CN1604892A - D－脯氨酸的前药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)或(IA)化合物以及所述化合物的可药用盐，如右式其中R1和R2彼此独立并表示低级烷氧基、低级链烯氧基、苄氧基、羟基、－OCH(CH3)OC(O)－低级烷基或OCH2C(O)N(R3)(R4)，条件是：仅R1或R2之一可以是羟基；R3和R4彼此独立并表示氢、低级烷基、低级链烯基或环烷基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成连接基团X，其中X为－O(CH2) nCH＝CH(CH2) nO－或－O(CH2) mO－；n为1、2或3；且m为4至8。本发明的化合物可用于治疗其中血清淀粉样P组分缺乏具有有益作用的疾病、尤其是治疗或预防所有形式的中枢和全身性淀粉样变。
Description
本发明涉及新的式I或IA的D-脯氨酸，以及所述化合物的可药用盐，
其中：
R1和R2彼此独立并表示低级烷氧基、低级链烯氧基、苄氧基、羟基、-OCH(CH3)OC(O)-低级烷基或-OCH2C(O)N(R3)(R4)，条件是仅R1或R2之一可以是羟基；
R3和R4彼此独立并表示氢、低级烷基、低级链烯基或环烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成连接基团X，其中：
X为-O(CH2)nCH＝CH(CH2)nO-或-O(CH2)mO-；
n为1、2或3；且
m为4至8。
本发明化合物可用于治疗其中血清淀粉样蛋白P组分缺乏具有有益作用的疾病，尤其是治疗或预防所有形式的中枢和全身性淀粉样变。最常见的与淀粉样变相关的疾病有阿尔茨海默氏病、成年发作的糖尿病，或
-作为非缺血性心衰的明显起因、
-作为长期肾衰血液透析的并发症、
-作为单克隆免疫球蛋白病的并发症、
-由慢性炎症性疾病引起、
-由慢性感染引起或
-由某些类型的癌症引起的淀粉样变。
此外，淀粉样变包括许多不同的疾病如各种形式的遗传性淀粉样变，最常见家族淀粉样多发性神经病(FAP)、瘙痒病和克-雅病。
本发明的化合物也可用于某些细菌感染(M.Noursadeghi等人，Proc.Natal.Acad.Sci.USA 97(2000)14584-14589)。
现已令人惊讶地发现：式I和IA化合物在体内和体外易于转化为式II的母体化合物，
因此可用作前药。
式II的D-脯氨酸(母体化合物)是已知化合物且公开于EP915088。
式II化合物的生物利用度有限。因此其可用于寻找式II化合物的衍生物以使这些化合物适合于口服应用。
具有在其靶点部位引发所需治疗响应的最佳结构构型和理化性质的分子未必具有对于其释放至最终作用点而言是最佳的分子形式和性质。通常，只有一小部分所施用的剂量到达靶点区域，并且由于大部分活性剂也与非靶点部位相互作用，所以释放不足可导致不良副作用。许多药物分子具有这种转运和原位效应存在差异的特征，这就是为什么药物的生物可逆化学衍生化即前药形成是可获得药物总体功效明显改善的手段的基本原因。
因此，在前药方法中涉及：
1.增强生物利用度并通过各种生物屏障，
2.增加药理作用的持续期，
3.增强位点特异性，
4.降低毒性和副反应，
5.改善器官感觉特性，和
6.改善稳定性和溶解性。
前药在大多数情况下是母体药物分子的药理学非活性衍生物，要求其在体内可自发或酶促转化以便释放活性药物，且较母体药物分子具有改善的药物释放特性。前药的设计是为了克服与母体药物分子有关的基于药学和/或药动学的问题，否则这些问题将限制药物的临床效用。
近年来，已经开发了几种类型的生物可逆衍生物用于设计前药。最常见的是对于含有羧基或羟基功能团的药物使用酯作为前药的类型。更为熟知的是“未来药物”，1991，16(5)，443-458所述的肽、4-咪唑烷酮等的前药衍生物，或例如US 5.691.336所述的N-氧化物。
本发明的目的是新的式I或IA化合物以克服与式II母体药物分子有关的基于药学和/或药动学的问题，否则这些问题将限制药物的临床效用。
最优选的是式I的前药。优选的例子是式I化合物，其中R1和R2相同且R1/R2为-OCH2C(O)N(R3)(R4)或低级烷氧基且R3和R4彼此独立地为氢、低级烷基、低级链烯基或环烷基。
其中R1/R2为-OCH2C(O)N(R3)(R4)的优选化合物为以下化合物：
(R)-1-[6-[(R)-2-氨基甲酰基-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-[6-[(R)-2-烯丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸烯丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸异丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(环丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(二甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二甲基氨基甲酰基-甲酯，或
(R)-1-{6-[(R)-2-(二乙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二乙基氨基甲酰基-甲酯。
其中R1/R2为低级烷氧基的优选化合物为以下化合物：
(R)-1-{6-[(R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯，或
(R)-1-{6-氧代-6-[(R)-2-丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丙酯。
本发明还涉及式IA化合物，其中X为-O(CH2)nCH＝CH(CH2)nO-或-O(CH2)mO-。
其中X为-O(CH2)nCH＝CH(CH2)nO-的化合物为以下化合物：
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四碳-16-烯-2，7，13，20-四酮，
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六碳-17-烯-2，7，13，22-四酮，或
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八碳-18-烯-2，7，13，24-四酮.。
其中X为-O(CH2)mO-的化合物为例如以下化合物：
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四烷-2，7，13，20-四酮，
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六烷-2，7，13，22-四酮，或
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八烷-2，7，13，24-四酮。
这里使用的可用于本发明的“可药用盐”包括自金属衍生的盐、自氨基酸形成的盐和无机或有机酸盐。优选的金属盐的例子有自碱金属衍生的盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)和钾(K+)。特别优选的是钠。其它盐由氨基酸衍生，如例如与精氨酸或赖氨酸形成的盐。
在本文所表示的通式中，当显示取代基以实线
连接于母核时，
表示取代基处于β-取向，即在分子平面上，虚线
则表示取代基处于α-取向。
术语“低级烷基”指的是具有1至6、优选1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。
术语“环烷基”指的是3至6元饱和碳环部分，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环戊基。
式I化合物或其盐可通过本身已知的方法制备。此外，式I化合物可通过用式III化合物Y-R5将式II化合物或其盐酯化而制备，其中Y为卤素原子、优选氯原子，且R5为低级烷基、低级链烯基、苄基、-CH(CH3)OC(O)-低级烷基或-CH2C(O)N(R3)(R4)且R3和R4如上所述。
在酯化反应中，所使用的起始化合物III的比例为：对于每当量起始化合物II或其盐使用约1至3摩尔当量。
式III化合物的实例有以下化合物：2-氯乙酰胺、N-(氯乙酰基)烯丙基胺、N-(氯乙酰基)异丙基胺、N-(氯乙酰基)-叔丁基胺、N-(氯乙酰基)-环丙基胺、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺、2-氯-N，N-二乙基乙酰胺、2-氯-N，N-二异丙基乙酰胺或2-氯-N-叔丁基-N-甲基乙酰胺。
该反应在对反应呈惰性的溶剂中进行。适宜的溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈等。实施例1至9以这种方法进行制备。
其中R1和R2均为甲氧基的式I化合物(实施例10)可通过重氮甲烷的乙醚溶液与式II化合物的四氢呋喃溶液的反应而制备。
此外，实施例11至16的化合物已通过式II化合物的溶液和AmberliteIR120(离子交换树脂，可用于催化应用)以常规方式与乙醇、丙醇、丁醇、烯丙基醇、3-丁烯-1-醇和4-戊烯-1-醇反应而制备。
其中R1为乙氧基且R2为苄氧基的式I化合物(实施例17)已由己二酸酐、D-脯氨酸-O-苄基盐酸盐和N-甲基-吗啉在二氯甲烷中的混合物与聚合物结合的伯胺并与N-甲基-吗啉、1-羟苯并三唑、1-(3-二甲基乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和H-D-脯氨酸-O-乙基的混合物而制备
然后，苄氧基可在钯/碳存在下于乙酸乙酯中氢化为羟基(实施例18)。
其中R1和R2均为-OCH(CH3)OC(O)-叔丁基的式I化合物(实施例19)可由式II化合物的溶液与二氮杂双环十一烷、与2，2-二甲基-丙酸(RS)-1-溴-乙酯在室温下制备。
此外，式IA化合物可通过(R)-1-{6-[(R)-2-烯丙氧基(alloxy)羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸烯丙基酯(实施例20)或(R)-1-{6-[(R)-2-丁-3-烯氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丁-3-烯基酯(实施例21)或(R)-1-{6-[(R)-2-戊-4-烯氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸戊-4-烯基酯(实施例22)与亚苄基-双(三环己基膦)二氯代钌在二氯甲烷中的反应而制备。该反应在约50℃下进行。
然后，实施例20、21和22化合物中的双键可用钯/碳在乙酸乙酯中以常规方式氢化，得到实施例23、24和25的化合物。
如前所述，式I化合物和它们的可药用加成盐可用作式II母体化合物的前药，其具有重要的药理学特性。
按照以下给出的实验对这些化合物进行了研究。
根据以下给出的描述，显示了式I化合物可用作其式II母体化合物的前药的证据。
前药向相应的母体化合物的转化基于水解机制，并且自文献中熟知的证据表明：类似的反应可发生于体内。
实验描述
前药在血和血浆样品中的稳定性
将得自不同种属的血浆和血液样品掺加以等摩尔量(10μM)的DMSO中的前药和母体药物，并于37℃下培养不同的时段(不超过60分钟)。用乙腈沉淀蛋白使反应停止，然后离心(20分钟，1800g，10℃)。立即对上清液进行分析。
所生成母体药物的浓度通过LC-MS测定：色谱系统由截留柱(X-TerraMS C8 3.5μm，10×2.1mm内径，Waters)和分析柱(Symmetry C8 3.5μm，50×2.1mm内径，Waters)组成，分析柱与装配有Turbo离子喷雾界面的SCIEX API 2000三重四极质谱仪相连。流动相为1％甲酸水溶液和乙腈。母体化合物及其氘标记的内标物在截留柱中富集并以快速梯度洗脱。(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸的保留时间为～2.1分钟。使流出液(300μl/分钟)不经分裂通过Turbo离子喷雾界面并用氮气使之雾化。利用阳极多级反应监测(MRM)进行质谱检测。母体化合物的跃迁为341.1[M+H]+至226.1[碎片]+，对于内标物而言为349.1[M+H]+至234.1[碎片]+。结果以半衰期(50％的前药转化)表示，使用时间点0分钟时前药的数据作为0％值。
微粒体培养实验描述
对大鼠和人肝微粒体进行培养，连线CTC PAL自动取样器以避免处理过程中前药的任何降解。培养混合物由总体积为1.0mL的磷酸钾缓冲液100mM pH7.4中的肝微粒体(大鼠1.0mg蛋白/mL或人2.0mg蛋白/mL)、前药10μM、MgCl2(3.3mM)和NADPH再生系统组成，该系统由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、NADPH和葡萄糖-6-磷酸酯(相当与1mM NADPH)组成。37℃下通过加入NADPH再生系统引发反应。在时间1、5、9、13、17、21、25和29分钟时，各取5μL等分试样直接在由HP 1100四元泵以及脱气机和PE-Sciex API-2000 MS/MS光谱仪组成的HPLC-MS/MS系统中进行分析。分析柱是Waters Symmetry Shield RP8(2.1*50mm，粒径3.5μm)。使用极性非线性梯度A相(MeOH/Ac，自1％20/80)至B相(MeOH)，总运行时间为2分钟，流速为0.25mL/min。使用PE-Sciex API-2000 MS/MS光谱仪检测前药和母体化合物(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸。体内代谢清除率根据公开的方法(Houston，J.B.，Biochem.Pharmacol.，47：1469-1479，1994)预测。简而言之，内清除率(表1中的清除率)由所测量的体外半衰期计算，同时考虑体外培养所用的培养体积和微粒体蛋白。内清除率以μl/min/mg微粒体蛋白表示。体内外推时，计算了肝脏萃取率(E)。在此，我们报道了MAB％数值，其与1-E相等。
结果
表1
| 实施例编号 | 大鼠微粒体 | 人微粒体 | 大鼠血浆t1/2(小时) | ||
| 清除率 | MAB％ | 清除率 | MAB％90 | ||
| 1 | 5 | 88 | 1 | 93 | 0.4 |
| 2 | 18 | 66 | 64 | 20 | 低 |
| 3 | 82 | 30 | 16 | 50 | 低 |
| 4 | 625 | 5 | 57 | 22 | 低 |
| 5 | 36 | 50 | 8 | 67 | 低 |
| 6 | 7 | 84 | 1 | 96 | 0.8 |
| 7 | 9 | 73 | 2 | 90 | 0.2 |
| 10 | 9 | 79 | 2 | 90 | 1.3 |
| 11 | 46 | 44 | 5 | 77 | 0.4 |
| 12 | 253 | 12 | 73 | 18 | |
由表1可见，式I化合物是母体化合物II的潜在的前药。
已发现：式I化合物在血浆中显示低稳定性，它们在血浆中形成母体化合物II。就微粒体而言，其显示是造成低稳定性的介质，从而形成式II化合物。测量了以下选定实施例的生物利用度：12(100％)、3(8％)、5(8％)和13(10％)。相比之下，式II的母体化合物的生物利用度为4％。
这些发现提示：式I化合物显示增加的生物利用度，因此具有治疗其中SAP耗竭具有有益作用的疾病、尤其是上述疾病的潜在价值。
根据实验，式I化合物可作为其式II母体化合物的前药发挥作用。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用作药物，例如呈药物制剂形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用也可经直肠例如以栓剂形式施用，或经胃肠外例如以注射溶液剂形式施用。
式I化合物及其可药用酸加成盐可以用药学惰性的、无机或有机赋形剂加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的这种赋形剂。
适宜的用于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适宜的用于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适宜的用于注射溶液剂的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适宜的用于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可含有其它治疗上有价值的物质。
剂量可在宽范围内变化，当然将适合于每种具体情况下的个体要求。通常，在口服施用的情况下，每人约10至1000mg通式I化合物的日剂量应该是适合的，尽管在必要时也可超出上述上限。
以下实施例1至25阐述本发明而非对其进行限制。所有温度以摄氏度给出。
制备了以下前药：
实施例1
(R)-1-[6-[(R)-2-氨基甲酰基甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和93.5mg(1mmol)2-氯乙酰胺的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水、2％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到100mg(44％)(R)-1-[6-[(R)-2-氨基甲酰基甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基甲酯，为淡黄色泡沫。MS m/e(％)：455(M+H+，100)。
实施例2
(R)-1-[6-[(R)-2-烯丙基氨基甲酰基甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸烯丙基氨基甲酰基甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和134mg(1mmol)N-(氯乙酰基)烯丙基胺的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到200mg(75％)(R)-1-[6-[(R)-2-烯丙基氨基甲酰基甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸烯丙基氨基甲酰基甲酯，为黄色油。MS m/e(％)：535(M+H+，100)。
实施例3
(R)-1-{6-[(R)-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸异丙基氨基甲酰基-甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和136mg(1mmol)N-(氯乙酰基)异丙基-胺的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到200mg(74％)(R)-1-{6-[(R)-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸异丙基氨基甲酰基-甲酯，为黄色固体。MS m/e(％)：539(M+H+，100)。
实施例4
(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基氨基甲酰基-甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和149mg(1mmol)N-(氯乙酰基)-叔丁基胺的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到205mg(72％)(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基氨基甲酰基-甲酯，为白色固体。MS m/e(％)：567(M+H+，100)。
实施例5
(R)-1-{6-[(R)-2-(环丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基氨基甲酰基-甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和134mg(1mmol)N-(氯乙酰基)-环丙基-胺的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到190mg(71％)(R)-1-{6-[(R)-2-(环丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基氨基甲酰基-甲酯，为淡黄色固体。MS m/e(％)：535(M+H+，100)。
实施例6
(R)-1-{6-[(R)-2-(二甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二甲基氨基甲酰基-甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和103ml(1mmol)2-氯-N，N-二甲基乙酰胺的2.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到190mg(84％)(R)-1-{6-[(R)-2-(二甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二甲基氨基甲酰基-甲酯，为黄色油。MS m/e(％)：511(M+H+，100)。
实施例7
(R)-1-{6-[(R)-2-(二乙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二乙基氨基甲酰基-甲酯
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和137ml(1mmol)2-氯-N，N-二乙基乙酰胺的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入14.9mg(0.1mmol)碘化钠和139ml(1mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到260mg(92％)(R)-1-{6-[(R)-2-(二乙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二乙基氨基甲酰基-甲酯，为黄色油。MS m/e(％)：567(M+H+，100)。
实施例8
(R)-1-{6-[(R)-2-(二异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二异丙基氨基甲酰基-甲酯
向680mg(2.0mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和708mg(4mmol)2-氯-N，N-二异丙基乙酰胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入60.0mg(0.4mmol)碘化钠和557ml(4mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过夜后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到885mg(71％)(R)-1-{6-[(R)-2-(二异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二异丙基氨基甲酰基-甲酯，为油状物。MS m/e(％)：623(M+H+，100)。
实施例9
(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基甲基氨基甲酰基-甲酯
向680mg(2.0mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和652mg(4mmol)2-氯-N-叔丁基-N-甲基乙酰胺的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入60.0mg(0.4mmol)碘化钠和557ml(4mmol)三乙胺。在90℃下搅拌过周末后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液和盐水萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到1.02g(85％)(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基甲基氨基甲酰基-甲酯，为固体。MS m/e(％)：595(M+H+，100)。
实施例10
(R)-1-{6-[(R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将重氮甲烷的乙醚溶液(～6mmol)加入500mg(1.5mmol)(R)-1-[6-(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸的10ml四氢呋喃溶液。搅拌过夜后，加入甲醇并蒸出溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用盐水萃取并用硫酸钠干燥。分离溶剂后，得到400mg(72％)(R)-1-{6-[(R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：369(M+H+，100)。
实施例11
(R)-1-{6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯
将170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和54mg AmberliteIR120在10ml乙醇中的混合物于室温下搅拌48小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到105mg(53％)(R)-1-{6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：397(M+H+，100)。
实施例12
(R)-1-{6-氧代-6-[(R)-2-丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丙酯
将170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和54mg AmberliteIR120在10ml丙醇中的混合物在室温下搅拌48小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到65mg(31％)(R)-1-{6-氧代-6-[(R)-2-丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丙酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：424(M+，3)，268(100)，156(21)，70(69)。
实施例13
(R)-1-{6-[(R)-2-丁氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丁酯
将170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和54mg AmberliteIR120在10ml丁醇中的混合物在室温下搅拌48小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到70mg(31％)(R)-1-{6-[(R)-2-丁氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丁酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：453(M+H+，100)。
实施例14
(R)-1-{6-[(R)-2-烯丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸烯丙基酯
将1.02g(3mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和3g AmberliteIR120在30ml烯丙基醇中的混合物在室温下搅拌96小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到620mg(49％)(R)-1-{6-[(R)-烯丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸烯丙基酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：421(M+H+，100)。
实施例15
(R)-1-[6-[(R)-2-丁-3-烯基氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸丁-3-烯基酯
将1.02g(3mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和3g AmberliteIR120在25ml 3-丁烯-1-醇中的混合物在室温下搅拌72小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到490mg(37％)(R)-1-[6-[(R)-2-丁-3-烯基氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸丁-3-烯基酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：449(M+H+，100)。
实施例16
(R)-1-[6-[(R)-2-戊-4-烯基氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸戊-4-烯基酯
将2.04g(6mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和5g AmberliteIR120在25ml 4-戊烯-1-醇中的混合物在室温下搅拌48小时。过滤后，蒸出溶剂，将残余物溶于二氯甲烷并用2％碳酸氢钠水溶液萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸出溶剂，得到1.6g(58％)(R)-1-[6-[(R)-2-戊-4-烯基氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸戊-4-烯基酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：477(M+H+，100)。
实施例17
(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄基酯
将403mg(3.15mmol)己二酸酐、604mg(2.5mmol)D-Pro-OBzl盐酸盐和274ml(2.5mmol)N-甲基-吗啉在10ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入0.5g与聚合物结合的伯胺(2meq/g)并继续搅拌1小时。过滤后，加入823ml(7.5mmol)N-甲基-吗啉、338mg(2.5mmol)1-羟基苯并三唑、479mg(2.5mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和450mg(2.5mmol)H-D-Pro-OEt，并将混合物继续搅拌48小时。除去溶剂并用乙酸乙酯进行硅胶层析，得到135mg(12％)(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄基酯，为淡黄色油。MS m/e(％)：459(M+H+，100)。
实施例18
(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸将92mg(0.2mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸苄基酯和30mg 10％钯/碳在5ml乙酸乙酯中的混合物氢化过夜。过滤并除去溶剂，得到70mg(R)-1-[6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸，为淡黄色油。MS m/e(％)：369(M+H+，100)。
实施例19
(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯(非对映异构体混合物)
向170mg(0.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-羧基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸和149ml(1mmol)二氮杂双环十一烷的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入209mg(1mmol)2，2-二甲基-丙酸(RS)-1-溴-乙基酯，并将混合物在室温下搅拌3小时。蒸出溶剂，将残余物溶于水并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用2％碳酸氢钠水溶液和pH7缓冲液洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂并用乙酸乙酯进行硅胶层析，得到55mg(18％)(R)-1-(6-{(R)-2-[1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙氧基羰基]-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯(非对映异构体混合物)，为无色油。MS m/e(％)：597(M+H+，100)。
实施例20
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四碳-16-烯-2，7，13，20-四酮
将420mg(1mmol)(R)-1-{6-[(R)-2-烯丙氧羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸烯丙基酯和40mg亚苄基-双(三环己基膦)二氯代钌在30ml干燥二氯甲烷中的混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂并用乙酸乙酯/丙酮8/2进行硅胶层析，得到110mg(28％)(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四碳-16-烯-2，7，13，20-四酮，为淡黄色油。MS m/e(％)：393(M+H+，100)。
实施例21
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六碳-17-烯-2，7，13，22-四酮
将410mg(0.92mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-丁-3-烯氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸丁-3-烯基酯和40mg亚苄基-双(三环己基膦)二氯代钌在30ml干燥二氯甲烷中的混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂并用乙酸乙酯/丙酮8/2进行硅胶层析，得到200mg(51％)(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六碳-17-烯-2，7，13，22-四酮，为油状物。MS m/e(％)：421(M+H+，100)。
实施例22
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八碳-18-烯-2，7，13，24-四酮
将1.20g(2.5mmol)(R)-1-[6-[(R)-2-戊-4-烯氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸戊-4-烯基酯和40mg亚苄基-双(三环己基膦)二氯钌在30ml干燥二氯甲烷中的混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂并用乙酸乙酯/丙酮8/2进行硅胶层析，得到430mg(38％)(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八碳-18-烯-2，7，13，24-四酮，为油状物。MS m/e(％)：449(M+H+，100)。
实施例23
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四烷-2，7，13，20-四酮
将260mg(0.66mmol)(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.08，12]二十四-16-烯-2，7，13，20-四酮和30mg 10％钯/碳在10ml乙酸乙酯中的混合物氢化过夜。过滤并除去溶剂后，得到255mg(98％)(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四烷-2，7，13，20-四酮，为淡黄色油。MS m/e(％)：395(M+H+，100)。
实施例24
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六烷-2，7，13，22-四酮
将150mg(0.36mmol)(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.08，12]二十六-17-烯-2，7，13，22-四酮和20mg 10％钯/碳在5ml乙酸乙酯中的混合物氢化过夜。过滤并除去溶剂后，得到120mg(79％)(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六烷-2，7，13，22-四酮，为淡黄色油。MSm/e(％)：423(M+H+，100)。
实施例25
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八烷-2，7，13，24-四酮
将400mg(0.9mmol)(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.08，12]二十八-18-烯-2，7，13，24-四酮和40mg 10％钯/碳在10ml乙酸乙酯中的混合物氢化过夜。过滤并除去溶剂后，得到245mg(61％)(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八烷-2，7，13，24-四酮，为白色固体。MS m/e(％)：451(M+H+，100)。
实施例A
按照常规方法制备了以下组成的片剂：
mg/片
活性物质 5
乳糖 45
玉米淀粉 15
微晶纤维素 34
硬脂酸镁 1
片重 100
实施例B
制备了具有以下组成的胶囊：
mg/胶囊
活性物质 10
乳糖 155
玉米淀粉 30
滑石粉 5
胶囊填充重量 200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。再将混合物置于混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。将混合物用机器填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备了具有以下组成的栓剂：
mg/栓
活性物质 15
栓剂基质 1285
总计1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即向其中加入精细粉状的活性物质并搅拌，直至完全分散。将混合物倒入适宜尺寸的栓剂模具中，放置冷却，然后自模具中取出栓剂并单独包装于蜡纸或金属箔中。
实施例D
注射溶液可具有以下组成并按照常规方法制备：
活性物质 1.0mg
1N HCl 20.0μl
乙酸 0.5mg
NaCl 8.0mg
苯酚 10.0mg
1N NaOH 适量至pH5
H2O 适量至1ml
Claims (17)
1.式I或IA化合物，
或
其中：
R1和R2彼此独立并表示低级烷氧基、低级链烯氧基、苄氧基、羟基、-OCH(CH3)OC(O)-低级烷基或-OCH2C(O)N(R3)(R4)，条件是仅R1或R2之一可以是羟基；
R3和R4彼此独立并表示氢、低级烷基、低级链烯基或环烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳一起形成连接基团X，其中：
X为-O(CH2)nCH＝CH(CH2)nO-或-O(CH2)mO-；
n为1、2或3；且
m为4至8；
以及所述化合物的可药用盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中R1和R2相同。
3.权利要求2的式I化合物，其中R1/R2均为-OCH2C(O)N(R3)(R4)且R3和R4如权利要求1所定义。
4.权利要求3的式I化合物，其中所述化合物为：
(R)-1-[6-[(R)-2-氨基甲酰基-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-[6-[(R)-2-烯丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基]-吡咯烷-2-甲酸烯丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(异丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸异丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(叔丁基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸叔丁基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(环丙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基氨基甲酰基-甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-(二甲基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二甲基氨基甲酰基-甲酯，或
(R)-1-{6-[(R)-2-(二乙基氨基甲酰基-甲氧基羰基)-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸二乙基氨基甲酰基-甲酯。
5.权利要求2的式I化合物，其中R1/R2均为低级烷氧基。
6.权利要求5的式I化合物，其中所述化合物为：
(R)-1-{6-[(R)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯，
(R)-1-{6-[(R)-2-乙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-6-氧代-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸乙酯，或
(R)-1-{6-氧代-6-[(R)-2-丙氧基羰基-吡咯烷-1-基]-己酰基}-吡咯烷-2-甲酸丙酯。
7.权利要求1的式IA化合物。
8.权利要求7的式IA化合物，其中X为-O(CH2)nCH＝CH(CH2)nO-。
9.权利要求8的式IA化合物，其中所述化合物为：
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四碳-16-烯-2，7，13，20-四酮，
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六碳-17-烯-2，7，13，22-四酮，或
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八碳-18-烯-2，7，13，24-四酮。
10.权利要求7的式IA化合物，其中X为-O(CH2)mO-。
11.权利要求10的式IA化合物，其中所述化合物为：
(12R，21R)-14，19-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[19.3.0.0 8，12]二十四烷-2，7，13，20-四酮，
(12R，23R)-14，21-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[21.3.0.0 8，12]二十六烷-2，7，13，22-四酮，或
(12R，25R)-14，23-二氧杂-1，8-二氮杂-三环[23.3.0.0 8，12]二十八烷-2，7，13，24-四酮。
12.权利要求1的式I和IA化合物，其在治疗或预防所有形式的中枢和全身性淀粉样变中用作前药。
13.一种药物，其含有一种或多种权利要求1至11的任一项所要求的式I和IA化合物以及可药用的赋形剂。
14.权利要求13的药物，用于治疗与所有形式的中枢和全身性淀粉样变相关的疾病。
15.权利要求1至11的任一项的化合物用于治疗疾病的用途。
16.权利要求1至11的任一项的化合物在制备用于治疗或预防与所有形式的中枢和全身性淀粉样变相关疾病的相应药物中的用途。
17.以上所述的本发明。
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