CN1239944A

CN1239944A - 季戊四醇的新衍生物、其制备方法和用途以及用于合成它的中间体

Info

Publication number: CN1239944A
Application number: CN97180509A
Authority: CN
Inventors: U·赫斯; A·K·温德克; H·布罗斯格
Original assignee: Isis Pharma GmbH
Current assignee: Puren Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1996-10-10
Filing date: 1997-10-10
Publication date: 1999-12-29
Also published as: JP2001501627A; YU17999A; WO1998015521A1; US6180664B1; IL129339A0; AU736253B2; SK43499A3; PL332594A1; CA2267129A1; EA199900363A1; EP1009730A1; CZ9901223A3; AU5115598A; EA001959B1; TR199900791T2; EE9900116A; BG103303A; NZ335057A; NO991622L; HRP970546A2

Abstract

本发明涉及由季戊四醇衍生的通式(Ⅰ)、(XⅣ)、(XⅥ)、(XⅨ)和(XXⅡ)的新化合物，其取代基具有说明书中定义的含义，其可以作为药物学活性物质，特别是用于治疗心脏/循环系统疾病。

Description

季戊四醇的新衍生物、其制备方法和用途以及用于合成它的中间体

发明领域

本发明涉及季戊四醇的新衍生物、其制备方法和用途，以及用于合成它的中间体。

背景技术

有机硝酸酯例如甘油三硝酸酯(GTN〔(Murrel，Lancet：80，113，151(1879))、季戊四醇四硝酸酯(PETN)(Risemann等《循环》(Citculation)，第XVII期，22(1958)，US-PS-2370437)、异山梨醇-5-单硝酸酯(ISMN)(DE-OS-2221080、DE-OS-2751934、DE-OS-3028873、DE-PS-2903927、DE-OS-3102947、DE-OS-3124410、EP-A1-045076、EP-A1-057847、EP-A1-059664、EP-A1-064194、EP-A1-067964、EP-A1-143507、US-PS-3886186、US-PS-4065488、US-PS-4417065、US-PS-4431829)、异山梨醇二硝酸酯(ISDN)(L.Goldberg，ActaPhysiolog.Scand.15，173(1948))、丙帕硝酯(Medard，Mem.Poudres35：113(1953))、三乙硝胺(FR-PS 984523)或尼可地尔(US-PS-4200640)和类似的化合物是血管扩张剂，几十年以来，它们中的一些重点是被广泛地用于治疗心绞痛适应症或缺血性心脏病(IHK)(Nitrangin^、Pentalong^、Monolong^等)。同样已知其它的季戊四醇硝酸酯和它们的制备方法(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363；Camp等，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.77)(1955)，751)。新类型的有机“硝酸酯”例如SPM3672(N-[3-硝酸基新戊酰]-L-半胱氨酸乙酯)(US-PS-5284872)和其衍生物或1，4-二氢吡啶衍生物(WO-A1-92/02503)在上述适应症范围中使用时具有可比的和改进的药物活性。

除长期以来已知的用途外，亚硝化的活性物质还可以用于治疗和预防由体液中含硫氨基酸浓度的病理性提高引起的疾病。由氨基酸新陈代谢中的先天性或后天性缺陷引起的并且其特征是上述氨基酸的血液浓度和尿浓度升高的这些疾病状态概括为术语高半胱氨酸血症(WO-A1-92/18002)。

最近，还公开了上述活性物质的其它用途，例如作为内皮保护剂(DE-A1-4410997)、抗眼内压病理性提高的制剂(WO-A1-95/13812)、作为抗由于子宫收缩性降低引起的痛经、机能障碍性子宫出血、早期宫缩和产后痛制剂(WO-A1-95/13802)，作为抗更年期病痛剂(WO-A1-95/13800)，或作为抗勃起机能障碍剂(Merfort，《慕尼黑医学周刊》(Munch.Med.Wochenschr.)138(1996)，504-507；Gomaa等，《英国医学杂志》(Br.Med.J.)312(1996)，1512-1515)。

一方面，迄今为止已知的有机硝酸酯存在许多治疗上的缺陷。因此，例如，在高剂量下或者在施用长效硝酸酯时，需要观察所谓的硝酸酯耐受性，即硝酸酯作用的衰退。同样证明它们具有副作用如头痛、眩晕、恶心、感觉迟钝、红斑以及反射性心搏过速的血压严重下降的危险(Mutschler，《药物活性》(Arzneimittelwirkungen)，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaft mbH，Stuttgart，1991)。另一方面，PETN作为活性成分具有许多突出的性能，特别是出现微弱的至不出现上述副作用，这是与其它有机硝酸酯相比优选使用该化合物作为药物的基础(系列论文《季戊四醇四硝酸酯》(“Pentaerythrityltetranitrat”)，Dr.DietrichSteinkopff Verlag，Darmstadt，1994-1996)。

用于治疗心绞痛或缺血性心脏病的有机硝酸酯药物学制剂的盖伦氏制剂加工工艺通常是已知的。该工艺根据药物学领域的专业人员熟知的加工方法和规则进行，欲采用的工艺和欲使用的盖伦氏制剂添加剂的选择主要取决于欲加工的活性物质。因此，化学-物理性能、所选择的给药方式、所希望的作用时间和避免药物/添加剂不相容性这些问题是尤其重要的。用于治疗心绞痛或缺血性疾病的药物主要是以片剂、包衣片剂、胶囊、溶液、喷雾液或膏药的形式通过口服、胃肠外、舌下或经皮施用(DD-A5-293492，DE-AS-2623800，DE-OS-3325652，DE-OS-3328094，DE-PS-4007705，DE-OS-4038203，JP-A59/10513(1982))。

血小板活化因子，下式磷脂酰胆碱的1-烷基-2-乙酰基-乙醚-类似物，

H₃C-CO-O-CH(CH₂-O-(CH₂)₁₅-CH₃)-CH₂-O-PO₂-O-CH₂-N⁺(CH₃)₃，能够在血液中于非常低的0.1N的浓度下致使血小板凝聚和造成其它危险(Stryer，《生物化学》(Biochemie)，Spektrum der Wissenschaften，Heidelberg，1990)。

长期以来，同样已知有机硝酸酯可以作为爆炸剂使用(《Ullmanns工业化学百科全书》(Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie)，第16卷，第3版，Urban & Schwarzenberg，Munchen-Berlin，1965)。

发明描述

本发明的目的是，特别地在尽可能保持季戊四醇四硝酸酯本身之性能及优于其它硝酸酯性能的条件下，提供新的由季戊四醇衍生的并具有有利的药物活性的化合物。

本发明的目的是通过通式I的化合物和其药物学上可接受的盐来解决的，

其中R¹、R²、R³ 相同或相互独立地是CH₂-ONO₂、CH₂-OR⁴或R⁵，

其中取代基R¹至R³至少之一与R⁵相同，R⁴ 是H或C₁-C₆-链烷醇基，R⁵ 是COR⁶R⁶ 是OH、OR⁷、NH₂、NHR⁷、NR⁷ ₂、N⁺R⁷ ₃X^-、NR⁸、

NR⁹R¹⁰、NR¹¹R¹²或NH-NH²，R⁷ 是直链或支链C₁-C₆-烷基、直链或支链C₁-C₆-链

烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，R⁸ 是C₁-C₆-亚烷基，R⁹、R¹⁰ 相互独立地是R⁷，R¹¹、R¹² 相同或相互独立地是NR⁷ ₂、N⁺R⁷ ₃X^-、NR⁸以及X 是卤素或能够形成阴离子的基团。

这里优选式II至VII的化合物(O₂NOCH₂)₂C(CH₂ONO₂)COR⁶， (II)(O₂NOCH₂)₂C(COR⁶)₂， (II)O₂NOCH₂C(COR⁶)₃ (IV)(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OR⁴)COR⁶， (V)(O₂NOCH₂)C(CH₂OR⁴)₂COR⁶ und(VI)(O₂NOCH₂)C(CH₂OR⁴)(COR⁶)₂， (VII)或者其中R⁴是H或C₁-C₆-链烷醇基，和R⁶是OH、OR⁷、NH₂、NHR⁷、NR⁷ ₂或N⁺R⁷ ₃X^-的化合物，即特别地是酯和混合酯、酰胺、半酰胺、酰胺酯以及铵盐。

其它优选的实施方案是携带一个、二个或三个亲水基团的化合物。这特别地涉及金属盐和铵盐、酯、酰胺和羧酸的酰肼。这里特别优选式VIII至XIII的化合物，(O₂NOCH₂)₂C(CH₂ONO₂)COOH， (VIII)(O₂NOCH₂)₂C(COOH)₂， (IX)(O₂NOCH₂C(COOH)₃， (X)(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OH)COOH， (XI)(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)₂COOH und (XII)(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)(COOH)₂， (XIII)特别是3-硝酰氧-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸、2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸和2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸。

使用易获取的季戊四醇的硝酸酯作为原料，其中该酯的制备方法参见借助于肼使季戊四醇四硝酸酯部分脱硝的方法(Simecek，Coll.Czech.Chem.Comm.27(1962)，363和US-PS-3408383)。另一方法是将季戊四醇硝化为三硝酸酯，随后通过肼解作用获得季戊四醇二硝酸酯和单硝酸酯，以及随后色谱分离所产生的混合物。所使用的其它起始化合物是2，2-双(羟基甲基)丙二酸(Gault，Roesch，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.(1934)，615；Bull.Soc.Chim.Fr.，<4>4(1937)，1432)以及2-羧基-2-羟基甲基-丙二酸(Hueckel等，Lieb.Ann.Chem.528(1937)，68)。可以借助于专业人员熟知的反应或方法对个别的标题化合物进行进一步加工。所以，例如通过硝酰氧基甲基化的丙酸或丙二酸或其酰氯与醇类的酸催化反应或者其它专业人员熟知的酯化方法如酯基转移作用获得高产率的相应酯。对此特别适合的是直链或支链的伯、仲和叔C₁-C₆-链烷醇、C₁-C₆-链烯醇以及芳基醇、杂芳基醇、芳烷基醇、杂芳烷基醇。通过上述酰氯和酸酯与NH₃、伯和仲胺或肼或1-取代的肼反应可以获得同系酰胺、半酰胺或酰肼。对此适合的是伯和仲的脂族、芳族和杂芳族胺和肼和1-取代的肼。

本发明的另一实施方案是通式XIV的化合物，其中R¹³ 是式XV的基团

-O-CH₂-C(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)_r，和 (XV)m至r 是整数，其中：

m＋n＋0＋p＝4，q＋r＝3，m和/或r≥1和o和/或p≥1。

这里特别优选化合物3-硝酰氧-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酸-3-硝酰氧-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酯。

式XIV的化合物特别地是由式VIII至XIII的化合物例如3-硝酰氧-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酸(Tri-PS)、2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸(Bis-MS)或2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸(CN-MS)通过与式XV.1的季戊四醇衍生物反应而获得的，

HO-CH₂-C(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)_r (XV.1)。

同样式VIII至XIII化合物的衍生物例如Tri-PS、Bis-MS、CN-MS或XV.1可以作为合成化合物XIV的起始化合物，其官能基团作为合适的离去基团能够使专业人员通过酯化反应获得标题化合物。因此，按照众所周知的制备酯的方法进行该反应。

此外，式VIII至XIII化合物例如Tri-PS、Bis-MS、CN-MS以及其衍生物适合于作为酸组分以类似的方式制备酯、其醇组分是通过部分硝化的多元醇，特别是异山梨醇单硝酸酯、1-硝化甘油、2-硝化甘油、1，2-二硝化甘油、1，3-二硝化甘油或部分硝化的赤藓醇形成的。这些酯同样属于本发明的范围。

本发明的又一实施方案是通式XVI的化合物及其治疗上可接受的盐，

其中R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶ 相同或相互独立地是H、OR¹⁹、ONO₂、OR¹⁷

或R¹⁸，R¹⁷ 是COR¹⁹或R²³，R¹⁸ 是O(PO₂H)OR²⁰、O(PO₂H)OR²²、OSO₂OR²²

或COOR¹⁹R¹⁹ 是H、直链或支链C₁-C₆-烷基，R²⁰ 是直链或支链C₁至C₆-烷基-R²¹，R²¹ 是NR19₂、N⁺R¹⁹ ₃或N⁺R¹⁹ ₃X^-，R²² 是R¹⁹、芳基或NR¹⁹ ₂，R²³ 是在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-

二氢吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基团，1-取

代的吡咯烷-2-羰基，取代的斯德酮亚胺的N-

羰基，基团-CO-CH(NHCOR¹⁹)-CR¹⁹ ₂-S-NO，

基团-CO-CH(NH₂)-CR¹⁹ ₂-S-NO或基团-NH-

CH(COOR¹⁹)-CR¹⁹ ₂-S-NO和X 是卤素或能够形成阴离子的基团，其中下列这些组合除外：R¹⁴＝R¹⁵＝R¹⁶＝ONO₂；R¹⁴＝OH，R¹⁵＝R¹⁶＝ONO₂；R¹⁴＝R¹⁵＝OH，R¹⁶＝ONO₂和R¹⁴＝R¹⁵＝R¹⁶＝OH。

这里优选其中R¹⁴ 是OR¹⁹或R¹⁸，以及R¹⁵、R¹⁶ 是ONO₂，和R¹⁸ 是COOR¹⁹的化合物。

特别是式XVII的化合物，

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-COOR¹⁹ (XVII)其中R¹⁹是H、甲基、乙基、Na或K，以及式XVIII的化合物

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-OR¹⁹ (XVIII)其中R¹⁹是甲基或乙基。

使用易获得的一溴季戊四醇(Wawzonek等《有机合成》(Org.Syntheses Coll.)第IV期[1963]681)和双-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚(Friedrich等，B.63[1930]2683)作为起始化合物。可以借助于专业人员熟知的反应或方法对个别的标题化合物进行进一步加工。所以，从一溴季戊四醇出发，通过2个多步骤的合成途径可以制备4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸。一方面，在亲核取代反应中一溴季戊四醇反应生成3，3-双(羟基甲基)-4-羟基丁腈，它被皂化成3，3-双(羟基甲基)-4-羟基-丁酸(Govaert等，Mededeelingen van deKoninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen，letteren enSchoone Kunsten Van Belgie，Klasse der Wetenschappen 16[1954]8.3-12号)，接着通过与硝酸的充分酯化反应获得4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸(U.S.-PS-3408383)。另一方面，也可以这样获得4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸：通过一溴季戊四醇与硝酸的酯化反应生成3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴(D.E.Elrik等，Am.Soc.76[1954]1374)，随后进行格里纳德反应并与二氧化碳反应。为了制备2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸二乙酯使用易获得的2，2-双(羟基甲基)丙二酸二乙酯(Gault，Roesch，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.，199[1934]615)。根据WILLIAMSON的醚合成反应获得甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚或者在催化剂量的三氟化硼存在下通过季戊四醇三硝酸酯与醚化的重氮甲烷溶液反应而获得。

另一实施方案是这样的化合物，其中在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基团是通过不对称酯基团形成的，1-取代的吡略烷-2-羰基是通过专业人员已知的基团形成的，取代的斯德酮亚胺的N-羰基是通过专业人员已知的基团形成的，所述的专业人员已知的基团属于钙拮抗剂、ACE-抑制剂或冠状动脉扩张剂这类物质。

本发明又一优选的实施方案是通式XIX的化合物

其中R²⁴ 是H、NO₂、酰基、烷基或链烯基，R²⁵ 是H或CH₃和R²⁶ 是H，其中优选式XX的化合物，

特别优选式XXI的化合物。

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-O-(PO₂)^--O-CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃ (XXI)

本发明附加的实施方案是通式XXII的化合物

其中R²⁷ 相互独立地是NO₂或者是分别具有上述含义的R¹⁷至R²³，

知n 是0至10的整数，优选是0至4。

其中优选式XXIII的化合物，

式XXIV的化合物

和式XXV的化合物。(O₂NO-CH₂)₃C-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OH)(CH₂-ONO₂)₂ (XXV)

例如采用用肼使双-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚部分脱硝的方法制备对称的双-(2，2-双(硝酰氧基甲基)-2-羟基甲基)乙醚。

其中R¹至R⁵具有上述含义并且附加地取代基R⁶至少之一是Cl或Br的式I化合物，特别是化合物3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰氯、2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酰二氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酰二氯，此外其中附加地取代基R¹³至少之一是Cl或Br的通式XIV化合物和其中R14至R16具有上述含义并且附加地取代基R¹⁸至少之一是COCl或COBr的通式XVI的化合物是上述标题化合物合成时有益的中间体。

此外，显然对于专业人员，在制备本发明的化合物时可以或必须使用各种不同的衍生物，其中为了避免所不希望的二级反应和副产物，通过已知的保护基团使活性中心钝化。在相应的反应完成之后或者在相应的最后步骤中再除去这些保护基团。携带保护基团的衍生物的使用同样属于本发明的范围。

同样可以使用所有上述化合物的药物学上可接受的衍生物。所有常用的加成化合物、盐或可酶催化或水解裂解的化合物如酯、酰胺和类似物均是可能的实施方案。

根据本发明的方法和原料，可以获得游离酸或游离碱、碱性加成盐或酸性加成盐或甜菜碱形式的最终产物，所有这些均属于本发明的范围。因此，可以获得酸性、碱性、中性或混合盐和水合物。一方面可以以本身已知的方式，在使用相应试剂或通过离子交换将所述的盐转化为游离酸或游离碱。另一方面，所获得的游离酸或游离碱可以与有机或无机碱或酸形成盐。在制备碱性加成盐时首先使用那些能形成合适的药物学上可接受盐的碱。这些碱例如是金属和碱土金属的氢氧化物或氢化物、氨、胺以及肼或胍。在制备酸性加成盐时，同样使用那些能形成合适的药物学上可接受盐的酸。这些酸例如是氢氯酸、磺酸、磷酸、硫酸和高氯酸，还例如是脂族、无环族、芳族、杂无环族羧酸或磺酸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、糖酸、萄糖醛酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、苯乙酸、苯甲酸、对氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、亚乙基二磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸或对氨基苯磺酸以及氨基酸例如蛋氨酸、色氨酸、赖氨酸或精氨酸。该新化合物本身和其盐例如苦味酸盐可以作为纯化所获得的游离酸或碱的试剂使用。可以形成酸或碱的盐并且从溶液中分离出，然后从新的盐溶液中获得纯化的游离酸或碱。由于以其游离形式和其盐形式存在的新化合物之间的关系，这些盐也使用本发明的范围。

根据所选择的原料和方法，一些新化合物可以作为光学异构体或外消旋物存在，或者当它包括至少二个不对称中心时，它可以作为异构体混合物(外消旋物混合物)存在。所获得的异构体混合物(外消旋物混合物)可以在色谱分离或分级结晶的帮助下分离为二种立体异构(非对映)的纯外消旋物。所获得的外消旋物可以根据本身已知的方法拆分，例如通过在旋光溶剂中的再结晶，通过使用微生物，通过与旋光试剂反应形成可分离化合物，通过由于非对映体的溶解度不同而进行的分离。合适的旋光试剂是酒石酸、二-邻-甲苯酒石酸、苹果酸、扁桃酸、萄糖酸、糖酸、葡糖醛酸、樟脑磺酸、奎宁酸或联萘磷酸及旋光碱的L-和D-构型。优选二个对映体的活性较高的部分是分开的。原料是已知的，或者如果是新的，可以按照本身已知的方法制备。外消旋物混合物和旋光纯异构体以及与旋光试剂的盐和加成化合物同样属于本发明的范围。

可以将本发明化合物本身供给临床使用，或者以这样的方式供给临床使用，即作为按配方配制成的制剂的一部分，作为唯一的活性组分，相互组合或与已知的心血管治疗剂例如ACE-抑制剂、抗动脉粥样硬化药、抗高血压药、β-受体阻滞药、降胆固醇药、利尿药、钙拮抗药冠状动脉扩张药、降脂类药、血管末梢扩张药、血小板集聚抑制药或者其它同样可以作为心脏/循环系统治疗剂使用的物质组合。因此按照药物学领域专业人员一般熟知的加工方法或加工规则调制按配方配制的制剂。其中所采用的工艺和所使用的盖伦氏制剂的添加剂的选择首先取决于欲加工的活性物质。因此，化学-物理性能、所选择的施用方式、所希望的药效持续时间、作用部位以及药物和添加剂不亲和性的避免是非常重要的。因此本领域专业人员以本身已知的方式，根据已知的活性物质和工艺参数负责选择剂型、添加剂和制备工艺。因此，合适的剂型应该是这样设计的，即为了获得治疗上的血浆水平，它所包括的活性物质的含量在控制的释放体系情况下应该能将日剂量分为1或2个单位剂量，或者在其它剂型的情况下分为最高达10个单位剂量。借助于长期输注的连续施用方式同样是适用的。为了获得内皮保护作用，通常争取达到持续不断治疗的血中水平值。根据本发明，上述化合物首先经口服、静脉内、肠胃外、舌下或经皮施用。每种药剂优选以液体或固体的形式配制。对此溶液是适合的，特别是适合于配制静脉滴液、注射剂、气溶胶喷雾剂或粉末吸入剂以及悬浮液、乳液、糖浆、片剂、包衣片、糖衣药丸、胶囊、丸剂、粉末、锭剂、植入物、栓剂、霜剂、凝胶、软膏、膏药或其它经皮的体系。药物学制剂通常包含盖伦氏制剂可使用的、本身对每种活性物质呈化学惰性的有机或无机赋性剂和添加剂。在赋性剂上涂覆时的化学衍生作用也包括在内，这特别涉及与糖衍生物如交联羧甲纤维索或环糊精形成加成物。合适的药物学添加剂是水、盐溶液、醇、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、高分散的二氧化硅、石蜡、脂肪酸一甘油酯、脂肪酸二甘油酯、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等。可以使该制剂消毒，如果需要，也可以加入添加剂如填充剂、粘合剂、润滑剂、脱模剂、膏剂、爆炸剂、致湿剂、吸收剂、抗爆炸剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、助溶剂、影响渗透压的盐、缓冲溶液、色料、香料、调味香料或增甜剂。根据每种材料参数，药物学专业人员可以作出适当的选择以避免药物-添加剂的不相容性。

与许多已知的治疗上使用的有机硝酸酯相比，许多上述化合物的突出之处在于令人惊奇的亲水性，这主要使它们盖伦氏制剂的加工成为可能，简单化或者更可靠，因为在制备药物学制剂时特别地可以不使用有机溶剂。因此，它们通常特别地适合于在喷雾剂和计量的气溶胶中以及在溶液中使用。此外，所述的好至非常好的水溶性提高它们的吸收性，并最终导致生物利用度的提高。

同样已经令人惊奇地发现，本发明的化合物具有所希望的性能。此外，目前它们的特征在于，例如通过其还原或氧化生物转化的NO前体基团的含量不同或通过改善或提高多步NO释放而具有的最佳NO释放，以及根据使用目的提高的亲油性或亲水性，好的生物利用度，提高的cGMP聚集，以及药效的初始负荷降低，减轻的内皮在血浆中的增生，通过血小板活性基团明显地抑制血小板聚集，以及具有内皮保护作用。

因此，随着本发明的说明，公开了改进和显著扩大的治疗上的可能性，例如用于治疗病理学状况如心脏和血管疾病，特别是冠状心脏病，血管狭窄和动脉末梢的血流障碍，高血压、糖尿病范围内的微血管病和大血管病，动脉粥样硬化、血管和组织中的氧化应激状态以及由此导致的继发症，此外，勃起机能障碍，升高的眼内压，痛经、机能障碍性子宫出血、子宫收缩力的机能障碍如早期开始的宫缩、更年期病痛或失禁。

下面的实施例将更详细地说明本发明的宗旨和实施方案，然而并不是对其范围的限制。

实施例

实施例1

季戊四醇三硝酸酯

在沸腾下，将158克(0.5摩尔)的季戊四醇四硝酸酯(PETN)溶解在300毫升二噁烷和300毫升乙醇的混合物中，在1小时内一份一份地加入不同量的水合肼的水溶液(1.5至4摩尔)。然后，在回流下，用2.5小时将反应混合物加热至沸腾。在1 5毫米汞柱下蒸发掉溶剂，如果需要，用100毫升一份的水多次振荡萃取残渣，直至在振荡萃取时油层体积不再降低。收集含水萃取物(A)，并将残留的油层溶解在二倍体积的乙醇中。在24小时之后过滤掉可能析出的白色PETN沉淀；F_p＝132℃，氮含量：17.35％；F_p＝141℃(2X丙酮)，氮含量：相同。

在15毫米汞柱下从滤液中蒸发出乙醇。粘性油状残渣由粗季戊四醇三硝酸酯(PETriN)组成；氯含量：相同。

实施例2

季戊四醇二硝酸酯和季戊四醇单硝酸酯

将实施例1中聚集的含水萃取物A用乙醚振荡萃取三次，从含水层B中分离出乙醚层，在经无水Na₂SO₄干燥之后，从乙醚层中蒸发掉乙醚。非常粘的油状蒸发残渣由粗季戊四醇二硝酸酯(PEDN)组成。用2N H₂SO₄逐渐地使除季戊四醇单硝酸酯(PEMN)和季戊四醇脱硝产物外主要包括硝酸肼的含水部分B酸化直至停止产生气体(N₂、N₂O、NO、N₃H)，然后，在20毫米汞柱下浓缩直至固体产物开始析出。在乙醚蒸发之后残留的F_p为62℃的晶体物是粗PEMN。然后用冷的氯仿洗涤，并再次从氯仿中结晶出。F_p＝79℃(HCCl₃)，氮含量：相同。

实施例3

乙酸季戊四醇三硝酸酯和二乙酸季戊四醇二硝酸酯

在冷却和搅拌下在135.5克(0.5摩尔)的粗PETriN[或56.5克(0.25摩尔)PEDN]中一份一份地加入50毫升乙酸酐和20毫升乙酰氯的混合物。用50毫升乙醇拌和反应之后凝固的混合物二次并吸滤。在二种情况下均获得无色晶体。

乙酸季戊四醇三硝酸酯(PETriNAc)：F_p＝89℃(2X乙醇)；产率：77％；氮含量：相同。

二乙酸季戊四醇二硝酸酯(PEDNdAc)：F_p＝47℃(2X乙醇)；产率：72％；氮含量：相同。

实施例4

季戊四醇三硝酸酯和季戊四醇二硝酸酯

将104.4克(0.3摩尔)PETriNAc或51.7克(0.15摩尔)PEDNdAc热溶解在400毫升乙醇中。加入1.5克NaOH于50毫升乙醇中的溶液，并蒸馏乙醇-乙酸乙酯的共沸混合物(K_p760＝71.8℃)。在乙酸乙酯形成结束之后，再加入1.5克NaOH于50毫升乙醇中的溶液，并再次长时间分馏直至乙酸乙酯不再转化。然后，在1 5毫米汞柱下蒸发乙醇，在PETriN的情况下用20毫升水振荡萃取三次，在PEDN的情况下用100毫升的水拌和并用乙醚萃取三次。在真空中干燥或除去乙醚之后，获得无色粘性液体状纯物质PETriN或PEDN，在真空中经P₂O₅干燥它们。

PETriN：氮含量：相同。

PEDN：氮含量：相同。

实施例5

季戊四醇三硝酸酯1/3H₂O

用水洗涤实施例4中获得的PETriN，随后用100毫升水拌和，然后在不高于20℃的温度下静置到第二天。在吸滤和干燥之后，获得在空气下稳定的无色晶体。

F_p＝32℃；含水量：(费歇尔方法)相同(在60℃下真空干燥之后)。

实施例6

季戊四醇三硝酸酯

在脲的存在下，通过用HNO₃(95％)硝化季戊四醇来制备PETriN。

实施例7

季戊四醇二硝酸酯和季戊四醇单硝酸酯

通过肼解作用(4摩尔NH₂NH₂(50％))和随后柱色谱分离1∶1的混合物由PETriN制备PEDN和PEMN。

实施例8

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸

在剧烈搅拌下将0.0074摩尔KMnO₄一份一份地加入0.0037摩尔季戊四醇三硝酸酯(PETriN)、5.5毫升苯、9毫升水和0.15毫升Aliquat^336的溶液中。在加入结束之后，使温度在15℃下保持2小时。接着加入亚硫酸氢盐水溶液，用H₂SO₄酸化，并分离苯层。在除去溶剂之后，获得固体状残余物3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸(Tri-PS)，使其多次从二氯甲烷中结晶出。产率：72％。

R_f＝0.32(己烷∶乙酸酯∶冰醋酸＝5∶5∶1)；

F_p＝112℃(CH₂Cl₂)；

溶解度：

在水、甲醇、丙酮中很好地溶解；

在甲苯、二氯甲烷、氯仿中的溶解度差；

在己烷中不溶解。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)；

¹H-NMR(300MHz，(CD₃)₂CO)：相同；

¹³C-NMR(75MHz，(CD₃)₂CO)：相同；

MS(70eV)：m/z(％)：相同。

实施例9

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸

在25℃下，在6.5毫升70％的HNO₃中滴加0.02摩尔PETriN。在25℃下放置18小时，随后在70℃下加热3小时。然后蒸发至干燥，从氯仿中再结晶出残渣(Tri-PS)。

产率：52％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例10

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸

将陶瓷制容器悬挂在玻璃烧杯中作为隔膜。使用25％的HSO作为阴极电解液。阴极由铅组成，作为阳极的铅板浸没在阳极电解液中，阳极电解液由0.0275 PETriN、500毫升60％的H₂SO₄和10克氧化铬(VI)组成。在电解结束之后，用乙醚萃取反应混合物，在除去乙醚之后获得灰暗的白色晶体，使其再从氯仿中结晶出。产率：60％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例11

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸

在搅拌下，在45至50℃下，在0.095摩尔PETriN和4.2克NaOH于150克10％的次氯酸钠溶液的溶液中加入1克氯化钴(II)。在5小时之后过滤，用乙醚萃取，并用浓硫酸酸化。用乙醚萃取酸性溶液，并蒸发乙醚。从水中再结晶出Tri-PS的粗晶体。产率：70％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例12

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸

在回流下，在30毫升含0.084摩尔二氧化硒的吡啶中加热0.042摩尔PETriN 20小时。分离析出的硒，用水蒸汽蒸馏滤液。用乙醚萃取含水的残渣并蒸发。从氯仿中再结晶出油状Tri-PS残渣。产率：65％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例13

2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸和2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸

在搅拌和冰冷却下，在冷却至0℃的由2.5克95％的HNO₃、一刮勺尖脲和10毫升水组成的混合物中加入1.0克(0.0061摩尔)2，2-双(羟基甲基)丙二酸或0.004摩尔羧基-2-羟基甲基丙二酸。在10分钟之后，在搅拌下，滴加2.5克94％的H₂SO₄，并在0℃下再搅拌1小时。分离有机层并蒸发。获得粘性油状残渣2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸或2-羧基-2-硝酰氧基甲基丙二酸，柱色谱纯化。产率：45％或30％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例14

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸钠和3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸钾

将1.0克(0.0032摩尔)Tri-PS溶解在30毫升水中。借助于pH-测量电极，用1％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液滴定该溶液至pH＝7。在水溶液蒸发之后留下白色的Tri-PS钠盐或钾盐，从少量水中再结晶出。产率：分别是87％。

Tri-PS-钠盐：

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

Tri-PS-钾盐：

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例15

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸钠

将7毫摩尔Tri-PS溶解在10毫升水中。借助于1％的苛性碱水溶液调节该酸性溶液至pH＝7，并在室温下蒸发几天，其中晶体缓慢地生长。产率：85％。

F_p＝310至311℃(H₂O)；

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例16

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰氯

在回流下，将1克(3.5毫摩尔)Tri-PS和5.3毫摩尔亚硫酰氯加热1.5小时：首先在水浴中，然后在真空中蒸发掉过剩的亚硫酰氯。将残渣倒入二乙醚中，快速用少量的冰水洗涤。分离有机相，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂。产生的油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰氯(Tri-PSCl)对下一步反应来说是足够纯的。产率：75％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例17

2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰二氯和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙酰二氯

类似于实施例10制备化合物2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸(双-MS)和2-羧基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸(CN-MS)的酰氯。为了制备2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰二氯(双-MSDCl)和2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙酰二氯(CN-MSTriCl)分别使用双倍量的亚硫酰氯和三倍量的亚硫酰氯。产率：70和45％。

双-MSDCl

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

CN-MSTriCl

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例18

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯

在7毫摩尔的Tri-PS中加入1毫升的亚硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室温下，在隔绝湿气下搅拌20分钟。接着，蒸馏过剩的亚硫酰氯，在冷却至0℃的反应混合物中加入10毫升干燥的甲醇。在30分钟之后，用30毫升的水稀释，并用二乙醚萃取5次。柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)用溶剂稀释之后获得的粗产物，得到无色油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯(Tri-PS-甲酯)。产率：44％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例19

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯

在1克(3.5毫摩尔)Tri-PS中加入10.5毫摩尔乙醇、20毫克甲苯磺酸和30毫升氯仿，在回流下，在脱水器中加热12小时。用碳酸氢盐水溶液和水洗涤氯仿相，在真空中蒸发溶剂，柱色谱纯化残渣。获得无色油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯(Tri-PS-乙酯)。产率：85％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例20

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯

将1毫升正丁醇溶解在5毫升吡啶中，在冰冷却下加入0.5克(1.7毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中的Tri-PSCl(参见实施例10)。在水浴中加热1小时。接着，倾倒在50毫升冰水中，小心地用盐酸中和。将产生的油状酯溶解在二乙醚中，用碳酸钠的水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥有机相，在真空中蒸发溶剂。柱色谱纯化残渣获得无色油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯(Tri-PS-丁酯)。产率：69％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例21

2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸二乙酯

在-5℃下，在空气流下，在90克脱气的100％硝酸中缓慢地加入0.015摩尔2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸。在-5℃下进一步给反应混合物通气120分钟，随后倾倒在冰水中。用乙醚萃取含水相二次，用10％的碳酸氢盐水溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂。柱色谱分离残渣。产率：94％。

R_f=0.52(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

¹H-NMR(300MHz，(CD₃)₂CO)：相同；

¹³C-NMR(75MHz，(CD₃)₂CO)：相同。

实施例22

类似于实施例18至21，通过相应地使所加的试剂加倍来制备羧酸CN-MS的酯。

实施例23

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰胺

将1克(3.4毫摩尔)的Tri-PSCl溶解在25毫升二噁烷中，加入过量的浓氨溶液。在30分钟之后，倾倒在100毫升冰水中，用稀释的盐酸弱酸化。柱色谱纯化所产生的油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰胺(Tri-PS-酰胺)。产率：65％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例24

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰胺

在7毫摩尔Tri-PS中加入1毫升的亚硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室温下，在隔绝湿气下搅拌20分钟。接着，在的反应混合物中加入3毫升冷的浓NH₃溶液，然后使该溶液冷却至室温。用二乙醚萃取含水相5次，除去溶剂，获得油状粗产物，借助于柱色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)从该粗产物中分离出无色晶体状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰胺(Tri-PS-酰胺)。产率：32％。

R_f＝0.52(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

F_p＝71-72℃(CHCl₃)；

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

¹H-NMR(300MHz，(CD₃)₂CO)：相同；

¹³C-NMR(75MHz，(CD₃)₂CO)：相同。

实施例25

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸-N-苯酰胺

将1克(3.5毫摩尔)3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯与3毫升苯胺和100毫克氯化铵在130℃下加热3小时，冷却，溶解在50毫升氯仿中，先后用水、稀释的盐酸、碳酸氢盐水溶液洗涤，并再次用水洗涤。纯化蒸发溶剂后获得的粗产物。获得无色油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸-N-苯酰胺(Tri-PS-NBzl-酰胺)，产率：73％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例26

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰肼

将1克(3.5毫摩尔)2，2-双(硝酰氧基甲基)-3-硝酰氧基-丙酸甲酯与过量的盐酸肼水溶液在水浴中加热5小时。倾倒在冰上，用盐酸弱酸化。在柱色谱分离产生的油状物之后，获得无色油状3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰肼(Tri-PS-酰肼)，产率：63％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例27

类似于实施例23和26，通过加倍和三倍的试剂制备羧酸双-MA和CN-MA的酰胺和酰肼。

a)双-MA二酰胺

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

b)双-MA二酰肼

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

c)CN-MA三酰胺

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

d)CN-MA三酰胺

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例28

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸-3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酯

在7毫摩尔Tri-PS中加入1毫升的亚硫酰氯和1滴干燥的DMF，在室温下，在隔绝湿气下搅拌20分钟。接着，在反应混合物中加入7毫摩尔溶解在7毫摩尔吡啶中的PETriN，在70℃下搅拌3小时。将黄色溶液冷却至0℃，小心地加入冰水。用二乙醚萃取含水相5次，除去溶剂，获得黄色油状物，借助于柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)从该油状物中分离出3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸-3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酯(Tri-PS-PETriN酯)。产率：24％。

R_f＝0.63(硅胶，已烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：相同；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)：相同。

实施例29

2，2-双(羟基甲基)-3-羟基丙基溴

在回流下，加热200克(1.47摩尔)季戊四醇(PE)、1.5升冰醋酸和17毫升48％HBr 1.5小时。在另外加入170毫升48％HBr之后，将该反应混合物加热3小时至沸腾。在加入96毫升HBr的条件下重复该步骤。随后，完全蒸馏掉冰醋酸和水，在粘性残渣中加入750毫升98乙醇和50毫升48％Hbr。在缓慢蒸馏下除去约500毫升乙醇。然后，再添加750毫升乙醇，随后完全蒸馏掉该乙醇。在加入500毫升甲苯之后，蒸馏溶剂，重复该步骤。在搅拌下将粘性残渣和500毫升干燥的乙醚一起加热几个小时至沸腾并直到产生白色固体。吸滤该固体，用干燥的乙醚洗涤，干燥，并从氯仿∶乙酸乙酯3∶2中再结晶出。产率：50％。

F_p＝75-76℃。

实施例30

3，3-双(羟基甲基)-4-羟基丁腈

在0.055摩尔2，2-双(羟基甲基)-3-羟基丙基溴中加入0.07摩尔KCN，在搅拌和回流下加热5小时。在溶液冷却之后，吸滤固体并浓缩母液。将残渣溶解在氯仿中，除去剩余的Kbr，在干燥之后蒸馏溶剂。从残渣中柱色谱分离所希望的腈。

产率：78％。

实施例31

3，3-双(羟基甲基)-4-羟基丁酸

在2.0克3，3-双(羟基甲基)-4-羟基丁腈中加入25毫升Ba(OH)₂(T＝0.62)，在回流下加热30分钟直至不再产生氨气。接着，加入50毫升水，并完全蒸发掉水。从水/乙醇中再结晶出酸的钡盐，将0.005摩尔所述盐溶解在少量水中，在搅拌下加入6.5毫升硫酸(0.9N)。离心分离析出的硫酸钡，蒸除水，从乙醇中再结晶出残渣。产率：60％。

实施例32

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴

在30℃下，在37毫升95％的硝酸中加入0.4克脲，并在该混合物中通入空气5分钟。接着，将该溶液冷却至0℃，在搅拌下加入85毫升二氯甲烷和20克2，2-双(羟基甲基)-3-羟基丙基溴。这时缓慢地滴加55克94％的硫酸，将该溶液搅拌1小时。分离有机层，干燥，除去溶剂。使粗晶体从乙醇中再结晶出，获得3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴。产率：62％。

F_p＝90℃。

实施例33

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴

在-5℃下，在空气流中，在90克脱气的100％硝酸中缓慢地加入0.015摩尔2，2-双(羟基甲基)-3-羟基丙基溴。在-5℃下，在该反应混合物中通入空气120分钟，随后倾倒在冰水中。过滤产生的产物，用水和5％的碳酸氢钠溶液洗涤，随后从乙醇中再结晶出。产率：91％。

实施例34

4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸

在30℃下，在37毫升95％的硝酸中加入0.4克脲，并在该混合物中通入空气5分钟。接着，将该溶液冷却至0℃，在搅拌下加入85毫升二氯甲烷和0.1摩尔3-双(羟基甲基)-4-羟基丁酸。这时缓慢地滴加55克94％的硫酸，将该溶液搅拌1小时。分离有机层，用5％氢氧化钠溶液萃取，用稀释的盐酸酸化含水溶液，用二氯甲烷萃取，干燥溶剂并蒸馏。在从乙醇中再结晶之后，获得4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸。产率：65％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例35

4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸

通过在纯氮气下34克溶解在60毫升干燥二乙醚中的3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴与2.5克镁屑反应制备2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙基溴化镁的醚溶液。通过经玻璃棉垫过滤从溶液中除去剩余的镁屑，并转移到滴液漏斗中。然后，在15分钟内，在150克细粉末状二氧化碳于60毫升无水二乙醚的悬浮液中滴加格利雅溶液。在1小时之后，蒸发剩余的碳酸。然后，用40毫升冷的6N盐酸酸化该混合物，用稀释的含水氨从醚相中萃取4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸(Tri-BS)。通过重新加入酸获得产物。产率：55％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例36

4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸甲酯

在2.0克Tri-BS中加入5倍过量的亚硫酰氯，在室温下搅拌30分钟。蒸除过剩的亚硫酰氯，并在回流下，将残渣与10倍过量的甲醇一起搅拌30分钟。在冷却下，在反应混合物中加入水，并多次用二乙醚萃取。在干燥和除去溶剂之后，获得包含达51％的4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸甲酯的油状残渣。

实施例37

4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸钠和4-硝酰氧基-3，3-双(硝酰氧基甲基)丁酸钾

将1.0克Tri-BS溶解在30毫升水中。借助于pH-测量电极，用1％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液滴定该溶液至pH＝7。在水溶液蒸发之后留下白色的Tri-BS钠盐或钾盐，从少量水中再结晶出。产率：分别是90％。

Tri-BS-钠盐：

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

Tri-BS-钾盐：

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例38

甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚

使用0.025摩尔钠和0.12摩尔无水甲醇制备甲醇金属溶液。加入0.02摩尔3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙基溴，并在隔绝湿气下加热，在回流下搅拌5小时。在冷却之后，将反应混合物加入5倍量的水中，分离乙醚(Me-PETriN-乙醚)，再次用水洗涤，干燥，柱色谱纯化。产率：75％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例39

甲基-2，2，2-三(硝酰氧基甲基)乙醚

在加入催化剂量的三氟化硼下，将0.02摩尔PETriN溶解在甲醇/水(10∶1)中，在室温下，在搅拌下，加入大量的重氮甲烷的醚溶液，直至出现浅黄色或者直至不再产生N₂。蒸除溶剂，用二乙醚溶解残渣。接着用稀释的苛性钠溶液和水洗涤，干燥，在蒸除溶剂之后柱色谱纯化粗产物(Me-PETriN-乙醚)。产率：49％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例40

双-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚

在搅拌下，在50℃水浴中，将7毫摩尔PETriN和7毫摩尔的亚硫酰氯和10倍过量的吡啶一起加热30分钟。将该溶液冷却至0℃，分离黄色晶体，溶解在二乙醚中，通过多次用盐酸水溶液除去以完全除去吡啶。在除去乙醚之后获得粘性黄色油状物，从溶解在氯仿中的油状物中缓慢地沉淀出双-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚(双-TriN-乙醚)晶体。产率：76％。

Fp＝78℃；

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例41

双-[2，2，2-三(硝酰氧基甲基)]乙醚

在良好的水冷却和搅拌下，通过在比重为1.52的硝酸中缓慢地引入双季戊四醇。在引入结束之后，加入液体体积2/3的的浓硫酸，析出部分反应硝酸盐。在硝化作用结束之后，连续搅拌15分钟。小心地将反应混合物倾倒在冰水中，完全沉淀。从乙醇中再结晶出之后，获得纯的产物双-TriN-乙醚。

产率：97％。F_p＝75℃。

实施例42

双-[2，2-双(硝酰氧基甲基)-2-羟基甲基]乙醚

在沸腾下，将0.0167摩尔双-PETriN-乙醚溶解在10毫升二噁烷和10毫升乙醇的混合物中，在30分钟内，一份一份地加入4.2克25％的肼水溶液。在回流下，加入反应混合物2小时至沸腾。在反应之后，蒸除溶剂，将残渣溶解在二乙醚中，干燥，除去乙醚。柱色谱分离油状粗产物，获得双-[2，2-双(硝酰氧基甲基)-2-羟基甲基]乙醚。产率：52％。

元素分析：(C：相同，H：相同，N：相同)。

实施例43

化合物的药物活性试验

a)在已知可以作为用于描述NO供体的活性分布和耐受性分布特征的模型的培养细胞(RFL-6-成纤维细胞，LLC-PKl-上皮细胞)上进行该试验(Bennett等，J.Pharmacol.Ther.250(1989)，316；Schroder等，J.Appl.Cardiol.2(1987)，301；JPharmacol.Exp.Ther.245(1988)，413；Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.342(1990)，616；J.Pharmacol.Exp.Ther.262(1992)，298；Adv.Drug Res.，28(1996)，253)。借助于放射免疫测定法测定cGMP的胞内聚集作为硝酸盐活性和生物活性参数。由所试验的化合物导致的cGMP的胞内聚集是GTN或ISMN的2至10倍。

b)通过Rehse等的方法测定该化合物的血小板聚集抑制活性和血栓形成抑制活性(Arch.Pharm.324，301-305(1991)；Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.329，83(1996)，191(1996)，511(1996))，其中该方法特别地是用于表征抗凝血和抗血栓形成性能的扩大的Bom试验(Mackie等，J.Clin.Pathol.37(1984)，874；Sharp等，Thromb.Haem.64(2)(1990)，211)的模型。同样可以借助于通过有机硝酸盐和它们的生体内转化直接抑制血小板功能来测定(Weber等，Europ.J.Pharmacol.-Molecular Pharmacol.247(1993)，29；Weber等，Europ.J.Pharmacol.309(1996)，209。

c)通过DE-A1-4410997中描述的Noack和Koida方法测定该化合物的内皮保护作用。

d)根据Merfort等(《慕尼黑医学周刊》(Munch.Med.Wochenschrift)138(1996)，504)和Gomaa等(《英国医学杂志》(Br.Med.J.)312(1996)，1512)的方法进行抗能勃起机能障碍作用的试验。

实施例44

典型片剂的组成：活性成分 x毫克乳糖 DAB10 137毫克土豆淀粉 DAB10 80毫克明胶 DAB10 3毫克滑DAB10 22毫克硬脂酸镁 DAB10 5毫克高分散的二氧化硅DAB10 6毫克活性成分 x毫克a)PETriNAc 20毫克b)PETriNAc 80毫克c)PETriNAc 160毫克d)PEDNdAc 20毫克e)PETriN.1/3H₂O 20毫克f)PETriN.1/3H₂O 300毫克g)Tri-PS 20毫克h)Tri-PS 50毫克i)Tri-PS 80毫克j)Tri-PS 160毫克k)Tri-PS 300毫克l)Tri-PS-钠盐 20毫克m)Tri-PS-钠盐 50毫克n)Tri-PS-钠盐 80毫克o)Tri-PS-钠盐 80毫克p)Tri-PS-钾盐 160毫克q)Tri-PS-钾盐 50毫克r)Tri-PS-钾盐 80毫克s)Tri-PS-酰胺 50毫克t)Tri-PS-NBzi-酰胺 20毫克u)Tri-PS-酰肼 20毫克v)双-MS-二乙酯 80毫克w)CN-MS-三乙酯 80毫克x)Tri-PS-PETriN-酯 20毫克y)Tri-PS-PETriN-酯 50毫克z)Tri-PS-PETriN-酯 80毫克aa)Tri-PS-PETriN-酯 160毫克bb)Tri-BS 50毫克cc)Tri-BS-钠盐 50毫克dd)Tri-BS-钾盐 50毫克ee)Tri-BS-甲酯 50毫克ff)Me-PETriN-乙醚 50毫克gg)双-PETN-乙醚 20毫克hh)双-PEDN-乙醚 20毫克

实施例45

泵式喷雾剂a)Tri-PS 0.05重量％的水溶液b)Tri-PS 0.3重量％的水溶液c)Tri-PS 5重量％的水溶液d)Tri-PS 10重量％的水溶液e)Tri-PS-钠盐 0.3重量5的水溶液f)Tri-PS-钠盐 5重量％的水溶液g)Tri-PS-钾盐 0.3重量％的水溶液h)Tri-BS-钾盐 5重量％的水溶液i)Tri-BS-钠盐 0.3重量％的水溶液j)Tri-BS-钠酯 5重量％的水溶液k)Tri-BS-钾盐 0.3重量％的水溶液l)Tri-BS-钾盐 5重量％的水溶液

实施例46

通过已知的测定膨胀能、爆炸速度、冲击压力、对起爆的敏感性的方法来测定该化合物的爆炸性能(《Ullmanns工业化学百科全书》(Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie)第16卷，第3版，Urban & Schwarzenberg，Munchen＝Berlin，1965)。

Claims

1、通式I的化合物和其药物学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³ 相同或相互独立地是CH₂-ONO₂、CH₂-OR⁴或R⁵，

2、根据权利要求1的化合物，其是式II至VII的化合物

(O₂NOCH₂)₂C(CH₂ONO₂)COR⁶ (II)

(O₂NOCH₂)₂C(COR⁶)₂ (III)

(O₂NOCH₂C(COR⁶)₃ (IV)

(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OR⁴)COR⁶ (V)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OR⁴)₂COR⁶ (VI)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OR⁴)(COR⁶)₂ (VII)

3、根据权利要求2的化合物，其中

R⁴是H或C₁-C₆-链烷醇基，和

R⁶是OH、OR⁷、NH₂、NHR⁷、NR⁷ ₂或N⁺R⁷ ₃X^-

4、根据权利要求2的化合物，其是

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸甲酯，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸乙酯，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸丙酯，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸丁酯，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸苄酯，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰胺，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸-N-苄酰胺，

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸酰肼，

2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酸-二甲酯和

2-甲氧基羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酸-二甲酯。

5、根据权利要求2的化合物，其是式VIII至XIII的化合物，

(O₂NOCH₂)₂C(CH₂ONO₂)COOH (VIII)

(O₂NOCH₂)₂C(COOH)₂ (IX)

(O₂NOCH₂C(COOH)₃ (X)

(O₂NOCH₂)₂C(CH₂OH)COOH (XI)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)₂COOH (XII)

(O₂NOCH₂)C(CH₂OH)(COOH)₂ (XIII)

6、根据权利要求1的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸钠和3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酸钾。

7、通式XIV的化合物，其中R¹³ 是式XV的基团

-O-CH₂-C(CH₂OH)_q(CH₂ONO₂)_r，和 (XV)m至r 是整数，其中：

m＋n＋0＋p＝4，q＋r＝3，m和/或r≥1和o和/或p≥1。

8、根据权利要求7的化合物，其是3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酸-3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)-丙酯。

9、通式XVI的化合物及其治疗上可接受的盐，

或COOR¹⁹R¹⁹ 是H、直链或支链C₁-C₆-烷基，R²⁰ 是直链或支链C₁-C₆-烷基-R²¹，R²¹ 是NR¹⁹ ₂、N⁺R¹⁹ ₃或N⁺R¹⁹ ₃X^-，R²² 是R¹⁹、芳基或NR¹⁹ ₂，R²³ 是在2、4和/或6位上被取代或不取代的1，4-

二氢吡啶-3，5-二羧酸的3-或5-羰基基团，1-取

代的吡咯烷-2-羰基，取代的斯德酮亚胺的N-

羰基，基团-CO-CH(NHCOR¹⁹)-CR¹⁹ ₂-S-NO，

基团-CO-CH(NH₂)-CR¹⁹ ₂-S-NO或基团-NH-

10、根据权利要求9的化合物，其中

R¹⁴、是OR¹⁹或R¹⁸，以及

R¹⁵、是ONO₂，和

R¹⁶

R¹⁸ 是COOR¹⁹。

11、根据权利要求10的化合物，其是式XVII的化合物，

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-COOR¹⁹ (XVII)。

12、根据权利要求11的化合物，其中R¹⁹是H、甲基、乙基。

13、根据权利要求9的化合物，其是

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-COONa和

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-COOK。

14、根据权利要求10的化合物，其是式XVIII的化合物

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-OR¹⁹ (XVIII)。

15、根据权利要求14的化合物，其中R¹⁹是甲基或乙基。

16、通式XIX的化合物其中R²⁴ 是H、NO₂、酰基、烷基或链烯基，R²⁵ 是H或CH₃和R²⁶ 是H。

17、根据权利要求16的化合物，其是式XX的化合物，

18、根据权利要求17的化合物，其是式XXI的化合物。

(O₂NOCH₂)₃C-CH₂-O-(PO₂)^--O-CH₂-CH₂-N⁺(CH₃)₃ (XXI)。

19、通式XXII的化合物其中R²⁷ 相互独立地是NO₂或者是分别具有在权利要求9中所定

义含义的R¹⁷至R²³，和n 是0至10的整数，优选是0至4。

20、根据权利要求19的化合物，其是式XXIII的化合物，

21、根据权利要求19的化合物，其是式XXIV的化合物，

22、根据权利要求19的化合物，其是式XXV的化合物，

(O₂NO-CH₂)₃C-CH₂-O-CH₂-C(CH₂-OH)(CH₂-ONO₂)₂ (XXV)。

23、通式I化合物，其中附加地取代基R⁶至少之一是Cl或Br。

24、根据权利要求23的化合物，其是

3-硝酰氧基-2，2-双(硝酰氧基甲基)丙酰氯，

2，2-双(硝酰氧基甲基)丙二酰二氯和

2-氯羰基-2-硝酰氧基甲基-丙二酰二氯。

25、通式XIV化合物，其中附加地取代基R¹³至少之一是Cl或Br。

26、通式XVI的化合物，其中附加地取代基R¹⁸至少之一是COCl或COBr。

27、权利要求1至22的化合物，其作为药物。

28、权利要求1至22的化合物，其作为血管扩张药。

29、权利要求1至22的化合物，其作为内皮保护药。

30、权利要求1至22的化合物，其作为抗机体中氧化应激的药物。

31、根据权利要求30的化合物，其作为抗哺乳动物血管和组织中的氧化应激的药物。

32、权利要求1至22的化合物，其作为血小板集聚抑制剂。

33、权利要求1至22的化合物，其作为抗勃起机能障碍药物。

34、权利要求1至22的化合物的用途，其用于制备药物学制剂。

35、含权利要求1至22化合物中的一种或多种的药物学制剂。

36、权利要求35的药物学制剂，其特征在于，该制剂包括权利要求1至22中的一种或多种化合物和其它用于治疗心脏病/循环病的活性成分，特别是选自ACE-抑制剂、抗动脉粥样硬化药、抗高血压药、β-受体阻滞药、降胆固醇药、利尿药、钙拮抗药、冠状动脉扩张药、降脂类药、血管末梢扩张药、血小板集聚抑制药的适应症组中的活性物质。

37、权利要求35和36的药物学制剂的用途，其用于治疗心脏/循环系统疾病或者用于保护血管和组织。

38、使用权利要求1至22的化合物或权利要求35和36的药物学制剂治疗人体和动物体的方法。

39、权利要求1至26的化合物的用途，其用于化学合成中。

40、权利要求1至26化合物的衍生物的用途，其用于化学合成中。

41、权利要求1至26的化合物的用途，其作为爆炸剂。

42、含一种或多种权利要求1至26化合物的爆炸剂混合物。