NO991622L - Nye derivater av pentaerytritt, deres fremstilling og anvendelse sÕvel som mellomprodukter for syntese av disse - Google Patents

Description

Anvendelsesområde for oppfinnelsen.

Den her beskrevne oppfinnelse vedrører nye derivater av pentaerytritt, deres fremstilling

og anvendelse, spesielt som farmasøytiske preprater, såvel som intermediere forbindelser til syntese av disse.

Kjent teknisk bakgrunn.

Organiske salpetersyreestrer som glyceroltrinitrat UGTN) (Murrel, Lancet; 80, 113, 151

(1879)), Pentaerytrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22

(1958), US-PS-2370437), Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS-2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE.OS-3124410, EP-Al-045076, EP-A1-057847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP.A1-143507, US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS-4417065, US-PS-4431829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Porpatylnitrat (Médard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Trolnitrat (FR-PS 984523) eller Nicorandil (US-PS-4200640) og lignende forbindelser er vasodilatorer, som tildels siden årtier hovedsakelig har funnet deres terapeutiske anvendelse ved syndromene på angina pectoris hhv. iskjemisk hjertesykdom (IHK) 'Ischåmischer Herzkrankheit" ("Nitrangin", "Pentalong", "Monolog", og andre). Likeledes er ytterligere pentaerytritylnitratet såvel som deres fremstilling beskrevet (Simecek, Coll. Czech, Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al. J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Tilsvarende eller forbedrede farmakologisk virksomhet ved anvendelse ved de før nevnte indikasjonsområder oppviser organiske "nitrater" av en nyere type som f.eks. SPM 3672 (N-[3-nitratopivaloyol]-L-cystein-etylester) (US-PS-5284 872) og dennes derivater eller 1,4-dihydropyirdinderivater (WO-A1 -92/03503. Ved siden av den i mange år kjente anvendelse som nitrosierende virkende substans er deres anvendelse til behandlingen og hindringen av sykdommer beskrevet, som har deres årsak patologiske forhøyede konsentrasjoner av svovelholdige aminosyrer i kroppsvæsken. Disse sykdomstilstander, fremkalt gjennom medfødte eller anskafende defekter i metabolismen av disse aminosyrer og som erkarakterisert vedforhøyet blod, og urinkonsentrasjon av omtalte aminosyrer (Homocystinurie) blir sammenfattet under begrepet Homocysteinuria (WO-A1- 92/18002). Ytterligere anvendelse av de før nevnte substanser ble nylig beskrevet, slik som endotellbeskyttende middel (DE-A1-4410997), som middel mot patologisk forhøyet indre øyetrykk (WO-A1-95/13812), som middel mot dysmenorrhea, dysfunksjonelle uterin-blødninger, for tidlige veer, hhv. etterveer gjennom forminskning av uterinkontraktiliteten (WO-A1-95/13803), som middel mot klimakteriumbesvær (WO-Al-95/13800) eller som middel mot erektile dysfunksjoner (Merfort, Miinch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).

På den ene side er det forbundet inntil ny kjent organisk salpetersyreestrer en rekke terapeutiske ulemper. Således kan f.eks. den såkalte nitrattoleransen observeres, dvs minskningen av nitratvirkningen ved høyere doseringer eller ved administrering av lengere virkende salpetersyreestrer. Likeså er bivirkninger som hodepine, svimmelhet, kvalme, følelse av svakhet, hudrødme såvel som faren for et sterkt blodtrykksfall med reflektorisk takukardia bevist (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). På den annen side har PETN som aktivt stoff en rekke fortreffelige egenskaper spesielt ringer til manglende opptreden av de ovennevnte bivirkningene, hvilket begrunner den foretrukne anvendelse av denne forbindelse som farmasøytisk preparat overfor andre organiske salpetersyreestrer (Schriftenreihe "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopf fVerlag, Dramstadt, 1994 og 1996).

Den galeniske forarbeidning av organiske salpetersyreestrer til farmasøytiske tilberedninger til behandling av angina pectoris hhv. iskjemisk hjertesykdom er allmennt kjent. Den forløper etter den av de farmasøytiske allmenne vanlige arbeidsmåter og regler, hvor utvalget av anvendte teknologier og anvendte galeniske hjelpestoffer i første omgang avhenger av virkningsstoffet som skal bearbeides. Herved er spørsmål om dennes kjemisk-fysikalske egenskaper, den valgte administreirngsform, den ønskede virkningstid såvel som hindringen av legemiddel-hjelpestoff-inkompatibilitet av spesiell betydning. Til legemidler med indikasjonen angina pectoris hhv. iskjemisk hjertesykdom er spesielt den perorale, parenterale, subkutane eller transdermale administreringsform av tabletter, drageer, kapsler, oppløsninger, sprayer eller plastrer beskrevet (DD-A5-293492, DE-AS.2623800, DE-OS-3325652, De-OS-3328094, De-PS-4007705, DE-OS-4038203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).

Trombocyttaktivieringsfaktoren (blodplateaktiveringsfaktor), ("platelet activation factor") av l-alkyl-2-acetyl-eter-analog til fosfatidylkolin med formelen kan selv ved ekstremt lav konsentrasjon på 0.1 nM i blod utløse trombocyttaggregering og blodkarutvidelse. (Stryer, Biochemie, Spectrum der Wissenschaften, Heidelberg, 1990).

Anvendelsesmuligheten av organiske salpetersyreestrer som eksplosive stoffer har likeledes vært kjent gjennom lengere tid (Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie, bind, 16, 3. Utg. Urban & Schwarzenberg, Munchen-Berlin, 1965).

Beskrivelse av oppfinnelsen.

Formål med oppfinnelsen er det å tilveiebringe nye av pentaerytrittavledede forbindelser med farmakologiske fordelaktige virkninger, spesielt med bredest mulig opprettholdelse av pentaerytrityltetranitratenes egne og andre nitraters overlegne egenskaper.

Formålet med oppfinnelsen ble løst gjennom forbindelser av den allmenne Formel I,

hvor

R1,R2,R3 er like eller forskjellige og betyr CH2-ON02, CH2-OR<4>eller R<5>,

hvorved imidlertid minst en av substitutentene R<1>til R<3>er lik R<5>, er R<4>betyr H eller d- til C6-alkanoyl,

R<5>betyr COR<6>,

R<6>betyr OH, OR<7>, NH2NHR7 ,NR72, N<+>R<7>3X, NR8NRS>R10, NR1 *R12 eller

NH-NH2,

R<7>betyr rettskjedet eller forgrenet Ci- til C6-alkyl,

rettkjedet eller forgrenet Ci. Til C6-alkenyl, aryl-, aralkyl, heteroaryl- eller

heteroaralkyl,

R<8>betyr Ci- til C6-alkyliden,

R9,R<10>betyr fra hverandre forskjellige R<7>,

R1R12 betyr like eller fra hverandre forskjellige NR<7>2, NVX, NR<8>såvel som

X betyr et halogen eller en gruppe i stand til aniondannelsen, såvel som deres

terapeutiske godtagbare salter.

Foretrukne er her forbindelsene av Formlene II til VII,

hhv. forbindelsene, hvor

R4 er H eller CL-til C6-alkanoyl og R6 OFL OR7, NH2, NHR7, NR72 og N*R73X, nemlig spesielt estrene og blandede

estrer, amider, halvamider, amidestere såvel som ammoniumsalter.

Ytterligere foretrukne utførelsesformer er forbindelser med en, to eller tre hydrofile grupper. Dette vedrører spesielt metall- og ammoniumsaltene, estrene, amidene og hydrasidene av karboksylsyrer. Spesielt foretrukket er her forbindelsene av Formlene vin tii xni,

Spesiell 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre, 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyre og 2-karboksy-2-nitryloksymetyl-malonsyre.

Som utgangsforbindelser tjener de lett tilgjengelige salpetersyreestrer av pentaerytritt, hvor det med hensyn til deres fremstilling uttrykkelig blir vist til fremgangsmåten til den partielle denitrering av pentaerytrityltetranitratet ved hjelp av hydrasin (Simecek, Coll. Czech, Chem. Comm. 27 (1962), 363 og US-PS-3 408 383). En videre fremgangsmåte er nitreringen av pentaerytritt til trinitrat, etterfulgt av dennes hydrasinolyse til pentaerytrityldi- og mononitrat såvel som den kromatografiske adskillelse av den dannede blandingen. Ytterligere tjener som utgangsforbindelser 2,2-bis(hydroksymetyl)malonsyre (Gault, Roesch, C. R. Hebd, Seances Acad. Sei. (1934), 615: Bull. Soc. Chim. Fr., <5>4 (1937), 1432) såvel som 2-karboksy-2-hydroksymetylmalonsyre (Hueckel et al., Lieb. Ann. Chem. 528 (1937), 68). Den videre forarbeidning til de enkelte ønskede forbindelser foregår hhv. ved hjelp av de for fagmannen vanlige reaksjoner og fremgangsmåter. Således oppnås f.eks. ved syrekatalysert omsetning av nitroloksymetylerte propion eller malonsyre eller deres syrehalogenider med alkoholen eller andre for fagmannen vanlige forestringsfremgangs-måter omsetningen til de tilsvarende estrer i gode utbytter. Egnet hertil er spesielt likekjedede og forgrenede primere, sekundære og tertiære Ci-C6-alkanoler, -alkenoler såvel som aryl-, heteroaryl-, aralkyl, heteroaralkylalkoholer. De homologe syreamider, halvamider, hhv. hydrasider oppnår man gjennom omsetning av de nevnte syrehalogenider og -estrer med NH3, primerer og sekundære aminer hhv. hydrasin eller 1-substituerte hydrasiner. Egnet hertil er primere og sekundære alifatiske, aromatiske og heteroaromatiske aminer hhv. hydrasin og 1-substituerte hydrasiner.

En ytterligere utføring av foreliggende oppfinnelse er forbindelsene av den allmenne

Formelen XIV,

i

hvor

R<13>er en gruppe Formelen XV,

m til r er heltall, for hvilket det gjelder at: !Spesielt foretrukket er her forbindelsen 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyre-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propylester. Forbindelsen av Formel XIV blir spesielt oppnådd fra forbindelsene av Formelen VIE til XE! f.eks. 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyre (Tri-PS), 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyre (Bis-MS) hhv. 2-karboksy-2-nitryloksymetylmalonsyre (CN-MS) ved omsetning med pentaerytritylderivater av Formelen XV. 1,

Tilsvarende er derivater av forbindelsene av Formlene Vm til XIII som f.eks. av Tri-PS, Bis-MS, CN-MS eller XV. 1 anvendbare som utgangsforbindelser til syntese av forbindelsen XTV, deres funksjonelle grupper er egnede som avspaltbare grupper som muliggjør for fagmannen tilgangen til den ønskede forbindelse over forestringsreaksjoner. Omsetningen foregår ved de allmenne kjente metoder og fremgangsmåter til fremstilling av estrer.

Forbindelsene av Formlene VITI til XE, f.eks. Tri-PS, Bis-MS, CN-MS såvel som deres derivater, egner seg der utover på analog måte som syrekomponenter til fremstilling av estrer, hvis alkoholkomponent er dannet gjennom en delvis nitrert polyalkohol, spesielt isosorbidmononitrat, 1-nitroglyserol, 2-nitroglyserol, 1,2-dinitroglyserol, 1,3-dinitroglyserol eller delvis nitrert erytritol. Disse estrer ligger tilsvarende innenfor rammene av foreliggende oppfinnelse.

En ytterligere uførelse av foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med den allmenne Formelen XVI,

hvor

R14,R<15>, R<16>, er like eller forskjellige fra hverandre og betyr H, OR<19>, ON02, OR17 eller

R18,

R1<7>betyr COR<19>eller R23

R18 betyr 0(P02H)OR<2>°, 0(P02H)OR<22>, OS02OR<22>eller COOR<19>,

R19 betyr H, rettkjedet eller forgrenet Ci- til C6-alkyl,

R<20>betyr rettkjedet eller forgrenet d- til C6-alkyl -R21,

R<21>betyr NR<19>2, NH193 eller NV3X,

R<22>betyr R<19>, aryl eller NR192,

R23 betyr en 3- hhv. 5-karbonylrest av en eventuell på 2, 4 og/eller 6-posisjon substituert 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre,

en 1-substituert pyrrolidin-2-karbonylrest,

en N-karbonylrest av en substituert sydnonimin,

en rest av -CO-CH(NHCOR<19>)-CR192-S-NO,

en rest av -CO-CH(NH2)-CR<19>2-S-NO eller

en rest av -NH-CH(COOR<19>)-CR<19>2-S-NO og

X betyr en halogen eller en gruppe i stand til aniondannelse,

såvel som deres terapeutiske godtagbare salter,

hvor kombinasjonene

er unntatt.

Foretrukket er derved forbindelsene hvor

R<14>er OR<19>eller R<18>, såvel

R<1>5,R16 er ON02, og

R<18>er COOR<19>,

spesielt forbindelsen av Formelen XVII,

hvor

R<19>er H, metyl, etyl, Na eller K,

såvel som forbindelsen av Formelen XVIII

hvor

R<19>er metyl eller etyl.

Som utgangsforbindelser tjener den lett tilgjengelige monobrompentaerytritol (Wawzonek et al., Org. Syntheses Coll. Vol. IV [1963] og bis-[2,2,2-tris(nitryloksymetyl)]etyleter (Friedrich et al., B. 63 [1930] 2683). Den videre forarbeidning til de enkelte ønskede forbindelser foregår hhv. ved hjelp av de for fagmannen vanlige reaksjoner og fremgangsmåter. Således er 2 flertrinnssynteseveier utgående fra monobrompentaerytritol, til fremstilling av 4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre mulig. På den ene side reageres monobrompentaerytritol ved en nukleofil substitusjonsreaksjon til 3,3-bis(hydroksy-metyl)-4-hydroksybutyronitril, som forsures til 3,3-Bis(hydroksymetyl)-4-hydroksy-butansyre (Govaert et al., Mededeelingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Kunsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16 [1954] Nr. 8, 3-12) og etterfølgende ved fullstendig forestring med salpetersyre (US-PS 3 408 383) fører til 4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre. På den annen side blir 4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre gjennom forestring av monobrompentaerytritol med salpetersyre til 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl) propylbromid (D E. Eirik et al., Am. Soc. 76 [1954] 1374) oppnådd etter denne Grignard-reaksjonen og omsetning med karbondioksid. Til fremstillingen av 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyredietylestrene utnytter man den lett tilgjengelige 2,2-bis-(hydroksymetyl)malonsyredietylester (Gault, Roesch, C. R. Hebd, Seances Acad. Sei., 199 (1934) 615). Metyl-2,2,2-tris(nitryloksymetyl)etyleter oppnås etter etersyntesen ifølge WTLLIAMSON hhv. Gjennom omsetning av pentaerytrityltrinitrat med eterisk diazometanløsning under tilstedeværelse av en katalytisk mengde bortrifluorid.

En videre utførelse utgjør forbindelsene, i hvilke 3- hhv. 5-karbonylresten av en eventuell på 2,4 og/eller 6-posisjon substituerte l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre blir dannet av en rest av usymmetriske estrer, den 1-substituerte pyrrolidin-2-karbonylrest substituert med en rest eller N-karbonylresten av en substituert sydnonimin substituert med en rest, om disse ved fagmannen, at de tilhører substansklassen av kalsiumantagonister, ACE-hemmere hhv. koronardilatatorer.

Forbindelsene med den allmenne formelen XIX,

hvor

R<24>betyr H, N02, acyl, alkyl eUer alkenyl'

R<25>betyr H eller CH3og

R<26>betyr H,

utgjør en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse, hvor forbindelsene av Formelen XX,

spesielt forbindelsene av Formelen XXI,

foretrekkes.

En ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med den allmenne Formelen XXII,

hvori

R2<7>uavhengig av hverandre betyr NO2 eller R<17>til R<23>,

henholdsvis med den ovenfor definerte betydning, og

n er et heltall fra 0 til 10, fortrinnsvis fra 0 til 4.

Foretrukket er dessuten forbindelsen av Formel XXHI,

forbindelsen av Formelen XXTV og forbindelsen av Formelen XXV.

Til fremstilling av den symmetriske bis-2,2-bis(nitryloksymetyl)-2-hydroksymetyl)etyleter tjener f.eks. fremgangsmåten med delvis denitrering av bis-[2,2,2-tris(nitryloksymetyl)]eteren ved hjelp av hydrasin.

Forbindelsene med den allmenne Formel I, hvor R<1>til R<5>er den ovenfor nevnte betydning, hvor ytterligere minst en av substituentene R<6>er Cl eller Br, spesielt forbindelsene 2-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreklorid, 2,2-bis(nitryloksy-metyl)malonsyrediklorid og 2-klorkarbonyl-2-nitryloksymetyl-malonsyrediklorid, samt fobindelsene av den allmenne Formelen XTV, hvor ytterligere minst en av substituentene R<n>er Cl eller Br og forbindelsene av den allmenne Formelen XVI, hvori R<14>til R<16>har den ovenfor nevnte betydning, hvor ytterligere minst en av substituentene R<18>er COC1 eller COBr, utgjør bl.a. hjelpsomme intermediere forbindelser ved syntesen av den tidligere beskrevne målforbindelsen.

Der utover er det for fagmannen på området innsebart at han ved fremstillingen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan hhv. må anvende forskjellige derivater, hos hvilke reaktive grupper er inaktivert ved for ham kjente beskyttelsesgrupper, for å hindre uønskede sidereaksjoner og biprodukter. Disse beskyttelsesgrupper kan etter den henholdsvise gjennomførte reaksjonen eller i det henholdsvise sluttrinn fjernes igjen. Anvendelsen av disse beskyttelsesgruppebærende derivater ligger tilsvarende innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.

Anvendelsen av farmakologiske godtagbare derivater av alle før nevnte forbindelser er tilsvarende mulig. Spesielt godtagbare addisjonsforbindelser, salter eller enzymatiske hhv. hydrolytiske spaltbare forbindelser som estrer, amider eller lignende utgjør her mulige variasjoner.

Alt etter fremgangsmåtebetingelsene og utgangsmaterialene oppstår forskjellige sluttprodukter enten som frie syrer eller baser, base- eller syreaddisjonssalter som til enhver tid ligger innenfor rammen av oppfinnelsen. Således kan sure, basiske, nøytrale eller blandede salter såvel som hydrater oppnås. På den ene side kan det til enhver tid fremkomme salter på en forsåvid kjent måte omdannes til de frie syrer eller baser under anvendelse av de tilsvarende midler eller ved ionebytning. På den annen side kan de oppnådde syrer eller baser danne salter med organiske eller uorganiske baser eller salter. Ved fremstillingen av baseaddisjonssalter blir spesielt slike baser anvendt, som danner egnede terapeutiske godtagbare salter. Slike baser er f.eks. hydroksider eller hydrider av alkali- og jordalkalimetaller, ammoniakk, amin såvel som hydrasin eller guanidin. Ved fremstillingen av syreaddisjonssalter blir tilsvarende slike syrer fortrinnsvis anvendt, som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydrogenhalogenid-løsninger, sulfon-, fosfor-, salpeter- og perklorsyre, videre alifatiske, ikke-cykliske, aromatiske heterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer som maur-, eddik, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-, sitron-, glykon-, sukker-, glykoron-, askorbin-, malein-, hydroksymalein-, pyruv-, fenyleddik-, benzo-, p-aminobenzo-, antranil-, p-hydroksybenzo-, silisyl-, acetylsalisyl-, p-aminosalisyl-, embon-, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfon-, halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftylsulfon-, eller sulfonidsyre, såvel som aminosyrer som f.eks. metionin, tryptofan, lysin eller arginin. Disse og andre salter av de nye forbindelser, som f.eks. pikrater, kan tjene som middel til rensning av de oppnådde frie syrer eller baser. Salter av syrene eller basene kan dannes og fjernes fra løsninger og deretter kan de frie syrer eller baser gjenvinnes fra en ny saltløsning i en renere tilstand. På grunn av forholdet mellom de nye forbindelsene på deres frie form og deres salter ligger saltene innenfor rammene av oppfinnelsen.

Noe av de nye forbindelsene kan alt etter valget av utgangsmaterialer og fremgangsmåter forekomme som optiske isomerer eller racemater, eller når de inneholder minst to assymetriske sentrer, can de forekomme som en isomerblanding (racemisk blanding). De oppnådde isomerblandinger (racemiske blandinger) kan ved hjelp av kromatografi eller franksjonert krystallisasjon deles i to stereoisomerer (diastereomerer) rene racemater. De oppnådde racemater kan etter en forsåvidt kjent fremgangsmåte deles opp, som gjennom rekrystallisering fra et optisk aktivt løsemiddel, gjennom anvendelse av mikroorganismer, gjennom omsetning med optiske aktive reagenser under dannelse av forbindelser, som kan adskilles gjennom adskillelse på bakgrunn av forskjellige oppløselighet av diastereomerene. Egnede optiske aktive reagenser er L- og D-formen av vin-, di-o-tolylvin-, eple-, mandel-, glykon-, sukker-, glykuron-, kamfersulfon-, kinin- eller binaftylfosforsyre med hensyn til optiske aktive baser. Fortrinnsvis blir den aktive delen av begge de direkte motsetninger isolert. Utgangsmaterialene er kjente eller kan hvis de skal være nye, fremstilles ut fra kjente fremgangsmåter. De racemiske blandinger og optiske rene isomerer såvel som deres salter eller addisjonsforbindelser med optisk aktive reagenser ligger likeledes innenfor rammene av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan selv eller som del av et galenisk preparat tilføres som enkeltvirkestoff, i kombinasjon med andre hhv. med kjente hjerte-/kretsløpspreparater, f.eks. ACE-hemmere, antiarterosklerotika, antihypertensiva, betablokker, kolesterinsenkere, diuretika, kalsiumantagonister, koronardilatorer, lipidsenkere, perifere vasodilatatorer, trombozytt-aggregeringshemmere eller andre, tilsvarende anvendt som hjerte-/kretsløpsterapeutisk substanser, til deres kombinerte kliniske anvendelse. Fremstillingen av galeniske tilberedninger foregår heretter av den farmasøytiske fagmann gjengse vanlige arbeidsmåter og -regler, hvor utvalget av anvendbare teknologier og anvendte galeniske hjelpestoffer i første linje retter seg etter det virksomme stoff som skal forarbeides. Herved er av spesiell betydning spørsmål med hensyn til kjemiske-fysikalske egenskaper, den valgte administreringsform, den ønskede virkningstid, virkningsstedet såvel som hindringen av medikament-hjelpestoff-inkompatibilitet. Det er derfor opp til fagmannen ved hjelp av kjente stoff- og fremgangsparametere på en forsåvidt triviell måte å utvelge medikamentform, hjelpestoffer og fremstillingsteknologi. Den valgte medikamentform skal herved være slik utrustet, at den inneholder en mengde til oppnåelse av et terapeutisk plasmaspeil av det til enhver tid valgte virkestoff, hvilket gjør det mulig å fordele dagsdosen ved frigivningsstyrte systemer på 1 til 2 og andre medikamentformer opp til 10 enkeltdoser. Likeledes egnet er en kontinuerlig administrering ved hjelp av langtidsinfusjon. Selv oppnåelse av endotelprotektive effekter tilstrebes snarligvis en langvarende.terapeutisk blodspeilverdi. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan de nevnte forbindelser spesielt adminsitreres oralt, intravenøst, parenteralt, sublingual eller transdermal. Den til enhver tid valgte medikamenttilberedning blir fortrinnsvis fremstilt på flytende eller fast form. Hertil egner seg løsninger spesielt til fremstillingen av dråper, injeksjoner, aerosolsprayer eller pulverinhaleringer, og videre suspensjoner, emulsjoner, siruper, tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, pelleter, pulver, pastiller, implantater, suppositorier, kremer, geleer, salver, plastrer og andre transdermale systemer. De farmasøytiske tilberedninger inneholder vanlige galeniske anvendte organiske eller uorganiske bære- og hjelpestoffer, disse bør selv være overfor de til enhver tid valgte virkestoffer kjemiske indifferente. Også den kjemiske avledning ved påføringen av bærematerialer er innbefattet, denne vedrører spesielt dannelsen av inneslutningsforbindelser med sukkerderivater som kroskarmeloser eller cyklodekstriner. Egnede farmasøytiske hjelpestoffer er, uten å være begrenset hertil, vann, saltløsninger, alkoholer, vegetabilske oljer, polyetylenglykoler, gelatiner, laktoser, amyloser, magnesiumstearat, talkum, høydispergertsilisiumdioksid, parafin, fettsyremono- og diglyserider, cellulosederivater, polyvinylpyrrolidon og lignende. Tilberedningen kan steriliseres og være tilsatt når nødvendig hjelpestoffer som fyllstoffer, bindemidler, glidestoffer, avformningsmidler, smøremidler, nedbrytningsstoffer, midler til fuktighetsopprettholdelse, adsorpsjonsmidler eller motsprengmidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, emulgatorer, oppløsningsforbedrende midler, salter til påvirkning av det osmotiske trykk, bufferløsninger, farve-, lukt-, aroma- eller søtningsstoffer. Den farmasøytiske fagmannen kan ved hjelp av de tilhørende stoffparametere treffe et egnet valg til hindring av medikament-hjelpestoff-inkompatibilitet.

En rekke av de tidligere beskrevne forbindelsene utviser i motsetning til mange kjente og terapeutisk anvendte organiske salpetersyreestrer en utrolig hydrofil egenskap, hvilket først gjør deres galeniske forarbeidning mulig, forenkle den eller gjøre den sikrere, da det spesielt vidtgående kan sees bort fra anvendelsen av organiske løsningsmidler ved fremstillingen av farmasøytiske preparater. De er også derfor spesielt egnet til en anvendelse i sprayer og som doseringsaerosoler såvel som i løsninger i all alminnelighet. Den nevnte gode til særlig gode vannløselighet øker der utover deres resorpsjon, hvilket tilslutt fører til en forbedret biologisk tilgjengelighet.

Det ble videre funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse på overraskende vis utviste de ønskede egenskapene. Der utover utmerker det seg delvis ved en optimert "NO-Liberation" f.eks. gjennom deres differensierte innhold av reduserende biotransformerende NO-forstadiegrupper og gjennom en forbedret hhv. øket flerfase "NO-Liberation" og alt etter anvendelsesformålet øket lipo- hhv. hydrofile egenskaper, god biologisk tilgjengelighet, øket cGMP-akkumulering såvel som ved farmakodynamiske "Vorlastsenkung", forminsket endotelinøkning i plasmaet, utpreget trombozyttaggregeringshemning gjennom trombozyttaktive grupper og endotelprotektiv virkning.

Med den foreliggende oppfinnelse blir det således åpninger forbedrede og betydelig økede terapeutiske muligheter til behandling av patologiske situasjoner som hjerte- og karsykdommer, spesielt den koronare hjertesykdom, karstenosiser og blodgjennomstrøm-ningsforstyrrelser av de perifere arterier, hypertoni, mikro- og makroangiopatioer innenfor rammene av diabetes mellitus, arterosklerose, oskiderende stresstilstand i blodkarene og vevet såvel som de derav resulterende følgesykdommer, videre erektile dysfunksjoner, forhøyet indre øyetrykk, dysmenorea, dysfunksjonelle uterinblødninger, dysfimksjoner av uterme kontraktiliteten som fortidlig begynnende veer, klimakterie-besvær eller inkontinens.

De etterfølgende eksempler har til hensikt å utdype oppfinnelsen, dens vesen og dens utførelse nærmere uten dog å begrense dens omgang.

Utførelseseksempler.

Eksempel 1

Pentaerytrityltrinitrat

158 g (0,5 mol) pentaerytrityltetranitrat (PETN) oppløst i en blanding av 300 ml dioksan og 300 ml etanol ved kokning og iløpet av 1 time porsjonsvis omsatt med forskjellige mengder av vandige hydrasinhydratløsninger (1,5-4 mol). Deretter blir reaksjonsblandingen oppvarmet til kokning med tilbakeløp i enda 2,5 timer. Løsemidlene blir avdampet ved 15 mm Hg og resten blir alt etter behov flere ganger ristet med 100 ml porsjoner av vann, inntil volumet av oljesjiktet ved ristningen ikke mere minskes. De vandige fraksjoner (A) blir oppsamlet og de tilbakeblivende oljeaktive sjiktene oppløses i dobbeltvolumet etanol. De eventuelt utfelte hvite stoffer av PETN blir etter 24 timer filtrert fra; smeltepunkt 132°C, nitrogeninnhold: 17,35%, smeltepunkt = 141 °C (2x aceton); nitrogeninnhold: tilsvarende. Fra filtratet blir etanolen fordampet ved 15 mm Hg. Den viskøse oljelignende rest består av det rå pentaerytrityltrinitrat (PETriN); nitrogeninnhold: tilsvarende.

Eksempel 2

Pentaerytrityldinitrat og pentaerytritylmononitrat

De kombinerte vandige uttrekk A ifølge eksempel 1 blir ristet tre ganger med eter og det fra det vandige sjikt B fjernede etersjikt fordampes eteren etter tørking over vannfritt Na2S04. Den meget viskøse, oljeaktige inndampningsrest består av rå pentaerytrityldinitrat (PEDN). Den vandige andel B, som ved siden av pentaerytritmononitrat (PEMN) og pentaerytritt denitreringsprodukt, hovedsakelig inneholder hydrasinnitritt, blir etter opphøringen av gassutviklingen (N2, N20, NO, N3H) suksessivt gjort sur med 2N H2SO4, deretter inndampet ved 20 mm Hg til påbegynnende utfelling av faste produkter og skylt ut med eter. Den etter fordampningen av eteren tilbakeværende krystallsubstans med smeltepunkt 62°C er rå PEMN. Deretter vasket med kald kloroform og rekrystallisert fra kloroform. Smeltepunkt = 79°C (HCCI3); nitrogeninnhold: tilsvarende.

Eksempel 3

Pentaerytrityltrinitratacetat og pentaerytrittdinitratdiacetat

Til 135,5 g (0,5 Mol) rå PETriN [hhv. 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] blir under kjøling og omrøring tilsatt en blanding av 50 ml syreanhydrid og 20 ml acetylklorid porsjonsvis. Den etter reaksjonen stivnede blanding ble to ganger omrørt med 50 ml etanol og suget av. I begge tilfeller blir farveløse krystaller tilbake.

Pentaerytrittdinitratacetat (PETriNAc): smeltepunkt = 89°C (2x etanol); utbytte: 77%; nitrogeninnhold: tilsvarende.

Pentaerytrittdinitratdiacetat (PEDNdAc): smeltepunkt 47°C (2x etanol); utbytte: 72%; nitrogeninnhold, tilsvarende.

Eksempel 4

Pentaerytrityltrinitrat og pentaerytrittdinitrat

104,4 g (0,3 Mol) PETriNAc eller 51,7 g (0,15 Mol) PEDNdAc blir oppløst i varm 400 ml etanol, tilsatt en løsning av 1,5 g NaOH i 50 ml etanol og fra den aseotrope blanding destillert i etanol-etylacetat (Kp76o= 71,8°C). Etter avslutningen av dannelsen av etylacetat blir ytterligere 1,5 g NaOH i 50 ml etanol tilsatt og igjen fraksjonert så lenge, inntil det ikke overføres mere etylacetat. Deretter blir etanolen fordampet ved 15 mm HG og resten i tilfelle av PETriN vasket tre ganger med 20 ml vann og i tilfelle av PEDN omrørt med 100 ml vann og tre ganger med eter. Etter tørking ved vakuum hhv. fjerning av eteren blir den rene substans PETriN hhv. PEDN tilbake som fargeløs viskøs væske, som blir tørket under vakuum over P2O5.

PETriN: nitrogeninnhold: tilsvarende.

PEDN: nitrogeninnhold: tilsvarende.

Eksempel 5

Pentaerytrityltrinitrat 1/3 H20

PETriN innholdet etter eksempel 4 blir vasket med vann og etterfølgende omrørt i 100 ml vann og deretter latt stå ved ikke høyere temperatur enn 20°C til neste dag. Etter avsugning og tørking blir det oppnådd luftbestandige, farveløse krystaller. Smeltepunkt = 32°C, vanninnhold: (Karl-Fischer-rfemgangsmåten) tilsvarende, etter vakuumtørking ved 60°C.

Eksempel 6

Pentaerytrityltrinitrat

PETriN blir fremstilt ved nitrering av pentaerytritt med HNO3(95%ig) under tilstedeværelse av urinstoff.

Eksempel 7

Pentaerytrityldinitrat og pentaerytritylmononitrat

PEDN og PEMN blir fremstilt fra PETriN ved hydrasinolyse (4 mol NH2NH2(50%ig)) med etterfølgende kolonnekromatografisk adskillelse av 1:1-blandingen.

Eksempel 8

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre

En oppløsning av 0,0037 mol pentaerytrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml benzen, 9 ml vann og 0,15 ml lAliquat 336" blir porsjonsvis omsatt under kraftig omrøring med 0,0074 mol KMnCv Etter endt tilsetning blir temperaturen holdt i 2 timer på 15°C. Etterfølgende omsettes med vandig hydrogensulfittoppløsning gjort sur med H2SO4og benzensjiktet fjernet. Etter fjerningen av løsemiddelet oppnår man 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre (Tri-PS) som fast rest, som flere ganger rekrystalliseres fra metylenklorid. Utbytte: 72%.

Rf = 0,32 (Heksan: iseddikester: iseddik = 5:5:1); smeltepunkt = 112°C (CH2CI2), Oppløselighet: god løselighet i: vann, metanol, aceton;

vanskelig løselig i: toluen, metylenklorid, kloroform;

ikke løselig i heksan;

GrunnstofFanalyse: (C: tilsvarende H: tilsvarende, N: tilsvarende);

'H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): tilsvarende;<13>C-NMR (75 MHz, (CD^CO): tilsvarende; MS (70 eV): m/z (%): tilsvarende.

Eksempel 9

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre

Man tilsetter 0,02 mol PETriN ved 25°C dråpevis til 6,5 ml 70%ig HN03. Man lar det stå 18 timer ved 25°C og oppvarmer det etterfølgende i 3 timer til 70°C. Deretter blir inndampet til tørrhet og resten (Tri-PS) rekrystalliseres fra kloroform.

Utbytte: 52%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 10

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre

I et begerglass henges opp en leircelle som diafragma. 25%Ig H2SO4 tjener som katolytt. Katoden består av bly, en blyplate som anode dyppes i analyttløsningen, bestående av 0,0275 mol PETriN, 500 ml 60%ig H2S04 og 10 g krom(VI)oksid. Etter avsluttet elektrolyse blir reaksjonsblandingen ekstrahert med eter, etter fjernelse av eteren forblir Tri-PS som smutsig-hvit krystallmasse, som blir rekrystallisert fra kloroform. Utbytte: 60%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 11

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre

Til en oppløsning av 0,095 mol PETriN og 4,2 g NaOH i 150 g av en 10%ig natriumhypokloridløsning tilsettes under omrøring ved 45-50°C 1 g kobolt(II)klorid. Etter 5 timer blir oppløsningen filtrert, ekstrahert med eter og gjort sur med konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning blir ekstrahert med eter og eteren blir inndampet. Råkrystallmassen av Tri-PS blir rekrystallisert fra vann. Utbytte: 70%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 12

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre

0.042 mol PETriN blir oppvarmet 30 ml pyridin med 0,084 mol selendioksid i 20 timer med tilbakeløp. Det utfelte selen blir fjernet og filtratet blir destillert med vanndamp. Den vandige rest blir ekstrahert med eter og inndampet. Den oljeaktige rest av Tri-PS blir rekrystallisert fra kloroform. Utbytte: 65%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 13

2,2-Bis(nitryloksymetyl)malonsyre og 2-karboksy-2-nitryloksymetylmalonsyre Til en til 0°C kjølet blanding av 2,5 g 95%ig HN03, en spatelspiss urinstoff såvel som 10 ml vann tilsetter man under omrøring og iskjøling 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-bis(hydroksymetyl)malonsyre hhv, 0,004 mol karboksy-2-hydroksymetylmalonsyre. Etter 10 minutter tildrypper man under omrøring 2,5 g 94%ig H2SO4 og rører videre en time ved 0°C. Det organiske sjiktet blir fjernet og inndampet. Som rest oppnår man 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyre hhv. 2-karboksy-2-nitryloksymetylmalonsyre som viskøs olje, som blir renset kolonnekromatografisk. Utbytte. 45% hhv. 30%. Grunnstoffanalyse:

(C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 14

Natrium- og kalium-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionat

1,0 g (0,0032 mol) Tri-PS blir oppløst i 30 ml vann. Oppløsningen blir titrert med l%ig vandig natrium- hhv. kaliumhydroksydløsning ved hjelp av pH-måleelektrode til pH = 7. Etter inndampning av den vandige oppløsning forblir det hvite natrium- hhv. kaliumsalt av Tri-PS tilbake, som fra mindre vann blir rekrystallisert. Utbytte: i hvert tilfelle 87%. Tri-PS-natriumsalt:

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Tri-PS-kaliumsalt:

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 15

Natrium-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionat

7 mmol Tri-PS blir oppløst i 10 ml vann. Den sure løsning blir ved hjelp av l%ig vandig natronlut innstilt til pH = 7 og inndampet over flere dager ved romtemperatur, hvorved langsom krystallvekst begynner. Utbytte: 85%.

Smeltepunkt = 310-311°C (H20): Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 16

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreklorid

1 g (3,5 mmol) Tri-PS blir oppvarmet med 5,3 mmol tionylklorid 1,5 timer med tilbakeløp: Overskuddet av tionylklorid blir først destillert av på vannbadet, deretter under vakuum. Resten tar man over i dietyleter og vasker hurtig med litt isvann. Den organiske fase blir adskilt, tørket over natriumsulfat og løsemiddelet fordampet under vakuum. Den oppnådde oljeaktige 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyreklorid (TriPPSCl) er ren nok til den videre omsetning. Utbytte: 75%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 17

2,2-Bis(nitryloksymetyl)malonsyrediklorid og 2-klorkarbonyl-2-nitryloksymetyl-malonsyrediklorid

Syrekloridforbindelsene av 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyre (Bis-MS) og 2-karboksy-2-nitryloksymetylmalonsyre (CN-MS) oppnår man analogt til utførselseksempel 10. Til fremstillingen av 2,2-bis(nitryloksymetyl)malonsyrediklorid (Bis-MSDCl) anvendes den dobbelte mengde tionylklorid og til 2-klorkarbonyl-2-nitryloksymetyl-malonsyrediklorid (CN-MSTriCl) den tredobbelte mengde tionylklorid. Utbytte: 70 hhv. 45%. Bis-MSDCl:

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende*N: tilsvarende).

CN-MSTriCl:

Grunnstoffanalyse. (C: tilsvarende, H. tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 18

2- Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propiansyremety lester 7 mmol Tri-PS blir omsatt med 1 ml tionylklorid og 1 dråpe tørr DMF og omrøres med utelukkelse av fuktighet i 20 minutter ved romtemperatur. Etterfølgende destillerer man overskudd av tionylklorid fra og tilsetter til den til 0°C kjølede reaksjonsblanding t0 ml tørr metanol. Etter 30 minutter fortynnes med 30 ml vann og ekstraheres 5 ganger med dietyleter. Kolonnekromatografisk rensning (heksan; eddikester = 2,1) av det etter at fordampningen av løsemiddelet oppnådde råprodukt gir 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyremetylester (Tri-PS-metylester) som farveløse krystaller. Utbytte: 44%; smeltepunkt = 66°C. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 19

3- Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreetylester

1 g (3,5 mmol) Tri-PS blir omsatt med 10,5 mmol etanol, 20 mg toluensulfonsyre og 30 ml kloroform og oppvarmet 12 timer med vannutskillelsemed tilbakeløp. Kloroform-fasen blir vasket med vandig bikarbonatløsning og med vann, løsemiddelet fordampes under vakuum og resten renses kolonnekromatografisk. Man oppnår 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyreetylester (Tri-PS-etylester) som farveløs olje. Utbytte: 85%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 20

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrebutylester Man oppløser 1 ml n-butanol i 5 ml pyridin og tilsetter under iskjøling 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl (se Eksempel 10) oppløst i 5 ml tetrahydrofuran. Dette oppvarmes i 1 time på vannbadet. Etterfølgende tilsetter man 15 ml isvann og nøytraliserer forsiktig med saltsyre. Den oljeaktige utskilte ester blir tatt opp i dietyleter, vasket med vandig natriumkarbonatløsning og vann, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under vakuum. Den kolonnekromatografiske rensning av resten medfører 3 -nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrebutylester (Tri-PS-butylester) som farveløs olje. Utbytte: 69%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 21

2,2-Bis(nitryloksymetyl)malonsyredietylester

Til en oppløsning av 90 g avgasset 100%ig salpetersyre blir langsomt tilsatt ved -5°C under luftstrømning 0,015 mol 2,2-Bis(hydroksymetyl)malonsyredietylester. Gjennom reaksjonsblandingen blir i ytterligere 120 minutter ved -5°C ført luft og etterfølgende blir helt i isvann. Den vandige fase blir to ganger vasket ut med eter, den organiske fase blir vasket med 10%ig hydrogenkarbonatoppløsning og med vann, tørket over natriumsulfat og løsemiddelet fordampes under vakuum. Resten (Bis-MS-dietylester) blir adskilt kolonnekromatografisk. Utbytte: 94%.

Rf = 0,52 (silikagel, heksan: iseddikester = 2:1; 'H-NMR (300 MHz, CDC13): tilsvarende<13>C-NMR (75 Mhz, CDC13): tilsvarende.

Eksempel 22

Esteren av karboksyren CN-MS oppnås analogt til utføringseksemplene 18 til 21 ved tilsvarende mangedobling av de tilsatte reagensene.

Eksempel 23

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreamid

1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl blir oppløst i 25 ml dioksan og omsatt med overskudd av konsentrert ammoniakkoppløsning. Etter 30 minutter heller man over i 100 ml isvann og gjør svakt sur med fortynnet saltsyre. Det utfelte oljeaktige 2,2-bis(nitryloksymetyl)-3-nitryloksy-propansyreamid (Tri-PS-amid) blir renset kolonnekromatografisk. Utbytte: 65%.

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 24

3-NitryIoksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreamid

7 mmol Tri-PS blir omsatt med 1 ml tionylklorid og 1 dråpe tørr DMF og under utelukkelse av fuktighet oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Etterfølgende tilsetter man til reaksjonsblandingen 3 ml kald konsentrert NH3-oppløsning og lar oppløsningen kjøle til romtemperatur. Etter fem ganger ekstrahering av den vandige fase med dietyleter såvel som fjernelse av løsemiddelet oppnår man et oljeaktig råprodukt, fra hvilket ved hjelp av kolonnekromatografi (heksan: eddikester =1:1) 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyreamid (Tri-PS-amid) isoleres som farveløse krystaller. Utbytte: 32%. Rf = 0,52 (silikagel, heksan: eddikester =1:1); smeltepunkt = 71-72°C (CHCI3); GrunnstofFanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

'H-NMR (300 MHz, (CD3): tilsvarende.

<13>C-NMR(75 MHz, (CD3)2CO): tUsvarende.

Eksempel 25

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre-N-benzylamid 1 g (3,5 mmol) 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyremetylester blir oppvarmet med 3 ml benzylamin og 100 mg ammoniumklorid i 3 timer til 130°C, avkjøles, overføres til 50 ml kloroform og etter hverandre vasket med vann, fortynnet saltsyre, vandig dikarbonatoppløsning og igjen med vann. Etter fordampning av løsemiddelet renses det oppnådde råprodukt kolonnekromatografisk. Man oppnår 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre-N-benzylamid (Tri-PS-NBzl-amid) som farveløs olje. Utbytte: 73%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 26

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrehydrasid

1 g (3,5 mmol) 2,2-bis(nitryloksymetyl)-3-nitryloksy-propansyremetylester blir oppvarmet med overskudd av vandig hydrasinhydrokloridoppløsning i 5 timer på vannbadet. Man heller det på is og gjør det svakt sur med saltsyre. Etter kolonnekromatografisk adskillelse av den utfelte olje oppnår man 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyrehydrasid (Tri-PS-hydrasid) som farveløs olje. Utbytte: 63%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 27

Amiden hhv. hydrasiden av karboksylsyren Bis-MS og CN-MS blir fremstilt analog med utførelseseksemplene 23 og 26 ved fordobling hhv. Tredobling av reagensene.

a) Bis-MS-diamid

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

b) Bis-MS-dihydrasid

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

c) CN-MS-triamid

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

d) CN-MS-trihydrasid

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 28

3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyre-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propylester 7 mmol Tri-PS blir omsatt med 1 ml trionylklorid og 1 dråpe tørr DMF og omrørt under utelukkelse av fuktighet i 20 minutter ved romtemperatur. Etterfølgende tilsetter man til reaksjonsblandingen 7 mmol PETriN oppløst i 7 mmol pyridin og omrører i 3 timer ved 70°C. Den gule oppløsning blir avkjølt til 0°C og forsiktig omsatt med isvann. Etter fem ganger ekstrahering av den vandige fase med dietyleter såvel som fjernelse av løsemiddelet oppnår man en gul olje, fra hvilken kolonnekromatografisk (heksan/eddikester 1:1) 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propylester (Tri-PS-PETriN-ester)adskilles. Utbytte: 24%. Rf = 0,63 (silikagel, heksan (eddikester 1:1); Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende); 'H-NMR (300 MHz, CDC13): tilsvarende;<13>C-NMR (75 MHz, CDC13): tilsvarende.

Eksempel 29

2,2-Bis(hydroksymetyl)-3-hydroksypropylbromid

200 g (1,47 mol) pentaerytritt (PE), 1,5 1 iseddik og 17 ml 48%ig HBr blir oppvarmet 1,5 timer ved tilbakeløp. Etter tilsetning av ytterligere 170 ml 48%ig HBr blir reaksjonsblandingen oppvarmet enda 3 timer til kokepunktet. Den samme fremgangsmåte blir gjentatt med tilsetning av 96 ml HBr. Etterfølgende avdesilleres

iseddik og vann fullstendig, den viskøse rest blir omsatt med 750 ml 98%ig etanol og 50 ml 48%ig HBr og under langsom destillasjon fjernes ca 500 ml etanol. Deretter blir ytterligere 750 ml etanol tilsatt, som igjen etterfølgende fullstendig blir destillert av. Etter tilsetning av 500 ml toluen blir løsemiddelet destillert av og den samme fremgangsmåte gjentas. Den viskøse rest blir oppvarmet ved 500 ml tørr eter under omrøring i flere timer til kokepunktet inntil et hvitt faststoff feller ut. Faststoffet suges av, tørres med tørr eter, tørkes og rekrystalliseres fra kloroform: eddikester = 3:2. Utbytte: 50%. Smeltepunkt = 75-76°C.

Eksempel 30

3v}-Bis(hydroksymetyl)-4-hydroksybutyronitril

0,055 mol 2,2-bis(hydroksymetyl)-3-hydroksypropylbromid blir omsatt med 0,07 mol KCN oppløst i 50 ml acetonitril og oppvarmet 5 timer under omrøring og-tilbakeløp. Etter avkjølingen av løsningen blir faststoffet suget av og moderluten inndampet. Resten blir oppløst i kloroform, det tilbakeværende KBr adskilt og løsemiddelet. etter tørking avdestillert. Den ønskede nitril blir adskilt fra resten kolonnekromatografisk som svak gulig olje. Utbytte: 78%.

Eksempel 31

3,3-Bis(hydroksymetyl)-4-hydroksybutansyre

2,0 g 3,3-bis(hydroksymetyl)-4-hydroksybutyronitril blir omsatt med 25 ml Ba(OH)2(T = 0,62) og oppvarmet i 30 minutter til avslutningen av ammoniakkdannelsen med tilbakeløp. Etterfølgende tilsettes 50 ml vann og vannet avdestilleres fullstendig. Bariumsaltet av syren blir rekrystallisert fra vann/etanol. 0,005 mol av saltet blir oppløst i litt vann og under omrøring omsatt med 6,5 ml svovelsyre (0,9 N). Det utfelte bariumsulfat blir sentrifugert fra, vannet blir avdestillisert og resten rekrystalliserers fra etanol. Utbytte: 60%.

Eksempel 32

3-Nitryloky-2,2-bis(nitryloksymetyl)propylbromid

37 ml 95%ig salpetersyre blir omsatt ved 30°C med 0,4 g urinstoff og gjennomstrømmet 5 minutter med luft. Etterfølgende blir oppløsningen avkjølt til 0°C og under omrøring.

tilsettes 85 ml metylenklorid og 20 g (2,2-bis(hydroksymetyl)-3-hydroksypropylbromid. Nu blir 55 g 94%ig svovelsyre langsom tildryppet og oppløsningen blir omrørt i ytterligere 1 time. Det organiske sjikt blir adskilt, tørket og løsemiddelet fjernet. Etter rekrystallisering av råkrystallene fra etanol oppnås 2rnitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propylbromid. Utbytte: 62%. Smeltepunkt = 90°C.

Eksempel 33

3- Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propylbromid

Til oppløsning av 90 g avgasset 100%ig salpetersyre blir ved -5°C under en luftstrøm langsomt tilsatt 0,015 mol 2,2-bis(hydroksymetyl)-3-hydroksypropylbromid. Reaksjonsblandingen blir videre gjennomluftet i 120 minutter ved -5°C og etterfølgende helt i isvann. Det utfelte produkt blir filtrert fra, vasket med vann, hhv. 5%ig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etterfølgende rekrystallisert fra etanol. Utbytte: 91%.

Eksempel 34

4- Nitryloksy-3r3-bis(nitryloksymetyl)butansyre

37 ml 95%ig salpetersyre blir omsatt ved 30°C med 0,4 g urinstoff og i 5 minutter gjennomluftet med luft. Etterfølgende blir oppløsningen avkjølt til 0°C og under omrøring tilsettes 85 ml metylenkloird og 0,1 mol 3-bis(hydroksymetyl)-4-hydroksybutansyre. Nå blir 55 g 94%ig svovelsyre langsomt tildryppet og.oppløsningen blir omrørt ytterligere i 1 time. Det organiske sjikt blir adskilt, ekstrahert med 5%ig natriumhydroksidoppløsning, den vandige oppløsning gjort sur med fortynnet saltsyre, ekstrahert med metylenklorid, løsemiddelet tørket og destillert av. Etter rekrystallisering fra etanol blir 4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre (Tri-BS) oppnådd. Utbytte: 65%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 35

4-Nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre

En eteroppløsning av 2,2,2-tris(nitryloksymetyl)etylmagnesiumbromid blir fremstilt ved påvirkning av 34 g 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propylbromid, oppløst i 60 ml tørr dietyleter med 2,2 g magnesiumspon i ren nitrogenatmosfære. Oppløsningen befries fra overskuddet av magnesiumpon gjennom filtrering over en glassullsdottog-overført i en dråpetrakt. Grignard-løsningen blir nå iløpet av 15 minutter tildryppet til en suspensjon av 150 g finpulverkarbondioksidi 60 ml vannft<i>dietyleter. Etter 1 time er overskuddet av kaldsyre fordampet. Blandingen blir deretter gjort sur med 50 ml kald 6 N saltsyre og 4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyre(Tri-BS) blir ekstrahert.med fortynnet vandig ammoniakk fra eterfasen. Gjennom fornyet syretilsetning oppnås produktet. Utbytte: 55%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 36

4-Nitryloksy-3^-bis(nitryloksymetyl)butansyremetylester

2,0 g Tri-BS blir omsatt med et 5-dobbelt overskudd av tionylklorid og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Overskuddet av tionylklorid blir destillert av og resten blir omrørt i et 10-dobbelt overskudd av metanol i 30 minutter ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir omsatt med vann under kjøling og flere ganger ekstrahert med dietyleter. Etter tørking og fjernelse av løsemiddelet blir en oljekatig rest tilbake, som inneholder 51% 4-Nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butansyremetylester (Tri-BS-metylester). Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 37

Natrium- og kalium-4-nitryloksy-3,3-bis(nitryloksymetyl)butanat

1,0 g Tri-BS blir oppløst i 30 ml vann. Oppløsningen blir titrert med l%ig vandig natrium- hhv. kaliumhydroksidoppløsning ved hjelp av pH-måleelektrode til pH = 7. Etter inndampning av den vandige løsning blir det hvite natrium- hhv. kaliumsalt av Tri-BS tilbake, som blir rekrystallisert i litt vann. Ubytte: i hvert tilfelle 90%. Tri-B S-natriumsalt:

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

TriBS-kaliumsalt:

Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 38

Metyl-2,2,2-tris(nitryloksymetyl)etyleter

0,025 mol natrium og 0,12 mol absolutt metanol ble anvendt til fremstillingen av metanolatløsningen. Hertil tilsetter man 0,02 mol 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksy-metyl)propylbromid og oppvarmer under utelukkelse av fuktighet under omrøring i 5 timer med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir etter avkjøling tilsatt til den 5-dobbelte mengde vann. Eteren (Me-PETriN-eter) blir adskilt, flere ganger vasket med vann, tørket og kolonnekromatografisk renset. Utbytte: 75%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 39

MetyI-2,2,2-tris(nitryloksymetyl)etyleter

0,02 mol PETriN blir oppløst under tilsetning av en katalytisk mengde bortrifluorid i metanol/vann (10:1) og ved romtemperatur under omrøring omsatt med så mye eteroppløsning av diazometan, til en svak gul farvning forblir hhv., til ingen N2-utvikling finner sted. Løsemiddelet blir destillert av og resten blir overført til dietyleter. Etterfølgende vaskes med fortynnet natriumlut og vann, tørkes og etter avdestillering av løsemiddelet renses råproduktet (Me-PETriN-eter) kolonnekromatografisk. Utbytte: 49%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 40

Bis-[2,2,2-tris(nitryloksymetyI)]eter

7 mmol PETriN blir oppvarmet med 7 mmol tionylklorid og et 10-dobbelt overskudd av pyridin i 30 minutter ved 50°C på vannbadet under omrøring. Oppløsningen blir avkjølt til 0°C, den gule krystallmasse adskilt, oppløst i dietyleter og ved flere ganger ekstrahering med vandig saltsyrepyridin fullstendig fjernet. Etter fjernelsen av eteren blir en gul viskøs olje tilbake, fra hvilken ved oppløsning i kloroform den langsomt utfeller hvite krystaller av bis-[2,2,2-tris(nitryloksymetyl)]etyleter (Bis-PETirN-eter). Utbytte: 76%. Smeltepunkt = 78°C. Grunnstoffanalyse: (C. tilsvarende, H. tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 41

Bis-[2,2,2-tris(nitryIoksymetyl)]etyleter

Produktet blir oppnådd gjennom langsom innføring av dipentaerytritter i salpetersyre med spesiell vekt 1,52, mens det sørges for god vannkjøling og omrøring. Etter avslutning av tilføringen blir det tilsatt 2/3 av væskevolumet av konsentrert svovelsyre, hvorved en del av nitratet feller ut. Etter avslutning blir nitreringen omrørt i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen blir forsiktig helt i isvann, felningen er fullstendig. Etter rekrystallisering fra etanol oppnås det rene produktet Bis-PETriN-eter. Utbytte 97%. Smeltepunkt = 75°C.

Eksempel 42

Bis-(2,2-bis(nitryloksymetyl)-2-hydroksymetyl)etyIeter

0,0167 mol Bis-PETriN-eter blir oppløst under kokning i en blanding av 10 ml dioksan og 10 ml etanol og omsatt iløpet av 30 minutter med porsjonsvis tilsetning av 4,2 g 25%ig vandig hydrasinoppløsning. Reaksjonsblandingen blir under tilbakeløp oppvarmet til kokepunktet i ytterligere 2 timer. Etter reaksjonen blir løsemiddelet destillert av, resten blir oppløst i dietyleter, tørket og eteren fjernet. Fra det oljeaktige råprodukt blir bis-(2,2-bis(nitryloksymetyl)-2-hydroksymetyl)etyleter (Bis-PEDN-eter) adskilt kolonnekromatografisk. Utbytte: 52%. Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Eksempel 43

Undersøkelse av den farmakologiske virkning av forbindelsene:

a) Undersøkelsen blir gjennomført på dyrkede celler (RFL-6-fibroplaster, LLC-PK1-epitelceller), som er kjent som modeller til karakterisering av virknings- og

toleranseprofilen av NO-donorer (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schroder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245

(1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 341 (1990), 616; J.

Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Den intracellulære akkumulering av cGMP måles som parameter for nitratvirkningen og

-biologisk aktivering ved hjelp av en radioimmunoanalyse. De avprøvde

forbindelsene medfører til sammenligning i GTN hhv. ISMN en dobbelt- til tidobbelt høyere intercellulær akkumulering av cGMP.

b) Trombocyttaggregerings- og trombedannelseshemmende virkning av forbindelsene blir bestemt ifølge fremgangsmåten av Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305

(1991); Arch, Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 83 (1996), 191 (1996), 511

(1996)), som modell spesielt er etablert som den utvidede Born-test (Mackie et al.

J. Clin. Pathol. 37 (1984), 874; Sharp et al., Tromb, Haem, 64(2) (1990), 211) til beskrivelse av antikoagulerende midler såvels om antitrombotiske egenskaper. De blir videre bestemt gjennom direkte inhibering av blodplatefunksjonen gjennom organiske nitrat og deres biologiske transformering (Weber et al. Europ. J. Pharmacol. - Molecular Pharmacol 247 (1993), 29; Weber et al., Europ. J. Pharmacol. 309 (1996), 209). c) Den endotelprotektive virkning av forbindelsene blir bestemt ifølge den i DE-A1-44 10 997 beskrevne fremgangsmåte av Noack og Kojda. d) Undersøkelse av virkningen mot erektile dysfunksjoner blir bestemt ifølge fremgangsmåten av Merfort et al. (Munch. Med. Wochenschrift 138 (1996), 504)

og Gomaa et al. (Br. Med. J. 312 (1996), 1512).

e) Substansene blir til avprøvning av de vasodilaterende egenskaper underkastet eksperimenter på isolerte aortaringer på kaniner (Husgen, Noack, Jojfa: Int.

Confer. "Mediators in the Cardiovaskular system", S. 9, Malta 2.-5.6.1994) ved at disse ble opphengt i organbad og gjennom vasokonstirgentier som fenylefrin ble stiumulert. Etter etablering av en stabil glattmuskulær tonus blir gjennom tilsetning av de ovenfor nevnte vasodilatorene innflytelsen på tonusen gjennom kumulative konsentrasjons-virknings-kurver målt. Hertil tilsettes organbadbufferen med stigende konsentrasjon mellom lnM og 10 uM av vasodilatorene, hvor det mellom de forskjellige fraksjoner ikke blir vasket. Gjennom substanstilsetningen kom det ved alle aorteringene til en trinnvis opphevelse av kontraksjonen under tilstedeværelse av vasokonstirktoren. Omfanget av relaksasjonen blir uttrykt som prosentverdi til den hhv. anvendte virkestoffkonsentrasjon enda tilbakeværende kontraksjon (restkontraksjon). Den halvmaksimale virksomme konsentrasjon EC50 gjengir virkningsstyrken og er oppført som pD2-verdi (konsentrasjon i logM), i alle tilfeller til sammenligningen med de kjente forbindelsene PETN, PETriN, PEDN såvel som PEMN med tilsvarende sammenlignlig hydrofile hhv. hydrofobe egenskaper.

Eksempel 44

En typisk tablett har sammensetningen:

Eksempel 45

En pumpespray har et innhold på:

Eksempel 46

Detonasjonsegenskapene av forbindelsene blir bestemt gjennom den kjente fremgangsmåte til måling av støttrykket og initierbarheten (Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie, Bd. 16, 3. Aufl., Urgan & Schwarzenberg, Miinchen-Berlin, 1965).

Eksempel 47

[3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propyl]fosforylkoIin

Til en omrørt løsning av 3,5 ml (26 mmol) trietylamin og 0,91 g (5,25 mmol fosforylklorid) i 30 ml kloroform blir iløpet av 30 minutter tildryppet under argon 1,35 g PETriN (5,0 mmol) oppløst i 25 ml kloroform ved 0°C. Etter fjernelse av kjølingen lar man det blir omrørt i 1 time. Etterfølgende blir igjen avkjølt til 0°C og hurtig blir en oppløsing av 2,06 g (7,5 mmol) kolintosylat i 60 ml pyridin tildryppet og således omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter tilsetning av 3,5 g NaHCC>3 oppløst i vann (mettet) blir inndampet ved vakuum, resten blir ført over i metylenklorid og filtrert. Det etter fordampning av løsemiddelet under vakuum oppnådde råprodukt blir renset kolonnekromatografisk på silikagel (heksan/(eddikester/metanol = 1:1:1). Man oppnår 830 mg [3-rutryloksy-2,2-bis(mtryloksymetyl)propyl]fosforylkolin som farveløs olje. Utbytte: 37%; Grunnstoffanalyse: (C: tilsvarende, H: tilsvarende, N: tilsvarende).

Claims (1)

1. Forbindelse, karakterisert ved den allmenne Formelen I,

hvor R1 ,R2 ,R3 er like eller forskjellig fra hverandre og betyr CH2-ON02, CH2-ORE4 eller R <5> , hvor dog minst en av substituentene R <1> til R <3> er lik R <5> , R <4> betyr H eller Ci- til C6 -alkanoyl, R <5> betyr COR <6> , R <6> betyr OFL OR <7> , NH2, NHR7, NR72, NV3X, NR8, NRV0, NR1 *R12 NH- NH2 , R <7> betyr rettkjedet eller forgrenet Cr til C6-alkyl, rettkjedet eller forgrenet Cr til C6-alkenyl, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- eller heteroaralkyl, R <8> betyr Cr til C6-alkyliden, R9 ,R10 betyr fra hverandre forskjelligeR<7> , R", R <12> er like eller forskjellige fra hverandre og betyr NR <7>2 , Nlt^X, NR <8> såvel som X betyr en halogen eller en gruppe i stand til aniondannelse, såvel som deres terapeutiske godtagbare salter, med unntagelse av forbindelsene a) 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre og b) 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyremetylester.;2. Forbindelsene ifølge krav 1, karakterisert ved å være av Formelen II til VII. ; 3. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved at R <4> betyr H eller d- til C6 -alkanoyl og R <6> betyr OFL OR <7> , NH2 , NHR <7> , NR <7>2 eller N^R73X.;4. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved å være 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreetylester, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrepropylester, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrebutylester, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrebenzylester, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre-N-benzylamid, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrehydrasid, 2,2-Bis(nitryloksymetyl)malonsyre-dimetylester og 2-Metoksykarbonyl-2-nitryloksymetylmalonsyre-dimetylester.;5. Forbindelser ifølge krav 2, karakterisert ved å være av Formlene IX til XIII. ; 6. Forbindelser karakterisert ved å være natrium-3 -nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionat og kalium-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionat.;7. Forbindelser karakterisert ved å være av den allmenne Formelen XIV, ;hvori R <13> er en gruppe av Formelen XV, ;og m til r er heltall, for hvilke det gjelder at: ; 8. Forbindelser ifølge krav 7, karakterisert ved å være 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre-3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propylester.;9. Forbindelser, karakterisert ved den allmenne Formelen XVI, ;hvor R14 ,R<15> , R <16> , er like eller forskjellige fra hverandre og betyr H, OR <19> , ON02 , OR <17> eller R18 , R1<7> betyr COR <19> eller R <23> R1 8 betyr 0(P02 H)OR <20> , 0(P02 H)OR <22> , OS02 OR <22> eller COOR <19> , R <19> betyr H, rettkjedet eller forgrenet d- til C6-alkyl, R <20> betyr rettkjedet eller forgrenet Ci - til C6-alkyl -R21, R 21 betyr NR <19>2 , N"R <19>3 eller N"R <,9>3 X, R <22> betyr R <19> , aryl eller NR192 , R2 3 betyr en 3- hhv. 5-karbonylrest av en eventuell på 2, 4 og/eller 6-posisjon substituert 1,4-dihydropyridhv3,5 -dikarboksylsyre, en 1-substituert pyrrolidin-2-karbonylrest, en N-karbonylrest av en substituert sydnonimin, en rest av -CO-CH(NHCOR,<9> )-CR <19>2 -S-NO, en rest av -CO-CH(NH2 )-CR <19>2 -S-NO eller en rest av -NH-CH(COOR,9)-CR192-S-NO og X betyr en halogen eller en gruppe i stand til aniondannelse, såvel som deres terapeutiske godtagbare salter, hvor kombinasjonene a) R <14> = R,<5> = R <16> = ON02 , b) R <14> = OH,R <15> =R,<6> = ON02 , c)R14= R <I5> = OH,R <16> = ON02 , d) R,<4> = R,5=R ,6= OH, e)R14= R <15> = ON02 , R <16> = H; f) R <14> = ON02, R15 = R16 = H; g) R <14> = ON02 , R <15> = R' <6>= OR19 , R <19> = C3 H7 ; h) R <14> = R <15> = 0N02, R15 = R* = OR <19> , R <19>= C3 H7; i) R <14> = ON02 , R <15> = OR <19> , R <16> = H, R <19>= H; j)R<14>=R15=OR<19> ,R<16>=FLR<19>= H; k) R <14> = R <15> = OR <17> , R <16> = FL R <17> = COR <19> , R <19> = CH3 ;

1) R <14> = ONO2 , R <15> = OR <17> , R <16> = H, R17 = COR19 , R <19>= CH3 ; m)R14= R <15> = ON02 ,R16= OR <17> = COR19, R <19> = H, CH3 , C2 H5 , C4 H9 , C5 H„; såvel som n) R <14> = R15 = R16 = H; er unntatt.

10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R <14> er OR <19> eller R <18> , R <1>5 ,R16 er ON02 og R18 er COOR19

11. Forbindelser ifølge krav 10, karakterisert ved å være av Formelen XVII

12. Forbindelser ifølge krav 11, karakterisert ved at R <19> er H, metyl eller etyl.

13. Forbindelser ifølge krav 9, karakterisert ved å være av Formlene

14. Forbindelser ifølge krav 10, karakterisert ved å være av Formelen XVIII

15. Forbindelser ifølge krav 14, karakterisert ved atR19 er metyl eller etyl.

16. Forbindelser karakterisert ved den allmenne Formelen XIX,

hvor R24 betyr H, N02 , acyl, alkyl eller alkenyl, R2 5 betyr H eller CH3 og R <26> betyr H.

17. Forbindelser ifølge krav 16, karakterisert ved å være av Formelen XX.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved å være av Formelen XXI.

19. Forbindelser karakterisert ved den allmenne Formelen XXII,

hvor R2 7 er uavhengig av hverandre N02 eller R <17> tilR23 , hver av disse har den i krav 9 definerte betydning, og n utgjør et heltall fra 0 til 10, fortrinnsvis fra 0 til 4, hvor kombinasjonene a) n = 0,R <27> = NO2 ; b) n = 1, R <27> = N02 såvel som c) n)2,R <27> = N0 <2> , er unntatt.

20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved å være av Formelen XXIV

21. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved å være av Formelen XXV

22. Forbindelser karakterisert ved den allmenne Formelen I,

hvor R1 ,R2 ,R3 er like eller forskjellig fra hverandre og betyr CH2 ON02 , CH2 -OR <4> eller R <5> , hvor dog minst en av substituentene R <1> til R <3> er lik R <5> , R <4> betyr H eller C r til C6 -alkanoyl, R<5> betyr COR <6> , R <6> er minst i en betydning tilstede som Cl eller Br, videre betyr OH, OR <7> , NH2 , NHR <7> , NR <7>2 , NV3 X, NR <8> , NR^10, NR <n> R <12> eller NH-NH2, R <7> betyr rettkjedet eller forgrenet d- til C6 -alkyl, likekjedet eller forgrenet Ci - til C6 -alkenyl, aryl-, aralkyl-, heteroaryl- eller heteroaralkyl, R <8> betyr Ci - til C6 -alkyliden, R9 ,R10 betyr fra hverandre forskjelligeR<7> , R", R <12> er like eller fra hverandre forskjellige og betyr NR <7>2 , NV3 X, NR <8> såvel som at X betyr en halogen eller en gruppe i stand til aniondannelse.

23. Forbindelser ifølge krav 22, karakterisert ved å være 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreklorid, 2,2-Bis(Nitryloksymetyl)malonsyrediklorid og 2-Klorkarbonyl-2-nitryloksymetyl-malonsyrediklorid.

24. Forbindelse karakterisert ved å være av den allmenne Formelen XIV,

hvor R1 3 i minst en betydning er Cl eller Br, videre er en gruppe av Formelen XV,

og m til r er heltall, for hvilke det gjelder at: m + n + o + p = 4, q + r = 3, m og/eller r > 1 og o og/eller p > 1.

25. Forbindelser karakterisert ved den allmenne Formelen XVI,

hvor R14 ,R<15> , R <16> er like eller forskjellige fra hverandre og betyr Y, OR19 , ON02 , OR <17> eller R18 , R <17> betyr COR <19> eller R <23> R <18> er i minst en betydning tilstede som COC1 eller COBr, videre betyr 0(P02 H)OR <20> , 0(P02 H)OR <22> , OS02 OR <22> eller COOR19 , R <19> betyr FL rettkjedet eller forgrenet Ci - til C6 -alkyl, R <20> betyr rettkjedet eller forgrenet Ci - til C6-alkyl -R21, R <21> betyr NR192, NV <9>3 eller NV93X, R <22> betyr R <19> , aryl eller NR192 , R <23> betyr en 3- hhv. 5-karbonylrest av en eventuell på 2, 4 og/eller 6-posisjon substituert l,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyre, en 1-substituert pyrrolidin-2-karbonylrest, en N-karbonylrest av en substituert sydnonimin, en rest av -CO-CH(NHCOR <19> )-CR <19>2 -S-NO, en rest av -CO-CH(NH2 )-CR <19>2 -S-NO eller en rest av -NH-CH(COOR <19> )-CR <19>2 -S-NO og X betyr en halogen eller en gruppe i stand til aniondannelse,

26. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved å være legemidler.

27. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved at de er vasodilaterende midler.

28. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved at de er endotelprotektive midler.

29. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved at de er midler mot oksidativ stress i organismen.

30. Forbindelser ifølge krav 29, karakterisert ved at de er midler mot oksidativ stress i blodkar og vev hos pattedyr.

31. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved at de er trombocyttaggregasjonshemmende midler.

32. Forbindelser ifølge krav 1 til 21, karakterisert ved at de er midler mot erektile dysfunksjoner.

33. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 til 21 til fremstilling av farmasøytiske midler.

34. Farmasøytisk middel, karakterisert ved å inneholde en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 til 21.

35. Farmasøytisk middel ifølge krav 34, karakterisert ved at den inneholder en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 til 21 kombinert med andre virkestoffer anvendt til behandlingen av hjerte-/kretsløpssykdommer, spesielt kombinert med slike fra indikasjonsgruppen bestående av ACE-hemmere, antiaterosklerotika, antihypertensive midler, betablokker, kolesterinsenkere, diuretika, kalsiumantagonister, koronardilatorer, lipidsenkere, perifere vasodilatatorer eller trombocyttaggregasjonshemmere.

36. Anvendelse av farmasøytiske midler ifølge krav 34 og 35 til terapi av hjerte-/krets-løpssykdommer eller til beskyttelse av blodkar og vev.

37. Fremgangsmåte til behandling av organismer til dyr eller mennesker, karakterisert ved anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1 til 21 eller de farmasøytiske midler ifølge krav 34 og 3 5.

38. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 til 25 i kjemiske synteser.

39. Anvendelse av derivater av forbindelsene ifølge krav 1 til 25 i kjemiske synteser.

40. 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyremetylester, Forbindelser av den allmenne Formelen XVI

hvor (ikke forbindelse fra D6) a) R <14> = ON02, R15 = R16 = H; b) R <14> = ON02 , R <1>5=R16=or<19> , R <19> = C3 H7 ; c) R <14> = R <15> = ON02 , R <16> =OR 19 , R <19> = C3 H7 ; d) R <14> = ON02 ,RI <5> = OR19 ,R16=H ,R <19> H; e)R14=R15=OR19 ,R16= H,R19= H; f)R14=R1<5> = OR <17> , R <16> = FL R17 = COR <19> , R <19> = CH3 ; g) R <14> = ONO2 , R <15> = OR <17> , R <16> = H, R <17> = COR <19> , R <19> = CH3 ; h) R14 =R15=O NO2 , R <16> = OR <17> , R <17> = COR19, R <19> , H, CH3 , C2 H5 , C4 H9 , CS H,,; såvel som i) R <l4> = R15=R,6 = H;og forbindelser av Formelen XII

hvori j) n = 0,R <27> = NO2 , k) n = 1, R27 = N02 såvel som i) n = 2,R <27> =N02, karakterisert ved å være legemidler, spesielt vasodilaterende og endotelbeskyttende midler, midler mot oksidativt stress i organismen, middel mot oksidativt stress i blodkar og vev hos pattedyr, som trombocyttaggregasjonshemmende middel såvel som middel mot erektile dysfunksjonen

41. Anvendelse av legemidlene ifølge krav 40 til fremstilling av farmasøytiske midler.

42. Farmasøytisk middel, karakterisert ved å inneholde en eller flere av legemidlene ifølge krav 40.

43. Farmasøytisk middel ifølge krav 42, karakterisert ved at den inneholder en eller flere av legemidlene ifølge krav 40 i kombinasjon med andre anvendte virkestoffer til behandling av hjerte-/kretsløpssykdommer, spesielt med slike fra indikasjonsgruppen av ACE-hemmere, antiarterosklerotika, antihypertensive midler, betablokker, kolesterinsenkere, diuretika, kalsiumantagonister, koronardilatatorer, lipidsenkere, perifere vasodilatorer og trombocyttaggregasjonshemmere.

44. Anvendelse av farmasøytiske midler ifølge krav 41 og 42 til terapi av hjerte-/krets-løpssykdommer eller til beskyttelse av blodkar og vev.

45. Fremgangsmåte til terapeutisk behandling av menneskelige og dyriske organismer, karakterisert ved å anvende legemidlene ifølge krav 40 eller farmasøytiske midler ifølge krav 42 og 43.

46. Anvendelse av 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre, 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyremetylester, forbindelser av den allmenne formelen XVI,

hvor (også forbindelse fra D6) a) R <14> = R,<5=> ON02 ,R <16> = H; b) R <14> = ON02 ,R <15> = R <16=> H; c) R <14> = ONOz, R <15> = R <16> = OR <19> , R1 9 - C3 H7 : d)R14=R15=O N02 ,R <16> = R <19> C3 H7 ; e) R <14> = ON02 , R <15> = OR <19> ,R16= H,R 1 <9> = H; f)R14=R15=ORl9 ,R16=H ,R19= H; g)R14=R<15>=OR<17> ,R<16>= H,R<17> = COR19,R<19>=CH3 ; h) R14 = ON02, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3; i) R <14> = R <15> = 0N02 , R <16> = OR17, R <17> = COR <19> , R <19> = H, CH3 , C2 H5 , C4 H9 , C5 HU ; såvel som j)R<14> = R15 = R16 =H;o g forbindelser av formelen XXII,

hvori k) n = 0,R <27> = NO2 ,

1) n= l,R27 = N02 s <å> velsom m) n <=> 2,R <27> = N02 , til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 til 25.

47. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre, karakterisert ved at 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propanol blir direkte oksidert til 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre.

48. Fremgangsmåte ifølge krav 47, karakterisert ved at det som oksidasjonsmiddel blir anvendt kaliumpermanganat.

49. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyremetylester, karakterisert ved at en 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrehalogenid blir forestret med metanol.

50. Fremgangsmåte til fremstilling av 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyremetylester, karakterisert ved at a) 3-Nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyre blir omdannet til 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyrehalogenid spesielt til 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)propionsyreklorid og b) Denne syrehaligonid etterfølgende blir forestret med metanol.

51. Fremgangsmåte ifølge krav 50, karakterisert ved at fremstillingen foregår uten isolering av 3-nitryloksy-2,2-bis(nitryloksymetyl)-propionsyrehalogenid.