BE857363A - Nouveaux derives de la benzo(c,d)indolyl-l-guanidine, leur preparation et leur application comme medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de la benzo(c,d)indolyl-l-guanidine, leur preparation et leur application comme medicaments

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BE857363A
BE857363A BE179811A BE179811A BE857363A BE 857363 A BE857363 A BE 857363A BE 179811 A BE179811 A BE 179811A BE 179811 A BE179811 A BE 179811A BE 857363 A BE857363 A BE 857363A
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benzo
guanidine
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzo[c,d]indolyl-l-guanidine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement

  
les composés répondant à la formule I

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle

  
R. est situé en position 3 où 5 du cycle benzo[c,d]indolique

  
et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R3

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou

  
alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5

  
ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient-de 1 à 5 atomes de carbone,

  
le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
atomes de carbone, ou bien

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 où R6

  
a la même signification que R3' les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents,

  
le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
[c,d]indolique, 

  
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Les groupes alkyle et alcoxy éventuellement présents dans la molécule contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsqu'un substituant désigne un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome,

  
en particulier du chlore.

  
 <EMI ID=9.1> 

  
en position 5 du cycle benzo[c,d]indolique. Il représente de préférence un reste -NH-CO-R3 ou un atome d'halogène, en particulier un reste -NHCOR3. Lorsque R1 représente un reste hétérocyclique, il s'agit avantageusement d'un groupe

  
 <EMI ID=10.1>  <EMI ID=11.1>  l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.

  
Le substituant R2 représente de préférence

  
 <EMI ID=12.1> 

  
de préférence un groupe alkyle, alcoxy ou cycloalkyle, en particulier un groupe alkyle ou alcoxy et tout particulièrement un groupe alkyle. Lorsque R3 et/ou R6 représentent un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et désigne en particulier le groupe cyclopropyle. Lorsque R3 et/ou R6 représentent ou contiennent un groupe phényle disubstitué, les substituants en question sont de préférence identiques. 

  
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on substitue le groupe amino libre en position 1 des composés de formule-II

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
 <EMI ID=15.1> 

  
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des dérivés de la 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
correspondantes. On fait par exemple réagir les composés de formule II avec des composés de.formule III

  

 <EMI ID=17.1> 


  
 <EMI ID=18.1> 

  
représente un groupe susceptible d'être éliminé et R7

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Le symbole Y représente de préférence un groupe  susceptible d'être éliminé par aminolyse, par exemple un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 1-pyrazolyle portant éventuellement sur un atome de carbone au moins un substituant inerte, tel qu'un groupe

  
 <EMI ID=21.1> 

  
un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

  
On effectue avantageusement la réaction à une

  
 <EMI ID=22.1> 

  
solvant, par exemple un solvant aprotique tel que le chloroforme ou, lorsque Y représente un groupe alcoxy ou alkylthio, de préférence un alcool tel que l'isopropanol.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
c'est-à-dire lorsqu'on prépare des composés de formule I  <EMI ID=24.1> 

  
composé de formule III, on opère de préférence sans solvant par simple fusion des corps participant à la réaction,

  
par exemple à une température comprise entre 80 et 170[deg.].

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres

  
ou sous forme de sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou iodhydrique, ou des acides organiques tels que-l'acide méthane-sulfonique ou naphtalène1,5-disulfonique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. 

  
Les produits de départ de formules II et III 

  
sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.

  
C'est ainsi par exemple que les composés de

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
nitroso. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et données non corrigées.

Exemple 1

  
N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d]indolyl)guanidine

  
A un mélange de 15,3 g de l-amino-l,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamido-benzo[c,d]indole et 181 ml d'isopropanol on ajoute par petites portions, en l'espace d'une

  
heure et sous agitation, 14,2 g de méthanesulfonate de

  
 <EMI ID=27.1> 

  
réactionnel à 30-35[deg.] :et en y faisant passer un courant d'azote afin d'éliminer-le méthanethiol formé. On continue d'agiter pendant 22 heures, puis on filtre le précipité  cristallin qui s'est formé, on le traite par du charbon et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'isopropanol. On obtient ainsi le méthanesulfonate du composé du titre qu'on sèche sous vide poussé pendant 18 heures à 20[deg.] et pendant 8 heures 3 100[deg.].. Il fond à 184-186[deg.] (avec décomposition) . 

  
Le 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenzo[c,d]indole, utilisé.comme produit-de départ, peut être préparé comme décrit ci-après :
a) Tout en agitant et en refroidissant à 10-20[deg.] avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 51,9 g de chlorure de propionyle à 34 g de 5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1nitroso-benzo[c,d]indole dans 340 ml de pyridine. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, puis on y ajoute 850 ml d'eau et on extrait à 4 reprises avec du chloroforme. On lave les extraits organiques réunis avec de l'acide acétique 2N, puis avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium, et on les sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à -  siccité et on élimine les traces de pyridine par distillation azéotrope avec du toluène.

   On obtient ainsi le 1,2,6, 7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-5-propionamido-benzo[c,d]indole-,  après recristallisation dans l'acide acétique et

  
séchage sous vide poussé à 80[deg.] pendant 17 heures, il

  
fond à 201-2040.. 

  
b) A une température de 10-20[deg.] et sous agitation on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution

  
 <EMI ID=28.1> 

  
benzo[c,d]indole dans 109 ml d'acide acétique à un mélange

  
 <EMI ID=29.1>  . [pound] 184-187[deg.] .après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I du tableau I suivant :

  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
1) : avec décomposition

  
2) : iodhydrate 3) : base libre

  
 <EMI ID=32.1> 

  
5) : chlorhydrate

  
6) : méthanesulfonate

  
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques,

  
en particulier par une action salidiurétique et antihypertensive.

  
On a déterminé l'action salidiurétique des composés de formule I chez le rat. On opère selon la méthode décrite

  
par E. Flückiger et coll. dans Schweiz.med.Wschr.93, 1232-

  
1237 (1963). On hydrate les animaux-par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard,

  
on administre par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour

  
100 g de poids corporel. Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en

  
sodium, en potassium et en ion chlorure de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux

  
non traités. Dans cet essai,on observe une nette action sali-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, de traduisant par une forte augmentation du volume d'urine et de la teneur en sodium et en ion chlorure.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises

  
entre 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera

  
en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.

  
L'action antihypertensive des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A.Grollmann dans ?roc.Soc.exp.Biol.Med.
57, 102(1944). On détermine la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre 0,01 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. C'est ainsi par exemple qu'une demi-heure, 3 heures et 7 heures après adminis-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
on observe, pour une pression sanguine initiale de 231 mm Hg, une diminution de 33, 27 et 20 mm Hg respectivement.

  
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes . comprises entre environ 20 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 5 à 50 mg de substance active, à raison de

  
2 à 4 fois par jour.

  
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris et le rat. Avec la N-acétyl-

  
 <EMI ID=36.1> 

  
veineuse chez la souris et 68 mg/kg par voie intraveineuse chez le rat.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

  
Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, intertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le  <EMI ID=38.1> 

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..=

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Méthanesulfonate de la N-acêtyl-N'-

  
(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-
 <EMI ID=40.1> 
 .*). Ce qui correspond à 10 mg de base libre

  
On mélange à sec la substance active, le stéarate de

  
 <EMI ID=41.1> 

  
le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire-des comprimés.

  
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre).

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=42.1>
    guanidine,- caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule
    <EMI ID=43.1>
    dans laquelle
    <EMI ID=44.1>
    et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome,
    ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R-
    <EMI ID=45.1>
    <EMI ID=46.1>
    alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5
    ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle
    ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène
    <EMI ID=47.1>
    le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants
    indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes
    de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle
    et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=48.1>
    <EMI ID=49.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenantde 1 à 4 atomes de carbone, et
    <EMI ID=50.1> pouvant être identiques ou différents,
    <EMI ID=51.1>
    ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=52.1>
    <EMI ID=53.1>
    et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
    <EMI ID=54.1>
    guanidine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 1
    <EMI ID=55.1>
    dans laquelle
    R, est situé en position 3 ou 5 du cycle benzo[c,d]indolique
    et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à la formule -NH-CO-R3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou
    alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 à 5
    <EMI ID=56.1>
    niers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les
    <EMI ID=57.1>
    carbone, et
    <EMI ID=58.1>
    <EMI ID=59.1> rents,
    <EMI ID=60.1>
    <EMI ID=61.1>
    position 5 du cycle benzo[c,d]indolique,
    et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
    3.- Nouveaux dérivés de la benzo[c,d]indolyl-lguanidine,caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la N-êthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-acétamido-1benzo[c,d]indolyl)guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexa-
    <EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>
    indole et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
    <EMI ID=64.1>
    pionamido-l-benzo[c,dlindolyl)guanidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques=
    5.- Un procédé de préparation des dérivés de la benzo[c,dlindolyl-l-guanidine répondant à la formule I
    <EMI ID=65.1>
    dans laquelle
    R. est situé en position 3 où 5 du cycle benzo[c,d]indolique
    et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome,
    <EMI ID=66.1>
    <EMI ID=67.1>
    alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5
    ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 à 5 atomes de carbone,
    le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1. à 4 atomes de carbone, * 4 -représente un atome d'hydrogène et
    <EMI ID=68.1> un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
    <EMI ID=69.1>
    <EMI ID=70.1>
    pouvant être identiques ou différents,
    le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome
    <EMI ID=71.1>
    ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=72.1>
    [c,d]indolique,
    et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on substitue le groupe amino libre en position 1 des composés de formule II
    <EMI ID=73.1>
    dans laquelle R, a la signification déjà donnée, par un groupe de formule -C(=NH)-NHR2 où R2 a la signification déjà donnée,
    <EMI ID=74.1>
    ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.
    6.- L'application en thérapeutique des dérivés de
    <EMI ID=75.1>
    des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments.
    7.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient,
    <EMI ID=76.1>
    1-guanidine répondant à la formule I <EMI ID=77.1> dans laquelle
    <EMI ID=78.1>
    et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R3
    <EMI ID=79.1>
    <EMI ID=80.1>
    alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,
    un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5
    ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle
    ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient de 1 à 5 atomes de carbone,
    le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
    <EMI ID=81.1>
    <EMI ID=82.1>
    atomes de carbone, ou bien
    <EMI ID=83.1>
    un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
    <EMI ID=84.1>
    <EMI ID=85.1>
    pouvant être identiques ou différents,
    <EMI ID=86.1>
    <EMI ID=87.1>
    ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, lorsque R, désigne un halogène en position 5 du cycle benzo [c,d]indolique,
    <EMI ID=88.1>
    point de vue pharmaceutique.
    8.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient,
    <EMI ID=89.1> <EMI ID=90.1>
    <EMI ID=91.1>
    dans laquelle
    R, est situé en position 3 ou 5 du cycle benzo[c,d]indolique
    et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à la formule -NH-CO-R3 dans laquelle
    <EMI ID=92.1>
    alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe
    <EMI ID=93.1>
    atomes de carbone, le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et
    <EMI ID=94.1>
    R3, les.groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents,
    <EMI ID=95.1> <EMI ID=96.1>
    à l'état de base libre ou sous ferme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
    9.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la benzo[c,d]indolyl-1-guanidine choisi parmi la
    <EMI ID=97.1>
    guanidine, la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-3acétamido-1-benzo[c,d]indolyl)guanidine, la N-acétyl-N'-(1,2,
    <EMI ID=98.1>
    indolyl)guanidine,.la N-éthoxycarbonyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo[c,d]indolyl)guanidine, la Npivaloyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-prôpionamido-1-benzo
    <EMI ID=99.1>
    indole, et les sels pharmaceutiquement acceptables que forment ces composés.
    10.- Un médicament caractérisé en ce qu'il contient,
    <EMI ID=100.1>
    l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. <EMI ID=101.1>
    en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs
    <EMI ID=102.1>
    association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
    12.- Produits et procédés en substance comme cidessus décrit avec référence aux exemples cités.
BE179811A 1976-08-03 1977-08-01 Nouveaux derives de la benzo(c,d)indolyl-l-guanidine, leur preparation et leur application comme medicaments BE857363A (fr)

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CH988176 1976-08-03

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BE179811A BE857363A (fr) 1976-08-03 1977-08-01 Nouveaux derives de la benzo(c,d)indolyl-l-guanidine, leur preparation et leur application comme medicaments

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