<EMI ID=1.1>
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzo[c,d]indolyl-l-guanidine, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement
les composés répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
R. est situé en position 3 où 5 du cycle benzo[c,d]indolique
et représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un reste répondant à l'une des formules -NH-CO-R3
<EMI ID=3.1>
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou
alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un reste hétérocyclique aromatique à 5
ou 6 chaînons comportant un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, un groupe phényle ou un groupe phénylalkyle dont la partie alkylène contient-de 1 à 5 atomes de carbone,
le noyau benzénique de ces deux derniers groupes portant éventuellement un seul ou bien deux substituants indépendants l'un de l'autre, choisis parmi les atomes de fluor, de chlore et de brome et les groupes alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
atomes de carbone, ou bien
<EMI ID=6.1>
un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un reste -COR6 où R6
a la même signification que R3' les groupes R3 et R6 pouvant être identiques ou différents,
le substituant R2 ne devant toutefois pas représenter un atome
<EMI ID=7.1>
ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=8.1>
[c,d]indolique,
et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.
Les groupes alkyle et alcoxy éventuellement présents dans la molécule contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone. Lorsqu'un substituant désigne un atome d'halogène, il s'agit de préférence du chlore ou du brome,
en particulier du chlore.
<EMI ID=9.1>
en position 5 du cycle benzo[c,d]indolique. Il représente de préférence un reste -NH-CO-R3 ou un atome d'halogène, en particulier un reste -NHCOR3. Lorsque R1 représente un reste hétérocyclique, il s'agit avantageusement d'un groupe
<EMI ID=10.1> <EMI ID=11.1> l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle.
Le substituant R2 représente de préférence
<EMI ID=12.1>
de préférence un groupe alkyle, alcoxy ou cycloalkyle, en particulier un groupe alkyle ou alcoxy et tout particulièrement un groupe alkyle. Lorsque R3 et/ou R6 représentent un groupe cycloalkyle, celui-ci contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et désigne en particulier le groupe cyclopropyle. Lorsque R3 et/ou R6 représentent ou contiennent un groupe phényle disubstitué, les substituants en question sont de préférence identiques.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on substitue le groupe amino libre en position 1 des composés de formule-II
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
La réaction peut être effectuée selon les méthodes habituellement utilisées pour préparer des dérivés de la
<EMI ID=16.1>
correspondantes. On fait par exemple réagir les composés de formule II avec des composés de.formule III
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
représente un groupe susceptible d'être éliminé et R7
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
Le symbole Y représente de préférence un groupe susceptible d'être éliminé par aminolyse, par exemple un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 1-pyrazolyle portant éventuellement sur un atome de carbone au moins un substituant inerte, tel qu'un groupe
<EMI ID=21.1>
un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
On effectue avantageusement la réaction à une
<EMI ID=22.1>
solvant, par exemple un solvant aprotique tel que le chloroforme ou, lorsque Y représente un groupe alcoxy ou alkylthio, de préférence un alcool tel que l'isopropanol.
<EMI ID=23.1>
c'est-à-dire lorsqu'on prépare des composés de formule I <EMI ID=24.1>
composé de formule III, on opère de préférence sans solvant par simple fusion des corps participant à la réaction,
par exemple à une température comprise entre 80 et 170[deg.].
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés à l'état de bases libres
ou sous forme de sels d'addition d'acides, selon les méthodes habituelles. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou iodhydrique, ou des acides organiques tels que-l'acide méthane-sulfonique ou naphtalène1,5-disulfonique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues.
Les produits de départ de formules II et III
sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.
C'est ainsi par exemple que les composés de
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
nitroso. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures sont toutes indiquées en degrés centigrades et données non corrigées.
Exemple 1
N-acétyl-N'-(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c,d]indolyl)guanidine
A un mélange de 15,3 g de l-amino-l,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamido-benzo[c,d]indole et 181 ml d'isopropanol on ajoute par petites portions, en l'espace d'une
heure et sous agitation, 14,2 g de méthanesulfonate de
<EMI ID=27.1>
réactionnel à 30-35[deg.] :et en y faisant passer un courant d'azote afin d'éliminer-le méthanethiol formé. On continue d'agiter pendant 22 heures, puis on filtre le précipité cristallin qui s'est formé, on le traite par du charbon et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'isopropanol. On obtient ainsi le méthanesulfonate du composé du titre qu'on sèche sous vide poussé pendant 18 heures à 20[deg.] et pendant 8 heures 3 100[deg.].. Il fond à 184-186[deg.] (avec décomposition) .
Le 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenzo[c,d]indole, utilisé.comme produit-de départ, peut être préparé comme décrit ci-après :
a) Tout en agitant et en refroidissant à 10-20[deg.] avec de la glace, on ajoute goutte à goutte 51,9 g de chlorure de propionyle à 34 g de 5-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1nitroso-benzo[c,d]indole dans 340 ml de pyridine. On continue d'agiter le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, puis on y ajoute 850 ml d'eau et on extrait à 4 reprises avec du chloroforme. On lave les extraits organiques réunis avec de l'acide acétique 2N, puis avec une solution à 10% de bicarbonate de potassium, et on les sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à - siccité et on élimine les traces de pyridine par distillation azéotrope avec du toluène.
On obtient ainsi le 1,2,6, 7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-5-propionamido-benzo[c,d]indole-, après recristallisation dans l'acide acétique et
séchage sous vide poussé à 80[deg.] pendant 17 heures, il
fond à 201-2040..
b) A une température de 10-20[deg.] et sous agitation on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution
<EMI ID=28.1>
benzo[c,d]indole dans 109 ml d'acide acétique à un mélange
<EMI ID=29.1> . [pound] 184-187[deg.] .après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les composés de formule I du tableau I suivant :
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
1) : avec décomposition
2) : iodhydrate 3) : base libre
<EMI ID=32.1>
5) : chlorhydrate
6) : méthanesulfonate
Les composés de formule I et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques,
en particulier par une action salidiurétique et antihypertensive.
On a déterminé l'action salidiurétique des composés de formule I chez le rat. On opère selon la méthode décrite
par E. Flückiger et coll. dans Schweiz.med.Wschr.93, 1232-
1237 (1963). On hydrate les animaux-par voie orale avec 3 ml d'eau pour 100 g de poids corporel. Deux heures plus tard,
on administre par voie orale la substance à essayer dissoute dans 5 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour
100 g de poids corporel. Au bout de 3 heures, on détermine la quantité d'urine présente dans la vessie et la teneur en
sodium, en potassium et en ion chlorure de l'urine, et on compare les résultats avec ceux obtenus avec des animaux
non traités. Dans cet essai,on observe une nette action sali-
<EMI ID=33.1>
à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg, de traduisant par une forte augmentation du volume d'urine et de la teneur en sodium et en ion chlorure.
<EMI ID=34.1>
peuvent être utilisés en thérapeutique comme salidiurétiques. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises
entre 5 et 50 mg de substance active qu'on administrera
en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 1 à 25 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour.
L'action antihypertensive des composés de formule I a été mise en évidence chez le rat éveillé hypertendu selon la méthode décrite par A.Grollmann dans ?roc.Soc.exp.Biol.Med.
57, 102(1944). On détermine la pression sanguine sur la queue de l'animal au moyen de la manchette habituelle. Administrés par voie orale ou sous-cutanée à des doses comprises entre 0,01 et 50 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette action antihypertensive. C'est ainsi par exemple qu'une demi-heure, 3 heures et 7 heures après adminis-
<EMI ID=35.1>
on observe, pour une pression sanguine initiale de 231 mm Hg, une diminution de 33, 27 et 20 mm Hg respectivement.
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes . comprises entre environ 20 et 100 mg de substance active qu'on administrera en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant environ 5 à 50 mg de substance active, à raison de
2 à 4 fois par jour.
La toxicité aiguë des composés de l'invention a été déterminée notamment chez la souris et le rat. Avec la N-acétyl-
<EMI ID=36.1>
veineuse chez la souris et 68 mg/kg par voie intraveineuse chez le rat.
<EMI ID=37.1>
aussi bien à l'état de bases libres que sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.
Les composés de formule I ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, intertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le <EMI ID=38.1>
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..=
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=39.1>
Méthanesulfonate de la N-acêtyl-N'-
(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-
<EMI ID=40.1>
.*). Ce qui correspond à 10 mg de base libre
On mélange à sec la substance active, le stéarate de
<EMI ID=41.1>
le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire-des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active (calculée comme base libre).
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to new derivatives of benzo [c, d] indolyl-l-guanidine, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly
the compounds corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
R. is located in position 3 or 5 of the benzo [c, d] indole ring
and represents a fluorine, chlorine or bromine atom, or a residue corresponding to one of the formulas -NH-CO-R3
<EMI ID = 3.1>
R3 represents a hydrogen atom, an alkyl group or
alkoxy each containing 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group containing 3 to 7 carbon atoms, an aromatic heterocyclic residue of 5
or 6-membered group comprising a heteroatom chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, a phenyl group or a phenylalkyl group, the alkylene part of which contains from 1 to 5 carbon atoms,
the benzene nucleus of the latter two groups optionally carrying one or two substituents independent of each other, chosen from fluorine, chlorine and bromine atoms and alkyl and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms. carbon,
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
carbon atoms, or
<EMI ID = 6.1>
a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, and R2 represents a hydrogen atom or a residue -COR6 where R6
has the same meaning as R3 ', the groups R3 and R6 possibly being identical or different,
the substituent R2 must not, however, represent an atom
<EMI ID = 7.1>
or an alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 8.1>
[c, d] indolic,
and the salts which these compounds form with inorganic or organic acids.
The alkyl and alkoxy groups optionally present in the molecule preferably contain 1 or 2 carbon atoms. When a substituent denotes a halogen atom, it is preferably chlorine or bromine,
especially chlorine.
<EMI ID = 9.1>
in position 5 of the benzo [c, d] indole ring. It preferably represents an -NH-CO-R3 residue or a halogen atom, in particular an -NHCOR3 residue. When R1 represents a heterocyclic residue, it is advantageously a group
<EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1> each other, a hydrogen atom or an alkyl group.
The substituent R2 preferably represents
<EMI ID = 12.1>
preferably an alkyl, alkoxy or cycloalkyl group, in particular an alkyl or alkoxy group and most particularly an alkyl group. When R3 and / or R6 represent a cycloalkyl group, the latter preferably contains from 3 to 6 carbon atoms and in particular denotes the cyclopropyl group. When R3 and / or R6 represent or contain a disubstituted phenyl group, the substituents in question are preferably identical.
In order to prepare the compounds of formula I according to the process of the invention, the free amino group is substituted in position 1 of the compounds of formula-II
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
The reaction can be carried out according to the methods usually used to prepare derivatives of
<EMI ID = 16.1>
corresponding. For example, compounds of formula II are reacted with compounds of formula III
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
represents a group likely to be eliminated and R7
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
The symbol Y preferably represents a group capable of being removed by aminolysis, for example an alkoxy group containing from 1 to 4 carbon atoms, a 1-pyrazolyl group optionally bearing on a carbon atom at least one inert substituent, such as 'a group
<EMI ID = 21.1>
an alkylthio group containing 1 to 4 carbon atoms.
The reaction is advantageously carried out at
<EMI ID = 22.1>
solvent, for example an aprotic solvent such as chloroform or, when Y represents an alkoxy or alkylthio group, preferably an alcohol such as isopropanol.
<EMI ID = 23.1>
that is to say when preparing compounds of formula I <EMI ID = 24.1>
compound of formula III, the operation is preferably solvent-free by simple melting of the bodies participating in the reaction,
for example at a temperature between 80 and 170 [deg.].
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified in the form of free bases.
or in the form of acid addition salts, according to the usual methods. It is possible, if desired, to convert the free bases into salts by reaction with mineral acids such as hydrochloric or hydroiodic acid, or organic acids such as methanesulfonic acid or naphthalene1,5-disulfonic acid; from the salts, the bases can be released according to known methods.
The starting products of formulas II and III
are known or can be prepared according to known methods or analogous to those described in the present description, from known compounds.
Thus, for example, the compounds of
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
nitroso. The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope; temperatures are all given in degrees centigrade and uncorrected data.
Example 1
N-acetyl-N '- (1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-benzo [c, d] indolyl) guanidine
To a mixture of 15.3 g of 1-amino-1,2,6,7,8,8ahexahydro-5-propionamido-benzo [c, d] indole and 181 ml of isopropanol are added in small portions, in l 'space of a
hour and with stirring, 14.2 g of methanesulfonate
<EMI ID = 27.1>
reaction at 30-35 [deg.]: and passing a stream of nitrogen through it in order to remove the methanethiol formed. Stirring is continued for 22 hours, then the crystalline precipitate which has formed is filtered off, treated with charcoal and recrystallized from a mixture of methanol and isopropanol. In this way the methanesulfonate of the title compound is obtained which is dried under high vacuum for 18 hours at 20 [deg.] And for 8 hours 3100 [deg.]. It melts at 184-186 [deg.] (With decomposition). ).
1-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamidobenzo [c, d] indole, used as the starting material, can be prepared as described below:
a) While stirring and cooling to 10-20 [deg.] with ice, 51.9 g of propionyl chloride are added dropwise to 34 g of 5-amino-1,2,6,7, 8,8a-hexahydro-1nitroso-benzo [c, d] indole in 340 ml of pyridine. Stirring of the reaction mixture is continued for 16 hours at room temperature, then 850 ml of water are added thereto and extracted 4 times with chloroform. The combined organic extracts are washed with 2N acetic acid, then with 10% potassium bicarbonate solution, and dried over magnesium sulfate. Evaporated to dryness and the traces of pyridine are removed by azeotropic distillation with toluene.
One thus obtains 1,2,6, 7,8,8a-hexahydro-1-nitroso-5-propionamido-benzo [c, d] indole-, after recrystallization from acetic acid and
drying under high vacuum at 80 [deg.] for 17 hours, it
bottom at 201-2040.
b) At a temperature of 10-20 [deg.] and with stirring, a solution is added dropwise over the course of 30 minutes.
<EMI ID = 28.1>
benzo [c, d] indole in 109 ml of acetic acid to a mixture
<EMI ID = 29.1>. [pound] 184-187 [deg.]. after recrystallization from a mixture of ethanol and ether.
By proceeding as described in Example 1 and using the appropriate starting materials, the compounds of formula I in Table I below are obtained:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
1): with decomposition
2): iodide 3): free base
<EMI ID = 32.1>
5): hydrochloride
6): methanesulfonate
The compounds of formula I and their salts have not been described so far in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they are distinguished by interesting pharmacological properties,
in particular by a salidiuretic and antihypertensive action.
The salidiuretic action of the compounds of formula I was determined in the rat. We operate according to the method described
by E. Flückiger et al. in Schweiz.med.Wschr.93, 1232-
1237 (1963). The animals are hydrated orally with 3 ml of water per 100 g of body weight. Two hours later,
the substance to be tested dissolved in 5 ml of a 0.9% sodium chloride solution is administered orally for
100 g of body weight. After 3 hours, the amount of urine present in the bladder and the content of
sodium, potassium and chloride ion from urine, and the results are compared with those obtained with animals
untreated. In this test, a clear salt action is observed.
<EMI ID = 33.1>
at doses of between approximately 1 and 30 mg / kg, resulting in a sharp increase in the volume of urine and in the content of sodium and chloride ion.
<EMI ID = 34.1>
can be used therapeutically as salidiuretics. They will be prescribed at daily doses included
between 5 and 50 mg of active substance that will be administered
all at once or in several unit doses containing approximately 1 to 25 mg of active substance, 2 to 4 times a day.
The antihypertensive action of the compounds of formula I was demonstrated in awake hypertensive rats according to the method described by A.Grollmann in? Roc.Soc.exp.Biol.Med.
57, 102 (1944). The blood pressure on the tail of the animal is determined using the usual cuff. Administered orally or subcutaneously at doses of between 0.01 and 50 mg / kg, the compounds of formula I exert in this test a clear antihypertensive action. This is the case, for example, that half an hour, 3 hours and 7 hours after administration
<EMI ID = 35.1>
a decrease of 33, 27 and 20 mm Hg respectively is observed for an initial blood pressure of 231 mm Hg.
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically for the treatment of hypertension. They will be prescribed in daily doses. between approximately 20 and 100 mg of active substance, which will be administered at one time or in several unit doses containing approximately 5 to 50 mg of active substance, at a rate of
2 to 4 times a day.
The acute toxicity of the compounds of the invention was determined in particular in mice and rats. With N-acetyl-
<EMI ID = 36.1>
venous in mice and 68 mg / kg intravenously in rats.
<EMI ID = 37.1>
both in the form of free bases and in the form of their pharmaceutically acceptable salts, the activity of which is of the same order as that of the corresponding free bases.
The compounds of formula I as well as their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for oral, rectal or parenteral administration. In order to prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with inorganic or organic excipients which are pharmacologically beneficial. As excipients, we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, <EMI ID = 38.1>
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose etc ...;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils, etc. =
for suppositories: natural or hardened oils, waxes, fats etc ...
The pharmaceutical compositions may further contain suitable preservatives, dissolvers, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
<EMI ID = 39.1>
N-acetyl-N'- methanesulfonate
(1,2,6,7,8,8a-hexahydro-5-propionamido-1-
<EMI ID = 40.1>
. *). Which corresponds to 10 mg of free base
The active substance, the stearate of
<EMI ID = 41.1>
talc, starch and lactose. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, dried and the crushed granule is compressed into tablets.
With 100 g of the mixture described above, one can theoretically make 500 tablets each weighing 0.200 g and each containing 10 mg of active substance (calculated as the free base).