CZ9901223A3 - Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu - Google Patents
Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ9901223A3 CZ9901223A3 CZ19991223A CZ122399A CZ9901223A3 CZ 9901223 A3 CZ9901223 A3 CZ 9901223A3 CZ 19991223 A CZ19991223 A CZ 19991223A CZ 122399 A CZ122399 A CZ 122399A CZ 9901223 A3 CZ9901223 A3 CZ 9901223A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bis
- ono
- nitriloxymethyl
- group
- propionic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical class OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 38
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 20
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- -1 OR7 Proteins 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical class NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)piperazine;hydrobromide Chemical compound Br.BrCCN1CCNCC1 ROFVGYAMRSGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 5
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 101100134925 Gallus gallus COR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 229950006286 pentrinitrol Drugs 0.000 description 25
- BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N pentrinitrol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O BRBAEHHXGZRCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-nitrooxypropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O LHSHCLPXMPQXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000026 Pentaerythritol tetranitrate Substances 0.000 description 9
- RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N [3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propyl] nitrate Chemical compound OCC(CO)(CO)CO[N+]([O-])=O RHVYBZNTBGYKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004321 pentaerithrityl tetranitrate Drugs 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CBr MMHHBAUIJVTLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- AGLWDLRTWFJLKX-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxy-3,3-bis(nitrooxymethyl)butanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O AGLWDLRTWFJLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CLSWNOZPSMGGNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical class OCC(CO)(CO)C(O)Br CLSWNOZPSMGGNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O VEYUMCVDBUYKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFEZYEDPIUIPIJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)butanenitrile Chemical compound OCC(CO)(CO)CC#N JFEZYEDPIUIPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGGJBVWSMKPMX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)butanoic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)CC(O)=O QNGGJBVWSMKPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N butyl propionate Chemical compound CCCCOC(=O)CC BTMVHUNTONAYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005474 detonation Methods 0.000 description 2
- WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO)(CO)C(=O)OCC WIOHBOKEUIHYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- ZFNAETKJDHAQEN-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZFNAETKJDHAQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OC(CO)CO[N+]([O-])=O GFVHBTOOPNJKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYZBMMOLPVKAPU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl nitrate Chemical compound OCC(CO)O[N+]([O-])=O QYZBMMOLPVKAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIGVDLTBLZXNC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitroglycerol Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O)CO[N+]([O-])=O ASIGVDLTBLZXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOHZUVIIZDCXMS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O.OCC(CO)(CO)CO OOHZUVIIZDCXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propanedioic acid Chemical compound OCC(CO)(C(O)=O)C(O)=O KTGAFVGVECOGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrooxyethane-1,1,1-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)(C(O)=O)CO[N+]([O-])=O SZQRHWMSOPRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O WKOZYVCJMAHTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTJWOSANAYUMMU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCBr FTJWOSANAYUMMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPNFYJXUGCNNC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butanoic acid Chemical compound OCCC(CO)C(O)=O DNPNFYJXUGCNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CEJGGHKJHDHLAZ-UHFFFAOYSA-M Valethamate bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](C)(CC)CCOC(=O)C(C(C)CC)C1=CC=CC=C1 CEJGGHKJHDHLAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-DYCDLGHISA-N deuterium hydrogen oxide Chemical compound [2H]O XLYOFNOQVPJJNP-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,2-bis(nitrooxymethyl)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)C(=O)OCC QLYJLEIIOFWMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019961 diglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N ethyl (2r)-2-[(2,2-dimethyl-3-nitrooxypropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)C(C)(C)CO[N+]([O-])=O KCKXBNDUEKMBFJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMCVIVQMMVJFC-UHFFFAOYSA-N hydrazine;nitrous acid Chemical compound NN.ON=O GIMCVIVQMMVJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitrooxy-2,2-bis(nitrooxymethyl)propanoate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C(=O)OC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O OXLSMCKAKKPLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019960 monoglycerides of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003402 propatylnitrate Drugs 0.000 description 1
- YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N propatylnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CC)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O YZZCJYJBCUJISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002485 trolnitrate Drugs 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C06—EXPLOSIVES; MATCHES
- C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
- C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C06—EXPLOSIVES; MATCHES
- C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
- C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
- C06B25/10—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitroglycerine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C06—EXPLOSIVES; MATCHES
- C06B—EXPLOSIVES OR THERMIC COMPOSITIONS; MANUFACTURE THEREOF; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS EXPLOSIVES
- C06B25/00—Compositions containing a nitrated organic compound
- C06B25/32—Compositions containing a nitrated organic compound the compound being nitrated pentaerythritol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
- C07C203/02—Esters of nitric acid
- C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu pentaerythri tu, který má farmakologické vlastnosti, způsobu jeho přípravy a meziproduktů pro jeho přípravu
Dosavadní stav techniky
Organické estery kyseliny dusičné, jako je glyceroltrinitrát (GTN) (Murel, Lancet 80, str. 113,151 1879), pentaerythrity11etran itrát (PETN) (Risemann a kol., Circulation, sv. XVII, str. 22, 1958), (americký patentový spis číslo 2370437), isosorbid-5-mononitrát (ISMN) (německá vyložená přihláška vynálezu číslo DE-OS 2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3O28873, německý patentový spis číslo DE-PS-29O3927, německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, evropský patentový spis číslo EP-A1-045076, EP-A1-057847, EP-A1059664, EP-A1-O64194, EP-A1-067964, EP-A1-143507, americký patentový spis číslo US-PS-3886186, US-PS-4O65488, US-PS-4417065, US-PS-4431829), isosorbiddinitrát (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, str. 173, 1948), propatylnitrát (Médard,
Mem. Poudres 35, str. 113 1953), trolnitrat (francouzský patentový spis číslo FR-PS 984523) nebo nicorandii (americký patentový spis číslo US-PS-42OO64O) a podobné sloučeniny jsou vasodilatátory, které částečně nacházely po desetiletí nejširší terpeutické použití jako těžiště při indikaci angíny pectoris, popřípadě ischemické nemoci srdeční (IHK) (NitranginR, PentalongR, a MonolongR). V současné době jsou popsány další pentaerythritylnitráty i jejich příprava (Šimeček, Coll.Czech. Chem. Comm. 27, str. 363, 1962; Camp a kol. J. Am. Chem. Soc. 77, str. 751, 1955). Porovnatelnou a zlepšenou farmakologickou • »
·· • · • ·
• · účinnost při léčení uvedených indikací vykazují organické nitráty novějšího typu, jako například SPM 3672 (N-[3-nitrátpivaloyl]-L-cysteinethy1 ester)(americký patentový spis číslo US-PS-5284872) a jeho deriváty nebo deriváty 1,4-dihydropyridinu (světový patentový spis číslo W0-A1-92/02503). Vedle po léta známého použití látek působících nitračně, je popsáno jejich použití k léčení a prevenci nemocí, jejichž příčinou je patologicky zvýšená koncentrace síru obsahujících aminokyselin v tělních tekutinách. Tyto chorobné stavy, vyvolané vrozenými nebo získanými defekty metabolismu těchto aminokyselin, jsou charakterizovány zvýšenou koncentrací uvedených aminokyselin v krvi a v moči (homocystinurie) a jsou shrnuty do pojmu homocysteinemie (světový patentový spis číslo WO-A1-92/18002). Další použití uvedených látek bylo nedávno popsáno, jako endothel chránící prostředky (německý patentový spis číslo DE-A14410997), jako prostředky proti pathologicky zvýšenému tlaku očního pozadí (světový patentový spis číslo W0-A1-95/13812), jako prostředky proti dysmenorrhoe, disfunkčnímu krvácení do moče, předběžné bolestivosti případně dodatečné bolestivosti zmenšením močové kontrakti 1 ity (světový patentový spis číslo W0-A1-95/13802), jako prostředek proti klimakteriálním potížím (světový patentový spis číslo W0-A1-95/13800) nebo jako prostředek proti erekční disfunkci (Merfort, Miinch. Med. Wochenschr. 138 str. 504 až 507, 1996; Gomaa a kol. Br. Med. J. 312, str. 1512 až 1515, 1996).
Dosud známé organické estery kyseliny dusičné mají řadu terapeutických nedostatků. Tak lze pozorovat tak zvanou nitrátovou toleranci, tedy snížení účinku nitrátů při velkém dávkování nebo při aplikaci dlouhodobě působících esterů kyseliny dusičné. Rovněž jsou doloženy vedlejší účinky, jako bolesti hlavy, závratě, nevolnost, pocit slabosti, zrudnutí pokožky a nebezpečí náhlého poklesu krevního tlaku s reflexní tachykardií (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaft1iche Verlagsgese11schaft mbH, Stuttgart, 1991). Avšak PETN má jako účinná látka řadu vynikajících vlastností, obzvláště nepatrný
• « • · • · až chybějící výskyt uvedených vedlejších účinků, které zdůvodňují výhodné použití těchto sloučenin jako léčiv oproti jiným organickým esterům kyseliny dusičné (například Pentaerythrity1tetranitrat, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994-1996) .
Galenické zpracování organických esterů kyseliny dusičné na farmaceutické prostředky k léčení angíny pektoris případně ischemické nemoci srdeční je všeobecně známé. Používá se známých pracovních postupů, které jsou pracovníkům ve farmacii obecné běžné, přičemž se volba použtých technologií a použitých galenických pomocných látek řídí především podle zpracovávané účinné látky. Při tom mají obzvláštní význam otázky jejich chemicko-fyziká1 ních vlastnosti, zvolené cesty podávání, požadované doby působení i zabránění nesnášenlivosti léčiva a pomocných látek. Pro léčiva s indikací angíny pectoris případně ischemické nemoci srdeční je popsáno především perorální, parenterální, sublinguální nebo transdermální podávání ve formě tablet, dražé, kapslí, roztoků, sprejů nebo náplastí (německý patentový spis číslo DD-A5-293492, německá vyložená přihláška vynálezu DE-AS-26238OO, německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS-3325652, DE-OS-3328O94, německý patentový spis číslo DE-PS-4OO77O5, německá zveřejněná přihláška vynálezu číslo DE-OS-4O382O3, japonská zveřejněná přihláška vynálezu číslo 59/10513, 1982) ) .
Faktor aktivace thrombocytů (platelet activation factor)
1-a 1ky1-2-acety 1etherana1ogon fosfátidylcholinu vzorce H3 C-CO-O-CH(CH2-O-CH2)15-CH3)-CH2-O-PO2--0-CH2-CH2-N+ (CH3 )3 je schopen sám vyvolat při extrémně nízkých koncentracích 0,1 nM rozpouštění agregátů thrombocytů v krvi a rozšiřování cév (Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaften, Heidelberg, 1990).
Možnost použití organických esterů kyseliny dusičné jako • · • · · · ··· · · β 9 ·/·__·· · ··· · ·· « • ' · · · · · · · « 9 · * · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9.9 9 99 99 výbušnin je rovněž dávno známá (Ullmans Encyklopádie der technicken Chemie, sv. 16, 3. vydání, Urban & Schwarzenberg, Můnchen-Berlin, 1965).
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny, odvozené od pentaerythritu s farmako1ogickými výhodnými vlastnostmi, zvláště derivátů, které by si uchovávaly v nejvyšší možné míre vlastnosti pentaerythrity11etran itrátu a jiných nitrátů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát pentaerythritu obecného vzprce I
CH2-ONO2
I
R3 - C - R1 ( I )
I
R2 kde znamená
R1, R2,R2 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny CH2-ONO2, CH2-OR4 nebo Rs , přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1 až R3 má stejný význam jako R5,
R4 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu COR6 ,
R6 hydroxylovou skupinu, skupinu OR7, NH2, NHR7, NR72,
N+R73X, NR8 , NR9R10, NR1 1 R1 2 nebo NH-NH2 ,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, • · • · · · • · ·· _ *\ ί-· · +>9 9 9
9 99 skupinu arylovou, aralkylovou, hetarylovou nebo hetaralkylovou,
Rs alky 1idenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R9,R1 0 navzájem odlišnou skupinu R7 ,
R17,R12 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny NR72,
N+ R7 3 X“ , NRS a
X atom halogenu nebo skupinu vytvářející aniont, a jeho terapeuticky vhodné soli.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II až VII
| (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6i | (II) |
| (C^NOCH^CÍCOR6^, | (lil) |
| OzNOa-hCÍCOR6^ | (IV) |
| (O2NOCH2)2C(CH2OR4)COR6, | (V) |
| (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6 und | (VI) |
| (OaNOCHzJCíCHzOR^COR6)^ | (VII) |
popřípadě sloučniny, kde znamená
R4 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R6 hydroxylovou skupinu, skupinu OR7, NH2, NHR7, NR72,
N+ R7 3 Χ , toliž zvláště estery a směsné estery, amidy, poloamidy, amidestery jakož také amoniové soli.
Dále jsou podle vynálezu výhodné sloučeniny s jednou, se dvěma nebo se třemi hydrofilními skupinami. To se týká • · · · ·» ·
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99999 ~ ·_· · · · *
V» « 9 9 9 9
9 9 9 » 9 9 9
I · · ·
999 999 zvláště kovových a amoniových solí, esterů, amidů a hydrazidů karboxy1ových kyselin. Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce VIII až XIII
| (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COOH, | (Vlil) |
| (O2NOCH2)2C(COOH)2, | (IX) |
| O2NOCH2C(COOH)3i | (X) |
| (O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH, | (XI) |
| (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH und | (XII) |
| (O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2, | (XIII) |
zvláště 3-nitry1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionová kyselina, 2,2-bis(ni triloxymethyl)malonová kyselina, 2-karboxy-2n i t-r i 1oxymet hy1)malonová kyselina.
Jakožto výchozích látek se používá dobře dostupných esterů dusičné kyseliny pentaerythritu, přičemž se pro jejich přípravu poukazuje na způsob parciální denitrace pentaerythrity1tetranitrátu hydrazinem (Šimeček, Co 11. Czech. Chem. Comm. 27, str. 363, 1962 a americký patentový spis číslo US-PS 3408383).
Dalším způsobem je nitrace pentaerythritu za zí skáni trinitrátu, jeho hydrazinolýza za získání pentaerythrityldinitrátu a pentaerythritylmononitrátu a chromatografické dělení získané směsi. Kromě toho se jako výchozích látek používá 2,2-bis(hydkyseliny (Gault, Roesch, C.R. Hebd. Sean615, 1934; Bull.Soc. Chim. Fr. <5>4, str.
1432, 1937) jakož také 2-karboxy-2-hydroxymethylmalonové kyseliny (Hueckel a kol., Lieb. Ann. Chem. 528, str. 68, 1937). Další zpracování na jednotlivé výsledné sloučeniny se provádí reakcemi a způsoby, které jsou pracovníkům v oboru obecně známy. Tak se například kysele katalyzovanou reakcí nitryloxymethylované propionové nebo malonové kyseliny nebo jejich halogenidů alkoholy nebo jinými, pro pracovníky v oboru známými, způsoby esterifikace, jako je transesterifikace, získají odpovídající estery v dobrém výtěžku. Pro tento účel jsou vhodné roxymethyl)malonové ces Acad. Sci., str, • · • ·
φ 4 4 4 9 4 9
4 94 4 4 4 • · · · · · ·· <7 l_ · · · · '4 9 9 4 · 9 • ι) · · zvláště primární, sekundární nebo terciární alkanoly, alkenoly vždy s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo v rozvětveném řetězci, jakož také ary 1 a 1 koho 1y, hetarylalkoholy, ara1ky1 a 1 koho 1y a hetaralkylalkoholy. Homologické amidy kyselin, poloamidy popřípadě hydrazidy se získají reakcí uvedených halogenidů kyselin a esterů kyselin s amoniakem s primárními a se sekundárními aminy, popřípadě s hydrazinem nebo s 1-substituovanými hydraziny. Pro tento účel jsou vhodné primární a sekundární alifatické, aromatické a heteroaromatické aminy popřípadě hydrazin a 1-substituované hydraziny.
Dalším provedením vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce XIV, (CH2-0N02)m (R13CO)p—C—(CH2-OH)n (CH2-C0R13)o (XIV) kde znamená
R13 skupinu obecného vzorce XV
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r a (XV) m až r celé číslo, přičemž platí m+n+o+p=4, q+r=3 a/nebo r > 1 a o a/nebo p > 1.
Obzvláště výhodnou sloučeninou v tomto případě je 3-nitryloxy2.2- bis(nitriloxymethy1)propylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce XIV se získají zvláště ze sloučenin obecného vzorce VIII až XIII například z 3-nitriloxy2.2- bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny (Tri-PS), z 2,2bis(nitriloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MS), nebo z 2-karto to • to to to· • to »·
- :s ϊ-ϊ • to ·· to ·· · to ·«· · · · boxy-2-nitri 1oxymethylma1onové kyseliny (CN-MS) reakcí s pentaerythrity1ovými deriváty obecného vzorce XV.1 HO-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r. (XV.1)
Rovněž deriváty sloučenin obecného vzorce VIII až XIII, jako například Tri-PS,' Bis-MS, CN-MS nebo vzorce XV. 1 jsou použitelné jako výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce XIV, jejichž funkční skupiny pracovníkovi v oboru umožňují jako vhodné uvolňované skupiny přístup ke konečným sloučeninám přes transesterifikační reakce. Taková reakce se provádí o sobě známým způsobem pro přípravu esterů.
Sloučeniny obecného vzorce VIII až XIII, například Tri-PS, Bis-MS, CN-MS a jejich deriváty se kromě toho hodí analogickým způsobem jakožto kyselinové složky pro přípravu esterů, jejichž alkoholová složka se vytváří přes parciálně nitrovaný polyalkohol, zvláště přes isosorbidmononitrát, 1-nitrog1ycerol, 2-nitroglycerol, 1,2-dinitroglycerol, 1,3-dinitroglycerol nebo přes parciálně nitrované erythritoly. Vynález zahrnuje také tyto estery.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce XVI
CH2-0N02
R16-CH2-C-CH2-R14 ch2-r15 (XVI) kde znamená
R14,R15,R16 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu OR19, ONO2, OR17 nebo R18
R1 7 skupinu COR19 nebo R23,
R18 skupinu O(PO2H)OR20 , O(PO2H)OR22, OSO2OR22 nebo ·· · ·· «· • · · · to · · • toto· ···· • ····· · ··· ··· • · · * · • · » ··
COOR19
R19 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R20 alkyl-R21 skupinu s alkylovým podílem s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R2 1 NR192, N+R193, N+R193X“,
R22 skupinu R19 , arylovou nebo NR192, R23 3-karbony1ový nebo 5-karbonylový zbytek popřípadě v poloze 2, 4 a/nebo 6 substituované 1,4-dihydropyridin-3,5-di karboxy 1ové kyseliny, v poloze 1 substituovanou pyrrolidin-2-karbonylovou skupinu,
N-karbony1ový zbytek substituovaného sydnoniminu, skupinu -CO-CH(NHCOR19 )-CR192-S-NO, skupinu -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO nebo skupinu -NH-CH(COOR19)-CR192-S-NO
X atom halogenu nebo skupinu vytvářející aniont, a jeho terapeuticky vhodné soli, s výjimkou kombinací
R14 = R15 = R16 = ONO2;
R14 = OH, R15 = R16 = ONO2;
R14 = r15 = OH, R16 = ONO2
Výhodné jsou sloučeniny, kde znamená
R14 skupinu OR19 nebo R18, jakož také
- i.O.
R1 5 , R16 skupinu ONO2 a
R18 skupinu COOR19 zvláště sloučeniny obecného vzorce XVII (O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII) kde znamená R19 atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou, atom sodíku nebo atom draslíku, jakož také sloučeniny obecného vzorce XVIII (O2NOCH2)3C-CH2-OR19 (XVIII) kde znamená R19 skupinu methylovou nebo ethylovou.
Jakožto výchozích látek se používá dobře dostupných monobrompentaerythritolů (Wawzonek a kol., Org. Syntheses Coli. sv. IV, str. 681, 1963 ) a bis-[2,2,2-1ris(nitriloxymethy1) ]ethyletheru (Friedrich a kol., B.63, str. 2683, 1930). Další zpracování na jednotlivé výsledné sloučeniny se provádí reakcemi a způsoby, které jsou pracovníkům v oboru obecně známy. Tak jsou například možné dva několikastupňové způsoby přípravy z monobrompentaerythritolů pro získání 4-nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butanové kyseliny. Jednak se nechává reagovat monobrompentaerythritol v nukleofilní substituční reakci za získání 3,3-bis(hydroxymethy1)-4-hydroxybutyronitrilu, který se zmýdelňuje za získání 3,3-bis(hydroxymethy1)-4-hydroxybutanové kyseliny (Govaert a kol., Mededee1ingen van de Koninklijke Vlaamsche Academie voor Wetenschappen, Letteren en Schoone Kunsten van Belgie, Klasse der Wetenschappen 16, číslo 8, str. 3 až 12, 1954) a následně se úplnou esterifikací kyselinou dusičnou (americký patentový spis číslo 3 408383) získá 4-nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butanová kyselina. Jednak se získá 4-nitryloxy-3,3-bis(nitryloxymethyl)butanová kyselina esterifikací monobrompentaerythritolů kyselinou dusičnou pres 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propylbromid (D.E. Elrik a • · · · • · · • ·· kol., Am. Soc. 76, str. 1374, 1954), ze kterého se získá Grignardovou reakcí a reakcí s oxidem uhličitým. Pro přípravu diethylesteru 2,2-bis(nitriloxymethy1)malonové kyseliny se používá dobře dostupného diethy1 esteru 2,2-bis(hydroxymethy1)malonové kyseliny (Gault, Roesch, C.R. Hebd. Seances Acad. Sci. 199, str.615, 1934). Methy1-2,2,2-1ris((nitri 1oxymethy1)ethy1ether se připravuje etherovou syntézou, kterou popsal Williamson nebo reakcí pentaerythri ty 11rinitrátu s etherovým roztokem diazomethanu v přítomnosti kata 1ytického množství fluoridu boritého.
Podle dalšího provedení vynálezu se připravují sloučeniny, ve kterých 3-karbony1ový zbytek popřípadě 5-karbonylový zbytek popřípadě v poloze 2, 4 a/nebo 6 substituované 1,4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylové kyseliny je vytvořen zbytkem asymetrického esteru 1-substituovaného pyrro1idin-2-karbonylového zbytku sydnoniminu nebo N-karbony1ového zbytku sydnoniminu, o kterých je pracovníkovi v oboru známo, že patří do třídy sloučenin kalciových antagonistů brzdičů ACE nebo koronárních dilatátorů.
Vynález se dále týká sloučenin obecného vzorce XIX
(XIX) kde znamená
R2 4 atom vodíku, nitroskupinu, acylovou, alkylovou nebo alkenylovou skupinu,
R25 atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R26 atom vodíku, • ft ·* ·· »· · ·· ··· ··· · »« · • ♦· · ·» » ···> • · · ftftftft · ftftft ftftft • ftft ftft • ft » ftft ftft přičemž jsou obzvláště výhodnými sloučeniny obecného vzorce XX CH2-0N02 _
R240-CH2-C-CH2-0-P02-0-CH2-CH2-N(CH3)3
CH2-0R24 a zvláště sloučeniny obecného vzorce XXI (O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)’-O-CH2-CH2-N+(CH3)3 (XX) (XXI)
Přídavně se vynálezu týká sloučenin obecného vzorce XXII
CH2-ONO2
I
R270-CH2-C-CH2-0CHo-OR27
CH2-0N02
CH2-C-CH2-OCH2-OR27
CH2-ONO2
I ch2-c-ch2-or ch9-or27 (XXII) kde znamená
R2 7 na sobě nezávisle nitroskupinu nebo skupinu R17 až R23 , které mají shora uvedený význam a n celé číslo 0 až 10, s výhodou 0 až 4.
Přitom jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce XXIII
CHz-ONO, CH2-ONO2 O2NO-CH2-C-CH2-O-CH2-C-CH2-ONO2
CH2-ONO2 CH2-0N02 (XXIII) sloučeniny obecného vzorce XXIV
CH2-ONO2 CH2-ONO2 HO-CH2-C-CH2-O-CH2-C-CH2-OH
CH2-ONO2 CH2-ONO2 a sloučeniny obecného vzorce XXV (O2NO-CH2)3C-CH2-O-CH2-C(CH2-OH)(CH2-ONO2)2 (XXIV) (XXV) ·· ·· · * · # · a · « *··« • #♦· ··<· ···· — 1·3 *“* · · · ···*·· a·· ··· ····>» · „ •» · · ·· a ·· a»
Pro přípravu asymetrického bis-(2,2-bis(nitri 1oxymethyl)-2-hydroxymethy1)ethyletheru se používá například parciální denitrace bis-[2,2,2-1ris(nitri 1oxymethy1)]ethy1etheru hydraz inem.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde mají R1 až R5 shora uvedený význam, přičemž přídavně alespoň jeden X v R6 znamená atom chloru nebo bromu, zvláště chlorid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethylIpropionové kyseliny, dichlorid 2,2-bis-(nitriloxymethy1Imalonové kyseliny a dichlorid 2-chlorkarbonyl-2nitriloxymethylmalonové kyseliny, dále sloučeniny obecného vzorce XIV, přičemž přídavně alespoň jeden ze substituentů R13 znamená atom chloru nebo bromu a sloučeniny obecného vzorce XVI, kde R14 až R16 mají shora uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze substituentů R1s znamená skupinu COC1 nebo COBr, představují kromě jiného užitečné meziprodukty pro přípravu shora popsaných konečných sloučenin.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že se pro přípravu sloučenin podle vynálezu mohou nebo musí používat různé deriváty, ve kterých jsou reaktivní centra chráněna o sobě známými chránícími skupinami, aby nedocházelo k nežádoucím vedlejším reakcím a k vytváření nežádoucích vedlejších produktů. Tyto chránící skupiny se mohou po provedení příslušných reakcí nebo z kteréhokoliv konečného stupně opět odstraňovat. Vynález zahrnuje rovněž použití těchto derivátů s chránícími skupinami.
Je také možné používat farmakologicky vhodných derivátů všech shora uvedených sloučenin. Možné varianty představují především adiční sloučeniny, soli nebo enzymaticky popřípadě hydrolyticky štěpitelné sloučeniny, jako jsou estery, amidy a podobné sloučeniny.
Podle podmínek způsobu a výchozích látek se získají různé konečné produktzy bud jako volné kyseliny nebo zásady, φφ φφ φφ φ * φ· φ φφφ • . φ φφ φ φφφ
1·4 *-· φφφ φφφφφ
S φφφ φ # · φ · φ < φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ adiční soli se zásadami nebo s kyselinami nebo betainy, které spadají do rozsahu vynálezu. Tak se také mohou získat kyselé, zásadité, neutrální nebo směsné soli jakož také hydráty. Jednak se mohou soli vždy převádět o sobě známým způsobem na volné kyseliny nebo zásady za použití vhodných činidel nebo se mohou měnit použitím ionexů. Na druhé straně se mohou získané volné kyseliny nebo zásady převádět na soli použitím organických nebo anorganických zásad nebo kyselin. Při přípravě adičních solí se zásadami se používají především zásdy, které vedou ke vzniku terapeuticky vhodných solí. Jakožto takové zásady se příkladně uvádějí hydroxidy a hydridy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, amoniak, aminy jakož také hydraziny a guanidiny. Při přípravě adičních solí s kyselinami se používají především kyseliny, které vedou ke vzniku terapeuticky vhodných solí. Jakožto takové kyseliny se příkladně uvádějí kyseliny ha 1ogenovodíkové, sulfonové, fosforečné, kyselina dusičná, chloristá, dále alifatické, acyklické, aromatické, heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, cit ronová, g1úkonová, cukrová, glukuronová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová, hroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová, acetylsalicylová, p-aminosa1 icy1ová, embonová, methansulfonová, ethansu 1fonová, hydroxyethansu1fonová, ethy1ensu1fonová, ha 1ogenbenzensu1fonová, toluensulfonová, nafty 1su1fonová nebo sulfanilová, jakož také aminokyseliny jako například methionin, tryptofan, lysin nebo arginin. Shora uvedené a další soli sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, jako například pikráty, se mohou také připravovat za účelem čistění získaných volných kyselin nebo zásad. Soli kyselin nebo zásad se mohou připravovat a izolovat z roztoků a z nového roztoku soli se mohou volné kyseliny a zásady získat v čistším stavu. Pro vztah nových sloučenin ve volné formě a ve formě solí spadají soli rovněž do rozsahu vynálezu.
·· ♦· «· · ·· ·« • ·· · ··· ·«·· ♦_··· · ··· · · · * »-» ··· ·».··. , ·· ··· ♦ »·· »· · · · • · · · · · · ·· · · '
Některé nové sloučeniny mohou být podle volby výchozích látek a použitého způsobu ve formě optických isomerů nebo racemátů, nebo, pokud nají alespoň dvě asymetrická centra, mohou být ve formě směsí isomerů (racemátová směs). Získané směsi isomerů (racemátové směsi) se mohou dělit chromatograficky nebo frakcionovanou krystalizací na dva stereoisomerně (diastereomerně) čisté racemáty. Získané racemáty se mohou o sobě známými způsoby dělit, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, použitím mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními činidly za vytváření sloučenin, které se mohou dělit na základě různé rozpustnosti di asťereomerů. Jakožto vhodná opticky aktivní činidla se příkladně uvádějí L a D-formy kyseliny vinné, di-o-1o 1y1vinné, jablečné, mandlové, glukonové, cukrové, glukuronové, kafrsu1fonové, chininové nebo binaftylfosforečné popřípadě za použití opticky aktivních zásad. S výhodou se izoluje aktivnější díl obou antipodů. Výchozí lítky jsou o sobě známy, nebo pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Směsi racemátů a opticky čistých isomerů, jakož i jejich soli nebo adiční sloučeniny s opticky aktivními činidly rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezuse mohou převádět na klinicky použitelnou formu samy nebo jako díl galenického prostředku jakožto jediná účinná látka, ve vzájemné kombinaci nebo v kombinaci se známými terapeuticky pro srdce/ oběhový systém, ze souboru zahrnujícího brzdiče ACE, antiatherosklerotika, antihypertensiva, betablokátory, snižovače cholesterolu, diuretika, kalciové antagonisty, koronární dilatátory, snižovače lipidů, periferní vasodilatátory, brzdiče agregace thrombocytů nebo s jinými rovněž jako terapeutiky pro srdce/oběhový systém používanými sloučeninami. Galenické prostředky se připravují pro pracovníky v oboru známými způsoby, přičemž volba použité technologie a použitých pomocných činidel se řídí především zpracovávanou účinnou látkou. Význam mají zvláště fyzikálně chemické vlastnosti používané účinné látΒΒ «« • Β Β I • _ Β «·
Β Β ΒΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ • Β
ΒΒΒ
Β • *
ΒΒΒ • · ky, zvolená forma aplikace, žádaná délka působení účinné látky a eliminace pomocných látek nekompatibilních s léčivem. Podle známých vlastností látky a způsobu podávání volí tedy pracovník v oboru pomocné látky a výrobní technologii. Příslušná forma léčiva má být taková, aby obsahovala množství účinné látky, potřebné k dosažení terapeutické hladiny účinné látky v plasmě, a umožňovala rozdělení denní dávky na jedno až dvě podání nebo u jiných forem léčiva až na deset podání jednotlivých dávek za den. Vhodná je také kontinuální aplikace dlouhodobou infuzí. K dosažení endote1protektivního působení je třeba dbát na obecně dlouhodobou terapeutickou hladinu v krvi. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat především orálně, intravenosně, parenterálně, sublinguáině nebo transdermálně. Vhodné jsou roztoky, zvláště pro přípravu kapek, injekcí, aerosolů nebo vdechovatelných prášků, dále suspenze, emulze, sirupy, tablety, filmem pobvlečené tablety, dražé, kapsle, pelety, prášek, pastilky, implantáty, čípky, krémy, gely, masti, náplasti nebo jiné trandermální systémy. Farmaceutické prostředky obsahují o sobě známé, galenicky použitelné, organické nebo anorganické nosiče a pomocné látky, které mají být inertní k účinné látkce. Vynález také zahrnuje chemickou derivatizaci při nanášení na nosičové materiály, což se týká zvláště vytváření aduktů s deriváty cukrů, jako jsou croskarme1ósy nebo cyk1odextriny. Jakožto farmaceuticky vhodné pomocné látky se bez záměru na jakémkoliv omezení, příkladně uvádějí voda, roztoky solí, alkoholy, rostlinné oleje, polyethylenglykoly, želatina, laktosa, amylosa, stearát hořečnatý, mastek, vysoce disperzní oxid křemičitý, prafin, monog1yceridy a diglyceridy mastných kyselin, deriváty celulózy a polyvinylpyrrolidon. Prostředky se mohou sterilovat a popřípadě mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou například plnidla, pojidla, kluzná činidla, rozptylovací činidla, mazadla, činidla k udržení vlhkosti, adsorpční činidla, činidla bránící rozptylování, konzervační činidla, stabilizátory, emulgátory, zprostředkovače rozpouštění, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry,
♦ · • · ···♦
barviva, vonné látky, chutové přísady a sladidla. Podle vlastností látek je pracovník v oboru schopen volit vhodné pomocné látky k vyloučení inkompatibi 1 ity s léčivem.
Řada shora popsaných sloučenin podle vynálezu se na rozdíl od mnoha známých a terapeuticky používaných organických esterů kyseliny dusičné vyznačuje udivující hydrofilií, což umožňuje, zjednodušuje nebo zvyšuje bezpečnost jejich galenického zpracování, jelikož ve velké míře odpadá použití organických rozpouštědel při výrobě farmaceutických prostředků. Proto jsou také obzvláště vhodné pro použití ve formě spreje nebo dávkovačích aerosolů jakož také ve formě roztoků. Připomínaná dobrá až velmi dobrá rozpustnost sloučenin obecného vzorce I ve vodě kromě toho zvyšuje jejich resorpci, čímž se zlepšuje jejich biologická dostupnost.
Kromě toho se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I mají překvapivé žádoucí vlastnosti. Vyznačují se také optimalizovaným NO-uvo1ňováním například svým diferencovaným obsahem redukčně popřípadě oxidačně biotransformačních NO-prekursorových skupin nebo zlepšeným popřípadě zvýšeným něko1ikafázovým NO-uvo1ňováním a podle účelu použití zvýšenou lipofilií popřípadě hydrofilií, dobrou biologickou dostupností, zvýšenou cGMP-akumu1ací jakož také snížením farmako1ogického zatížení, sníženým vzestupen endothelinu v plasmě, výrazným brzděním agregace thrombocytů v důsledku thrombocytakt ivních skupin a endothelprotektivním působením.
Vynález tak umožňuje zlepšené a podstatně rozšířené terapeutické možnosti ošetřování patologických situací, jako jsou onemocnění srdce a cév, obzvláště koronárních onemocnění srdce, stenozy cév a poruchy prokrvení periferních arterií, hypertonie, mikroangiopathie a makroangiopathie v rámci diabetes mellitus, atherosklerosa, oxidativní stresové stavy cév a tkání jakož také z toho vyplývající onemocnění, dále také erek44 4« • 4 4 ·
4 4 4 ·· · 4 • 4 4 •4444 ·
4
4*4 4 4 4 tivní dysfunkce, zvýšený nitrooční tlak, dysmenorrhoe, dysfunkce děložního krvácení, dysfunkce děložní kontrakt i 1 i ty a předčasně nastupující bolestivost, klimakterní potíže a inkont inence.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pentaerythrityltrinitrát
Rozpustí se 158 g (0,5 mol) pentaerythrity 1tetranitrátu (PETN) ve směsi se 300 ml dioxanu a 300 ml ethanolu za varu a po dobu jedné hodiny se po částech smíchá s různým množstvím vodného roztoku hydrazinhydrátu (1,5 až 4 mol), Reakční směs se zahříváním udržuje pod zpětným chladičem na teplotě varu po dobu
2.5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za tlaku 1999,5 Pa a zbytek se popřípadě vytřepává několikrát se 100 ml podíly vody tak dlouho, až se při vytřepávání objem olejové vrstvy již nezmenšuje. Vodný extrakt (A) se shromažduje a zbylá olejová vrstva se rozpustí ve dvojnásobném objemu ethanolu. Popřípadě vyloučená bílá sraženina PETN se po 24 hodinách odfiltruje; teplota tání je 132 °C; obsah dusíku je 17,35 %; teplota tání je 141 “C (2x aceton); obsah dusíku odpovídá. Z filtrátu se za tlaku
1999.5 Pa odpaří ethanol. Viskózní olejovitý zbytek sestává ze surového pentaerythrityltrinitrátu (PETriN); obsah dusíku odpovídá .
Příklad 2
Pentaerythrityldinitrát a pentaerythritylmononitrát
Spojené vodné extrakty A podle příkladu 1 se vytřepou • ·
• · « « • · · · • · · · * 9 třikrát s etherem, vodná vrstva B se oddělí a z etherová vrstvy se po vysušení bezvodým síranem sodným ether odpaří. Velmi viskožní olejovitý zbytek po odpaření sestává ze surového pentaerythr i t y 1 d in i t rátu (PEDN). Vodný podíl B, který obsahuje vedle pentaerythritylmononitrátu (PEMN) a pentaerythritových denitračních produktů hlavně hydrazinnitrit, se okyseluje postupně až do ukončení vývoje plynů (dusík, oxid dusný, oxid dusnatý, amoniak) 2N kyselinou sírovou, zahustí se za tlaku 2666 Pa až do chvíle, kdy se začnou vylučovat pevné produkty a zpracuje se etherem. Po odpaření etheru zbylá krystalická látka o teplotě tání 62 C je surový PEMN. Pevný produkt se promyje studeným chloroformem a překrysta 1uje se z chloroformu Teplota tání je 79 ”C (HCCI3); obsah dusíku odpovídá.
Příklad 3
Pentaerythri ty 11rinitrátacetát a pentaerythri ty 1dinitrátdiacetát
Do 135,5 g (0,5 mol) surového PETriN [popřípadě do 56,6 g (0,25 mol) PEDN] se za chlazení a míchání po částech přidá směs 50 ml acetanhydridu a 20 ml acetylchloridu. Po reakci ztuhlá směs se dvakrát míchá s 50 ml ethanolu a odsaje se. V obou případech se získají bezbarvé krystaly.
Pentaerythrity1trinitrátacetát (PETriNAc): teplota tání je 89 °C (2x ethanol); výtěžek 77 % teorie; obsah dusíku odpovídá. Pentaerythrityldinitrátdiacetát (PEDNdAc): teplota tání je 47 °C (2x ethanol); výtěžek 72 % teorie; obsah dusíku odpovídá.
Příklad 4
Pentaerythri ty 11rinitrát a pentaerythrityldinitrát
Za horka se rozpustí 104,4 g (0,3 mol) PETriNAc nebo 51,7 g (0,15 mol) PEDNdAc ve 400 ml ethanolu, přidá se roztok 1,5 g hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu a oddestiluje se azeotropní směs ethanolu a ethylacetátu (KP76o = 71,8 ’C). Po ukončeném ·· 4· • · · 4)
- 2V *-.··.
• 9 · 9
9 9 9
9
9 9
9 9 9 • ··>·«· • · 9
9 9
9 · 4 • · 9 9
999 999
9
9 9 9 vytváření ethylacetátu se přidá dalších 1,5 g hydroxidu sodného v 50 ml ethanolu a opět se tak dlouho frakcionuje až již další ethylacetát nepřechází. Ethanol se podpaří za tlaku
1999,5 Pa a zbytek se v případě PETriN vytřepe třikrát s 20 ml vody a v případě PEDN se míchá se 100 ml vody a třikrát se zpracuje etherem. Po vysušení ve vakuu popřípadě po odstranění etheru se získají čisté látky PETriN popřípadě PEDN jako bezbarvé viskozní kapaliny, které se ve vakuu vysuší oxidem fosf orecným.
PETriN: obsah'dusíku odpovídá.
PEDN: obsah dusíku odpovídá.
Příklad 5
Pentaerythri ty 11rinitrát . 1/3 vody
PETriN, získaný způsobem podle příkladu 4, se promyje vodou a míchá se se 100 ml vody a ponechá se při teplotě nepřesahující 20 “C v klidu až do příštího dne. Po odsátí a vysušení se získají na vzduchu stálé bezbarvé krystaly. Teplota tání je 32 °C; obsah vody (zjištěný způsobem, který popsal
Kar1-Fischer) odpovídá po vakuovém sušení při teplotě 60 °C.
Příklad 6
Pentaerythrityltrinitrát
PETriN se připravuje nitrací pentaerythritu kyselinou dusičnou (95%) v přítomnosti močoviny.
Příklad 7
Pentaerythri ty 1dinitrát a pentaerythri tylmononitrát
PEDN a PEMN se připravuje z PETriN hydrazinolýzou (4 mol NH2NH2 (50%)) a následnýcm dělením 1:1 směsi sloupcovou chromatograf i í .
• · ·· · · · 9 9 9 9 • · · to > · to to · · «
Ζ·1 ·“· ··· · to · to to « to a to toto· • · to · » · > to to ·· *· ·♦ · ·· ·«
Příklad 8
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymet hy1)propionová kyše lina
Roztok 0,0037 mol pentaerythrity1trinitrátu (PETriN), 5,5 ml benzenu, 9 ml vody a 0,15 ml AliquatuR 336 se smíchá po částech za intenzivního míchání s 0,0074 mol manganistanu draselného. Po ukončeném přidávání se teplota udržuje po dobu dvou hodin na 15 °C. Nakonec se smíchá s vodným roztokem hydrogensulfitu, okyselí se kyselinou sírovou a benzenová vrstva se oddělí. Po odstranění rozpouštědla se získá 3-nitriloxy-2,2bis(nitri 1oxymethy1)propionová kyselina (Tri-PS) jako pevný zbytek, který se nechá překrysta 1 ovát několikrát z methylenchloridu. Výtěžek je 72 % teorie.
Rf = 0,32 (hexan:ethy1acetát:1edová kyselina octová = 5:5:1); teplota tání 112 °C (CH2CI2); rozpust nos t:
dobře rozpustná ve vodě, v methanolu a v acetonu;
špatně rozpustná v toluenu, v methylenchloridu a v chloroformu; nerozpustná v hexanu;
elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): odpovídá;
13C-NMR (75 MHz,(CD3 )2 CO): odpovídá;
MS (70 eV):m/z (%): odpovídá.
Příklad 9
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitri1oxymethy1)propionová kysel ina
Přikape se 0,02 mol PETriN při teplotě 25 °C do 6,5 ml 70% kyseliny dusičné. Nechá se v klidu po dobu 18 hodin při teplotě 25 °C a pak se zahříváním udržuje po dobu tří hodin na teplotě 70 °C. Odpaří se k suchu a zbytek (TriPS) se nechá překrystalovat z chloroformu.
Výtěžek je 52 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
• · ·· • · ·
4
• · ····
4 9 « ··· ···
Příklad 10
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitri1oxymethyl)propionová kyselina
Do kádinky se zavěsí keramická buňka jakožto diafragma.
Jako katholytu se použije 25% kyseliny sírové. Katoda je z olova, olověná deska jako anoda se ponoří do anolytového roztoku sestávajícího z 0,0275 mol PetriN, 500 ml 60% kyseliny sírové a 10 g oxidu chromového. Po ukončené elektrolýze se reakční směs extrahuje etherem, po extrakcí etherem zůstane Tri-PS jako špinavě bílá krystalická hmota, která se překrysta 1uje z chloroformu.
Výtěžek je 60 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 11
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propionová kyselina
Do roztoku 0,095 mol PETriN a 4,2 g hydroxidu sodného ve
150 g 10% roztoku natriumhypoch1oridu se přidá za míchání při teplotě 45 až 50 °C 1 g chloridu koba1tnatého. Po pěti hodinách se zfiltruje, extrahuje se etherem a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý roztok se extrahuje etherem a ether se odpaří. Surová krystalická hmota Tri-PS se překrystaluje z vody.
Výtěžek je 70 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 12
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionová kyselina
Pod zpětným chladičem se zahřívá po dobu 20 hodin 0,042 mol PETriN v 30 ml pyridinu s 0,084 mol oxidu se 1eničitého. Vyloučený selen se oddělí a filtrát se destiluje s vodní párou. Vodný zbytek se extrahuje ethereem a odpaří se. Olejovitý zbytek Tri-PS se nechá překrystalovat z chloroformu.
·· ·
• · · to· ·· • · • · · • ···· · • ·
• · to· ·· ··
Výtěžek je 65 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 13
2,2-Bis(nitri 1oxymethy1)ma1onová kyselina a 2-karboxy-2-nitriloxymethylmalonová kyselina
Do směsi, ochlazené na teplotu 0 °C, sestávající z 2,5 g 95% kyseliny dusičné, z močoviny (v množství na špičku špachtle) a z 10 ml vody se za míchání a za chlazení ledem přidá 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-bis(hydroxymethyl)malonové kyseliny popřípadě 0,004 mol karboxy-2-hydroxymethylmalonové kyseliny. Po 10 minutách se přikape za míchání 2,5 g 94% kyseliny sírové a míchá se ještě po dobu jedné hodiny při teplotě O ’C. Organická vrstva se oddělí a odpaří. Jako zbytek se získá 2,2-bis(nitriloxymethy1)malonová kyselina a 2-karboxy-2-nitriloxymethy1malonová kyselina ve formě viskozního oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií.
Výtěžek je 45 % popřípadě 30 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 14
3-Nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionát sodný a draselný Rozpustí se 1,0 g (0,0032 mol) Tri-PS ve 30 ml vody.
Roztok se titruje 1% vodným roztokem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za použití pH-měřicí elektrody až na hodnotu pH 7. Po odpaření vodného roztoku zůstane bílá sodná nebo draselná sůl Tri-PS, která se nechá překrystalovat z malého množství vody.
Výtěžek je 87 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
• ·
Příklad 15
3~Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionát sodný
Rozpustí se 7 mmol Tri-PS v 10 ml vody. Hodnota pH kyselého roztoku se 1% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 7 a několik dní se odpařuje při teplotě místnosti, přičemž dochází k pomalému růstu krystalů.
Výtěžek je 85 % teorie.
Teplota tání je 310 až 311 “C (H2O);
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 16
Chlorid 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyse1 iny
Pod zpětným chladičem se po dobu 1,5 hodin zahřívá 1 g (3,5 mmol) Tri-PS s 5,3 mmol thiony1ch1 ořidu. Nadbytek thionylchloridu se oddestilovává nejprve na vodní lázni a nakonec ve vakuu. Zbytek se vyjme do diethyletheru a promyje se rychle malým množstvím ledové vody. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Vypadlý olejovitý chlorid 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny (TriPSCl) je pro další reakci dostatečně čistý. Výtěžek je 75 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 17
Chlorid 2,2-bis(nitriloxymethy1)malonové kyseliny a dichlorid 2-chlorkarbonyl-2-nitriloxymethylmalonové kyseliny
Chlorid 2,2-bis(nitriloxymethyl)malonové kyseliny (Bis-MS) a dichlorid 2-karboxy-2-nitri 1oxymethylma1onové kyseliny (CNMS) se získají podobně jako je popsáno v příkladu 10. Pro přípravu dichloridu 2,2-bis(nitriloxymethy1)malonové kyseliny (Bis-MSDCl) se použije dvojnásobné množství thionylchloridu a pro dichlorid 2-chlorkarbonyl-2-nitriloxymethylmalonové kyše- 25 • 99 9 9 9 9 ··· · · · 9
999999 9 9 9 999
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 líny (CN-MSTri-Cl) trojnásobné množství thiony1ch1oridu. Výtěžek je 70 popřípadě 45 % teorie.
Bis-MSDCl:
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá). CN-MSTri-Cl:
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 18
Methylester 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny
Smíchá se 7 mmol Tri-PS s 1 ml thi ony1ch1 oř idu a s jednou kapkou suchého dimethylformamidu a za vyloučení vlhkosti se po dobu 20 minut míchá při teplotě místnosti. Nadbytečný thionylchlorid se oddestiluje a do reakční směsi, ochlazené na teplotu O °C, se přidá 10 ml suchého methanolu. Po 30 minutách se zředí 30 ml vody a pětkrát se extrahuje diethyletherem. Surový produkt se po odpaření rozpouštědla čistí sloupcovou chromatografií (hexan:ethy1acetát = 2:1) a tak se získá methylester 3nitri 1oxy-2,2-bis-(nitri 1oxymethy1)propionové kyseliny (triPS-methy1 ester) v podobě bezbarvých krystalů.
Výtěžek je 44 % teorie.
Teplota tání 66 °C.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 19
Ethylester 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyseliny
Smíchá se 1 g (3,5 mmol) Tri-PS s 10,5 mmol ethanolu s 20 mg toluensulfonové kyseliny a s 30 ml chloroformu a po dobu 12 hodin se zahřívá pod zpětným chladičem na vodní lázni. Chloroformová fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuh1 ičitanu a vodou, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se ethylester 3-nitriloxyΠ /Γ · · · *! · · * · ♦ · ·
ΖΟ ~ν · ·· ···· · · · · • « · ··· ······ ··· ··· ······· · · • · · · · · · · · ·»
2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny (Tri-PS-ethylester) v podobě bezbarvého oleje.
Výtěžek je 85 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 20
Butylester 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyseliny
Rozpustí se 1 ml n-butanolu v 5 ml pyridinu a přidá se za chlazení ledem 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl (podle příkladu 10), rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu. Po dobu jedné hodiny se zahřívá na vodní lázni. Přidá se 50 ml ledové vody a opatrně se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý vyloučený ester se vyjme do diethyletheru, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií, čímž se získá butylester 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny (Tri-PS-buty1ester) v podobě bezbarvého oleje.
Výtěžek je 69 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 21
Diethylester 2,2-bis(nitri 1oxymethy1)malonové kyseliny
Do roztoku 90 g odplyněné 100% kyseliny dusičné se pomalu přidá při teplotě -5 °C v proudu vzduchu 0,015 mol diethylesteru 2,2-bis(hydroxymethy1)malonové kyseliny. Reakční směsí se po dobu dalších 120 minut při teplotě -5 °C vede vzduch a nakonec se reakční směs vlije do ledové vody. Vodná fáze se dvakrát zpracuje etherem, organická fáze se promyje 10% roztokem hydrogenuhličitanu a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek (Bis-MS-diethylester) se dělí sloupcovou chromatografií.
• · · · • · · · ··· ···· ·_ · · · · ··· · · · · • ·· · · · ······ ··· · · · ······· · · ·· ·· ·» · *· · ·
Výtěžek je 94 % teorie.
Rf = 0,52 (křemelina, hexan:ethylacetát = 2:1);
1H-NMR (300 MHz, (CDCI3): odpovídá;
13C-NMR (75 MHz,(CDCl3): odpovídá.
Příklad 22
Ester karboxylové kyseliny CN-MS se získá podobně jako podle příkladu 18 až 21 odpovídajícím znásobením přidaných reagenci í.
Příklad 23
Amid 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethyl)propionové kyseliny
Rozpustí se 1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl ve 25 ml dioxanu a smíchá se s nadbytkem koncentrovaného amoniakálního roztoku. Po 30 minutách se vlije do 100 ml ledové vody a slabě se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Olejovitý, vyloučený amid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyseliny (Tri-PS-amid) se čistí sloupcovou chromatografii.
Výtěžek je 65 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 24
Amid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny
Smíchá se 7 mmol Tri-PS s 1 ml thiony1ch1oridu a s jednou kapkou dimethylformamidu a za vyloučení vlhkosti se po dobu
1,5 hodin zahřívá pod zpětným chladičem. Do reakční směsi se přidají 3 ml studeného koncentrovaného roztoku amoniaku a roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vodná fáze se extrahuje pětkrát diethyletherem, rozpouštědlo se odstraní a získá se olejovitý surový produkt, ze kterého se sloupcovou chromatografii (hexan:ethylacetát = 1:1) v podobě bezbarvých krystalů izoluje amid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)pro28
44 444 ♦ 4 4 · · · ·
4. 4 44 4 4 4 4
44 444 4444
4 4 4 4 4 4
44 44 4
4
pionové kyseliny.
Výtěžek je 32 % teorie.
Rf = 0,52 (siikagel, hexan:ethylacetát = 2:1);
Teplota tání 71 až 72 “C;
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): odpovídá;
13C-NMR (75 MHz, (CD3)2CO): odpovídá;
Příklad 25
N-Benzylamid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propi onové kyše líny
Na teplotě 130 °C se zahříváním po dobu tří hodin udržuje 1 g (3,5 mmol) methylesteru 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyseliny se 3 ml benzylaminu a 100 mg chloridu amonného. Reakční směs se ochladí, vyjme se do 50 ml chloroformu a postupně se promyje vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydřogenuhličitanu a opět vodou. Po odpaření rozpouštědla získaný surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Získá se N-benzylamíd 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny (Tri-PS-NBz1-amid) v podobě bezbarvého oleje.
Výtěžek je 73 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
Příklad 26
Hydrazid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propionové kyse1 iny
Na vodní lázni se zahřívá po dobu pěti hodin 1 g (3,5 mmol) methylesteru 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny s nadbytkem roztoku hydrazinch1 ořidu. Reakční směs se vlije na led a slabě se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po dělení vyloučeného oleje sloupcovou chromatografií se získá hydrazid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propio• · · φ · · · φφ · · • φφφ φ · · · · · ·
Q α · ·· · · φ φ · ·· · φ φ · · φ · φφφ··· ··· · · · φ · φ · · · t · · • > ·· φφ · φφ φ· nové kyseliny (Tri-PS-hydrazid) v podobě bezbarvého oleje. Výtěžek je 63 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
Příklad 27
Amidy popřípadě hydrazidy karboxylové kyseliny Bis-MS a CN-MS se získají podobně jako je popsáno v příkladu 23 a 26 použitím dvojnásobného a trojnásobného množství reakčních činidel.
a) Bis-MS-diamid
| Elementární analýza: | (C: | odpovídá, | H: | odpoví dá, | N: | odpoví dá); |
| b) Bis-MS-dihydrazid Elementární analýza: | (C: | odpoví dá, | H: | odpoví dá, | N: | odpoví dá); |
| c) CN-MS-triamid Elementární analýza: | (C: | odpoví dá, | H: | odpoví dá, | N: | odpoví dá); |
| d) CN-MS-trihydrazid Elementární analýza: | (C: | odpoví dá, | H: | odpoví dá, | N: | odpoví dá); |
Příklad 28
3-Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propylester 3-ni t r iloxy2.2- bis(nitriloxymethy1)propionové kyseliny
Smíchá se 7 mmol Tri-PS s 1 ml thionylchloridu a s jednou kapkou suchého dimethylformamidu a za vyloučení vlhkosti se po dobu 20 minut míchá při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá 7 mmol PETriN rozpuštěných v 7 mmol pyridinu a míchá se po dobu tří hodin při teplotě 70 °C. Žlutý roztok se ochladí na teplotu 0 “C a opatrně se smíchá s ledovou vodou. Vodná fáze se extrahuje pětkrát diethyletherem a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá žlutý olej, ze kterého se sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát = 1:1) získá 3-nitriloxy2.2- bis(nitriloxymethy1)propy1ester 3-nitriloxy-2,2-bis(nit riloxymethyl)propionové kyseliny.(Tri-PS-PetriN)
Výtěžek je 24 % teorie.
• 4 4 4 4 4 4 • 444 444 · 4 · — Τ Π * * *· * · 4 · · 4 4
DV · 4 · 444 444444 ··· ·· ······· · • 4 44 44 4 «4 β ·
Rf = 0,63 (silikagel, hexan:ethylacetát = 1:1);
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
1H-NMR (300 MHz, (CDCI3): odpovídá;
13C-NMR (75 MHz, (CDCI3): odpovídá;
Příklad 29
2.2- B i s(hydroxymet hy1)-3-hydroxypropylbromi d
Pod zpětným chladičem se po dobu 1,5 hodin zahřívá 200 g (1,47 mol) pentaerythri tu (PE), 1,5 1 ledové kyseliny octové a ml 48% bromovodíkové kyseliny. Po přidání dalších 170 ml 48% bromovodíkové kyseliny se reakční směs udržuje ještě po dobu dalších tří hodin na teplotě varu. Stejná procedura se opakuje za přidání 96 ml bromovodíkové kyseliny. Voda a ledová kyselina octová se dokonale oddestiluje, viskozní zbytek se smíchá se 750 ml 98% ethanolu a s 50 ml 48% bromovodíkové kyseliny a za pomalé destilace se odstraní přibližně 500 ml ethanolu. Přidá se dalších 750 ml ethanolu, který se následně plně oddestiluje. Po přidání 500 ml toluenu se rozpouštědlo oddestiluje a stejná procedura se opakuje. Viskozní zbytek se zaahřívá s 500 ml suchého etheru za míchání několik hodin za udržování varu tak dlouho až se usadí bílá pevná látka. Pevná látka se odsaje, promyje se suchým etherem, vysuší se a překrystaluje se ze systému chloroform:ethylacetát = 3:2. Výtěžek je 50 % teorie.
Teplota tání 75 až 76 °C.
Příklad 30
3.3- Bis(hydroxymethyl)-4-hydroxybutyronitri1
Smíchá se 0,055 mol 2,2-bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromidu s 0,07 mol kyanidu draselného, rozpustí se v 50 ml acetonitrilu a míchá se po dobu pěti hodin za zahřívání se pod zpětným chladičem. Po ochlazení ze z roztoku odsaje pevná lát• 9 · · · · · • · · · 9 · 9 · · · · _ 1 JL · ·· ···· ····
Ol · · · 9 9 9 9····· · · 9 999 • 9 9 9 9 9 9 · · • · 99 9 9 9 «· · · ka a matečný louh se zahustí. Zbytek se rozpustí v chloroformu, zbylý bromid draselný se oddělí a rozpouštědlo se po vysušení oddestiluje. Získaný nitril se oddělí ze zbytku sloupcovou chromatografií jako slabě žlutý olej.
Výtěžek je 78 % teorie.
Příklad 31
3,3-Bis(hydroxymethy1)-4-hydroxybutanová kyselina
Smíchá se 2,0 g 3,3-bis(hydroxymethy1)-4-hydroxybutyronitrilu se 25 ml hydroxidu barnatého (T = 0,62) a zahřívá se pod zpětným chladičem po dobu 30 minut až do ukončení vývoje amoniaku. Přidá se 50 ml vody a voda se dokonale oddestiluje. Barnatá sůl kyseliny se nechá prekrysta 1 ovát ze systému voda/ ethanol. Rozpustí se 0,005 mol soli v malém množsřtví vody a za míchání se smíchá s 6,5 ml kyseliny sírové (0,9 N). Vypadlý síran barnatý se odstředí, voda se oddestiluje a zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek je 60 % teorie.
Příklad 32
3-Ni t r i 1oxy-2,2-bis(ni triloxymethy1)propylbromid
Smíchá se 37 ml 95% kyseliny dusičné při teplotě 30 °C a
0,4 g močoviny a nechává se po dobu pěti minut probublávat vzduch. Roztok se ochladí na teplotu O °C a za míchání se přidá 85 ml methylenchloridu a 20 g 2,2-bis(hydroxymethy1)-3-hydroxypropylbromidu. Pomalu se přikapává 55 g 94% kyseliny sírové a roztok se míchá po dobu další hodiny. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní. Po překrystalování surových krystalů z ethanolu se získá 3-nitri 1oxy-2,2bis(nitriloxymethyl)propy1 bromid.
Výtěžek je 62 % teorie.
Teplota tání je 90 °C.
Příklad 33
3- Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propylbromid
Do roztoku 90 g odplyněné 100% kyseliny dusičné při teplotě -5 °C pod proudem vzduchu se pomalu přidá 0,015 mol 2,2bis(hydroxymethyl)-3-hydroxypropylbromidu. Reakční směsí se dalších 120 minut nechává probublávat vzduch při teplotě -5 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody. Vypadlý produkt se odfiltruje, promyje se vodou popřípadě 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a překrystaluje se z ethanolu.
Výtěžek je 91 % teorie.
Příklad 34
4- Ni t r i 1oxy-3,3-bis(nitriloxymethyl)butanová kyselina
Smíchá se 37 ml 95% kyseliny dusičné při teplotě 30 °C a 0,4 g močoviny a nechává se po dobu pěti minut probublávat vzduch. Roztok se ochladí na teplotu O °C a za míchání se přidá 85 ml methylenchloridu a 0,1 mol 3-bis(hydroxymethy1 )-4hydroxybutanové kyseliny. Pomalu se přikapává 55 g 94% kyseliny sírové a roztok se míchá po dobu další hodiny. Organická vrstva se oddělí a extrahuje se 5% roztokem hydroxidu sodného, vodný roztok se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methylenchloridem, rozpouštědlo se vysuší a oddestiluje. Po překrystalování z ethanolu se získá 4-nitriloxy3,3-bis(nitriloxymethy1)butanová kyselina (Tri-BS).
Výtěžek je 65 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 35
4-Nitriloxy-3,3-bis(nitriloxymethyl)butanová kyselina
Etherový roztok 2,2,2-tris(ni triloxymethyl)ethylmagnesiumbromidu se připraví působením 34 g 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethy1)propylbromidu rozpuštěného v 60 ml suchého diethyl- 33
9 99
9 9 9
9~ · · · • · · <
9 9 * • · · · etheru na 2,5 g hořčíkových třísek v prostředí čistého dusíku. Z roztoku se nadbytečné hořčíkové třísky filtrují přes vrstvu skleněné vlny a roztok se převede do kapací nálevky. Do Grinardova roztoku se v průběhu 15 minut přikape suspenze 150 g jemně práškového oxidu uhličitého v 60 ml bezvodého diethyletheru. Po jedné hodině se nadbytek kyseliny uhličité odpaří. Reakční směs se okyselí 40 ml studené 6N kyseliny chlorovodíkové a 4-nitri 1oxy-3,3-bis(nitri 1oxymethy1)butanová kyselina (Tri-BS) se extrahuje zředěným vodným amoniakem z etherové fáze. Opětným přidáním kyseliny se získá produkt.
Výtěžek je 55 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 36
Methylester 4-nitri 1oxy-3,3-bis(nitriloxymethy1)butanové kyseliny
Smíchá se 2,0 g 4-nitri 1oxy-3,3-bis(nitri 1oxymethy1)butanové kyseliny (Tri-BS) s pětinásobným nadbytkem thiony 1ch1 oř i du a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Nadbytek thionylchloridu se oddestiluje a zbytek se míchá s desetinásobným nadbytkem methanolu po dobu 30 minut za teploty zpětného toku pod zpětným chladičem. Reakční směs se za chlazení smíchá s vodou a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení a odstranění rozpouštědla zůstane olejovitý zbytek, který obsahuje 51 % methylesteru 4-nitriloxy-3,3-bis(nitriloxymethyl)butanové kyseliny (Tri-BS-methy1 ester).
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 37
4-Nitriloxy-3,3-bis(nitri1oxymethy1)butanát sodný a draselný
Rozpustí se 1,0 g 4-nitri 1oxy-3,3-bis(nitri 1oxymethy1)butanové kyseliny (Tri-BS) ve 30 ml vody. Roztok se titruje 1%
0 00 • 0 0 0 — 0 00
0 0 0
0 0 0 • · 0 · ·0 0 · 0 ·
0 · ·
0 0 · · 0 • 0 «0 · · vodným roztokem hydroxidu sodného nebo draselného za použití pH měřicí elektrody do hodnoty pH 7. Po odpaření vodného roztoku zbyde bílá sodná nebo draselná sůl 4-nitri 1oxy-3,3-bis(nitriloxymethy1)butanové kyseliny (Tri-BS), která se překrystaluje z malého množství vody.
Výtěžek je vždy 90 % teorie.
Tri-BS-sodná sůl:
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá). Tri-BS-draselná sůl:
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 38
Methyl-2,2,2-tris(nitriloxyme thyl)ethylether
Pro přípravu methano 1átového roztoku se používá 0,025 mol sodíku a 0,12 mol absolutního methanolu. Přidá se 0,02 mol 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitriloxymethy1)propylbromidu a zahřívá se za vyloučení vlhkosti a za míchání po dobu pěti hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se po ochlazení přidá do pětinásobného množství vody, methy1-2,2,2-tris(nitriloxymethy1)ethylether (Me-PETriN-ether) se oddělí, opět se promyje vodou, vysuší se a čistí se sloupcovou chromatografií.
Výtěžek je 75 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 39
Methy1-2,2,2-tris(nitriloxymethy1)ethyl ether
Rozpustí se 0,02 mol PETriN za přísady katalytického množství fluoridu boritého v systému methano1/voda (10:1) a za teploty místnosti se smíchá za míchání s takovým množstvím etherového roztoku diazomethanu až vznikne trvalé slabě žluté zabarvení popřípadě do chvíle, kdy ustane vývoj dusíku. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se vyjme do diethyletheru. Promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se a po oddesti 1 ování rozpouštědla se získá se získá jako suφ φ φ
φ φφφ • · φφ φ φ φ — φ φφ • φ φ φ · φ φ φ · φ φφ φ • φφφ φ φφφφφ φ φφφ φφ φ φφ φ φ rový produkt methy1-2,2,2~tris(nitriloxymethy1)ethy1 ether (MePETriN-ether), který se čistí sloupcovou chromatografií. Výtěžek je 49 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá).
Příklad 40
Bis-[2,2,2-tris(nitriloxymethy1)Jethylether
Zahříváním na vodní lázni se 7 mmol PETriN a 7 mmol thionylchloridu s· desetinásobným nadbytkem pyridinu udržuje po dobu 30 minut na teplotě 50 °C. Roztok se ochladí na teplotu O °C, žlutá krystalická hmota se oddělí, rozpustí se v diethyletheru a opakovou extrakcí vodnou kyselinou chlorovodíkovou se pyridin dokonale odstraní. Po odstranění etheru zbyde žlutý viskózní olej, ze kterého po rozpuštění v chloroformu pomalu vypadávají bílé krystaly bis-[2,2,2-tris(nitri 1oxymethy1)]ethyletheru (Bis-PETriN-ether).
Výtěžek je 76 % teorie.
Teplota tání je 78 °C.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
Příklad 41
Bis-[2,2,2-tris(nitriloxymethy1)]ethylether
Produkt se získá pomalým vnášením dipentaerithritu do kyseliny dusičné o specifické hmotnosti 1,52, přičemž se dbá na dobré chlazení vodou za míchání. Po ukončeném přidávání se přidá koncentrovaná kyselina sírová v množství odpovídajícím dvěma třetinám objemu reakční směsi, přičemž vypadne část nitrátu. Po ukončené nitraci se dále míchá ještě 15 minut. Reakční směs se opatrně vlije do ledové vody, přičemž je vysrážení dokonalé. Po překrystalování z ethanolu se získá produkovaný bis-[2,2,2-tris(nitriloxymethy1)]ethy1ether (Bis-PETr iN-ether) v čisté formě.
Výtěžek je 97 % teorie.
ft · • ftftft · • · ftft • ftft · ·— · ftft • ftft ft ftft ft · ftft ftft ftft ftft ft ftft · • · · ft • · · ftftft • · • · ftft
Teplota tání je 75 °C.
Příklad 42
Bis-(2,2-bis(nitriloxymet hy1)-2-hydroxymet hy1)ethylether
Za varu se rozpustí 0,0167 mol bis-[2,2,2-tris(nitriloxymethyl)]ethyletheru (Bis-PETriN-ether) ve směsi 10 ml dioxanu a 10 ml ethanolu a po částech se smíchá v průběhu 30 minut se 4,2 g 25% vodného roztoku hydrazinu. Reakční směs se zahříváním udržuje ještě dvě hodiny za varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se z reakční směsi oddestiluje, zbytek se rozpustí v diethyletheru, vysuší se a ether se odstraní. Z olejovitého surového produktu se bis-(2,2-bis(nitri 1oxymethy1)-2-hydroxyme thy1)ethy1ether (Bis-PEDN-ether) oddělí sloupcovou chromatograf i í .
Výtěžek je 52 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá);
Příklad 43
Zkoumání farmako1ogického působení sloučenin
a) Zkoumají se kultivované buňky (RFL-6-fibroplastů, LLC-PK1epithelových buněk), které jsou známy jako model k charakterizování profilu účinku a tolerance NO-donorů (Bennett a kol.,
J. Pharmcol. Ther. 250, str. 316, 1989; Schroder a kol., J. Appl. Cardiol. 2, str. 301, 1987; J.Pharmacol. Exp. Ther. 245, str. 413, 1988; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, str. 616, 1990; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262, str. 298, 1992;
Adv. Drug Res.28, str. 253, 1996). Mezibuněčná akumulace cGMP jako parametr působení nitrátu a bioaktivity se měří pomocí radiotestů imunity. Zkoušené sloučeniny vyvolávají v porovnání s GTN resp. ISMN dvojnásobnou až desetinásobně vyšší vnitrobuněčnou akumulaci cGMP.
·· ·· • · · — · ·· • · · · • · · • · ·· ·· · • · ·· · · • · · • · ·
b) Účinky sloučenin na bránění agregace thrombocytů a vytváření thrombů se stanoví způsobem podle Rehse a kol. (Arch. Pharm. 324, str. 301 až 305, 1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, str. 83, 1996), 191, 1996, 511, 1996), které se ustavily jako model obzvláště jako Born-test (Mackie a kol. J. Clin. Pathol. 37, str. 874, 1984; Sharp a kol. Thromb. Haem. 64(2), str. 211, 1990) k popisu antikoagu1ačních a antithrombitických vlastností, účinky jsou dále určovány přímou inhibici funkce destiček organickými nitráty a jejich biologickou transformací (Weber a kol., J. Pharmacol. Molecular Pharmacol 247 str. 28, 1993; Weber a kol. Europ. J. Pharmacol. 309, str. 209, 1996).
c) Ochranné působení sloučenin na endothel se stanoví způsobem který popsali Noack a Kojda v německém patentovém spise číslo DE-A1-44 10 997.
d) Způsob zkoušení účinků proti erekční disfunkci popsali Merfort a kol. (Munch. Med. Wochenschrift 138, str. 504, 1996) a
Gomaa a kol., (Br. Med. J. 312, str. 1512, 1996).
e) Ke zkoušce vasodi 1atačních účinků se látky podrobují pokusům na izolovaných prstencích králičí aorty (Hůsgen, Noacl, Kojda v přednášce Mediators in the cardiovacular systém, str. 9, Malta 2. až 5. 6. 1994): tyto orgány se zavěsí v orgánových lázních a stimulují se vasokonstrikčními činidly jako je Pheny1ephrin. Po ustavení stabilního napětí hladkého svalstva se zjištuje ovlivnění napětí přísadou o.g. vasodi1atátořů pomocí křivek závislosti účinku na kumulativní koncentraci. Za tímto účelem se pufr orgánové lázně směšuje s rostoucí koncentrací lnM až 10 μΜ vasodilatátoru, přičemž se mezi jednotlivými frakcemi nevymývá. Přísadou substance dochází u všech prstenců aorty k postupnému zvyšování kontrakce v přítomnosti vasokostriktoru. Míra relaxace se vyjadřuje jako procentový podíl ještě zůstávající kontrakce (zbytková kontrakce při pří- 38 ·· ·· • · · to ·_ · ·· • · · · ·· ·* • · · ·· · slušné koncentraci účinné látky). Polovina maximální účinné koncentrace ECs o dává sílu účinku a udává se jako hodnota pD2 (koncentrace v logM) vždy v porovnání se známými sloučeninami PETN, PETriN, PEDN a PEMN s odpovídající porovnatelnou hydrofilií, případně hydrofobií.
S loučenina
Tri-PS-PETriN-ester PETN
Me-PS-PETriN-ether PETriN
Tri-PS-methy1 ester Bi s-PETr iN-ether Tr i-PS-amid
PEDN
Bis-MS-diethyester
Tri-PS
PEMN
Příklad 44
Hodnota pD2 -8,4 -8,3
-7,9
-7,8
-7,8
-7,1
-6,8
-6,6
-6,6
-5,7
-5,0
Typická tableta má toto složení:
| účinné látky | X | mg | ||
| Laktosa | DAB | 10 | 137 | mg |
| Brmborový škrob | DAB | 10 | 80 | mg |
| Želat ina | DAB | 10 | 3 | mg |
| Mastek | DAB | 10 | 22 | mg |
| Stearát hořečnatý | DAB | 10 | 5 | mg |
| Vysoce dispersní oxid křeničitý | DAB | 10 | 6 | mg |
| účinné látky | X | mg | ||
| a) PETtriNAc | 20 | mg |
*· · to · · * to · • · ·· ·· toto toto to· to • ·· to to ··
Cl · _ to »· · ·*·
-7 < ·· · · · · to · « · ···· ·· to • · ·· >· · ··
| b) PETtriNAc | 80 | mg |
| c) PETtriNAc | 160 | mg |
| d) PEDNdAc | 20 | mg |
| e) PETtriN 1/3 H20 | 20 | mg |
| f) PETtriN 1/3 H20 | 300 | mg |
| g) Tri-PS | 20 | mg |
| h) Tri-PS | 50 | mg |
| i) Tri-PS | 80 | mg |
| j) Tri-PS | 160 | mg |
| k) Tri-PS | 300 | mg |
| 1) Tri-PS- sodná sůl | 20 | mg |
| m) Tri-PS- sodná sůl | 50 | mg |
| n) Tri-PS- sodná sůl | 80 | mg |
| 0) Tri-PS- sodná sůl | 80 | mg |
| p) Tri-PS- draselná sůl | 160 | mg |
| q) Tri-PS- draselná sůl | 50 | mg |
| r) Tri-PS- draselná sůl | 80 | mg |
| s) Tri-PS- amid | 50 | mg |
| t) Tri-PS- NBzl-amid | 20 | mg |
| u) Tri-PS- hydraazid | 20 | mg |
| v) Bis-MS-diethylester | 80 | mg |
| w) CN-MS -triethylester | 80 | mg |
| x) Tri-PS-PETriN-ester | 20 | mg |
| y) Tri-PS-PETriN-ester | 50 | mg |
| z) Tri-PS-PETriN-ester | 80 | mg |
| aa)Tri-PS-PETriN-ester | 160 | mg |
| bb)Tri-BS | 50 | mg |
Příklad 45
Pumpovatelný sprej má následující složení (procenta ve vodě jsou míněna hmotnostně):
a) Tri-PS
b) Tri-PS
0,05 % ve vodě 0,30 % ve vodě
• *
9 9 9
99
9 9 9 • 9 9 9
999 9*9
9 9
9 9 9 9
| c) | Tri-PS | 5,00 | % | ve | vodě | ||
| d) | Tri-PS | 10,00 | % | ve | vodě | ||
| e) | Tri-PS | sodná sůl | 0,30 | % | ve | vodě | |
| f) | Tri-PS- | sodná sůl | 5,00 | % | ve | vodě | |
| g) | Tri-PS- | drase1ná | sůl | 0,30 | % | ve | vodě |
| h) | Tri-PS- | draselná | sůl | 5,00 | % | ve | vodě |
| i) | Tri-PS- | sodná sůl | 0,30 | % | ve | vodě | |
| j ) | Tri-PS- | sodná sůl | 5,00 | % | ve | vodě | |
| k) | Tri-PS- | draselná | sůl | 0,30 | % | ve | vodě |
| 1) | Tri-PS- | draselná | sů 1 | 5,00 | % | ve | vodě |
Příklad 46
Detonační vlastnosti sloučenin se stanovují o sobě známými způsoby pro zjištování expanzního zatížení, rychlosti detonace, tlaku rázu a iniciovatelnosti (Ullmanns Encyklopódie der technischen Chemie, svazek 16, 3. vydání, Urban & Schwarzenberg, Munchen-Ber1in, 1965).
Příklad 47 [3-Nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propyljfosforylcholin
Do míchaného roztoku 3,5 ml (26 mmol) triethylaminu a 0,81 g (5,25 mmol) fosfory1ch1oridu ve 30 ml chloroformu se v průběhu 30 minut v prostředí argonu přikape 1,35 g PETriN (5,0 mmol) rozpuštěného ve 25 ml chloroformu při teplotě O “C. Po ukončeném chlazení se míchá po dobu jedné hodiny. Opět se ochladí na O °C a rychle se přikape roztok 2,06 g (7,5 mmol) cholintosylátu v 60 ml pyridinu a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Po přidání 3,5 g hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného vo vodě (nasycený roztok) se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do methylenchloridu a zfiltruje se. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získaný surový produkt čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (systém hexan/ ethylacetát/methanol = 1:1:1). Získá se 830 mg [3-nitri 1oxy99 99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9 »· ··
A 1 *_ · · · — · · ·* ♦ · · 9 9 • 9 · «
9 99
9 9 • 9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
2,2-bis(nitriloxymethyl)propy1]fosforylcho1 inu v podobě bezbarvého oleje.
Výtěžek je 37 % teorie.
Elementární analýza: (C: odpovídá, H: odpovídá, N: odpovídá,
P: odpoví dá).
Průmyslová využitelnost
Deriváty pentaerythritu které jsou jako farmaceuticky účinné látky vhodné ' pro výrobu farmaceutických prostředků především pro ošetřování nemocí srdce a oběhového systému.
Claims (7)
1 iny, dimethylester 2,2-bis(nitriloxymethy1)malonové kyseliny, dimethylester 2-methoxykarbonyl-2-nitri 1oxymethylma1onové kyseliny.
/ <2,
50. Způsob přípravy methylesteru 3-nitj^yloxy-2,2-bis(nit~ riloxymethy1)propionové kyseliny, vyznačující se t í m, že se,
a) 3-nitryioxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionová ykyselina převádí na halogenid, zvláště na chlorid 3-nitryloxy-2,2bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny,
b) získaný halogenid se esterifikuje methanolem.
51. Způsob podle nároku 50,vyznačující se
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce II až VII (O2NOCH2)2C(CH2ONO2)COR6 (O2NOCH2)2C(COR6)2
O2NOCH2C(COR6)3 (O2NOCH2)2C(CH2ÚR4)COR6 (O2NOCH2)C(CH2OR4)2COR6 (O2NOCH2)C(CH2OR4)(COR6)2 (II) (ni) (IV) (V) (VI) (Vil)
3. Sloučeniny podle nároku 2, kde znamená
R4 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
R6 hydroxylovou skupinu, skupinu OR7, NH2 , NHR7, NR72,
N+R73X“ .
4. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou ethylester 3-nitri 1oxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny, propylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny, butylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny, benzylester 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny, amid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny, N-benzylamid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyše líny, hydrazid 3-nitryloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyše..···· · 4 4 4 · · · ·
44·—·· ··· ······ ··· ··· • 4 4 4 44 4 · · • 4 44 44 4 ·· 44
5. Sloučeniny podle nároku 2 obecného vzorce IX až XIII (O2NOCH2)2C(COOH)2 (IX)
O2NOCH2C(COOH)3 (X) (O2NOCH2)2C(CH2OH)COOH (XI) (O2NOCH2)C(CH2OH)2COOH (XII) (O2NOCH2)C(CH2OH)(COOH)2 (XIII) (XIV)
6. Natrium-3-nitry1oxy-2,2-bis(nitri 1oxymethyi)propionát a rf kal i um-3-ni trý^loxy-2,2-bis(nitri loxymethyl )propionát.
7. Sloučeniny obecného vzorce XIV, (CH2-ONO2)m (R13CO)p—C—(CH2-0H)n (CH2-COR13)o kde znamená
R1 3 skupinu obecného vzorce XV
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r m až r celé číslo, přičemž platí m+n+o+p=4, q + r = 3 a/nebo r > 1 a o a/nebo ρ > 1.
8. Sloučenina podle nároku 7, kterou je 3-nitriloxy-2,2-bis(ni triloxymethyl)propylester 3-ni triloxy-2,2-bis(ni triloxymethy 1)propionové kyseliny.
(XV) • 00 « 0 0 0 • ··· · · · · • · · · ·· · ··· ··· • · 0 0 0 • · · · · · ·
9. Sloučenina obecného vzorce XVI
CH2-0N02 r16-ch2-c-ch2-r14 ch2-r15 (XVI) kde znamená
R14,R15,R16 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu OR1 9 , ONO2, OR17 nebo R18
R17 skupinu COR19 nebo R23,
R1 8 skupinu O(PO2H)OR20 , O(PO2H)OR22, OSO2OR22, nebo
COOR19
R1 9 atom vodíku nebo atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R20 alkyl-R21 skupinu s alkylovým podílem s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R2 1 NR1 9 , N+R1 9 3 , N+R1 9 3 X ,
R2 2 skupinu R19, araylovou nebo NR192,
R23 3-karbony1ový nebo 5-karbonylový zbytek popřípadě v poloze 2, 4 a/nebo 6 substituované 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, v poloze 1 substituovanou pyrrolidin-2-karbonylovou skupinu,
N-karbonylový zbytek substituovaného sydnoniminu, skupinu -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, skupinu -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO nebo skupinu -NH-CHÍCOOR19)-CR19 2-S-NO • 4 44 444 44 44
4444 4 4 · 4 4 · 4
X atom halogenu nebo skupinu vytvářející aniont, a jeho terapeuticky vhodné soli, s výjimkou kombinací
a) R14 = R13 = R16 = ONO2,
b) R14 = OH, R13 = R16 = ONO2,
c) r14 = r15 = OH, R16 = ONO2,
d) R14 = R15 = R16 = OH,
e) R14 = R15 = ONO.2, R16 = H;
f) R14 = ONO2, R15 = R1S = H;
g) R14 = ONO2, R15 = R16 = OR19, R19 = C3H7;
h) R14 = R15 = ONO2, R16 = OR19, R19 = C3H7;
i) R14 = ONO2, R15 = OR19, R16 = H, R19 = H;
j) R14 = R15 = OR19, R16 = H, R19=H;
k) R14 = r15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3;
l) R14 = ONO2, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3;
m) r14 = r15 = ONO2, R16 = OR17, R17 = COR19, R19 = H, CH3, C2H5, C4H9, C5H11;
n) R14 = R15 = R16 = H t
(O2NOCH2)3C-CH2-COOR19 (XVII)
12. Sloučenina podle nároku 11, kde znamená R1 9 atom vodíku nebo methylovou nebo ethylovou skupinu.
13. Sloučeniny podle nároku 9 vzorce (O2NOCH2)3C-CH2-COONa (O2NOCH2)3C-CH2-COOK.
• · (XVIII)
14. Sloučeniny podle nároku 10 vzorce XVIII i (O2NOCH2)3C-CH2-OR18 19
15. Sloučenina podle nároku 14, kde znamená R19 methylovou nebo ethylovou skupinu.
16. Sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX) kde znamená
R2 4 atom vodíku, nitroskupinu, acylovou, alkylovou nebo alkenylovou skupinu,
R2 5 atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R26 atom vodíku.
17. Sloučeniny podle nároku 16 obecného vzorce XX
CH2-ONO2 ©
R240-CH2-C-CH2-0-P02-0-CH2-CH2-N(CH3)3
18. Sloučeniny podle nároku 17 obecného vzorce XXI (O2NOCH2)3C-CH2-O-(PO2)'-O-CH2-CH2-N+(CH3)3 (XXI)
-19. Sloučeniny obecného vzorce XXII n
(XXII)
99 ·· ·· * ·· ·· • ••9 999 9999
9 ··· 9 999 9 99 9 • 99 999 9 9999 · ··· 999
9999999 · ·
99 99 · 9 · 99 99 kde znamená
R27 na sobě nezávisle nitroskupinu nebo skupinu R17 až R23,
22. Derivát pentaerythri tu obecného vzorce I
CH2 -0N02
I
R2 - C - R1 ( I )
I
R2 kde znamená
R^R^R2 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny CH2 -NO2 , CH2-OR4 nebo Rs, přičemž však alespoň jeden ze substituentů R1 až R3 má stejný význam jako Rs,
R4 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy ·· ··
Rs
R6
R7
R8 uhlíku, skupinu COR6, hydroxylovou skupinu, skupinu OR7, NH2 , NHR7, NR72, N+R73X‘, NR8 , NR9R10, NRHR12 nebo NH-NH2, přičemž alespoň jedna ze skupn obsahuje atom chloru nebo bromu , alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, skupinu arylovou, aralkylovou, hetarylovou nebo hetara 1ky1ovou, a 1ky1 idenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R9,R10 navzájem odlišnou skupinu R7 ,
RJ1,R12 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny NR72, N+R73X , NR8 a
X atom halogenu nebo skupinu vytvářející aniont.
23. Sloučeniny podle nároku 22, kterou je chlorid 3-nitriloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny dichlorid 2,2-bis(nitriloxymethy1)maionové kyseliny a 2-chlorkarbonyl-2-nitriloxymethyl)malonové kyseliny.
24. Sloučeniny obecného vzorce XIV, (CH2-ONO2)m ' (R,3CO)p-C-(CH2-OH)„ (CH2-C0R,3)o alV) • · « · · · ♦ · · » · ♦ · « ··· · ··· · ·· · · · · · · · ···· · ··· ··· ······· · · ·· ·· ·« · ·· · · kde alespoň jedna ze skupin R13 obsahuje atom chloru nebo bromu a R13 dále znamená skupinu obecného vzorce XV
-O-CH2-C(CH2OH)q(CH2ONO2)r (xv) m až r celé číslo, přičemž platí m + n + o + p = 4, q + r = 3 a/nebo r > 1 a o a/nebo ρ > 1 .
25. Sloučenina obecného vzorce XVI
CH2-ONO2 ri6-ch2-c-ch2-R14 ' ch2-r15 w kde znamená
R14,R1S,R16 na sobě nezávisle stejné nebo různé skupiny ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu OR19, ONO2 , OR17 nebo R1 8
R17 skupinu COR19 nebo R23,
R1 8 skupinu 0(PO2H)OR20, O(PO2H)OR22, OSO2OR22, nebo
COOR19, přičemž alespoň jedna z nich obsahuje skupinu COCl nebo COBr,
R19 atom vodíku nebo atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R20 alkyl-R21 skupinu s alkylovým podílem s 1 až 6 ato my uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
R2 1 NR1 9 , N+R1 9 3 , N+R1 9 3 X“ ,
R22 skupinu R19, araylovou nebo NR192, ·· ·· toto · ·· ··
C 4 9 · to · 9 9 9 9 9 9 9 □ i·“··· · 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 9 9 9999 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9 · · • · ·· ·· · 9 9 99
R23 3-karbonylový nebo 5-karbony1ový zbytek popřípadě v poloze 2, 4 a/nebo 6 substituované 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylové kyseliny, v poloze 1 substituovanou pyrro1idin-2-karbonylovou skupinu,
N-karbony1ový zbytek substituovaného sydnoniminu, skupinu -CO-CH(NHCOR19)-CR192-S-NO, skupinu -CO-CH(NH2)-CR192-S-NO nebo skupinu -NH-CH(COOR19)-CR192-S-NO
X atom halogenu nebo skupinu vytvářející aniont,
26. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto léčiva.
27. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto vasodi 1atační činidla.
28. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto endothelprotektivní činidla.
29. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto činidla proti oxidačnímj<stresu organismu.
30. Sloučeniny podle nároku 29 jakožto činidla proti oxi· dačnímXstresu cév a tkání savců.
31. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto brzdiče agregace thrombocytů.
32. Sloučeniny podle nároku 1 až 21 jakožto činidlo proti erekční dysfunkci.
33. Použití sloučenin podle nároku 1 až 21 pro výrobu farmaceutických prostř^edků.
34.
Farmaceutický prostředek, vyznačuj í cí • · • · « • · · 4
- 52 :
• to • · • to • toto • · * to • to ··· • to · • · • to · • · · ·· · ··· • to ·· toto t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 21.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 34, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 21 spolu syTjinými účinnými látkami pro ošetřování onemocnění srdce/oběhový systém, zvláště ze souboru zahrnujícího brzdiče ACE, antiatherosklerotika, antihypertensiva, betab1okátory, snižovače cholesterolu, diuretika, kalciové antagonisty, koronární dilatátory, snižovače lipidů, periferní vasodi 1atátory a brzdiče agregace thrombocytů.
36. Použití farmaceutických prostředků podle nároků 34 a 35 k ošetřování onemocnění srdce/oběhový systém nebo k ochraně cév a tkání.
37. Způsob terapeutickéhéo ošetřování lidského a zvířecího organismu za použití sloučenin podle nároku 1 až 21 nebo farmaceutických prostředků podle nároku 34 a 35.
38. Použití sloučenin podle nároku 1 až 25 v chemických syntézách.
39. Použití derivátů sloučenin podle nároku 1 až 25 v chemických syntézách.
y
40. 3-Nit^yloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionová kyselina methylester 3-ni trzýloxy-2,2-bis (ni tr i loxymethyl)propionové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce XVI
CH2-ONO2 r16-ch2-c-ch2-r14
CH2-R15 (XVI) fl · • fl · • · flfl • flflfl flflfl ···· • flflfl · flflfl · flfl · —· flfl flflfl ······ flflfl flflfl ······· · · • fl flfl flfl fl flfl flfl přičemž (nikoliv sloučeniny z D6)
a) R14 = ONO2, R15 = R16 = H;
b) R14 = ONO2,R15 = R16 = OR19,R19 = C3H7;
c) R14 = R15 = ONO2, R16 = OR19, R19 = C3H7;
d) R14 = ONO2, R15 = OR19, R16 = H, R19 = H;
e) ρ = r15 = OR19, R16 = H, R19 = H;
f) R14 = R15 = OR17,R1S = H,R17 = COR19,R19 = CH3;
g) R14 = ONO2, R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3;
h) R14 = R15 = ONQ2, R16 = OR17. R17 = COR19, R19 = H, CH3, C2H5, C4H9i C5Hu; j) R14 = r15 = R16 = H;
CH2-0N02 r27o-ch2-c-ch2-och2-or27 ch2-ono2 l
ch2-c-ch2-och2-or27 sloučeniny obecného vzorce XXII
CH2-0N02 ch2-c-ch2-or27
Čh2-or27 n
;de znamená
j) n = 0, R27 = NO2,
k) n = 1,R27 = NO2
l) n = 2, R27 = NO2 (XXII) jakožto léčiva,zvláště jako vasodi1atační a endotelprotektivní činidla, jako činidla proti oxidativnímu stresu organismů^jako činidla proti oxidativnímu stresu cév a tkání savců/jako činidla brzdicí agregaci thrombocytů a jako činidla proti erekt ivní dysfunkci.
41. Použití prostředků.
léčiv podle nároku 40 pro výrobu farmaceutických
42. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 1 až 21.
43.
Farmaceutický prostředek podle nároku 42, vyzná • φ φ
• φ φ φ
čující se tím, že obsahuj e j ako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 40 spolu jinými účinnými látkami pro ošetřování onemocnění srdce/oběhový systém, zvláště ze souboru zahrnujícího brzdiče ACE, antiatherosk1erotika, antihypertensiva, betab1okátory, snižovače cholesterolu, diuretika, kalciové antagonisty, koronární dilatátory, snižovače lipidů, periferní vasodi 1atátory a brzdiče agregace thrombocytů
44. Použití farmaceutických prostředků podle nároků 42 a 43 k ošetřování onemocnění srdce/oběhový systém nebo k ochraně cév a tkání .
45. Způsob terapeutickéhéo ošetřování lidského a zvířecího organismu za použití léčiv podle nároku 40 nebo farmaceutických prostředků podle nároku 42 a 43.
/
46. Použití 3-n i t i>yloxy-2,2-b is ( ni t r i loxymethy 1) propionové kyseliny, methylesteru 3-n i t loxy-2,2-b i s ( n i t r i 1 oxyme t hy 1 )propionové kyseliny, sloučeniny obecného vzorce XVI
CH2-ONO2 r16-ch2-c-ch2-r14
CH2-R15 (XVI) y přičemž (nikoliv sloučeniny z D6)
a) R14 = R15 = ONO2, R16 = H;
b) R14 = ONO2, R15 = R16 = H;
C) R14 = ONO2, R15 = R16 = OR19, R19 = C3H7;
d) R14 = R15 = ONO2, R1S = OR19, R19 = C3H7;
e) R14 = ONO2, R15 = OR19, R16 = H, R19 = H;
f) R14 = R15 = OR19, R16 = H, R19 = H;
g) R14 = R15 = OR17, R16 = H, R17 = COR19, R19 = CH3;
h) R14 = ONO2l R15 = OR17, R16 = H. R17 = COR19, R19 = CH3;
i) R14 = R1S = ONO2, R16 = OR17, R17 = COR19, R19 = H, CH3, C2H5, C4H9, C^,;
j) R14 = R15 = R16 = H;
sloučeniny obecného vzorce XXII
0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 · ·0 0
0 0
0 0 · · • 0 00 « 0 0 0 • 0 0· _ ς ς · · 0 0
J J 0 0 0
-7/ t í m, že se příprava provádí bez izolace halogenidu 3-nitjpyloxy-2,2-bis(nitriloxymethyl)propionové kyseliny.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19641667A DE19641667A1 (de) | 1996-10-10 | 1996-10-10 | Neue Ester der Salpetersäure sowie deren Herstellung und Verwendung |
| DE1996152345 DE19652345A1 (de) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung |
| DE19726812A DE19726812A1 (de) | 1997-06-25 | 1997-06-25 | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |
| PCT/DE1997/002328 WO1998015521A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ9901223A3 true CZ9901223A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=27216719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991223A CZ9901223A3 (cs) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180664B1 (cs) |
| EP (1) | EP1009730A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001501627A (cs) |
| CN (1) | CN1239944A (cs) |
| AU (1) | AU736253B2 (cs) |
| BG (1) | BG103303A (cs) |
| BR (1) | BR9715045A (cs) |
| CA (1) | CA2267129A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ9901223A3 (cs) |
| EA (1) | EA001959B1 (cs) |
| EE (1) | EE9900116A (cs) |
| HR (1) | HRP970546A2 (cs) |
| IL (1) | IL129339A0 (cs) |
| NO (1) | NO991622L (cs) |
| NZ (1) | NZ335057A (cs) |
| PL (1) | PL332594A1 (cs) |
| SK (1) | SK43499A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900791T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998015521A1 (cs) |
| YU (1) | YU17999A (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL133410A0 (en) | 1997-06-11 | 2001-04-30 | Isis Pharma Gmbh | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same |
| EP1087926A2 (de) * | 1998-06-24 | 2001-04-04 | Alpharma-Isis GmbH & Co. KG | Analytische substrate und antioxidative mittel |
| DE19950483A1 (de) * | 1999-10-19 | 2001-05-10 | Isis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propanal |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| WO2005020984A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Aaipharma Inc. | Method of reducing the risk of oxidative stress |
| CN103848704A (zh) * | 2012-11-30 | 2014-06-11 | 陕西省汉阴华能新材料研究有限公司 | 回收油的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1883045A (en) * | 1931-11-20 | 1932-10-18 | Du Pont | Explosive composition |
| GB442850A (en) * | 1934-05-14 | 1936-02-17 | Bombrini Parodi Delfino | Improvements in and relating to the production of explosives |
| US2389228A (en) * | 1943-04-14 | 1945-11-20 | Trojan Powder Co | Preparation of tripentaerythritol octanitrate |
| NL110701C (cs) * | 1960-03-14 | |||
| US3419571A (en) * | 1966-04-06 | 1968-12-31 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method for relieving coronary insufficiency |
| US4394329A (en) * | 1979-06-26 | 1983-07-19 | Thiokol Corporation | 2-Hydroxymethyl-1,3-propanediol nitrate ester |
| CS221031B1 (en) * | 1981-12-28 | 1983-04-29 | Svatopluk ZEMAN | Method of making the nitrates,derivatives of the trimethylmethane |
-
1997
- 1997-10-10 CA CA002267129A patent/CA2267129A1/en not_active Abandoned
- 1997-10-10 PL PL97332594A patent/PL332594A1/xx unknown
- 1997-10-10 IL IL12933997A patent/IL129339A0/xx unknown
- 1997-10-10 CZ CZ19991223A patent/CZ9901223A3/cs unknown
- 1997-10-10 TR TR1999/00791T patent/TR199900791T2/xx unknown
- 1997-10-10 BR BR9715045-2A patent/BR9715045A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-10 SK SK434-99A patent/SK43499A3/sk unknown
- 1997-10-10 WO PCT/DE1997/002328 patent/WO1998015521A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 JP JP10517083A patent/JP2001501627A/ja active Pending
- 1997-10-10 NZ NZ335057A patent/NZ335057A/xx unknown
- 1997-10-10 CN CN97180509A patent/CN1239944A/zh active Pending
- 1997-10-10 EA EA199900363A patent/EA001959B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-10 YU YU17999A patent/YU17999A/sh unknown
- 1997-10-10 EE EEP199900116A patent/EE9900116A/xx unknown
- 1997-10-10 AU AU51155/98A patent/AU736253B2/en not_active Ceased
- 1997-10-10 EP EP97945736A patent/EP1009730A1/de not_active Withdrawn
- 1997-10-10 HR HR19726812.9A patent/HRP970546A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-10 US US09/269,969 patent/US6180664B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-04-02 BG BG103303A patent/BG103303A/bg unknown
- 1999-04-06 NO NO991622A patent/NO991622L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9715045A (pt) | 2001-01-16 |
| NO991622L (no) | 1999-06-04 |
| AU5115598A (en) | 1998-05-05 |
| US6180664B1 (en) | 2001-01-30 |
| EA001959B1 (ru) | 2001-10-22 |
| CA2267129A1 (en) | 1998-04-16 |
| EE9900116A (et) | 1999-10-15 |
| JP2001501627A (ja) | 2001-02-06 |
| EP1009730A1 (de) | 2000-06-21 |
| AU736253B2 (en) | 2001-07-26 |
| NO991622D0 (no) | 1999-04-06 |
| YU17999A (sh) | 2002-03-18 |
| HRP970546A2 (en) | 1998-08-31 |
| PL332594A1 (en) | 1999-09-27 |
| NZ335057A (en) | 2000-09-29 |
| CN1239944A (zh) | 1999-12-29 |
| WO1998015521A1 (de) | 1998-04-16 |
| IL129339A0 (en) | 2000-02-17 |
| TR199900791T2 (xx) | 1999-07-21 |
| SK43499A3 (en) | 2000-02-14 |
| EA199900363A1 (ru) | 1999-12-29 |
| BG103303A (bg) | 2000-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1951653B1 (en) | Salicylic acid derivatives | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| JPH08511777A (ja) | 二硫化物 | |
| WO1988006158A1 (fr) | Analogues gem-diphosphoniques d'amethopterine et de deaza-n-10 amethopterine | |
| FR2517302A1 (fr) | Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines | |
| FI78904C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull nitroalifatisk foerening. | |
| CZ9901223A3 (cs) | Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| Shealy et al. | 2-Haloethylating agents for cancer chemotherapy. 2-Haloethyl sulfonates | |
| SK169599A3 (en) | Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same | |
| IL118869A (en) | Antimicrobial mixtures containing a - amino acids and cyclopentane - b - amino acids and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH04275263A (ja) | キラルα−アミノアルデヒドからの、ヒドロキシエステル、ヒドロキシアミド及びラクトン化合物の立体制御された製造法 | |
| IE68060B1 (en) | Nitratoalkanecarboxylic acid derivatives a process for their preparation use thereof and medicaments containing them | |
| US3873530A (en) | Novel immonium salts | |
| EP0527185B1 (fr) | Prodrogues d'amethopterine(methotrexate), produits intermediaires, procede de preparation et compositions les contenant | |
| NZ208027A (en) | Thiazoles and pharmaceutical compositions | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| CZ9904380A3 (cs) | Nové deriváty pentaerythritolu, jejich výroba a použití a meziprodukty pro jejich synté | |
| HU185953B (en) | Process for producing new 4.cabamoyloxy-oxaza-phosphorines | |
| FR2588003A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine-sulfone, procedes de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| LU82694A1 (fr) | Nouveaux composes de purine,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| FR2544311A2 (fr) | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee | |
| FR2693726A1 (fr) | Dérivés cycliques de la sydnonimine, leur procédé de fabrication, leur application comme médicaments et les produits intermédiaires nécessaires à leur préparation. | |
| DE19726812A1 (de) | Neue Derivate des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung sowie Intermediate zur Synthese derselben |