DE19652345A1 - Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Die hier vorgelegte Erfindung betrifft neue Salpetersäureester, deren Herstellung und
Verwendung, welche insbesondere als Pharmaka Verwendung finden können.
Organische Salpetersäure wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879),
Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS 23 70 437),
Isosorbid-5-mononitrat (ISMN) (DE-OS 22 21 080, DE-OS 27 51 934, DE-OS 30 28 873,
DE-PS 29 03 927, DE-OS 31 02 947, DE-OS 31 24 410, EP-PS 045 076, EP-PS 057 847,
EP-PS 059 664, EP-PS 064 194, EP-PS 067 964, EP-PS 143 507, US-PS 3 886 186,
US-PS 4 065 488, US-PS 4 417 065, US-PS 4 431 829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta
Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35 : 113 (1953)),
Trolnitrat (FR-PS 984 523) oder Nicorandil (US-PS 4 200 640) und ähnliche Verbindungen sind
Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina
pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IRK) breitesten therapeutischen Einsatz finden
(Nitrangin®, Pentalong®, Monolong® u. a.). Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate
(Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS 3 408 383) sowie 2,2-
Bis(hydroxymethyl)malonsäure (Gault, Roesch, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1934), 615;
Bull. soc. Chim. Fr., <5<4 (1937), 1432) beschrieben. Vergleichbare und verbesserte
pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten
weisen organische Nitrate neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L-
cystein-ethylester) (US-PS 5 284 872) sowie dessen Derivate auf.
Die galenische Verarbeitung der organischen Nitrate zu pharmazeutischen Zubereitungen zur
Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt.
Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und
-regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen
Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen
seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten
Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von
besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer
Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oder Pflastern beschrieben
(DD-PS 293 492, DE-AS 26 23 800, DE-OS 33 25 652, DE-OS 33 28 094, DE-PS 40 07 705,
DE-OS 40 38 203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren
Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre
Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in
Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder
erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und
Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter
dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1-92/18002).
Die Verwendung der vorstehenden Substanzen als endothelprotektive Mittel (DE-A1-44 10 997)
sowie als Mittel zur Behandlung von Impotenz (WO-A1-96/32118) wurden kürzlich beschrieben.
Den bisher bekannten organischen Nitraten (Salpetersäureestern) haftet eine Reihe
therapeutischer Nachteile an. So ist z. B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d. h. die
Abnahme der Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Nitrate.
Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl,
Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie
belegt (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
1991).
Aufgabe der hier vorgelegten Erfindung ist es, neue pharmakologisch verträgliche 3-Nitryloxy-
2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure, 2-Carboxy-2-
nitryloxymethylmalonsäure und deren Carboxylanaloga als Salpetersäureesterderivate mit
verbessertem Wirkungs- und vermindertem Nebenwirkungsspektrum bereitzustellen, wobei diese
gleichzeitig mit guten Ausbeuten zugänglich sowie geeignet zu pharmazeutischen Zubereitungen
verarbeitbar sein sollen.
Diese Aufgabe wurde gelöst durch die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I, wie sie in
den Patentansprüchen definiert sind. Bezüglich der einzelnen Substituenten wird im folgenden
gleichzeitig auf die Patentansprüche Bezug genommen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen mit ein, zwei und drei
hydrophilen Gruppen wie Metall- und Ammoniumsalze, Ester, Amide und Hydrazide der
Carbonsäuren der allgemeinen Formel I.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind 3-Nitryloxy-2,2-
bis(nitryloxymethyl)propionsäure, 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure, 2-Carboxy-2-
nitryloxymethyl-malonsäure, deren Ester und gemischten Ester, Amide, Halbamide und
Ammoniumsalze, insbesondere Verbindungen der Formel I worin R5 OH, O-Alkyl oder NH2
bedeutet.
Gleichzeitig ist die Verwendung von pharmakologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend
benannten Verbindungen möglich. Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder
enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen wie Ester, Amide und ähnliche stellen
mögliche Variationen dar.
Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zugänglichen Nitrate des Pentaerythrits, wobei
bezüglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des
Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363
und US-PS 2 408 383) verwiesen wird. Eine weitere Methode ist die Nitrierung von
Pentaerythrit zum Trinitrat, gefolgt von dessen Hydrazinolyse zum Pentaerythrityldi- und
mononitrat sowie der chromatographischen Trennung des entstehenden Gemisches. Weiterhin
dient als Ausgangsverbindung 2,2-Bis(hydroxymethyl)malonsäure (Gault, Roesch, C. R. Hebd.
Seances Acad. Sci. (1934), 615; Bull. Soc. Chim. Fr., <5<4 (1937), 1432).
Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann
geläufiger Reaktionen und Methoden.
So werden beispielsweise durch säurekatalysierte Umsetzung der nitryloxymethylierten Propan- oder
Malonsäuren oder deren Säurehalogenide mit Alkoholen oder andere dem Fachmann
geläufige Veresterungsmethoden wie Umesterungen die entsprechenden Ester in guten
Ausbeuten erhalten. Geeignet hierfür sind insbesondere geradkettige und verzweigte primäre,
sekundäre und tertiäre C1-C6-Alkanole, -Alkenole sowie Aryl- und Hetarylalkohole. Die
homologen Säureamide, Halbamide bzw. Hydrazide erhält man durch Umesterung der genannten
Säurehalogenide und -ester mit NH3, primären und sekundären Aminen bzw. Hydrazin oder
1-substituierten Hydrazinen. Geeignet hierfür sind primäre und sekundäre aliphatische, aromatische
und heteroaromatische Amine bzw. Hydrazin und 1-substituierte Hydrazine.
Die Auswahl des jeweiligen Stoffes als Pharmakon richtet sich nach allgemeinen
pharmakologischen Grundsätzen und den therapeutischen Erfordernissen, welche dem Fachmann
geläufig sind. Weiterhin sind neben dem gewünschten pharmakologischen Effekt der
Gesundheitszustand, das Krankheitsstadium, die physische Kondition, die bekannten Wirkungen
und Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, die Behandlungshäufigkeit, die Anwendungsdauer,
Arzneimittelinteraktionen sowie parallele Arzneimittelanwendungen zu berücksichtigen.
Die Dosierung erfolgt in jeweils therapeutischen Dosen, die sich an denen orientieren, in welchen
die jeweiligen Wirkstoffe bereits für bekannte Indikationen verwendet werden. Die tägliche
Gesamtdosis kann wirkstoffabhängig bis zu 500 mg betragen. Im allgemeinen werden
Tagesdosen bis zu 350 mg ausreichend sein. Dosierung und Dosierungsintervall sind so zu
wählen, daß effektive bzw. möglichst konstante therapeutische Plasmaspiegel aufgebaut werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen
Präparation, als Einzelwirkstoff oder in Kombination miteinander bzw. mit bekannten
Herz-/Kreislauftherapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva,
Betablockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren,
Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregarionshemmern oder mit
anderen, ebenfalls als Herz-/Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer
Verwendung zugeführt werden. Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei
nach dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei
sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in
erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch
physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer,
des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von
besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und
Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und
Herstellungstechnologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein,
daß sie zur Erzielung konstanter therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer
Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1
bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist
eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Erfindungsgemäß können die
benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal
appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form
bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen,
Injektionen oder Aerosolsprays, desweiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten,
Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes,
Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen
enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe,
welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sind. Geeignet hierfür
sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle,
Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Tallrum, hochdisperses
Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon
und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hilfsstoffe wie
Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorptions-,
oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren,
Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Drucks, Pufferlösungen, Farb-,
Duft-, Aroma-, oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutische Fachmann wird anhand
bekannter Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-
Inkompatibilitäten treffen.
Es wurde gefunden, daß sich vor allem die Carboxylverbindungen sowie deren Salze bzw.
quartäre Ammoniumverbindungen ausgezeichnet zu galenischen Zubereitungen in Form von
Sprays und Injektionslösungen verarbeiten lassen.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise
die gewünschten pharmakologischen Eigenschaften aufweisen. Darüber hinaus zeichnen sie sich
z. T. durch eine optimierte NO-Liberation durch ihren Gehalt an reduktiv und oxidativ
biotransformierenden NO-Precursorgruppen oder durch eine verbesserte mehrphasige NO-
Liberation und je nach Anwendungszweck gesteigerte Lipo- bzw. Hydrophilie sowie durch
pharmakodynamische Vorlastsenkung, verminderten Endothelinanstieg im Plasma, ausgeprägte
Thrombozytenaggregationshemmung durch thrombozytenaktive Gruppen, endothelprotektive
Wirkung und verbesserte Wirkung bei erektilen Dysfunktionen aus.
Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische
Möglichkeiten eröffnet, phatologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen,
insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der
peripheren Arterien, Mikro- und Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus,
Atherosklerose und die daraus resultierenden Folgekrankheiten etc. zu behandeln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung
näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. Die nachfolgenden Beispiele
sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie
jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
Eine Lösung von 0,0037 mol Pentaerythrityltrinitrat (PETriN), 5,5 ml Benzen, 9 ml Wasser und
0,15 ml Aliquat 336 wird portionsweise unter kräftigem Rühren mit 0,0074 mol KMnO4 versetzt.
Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur für 2 Stunden bei 15°C gehalten. Anschließend wird
mit wäßriger Hydrogensulfitlösung versetzt, mit H2SO4 angesäuert und die Benzenschicht
abgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxy
methyl)propionsäure (Tri-PS) als festen Rückstand, der mehrfach aus Methylenchlorid
umkristallisiert wird. Ausbeute: 72%.
C5H7N3O11; M = 285,12;
Rf = 0,32 (Hexan:Essigester:Eisessig = 5 : 5:1); Fp = 112°C (CH2Cl2);
Löslichkeit:
gut löslich in: Wasser, Methanol, Aceton,
schwer löslich in: Toluen, Methylenchlorid, Chloroform,
nicht löslich in: Hexan;
C5H7N3O11; M = 285,12;
Rf = 0,32 (Hexan:Essigester:Eisessig = 5 : 5:1); Fp = 112°C (CH2Cl2);
Löslichkeit:
gut löslich in: Wasser, Methanol, Aceton,
schwer löslich in: Toluen, Methylenchlorid, Chloroform,
nicht löslich in: Hexan;
Elementaranalyse:
theoret.: C: 21,06%; H: 2,47%; N: 14,73%;
prakt.: C: 21,05%; H: 2,30%; N: 13,97%;
theoret.: C: 21,06%; H: 2,47%; N: 14,73%;
prakt.: C: 21,05%; H: 2,30%; N: 13,97%;
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 4,77(s, 6×H, 3×CH2), 9(br. H, COOH);
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,46(s, qC), 70,79(s 3×CH2), 169,6(s, COOH);
MS (70 eV): m/z (%): 233 (0,4), 149 (0,7), 102 (0,3), 76 (7), 46 (100), 30 (27).
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,46(s, qC), 70,79(s 3×CH2), 169,6(s, COOH);
MS (70 eV): m/z (%): 233 (0,4), 149 (0,7), 102 (0,3), 76 (7), 46 (100), 30 (27).
Man gibt 0,02 mol PETriN bei 25°C tropfenweise zu 6,5 ml 70%-iger HNO3. Man läßt 18
Stunden bei 25°C stehen und erhitzt anschließend 3 Stunden auf 70°C. Dann wird bis zur
Trockne eingedampft und der Rückstand (Tri-PS) aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 52%.
Ausbeute: 52%.
In ein Becherglas wird eine Tonzelle als Diaphragma gehängt. 25%-ige H2SO4 dient als Katholyt.
Die Kathode besteht aus Blei, eine Bleiplatte als Anode taucht in die Anolytlösung, bestehend aus
0,0275 mol PETriN, 500 ml 60%-iger H2SO4 und 10 g Chrom(VI)oxid. Nach beendeter
Elektrolyse wird die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert, nach Entfernen des Ethers verbleibt
Tri-PS als schmutzig-weiße Kristallmasse, die aus Chloroform umkristallisiert wird.
Ausbeute: 60%.
Ausbeute: 60%.
Zu einer Lösung von 0,095 mol PETriN und 4,2 g NaOH in 150 g einer 10%-igen
Natriumhypochlorid-Lösung werden unter Rühren bei 45-50°C 1 g Kobalt(II)chlorid zugefügt.
Nach 5 Stunden wird filtriert, mit Ether extrahiert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Die saure Lösung wird mit Ether extrahiert und der Ether eingedampft. Die Rohkristallmasse von
Tri-PS wird aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute: 70%.
0,042 mol PETriN werden in 30 ml Pyridin mit 0,084 mol Selendioxid 20 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Selen wird abgetrennt und das Filtrat mit Wasserdampf
destilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit Ether extrahiert und eingedampft. Der ölige
Rückstand von Tri-PS wird aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute: 65%.
Die Verbindungen 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) und 2-Carboxy-2-
nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) werden analog zu den Ausführungsbeispielen 1 bis 5 aus
Pentaerythrityldinitrat (PEDN) bzw. Pentaerythritylmononitrat (PEMN) synthetisiert. Im Fall von
Bis-MS wird die Stoffmenge des angegebenen Oxidationsmittels verdoppelt, im Fall von CN-MS
verdreifacht.
Zu einem aus 0°C gekühlten Gemisch aus 2,5 g 95%-iger HNO3, einer Spatelspitze Harnstoff sowie
10 ml Wasser gibt man unter Rühren und Eiskühlung 1,0 g (0,0061 mol) 2,2-Bis(hydroxy
methyl)malonsäure. Nach 10 Minuten tropft man unter Rühren 2,5 g 94%-ige H2SO4 zu und
rührt noch eine Stunde bei 0°C nach. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft.
Als Rückstand erhält man 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure als viskoses Öl, das
säulenchromatographisch gereinigt wird. Ausbeute: 45%.
1,0 g (0,0032 mol) Tri-PS werden in 30 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 1%-iger
wäßriger Natrium- bzw. Kaliumhydroxydlösung mittels pH-Meßelektrode bis pH = 7 titriert.
Nach Eindampfen der wäßrigen Lösung bleibt das weiße Natrium- bzw. Kaliumsalz von Tri-PS
zurück, das aus wenig Wasser umkristallisiert wird. Ausbeute: jeweils 87%.
7 mmol Tri-PS werden in 10 ml Wasser gelöst. Die saure Lösung wird mittels 1%iger wäßriger
Natronlauge auf pH = 7 eingestellt und über mehrere Tage bei Raumtemperatur eingedampft,
wobei langsam Kristallwachstum einsetzt. Ausbeute: 85%.
C5H6N3O10Na, M = 307,1;
Fp= 310-311°C (H2O).
C5H6N3O10Na, M = 307,1;
Fp= 310-311°C (H2O).
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 5,3 mmol Thionylchlorid 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt: Der
Überschuß an Thionylchlorid wird erst auf dem Wasserbad, dann im Vakuum abdestilliert. Den
Rückstand nimmt man in Diethylether auf und wäscht schnell mit wenig Eiswasser. Die
organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft. Das anfallende ölige 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäure
chlorid (Tri-PSCl) ist für weitere Umsetzungen rein genug. Ausbeute: 75%.
Die Säurechloride der Verbindungen 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäure (Bis-MS) und 2-
Carboxy-2-nitryloxymethylmalonsäure (CN-MS) erhält man analog zum Ausführungsbeispiel 10.
Zur Darstellung von 2,2-Bis(nitryloxymethyl)malonsäuredichlorid (Bis-MSCl) wird die doppelte
Menge Thionylchlorid und von 2-Chlorcarbonyl-2-nitryloxymethyl-malonsäuredichlorid (CN-
MSCl) die dreifache Menge Thionylchlorid verwendet. Ausbeute: 70 bzw. 45%.
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und
unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend destilliert man
überschüssiges Thionylchlorid ab und gibt zu dem auf 0°C gekühlten Reaktionsgemisch 10 ml
trockenes Methanol. Nach 30 min wird mit 30 ml Wasser verdünnt und fünfmal mit Diethylether
extrahiert. Die säulenchromatographische Reinigung (Hexan:Essigester = 2 : 1) des nach
Verdunsten des Lösungsmittels erhaltenen Rohproduktes ergibt 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryl
oxymethyl)propionsäuremethylester als farbloses Öl. Ausbeute: 44%.
C6H9N3O11, M = 299,14;
Rf = 0,65 (Kieselgel, Hexan : Essigester = 1 : 1).
C6H9N3O11, M = 299,14;
Rf = 0,65 (Kieselgel, Hexan : Essigester = 1 : 1).
1 g (3,5 mmol) Tri-PS wird mit 10,5 mmol Ethanol, 20 mg Toluensulfonsäure und 30 ml
Chloroform versetzt und 12 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Die
Chloroformphase wird mit wäßriger Bicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt.
Man erhält 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-propionsäureethylester als farbloses Öl.
Ausbeute: 85%.
Ausbeute: 85%.
Man löst 1 ml n-Butanol in 5 ml Pyridin und gibt unter Eiskühlung 0,5 g (1,7 mmol) Tri-PSCl (s.
Bsp. 10) gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Es wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt.
Anschließend gießt man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert vorsichtig mit Salzsäure. Der ölig
abgeschiedene Ester wird in Diethylether aufgenommen, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung
und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Die säulenchromatographische Reinigung des Rückstandes
3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäurebutylester als farbloses Öl. Ausbeute: 69%.
Die Ester der Carbonsäure Bis-MS und CN-MS werden analog zu den Ausführungsbeispielen 12
bis 14 durch Verdopplung (im Fall von Bis-MS) bzw. Verdreifachung (im Fall von CN-MS) der
zugegebenen Reagenzien erhalten.
1 g (3,4 mmol) Tri-PSCl wird in 25 ml Dioxan gelöst und mit überschüssiger konzentrierter
Ammoniaklösung versetzt. Nach 30 min gießt man in 100 ml Eiswasser und säuert schwach mit
verdünnter Salzsäure an. Das ölige abgeschiedene 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy
propansäureamid wird säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 65%.
7 mmol Tri-PS werden mit 1 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen trockenem DMF versetzt und
unter Feuchtigkeitsausschluß 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man zu dem
Reaktionsgemisch 3 ml kalte konzentrierte NH3-Lösung und läßt die Lösung auf
Raumtemperatur abkühlen. Nach fünfmaliger Extraktion der wäßrigen Phase mit Diethylether
sowie Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Rohprodukt, aus dem mittels
Säulenchromatographie (Hexan : Essigester = 1 : 1) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-
propionsäureamid als farblose Kristalle isoliert werden.
Ausbeute: 32%;
C5H8N4O10, M = 284,13;
Rf = 0,52 (Kieselgel, Hexan:Essigester = 1 : 1).
Fp = 71-72°C (CHCl3);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 4,84(s, 3×CH2), 7,0 und 7,3(s, br., NH);
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,38(qC), 71,47(3×CH2), 169(C=O).
Ausbeute: 32%;
C5H8N4O10, M = 284,13;
Rf = 0,52 (Kieselgel, Hexan:Essigester = 1 : 1).
Fp = 71-72°C (CHCl3);
1H-NMR (300 MHz, (CD3)2CO): δ = 4,84(s, 3×CH2), 7,0 und 7,3(s, br., NH);
13C-NMR (75 Mhz, (CD3)2CO): δ = 49,38(qC), 71,47(3×CH2), 169(C=O).
1 g (3,5 mmol) 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)propionsäuremethylester wird mit 3 ml
Benzylamin und 100 mg Ammoniumchlorid 3 Stunden auf 130°C erwärmt, abgekühlt, in 50 ml
Chloroform aufgenommen und nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, wäßriger
Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels
erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Nitryloxy-2,2-
bis(nitryloxymethyl)propionsäure-N-benzylamid als farbloses Öl. Ausbeute: 73%.
1 g (3,5 mmol) 2,2-Bis(nitryloxymethyl)-3-nitryloxy-propansäuremethylester wird mit
überschüssiger wäßriger Hydrazinhydrochloridlösung 5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt.
Man gießt auf Eis und säuert schwach mit Salzsäure an. Nach säulenchromatographischer
Trennung des abgeschiedenen Öls erhält man 3-Nitryloxy-2,2-bis(nitryloxymethyl)-
propionsäurehydrazid als farbloses Öl. Ausbeute: 63%.
Die Amide bzw. Hydrazide der Carbonsäuren Bis-MS und CN-MS werden analog den
Ausführungsbeispielen 16 bis 19 durch Verdopplung bzw. Verdreifachung der Reagenzien
dargestellt.
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2 oder R4, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich R4 ist,
R4 COR5,
R5 OH, OR6, NH2, NHR6, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7, NR8R9, NR10R11 oder NH-NH2,
R6 ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkenylrest, ein Aryl- oder Hetarylrest,
R7 ein C1- bis C6-Alkylidenrest,
R8 und R9 voneinander verschieden R6,
R10 und R11 gleich oder voneinander verschieden, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7 sowie
X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
worin
R1, R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ONO2 oder R4, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich R4 ist,
R4 COR5,
R5 OH, OR6, NH2, NHR6, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7, NR8R9, NR10R11 oder NH-NH2,
R6 ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkylrest, ein geradkettiger oder verzweigter C1- bis C6-Alkenylrest, ein Aryl- oder Hetarylrest,
R7 ein C1- bis C6-Alkylidenrest,
R8 und R9 voneinander verschieden R6,
R10 und R11 gleich oder voneinander verschieden, NR6 2, N⁺R6 3X⁻, NR7 sowie
X ein Halogen oder eine zur Anionenbildung befähigte Gruppe bedeuten,
und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 als Explosivstoffe.
4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der
Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
5. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Verbindungen nach Anspruch 1 kombiniert mit anderen zur Behandlung von
Herz-/Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den
Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva,
Betablocker, Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren,
Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozyten-Aggregationshemmer,
enthalten.
6. Sprengstoffmischungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der
Verbindungen nach Anspruch 1 enthalten.
7. Verbindungen der Formel I,
worin
R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben und zusätzlich mindestens einer der Substituenten
R5 Cl oder Br ist.
worin
R1 bis R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben und zusätzlich mindestens einer der Substituenten
R5 Cl oder Br ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7 zur Verwendung in chemischen Synthesen.
Priority Applications (21)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996152345 DE19652345A1 (de) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung |
CN97180509A CN1239944A (zh) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | 季戊四醇的新衍生物、其制备方法和用途以及用于合成它的中间体 |
US09/269,969 US6180664B1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
EP97945736A EP1009730A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
CZ19991223A CZ9901223A3 (cs) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Derivát pentaerythritu, způsob jeho přípravy a meziprodukty pro jeho přípravu |
SK434-99A SK43499A3 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
PL97332594A PL332594A1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novel derivatives of pentaerythrite, their production and application as well as intermediate compounds for synthesising them |
HR19726812.9A HRP970546A2 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their preparation and use, and intermediates for their synthesis |
YU17999A YU17999A (sh) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novi derivati pentaeritrita, njihova izrada i primena kao i međuproizvodi za njihovu sintezu |
EEP199900116A EE9900116A (et) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerütriidi uued derivaadid, nende valmistamine, kasutamine ja vaheühendid nende sünteesiks |
JP10517083A JP2001501627A (ja) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | 新規ペンタエリスリトール誘導体、その製造方法および使用ならびにその合成のための中間体 |
AU51155/98A AU736253B2 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novel pentaerythritol derivatives, preparation and use thereof and intermediates for the synthesis thereof |
EA199900363A EA001959B1 (ru) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Новые производные пентаэритрита, их получение и применение , а также промежуточные продукты для их синтеза |
TR1999/00791T TR199900791T2 (xx) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Yeni pentaerythrit t�revleri, bunlar�n imalat� ve kullan�mlar� ile bunlar�n sentezi i�in ara maddeler. |
IL12933997A IL129339A0 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythrytol derivatives their production and use and intermediates for their synthesis |
PCT/DE1997/002328 WO1998015521A1 (de) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Neue derivate des pentaerythrits, deren herstellung und verwendung sowie intermediate zur synthese derselben |
NZ335057A NZ335057A (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
BR9715045-2A BR9715045A (pt) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | Novos derivados de pentaeritritol, processo de produção e uso e formas intermediárias para sìntese |
CA002267129A CA2267129A1 (en) | 1996-10-10 | 1997-10-10 | New pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis |
BG103303A BG103303A (bg) | 1996-10-10 | 1999-04-02 | Нови производни на пентаеритрола, метод за тяхното получаване, използването им, както и междинни съеди- нения за получаването им |
NO991622A NO991622L (no) | 1996-10-10 | 1999-04-06 | Nye derivater av pentaerytritt, deres fremstilling og anvendelse sÕvel som mellomprodukter for syntese av disse |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1996152345 DE19652345A1 (de) | 1996-12-17 | 1996-12-17 | Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE19652345A1 true DE19652345A1 (de) | 1998-06-18 |
Family
ID=7814899
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE1996152345 Withdrawn DE19652345A1 (de) | 1996-10-10 | 1996-12-17 | Neue Salpetersäureester, deren Herstellung und Verwendung |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19652345A1 (de) |
-
1996
- 1996-12-17 DE DE1996152345 patent/DE19652345A1/de not_active Withdrawn
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chem. Abstract 89 (1978) 107983 * |
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Legal Events
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ON | Later submitted papers | ||
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ALPHARMA-ISIS GMBH & CO. KG, 40764 LANGENFELD, DE |
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8130 | Withdrawal |