DE69924876T2 - Farnesyl protein transferase inhibitoren - Google Patents

Description

• Hintergrund
• WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, WO 96/31478, veröffentlicht am 10. Oktober, 1996, und die gleichzeitig anhängige Anmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 09/094687, eingereicht am 15. Juni 1998 und WO 98/57960 offenbaren tricyclische Verbindungen, die zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase brauchbar sind.
• In Anbetracht des momentanen Interesses an Inhibitoren von Farnesylproteintransferase wären weitere Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase brauchbar sind, ein willkommener Beitrag zum Stand der Technik. Diese Erfindung liefert einen solchen Beitrag.
• Zusammenfassung der Erfindung
• Diese Erfindung liefert Verbindungen, die zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase (FTP) brauchbar sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Formel, eine Verbindung mit der Formel:

  

  oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon wiedergegeben, worin einer von a, b, c und d für N oder N⁺O^– steht, und die verbleibenden a, b, c und d-Gruppen für CR¹ oder CR² stehen; oder
  jeder von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR¹ oder CR²;
  jedes R¹ und jedes R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF₃, -OR¹⁰ (z. B. -OCH₃), -COR¹⁰, -SR¹⁰ (z. B. -SCH₃ und -SCH₂C₆H₅), -S(O)_tR¹¹ (wobei t 0, 1 oder 2 ist, z. B. -SOCH₃ und -SO₂CH₃), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NR¹⁰COO¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹ (z. B. -SCH₂CO₂CH₃), -SR¹¹N(R⁷⁵)₂ (mit der Maßgabe, dass R¹¹ in -SR¹¹N(R⁷⁵)₂ nicht -CH₂- ist), wobei jedes R⁷⁵ unabhängig ausgewählt sind aus H oder -C(O)OR¹¹ (z. B. -S(CH₂)₂NHC(O)O-t-butyl und -S(CH₂)₂NH₂), Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio (z. B. alkylsubstituiertem Tetrazol-5-ylthio wie 1-Methyltetrazol-5-ylthio), Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹⁰ oder -CO₂R¹⁰ substituiert ist;
  R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H, beliebige der Substituenten von R¹ und R² stehen, oder R³ und R⁴ zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten kondensierten C₅- bis C₇-Ring an den Benzolring (Ring III) stehen;
  R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig für H, -CF₃, -COR¹⁰, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰, OPO₃R¹⁰ substituiert ist, oder R⁵ mit R⁶ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, mit der Maßgabe, dass für die Gruppen -OR¹⁰, -SR¹⁰ und -N(R¹⁰)₂ R¹⁰ nicht H ist;
  R¹⁰ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl (z. B. Benzyl) steht;
  R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht;
  X für N, CH oder C steht, und wenn X C ist, die optionale Bindung (wiedergegeben durch die gestrichelte Linie) zu Kohlenstoffatom 11 vorhanden ist, und wenn X CH ist, die optionale Bindung (wiedergegeben durch die gestrichelte Linie) zu Kohlenstoffatom 11 fehlt;
  die gestrichelte Linie zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Bindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R¹⁰, Halogen, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹, oder -OC(O)R¹⁰ stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H₂, -(OR¹¹)₂, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)₂, -H und -OC(O)R¹⁰, H und -OR¹⁰, =O, Aryl und H, =NOR¹⁰ oder -O-(CH₂)_p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist;
  R⁸ für einen heterocyclischen Ring ausgewählt aus:

  

  

  steht, wobei die heterocyclischen Ringe (2.0 bis 7.0 und 2.1 bis 7.1) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist bzw. sind, die unabhängig ausgewählt sind aus:
• (a) Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Isopropyl und dergleichen),
• (b) substituiertem Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus: Halogen, Aryl, -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist, mit der Maßgabe, dass der optionale Substi- tuent nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich neben einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom befindet, und wobei R¹⁵ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl;
• (c) Hydroxyl mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome neben den Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen des Rings nicht mit Hydroxyl substituiert sind;
• (d) Alkyloxy oder
• (e) Arylalkyloxy;
(d. h. jedes substituierbare H-Atom an jedem substituierbaren Kohlenstoffatom in den heterocyclischen Ringen gegebenenfalls durch Substituenten aus den oben definierten (a) bis (e) ersetzt ist);
Y für CH₂, NR¹⁶, O, S, SO oder SO₂ steht, wobei R¹⁶ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Acyl, Aroyl, Carbamoyl, Carboxamido, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Arylalkylsulfonyl, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido und Arylalkylsulfonamido;
n 0 bis 6 (vorzugsweise 1 bis 3) ist;
Q für Ooder N steht, mit der Maßgabe, dass Q nicht neben einem Heteroatom in den Heterocycloalkylringen von 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 und 7.1 steht;
R¹² ausgewählt ist aus:

(z. B. ist R¹² 9.0);
worin R¹⁷ ausgewählt ist aus: (1) H, (2) Alkyl, (3) Aryl, (4) Arylalkyl, (5) substituiertem Arylalkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen (z. B. F und Cl) oder CN, (6) C(Aryl)₃ (z. B. -C(Phenyl)₃, d. h. Trityl), (7) Cycloalkyl, (8) substituiertem Alkyl (wie oben in (b) definiert) oder (9) Cycloalkylalkyl;
R^12A ausgewählt ist aus den oben definierten Ringen 8.0. 8.1 oder 9.1;
wobei der Imidazolylring 8.0 und 8.1 gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, wobei der Imidazolring 9.0 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, und der Pyridylring 9.1 gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, wobei die optionalen Substituenten für die Ringe 8.0, 8.1, 9.0 und 9.1 an die Kohlenstoffatome der Ringe gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus -NHC(O)R¹⁵, -C(R¹⁸)₂OR¹⁹, -OR¹⁵, -SR¹⁵, F, Cl, Br, Alkyl (z. B. Methyl wie 4-Methyl in 9.0), substituiertem Alkyl (wie hier zuvor in (b) definiert), Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder -N(R¹⁵)₂; wobei R¹⁵ wie zuvor definiert ist; jedes R¹⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H oder Alkyl (vorzugsweise -CH₃), vorzugsweise H; R¹⁹ ausgewählt ist aus H oder -C(O)NHR²⁰, und R²⁰ wie nachfolgend definiert ist;
R¹³ und R¹⁴ für jedes n unabhängig ausgewählt sind aus: H, F, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder -CON(R¹⁵)₂ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist), -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂, mit der Maßgabe, dass die -OR¹⁵ und -N(R¹⁵)₂-Gruppen nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, das sich neben einem Stickstoffatom befindet, und mit der Maßgabe, dass es an jedem Kohlenstoff nur eine -OH Gruppe geben kann; und wobei die substituierbaren R¹³- und R¹⁴-Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) Substituenten ausgewählt aus F, Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Isopro pyl und dergleichen), Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl substituiert sind (d, h. die R¹³- und/oder R¹⁴-Gruppen können unsubstituiert sein oder mit 1 bis 3 der oben beschriebenen Substituenten substituiert sein, außer wenn R¹³ und/oder R¹⁴ H ist); oder
R¹³ und R¹⁴ für jedes n zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃- bis C₆-Cycloalkylring bilden;
R⁹ ausgewählt ist aus:

R²⁰ ausgewählt ist aus: H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass R²⁰ nicht H ist, wenn R⁹ Gruppe 12.0 oder 16.0 ist;
wenn R²⁰ von H verschieden ist, dann die R²⁰-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, -OC(O)R¹⁵ (z. B. -OC(O)CH₃), -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂ substituiert ist, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist, und wobei R¹⁵ wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass der optionale Substituent nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich neben einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom befindet;
R²¹ ausgewählt ist aus: H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl;
wenn R²¹ von H verschieden ist, dann die R²¹-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren (z. B. 1 bis 3) Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Aryl substituiert ist, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist und wobei R¹⁵ wie oben definiert ist; und
R²² ausgewählt ist aus Cycloalkyl (z. B: Cyclopropylmethyl, d. h.:

Heterocycloalkyl; Aryl (z. B. Phenyl); substituiertem Aryl (z. B. Halogen als Substituent, wie F oder Cl); Alkyl (z. B. t-Butyl) oder substituiertem Alkyl oder substituiertem Cycloalkyl (Substituenten schließen -OH, -CO₂H und -C(O)NH₂ ein).
• In einer Ausführungsform dieser Erfindung ist R⁹ somit 12.0. In einer anderen Ausführungsform ist R⁹ 13.0. In einer anderen Ausführungsform ist R⁹ 14.0. In einer anderen Ausfüh- rungsform ist R⁹ 15.0. In einer anderen Ausführungsform ist R⁹ 16.0.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen: (i) inhibieren Farnesylproteintransferase, jedoch nicht Geranylgeranylproteintransferase I, in potenter Weise in vitro; (ii) blockieren die phänotypische Veränderung, die durch eine Form von transformierender Ras induziert wird, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht durch eine Form von transformierender Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; (iii) blockieren die intrazelluläre Verarbeitung von Ras, die ein Farnesylakzeptor ist, jedoch nicht von Ras, die gentechnisch verändert worden ist, so dass sie ein Geranylgeranylakzeptor ist; und (iv) blockieren abnormales Zellwachstum in Kultur, das durch transformierende Ras hervorgerufen worden ist.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren Farnesylproteintransferase und die Farnesylierung des Onkogenproteins Ras. Diese Erfindung liefert somit ferner ein Verfahren zum Inhibieren von Farnesylproteintransferase (z. B. ras-Farnesylproteintransferase) bei Säugern, insbesondere Menschen, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen tricyclischen Verbindungen. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Patienten, um Farnesylproteintransferase zu inhibieren, ist zur Behandlung der nachfolgend beschriebenen Krebsarten nützlich.
• Diese Erfindung liefert ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln des abnormalen Wachstums von Zellen einschließlich transformierter Zellen durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Abnormales Wachstum von Zellen bezieht sich auf Zellwachstum, das von normalen Regulierungsmechanismen unabhängig ist (z. B. Verlust der Kontak- tinhibierung). Hierzu gehört das abnormale Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren; (2) Tumorzellen, bei denen das Ras-Protein infolge von onkogener Mutation in einem anderen Gen aktiviert worden ist, und (c) gutartigen und bösartigen Zellen anderer proliferierender Erkrankungen, in denen irrtümliche Ras-Aktivierung erfolgt.
• Diese Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Inhibierung oder Behandlung von Tumorwachstum, indem einem Säuger (z. B. einem Menschen), der dieser Behandlung bedarf, eine wirksame Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen verabreicht wird. Diese Erfindung liefert insbesondere ein Verfah ren zum Inhibieren oder Behandeln des Wachstums von Tumoren, die ein aktiviertes Ras-Onkogen exprimieren, durch Verabreichen einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Verbindungen. Zu Beispielen für Tumoren, die inhibiert oder behandelt werden können, gehören Lungenkrebs (z. B. Lungenadenocarcinom), Pankreaskrebse (z. B. Pankreascarcinom, wie beispielsweise exokrines Pankreascarcinom), Colonkrebse (z. B. colonrektale Carcinome wie beispielsweise Colonadenocarconom und Colonadenom), myeloide Leukämien (beispielsweise akute myelogene Leukämie (AML), Schilddrüsenfollikelkrebs, myelodysplastisches Syndrom (MDS), Blasencarcinom, Epidermalcarcinom, Brustkrebs und Prostatakrebs, jedoch nicht darauf begrenzt.
• Es wird angenommen, dass diese Erfindung auch ein Verfahren zum Inhibieren oder Behandeln sowohl gutartiger als auch bösartiger proliferierender Erkrankungen liefert, in denen Ras-Proteine infolge von onkogener Mutation in anderen Genen irrtümlich aktiviert worden sind, d. h. das Ras-Gen selbst wird nicht durch Mutation zu einer onkogenen Form aktiviert, wobei die Inhibierung oder Behandlung durch die Verabreichung einer wirksamen Menge der hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen an einen Säuger (z. B. einen Menschen) erfolgt, der dieser Behandlung bedarf. Die gutartige proliferierende Störung Neurofibromatose oder Tumoren, in denen Ras infolge von Mutation oder Überexprimierung von Tyrosinkinaseonkogenen (z. B. neu, src, abl, lck, and fyn) aktiviert worden ist, kann beispielsweise durch die hier beschriebenen tricyclischen Verbindungen inhibiert oder behandelt werden.
• Die erfindungsgemäß brauchbaren tricyclischen Verbindungen Inhibieren oder behandeln das abnormale Wachstum von Zellen. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen durch die Inhibierung der G-Proteinfunktion wie ras p21 wirken können, indem die G-Pro tein-Isoprenylierung blockiert wird, wodurch sie zur Behandlung von proliferierender Erkrankung wie Tumorwachstum und Krebs brauchbar sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird angenommen, dass diese Verbindungen ras-Farnesylproteintransferase inhibieren und somit antiproliferierende Aktivität gegen ras-transformierte Zellen zeigen.
• Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Die folgenden Begriffe werden hier wie nachfolgend definiert verwendet, wenn nicht anders angegeben:
  MH⁺ steht für das Molekülion plus Wasserstoff des Moleküls in dem Massenspektrum:
  BOC – steht für tert-Butyloxycarbonyl;
  BOC-ON – steht für 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-imidazolidinonnitril;
  CBZ – steht für -C(O)OCH₂C₆H₅ (d. h. Benzyloxycarbonyl);
  CBZ-OSUC – steht für Benzyloxycarbonyl-O-succinimid;
  CH₂Cl₂ – steht für Dichlormethan;
  CIMS – steht für chemisches Ionisierungsmassenspektrum;
  DEAD – steht für Diethylazodicarboxylat;
  DEC – steht für EDC, das für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid steht;
  DMF – steht für N,N-Dimethylformamid;
  Et – steht für Ethyl;
  EtOAc – steht für Ethylacetat;
  EtOH – steht für Ethanol;
  HOBT – steht für 1-Hydroxybenzotriazolhydrat;
  IPA – steht für Isopropanol;
  iPrOH – steht für Isopropanol;
  LAH – steht für Lithiumaluminumhydrid;
  LDA – steht für Lithiumdiisopropylamid;
  MCPBA – steht für meta-Chlorperbenzoesäure;
  Me – steht für Methyl;
  MeOH – steht für Methanol;
  MS – steht für Massenspektroskopie;
  NMM – steht für N-Methylmorpholin;
  Ph – steht für Phenyl;
  Pr – steht für Propyl:
  TBDMS – steht für tert-Butyldimethylsilyl;
  TEA – steht für Triethylamin;
  TFA – steht für Trifluoressigsäure;
  THF – steht für Tetrahydrofuran;
  Tr – steht für Trityl;
  Alkyl – steht für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten und enthält ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome;
  Acyl – steht für eine G-C(O)- Gruppe, wobei G für Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl oder NR²⁵R²⁶ steht, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl oder Aryl;
  Arylalkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Arylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an den Alkylanteil erfolgt;
  Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) – steht für eine carbocyclische Gruppe, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist (z. B. ist Aryl ein Phenylring), wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome in der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls (z. B mit 1 bis 3) mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF₃, -C(O)N(R¹⁸)₂, -SO₂R¹⁸ -SO₂N(R¹⁸)₂, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR²³ oder -NO₂ substituiert ist, wobei R²³ für Alkyl oder Aryl steht;
  Aroyl – für -C((O)Aryl steht, wobei Aryl wie oben definiert ist (z. B. -C(O)Phenyl;
  Cycloalkyl – steht für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer oder mehreren (z. B. 1, 2 oder 3) Alkylgruppen (z. B. Methyl oder Ethyl) substituiert ist, und wenn es mehr als eine Alkylgruppe gibt, jede Alkylgruppe gleich oder unterschiedlich sein kann;
  Cycloalkylalkyl – steht für eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Alkylgruppe wie oben definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an den Alkylanteil erfolgt;
  Halogen – steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod;
  Heteroaralkyl – steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert, die mit einer Heteroarylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten an den Alkylanteil erfolgt;
  Heteroaryl – steht für cyclische Gruppen, die gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert sind, mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N aufweisen, wobei das Heteroa tom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist, um für aromatischen Charakter zu sorgen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadizolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder -Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid wiedergegeben werden kann als:

  

  und
  Heterocycloalkyl – steht für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR²⁴ unterbrochen ist, wobei R²⁴ für Alkyl, Aryl, -C(O)N(R¹⁸)₂, wobei R¹⁸ wie oben definiert ist (-C(O)NH₂) oder Acyl steht, (geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl, usw. ein).
• Die Positionen in dem tricyclischen Ringsystem sind:
• 
• Die Verbindungen der Formel 1.0 schließen die 2R- und 2S-Isomere ein, die nachfolgend gezeigt sind (2R ist bevorzugt):
• 
• Beispiele für die optionalen Substituenten für den R¹²- oder R^12a-Anteil schließen ein: -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyclohexyl, -CH₂OC(O)O-cyclopentyl, Ethyl, Isopropyl, NH₂ und -NHC(O)CF₃.
• Beispiele für R¹⁷ schließen ein: -C(O)NH-cyclohexyl, -C(Phenyl)₃, H, Methyl oder Ethyl.
• Zu Beispielen für R²⁰ gehören t-Butyl, i-Propyl, Neopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl,
• 
• Zu Beispiele für R²⁰ für Gruppe 12.0 gehören: t-Butyl, Ethyl, Benzyl, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, n-Butyl, n-Hexyl, n-Octyl, p-Chlorphenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Neopentyl, Cyclopropylmethyl oder
• 
• Zu Beispielen für R²⁰ und R²¹ für 13.0 gehören: Cyclohexyl, t-Butyl, H, -CH(CH₃)₂, Ethyl, -(CH₂)₂CH₃, Phenyl, Benzyl, -(CH₂)₂phenyl und -CH₃.
• Zu Beispielen für R²⁰ für 14.0 gehören: 4-PyridylNO, -OCH₃, -CH(CH₃)₂, -t-Butyl, H, Propyl, Cyclohexyl und
• 
• Zu Beispielen für R²² für 15.0 gehören: t-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Phenyl, substituiertes Phenyl (z. B. Halogen wie F oder Cl),
• 
• Zu Beispielen für R²⁰ für 16,0 gehören: Methyl, Phenyl, Isopropyl und Cyclohexylmethyl.
• Beispiele für R¹³ und R¹⁴ schließen ein: H, F, Phenyl, -CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -(CH₂)₃CH₃, Benzyl, Ethyl, p-Chlorphenyl und -OH (mit der Maßgabe, dass es nur ein OH an jedem Kohlenstoff geben kann).
• Cyclopropyl ist ein Beispiel für R¹³- und R¹⁴-Gruppen, die zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring bilden.
• R¹, R², R³ und R⁴ sind vorzugsweise ausgewählt aus H und Halogen und sind insbesondere ausgewählt aus H, Br, F und Cl. Zu repräsentativen Verbindungen der Formel 1.0 gehören trihalogen-, dihalogen- und monohalogensubstituierte Verbindungen, wie beispielsweise: (1) 3,8,10-trihalogen-, (2) 3,7,8-trihalogen-, (3) 3,8-dihalogen-, (4) 8-halogen-, (5) 10-halogen- und (6) 3-halogen- (d. h. kein Substituent in Ring III)-substituierte Verbindungen, wobei jedes Halogen unabhängig ausgewählt ist. Bevorzugte Verbindungen der Formel 1.0 schließen ein: (1) 3-Br-8-Cl-10-Br-substituierte Verbindungen; (2) 3-Br-7-Br-8-Cl-substituierte Verbindungen; (3) 3-Br-8-Cl-substituierte Verbindungen; (4) 3-Cl-8-Cl-substituierte Verbindungen; (5) 3-F-8-Cl-substituierte Verbindungen; (6) 8-Cl-substituierte Verbindungen; (7) 10-Cl-substituierte Verbindungen; (8) 3-Cl-sub stituierte Verbindungen; (9) 3-Br-substituierte Verbindungen und (10) 3-F-substituierte Verbindungen.
• Substituent a ist vorzugsweise N oder N⁺O^–, wobei N bevorzugt ist.
• A und B sind vorzugsweise H₂, d. h. die optionale Bindung fehlt und die C5-C6-Brücke ist unsubstituiert.
• R⁵, R⁶ und R⁷ sind vorzugsweise H.
• X ist vorzugsweise N oder CH (d. h. die optionale Bindung fehlt), und insbesondere ist X N.
• Wenn ein oder mehrere der Kohlenstoffatome des Imidazolrings 8.0 oder 9.0 substituiert sind, sind die Substituenten im Allgemeinen ausgewählt aus: -N(R¹⁵)₂, -NHC(O)R¹⁵, -C(R¹⁸)₂OR¹⁹ oder Alkyl, z. B. -CH₃, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyclohexyl, -CH₂OC(O)O-cyclopentyl, Ethyl, Isopropyl, NH₂ oder -NHC(O)CF₃.
• R¹⁷ ist vorzugsweise H oder Alkyl, am meisten bevorzugt H, Methyl oder Ethyl, und insbesondere Methyl.
• R²⁰ in Substituent 12.0 ist vorzugsweise ausgewählt aus: Alkyl oder Cycloalkyl, am meisten bevorzugt t-Butyl, Isopropyl, Neopentyl, Cyclohexyl oder Cyclopropylmethyl.
• R²⁰ in Substituent 13.0 ist vorzugsweise ausgewählt aus: Alkyl oder Cycloalkyl, am meisten bevorzugt t-Butyl, Isopropyl oder Cyclohexyl, R²¹ ist vorzugsweise ausgewählt aus: H oder Alkyl; am meisten bevorzugt H, Methyl oder Isopropyl; und besonders bevorzugt H.
• R²⁰ in Substituent 14.0 ist vorzugsweise ausgewählt aus: Cycloalkyl oder Alkyl.
• R²² in Substituent 15.0 ist vorzugsweise ausgewählt aus: Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, t-Butyl, Cyclopropylmethyl

  

  und am meisten bevorzugt ausgewählt aus: t-Butyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
• R²⁰ in Substituent 16.0 ist vorzugsweise ausgewählt aus: Alkyl oder Cycloalkyl, am meisten bevorzugt Methyl, Isopropyl oder Cyclohexylmethyl, insbesondere Methyl oder Isopropyl und besonders bevorzugt Methyl.
• R¹³ und R¹⁴ sind vorzugsweise ausgewählt aus: H, F, C₁- bis C₄-Alkyl (z. B. Methyl oder Isopropyl), -CON(R¹⁵)₂ (z. B. -CONH₂), -OR¹⁵ (z. B. -OH), Aryl (z. B. Phenyl) oder Arylalkyl (z. B. Benzyl); oder wenn R¹³ und R¹⁴ unter Bildung eines Cycloalkylrings zusammengenommen werden, ist der Ring vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. R¹³ und R¹⁴ sind am meisten bevorzugt H.
• In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist n vorzugsweise 1 bis 3, am meisten bevorzugt 1 bis 2.
• In Verbindungen, in denen R⁸ Ring 2.0 oder 7.0 ist, kann sich der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent in der 2-, 3- oder 4-Position bezogen auf den Ringstickstoff befinden, vorausgesetzt, dass sich der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent nicht in der 4-Position befindet, wenn Y O, S, SO oder SO₂ ist. Der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent ist vorzugsweise in der 2- oder 3-Position und am meisten bevorzugt in der 3-Position. Insbesondere ist der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent in der 2-Position, wenn n 2 ist, und in der 3-Position, wenn n 1 ist.
• Verbindungen der Formel 1.0, worin X N oder CH ist, schließen in Bezug auf die C-11-Bindung die R- und S-Isomere ein:
• 
• Erfindungsgemäße Verbindungen schließen die C-11-R- und -S-Isomere mit der 2S-Stereochemie ein.
• Erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
• 
• 
• 
• 
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• Erfindungsgemäße Verbindungen schließen auch Verbindungen ein, die 19.0 bis 42.0 DD entsprechen, außer dass Ring I Phenyl anstelle von Pyridyl ist.
• Erfindungsgemäße Verbindungen schließen auch Verbindungen ein, die 19.0 bis 42.0 DD entsprechen, außer dass Ring I Phenyl anstelle von Pyridyl ist und die Verbindungen die 2S-Stereochemie haben.
• Erfindungsgemäße Verbindungen schließen auch Verbindungen ein, die 19.0 bis 42.0 DD entsprechen, außer dass die Verbindungen die 2S-Stereochemie haben.
• Verbindungen der Formel 1.0 schließen Verbindungen der Formel 1.0(C) ein:

  

  worin R¹ H oder Halogen (vorzugsweise Br, Cl oder F) ist und R² H oder Halogen (vorzugsweise Cl) ist, und R⁹ wie für Formel 1.0 definiert ist. R¹ ist vorzugsweise Halogen (am meisten bevorzugt Br, Cl oder F), und R² ist H oder Halogen (vorzugsweise Cl). Fachleute werden erkennen, dass Verbindungen der Formel 1.0(C) Verbindungen der Formeln 1.0(D) bis 1.0(G) einschließen:

  

  und
• 
• In das Ringsystem gezeichnete Linien zeigen, dass die angezeigte Bindung an jeden beliebigen der substituierbaren Ringkohlenstoffatome jedes beliebigen Rings gebunden werden kann, wenn mehr als ein Ring vorhanden ist (z. B. Ring 5.0)
• Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in unterschiedlichen isomeren Formen vorliegen (z. B. Enantiomere, Diastereoisomere, Atropisomere). Die Erfindung beinhaltet alle derartigen Isomere sowohl in reiner Form als auch gemischt einschließlich racemischer Mischungen. Enolformen sind auch eingeschlossen.
• Bestimmte tricyclische Verbindungen sind auch von saurer Beschaffenheit, z. B. jene Verbindungen, die eine Carboxylgruppe oder phenolische Hydroxylgruppe besitzen. Diese Verbin- dungen können pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für solche Salze können Natrium-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Gold- und Silbersalze einschließen. Auch Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Aminen kommen in Frage, wie Ammoniak, Alkylamine, Hydroxyalkylamine, N-Methylglucamin und dergleichen.
• Bestimmte basische tricyclische Verbindungen bilden auch pharmazeutisch annehmbare Salze, z. B. Säureadditionssalze. Die Pyridostickstoffatome können beispielsweise Salze mit starker Säure bilden, während Verbindungen mit basischen Sub stituenten wie Aminogruppen auch Salze mit schwächeren Säuren bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Citronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfonsäure und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert wird, um ein Salz in der konventionellen Weise zu produzieren. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünnter wässriger NaOH, Kaliumcarbonat, Ammoniak und Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Säure- und Basensalze sind ansonsten jedoch für erfindungsge- mäße Zwecke ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
• Alle derartigen Säure- und Basesalze sollen pharmazeutisch annehmbare Salze innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung sein, und alle Säure- oder Basensalze werden für erfindungsgemäße Zwecke als zu den freien Formen der entsprechenden. Verbindungen äquivalent angesehen.
• Die Verbindungen der Formel 1.0 können in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen, z. B. Hemihydrat, vorliegen. Die solvatisierten Formen mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen sind im Allgemeinen für erfindungsgemäße Zwecke zu den unsolvatisierten Formen äquivalent.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den Verfahren hergestellt werden, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995, WO 96/31478, veröffentlicht am 10. Oktober 1996, WO 97/23478, veröffentlicht am 3. Juli 1997, US-A-5 719 148, veröffentlicht am 17. Februar 1998, und der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 09/094687, eingereicht am 15. Juni 1998 (siehe auch WO 98/57960, veröffentlicht am 23. Dezember 1998) beschrieben sind, auf deren Offenbarungen hier jeweils Bezug genommen wird, und nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren.
• Erfindungsgemäße Verbindungen können nach den nachfolgend beschriebenen Reaktionsschemata hergestellt werden.
• Schema 1

  
• Die Synthese der Carbonsäure (Schema 1) beginnt mit dem differenzierten Schutz (J: Med. Chem. (1994) 37, 3443–3451) des Piperazindikamphersulfonsäuresalzes (Helv. Chim. Acta. (1960) 117, 888–896), wie in Schema 2 illustriert. Die Reaktion des distalen Amins mit CBZ-OSuc bei pH 11, gefolgt von Acylierung mit (BOC)₂O, ergibt die differenziert geschützte Säure. Hydrierung über Pd-C entfernt selektiv die DBZ-Gruppe, und die resultierende Aminosäure wild mit dem gewünschten tricyclischen Chlorid gekoppelt. Verbindungen, die verschiedene funktionale Gruppen enthalten, können auch durch die in Schema 3 gezeigte Differenzschutzstrategie hergestellt werden, außer den Verbindungen, worin R²⁰ tert.-Butyl ist.
• Schema 2

  
• Schema 3

  
• Alternativ kann das Amin vor Einbau des Tricyclus an das Di-BOC-geschützte Säureintermediat gekoppelt werden (Schema 4). Dieses Derivat kann aus dem Di-CSA-Salz (Schema 1) hergestellt werden, indem das Salz unter basischen Bedingungen mit zwei Äquivalenten (BOC)₂O behandelt wird. Das Koppeln des gewünschten Amins an dieses Intermediat unter Standardbedingungen (DEC, HOBT, NMM) ergibt das Amid, das nach TFA-vermittelter Entfernung der BOC-Schutzgruppen selektiv mit dem gewünschten tricyclischen Chlorid alkyliert werden kann (TEA, DMF, RT, 48 Stunden). In dieser Stufe kann das freie Amin unter Bedingungen, die für einen Fachmann offensichtlich sind, acyliert, alkyliert oder amidiert werden. Wenn R = Br ist, kann chirale HPLC-Trennung verwendet werden, um die C-11-Diastereomere leicht zu spalten.
• Schema 4

  
• Das Anhydridderivat kann schließlich mit dem passenden Amin (RT, CH₂Cl₂) geöffnet werden, gefolgt von Acylierung, Alkylierung oder Amidierung des resultierenden freien Amins. Von hier aus kann eine ähnliche Sequenz wie in Schema 4 (Schema 5) illustriert zur Synthese der gewünschten Derivate verwendet werden.
• Schema 5

  
• Die Synthese der erforderlichen Amine ist im Allgemeinen in den folgenden Schemata beschrieben. Ein Fachmann kann jeweils die Bereiche erkennen, wo synthetische Allgemeingültigkeiten auf die Synthese einer weiteren Vielfalt von Verbindungen als den spezifisch illustrierten angewendet werden kann.
• Die Mehrzahl der 2- und 3-substituierten Piperidin- und Pyrrolidinderivate kann nach ähnlichen Verfahren wie in Schema 6 illustriert ausgehend von dem entsprechenden Aminoalkohol hergestellt werden. In ähnlicher Weise können verschiedene Imidazolderivate hergestellt werden, indem das Natriumsalz des gewünschten Imidazolderivats verwendet wird. Dieses allgemeine Schema ist, wo es angegeben ist, nicht anwendbar, d. h. Piperidine mit einem 2-Hydroxymethylsubstituenten können nicht mit einer N-Carbamoylschutzgruppe hergestellt werden, weil sich unerwünschte Oxazolone bilden. In diesen Fällen muss das NH als N-Benzyl- oder N-Allylderivat geschützt werden.
• Schema 6

  
• Spaltung von Ethylnipecotat mit D- oder L-Weinsäure (J. Org. Chem. (1991) 56, 1166–1170; Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189–195) ergibt das gewünschte Enantiomer, das durch Behandlung mit NaOH in die freie Base überführt wird. Die Reduktion der Säure mit LAH, gefolgt von Schützen des Amins als BOC-Derivat, ergibt den Alkohol. Die Behandlung des Alkohols mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin bei 0°C, gefolgt von Ersetzen mit dem Natriumsalz des gewünschten Imidazolderivats und Entfernen der BOC-Schutzgruppe mit HCl/Dioxan, führt zu dem erwünschten Amin als Hydrochloridsalz.
• Die entsprechenden 2- und 3-substituierten Piperazinderivate sind im Allgemeinen über das Anhydrid (Schema 5), wie in Schema 7 gezeigt, zugänglich. Ringöffnung des Anhydrids mit EtOH und anschließende Reduktion mit NaBH₄ ergibt den Aminoal kohol, der durch reduktive Aminierung mit Paraformaldehyd oder anderem zweckmäßigem Aldehyd in das N-substituierte Derivat überführt werden kann. Die Umwandlung zu dem gewünschten Imidazolderivat kann durch Ersetzen des Mesylats oder Tosylats mit dem Natriumsalz des Imidazols bewirkt werden, das nach Entfernung der BOC-Schutzgruppe das gewünschte Amin ergibt.
• Schema 7

  
• Die 3-Pyrrolidinmethanolintermediate können wie in Schema 8 gezeigt synthetisiert werden (J. Med. Chem. 1990; 71–77). Behandlung des Amins mit dem Enoat ergibt eine Mischung von Diastereomeren, die durch Silikagelchromatographie leicht getrennt werden. Reduktion des Amids mit LAH und Umwandlung in das Imidazolderivat kann wie zuvor beschrieben durchgeführt werden. Katalytische Hydrierung ergibt das freie Amin.
• Schema 8

  
• Die 4-gliedrigen Ringanaloga können wie in Schemata 9 und 10 illustriert synthetisiert werden. Wenn das Imidazol direkt an den Ring gebunden ist, beginnt die Sequenz mit Mesylierung des Alkohols, gefolgt von Ersetzen mit dem Natriumsalz des gewünschten Imidazolderivats. Die Entfernung der Benzhydrylschutzgruppe wird durch katalytische Hydrierung bewirkt.
• Schema 9

  
• Bei 4-gliedrigen Ringverbindungen mit einem Methylen-Spacer zwischen dem Imidazol und dem Ring ergibt Ersetzen des Mesylats mit NaCN das Nitril, das leicht mit NaOH zu der Säure hydrolysiert und unter Fischer-Veresterungsbedingungen verestert wird. Das gewünschte Amin kann durch die zuvor erörterten Umwandlungen realisiert werden.
• Schema 10

  
• Die Morpholinoseitenketten werden ausgehend von dem Epichlorhydrin wie in Schema 11 gezeigt (Heterocycle, 38, 1033, 1994) hergestellt. Ringöffnung des Epoxids mit Benzylamin und anschließende Alkylierung des resultierenden Aminoalkohols ergibt das Amid. Reduktion des Amids mit BH₃ ergibt das Morpholin, in das das Imidazol nach der zuvor erörterten Methodik eingebaut wird. Die Entfernung der N-Benzylschutzgruppe ergibt das gewünschte Amin.
• Das obige Verfahren, wobei jedoch das Epichlorhydrin

  

  verwendet wird, ergibt das Amin
• 
• Schema 11

  
• Verbindungen mit einem 7-gliedrigen Ring in der Seitenkette können wie in Schema 12 gezeigt hergestellt werden. α-Bromierung von Caprolactam und anschließendes Ersetzen mit NaCN ergibt das Nitril. Methanolyse und anschließende Reduktion mit LAH ergibt den Aminoalkohol, der durch die zuvor beschriebene Methodik leicht in die gewünschte Verbindung überführt werden kann.
• Schema 12

  
• Die 4-substituierten Piperidin-3-methanolderivate können wie in Schema 13 illustriert synthetisiert werden. Schützen der Carbonsäure als Oxazolin dient auch dazu, den Pyridinring für nukleophilen Angriff durch MeLi zu aktivieren. Rearomatisierung mit Schwefel, Hydrolyse des Oxazolins und Veresterung ergibt den Ester, der nach Quaternisierung und Reduktion das Enoat ergibt. Konjugierte Addition mit MeI ergibt das 4,4-Dimethylderivat. Dieser Ester kann durch zuvor beschriebene Verfahren in die gewünschte Verbindung überführt werden.
• Schema 13 Ref. J. Pharm. Sci. (1992) 81, 1015; US-A-2 546 652 (1949).

  
• Schema 14 Thiomorpholinderivate

  
• Schema 15

  
• Schema 16

  
• 
• 
• Fachleute werden erkennen, dass in Schema 16 die wellige Bindung an H (±52,0), -OCH₃ (54.0a und 54.0b) -CN (55.0a und 55.0b), -COOH (56.0a und 56.0b), -COOH (57.0a, 57.0b, 58.0a and 58.0b) zeigt, dass die Bindung entweder

  

  oder

  

  sein kann.
• Verbindung (+–) 52.0 wird nach ähnlichen Verfahren gespalten, die in WO97/23478 (veröffentlicht am 3. Juli 1997) offenbart sind.
• Die in Reaktionsschema 3 verwendeten Reagenzien sind: Reaktionsstufe a: 4H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (Isatoic anhydride, CAS Nr. 118-48-9)/Methylenchlorid; Reaktionsstufe b: Natriumnitrit/Salzsäure/Methanol/Kupfer(I)chlorid; Reaktionsstufe c: (i) wässr. Salzsäure/Methanol/Rückfluss (ii) Natriumhydroxid/Natriumcyanid; Reaktionsstufe d: konz. Salzsäure/Rückfluss; und Reaktionsstufe e: Di-tert.-butyldicarbonat/Natriumhydroxid/Tetrahydrofuran.
• Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare Verbindungen werden durch die folgenden präparativen Beispiele gegeben, die nicht als den Schutzumfang der Offenbarung einschränkend angesehen werden sollen. Alternative mechanistische Wege und analoge Strukturen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung ergeben sich Fachleuten von selbst.
• Präparatives Beispiel 1

  
• Zu (R)-(–)-Kamphersulfonsäure (2,5 kg) in destilliertem Wasser (1250 ml) bei 60°C wurde eine Lösung des Kaliumsalzes von 2-Carboxypiperazin (565 g, 3,35 Mol) gegeben. Die Mischung wurde bei 95°C rühren gelassen, bis sie vollständig gelöst war. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 48 Stunden stehen gelassen. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, um einen feuchten Feststoff (1444 g) zu erhalten. Die Feststoffe wurden dann in destilliertem Wasser (1200 ml) gelöst und, auf einem Dampfbad erwärmt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur gekühlt und 72 Stunden stehen gelassen. Die kristallinen Feststoffe wurden filtriert, um einen weißen kristallinen Feststoff (362 g) zu ergeben. [α]_D = –14,9°.
• Präparatives Beispiel 2

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 1 (362 g, 0,608 Mol) wurde in destilliertem Wasser (1400 ml) und Methanol (1400 ml) gelöst. 50% NaOH wurden zu der gerührten Reaktionsmischung gegeben, bis der pH-Wert ~9,5 erreichte. Zu dieser Lösung wurde portionsweise Di-tert.-butylcarbonat (336 g, 1,54 Mol) gegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit 50% NaOH (insgesamt 175 ml) auf 9,5 gehalten, und die Reaktionsmischung wurde 2,5 Stunden gerührt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis/Wasser (9000 ml) verdünnt und mit Et₂O (2000 ml) gewaschen. Das Et₂O wurde verworfen und der pH-Wert der wässrigen Phase durch portionsweise Zugabe von fester Citronensäure auf pH 3,0 eingestellt und mit CH₂Cl₂ (3 × 2000 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als weißen glasartigen Feststoff (201,6 g) zu ergeben. FABMS: MH+ = 331.
• Präparatives Beispiel 3

  
• Zu einer eiskalten Lösung DMF (49,6 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten in einem 5 L Rundkolben SOCl₂ (46,7 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten rühren gelassen, auf Raum temperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf 0°C gerührt, und die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 2 (201,6 g, 0,61 mmol) in Pyridin (51,7 mL) und CH₃CN (1900 mL) wurde mittels Spritze zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, um eine gelbliche trübe Lösung zu erhalten, und 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat in Eiswasser (7 L) gegossen und dann mit EtOAc (4 × 2000 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, um das Titelprodukt als weißen Feststoff zu ergeben (115,6 g, 73% Ausbeute).
• Präparatives Beispiel 4

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 1 (17,85 g, 30 mmol) wurde in destilliertem Wasser (180 ml) gelöst. Dioxan (180 ml) wurde zugefügt und der pH-Wert mit 50% NaOH auf 11,0 eingestellt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eis-MeOH-Bad auf 0–5°C gekühlt, und eine Lösung von Benzylchlorformiat (4,28 ml, 30 mmol) in Dioxan (80 ml) wurde über einen Zeitraum von 30 bis 45 Minuten unter Rühren bei 0 bis 5°C zugegeben, wobei der pH-Wert mit 50% NaOH auf 10,5 bis 11,0 gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Rühren eine Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (180 ml) gelöst, der pH-Wert langsam mit 1 N HCl auf 4,0 eingestellt, und es wurde mit EtOAc (3 × 180 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um das N,N-Di-CBZ-2-carboxypiperazin-Nebenprodukt zu erhalten. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 50% NaOH auf ~10,5 eingestellt, und festes (BOC)₂O (7,86 g, 36 mmol) wurde zugefügt und die Mischung gerührt, während der pH-Wert mit 50% NaOH auf ~10,5 gehalten wurde. Nach einer Stunde stabilisierte sich der pH-Wert. Die Reaktion wurde mit DC (30% MeOH/NH₃/CH₂Cl₂) überprüft, und wenn sie nicht vollständig war, wurde mehr (BOC)₂O zugegeben, wobei der pH-Wert auf ~10,5 gehalten wurde. Wenn die Reaktion abgeschlossen war, gezeigt durch DC, wurde die Reaktionsmischung mit Et₂O gewaschen (es wurde geprüft, ob das Produkt nicht in der Et₂O-Phase war, und die Et₂O-Phase wurde verworfen). Die wässrige Phase wurde in einem Eisbad gekühlt und der pH-Wert mit 1 N HCl (langsam)(Blasenbildung am Anfang) auf 2,0 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen weißen Feststoff zu erhalten (9,68 g, 88% Ausbeute).
• Präparatives Beispiel 5

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 4 (9,6 g, 26,3 mmol) wurde in absolutem EtOH (100 ml) in einem Hydriergefäß gelöst. Das Gefäß wurde mit N₂ gespült und 10 Pd/C (3,0 g, 50 Gew.-% mit Wasser) zugefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden mit 55 psi H₂ hydriert, während dieser Zeit bildete sich ein Niederschlag. Wenn die Reaktion vollständig war (DC, 30% MeOH/NH₃/CH₂Cl₂), wurde die Reaktionsmischung durch ein Celitekissen filtriert und das Kissen mit EtOH gewaschen, gefolgt von destilliertem H₂O. Das Filtrat wurde auf ~1/3 des Volumens eingedampft und destilliertes H₂O (200 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc extrahiert (enthielt reines N,N-Di-BOC-2-carboxypiperazin, das aufbewahrt wurde). Die Wasserphase wurde zur Trockne eingedampft, wobei restliches H₂O mit Methanol (2×) azeotrop entfernt wurde, um reines Produkt (3,98 g) zu ergeben.
• Präparatives Beispiel 6 4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bipyridin-11-yl)-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2(R)piperazincarbonsäure

  
• Der tricyclische Alkohol

  
• (5,6 g, 17,33 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (56 ml) gelöst und SOCl₂ (2,46 ml) zugefügt, während unter einer trockenen N₂-Atmosphäre gerührt wurde. Nach 5 Stunden wurde mit DC geprüft (durch Zugabe einer aliquoten Menge der Reaktionsmischung zu 1 N NaOH und Schütteln mit CH₂Cl₂ und Prüfen der CH₂Cl₂-Phase mit DC unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexanen als Eluierungsmittel). Die Mischung wurde eingedampft, um ein Gummi zu ergeben, das zwei Mal aus trockenem Toluol und einmal aus CH₂Cl₂ eingedampft wurde, um einen schaumigen Feststoff zu ergeben. Die resultierende chlor-tricyclische Verbindung wurde in trockenem DMF (100 ml) gelöst und die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5 (3,98 g) wurde zugegeben, gefolgt von Triethylamin (12,11 ml), und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung konzentriert und der Rückstand in EtOAc (200 ml) gelöst und mit Salzlösung gewaschen. Die Salzlösungsphase wurde mit EtOAc (2×) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen schaumigen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde an einer 1 1/2'' × 14'' Säule Silikagel chromatographiert, wobei mit 2 L 0,4% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 6 L 0,5% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 0,65% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 0,8% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 4 L 1% 7 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 3% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 5% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 10% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 2 L 15% 2 N MeOH/NH₃:CH₂Cl₂, 4 L 20% 2 N Me OH/NH₃:CH₂Cl₂ chromatographiert wurde, um 4,63 g Endprodukt zu erhalten.
• Präparatives Beispiel 7 Stufe A Ref: Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189–195; J. Org. Chem. (1991) 56, 1166–1170.

  
• Ethylnipecotat (70,16 g, 0,446 mmol) und D-Weinsäure (67 g, 1,0 Äq.) wurden in heißem 95% EtOH (350 ml) gelöst. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und die Kristalle wurden mit eiskaltem 95% EtOH gewaschen. Die Kristalle wurden dann aus 95% EtOH (550 ml) umkristallisiert, um das Tartratsalz zu ergeben (38,5 g, 56% Ausbeute). Das Salz (38,5 g) wurde in Wasser (300 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt, bevor es mit 3 M NaOH neutralisiert wurde. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ (5 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein klares Öl zu ergeben (19,0 g, 89% Ausbeute). CIMS: MH+ = 158.
• Stufe B

  
• LAH (118 ml, 1,0 M in Et₂O, 1,0 Äq.) wurde über 20 Minuten zu einer Lösung der Titelverbindung aus Stufe A (18,5 g, 0,125 mmol) in THF (250 ml) bei 0°C gegeben. Die resultierende Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und danach 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch langsame Zugabe von gesättigtem Na₂SO₄ gequencht. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch die Zugabe von Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und konzentriert, um ein farbloses Öl (13,7 g, 98% Rohausbeute) zu ergeben. CIMS: MH+ = 116; [α]²⁰ _D = –8,4° (5,0 mg in 2 mL MeOH).
• Stufe C:

  
• Die Titelverbindung von Stufe B (13,6 g, 0,104 mmol) wurde in MeOH (100 ml) und H₂O (100 ml) gelöst, und Di-tert.-butyldicarbonat (27,24, 1,2 Äq.) wurde portionsweise zugegeben, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 50% NaOH > 10,5 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit H₂O (350 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 50% EtOAc in Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff (12,13 g, 48% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 216; [α]²⁰ _D = +15,2 (5,0 mg in MeOH).
• Stufe D:

  
• p-Toluolsulfonylchlorid (12,75 g, 1,2 Äq.) wurde portionsweise der Titelverbindung von Stufe C (12,00 g, 55,74 mmol) in Pyridin (120 ml) bei 0°C zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit kaltem 1 N HCl (5 × 300 ml), gesättigtem NaHCO₃ (2 × 150 ml), H₂O (1 × 100 ml), Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, um einen blassgelben Feststoff (21,0 g, 100% Rohausbeute) zu ergeben. FABMS: MH⁺ = 370.
• Stufe E:

  
• Die Titelverbindung aus Stufe D (21,0 g, 55,74 mmol) in DMF (300 ml) wurde mit Natriumimidazol (8,37 g, 1,5 Äq.) behandelt und die resultierende Lösung 2 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit H₂O (300 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 7% MeOH in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen blassgelben Feststoff (7,25 g, 49% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 266; [α]²⁰ _D = +8,0 (5,0 mg in MeOH).
• Stufe F:

  
• Die Titelverbindung aus Stufe E (5,50 g, 20,73 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 4 M HCl in Dioxan (50 ml) über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Et₂O trituriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben (4,90 g, 99% Ausbeute). CIMS: MH⁺ = 166.
• Präparatives Beispiel 8

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 7 beschrieben, außer dass in Stufe A L-Weinsäure anstelle von D-Weinsäure verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 9 Stufe A:

  
• Eine Mischung aus Piperazinanhydrid (2,56 g, 10,00 mmol, 1,0 Äq.) und Natriumborhydrid (965 mg, 25,00 mmol, 2,5 Äq.) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden gelinde unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsvolumen wurde unter Hausvakuum auf ungefähr 10 ml verrin gert und mit Salzlösung (50 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (8 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel Flash-chromatographiert (CH₂Cl₂: 10% NH₉OH/MeOH = 17:1 Vol./Vol.), um die Titelverbindung (1,09 g, 50%) als hellgelbes viskoses Öl zu ergeben. EIMS: m/z 217 ([M + H]+, 46%), 161 (B⁺). HR-MS (FAB): Berechnet für C₁₀H₂₁N₂O₃ ((M + H]+): 217,1552. Gefunden: 217,1549.
• Stufe B (S. Bhattacharyya, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2401.)

  
• Eine Mischung aus der Titelverbindung aus Stufe A (1,09 g, 5,04 mmol, 1,0 Äq.), Paraformaldehyd (300 mg, ·10,08 mmol, 2,0 Äq.) und Titanisopropoxid (1,5 ml, 5,04 mmol, 1,0 Äq.) in absolutem Ethanol (5 ml) wurde bei 70°C 30 Minuten und bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Natriumborhydrid (195 mg, 5,04 mmol, 1,0 Äq.) wurde zu der farblosen Lösung gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, und bei 60°C weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer 2,0 M wässrigen Ammoniaklösung (25 ml, 50,00 mmol, Überschuss) behandelt, um eine schneeweiße Suspension zu ergeben. Die Suspension wurde durch einen Celite^® 521 Stopfen filtriert, und das Filtrat wurde mit Diethylether (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden kombiniert und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel Flash-chromatographiert (CH₂Cl₂: 10% NH₄OH/MeOH = 9:1 Vol./Vol.), um die Titelverbindung (1,10 g, 95%) als hellgelbes viskoses Öl zu ergeben. MS (EI): m/z 231 ([M + H]⁺, 59%), 175(B⁺). HR-MS(FAB): Berechnet für C₁₁H₂₂N₂O₃ ([M + H]+): 231,1709. Gefunden: 231,1716.
• Stufe C:

  
• Methansulfonylchlorid (296 μl, 3,80 mmol, 1,25 Äq.) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (700 mg, 3,04 mmol, 1,0 Äq.) und Triethylamin (640 μl, 4,56 mmol, 1,50 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die resultierende gelbe Suspension wurde eine Stunde bei 0°C und bei Raumtemperatur weitere 3 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf Salzlösung (25 ml) gegossen und mit Dichlormethan (5 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 25°C konzentriert, um eine quantitative Ausbeute (940 mg) Rohmesylat zu ergeben, das direkt ohne jegliche Versuche zur Charakterisierung oder Reinigung in der nächsten Umwandlung (siehe unten) verwendet wurde.
• Eine Mischung aus Rohmesylat (940 mg, 3,05 mmol, 1.0 Äq.) und Natriumimidazol (608 mg, 6,08 mmol, 2,0 Äq.) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 12 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C gerührt. Die bräunliche Mi schung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Salzlösung (25 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (4 × 25 ml) extrahiert. Die kombinier- ten organischen Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 50°C konzentriert. Der Rückstand wurde an Silikagel Flash-chromatographiert (CH₂Cl₂: 10% NH₄OH/MeOH = 19:1 Vol./Vol.), um die Titelverbindung (432 mg, 1,54 mmol, 51%) als dickes grünliches Öl zu ergeben. MS (EI) m/z 281 ([M + H]⁺, B⁺), 225 (79), 157 (91). HR-MS (FAB): Berechnet für C₁₄H₂₅N₄O₂ ([M + H]⁺): 281,1978. Gefunden: 281,1976.
• Stufe D:

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe C (400 mg, 1,43 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreier Trifluoressigsäure-Dichlormethan (10 ml, 1:1 Vol./Vol.) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 40°C entfernt und der Rückstand in 2,0 M wässriger NaOH-Lösung (10 ml) wieder gelöst. Die flüchtigen Materialien wurden wieder unter Hausvakuum entfernt, jedoch bei einer Badtemperatur von 60°C. Der Rückstand wurde an Silikagel Flash-chromatographiert (CH₂Cl₂: 10% NH₄OH/MeOH = 6:4 Vol./Vol.), um die Titelverbindung (136 mg, 0,76 mmol, 53%) als dickes gelbes Öl zu ergeben. MS (EI): m/z 181 ([M + H]⁺, B⁺), 161 (76). HR-MS (FAB): Berechnet für C₉H₁₇N₄ ([M + H]⁺): 181,1453. Gefunden: 181,1458.
• Präparatives Beispiel 10 Stufe A N-Butoxycarbonylthiomorpholin

  
• Thiomorpholin (6 g, 58 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (200 ml) unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gelöst, und die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (15,3 g, 70 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Salzlösung und anschließend gesättigtem NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 14,37 g Titelprodukt als kristallinen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt = 72,9–78,9°C.
• Stufe B N-Butoxycarbonylthiomorpholinsulfon

  
• Die Titelverbindung aus Stufe A (16 g, 78,7 mmol) wurde in 50% CH₃OH-H₂O (500 ml) bei 0°C gelöst. Eine Aufschlämmung von Oxone^® (72,6 g, 118,05 mmol) wurde portionsweise zugegeben, während der pH-Wert mit 25% NaOH auf 10,5 überwacht wurde. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert, und das CH3OH wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc 3 Mal extrahiert, um 15,5 g Titelprodukt als kristallinen Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 157 bis 159,2°C
• Stufe C: N-Butoxycarbonyl-2-carboxyethylthiomorpholinsulfon

  
• Die Titelverbindung aus Stufe B (3,0 g, 12,7 mmol) wurde in THF (30 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt, und 8,5 ml einer 1,5 molaren Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Cyclohexan (LDA) wurden tropfenweise zugegeben und die Lösung eine halbe Stunde gerührt. Ethylchlorformiat (1,83 ml, 19,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde bei –78°C gerührt. Die Temperatur wurde auf Umgebungstemperatur steigen gelassen, und die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Salzlösung gegeben, und das Produkt wurde drei Mal mit EtOAc extrahiert, um 2,87 g Rohprodukt zu erhalten, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
• Stufe D N-Butoxycarbonyl-2-hydroxymethylthiomorpholinsulfon

  
• Die rohe Titelverbindung aus Stufe C wurde in 30 ml THF gelöst, in einem Eisbad gekühlt und gerührt. Eine 2 M THF-Lösung von Lithiumbohrhydrid (9 ml, 18 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt. 1 N HCl (~10 ml) wurde langsam zugegeben und die Mischung 5 Minuten gerührt. 1 N NaOH (~20 ml) wurde zugefügt und das Rohprodukt mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein rohes Öl zu erhalten. Das rohe Öl wurde an Silikagel unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexaknen bis 40% Ethylacetat/Hexanen chromatographiert, um 0,88 g Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. Schmelzpunkt = 126,9 bis 131,9°C.
• Stufe E: N-Butoxycarbonyl-2-imidazolylmethylthiomorpholinsulfon

  
• Die Titelverbindung aus Stufe D (0,56 g, 2,14 mmol) und Diisopropylethylamin (0,372 ml, 2,14 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan gelöst. Methansulfonylchlorid (0,198 ml, 2,56 mmol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 120°C langsam zu geschmolzenem Imidazol (2,9 g, 20 Äq.) gegeben. Nachdem das Dichlormethan verdampft war, wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur gekühlt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde in Wasser gelöst und das Produkt drei Mal mit Ethylacetat extrahiert, um 0,449 g Titelprodukt zu erhalten. Schmelzpunkt = 149,7 bis 151,3°C, FABMS (M + 1) = 316,2.
• Stufe F: Herstellung von 2-Imidazolylmethylthiomorpholinsulfon

  
• Die Titelverbindung aus Stufe 5 (0,44 g, 1,4 mmol) wurde in 5 ml 4 N HCl/Dioxan gelöst und eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, um 0,45 g Titelprodukt zu erhalten.
• Präparatives Beispiel 11 Stufe A: N-Butoxycarbonylthiomorpholinsulfoxid

  
• N-Butoxycarbonylthiomorpholin aus dem präparativen Beispiel 10, Stufe A (7,07 g, 58 mmol) wurde in 200 ml Dichlormethan gelöst. 50–60% mCPBA (13,7 g, 80 mmol) wurde portionsweise über einen Zeitraum von 15 Min zugegeben. Nach 2 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem Natriumbisulfit gewaschen, anschließend mit gesättigtem Natriumbicarbonat, und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 13,08 g eines weißen Feststoffs zu erhalten. FABMS (M + 1) = 220.
• Stufe B

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 10, Stufen C bis F beschrieben wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 12

  
• 2-Methylimidazol (0,27 g, 1,3 Äq.) wurde zu einer Lösung von NaH (0,13 g, 1,3 Äq., 60% in Mineralöl) in DMF (5 ml) bei Raumtemperatur gegeben, und die resultierende Lösung wurde 20 Minuten gerührt, bevor die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe D (0,94 g, 2,54 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 7% MeOH in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,66 g, 93% Ausbeute) zu ergeben. CIMS: MH+ = 280 [α]²⁰ _D = +4,9 (6,5 mg in 2,0 mL MeOH).
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel, Stufe E, wurden die folgenden Titelverbindungen in Spalte 4 ausgehend von dem Tosylat in Spalte 2 unter Verwendung des Imidazolderivats in Spalte 3, Tabelle 1, hergestellt:
• Tabelle 1

  
• Tabelle 1 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 17

  
• Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 13 (1,0 g, 3,58 mmol, 69:31 4-Me:5-Me) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C wurde TrCl (0,32 g, 1,05 Äq., bezogen auf 5-Me) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Rohmischung wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 50% Aceton in EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als klares Öl zu ergeben (0,50 g, 72% Ausbeute). CIMS: MH⁺ = 280.
• Präparatives Beispiel 18

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 17 beschrieben wurde die Titelverbindung hergestellt (0,49 g, 82% Ausbeute).
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 7, Stufe F, beschrieben, außer dass die in den präparativen Beispielen 12, 13, 14, 15, 16 (Spalte 2, Tabelle 2), 16A, 16B, 16C, 16D, 17, 18, 71A (Stufe D), 16E, 72A, 74A, 75A und 76 hergestellten Verbindungen verwendet wurden, wurden die Aminhydrochloride in Spalte 3, Tabelle 2, hergestellt.
• Tabelle 2

  
• Tabelle 2 – Fortsetzung

  
• Tabelle 2 – Fortsetzung

  
• Tabelle 2 – Fortsetzung

  
• Beispiel 1

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 6 (1,0 g, 1,15 Äq.) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 1 (2,43 g, 3,81 mmol), DEC (0,95 g, 1,3 Äq.), HOBT (2,57 g, 5 Äq.) und NMM (2,51 ml, 6,0 Äq.) in DMF (50 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H₂O verdünnt, bis die Niederschlagsbildung endete, und die Aufschlämmung wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt, mit H₂O (2 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen blassgelben Feststoff (1,8 g, 68% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 683.
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch das geeignete Amin ersetzt wurde, können Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R wie in Spalte 2 von Tabelle 3 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 3

  
• Tabelle 3 – Fortsetzung

  
• Beispiel 10 und Beispiel 11
• Die Titelverbindung aus Beispiel 1 wurde durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von Lösung von 15% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle (R)- und (S)-Isomere getrennt. Beispiel 10

  

  11-(R)-Isomer: Retentionszeit (analytisch) = 8,845 Minuten; [α]_D = +14,0 (2,72 mg in 2,0 mL MeOH); Schmelzpunkt = 130 bis 134°C; LCMS: MH⁺ = 683. Beispiel 11

  

  11-(S)-Isomer: Retentionszeit (analytisch) = 15,416 Minuten; [α]_D =; Schmelzpunkt = 122 bis 127°C; LCMS: MH⁺ = 683.
• Beispiel 12 und Beispiel 13
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 10 und 11 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Beispiel 2 verwendet wurde, wurden die Titelverbindungen hergestellt. Beispiel 12

  

  11-(R)-Isomer: Retentionszeit (analytisch-15% iPrOH: 0,2% DEA in Hexanen) = 18,84 Minuten; [α]_D =; Schmelzpunkt = 135 bis 138°C; MS: MH+ = 683. Beispiel 13

  

  11-(S)-Isomer: Retentionszeit (analytisch-15% iPrOH: 0,2% DEA in Hexanen) = 23,758 Minuten; [α]_D =; Schmelzpunkt = 127 bis 130°C; MS: MH⁺ = 683.
• Präparatives Beispiel 24

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 12 (0,87 g, 1,27 mmol) in CH₂Cl₂ (9,0 ml) wurde mit TFA (9,0 ml) bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 50% NaOH neutralisiert, getrennt und die wässrige Phase mit CH₂Cl₂ (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten or ganischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert (0,56 g, 75% Rohausbeute).
• Beispiel 14

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 24 (0,12 g, 0,21 mmol) und TEA (0,15 ml, 5,0 Äq.) wurde in CH₂Cl₂ (5,0 ml) gelöst, und es wurde Isopropylchlorformiat (1,05 ml, 5,0 Äq.) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bevor H₂O (15,0 ml) zugegeben und mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 2,5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,096 g, 69% Ausbeute). FABMS: MH⁺ = 669; Schmelzpunkt = 126 bis 128°C.
• Beispiel 15

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch Cyclohexylformiat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,053 g, 44% Ausbeute). FABMS: MH⁺ = 709; Schmelzpunkt = 140 bis 144°C.
• Beispiel 16

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 24 (0,13 g, 0,23 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (4,0 ml) gelöst und t-Butylisocyanat (0,13 ml, 5,0 Äq.) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit H₂O (15 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinier ten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2,5% MeOH in CH₂Cl₂, 5% MeOH in CH₂Cl₂ und schließlich 10% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel (0,069 g, 44% Ausbeute) gereinigt. LCMS: MH⁺ = 682; Schmelzpunkt = 148 bis 153°C.
• Beispiel 17

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16 beschrieben, wobei nur durch Isopropylisocyanat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,09 g, 64% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 668; Schmelzpunkt = 132 bis 136°C.
• Präparatives Beispiel 25

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 24 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Beispiel 10 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Beispiel 18

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 16 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus Beispiel 25 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindungen hergestellt. FABMS: MH⁺ = 682; Schmelzpunkt = 112 bis 120°C.
• Beispiel 19

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus Beispiel 25 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. FABMS: MH⁺ = 669; Schmelzpunkt = 123 bis 132°C; [α]²⁰ _D = +16,4° (4,5 mg in 2,0 mL MeOH).
• Präparatives Beispiel 26

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 7, Stufen C bis F beschrieben, wurde ausgehend von L-Prolinol die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 27

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 24 beschrieben, wurde lediglich ausgehend von D-Prolinol die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 28

  
• Piperazinanhydrid (1,03 g, 1,2 Äq.) wurde portionsweise zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 27 (0,75 g, 3,35 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) und TEA (2,33 ml, 5,0 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bevor CBZ-OSuc (1,00 g, 1,0 Äq.) zugefügt wurde. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% MeOH in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen weißen Feststoff (0,94 g, 56% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 498 [α]²⁰ _D = +61,6° (3,8 mg in 2,0 mL CHCl₃).
• Beispiel 20

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 28 (0,85 g, 1,71 mmol) wurde bei Raumtemperatur in CH₂Cl₂ (10 ml) und TFA (3 ml) drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter verminderten Druck konzentriert, und die Verbindung wurde in CH₂Cl₂ (7 ml) wieder aufgelöst, mit Chlorid (Schema 74) (0,29 g, 1,0 Äq.) und TEA (1,75 ml, 15 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 96 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (50 ml), Wasser (50 ml) und CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ (2 × 75 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Materialien über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 6% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen bräunlichen Feststoff (0,29 g, 48% Ausbeute) zu ergeben. Schmelzpunkt 80 bis 84°C, LCMS: MH⁺ = 703.
• Präparatives Beispiel 29

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 20 (0,24 g, 0,341 mmol) wurde bei Raumtemperatur in HBr/AcOH (2,0 ml) 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Et₂O trituriert, und jegliche verbleibende AcOH wurde durch Azeotropbildung mit Toluol entfernt, um das HBr-Salz zu ergeben, das mit 1 N NaOH neutralisiert und in CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert wurde. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen bräunlichen Feststoff (0,18 g, 95% Ausbeute) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LCMS: MH⁺ = 569.
• Beispiel 21

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 16 beschrieben, außer dass lediglich die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 29 verwendet wurde, wurde die Titelverbindungen hergestellt (0,029 g, 50% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 668; Schmelzpunkt = 137 bis 139°C.
• Beispiel 22

  
• Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 29 (0,10 g, 0,175 mmol) und TEA (0,037 ml, 1,5 Äq.) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) wurde MsCl (0,16 μl, 1,2 Äq.) gegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde durch die Zugabe von gesättigtem NaHCO₃ (10 ml) gequencht, mit H₂O (25 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen bräunlichen Feststoff (0,70 g, 64% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 647; Schmelzpunkt = 135 bis 141°C.
• Beispiel 23

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 22 beschrieben, wobei nur durch das Aminhydrochlorid aus dem präparativen Beispiel 26 ersetzt und mit Cyclohexylisocyanat anstelle von CBC-OSuc gequencht wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. LCMS: MH⁺ = 669; Schmelzpunkt = 187.
• Präparatives Beispiel 30

  
• Tricyclisches Chlorid (5,04 g, 1,1 Äq.) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5 (4,0 g, 17,3 mmol) und TEA (12,05 ml, 5 Äq.) in DMF (60 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 3 M NaOH verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 50% Citronensäure neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 12% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um das C-11-(S)-Isomer (2,13 g, 54%) als erstes eluiertes Isomer und das C-11-(R)-Isomer (2,4 g, 61%) als zweites eluiertes Isomer zu ergeben.

  

  11-(S)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): [α]²⁰ _D = –13,4° (3,72 mg in 2,0 ml MeOH); LCMS: MH⁺ = 458.

  

  11-(R)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): [α]²⁰ _D = +84,9° (5,18 mg in 5,0 mL MeOH); FABMS: MH⁺ = 458.
• Beispiele 24 bis 35G
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, nur unter Verwendung der Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 30 (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere), wie in Spalte 2 von Tabelle 4 aufgeführt, und unter Ersetzen durch das passende Amin wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 4 aufgeführt ist.
• Tabelle 4

  
• Tabelle 4 – Fortsetzung

  
• Tabelle 4 – Fortsetzung

  
• Tabelle 4 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 31 Stufe A

  
• 50% NaOH wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 1 (11,47 g, 19,28 mmol) in Dioxan:H₂O (1:1,64 ml) gegeben, bis der pH-Wert ~11,5 betrug, und BOC-ON (5,22 g, 1,1 Äq.) wurde in zwei Portionen zugegeben. 50% NaOH wurde zugefügt, um den pH-Wert auf 11,5 zu halten. Als sich der pH-Wert stabilisierte, wurde die resultierende Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der pH-Wert wurde durch die Zugabe von 1 M HCl auf ~9,5 eingestellt, und es wurde Isopropylchlorformiat (21,21 ml, 1,0 M in Toluol, 1,1 Äq.) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf pH ~9,5 gehalten und 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und mit Et₂O extrahiert, wobei nach jeder Extraktion der pH-Wert wieder auf 9,5 eingestellt wurde. Als sich der pH-Wert bei 3 aufeinanderfolgenden Extraktionen auf ~9,5 stabilisierte, wurde die wässrige Phase mit 50% Citronensäure auf pH 4,5 und mit 1 M HCl auf pH ~3 angesäuert und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff (5,8 g, 90% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH⁺ = 317. Die Behandlung des Produkts mit TFA ergab das entschützte Amin, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
• Stufe B:

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 30 beschrieben, wobei nur durch die Verbindung aus dem präparativen Beispiel 31, Stufe A, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt und in C-11-Isomere getrennt.

  

  11-(S)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): LCMS: MH⁺ = 444.
  11-(R)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): LCMS: MH⁺ = 444.
• Beispiele 36–411
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, nur unter Verwendung der Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 31 (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) und unter Verwendung des passenden Amins, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 5 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 5

  
• Tabelle 5 – Fortsetzung

  
• Tabelle 5 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 32

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 31 beschrieben, wobei nur Isopropylchlorformiat in Stufe A durch Cyclohexylchlorformiat ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt und in individuelle Diastereomere getrennt.
  11-(S)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): FABMS: MH⁺ = 484.
  11-(R)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): FABMS: MH⁺ = 484.
• Beispiele 42 bis 47CC
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, nur unter Ersetzen durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 32 (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) und unter Ersetzen durch das passende Amin, können die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 6 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 6

  
• Tabelle 6 – Fortsetzung

  
• Tabelle 6 – Fortsetzung

  
• Tabelle 6 – Fortsetzung

  
• Tabelle 6 – Fortsetzung

  
• Tabelle 6 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 33

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 24 beschrieben, außer dass die Titelverbindungen aus Beispiel 26 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 33 beschrieben, wobei nur die Verbindung aus dem in Spalte 2 von Tabelle 7 gezeigten Beispiel ersetzt wur den, wurden die Titelverbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 7
• 
• Tabelle 7

  
• Tabelle 7 – Fortsetzung

  
• Beispiel 48

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 16 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 33 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindungen hergestellt. FABMS: MH⁺ = 618; Schmelzpunkt = 111 bis 140°C.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 48 beschrieben, wobei nur die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 8 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurden, werden die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 8 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 8

  
• Tabelle 8 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 48 (R)- und (S)-(2-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]morpholine

  
• Stufe A (R) und (S)-3-Chlor-1(benzylamino)-2-propanol (T. Mori et al. Heterocycles 38,5 1033, 1994)

  
• Eine Mischung von (R)-Epichlorhydrin (5 g, 54,03 mmol) und Benzylamin (5,8 g, 54,03 mmol) in Cyclohexan (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden aufgefangen, um die Titelverbindung zu ergeben (5,4 g, 50,09%): δ_H (DMSO-d₆) 2,28 (bs, 1H), 2,43–2,67 (m, 2H), 3,45–3,85 (m, 5H), 5,13 (bs, 1H), 7,05–7,48 (m, 5H).
• In einer ähnlichen Weise wurde das (S)-Isomer aus (S)-Epichlorhydrin in 67% Ausbeute hergestellt.
• Stufe B (R)- und (S)-2-Chlormethyl-4-benzyl-5-oxomorpholine

  
• Zu einer Mischung der Titelverbindung aus der obigen Stufe A (5,3 g, 26,57 mmol), NaOH (10,62 g, 265 mmol), CHCl₃ (50 ml) und H₂O (20 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde bei 0°C und danach bei Raumtemperatur für 16 Stunden eine Lösung von Bromacetylbromid (14,98 g, 74,25 mmol) in CHCl₃ (15 ml) gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 1 N HCl und Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die Titelverbindung ((R)-Isomer) (5,43 g, 84,4%) zurückzulassen: FABMS (M + 1) = 240; δ_H (CDCl₃) 3,2–3,33 (m, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,20–7,33 (m, 5H).
• In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer hergestellt (67%). FABMS (M + 1) = 240; δ_H (CDCl₃) 3,2–3,33 (m, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 7,20–7,33 (m, 5H).
• Stufe C: (R)-2-Chlormethyl-4-benzylmorpholine

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (5,09 g, 21,23 mmol) in wasserfreiem THF (55 ml) wurde über einen Zeitraum von 0,5 h bei –15°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem gerührten 1,0 M BH₃-THF-Komplex (109 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht auf Rückfluss erwärmt und danach auf 0°C abgekühlt. Nachdem konzentrierte HCl (75 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben worden war, wurde THF im Vakuum verdampft. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 10% NaOH alkalisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde verdampft, um ein Rohprodukt zurückzulassen, das an Silikagel mit CH₂Cl₂-2% Aceton chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (3,2 g, 80%). FABMS (M + 1) = 226, δ_H (CDCl₃) 2,1 (dd, 1H), 2,3 (dd, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,5–3,6 (s, 2H), 3,62–3,98 (m, 31H), 7,2–7,4 (m, 5H).
• Stufe D: (R)-4-Benzyl-2-(1H-imidazolyl)methylmorpholine

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe C (3,1 g, 13,77 mmol) in DMF (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von NaH (1,29 g, 53,75 mmol) und Imidazol (3,67 g, 53,97 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extra hiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde verdampft, um ein Rohprodukt zurückzulassen, das an Silikagel mit CH₂Cl₂-5% (10% NH₄OH in Methanol) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (1,65 g, 45%). FABMS (M + 1) = 258 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,8 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4–3,8 (m, 7H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).
• Stufe E: (S)-4-Benzyl-2-(1H-imidazolyl)methyl-5-oxomorpholine

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (2,73 g, 11,37 mmol) in DMF (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von NaH (1,55 g, 22,79 mmol) und Imidazol (0,55 g, 22,75 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde verdampft, um ein Rohprodukt zurückzulassen, das an Silikagel mit CH₂Cl₂-5% (10% NH₄OH in Methanol) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (0,761 g, 24,7%). FABMS (M + 1) = 272 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,12 (m, 2H), 3,98–4,71 (m, 7H), 6,98 (S, 1H), 7,1 (S, 1H), 7,2–7,4 (m, 5H), 7,98 (S, 1H).
• Stufe F: (S)-4-Benzyl-2-(1H-imidazolyl)methylmorpholine

  
• 1 N LAH in Ether (5,5 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 0,5 h zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung (0,75 g, 2,75 mmol) aus Stufe E in wasserfreiem THF (25 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung würde langsam mit Eis-Wasser zersetzt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (0, 53 g, 75%) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 258 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,8 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4–3,8 (m, 7H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).
• Stufe G: (R)- und (S)-[2-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]morpholine

  
• Eine Mischung der Titelverbindung (1,6 g) aus Stufe D und Pd(OH)₂ auf Kohle (0,32 g) in EtOH (20 ml) wurde bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben (1,03 g, 99,9%). FABMS (M + 1) = 168; δ_H (CDCl₃) 2,4–2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,5–3,9 (m, 5H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).
• In einer ähnlichen Weise wurde das (S)-Isomer aus (0,5 g) und Pd(OH)₂ auf Kohle (0,2 g) in 99% Ausbeute hergestellt. FABMS (M + 1) = 168; δ_H (CDCl₃) 2,4–2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,5–3,9 (m, 5H), 6,9 (S, 1H), 7,02 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).
• Präparatives Beispiel 49 [4-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]piperidin

  
• Stufe A 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethylpiperidin

  
• Zu einer Lösung von 4-Hydroxymethylpiperidin (5 g, 43,41 mmol) und Triethylamin (8,78 g, 86,82 mmol) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (18,95 g, 86,82 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (9,04 g, 99%). FABMS = 216.
• Stufe B 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxymethylpiperidin

  
• Die Titelverbindung der obigen Stufe A (8,8 g, 40,87 mmol) und Triethylamin (8,55 g, 61,31 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (100 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Methansulfonylchlorid (3,8 ml, 49,05 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (12,8 g). FABMS (M + 1) = 294,3.
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-(1H-imidazol-1-yl)methylpiperidin

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (1,0 g, 3,408 mmol) in DMF (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von NaH (0,27 g, 6,817 mmol) und Imida zol (0,464 g, 6,817 mmol) in DMF (15 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde eingedampft, um den Titelrückstand zurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol) -CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,823 g) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 266,2, δ_H (CDCl₃) 0,8–1,0 (m, 2H), 1,2 (s, 9H), 1,2–1,4 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,4 (dt, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,8 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (s, 1H).
• Stufe D: 4-(1H-Imidazol-1-yl)methylpiperidin

  
• Die Titelverbindung (0,187 g, 0,705 mmol) auf Stufe C wur- de in 4 N HCl in Dioxan (20 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• Präparatives Beispiel 50 3(R)- und 3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]pyrrolidine

  
• Stufe A 1N-tert-Butoxycarbonyl-3(R)- und 3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]pyrrolidine

  
• 3(R)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (J. Med. Chem. 1990, 33, 77–77) (0,993 g, 3,56 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (25 mL) gelöst und Natriumimidazol. (0,6 g, 10 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der CH₂Cl₂-Extrakt wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (1,1409 g, 100%), ESMS: FABMS (M + 1) = 252; δ_H (CDCl₃) 1,45 (s, 9H), 1,5–1,7 (m, 1H), 1,9–2,1 (m, 1H), 2,5–2,7 (m, 1H), 3,0–3,2 (m, 1H), 3,3–3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
• In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer aus 3(S)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (0,93 g, 3,56 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben (1,1409 g, 100%).
• Stufe B 3(R) und 3(S)-(1H-Imidazol-1-yl)methylpyrrolidine

  
• Die Titelverbindung (0,48 g, 1,91 mmol) aus Stufe A wurde in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer hergestellt.
• Präparatives Beispiel 51 3(S)-(1H-4(5)-methylimidazol-1-yl)methyl]pyrrolidin

  
• Stufe A 1N-tert-Butoxycarbonyl-3(S)-(1H-4(5)-methylimidazol-1-yl)methyl]pyrrolidin

  
• 3(S)-(3-Methansulfonyloxymethyl)pyrrolidin (1,05 g, 3,77 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (25 ml) gelöst und Natrium-4-methylimidazol (0,74 g, 10 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 60°C erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. CH₂Cl₂ wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (0,92 g, 100%) zu ergeben, FABMS (M + 1) = 266.
• Stufe B 3(S)-(1H-4(5)-methylimidazol-1-yl)methyl]pyrrolidin

  
• Die Titelverbindung (0,31 g, 1,17 mmol) aus Stufe A wurde in 4 N HCl in Dioxan (10 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• Präparatives Beispiel 52 3-(1H-Imidazol-1-yl)methylpyrrolidin

  
• Stufe A 1N-Diphenylmethylazetidin-4-methylcarboxylat

  
• 1N-Diphenylmethylazetidin-3-carbonsäure (J. Chem. Res. 1996, 430) (5,38 g, 20,16 mmol) wurde mit konz. H₂SO₄ (2 ml) und MgSO₄ (5 g) in wasserfreiem Methanol (25 ml) 16 Stunden unter Rückfluss gehalten. Es wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit 10% Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Ethylacetat wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der an Silikagel unter Verwendung von Hexan-10% Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (2,2 g, 40,64%), FABMS (M + 1) = 282; δ_H (CDCl₃) 3,2–3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 7,2–7,4 (m, 10H).
• Stufe B 1N-Diphenylmethyl-3-hydroxymethylazetidin

  
• 1 N LAH in Ether (20 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von einer halben Stunde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung (2 g, 7,11 mmol) aus Stufe A in wasserfreiem Ether (25 ml) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde langsam mit Eis-Wasser zersetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung (1,72 g, 98%) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 254.
• Stufe C: 1N-Diphenylmethyl-3-methansulfonyloxymethylazetidin

  
• Die Titelverbindung der obigen Stufe B (1,7 g, 6,72 mmol) und Triethylamin (1,1 g, 10,87 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt.
• Methansulfonylchlorid (1,1 g, 9,6 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (2,32 g, 99%). FABMS (M + 1) = 332.
• Stufe D: 1N-Diphenylmethyl-3-(1H-imidazol-1-yl)methylazetidin

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe C (2,3 g, 6,95 mmol) in DMF (15 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von NaH (0,25 g, 10,42 mmol) und Imidazol (0,71 g, 10,44 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert und der Extrakt nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen und das CH₂Cl₂ verdampft, um die Titelverbindung (2,1 g, 100%) zu hinterlassen. FABMS (M + 1) = 304.
• Stufe E: 3-(1H-Imidazol-1-yl)methylpyrrolidin

  
• Eine Mischung der Titelverbindung (1,7 g) aus Stufe D und Pd(OH)₂ auf Kohle (0,2 g) in EtOH (20 ml) wurde bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde filtriert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,508 g, 66,8%). m/z = 137 (MH⁺).
• Präparatives Beispiel 53 4-(1H-Imidazol-1-yl)-piperidin

  
• Stufe A 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin

  
• Zu einer Lösung von 4-Hydroxypiperidin (2 g, 19,78 mmol) und Triethylamin (4,16 ml, 29,67 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde Di-tert.-butyldicarbonat (5,18 g, 23,72 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (3,95 g, 99%). FABMS (M + 1) = 202.
• Stufe B 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-methansulfonyloxypiperidin

  
• Die Titelverbindung der obigen Stufe A (3,5 g, 17,39 mmol) und Triethylamin (4,85 ml, 34,79 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (30 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Methansulfonylchlorid (1,62 ml, 20,88 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (4,68 g, 96,4%). ESMS: m/z = 280 (MH⁺).
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-(1H-imidazol-1-yl)piperidin

  
• Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe B (4,0 g, 14,32 mmol) in DMF (120 ml) zu einer gerührten Lösung von NaH (0,52 g, 21,66 mmol) und Imidazol (1,46 g, 21,47 mmol) in DMF (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde eingedampft, um den Titelrückstand zurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,94 g, 26%) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 252; δ_H (CDCl₃) 1,4 (s, 9H), 1,6–1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
• Stufe D: 4-(1H-Imidazol-1-yl)-piperidin

  
• Die Titelverbindung (0,21 g, 0,836 mmol) aus Stufe C wurde in 4 N HCl in Dioxan (5 ml) 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• Präparatives Beispiel 54 3-(R)- und -(S)-(1H-Imidazol-1-yl)-pyrrolidine

  
• Stufe A: 1N-Benzyl-3-(R)- und -(5)-methansulfonyloxy)pyrrolidine

  
• 1N-Benzyl-3(R)-hydroxypyrrolidine (5 g, 28,21 mmol) und Triethylamin (7,86 ml, 56,35 mmol) wurden in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und die Mischung unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Methansulfonylchlorid (2,62 ml, 33,87 mmol) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben (7,2 g, 96,4%). FABMS (M + 1) = 256 δ_H (CDCl₃) 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7–2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,3 (s, 5H).
• In ähnlicher Weise wurde das (S)-Isomer aus 1N-Benzyl-3(S)-hydroxypyrrolidinen (5 g, 28,21 mmol) hergestellt, um die Titelverbindung zu ergeben (7,15 g, 98%).
• Stufe B 1N-Benzyl-3-(S)- und -(R)-(1H-imidazol-1-yl)-pyrrolidine

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus Stufe A (2,0 g, 7,84 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Imidazol (1,1 g, 16,17 mmol) in DMF (25 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde eingedampft, um den Titelrückstand zurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (0,95 g, 50,56%) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 228.
• In einer ähnlichen Weise wurde das andere Isomer hergestellt.
• Stufe C: 3-(R)- und -(S)-(1H-Imidazol-1-yl)-pyrrolidine

  
• Eine Mischung der Titelverbindung (0,95 g) aus Stufe B und 10% Pd auf Kohle (0,5 g) in EtOH (20 ml) wurde bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde filtriert, um die Titelverbindung (0,522 g, 99,9%) zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• In einer ähnlichen Weise wurde das (R)-Isomer aus (1,0 g) und 10% Pd auf Kohle (0,6 g) in 99% Ausbeute hergestellt.
• Präparatives Beispiel 55 (–)-2-Methyl-3-(1H-imidazol-4-yl)-pyrrolidin

  
• Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren in J. Med. Chem. 1995, 1593–1599, hergestellt.
• Präparatives Beispiel 56 3-(1H-Imidazol-1-yl)-azetidin

  
• Stufe A: 1N-Diphenylmethyl(1H-imidazol-1-yl)-azetidin

  
• 1N-Diphenylmethyl-3-methansulfonyloxyazetidin (J. Che. Res. 1996, 430) (10,0 g, 29,26 mmol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Imidazol (5,96 g, 87, 78 mmol) in DMF (100 ml) gegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden bei 60°C gerührt. DMF wurde im Vakuum verdampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und das CH₂Cl₂ wurde eingedampft, um den Titelrückstand zurückzulassen, der an Silikagel unter Verwendung von 4% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (2,87 g, 33,9%) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 290; δ_H (CDCl₃) 3,3 (dd, 2H), 3,65 (dt, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,1–7,5 (m; 12H), 7,8 (s, 1H).
• Stufe B: 3-(1H-Imidazol-1-yl)-azetidin

  
• Eine Mischung der Titelverbindung (2,8 g) aus Stufe A und 10% Pd auf Kohle (1,1 g) in MeOH (25 ml) wurde bei 50 psi unter einer Wasserstoffatmosphäre 24 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, um die Titelverbindung (1,05 g, 99,9%) zu ergeben, die zur Kopplung mit der tricyclischen Säure verwendet wurde.
• Beispiel 54

  
• 4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-1-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-2(R)piperazincarbonsäure (2 g, 3,8 mmol) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 50 (1,1 g, 4,7 mmol), DEC (1,8 g, 9,4 mmol), HOBT (1,28, 9,48 mmol) und NMM (2,6 ml, 23,7 mmol) in DMF (100 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit H₂O verdünnt, bis die Niederschlagsbildung endete, und die Aufschlämmung wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,48 g, 55% Ausbeute) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 669.
• Beispiel 55 und Beispiel 56
• Die Titelverbindung aus Beispiel 1 wurde durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von Lösung von 15% iPrOH in Hexan mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle 11-(R)- und 11-(S)-Isomere getrennt. Beispiel 55

  

  Isomer A: Retentionszeit (analytisch) = 8,885 Minuten; [α]_D = –13,1 (3,06 mg in 2,0 ml MeOH); FABMS (M + 1) = 669. Beispiel 56

  

  Isomer B: Retentionszeit (analytisch) = 8,885 Minuten; [α]_D = +12,1 (2,32 mg in 2,0 ml MeOH); FABMS (M + 1) = 669.
• Beispiel 57 bis 69
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die geeigneten Amine ersetzt wurde, können Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁸ in der folgenden Tabelle 9 definiert ist.
• 
• Tabelle 9

  
• Tabelle 9 – Fortsetzung

  
• Tabelle 9 – Fortsetzung

  
• Beispiel 70 Stufe A

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 54 (0,1 g, 0,15 mmol) wurde bei Raumtemperatur in CH₂Cl₂ (20 ml) und TFA (1 ml) 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die als solche in der folgenden Stufe B verwendet wurde.
• Stufe B:

  
• Die Titelverbindung aus Stufe A (0,186 g, 0,182 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst, und Triethylamin (0,063 g, 0,621 mmol) und t-Butylisocyanat (0,0185 g, 0,187 mmol) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der CH₂Cl₂-Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert und in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel konzentriert, um die Titelverbindung (0,084 g) zu ergeben. FABMS (M + 1) = 668.
• Beispiele 71–73
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch verschiedene Isocyanate ersetzt wurde, können Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle 10 definiert ist.
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• Tabelle 10

  
• Präparatives Beispiel 57 2(R/S)-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin

  
• Stufe A: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-(2-hydroxyethyl)-piperidin

  
• 2(R/S)-(2-Hydroxyethyl)piperidin (5 g, 38,7 mmol) und Natriumhydroxid (1,55 g, 67,4 mmol) wurden in THF-Wasser (1:1) (100 ml) gelöst und Di-tert.-butyldicarbonat (9,29 g, 42,6 mmol) zugefügt und die Mischung 120 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde mit BioRad 50W-X4 (RSO₃H) Harz (42 ml) behandelt und filtriert. Das Harz wurde mit Wasser und THF gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 1% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung (8,87 g, 95%). CIMS: m/z 230,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,47 ppm (9H, s, CH₃); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 19,2, 25,6, 29,6, 32,3, ~39,6, ~58,3; CH: 45,9; C: 80,1, Carbonyl nicht sichtbar.
• Stufe B: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidin

  
• Die Titelverbindung der obigen Stufe A (2 g, 8,72 mmol) und Triethylamin (7,29 ml, 52,4 mmol) wurden in Dichlormethan (50 ml) gelöst, und die Mischung wurde unter Argon bei 0°C gerührt. Es wurde Methansulfonylchlorid (2,03 ml; 26,2 mmol) zugefügt und die Lösung bei 25°C 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,25 g, 61%) zu ergeben. ESMS: m/z 308,1 (MH⁺); δ_C (CDCl₃) 28,5, 28,5, 28,5, 37,4/39,3; CH₂: 19,1, 23,8/25,5, 28,9/29,6, 33,1, 45,2; CH: 54,2; C: 79,8, ~155,2.
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B (2,68 g, 8,72 mmol) (Rohprodukt, vor der Chromatographie) wurde in wasserfreiem DMF (30 ml) gelöst und Natriumimidazol (1,18 g, 13,1 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden auf 70°C erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 1% (10% konz. NH₄OH in Methanol)Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,69 g, 69%) zu ergeben. ESMS: m/z 280,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,48 ppm (9H, s, CH₃); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,1, 25,5, 28,9, 31,8, ~39,1, 44,3; CH: 48,1, 118,9, 129,5, 137,1; C: 80,1, Carbonyl nicht sichtbar.
• Stufe D: 2(R/S)-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe C (1,6 g, 5,73 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und 10% konz. H₂SO₄ in Dioxan (Vol./Vol.) (40 ml) wurde zugefügt und die Lösung 2 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde mit BioRad AG1-X8 (OH^–)-Harz behandelt, bis sie basisch war. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,02 g, 99%) zu ergeben. CIMS: m/z 180,35 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 6,94 (1H, s, Im-H₅), 7,18 (1H, s, Im-H₄) und 7,50 ppm (1R s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 24,6, 26,8, 33,2, 38,6, 43,8, 47,0; CH: 53,9, 118,9, 129,5, 118,8.
• Präparatives Beispiel 58 2(R/S)-[3-(1H-4-Methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Stufe A: 2(R/S)-(3-Hydroxypropyl)piperidin

  
• 2-(3-Hydroxypropyl)pyridin (5 g, 36,4 mmol) wurde in 1 N HCl (36,4 ml, 36,4 mmol) und Wasser (63,6 ml) gelöst, und Platin(IV)oxidmonohydrat (1 g, 4,08 mmol) wurde unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde mit 55 psi in einer Parr-Bombe bei 25°C 96 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite^® abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden mit BioRad AG1-X8 (OH^–)-Harz behandelt, bis sie basisch war. Das Harz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 10% ansteigend auf 20% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (5,22 g, 100%) zu ergeben. CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); δ_C (d₆-DMSO) CH₂: 24,0, 25,3, 28,8, 31,5, 32,8, 45,9, 60,8; CH: 56,1.
• Stufe B: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-(3-hydroxypropyl)piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A (3 g, 20,9 mmol) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (5,03 g, 23 mmol) und Natriumhydroxid (0,8378 g, 20,9 mmol) im Wesentlichen wie in dem obigen präparativen Beispiel 57, Stufe A, beschrieben umgesetzt, wobei die Reaktion jedoch 166 Stunden laufen gelassen wurde. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (4,04 g, 79%) zu ergeben. ESMS: m/z 244,0 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,45 ppm (9H, s, CH₃); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,0, 25,6, 26,2, 29,2, ~38,8, 62,8; CH: ~50,0; C: 79,3, ~155,2.
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[3-(4-toluolsulfonyloxy)propyl)piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B (2 g, 8,22 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und die Lösung unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Es wurde 4-Toluolsulfonylchlorid (1,88 g; 9,86 mmol) zugefügt und die Lösung bei 0°C 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 0,25% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (2,53 g, 77%) zu ergeben. ESMS: m/z = 398,1 (MH⁺).
  δ_H (CDCl₃ 1,41 (9H, s, CH₃), 2,45 (3H, s, Ar-CH₃), 4,06 (2H, m, CH₂O), 7,36 (2H, d, Ar-H₃ und Ar-H₅) und 7,79 ppm (2H, m, Ar-H₂ und Ar-H₆); δ_C (CDCl₃) CH₃: 19,1, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 21,7, 22,8, 25,7, 25,8, 28,8, 38,7, 70,6; CH: ~49,6, 127,9, 127,9, 129,9, 129,9; C: 71,1, 133,2, 144,6, 155,1.
• Stufe D: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[3-(1H-4/5-methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• 4-Methylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst und 95% Natriumhydrid (0,1678 g, 6,64 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde eine halbe Stunde bei 25°C unter Argon gerührt. Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 58, Stufe C, (2,4 g, 6,04 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A aufgearbeitet und an Silikagel unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um eine Mischung aus den Titelverbindungen zu ergeben (1,459 g, 79%) (4-Me:5-Me; 63:37): CIMS; m/z 308,25 (MH⁺); 4-Me: δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,18 (3H, s, Im-4-Me), 3,87 (2H, m, CH₂-Im), 6,58 (1H, s, Im-H₅) und 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,8, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,0, 25,6, 26,4, 27,7, 28,7, 38,9, 46,5; CH: ~49,4, 115,2, 136,2; C: 79,4, 138,7, 155,1 und 5-Me; δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,16 (3H, s, Im-5-Me), 3,87 (2H, m, CH₂-Im), 6,74 (1H, s, Im-H₄ und 7,37 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 9,3, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,0, 25,6, 26,5, 27,3, 28,7, 39,0, 44,4; CH: ~49,4, 126,9, 136,8; C: 79,4, ~138,7, 155,1.
• Stufe E: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[3-(1H-4-methylimidazol-1-yl)propyl)piperidin

  
• Die Mischung von Verbindungen aus der obigen Stufe D (1,054 g) wurde unter Argon in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C gelöst. Tritylchlorid (0,3891 g, 1,1 Äquivalente pro Äquivalent des 5-Methylisomers) wurde zugesetzt und die Mischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Silikagelsäule aufgebracht, und die Säule wurde mit 50% Ethylacetat in Aceton eluiert, um das reine 4-Methylisomer (0,7242 g, 69%) zu ergeben: 4-Me: CIMS: m/z 308,30 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,18 (3H, s, Im-4-Me), 3,84 (2H, m, CH₂-Im), 6,58 (1H, s, Im-H₅) und 7,30 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,8, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,0, 25,5, 26,4, 27,7, 28,7, 38,8, 46,5; CH: ~49,4, 115,2, 136,2; C: 79,3, 138,4, 155,1.
• Stufe F: 2(R/S)-[3-(1H-4-Methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe E (0,4456 g, 1,5 mmol) wurde wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D, beschrieben entschützt, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 20% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,2627 g, 87%): CIMS: m/z 208,25 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 2,14 (3H, s, Im-4-Me), 3,79 (2H, m, CH₂-Im), 6,52 (1H, s, Im-H₅) und 7,24 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,7; CH₂: 24,7, 26,6, 27,5, 32,9, 34,3, 47,0, 47,1; CH: 56,3, 115,2, 136,1; C: 138,4.
• Präparatives Beispiel 59

  
• Stufe A: 4(R/S)-(3-Hydroxypropyl)piperidin

  
• 4-(3-Hydroxypropyl)pyridin (5 g, 36,4 mmol) wurde in 1 N HCl (36,4 ml, 36,4 mmol) und Wasser (63,6 ml) gelöst, und Platin(IV)oxidmonohydrat (1 g, 4,08 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde mit 55 psi in einer Parr-Bombe bei 25°C 66 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Celite^® abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden mit BioRad AG1-X8 (OH^–)-Harz behandelt, bis sie basisch waren. Das Harz wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 7% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (4,91 g; 94%) zu ergeben. CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); δ_C (d₆-DMSO) CH₂: 29,4, 31,6, 31,6, 32,8, 45,1, 60,8; CH: 34,8.
• Stufe B: N-tert.-Butoxycarbonyl-4(R/S)-(3-hydroxypropyl)piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A (3 g, 20,9 mmol) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (5,03 g, 23 mmol) und, Natriumhydroxid (0,8378 g, 20,9 mmol) im Wesentlichen wie in dem obigen präparativen Beispiel 57, Stufe A, beschrieben umgesetzt, wobei die Reaktion jedoch 166 Stunden laufen gelassen wurde. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (3,33 g, 65%) zu ergeben. ESMS: m/z 244,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,47 ppm (9H, s, CH₃); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 29,9, 29,9, 32,2, 32,6, 44,1, 44,1; CH: 35,9; C: 79,3, ~154,8.
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4(R/S)-[3-(4-toluolsulfonyloxy)propyl)piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B (2 g, 8,22 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (10 ml) gelöst und die Lösung unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Es wurde 4-Toluolsulfonylchlorid (1,88 g, 9,86 mmol) zugefügt und die Lösung bei 0°C 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 0,5% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (2,86 g, 88%), zu ergeben. ESMS: m/z = 398,1 (MH⁺).
  δ_H (CDCl₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,46 (3H, s, Ar-CH₃), 4,01 (2H, m, CH₂O), 7,35 (2H, d, Ar-H₃ und -H₅) und 7,79 ppm (2H, d, Ar-H₂ und -H₆); δ_C (CDCl₃) CH₃: 21,7, 28,6, 28,6, 28,6; CH₂: 26,1, 32,0, 32,0, 32,1, 43,9, 43,9, 70,7; CH: 35,5, 127,9, 127,9, 129,9, 129,9; C: 79,3, 133,1, 144,8, 154,9.
• Stufe D: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[3-(1H-4/5-methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• 4-Methylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst und der gerührten Lösung bei 25°C unter Argon 95% Natriumhydrid (0,1678 g, 6,64 mmol) zugefügt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde bei 25°C gerührt. Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 59, Stufe C, (2,4 g, 6,04 mmol) in wasserfreiem DMF (10 ml) wurde zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe A beschrieben aufgearbeitet und an Silikagel unter Verwendung von 3% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Mischung aus den Titelverbindungen zu ergeben (1,584 g, 85%) (4-Me:5-Me; 58:42): CIMS: m/z = 308,25 (MH⁺). 4-Me: δ_H (CDCl₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,21 (3H, s, Im-4-Me), 3,82 (2H, m, CH₂-Im), 6,59 (1H, s, Im-H₅) und 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂; δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,8, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 28,3, 32,1, 33,4, 33,4, 44,0, 47,1, 47,1; CH: 35,8, 115,2, 136,2; C: 79,3, 138,5, 154,9 und 5-Me: δ_H (CDCl₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,19 (3H, s, Im-5-Me), 3,82 (2H, m, CH₂-Im), 6,77 (1H, s, Im-H₄) und 7,39 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 9,3, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 28,1, 32,1, 33,4, 33,4, 44,0, 44,0, 44,9; CH: 35,8, 127,0, 136,2; C: 79,3, 133,7, 154,9.
• Stufe E: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[3-(1H-4-methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Mischung von Verbindungen aus der obigen Stufe D (1,51 g) wurde unter Argon in wasserfreiem CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C ge löst. Tritylchlorid (1,15 g, 2 Äquivalente pro Äquivalent des 5-Methylisomers) wurde zugesetzt und die Mischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Silikagelsäule aufgebracht, und die Säule wurde mit 50% Ethylacetat in Aceton eluiert, um das reine 4-Methylisomer (0,635 g, 65%) zu ergeben: 4-Me: CIMS: m/z 308,30 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,22 (3H, s, Im-4-Me), 3,83 (2H, m, CH₂-Im), 6,60 (1H, s, Im-H₅) und 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,8, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 28,2, 32,0, 33,4, 33,4, 43,9, 47,1, 47,1; CH: 35,7, 115,2, 136,2; C: 79,3, 138,5, 154,8.
• Stufe F: 4-[3-(1H-4-Methylimidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung wurde wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D, beschrieben entschützt, um nach Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20% (10% konz. NH₄OH in Methanol) – Dichlormethan als Eluierungsmittel die Titelverbindung zu ergeben (0,3581 g, 89%). CIMS: m/z 208, 25 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 2,12 (3H, s, Im-4-Me), 3,74 (2H, m, CH₂-Im), 6,51 (1H, s, Im-H₅) und 7,25 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,6; CH₂: 28,1, 33,3, 33,3, 33,9, 46,5, 46,5; 47,1; CH: 35,8, 115,1, 136,0; C: 138,2.
• Präparatives Beispiel 60 3(R/S)-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Stufe A: 3(R/S)-(Hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• 3-Hydroxymethylchinolin (0,45 g, 2,83 mmol) (hergestellt wie in B. R. Brown, D. Ll. Hammick und B. H. Thewlis, J. Chem. Soc, 1951, 1145–1149) beschrieben, wurde in Methanol (100 ml) gelöst und in eine Parr-Bombe getan. Es wurde Platin(IV)-oxidmonohydrat (0,225 g, 0,918 mmol) zugegeben und die Mischung mit 50 psi bei 25°C 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit Methanol gewaschen. Das Methanol wurde zur Trockne eingedampft, und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,3843 g, 83%) zu ergeben. CIMS: m/z 164,35 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 6,50 (1H, d, Ar-H₈), 6,64 (1H, t, Ar-H₆), 6,98 (1H, d, Ar-H₅) und 6,99 ppm (1H, m, Ar-H₇); δ_C (CDCl₃) CH₂: 29,5, 44,0, 65,2; CH: 34,9, 114,2, 117,4, 126,9, 129,8; C: 120,2, 144,5.
• Stufe B: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-3(R/S)-(2-hydroxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A (2,578 g, 15,79 mmol) wurde in THF (51,5 ml) gelöst und Natriumhydroxid (0,634 g, 15,79 mmol) in Wasser (51,5 ml) zugefügt. Di-tert-butyldicarbonat (6,888 g, 31,58 mmol) wurde zugefügt und die Mischung bei 25°C 187 Stunden gerührt. Es wurde weiteres Di-tert.-butyldicarbonat (0, 6888 g, 3,16 mmol) zugefügt, und die Reaktion wurde insgesamt 301 Stunden ablaufen gelassen. Das Produkt wurde wie in dem präparativen Beispiel 1, Stufe A, beschrieben aufgearbeitet und gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (3,794 g, 91%): FABMS; m/z 264,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,50 (9H, s, CH₃), 7,03 (1H, m, Ar-H), 7,19–7,10 (2H, m, Ar-H) und 7,58 ppm (1H, d, Ar-H); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,3, 28,3, 28,3; CH₂: 29,5, 45,1, 63,6; CH: 36,1, 124,0, 124,6, 125,6, 129,2; C: 81,5, 128,2, ~138,8, ~154,7.
• Stufe C: 1N-tert-Butoxycarbonyl-3(R/S)-[(4-tosyloxy)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die racemische Titelverbindung aus der obigen Stufe B (0,322 g, 1,22 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (2 ml) gelöst und die Lösung unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Es wurde 4-Toluolsulfonylchlorid (0,28 g, 1,464 mmol) zugefügt und die Lösung bei 0°C 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann 13 Stunden auf 40°C erwärmt und wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe C beschrieben aufgearbeitet, um die Titelverbindung (0,481 g) zu ergeben, die direkt in der folgenden Stufe E verwendet wurde.
• Die individuellen reinen Enantiomere aus der obigen Stufe C können in ähnlicher Weise behandelt werden, um die 3(R)- und 3(S)-Enantiomere der Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe D: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-3(R/S)-[(1H-imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Das racemische Titelprodukt aus der obigen Stufe D wurde in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,1652 g, 1,83 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde unter Argon 4 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 2,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan ergab die Titelverbindung (0,3284 g, 86%). ESMS: m/z 314,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,51 (9H, s, CH₃), 6,97 (1H, s, Im-H₅), 7,01 (1H, t, Ar-H₆), 7,06 (1H, t, Ar-H₇), 7,12 (1H, s, Im-H₄), 7,17 (1H, t, Ar-H₅), 7,51 (1H, s, Im-H₂) und 7,68 ppm (1H, d, Ar-H₈); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 31,0, 46,7, 49,5; CH: 35,9, 119,1, 123,8/123,9, 126,4, 126,9, 129,0, 129,8, 137,5; C: 81,5, 137,5, 138,2, 153,7.
• Die individuellen reinen Enantiomere aus der obigen Stufe D können in ähnlicher Weise behandelt werden, um die 3(R)- und 3(S)-Enantiomere der Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe E: 3(R/S)-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die racemische Titelverbindung aus der obigen Stufe E (0,3208 g, 1,024 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (5,42 ml) gelöst, und 10% konz. H₂SO₄/Dioxan (Vol./Vol.) (13,95 ml) wurde zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 25°C gerührt. Das Produkt wurde wie in dem obigen präparativen Beispiel 1, Stufe D aufgearbeitet. Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 2,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung (0,19 g, 90%). CIMS: m/z 214,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,97 (2H, m, Im-CH ₂), 6,51 (1H, d, Ar-H₈), 6,65 (1H, t, Ar-H₆), 6,95 (1H, s, Im-H₅), 6,96 (1H, t, Ar-H₇), 7,01 (1H, t, Ar-H₅), 7,09 (1H, s, Im-H₄) und 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 30,2, 43,5, 49,0; CH: 33,7, 114,2, 117,7, 119,3, 127,3, 129,5, 130,0, 137,7; C: 118,4, 143,9.
• Stufe F: 3(R)-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 3(5)-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die racemische Titelverbindung (0,6545 g) aus der obigen Stufe E wurde durch präparative HPLC an einer Chiralpak^® AD Säule (50 × 5 cm) unter Verwendung von Hexan-Isopropanol-Diethylamin 80:20:0,2 als Eluierungsmittel getrennt, um ein weniger polares (–)-Enantiomer zu ergeben (0,3244 g): CIMS: m/z 214,15 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,97 (2H, m, Im-CH ₂), 6,52 (1H, d, Ar-H₈), 6,68 (1H, t, Ar-H₆), 6,95 (1H, s, Im-H₅), 6,96 (1H, t, Ar-H₇), 7,02 (1H, t, Ar-H₅), 7,10 (1H, s, Im-H₄) und 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 30,2, 43,5, 49,0; CH: 33,7, 114,2, 117,7, 119,3, 127,3, 129,6, 130,0, 137,7; C: 118,5, 143,9; [α]_D ^20°C –57,3° (c = 10,43 mg/2 ml, Methanol) und ein polareres (+)-Enantiomer (0,3286 g): CIMS: m/z 214,15 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,97 (2H, m, Im-CH₂), 6,52 (1H, d, Ar-H₈), 6,67 (1H, t, Ar-H₆), 6,96 (1H, s, Im-H₅), 6,96 (1H, t, Ar-H₇), 7,01 (1H, t, Ar-H₅), 7,11 (1H, s, Im-H₄) und 7,50 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 30,2, 43,5, 49,0; CH: 33,7, 114,2, 117,7, 119,3, 127,3, 129,6, 130,1, 137,7; C: 118,5, 143,9; [α]_D ^20°C +56,8° (c = 10,70 mg/2 ml, Methanol), entsprechend den Titelverbindungen.
• Präparatives Beispiel 61 3-[(1H-4-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Stufe A: 1-N-tert.-Butoxycarbonyl-3-[(1H-4-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• 4-Methylimidazol (0,9504 g, 11,6 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (52 ml) gelöst und der gerührten Lösung bei 25°C unter Argon in Portionen 95% Natriumhydrid (0,2924 g, 11,6 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt. Die racemische Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 60, Stufe C, (4,394 g, 10,5 mmol) in wasserfreiem DMF (25 ml) wurde zugefügt und die Mischung eine Stunde bei 25°C und dann 7 Stunden bei 55 bis 60°C gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 0,5%–2%–4%–6%–10% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die racemische Titelverbindung zu ergeben (1,93 g, 56%) (4-Me:5-Me; 1,46:1,0): CIMS: m/z 328,25 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,51 (9H, s, CH₃), 2,20/2,24 (3H, s, 5-Me/4-Me), 3,81/3,88 (2H, m, 5-Me-Im-CH₂/4-Me-Im-CH₂), 6,65/6,83 (1H, s, 4-Me-Im-H₅/5-Me- Im-H₄), 6,99–7,07 (2H, m, Ar-H₇ und Ar-H₈), 7,17/7,20 (1H, d, Ar-H₆), 7,36/7,43 (1H, s, 4-Me-Im-H₂/5-Me-Im-H₂) und 7,67/7,71 ppm (1H, d, Ar-H₉); δ_C (CDCl₃) 4-Me: CH₃: 13,8, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 31,0, 46,8, 49,4; CH: 35,8, 115,6, 123,8, 123,9, 126,3, 129,1, 136,7; C: 81,4, 127,0, 138,2, 153,7; und 5-Me: CH₃: 9,4, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 31,0, 46,9, 47,1; CH: 35,3, 123,9, 123,9, 126,4, 126,9, 129,1, 137,3; C: 81,5, 127,3, 138,9, 153,7.
• Stufe B: 3-[(1H-4-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A wurde im Wesentlichen wie in dem obigen präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt und an Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Präparatives Beispiel 62 6-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Weg 1 Stufe A 6-(Methansulfonyloxymethyl)chinolin

  
• 6-Hydroxymethylchinolin (0,4325 g, 2,72 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von C. E. Kaslow und W. R. Clark, J. Org. Chem., 1953, 18, 55–58) und Triethylamin (1,5147 ml, 10,87 mmol) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (16 ml) gelöst und die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt. Methansulfonylchlorid (0,421 ml, 5,43 mmol) wurde zugegeben und die Mischung unter Argon bei 0°C eine Stunde gerührt. Es wurde weiteres Triethylamin (0,758 ml, 5,435 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,211 ml, 2,72 mmol) zugefügt und die Reaktion eine weitere Stunde bei 0°C ablaufen gelassen. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe verwendet wurde.
• Stufe B: 6-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]chinolin

  
• Das Titelprodukt aus der obigen Stufe A wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,367 g, 4,08 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Argon auf 70°C erwärmt und danach zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,1559 g, 27%) zu ergeben: FABMS: m/z 210,0 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 5,34 (1H, s, CH₂), 6,97 (1H, s, Im-H₅), 7,15 (1H, s, Im-H₄), 7,44 (1H, dd, Ar-H₃), 7,52 (2H, m, Ar-H₅ und Ar-H₇), 7,64 (1H, s, Im-H₂), 8,12 (2H, d, Ar-H₄ und Ar-H₈) und 8,95 ppm (1H, d, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 50,6; CH: 119,4, 121,8, 125,9, 128,4, 130,1, 130,5, 136,0, 137,6, 151,0; C: 128,2, 134,6, 147,9.
• Stufe C: 6-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B (0,045 g, 0,215 mmol) und Methanol (11 ml) wurde in eine Parr-Bombe getan und Platin(IV)oxidmonohydrat (0,05 g, 0,204 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde bei 25°C 2 Stunden mit 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Dekantieren entfernt und mit Methanol gewaschen. Das Methanol wurde zur Trockne eingedampft, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,0325 g, 71%): CIMS: m/z 214,15 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,92 (2H, t, 3-CH₂), 2,61 (2H, m, 4-CH₂), 3,30 (2H, m, 2-CH₂), 4,93 (2H, s, CH₂), 6,42 (1H, d, Ar-H₈), 6,77 (1H, s, Ar-H₅), 6,79 (1H, d, Ar-H₇), 6,90 (1H, bs, Im-H₅), 7,07 (1H, bs, Im-H₄) und 7,52 ppm (1H, bs, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 21,9, 27,0, 41,9, 50,8; CH: 114,2, 119,2 (b), 126,4, 128,7, 129,1, 137,2 (b); C: 121,6, 123,8, 144,8.
• Weg 2 Stufe A 6-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• 6-Hydroxymethylchinolin (1 g, 6,28 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von C. E. Kaslow und W. R. Clark, J. Org. Chem., 1953, 18, 55–58) und Methanol (200 ml) wurden in eine Parr-Bombe getan und Platin(IV)oxidmonohydrat (0,5 g, 2,04 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde bei 25°C 2 Stunden mit 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und das Produkt an Silikagel unter Verwendung von 1,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,7044 g, 68%) zu ergeben. CIMS: m/z 164,35 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,93 (2H, m, 3-CH₂) und 2,76 (2H, t, 4-CH₂), 3,30 (2H, m, 2-CH₂), 4,50 (2H, s, CH₂OH), 6,45 (1H, d, Ar-H₈), 6,96 ppm (2H, m, Ar-H₅ und Ar-H₇); δ_C (CDCl₃) CH₂: 22,1, 27,0, 42,0, 65,6; CH: 114,2, 126,4, 129,2; C: 121,5, 129,4, 144,5.
• Stufe B: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A (0,684 g, 4,19 mmol) wurde in THF (25 ml) gelöst und Natriumhydroxid (0,21 g, 5,25 mmol) in Wasser (10 ml) zugefügt. Di-tert-butyldicarbonat (1,26 g, 5,76 mmol) wurde zugefügt und die Mischung bei 25°C 92 Stunden gerührt. Es wurde weiteres Di-tert.-butyldicarbonat (0,628 g, 2,88 mmol) zugefügt und die Umsetzung insgesamt 116 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde wie in dem obigen präparativen Beispiel 1, Stufe A beschrieben aufgearbeitet, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 0,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,7978 g, 72%): ESMS: m/z 264,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,52 (9H, s, CH₃), 1,91 (2H, m, 3-CH₂) 2,76 (2H, t, 4-CH₂), 3,70 (2H, m, 2-CH₂), 4,60 (2H, s, CH₂OH), 7,09 (1H, s, Ar-H₅), 7,12 (1H, d, Ar-H₇) und 7,64 ppm (1H, d, Ar-H₈); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 23,5, 27,6, 44,7, 65,1; CH: 124,3, 124,7, 127,4; C: 80,9, 130,1, 135,6, ~138,4, ~154,2.
• Stufe C: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-6-(4-tosyloxymethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B kann mit 4-Toluolsulfonylchlorid und Pyridin unter im Wesentlichen den gleichen Bedingungen wie im präparativen Beispiel 58, Stufe C, beschrieben umgesetzt und an Silikagel chromatographiert werden, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe D: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-6-[(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe C kann mit Natriumimidazol in wasserfreiem DMF unter im Wesentlichen den gleichen Bedingungen wie im präparativen Beispiel 62, Weg 1, Stufe B, beschrieben umgesetzt und an Silikagel chromatographiert werden, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Alternativ:
• 
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B von Weg 2 (0,5166 g, 1,96 mmol) wurde in wasserfreiem THF (5,5 ml) gelöst und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,668 g, 4,12 mmol) zugefügt und die Mischung unter Rückfluss 4,5 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Produkt wurde zur Trockne eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,0612 g, 10%) zu ergeben. CIMS: m/z 314,25 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,51 (9H, s, CH₃), 1,92 (2H, m, 3-CH₂), 2,72 (2H, d, 4-CH₂), 3,69 (2H, d, 2-CH₂), 5,04 (2H, s, CH₂-Im), 6,85 (1H, s, Im-H₅), 6,91 (1H, s, Ar-H₆), 6,97 (1H, d, Ar-H₈), 7,08 (1H, s, Im-H₄), 7,59 (1H, s, Im-H₂) und 7,67 ppm (1H, d, Ar- H₉); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 23,4, 27,6, 44,8, 50,5; CH: 119,4, 124,5, 125,0, 127,6, 129,4, 137,3; C: 81,1, 130,5, 130,5, 138,7, 153,9.
• Stufe E: 6-(1H-Imidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe D kann im Wesentlichen wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt und an Silikagel chromatographiert werden, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Präparatives Beispiel 63 4(R/S)-[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

  
• Weg 1 Stufe A 4-Hydroxymethylisochinolin

  
• 4-Isochinolincarboxaldehyd (6,15 g, 39,13 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von: J. B. Wommack, T. G. Barbee, Jr., D. J. Thoennes, M. A. McDonald und D. E. Pearson, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243–245) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (369 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Boran-Dimethylsulfidkomplex (1 M in THF) (5,23 ml, 5,09 mmol) (wie beschrieben in: E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829–1830) wurde zugefügt und die Mischung 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Weiterer Boran-Dimethylsulfidkomplex (1 M in THF) (10,455 ml, 1,35 mmol) wurde zugefügt und die Reaktion weitere 2 Stunden bei 0°C gerührt. Methanol (93,3 ml) wurde zugefügt und die Lösung zur Trockne eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 2–3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um nicht umgesetzten 4-Isochinolincarboxaldehyd (~23%), 4(1,2-Dihydroisochinolin)carboxaldehyd (identisch mit demjenigen, der im präparativen Beispiel 63, Weg 3, Stufe A beschrieben ist (~27%) und die Titelverbindung (1,94 g, 31%) zu ergeben.
• Alternativ kann die Titelverbindung durch katalytische Hydrierung von 4-Isochinolincarboxaldehyd unter Verwendung von 10% Pd-Al₂O₃ als Katalysator hergestellt werden (wie beschrie ben in: J. Vassant, G, Smets, J. P. Declercq, G. Germain und M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557–1565).
• Stufe B: 4-[(4-Toluolsulfonyloxy)methyl]isochinolin

  
• Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus der obigen Stufe A (1,94 g, 12,2 mmol) in wasserfreiem Pyridin (14 ml) wurde bei 0°C 4-Toluolsulfonylchlorid (2,784 g, 14,6 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das Produkt durch Azeotropbildung mit Toluol behandelt und danach in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
• Stufe C: 4-[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]isochinolin

  
• 4-Methylimidazol (1,099 g, 13,38 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (33,5 ml) gelöst und der gerührten Lösung bei 25°C in Portionen 95% Natriumhydrid (0,338 g, 13,42 mmol) zugefügt. Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B wurde in wasserfreiem DMF (14 ml) gelöst und tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei 25°C zu der gerührten Lösung gegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden auf 25°C erwärmt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 2,5% Methanol in Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,5085 g, 19%) zu ergeben (4-Me:5-Me: 1,2:1): δ_H (CDCl₃) 2,18/2,22 (3H, s, 4-Me/5-Me), 5,46 (2H, s, CH₂-Im), 6,63/6,89 (1H, s, 4-Me: Im-H₅/5-Me: Im-H₄), 7,43/7,55 (1H, s, 5-Me: Im-H₂/4-Me: Im-H₂), 7,63–7,86 (3H, d und t, Ar-H_6,7,8), 8,02/8,38 (1H, s, 5-Me: Ar-H₃/4-Me: Ar-H₃), 8,05 (0,5H, d, 5-Me: Ar-H₃) und 9,26/9,28 ppm (1H, s, 5-Me: Ar-H₁/4-Me: Ar-H₁), δ_C (CDCl₃) 4-Me: CH₃: 13,6; CH₂: 46,5; CH: 115,7, 121,8, 127,8, 128,7, 131,6, 136,3, 143,3, 154,1; C: 124,7, 128,5, 133,8, 138,7 und 5-Me: CH₃: 9,5; CH₂: 44,4; CH: 121,6, 127,4, 127,8, 128,7, 131,5, 137,2, 142,0, 153,7; C: 124,8, 128,2, 133,4, 138,7.
• Stufe D: 4-[(1H-4-Methylimidazol-1-yl)methyl]isochinolin und 4-[(1H-5-Methylimidazol-1-yl)methyl]isochinolin

  
• Die Titelmischung der Regioisomere aus der obigen Stufe C (0,45 g) wurde chiraler HPLC an einer Chiralpak^® HPLC-Säule unter Verwendung von Hexan:Isopropanol:Diethylamin 85:15:09,2 unterworfen, um zuerst das 4-Methylisomer (0,0406 g) zu ergeben: FABMS: m/z 224,0 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 2,18 (3H, s, 4-CH₃), 5,46 (2H, s, CH₂-Im), 6,62 (1H, s, Im-H₅), 7,54 (1H, s, Im-H₂), 7,67 (1H, t, Ar-H₈), 7,76 (1H, t, Ar-H₇), 7,84 (1H, d, Ar-H₆), 8,04 (1H, d, Ar-H₉), 8,39 (1H, s, Ar-H₃) und 9,27 ppm (1H, s, Ar-H₁); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,6; CH₂: 46,5; CH: 115,7, 121,8, 127,8; 128,7, 131,6, 136,3, 143,3, 154,1; C: 124,7, 128,7, 133,8, 138,8; und danach das 5-Methylisomer (0,0361 g): FABMS: m/z 224,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 2,20 (3H, s, 5-CH₂), 5,45 (2H, s, CH₂-Im), 6,86 (1H, s, Im-H₄), 7,41 (1H, s, Im-H₂), 7,68 (1H, t, Ar-H₈), 7,98 (1H, t, Ar-H₇), 7,84 (1H, d, Ar-H₆), 8,02 (1H, s, Ar-H₃), 8,05 (1H, d, Ar-H₉) und 9,22 ppm (1H, s, Ar-H₁); δ_C (CDCl₃) CH₃: 9,4; CH₂: 44,3; CH: 121,5, 126,9, 127,9, 128,8, 131,7, 137,0, 141,7, 153,6; C: 124,9, 128,2, 133,4, 138,7 und eine überlappende Fraktion (0,28 g).
• Stufe E: 4[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe C (0,346 g, 1,55 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (80 ml) gelöst und Platin(IV)oxidmonohydrat (0,11 g) zugegeben. Die Mischung wurde mit 50 psi in einer Parr-Bombe bei 25°C 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen, und die Methanolfiltrate wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titel-4-methylverbindung (0,0299 g, 9%) zu ergeben. ESMS: m/z 228,0 δ_H (CDCl₃) 2,24 (3H, s, Im-4-CH₃), 2,81 (1H, bs, NH), 2,93 (2H, m, 3-CH₂), 3,03 (1H, m, 4-CH), 4,04 (2H, s, 1-CH₂), 4,08, 4,27 (2H, dd, CH₂-Im), 6,68 (1H, Im-H₂), 7,01–7,09 (2H, m, Ar-H), 7,18 (2H, m, Ar-H) und 7,36 ppm (1H, s, Im-H₅); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,8; CH₂: 45,0, 48,4, 51,1; CH: 39,6, 115,6, 126,5, 126,8, 126,9, 129,1, 136,9; C: 134,5, 135,7, 138,6, und die Titel-5-methylverbindung (0,0641 g, 18%): CH₃: 9,3; CH₂: 44,9, 48,8, 50,5; CH: 39,4, 126,5, 126,9, 126,9, 129,0, 136,7; C: 127,0, 134,4, 135,7, 138,5.
• Weg 2 Stufe A 4-Hydroxymethylisochinolin

  
• 4-Isochinolincarboxaldehyd (1 mmol) (hergestellt nach dem Verfahren von: J. B. Wommack, T. G. Barbee, Jr., D. J. Thoennes, M. A. McDonald und D. E. Pearson, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243–245) wurde in wasserfreiem THF (50 ml) gelöst und bei 0°C für 0,5 bis 1 Stunde mit Boran-Methylsulfid (0,3 mmol) behandelt (wie beschrieben in: E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829–1830) und in der üblichen Weise aufgearbeitet, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Alternativ kann die Titelverbindung durch katalytische Hydrierung von 4-Isochinolincarboxaldehyd unter Verwendung von 10% Pd-Al₂O₃ als Katalysator hergestellt werden (wie beschrieben in: J. Vassant, G, Smets, J. P. Declercq, G. Germain und M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557–1565).
• Stufe B: 4-[(4-Toluolsulfonyloxy)methyl]isochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A wurde in wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren auf 0°C gekühlt. 4-Toluolsulfonylchlorid wurde zugefügt und die Reaktion wie im präparativen Beispiel 60, Stufe D, beschrieben durchgeführt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
• Stufe C: 4-Hydroxymethyl-1,2-dihydroisochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A kann selektiv mit frisch hergestelltem Zinkborhydrid reduziert werden (wie beschrieben in: D. C. Sakar, A. R. Das und B. C. Ranu, J. Org. Chem., 1990, 55, 5799–5801.), um den Titelallylalkohol zu ergeben.
• Stufe D: N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1,2-dihydroisochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe B wurde mit Zinkborhydrid wie in der obigen Stufe C beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Alternativ:
• 
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe C wurde mit Ditert.-butyldicarbonat und Natriumhydroxid wie im präparativen Beispiel 57, Stufe A beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe E: 4(R/S)-[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2-dihydroisochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe C kann mit N,N'-Carbonyldiimidazol unter Verwendung des in dem präparativen Beispiel 22, Teil Zwei von Stufe D beschriebenen Verfahrens umgesetzt werden, um die Titelverbindungen zu ergeben.
• Stufe F: 4(R/S)-[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

  
• Die Titelverbindungen aus der obigen Stufe E wurden mit Platin(IV)oxid wie in Stufe D des obigen Wegs 1 beschrieben reduziert, um die Titelverbindungen zu ergeben.
• Stufe G: 4[4-Toluolsulfonyloxy)methyl]-1,2-dihydroisochinolin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe D wurde mit 4-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin wie im präparativen Beispiel 4, Stufe D beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe H: 2N-tert.-Butoxycarbonyl-4(R/S)-[(1H-4/5-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2-dihydroisochinolin

  
• Die Titelverbindungen aus der obigen Stufe G wurden mit Natrium-4-methylimidazol wie in Stufe C des obigen Wegs 1 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
• Die Regioisomere können durch chirale HPLC an einer Chiralpak^® Säule oder durch Behandlung mit Tritylchlorid wie oben beschrieben getrennt werden.
• Stufe I: 2N-tert.-Butoxycarbonyl-4(R/S)-[(1H-4/5-methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

  
• Die Titelverbindungen aus der obigen Stufe H wurden mit Platin(IV)oxid wie in Stufe D des obigen Wegs 1 beschrieben reduziert, um die Titelverbindungen zu ergeben.
• Stufe J: 4(R/S)-[(1H-4/5-Methylimidazol-1-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

  
• Die Titelverbindungen aus der obigen Stufe H wurden wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt, um die Titelverbindungen zu ergeben.
• Beispiel 74 1,1-Dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[2-(2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat Weg 1

  
• 1,1-Dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-carboxy-1-piperazincarboxylat (0,250 g, 0,466 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 6 beschrieben), 2-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin (0,1085 g, 0,6054 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 1 beschrieben), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (4,116 g, 0,6054 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,0818 g, 0,6054 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,0665 ml, 0,6054 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 1% (10% konz. NH₄OH in Methanol)Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert; um die Titelverbindung (0,0617 g, 19%) zu ergeben. ESMS: m/z 697,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 6,97 (1H, breites s, Im-H₅), 7,04 (1H, breites s, Im-H₄), 7,09–7,20 (breites m, Ar-H), 7,56 (2H, breites s, Ar-H und Im-H₂) und 8,38 ppm (1H, breites s, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 18,9/19,1, 25,2/25,3/25,8, 30,4, 30,5, 31,4/31,6, 36,6, 40,2, 42,9, 43,4/43,7, 50,3, 52,7/53,0; CH: 45,8/46,4, 50,1/51,7/52,2, 78,3/78,4/~79,3, ~119,0, 126,3, ~129,8, 130,7/130,8, 132,5/132,6, ~137,1, 141,4/141,5, 146,9; C: 80,4, 120,0, 134,3, 134,8, 137,5, 141,0, 155,9, 156,8, 157,2.
• Weg 2 Stufe A 4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazin

  
• 3-Brom-8,11-dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (hergestellt wie im präparativen Beispiel 40 (US-A-5 719 148) beschrieben) wurde mit der Titelverbindung aus Stufe B des präparativen Beispiels 1 und Triethylamin in einer Mischung aus wasserfreiem THF und Dichlormethan bei 25°C umgesetzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Stufe B: 1,1-Dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 74, Stufe A, wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat und Natriumhydroxid in THF-Wasser (1:1) bei 25°C wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe A, beschrieben umgesetzt, und das Produkt wurde an Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Beispiele 75–86

  

  wobei
• 
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem obigen Beispiel 74 beschrieben können die 11(R),2(R)- und 11(S),2(R)-Säuren aus dem präparativen Beispiel 30 mit dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 58, Stufe E, umgesetzt werden, um die Ziele der Beispiele 75 bis 80 zu ergeben, oder mit dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 59, Stufe E, um die Ziele der Beispiele 81 bis 86 (Tabelle 11) zu ergeben. Tabelle 11

  

  Tabelle 11 – Fortsetzung

  

  Beispiel 87 bis 110

  

  wobei
• 
• Durch Umsetzung des Anhydrids aus dem präparativen Beispiel 3 wie in dem obigen Schema gezeigt mit dem Produkt aus dem präparativen Beispiel 60, Stufen E oder F, kann das Intermediat der Beispiele 87 bis 98 erhalten werden; oder mit dem Produkt des präparativen Beispiels 61, Stufe B, kann das Intermediat der Beispiele 99 bis 102 erhalten werden; oder mit dem Produkt des präparativen Beispiels 62, Stufe C, kann das Intermediat der Beispiele 103 bis 106 erhalten werden; oder mit dem Intermediat des präparativen Beispiels 63, Stufe D von Weg 1, oder Stufen F oder J von Weg 2, kann das Intermediat der Beispiele 107 bis 110 erhalten werden. Durch Umsetzung der so erhaltenen Intermediate mit 8,11-Dichlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (hergestellt wie in US-A-5 807 853, 15. Sept. 1998, beschrieben) können nach Umsetzung mit entweder Di-tert-butyldicarbonat und Natriumhydroxid, oder mit Isopropylchlorformiat und Triethylamin, oder mit Cyclohexylchlorformiat und Triethylamin wie hier beschrieben die Titelverbindungen der Beispiele 87 bis 110 (Tabelle 12) erhalten werden.
• Tabelle 12

  
• Tabelle 12 – Fortsetzung

  
• Tabelle 12 – Fortsetzung

  
• Tabelle 12 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 64 Stufe A

  
• Eine Lösung von 52.i (J. Med. Chem. 4890–4902 (1988))(205 g) in konz. HCl (1 L) und Wasser (100 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss gehalten, danach in Eis (3 Kg) gegossen. Wässr. 50% NaOH wurde bis pH 12 zugegeben und anschließend mit EtOAc (3 × 4 L) extrahiert, die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 52.ii zu ergeben (166 g)
• Stufe B:

  
• Eine 1 M Lösung von DIBAL in Toluol (908 ml) wurde tropfenweise während 2 Stunden zu einer Lösung von 52.ii (166 g) in Toluol (4 L) bei RT gegeben, anschließend 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und eine Stunde gerührt und mit 1 N HCl (2 L) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 50% NaOH auf pH 10 alkalisch gemacht und mit EtOAc (3 × 2 L) extrahiert. Die Extrakte wurden eingedampft und an Silikagel (1 Kg) chromatographiert. Eluieren mit 10% MeOH/CH₂Cl₂ ergab die Titelverbindung (±) 52.0 (104 g): HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₂₁N₂ ⁷⁹BrCl 393,0556, gefunden 393,0554.
• Stufe C:
• Das Racemat (±) 52,0 (96 g) wurde durch HPLC an einer 8 × 30 cm Chiralpak AD Säule bei 25°C mit einer Einstellung des UV-Detektors von 290 nm gespalten. Eluieren mit 0,05% Diethylamin-Methanol ergab: Peak 1 (–) 52.0 (40 g): [α]_D ²⁰ –28,4° (c 0,3, MeOH); Weitere Eluierung mit dem gleichen Lösungsmittel ergab: Peak 2 (+) 52.0 (42 g): [α]_D ²⁰ +27,5° (c 0,3, MeOH).
• Präparatives Beispiel 65 Stufe A:

  
• Eine Lösung von (+)-52.0 (2,3 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit 4H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion (CAS Nr. 118-48-9; isatoic anhydride) (1,25 g) in Gegenwart von DMAP (0,1 g) bei RT für 3 Stunden umgesetzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft; und restliches Dimethylformamid wurde durch Azeotropbildung mit Toluol entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 10% Natriumcarbonat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde durch Silikagel filtriert (100 ml) und anschließend mit Ethylacetat eluiert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um die Titelverbindung 53.0 als amorphen Feststoff (3,68 g) zu ergeben. MS (FAB): m/z = 510 (MH⁺).
• Stufe B:

  
• Eine Lösung von 53.0 (3,1 g) und Natriumnitrit (0,8 g) in Methanol (500 ml) wurde bei RT unter Stickstoff mit Kupfer(I)chlorid (0,15 g) gerührt, während tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten eine 4 M Salzsäure/Dioxan-Lösung (3,9 ml) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden gerührt, gefolgt von der Zugabe von 10% Natriumcarbonat auf pH 8, es wurde unter vermindertem Druck konzentriert, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert. Der kombinierte Extrakt wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das rohe Reaktionsprodukt wurde an Silikagel (400 ml) Flash-chromatographiert. Eluieren mit 25% Ethylacetat-Hexan ergab nach Verdampfen die Titelverbindung 54.0a und 54.0b als schmutzigweißen amorphen Feststoff (2,97 g). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 3,30 (s, 3H); MS (FAB) m/e 525 (MH)⁺.
• Stufen C bis E:

  
• Eine Lösung von 54.0a und 54.0b (17 g) in Methanol (150 ml) und 2 N Salzsäure (170 ml) und konz. HCl (60 ml) wurde 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende amorphe Feststoff wurde in Methanol (160 ml) gelöst und Natriumcyanid (15 g) unter Rühren zugefügt, bis die Reaktion basisch war (pH 8). Die Reaktion wurde 2 Stunden gerührt, mit Dichlormethan (300 ml) verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in konz. HCl (150 ml) gelöst und die Mischung in einem Ölbad (120°C) 4 Stunden erwärmt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in THF (100 ml) gelöst und 10% NaOH (30 ml) bis pH > 8 zugefügt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von (BOC)₂O (9 g) in THF (50 ml) unter kräftigem Rühren für 24 Stunden. Die Lösung wurde zu einem niedrigen Volumen konzentriert, mit Hexan (2 × 120 ml) und Eiswasser gerührt, gefolgt von Ansäuern der wässrigen Phase mit Citronensäure und Extraktion mit EtOAc. Das durch Eindampfen des Extrakts erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um die Mischung aus 57.0a und 57.0b als hellbraunen Feststoff zu ergeben, der im DC als Einzel fleck erschien (16 g). ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 1,40 (s, 9H); MS (FAB) m/e 535 (MH)⁺.
• Der Einzelfleck im DC war eine Mischung aus vier Isomeren.
• Durch Nacharbeiten des obigen Verfahrens (Stufen A bis E), außer dass Verbindung (–)-52.0 (17 g) verwendet wurde, wurde eine Mischung aus 58.0a und 58.0b als heller Feststoff ergeben, der als Einzelfleck im DC erschien (17 g). MS(ES) m/z = 535 (MH⁺).
• Beispiel 118

  
• Das Imidazol (Reagenz 2) (220 mg, 0,92 mmol) wurde bei Raumtemperatur (20°C) zu einer Lösung der Boc-Säure (Reagenz 1) (0,45 g, 0,842 mmol), EDCI (200 mg, 1,043 mmol), HOBT (130 mg, 0,962 mmol) und N-Methylmorpholin (0,2 mmol, 1,81 mmol) in DMF (wasserfrei, 3 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser (70 ml) und EtOAc (120 ml) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 10% Na₂CO₃-Lösung (50 ml) gewaschen, danach über MgSO₄ getrocknet, filtriert und Lösungsmittel verdampft, was ein Öl ergab, das an Silikagel chromatographiert wurde, wobei mit 5% MeOH:MeCl₂ eluiert wurde, was das Produkt als weißen Feststoff ergab (425 mg, 74%). Mischung von 4 Isomeren A, B, C, D.
• Massenspektrum (ES, MH, 682) Hochauflösendes Massenspektrum berechnet (MH) 684,2139 (Br = 81), beobachtet 684,2120.
• Beispiel 119 Stufe A

  
• Eine Lösung der tricyclischen Isomere (A, B, C, D) aus Beispiel 118 (150 mg, 0,205 mmol) in 4 N HCl-Dioxan (3 ml) und MeOH (3 ml) wurde 3 Stunden bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Wasser (25 ml) und 10% NaOH (4 ml) wurden zugefügt, danach mit MeCl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₉ getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was einen Feststoff ergab, der durch Chromatographie an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 3% MeOH-MeCl₂ eluiert wurde, das 2% NH₄OH enthielt, was das Produkt als weißen Feststoff ergab (70 mg, 54% Ausbeute). Mischung von 2 Isomeren (C, D) (Produkt 1) Massenspektrum ES (MH) 582.
• Weiteres Eluieren ergab einen weißen Feststoff (25 mg, 20 Ausbeute). Mischung von 2 Isomeren (A, B) (Produkt 2) Massenspektrum ES (MH) 582.
• Stufe B:

  
• Eine Lösung von Boc-Dicarbonat (100 mg, 0,45 mmol) in THF (2 ml) wurde bei 20°C zu einer Lösung des Tricyclus (170 mg, 0,29 mmol) (Isomere (C, D) Produkt 1 Stufe A in THF:H₂O (Vol./Vol. 1:1) (10 ml) und 10% NaOH (2 ml) gegeben. Dann wurde bei dieser Temperatur 60 Minuten gerührt. Es wurden Wasser (5 ml) und MeCl₂ (10 ml) zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel verdampft, was ein Öl ergab, das an Silikagel chromatographiert wurde, wobei mit 3% Vol./Vol. MeOH:MeCl₂ eluiert wurde, was das Produkt als weißen Feststoff (170 mg) als Mischung zweier Isomere ergab. Isomere C, D. Massenspektrum (ES, MH) 682.
• Nach dem obigen Verfahren, wobei jedoch das Produkt 1 durch Produkt 2 aus Stufe A (Isomere A/B) ersetzt wurde, wurde das Titelprodukt 2 als Mischung zweier Isomere (A/B) erhalten. Massenspektrum (ES, MH) 682.
• Beispiel 120

  
• Verbindungen mit (R)-Stereochemie an C₁₁ wurden unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 118 bis 119 erhalten, wobei Reagenz 1, Beispiel 118 jedoch durch das entsprechende tricyclische (R)-Isomer ersetzt wurde.
• Beispiele 121–126
• Indem Reagenz 2, Beispiel 118, durch das entsprechende 2-Methylimidazolanalogon ersetzt wurde, wurden die folgenden Strukturen erhalten.

  

  wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle 14 definiert ist.
• Tabelle 14

  
• Beispiele 127–132

  
• Nach den Verfahren der Beispiele 118 und 119 wurden die in der folgenden Tabelle 15 angegebenen Isomere erhalten.
• Tabelle 15

  
• Präparatives Beispiel 66 Stufe A

  
• Eine Lösung von 6-Methylnicotinsäure (9,97 g, 72,7 mmol), Wasser (100 ml) und Ammoniumhydroxid wurde in einer Parr-Niederdruckhydrierapparatur mit 5% Rh-Al₂O₃ (3,22 g) Katalysator über 72 Stunden hydriert (40 psi). Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,58 g, 100%, MH⁺ = 144) zu ergeben.
• Stufe B:

  
• Eine Mischung der Titelverbindung aus Stufe A (10,40 g, 72,72 mmol), Ethylalkohol (190 normalstark, 50 ml) und HCl (4 ml) wurde unter Rückfluss 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Basifizieren der Mischung auf pH = 10 mit 10% wässriger NaOH, Extrahieren der wässrigen Phase mit EtOAc und Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Na₂SO₄ ergab nach Filtration und Konzentration im Vakuum die Titelverbindung (1,85 g, 15%, MH⁺ = 172).
• Stufe C:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 7, Stufe B, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe B, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe A, verwendet wurde, wurde das Produkt als Mischung von Diastereomeren isoliert und direkt in Stufe D verwendet (MH⁺ = 130).
• Stufe D:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 7, Stufe C, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe C, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe B, verwendet wurde, wurde das Produkt als Mischung von Diastereomeren isoliert (1,7 g, 70%, MH⁺ = 230).
• Stufe E:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 7, Stufe D, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe D, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe C, verwendet wurde, wurde das Produkt als Mischung von Diastereomeren isoliert und direkt in Stufe F verwendet (MH⁺ = 384).
• Stufe F:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 7, Stufe E, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe E, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe D, verwendet wurde, wurde das Produkt als 5:1-Mischung von Diastereomeren isoliert (328 mg, 16%, MH⁺ = 280).
• Stufe G:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 7, Stufe F, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe F, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe E, verwendet wurde, wurde das Aminhydrochlorid erhalten (290 mg, 100%). MH⁺ = 180.
• Präparatives Beispiel 67
• Stufe A:
• Wenn die in dem präparativen Beispiel 66, Stufen A bis E beschriebenen Verfahren nachgearbeitet werden, außer dass in Stufe A 5-Hydroxynicotinsäure anstelle von 6-Methylnicotinsäure verwendet wird, wird der Alkohol

  

  erhalten.
• Stufe B:
• Wenn das Produkt aus Stufe A mit PCC gemäß den in der Literatur beschriebenen Standardverfahren behandelt wird, wird das Keton

  

  erhalten.
• Stufe C:
• Wenn die in dem präparativen Beispiel 7, Stufen E bis F, beschriebenen Verfahren verwendet werden, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 67, Stufe B, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe D, in Stufe E verwendet werden, wird das Aminhydrochlorid

  

  erhalten.
• Stufe D:
• Wenn das Produkt aus dem präparativen Beispiel 67, Stufe C mit NaBH₄ im Überschuss gemäß den in der Literatur beschriebenen Standardverfahren behandelt wird, wird der Alkohol

  

  erhalten.
• Präparatives Beispiel 68 Stufe A:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 7, Stufe C, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe A, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe B, verwendet wurde, wurde der Ester erhalten (62 g, 96%). MH⁺ = 258.
• Stufe B:

  
• Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe A, wurde mit LDA in wasserfreiem THF behandelt, und das resultierende Anion wurde mit Methyliodid alkyliert, um die Titelverbindung zu ergeben (3,53 g, 82%): MH⁺ = 272.
• Stufe C:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe B, wurde mit TFA in CH₂Cl₂ behandelt, um das Amin als TFA-Salz zu ergeben (1,63 g, 84%). MH⁺ = 172.
• Stufe D:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 7, Stufen B bis E, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe A, in Stufe B verwendet wurde, wurde das Imidazolprodukt erhalten (0,445 g, 100%). MH⁺ = 280.
• Stufe E:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe D, verwendet wurde, wurde das Amin als TFA-Salz erhalten. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH alkalisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert, um das Produkt zu ergeben (14,6 g, 96%). MH⁺ = 194.
• Präparatives Beispiel 69
• Nach den in dem präparativen Beispiel 68, Stufen A bis D, beschriebenen Verfahren, wobei in dem präparativen Beispiel 68, Stufe B, jedoch Benzylbromid anstelle von Methyliodid verwendet wird, lässt sich das Aminhydrochlorid

  

  erhalten.
• Beispiel 133

  
• Wenn das zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 66, Stufe G, der 11(S)- oder 11(R)- Isomere der Carbonsäure aus dem präparativen Beispiel 30, DEC, HOBt und NMM nachgearbeitet wird, lassen sich die Titelprodukte erhalten.
• Beispiel 134

  
• Wenn das zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 67, Stufe D, der 11(S)- oder 11(R)-Isomere der Carbonsäure aus dem präparativen Beispiel 30, DEC, HOBt und NMM nachgearbeitet wird, lassen sich die Titelprodukte erhalten.
• Beispiel 135

  
• Wenn das zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe D, der 11(S)- oder 11(R)- Isomere der Carbonsäure aus dem präparativen Beispiel 30, DEC, HOBt und NMM nachgearbeitet wird, lassen sich die Titelprodukte erhalten.
• Beispiel 136

  
• Wenn das zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 69, der 11(S)- oder 11(R)-Isomere der Carbonsäure aus dem präparativen Beispiel 30, DEC, HOBt und NMM nachgearbeitet wird, lassen sich die Titelprodukte erhalten.
• Beispiel 137

  
• Wenn das zur Herstellung der Verbindungen in Tabelle 4 beschriebene Verfahren unter Verwendung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 70, Stufe B, der 11(S)- oder 11(R)-Isomere der Carbonsäure aus dem präparativen Beispiel 30, DEC, HOBt und NMM nachgearbeitet wird, lassen sich die Titelprodukte erhalten.
• Präparatives Beispiel 71 2(R)-[[2-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl)carbonyl]piperazin

  
• Stufe A: Bis-(1,1-Dimethylethyl)2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl)carbonyl]-1,4-piperazindicarboxylat

  
• 1,4-Di-N-tert-butoxycarbonylpiperazin-2(R)-carboxylat (hergestellt wie im präparativen Beispiel 2 beschrieben) (0,6946 g, 2,1 mmol), 2(R/S)-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin (0,49 g, 2,73 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D, beschrieben) (INO972), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,524 g, 2,73 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,3693 g, 2,73 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,2765 g, 0,3005 ml, 2,73 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 122 Stunden gerührt. Das Produkt wurde zur Trockne eingedampft und an Silikagel unter Verwendung von 2 bis 3% (10% konz. Ammoniumhydroxid in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,3127 g, 30%) zu ergeben. CIMS: m/z 492, 4 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,47 (18H, s, CH₃), 7,01 (1H, s, Im-H₅), 7,05 (1H, s, Im-H₄) und 7,63 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,2, 28,2, 28,2, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 19,1, 25,9, 26,2, 31,9, 40,8/41,3, 41,7, 43,0, 44,0; CH: 46,0, ~52,1, 128,4, 137,2; C: ~80,4, 80,6, –154,3, –154,3 und ~169,8.
• Stufe B: 2(R)-[[2-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl)carbonyl]piperazin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A wurde wie in dem obigen präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt und an Silikagel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
• Beispiel 138 1,1-Dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Natrium-1,1-dimethylethyl-4-(3-brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-carboxy-1-piperazincarboxylat (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 6 (Natriumsalz) beschrieben) (0,1 g, 0,179 mmol), 2-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben) (0,0417 g, 0,233 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,0446 g, 0,233 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,0314 g, 0,233 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,0512 ml, 0,466 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (4 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 42 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 2,5%–4%–7,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,0172 g, 14%) zu ergeben. HRFABMS: m/z 697,2285 (MH⁺) (berechnet m/z 697,2269); δ_H (CDCl₃) 1,38/1,41 (9H, s, CH₃), 4,31 (1H, s, H₁₁), 4,68 (1H, bs, H₂), 7,03–7,20 (5H, bm, Ar-H und Im-H₄ und Im-H₅, 7,57 (1H, s, Im-H₂), 7,83/8,19 (s, Ar-H) und 8,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 19,1, 24,8/24,9, 28,3, 30,3, 30,5, 31,4, 40,3, 42,9/43,2, 44,1/44,6, 45,6, 50,2/50,5; CH: 44,1/44,6, 52,4, 78,4, 119,2, 126,2, 127,9, 130,8/130,9, 132,6, 136,7, 141,6, 146,9/147,2; C: 80,4, 119,8/120,2, 134,4, 135,9, 137,0, 141,5, 155,0, 156,7/157,1, 170,3/170,9.
• Beispiel 139 1,1-Dimethylethyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Natrium-1,1-dimethylethyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-carboxy-1-piperazincarboxylat (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 6 (Natriumsalz) beschrieben) (0,5239 g, 1,09 mmol), 2-[2-(1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben) (0,2544 g, 1,42 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,272 g, 1,42 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,1918 g, 1,42 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,156 ml, 1,42 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (23,5 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 286 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 2,5% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,2298 g, 32%) zu ergeben. HRFABMS: m/z 619,3169 (MH+) (berechnet m/z 691,3163).
• Beispiel 140 4-(8-Chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazin

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 2 (0,225 g, 0,363 mmol) wurde in Methanol (2 ml) gelöst. Eine 10% (Vol./Vol.) Lösung von konz. H₂SO₄ in Dioxan (Vol./Vol.) (4,92 ml) wurde zugefügt und die Mischung 30 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde mit Methanol (300 ml) verdünnt und dann mit BioRad AG1-x8 (OH^–)-Harz behandelt, bis sie basisch war. Das Harz wurde abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft, und der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von 4% (10% konz. NH₄OH in Metha nol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,1692 g, 90%) zu ergeben. HRFABMS: m/z 519, 2655 (MH⁺) (berechnet m/z 519, 26390), δ_H (CDCl₃) 4,43 (1H, s, H₁₁), 6,89, 6,93, 7,00, 7,10, 7,13, 7,19, 7,21, 7,43, 7,45, 7,50, 7,58, 8,03, 8,30 und 8,33 ppm (8H, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₂: 19,0/19,1, 25,0/25,7/26,1, 28,3/29,0, 30,7/30,8, 30,9/31,0, 31,5/31,9, 40,0/40,7, 43,5, 44,1/44,2/44,4, 49,3, 51,5/52,3; CH: 45,7/46,1, 54,4/55,8, 79,5/79,7, 118,3/118,9, 123,1, 126,1/126,2, 129,1/129,5/129,7, 130,4/130,5, 132,7/132,8, 137,0/137,5, 138,9, 146,3; C: 134,0, 134,9, 135,5, 141,3, 157,1 und 169,8/170,5.
• Beispiel 141 Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(R/S)-(1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 3 (0,165 g, 0,318 mmol) und Triethylamin (0,1329 ml, 0,954 mmol) wurden in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) gelöst. Cyclohexylchlorformiat (0,0517 g, 0,318 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (3,18 ml) gelöst wurde zugefügt und die Mischung 18 Stunden bei 25°C gerührt. Es wurde weiteres Cyclohexylchlorformiat (0,0129 g, 0,0795 mmol) zugefügt und das Rühren insgesamt 43 Stunden fortge setzt. Es wurde Methanol (10 ml) zugefügt und die Mischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,153 g, 75%) zu ergeben. HRFABMS: m/z = 645,3323 (MH⁺). (Berechnet MH⁺ für C₃₆H₄₆N₆O₃Cl: m/z 645,3320). Beispiel 142 Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(S)-(1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  

  Isomer 1 und
• (–)-Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(R)-(1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  

  Isomer 2
• Die Diastereoisomerenmischung der Verbindungen aus Beispiel 4 (0,154 g) wurde mittels chiraler HPLC an einer Chiralpak AD^® Analysensäule unter Verwendung von Hexan:Isopropanol:Diethylamin 85:15:0,2 als Eluierungsmittel getrennt, um zuerst Isomer 1 zu ergeben (0,0376 g): HRFABMS: m/z = 645,3305 (MH⁺). (Berechnet MH⁺ für C₃₆H₄₆N₆O₃Cl: m/z 645,3320); δ_H (CDCl₃) 4,30 (1H, s, H₁₁), 6,69, 7,00, 7,08, 7,11, 7,16, 7,18, 7,42, 7,70, 8,32 ppm (9H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₂: 18,9, 23,6, 23,6, 24,8/25,1, 25,5, 28,0/28,2, 30,7/30,8, 30,9, 31,4, 31,8, 31,8, 42,7, 43,9/44,2, 50,9, 52,7; CH: 49,9/50,5, 52,3, 73,6, 79,3/79,9, 119,1/119,3, 123,3, 126,0, 128,7, 132,8, 137,1, 139,0/139,3, 146,3/146,9; C: 134,0, 135,1, 136,4, 141,8/142,0, 156,1, 157,0 und 170,1; [α]_D ^20°C 0° (c = 6,89 mg/2 ml, MeOH) und dann Isomer 2 (0,0867 g): HRFABMS: m/z = 645,3305 (MH⁺) (Berechnet MH⁺ für C₃₆H₄₆N₆O₃Cl: m/z 645,3320); δ_H (CDCl₃) 4,34 (1H, s, H₁₁), 6,93, 6,99, 7,06, 7,12, 7,17, 7,21, 7,43, 7,70 und 8,33 ppm (9H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₂: 19,1, 23,5, 23,5, 24,7/24,8, 25,5, 28,9, 30,6/30,8, 31,5, 31,7, 31,7, 36,7, 40,4, 42,8, 44,1, 50,5, 52,5; CH: 45,9, 52,3, 73,7, 79,2/79,4, 119,4, 123,4, 126,0, 128,1, 130,7, 132,7, 137,1, 139,4, 146,3/146,9; C: 134,1, 135,1, 136,6, 142,0, 156,1, 157,0 und 170,2; [α]_D ^20°C –44,1° (c = 10,05 mg/2 ml, MeOH). Es wurde auch eine überlappende Fraktion erhalten, die aus einer Mischung aus Isomer 1 und Isomer 2 bestand (0,0196 g).
• Präparatives Beispiel 72 2(R/S)-[2-(1H-4-Methylimidazol-1-yl)ethyl]piperidin

  
• Stufe A: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[2-(1H-4/5-methylimidazol-1-yl)ethyl]piperidin

  
• 4-Methylimidazol (6,46 g, 78,64 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (300 ml) gelöst und der gerührten Lösung bei 25°C im Verlauf einer Viertelstunde unter Argon in Portionen 95% Natriumhydrid (1,987 g, 86,5 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunde gerührt. Eine Lösung von 1-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-(2-methansulfonyloxyethyl)piperidin (21,97 g, 71,49 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe B beschrieben) in wasserfreiem DMF (70 ml) wurde zugefügt und die Mischung unter Rückfluss 2,25 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 1% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan chromatographiert, um eine Mischung der Titelverbindungen (12,06 g, 58%) (4-Me:5-Me 63:37) zu ergeben. CIMS: m/z = 294,25 (MH⁺). 4-Me: δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,20 (3H, s, Im-4-CH₃), 6,63 (1H, s, Im-H₅) und 7,35 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,6, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 19,0, 25,4, 28,7, 31,6, 38,8, 44,1; CH: 48,0, 115,2, 136,1; C: 79,7, 138,3, 155,0 und 5-Me: δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,19 (3H, s, Im-5-Me), 6,75 (1H, s, Im-H₄) und 7,41 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 9,2, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 19,0, 25,4, 28,7, 31,4, 38,8, 42,0; CH: 48,0, 126,9, 136,5; C: 79,7, 138,3, 155,0.
• Stufe B: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[2-(1H-4-methylimidazol-1- yl)ethyl]piperidin

  
• Die Mischung von Verbindungen aus der obigen Stufe A (1,77 g) wurde unter Argon in wasserfreiem CH₂Cl₂ (18,6 ml) bei 0°C gelöst. Tritylchlorid (1,2445 g, 2 Äquivalente pro Äquivalent des 5-Methylisomers) wurde zugesetzt und die Mischung 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt auf eine Silikagelsäule aufgebracht, und die Säule wurde mit 50% Ethylacetat in Aceton eluiert, um das reine 4-Methylisomer (0,6267 g, 56%) zu ergeben: 4-Me: δ_H (CDCl₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,20 (3H, s, Im-4-CH₃), 6,64 (1H, s, Im-H₅) und 7,36 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,7, 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 19,1, 25,5, 28,9, 31,7, 39,0, 44,2; CH: 48,1, 115,1, 136,2; C: 79,8, 138,4, 155,1.
• Stufe C:
• 2(R/S)-[2-(1H-4-Methylimidazol-1-yl)ethyl]piperidin
• Das reine 4-Methylisomer (0,7518 g, 2,56 mmol) wurde wie im präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt, um nach Reinigung die Titelverbindung (0,4366 g, 88%) zu ergeben. FABMS: m/z 194,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,76 (2H, m, CH₂), 2,19 (3H, s, Im-4-CH₃), 3,94 (2H, m, CH₂-Im), 6,60 (1H, s, Im-H₅) und 7,33 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,7; CH₂: 24,5, 26,6, 32,9, 38,4, 43,6, 46,8; CH: 53,9, 115,2, 136,2; C: 138,4.
• Beispiel 143 Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(R/S)-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-carboxy-1-piperazincarboxylat (0,275 g, 0,568 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 32 beschrieben), 2-[2(R/S)-(4-Methyl-1H-Imidazol-1-yl)ethyl]piperidin (0,1428 g, 0,7368 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 2, Stufe C beschrieben), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,1416 g, 0,7368 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,0998 g, 0,7386 mmol) und 4-Methylmorpholin (0,0812 ml, 0,7386 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (12,2 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 212 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde 3 × mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,149 g, 40%) zu ergeben. FABMS: m/z 659,62 Beispiel 144 (–)-Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(S)-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  

  Isomer 1 und
• (–)-Cyclohexyl-4-(8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11(S)-yl)-2(R)-[[2-[2(R)-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)ethyl-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  

  Isomer 2
• Die Diastereoisomerenmischung der Verbindungen aus Beispiel 6 (0,145 g) wurde mittels chiraler HPLC an einer Chiralpak AD^® Analysensäule unter Verwendung von Hexan:Isopropanol:Diethylamin 70:30:0,2 als Eluierungsmittel getrennt, um zuerst Isomer 1 zu ergeben (0,0475 g): FABMS: m/z 659,4 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,66 (2H, m, CH₂), 2,23 (3H, s, Im-4-CH₃), 3,71 (2H, m, CH₂-Im), 4,32 (1H, s, H₁₁), 6,58, 6,72, 6,75, 7,10, 7,14, 7,20, 7,41, 7,60 und 8,34 ppm (9H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,4/13,7; CH₂: 18,9, 23,5, 23,5, 24,2/25,1, 25,5, 28,1, 30,7, 30,8, 31,4, 31,8, 31,8, 36,7, 42,4/42,6, 43,8/44,1, 50,5/50,8, 52,8; CH: 49,8, 52,3, 73,6, 79,3/80,0, 115,5/115,8, 123,3, 126,0, 130,6/130,8, 132,8, 136,0, 139,2/139,3, 146,3; C: 134,0, 135,0/135,1, 136,2/136,5, 137,8, 141,8/142,0, 156,1, 157,0, 170,1; [α]_D ^20°C –4,3° (c = 8,07 mg/2 ml, MeOH), und danach Isomer 2 (0,852 g): HRFABMS: m/z = 659,3492 (MH⁺) (Berechnet MH⁺ für C₃₇H₄₈N₆O₃Cl: m/z 659,3476 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,64 (2H, m, CH₂), 2,22 (3H, s, Im-4-CH₃), 3,72 (2H, m, CH₂-Im), 4,35 (1H, s, H₁₁), 6,61, 6,67, 7,12, 7,17, 7,22, 7,43, 7,57 und 8,35 ppm (9H, s und m, Ar-H und Im- H); δ_C (CDCl₃) CH₃: 13,3/13,5; CH₂: 19,1, 23,5, 23,5, 24,7, 25,5, 28,7/28,9, 30,6, 30,8, 31,5, 31,7, 31,7, 40,3, 42,1/42,8, 44,1/44,2, 50,5/50,7, 52,6/52,7; CH: 46,0/46,2, 52,5, 73,7, 79,3/79,4, 115,6/115,8, 123,4, 126,0, 130,7, 132,7, 136,0/136,2, 139,4, 146,3; C: 134,1, 135,1, 136,2/136,6, 137,2, 142,0, 156,1, 157,1, 170,3; [α]_D ^20°C –44,7° (c = 9,0 mg/2 ml, MeOH).
• Präparatives Beispiel 73 2(R/S)-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Stufe A 1N-tert.-Butoxycarbonyl-2(R/S)-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 58, Stufe C (1,29 g, 4,3 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (15 ml) gelöst. Natriumimidazol (0,3215 g, 4,7 mmol) wurde zugefügt und die Mischung unter Argon bei 25°C 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,6813 g, 72%) zu ergeben. CIMS: m/z 294,25 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,43 (9H, s, CH₃), 3,97 (2H, m, CH₂-Im), 6,90 (1H, s, Im-H₅), 7,04 (1H, s, Im-H₄) und 7,45 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 18,9, 25,4, 26,3, 27,7, 28,6, 38,8, 46,5; CH: ~49,0, 118,6, 129,4, 137,1; C: 79,3, 155,0.
• Stufe B: 2(R/S)-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus der obigen Stufe A (0, 6075 g, 2,1 mmol) wurde wie in dem präparativen Beispiel 57; Stufe D beschrieben entschützt, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 10% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,3805 g, 95%): CIMS: m/z 194,20 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,89 (2H, m, CH₂-Im), 6,84 (1H, s, Im-H₅), 6,99 (1H, s, Im-H₄) und 7,41 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 24,9, 26,7, 27,2, 33,1, 34,4, 47,2, 47,2; CH: 56,4, 118,8, 129,6, 137,1.
• Beispiel 145 1,1-Dimethylethyl-4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[2-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  

  Isomere 1, 2, 3 und 4.
• 1,1-Dimethylethyl-4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-carboxy-1-piperazincarboxylat (0,7225 g, 1,3 mmol) (hergestellt wie in dem präparativen Beispiel 6 beschrieben), die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 8, Stufe B (0,3382 g, 1,7 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,3354 g, 1,7 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,2364 g, 1,7 mmol) und 4-Methymorpholin (0,192 ml, 1,7 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 319 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die teilgereinigten Titelverbindungen zu ergeben. Die passenden Fraktionen wurden erneut unter Verwendung von 1,5% (10% konz. NH₄OH-Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung als Mischung von 4 Diastereoisomeren zu ergeben (0,3718 g, 39%). FABMS: m/z 711,4 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,39 (9H, s, CH₃), 6,91, 7,08, 7,13, 7,17, 7,56, 7,67 (Ar-H), 6,97 (1H, s, Im-H₅), 7,04 (1H, s, Im-H₄), 7,58 (1H, s, Im-H₂) und 8,38 ppm (1H, m, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,3/28,4, 28,3/28,4, 28,3/28,4; CH₂: 18,9, 24,9/25,0/25,5, 26,8, 30,2, 30,5, 36,2, 40,1, 42,7/43,0, 46,5/46,7, 50,1/50,3/50,7, 52,7/52,9; CH: 46,9, 51,6/52,0, 78,5, 119,0, 126,2/126,3, 128,6, 130,8/130,9, 132,6, 137,0, 141,5, 146,9/147,2; C: 80,2, ~120,1, 134,3, 134,9, 137,6, 140,8, ~155,1/156,1, ~156,8, ~170,3.
• Ein Teil der Diastereomerenmischung (0,28 g) wurde chiraler HPLC an einer Chiralpak^® AD-Säule unter Verwendung von Hexan:Isopropanol:Diethylamin 85:15:0,2 als Eluierungsmittel unterworfen, wodurch nur eine partielle Trennung erreicht wurde. Isomer 1 (0,0604 g) wurde rein erhalten, während Isomere 3 und 4 (0,0376 g) als 97% reine Mischung erhalten wurden. Die restlichen überlappenden Fraktionen konnten nicht getrennt werden.
  Isomer 1: HRFABMS: m/z = 711,2429 (MH⁺) (Berechnet MH⁺ für C₃₅H₄₅N₆O₃BrCl: m/z 711, 2425); δ_H (CDCl₃) 1,41 (9H, s, CH₃), 4,29 (1H, s, H₁₁), 6,92, 7,14, 7,18, 7,20 (Ar-H), 6,98 (1H, s, Im-H₅), 7,08 (1H, s, Im-H₄), 7,58 (1H, s, Im-H₂), 7,63 (1H, s, Ar-H₄) und 8,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,3, 28,3, 28,3; CH₂: 18,9, 24,7, 25,4, 26,7, 28,8, 30,3, 30,5, 40,2, 43,1, 46,6, 50,6/50,7, 52,6; CH: 46,9/47,1, 52,1, 78,5/78,6, 119,1, 126,2, 128,3, 130,9, 132,6, 136,9, 141,5, 146,9/147,2; C: 79,7/80,2, 120,2, 133,6, 134,2, 136,9, 136,9, 155,1, 156,7, 170,2; [α]_D ^20°C –22,2° (c = δ, 74 mg/2 ml, MeOH).
  Isomere 3 und 4: FABMS: m/z 711,3 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,39, 1,42 (9H, s, CH₃), 4,27, 4,29 (1H, s, H₁₁), 6,85, 6,91, 7,05, 7,12–7,18, 7,43 (Ar-H), 6,98 (1H, s, Im-H₅), 7,08 (1H, s, Im-H₄), 7,56 (1H, s, Im-H₂), 7,60, 7,71 (1H, s, Ar-H₄) und 8,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,3/28,4, 28,3/28,4, 28,3/28,4; CH₂: 18,8, 25,2, 25,3, 26,8, 28,6, 30,2, 30,4/30,5, 36,4, 42,8, 46,6, 50,5, 52,7/53,3; CH: 46,9/47,2, 51,6/52,2, 78,5/78,6, 119,2, 126,2, 128,6, 130,7/130,8, 132,6, 137,0, 141,5, 146,9; C: 80,1, 80,1, 120,0, 134,4, 134,8, 137,5/137,6, 141,0, 156,1, 156,6, 156,6, 170,0/170,2, 170,0/170,2.
• Präparatives Beispiel 74 4-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Stufe A: 1N-tert.-Butoxycarbonyl-4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 59, Stufe C (1,39 g, 3,5 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst und Natriumimidazol (0,3464 g, 3,85 mmol) zugefügt und die Mischung bei 25°C 3 Stunden unter Argon gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 2% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,7637 g, 74%) zu ergeben. FABMS: m/z 294,20 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,39 (9H, s, CH₃), 3,88 (2H, m, CH₂-Im), 6,85 (1H, s, Im-H₅), 7,00 (1H, s, Im-H₄) und 7,40 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,5, 28,5, 28,5; CH₂: 28,3, 32,0, 33,3, 33,3, 44,0, 44,0, 47,2, 118,7, 129,5, 137,1; CH: 35,7; C: 79,3, 154,8.
• Stufe B: 4-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]piperidin

  
• Die Titelverbindung aus dem obigen präparativen Beispiel 4, Stufe A, wurde wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt, um nach Chromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel die Titelverbindung zu ergeben (0,4346 g, 95%): CIMS: m/z 194,20 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,89 (2H, m, CH₂-Im), 6,88 (1H, s, Im-H₅), 7,02 (1H, s, Im-H₄) und 7,42 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 28,3, 33,5, 33,5, 34,1, 46,7, 46,7, 47,4; CH: 36,0, 118,8, 129,6, 137,2.
• Präparatives Beispiel 75 2(R)-[[4-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl)carbonyl]piperazin

  
• Stufe A: 1,4-Bis-1,1-dimethylethyl-2(R)-[[4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl]carbonyl]piperazin-1,4-biscarboxylat

  
• 1,4-Di-N-tert-butoxycarbonylpiperazin-2(R)-carboxylat (0,521 g 1,6 mmol) (hergestellt wie im präparativen Beispiel 2 beschrieben), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,393 g, 2,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,277 g, 2,1 mmol) und 4-Methylmorpholine (0,225 ml, 2,1 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (3 ml) gelöst und die Mischung unter Argon bei 25°C 150 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 3% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (0,693 g, 87%) zu ergeben. CIMS: m/z 506,35 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,42 (18H, s, CH₃), 3,91 (2H, m, CH₂-Im.), 6,88 (1H, s, Im-H₅), 7,03 (1H, s, Im-H₄) and 7,43 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4, 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 28,4, 31,8, 33,1, 33,1, 41,2/41,6, 43,8, 43,8, 45,6, 47,1, ~51,0; CH: 35,8, 52,9, 118,7, 129,6, 137,1; C: 80,1, 80,4, 168,1, 168,1, 168,1.
• Stufe B: 2(R)-[[4-[3-(1H-Imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl]carbonyl]piperazin

  
• Die Titelverbindung aus dem obigen präparativen Beispiel 5, Stufe A, (0,6344 g, 1,26 mmol) wurde wie in dem präparativen Beispiel 57, Stufe D beschrieben entschützt, und das Produkt wurde an Silikagel unter Verwendung von 10% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben (0,3076 g, 80%). CIMS: m/z 306,30 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,87 (2H, m, CH₂-Im), 6,82 (1H, s, Im-H₅), 6,99 (1H, s, Im-H₄) und 7,38 ppm (1H, s, Im-H₂); δ_C (CDCl₃) CH₂: 28,1, 31,7, 32,6/32,9, 33,0/33,1, 42,0/42,2, 45,2/45,5, 46,9/47,0, 46,9/47,0, 46,9; CH: 35,7/35,8, 55,6, 118,7, 129,4, 137,0; C: 169,7.
• Beispiel 146 4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• 3-Brom-8,11-dichlor-6,11-dihydro[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin (0,2043 g, 0,596 mmol) (hergestellt wie im präparativen Beispiel 40 (US-A-5 719 148) beschrieben), die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 5, Stufe B (0,2729 g, 0,894 mmol) und Triethylamin (0,249 ml, 1,79 mmol) wurden in wasserfreiem THF (8 ml) und wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gelöst und die Mischung bei 25°C 72 Stunden unter Argon gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde an Silikagel unter Verwendung von 3%, dann 5% und dann 10% (10% konz. NH₄OH in Methanol)-Dichlormethan als Eluie rungsmittel chromatographiert, um zuerst das Dimer (Sch 377314) zu ergeben (0,0681 g, 12%) zu ergeben. SIMS: m/z 916,2 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,99 (4H, m, CH₂-Im), 6,95, 7,08, 7,10, 7,12, 7,26, 7,54, 7,69, 8,28, 8,31 und 8,34 ppm (13H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₂: 28,3/28,5, 30,3/30,4, 30,5, 31,3131,5, 33,1, 33,1, 41,0/41,1, 41,0141,1, 45,0, 47,5, 51,2/51,3/52,0, 53,9/54,1/54,2; CH: 35,7, 78,8/79,0, 119,7/119,9, 125,9/126,0/126,2, 128,6/128,7, 130,7, 133,8/134,1, 136,9/137,6, 141,5, 146,7/146,9; C: 119,0, 130,0, 132,5/133,2, 134,6, 141,1/141,3, 156,2, 156,8, 170,0 und danach das Monomer (Sch 377318) (0,2291 g, 63%): CIMS: m/z 611,20 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 3,93 (2H, m, CH₂-Im), 6,90, 6,92, 7,07, 7,12, 7,14, 7,47, 7,49, 7,57, 7,59, 8,33, 8,35 und 8,38 ppm (8H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₂: 28,3, 30,6, 30,6, 31,6/31,7/31,9, 33,1/33,3, 33,1/33,3, 41,6/42,2, 44,4/44,9, 44,4/44,9, 45,3/45,7, 47,2, 52,2/52,7, 55,0; CH: 35,6, 55,4, 78,8, 118,8, 126,2/126,3, 129,6, 130,3/130,6, 133,0/133,2, 137,1, 141,3, 146,9/147,1; C: 120,1, 134,1, 135,0, 137,2, 141,1, 154,4/155,9, 169,0/170,0.
• Beispiel 147 1,1-Dimethylethyl-4-(3-Brom-8-chlor-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-yl)-2(R)-[[4-[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]-1-piperidinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 9 (0,1768 g, 0,29 mmol) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (0,0694 g, 0,29 mmol) und Natriumhydroxid (0,0116 g, 0,29 mmol) in THF-Wasser (1:1) (5 ml) umgesetzt und wie in dem präparativen Beispiel 57 beschrieben gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,1294 g, 63%) FABMS: m/z 711,1 (MH⁺); δ_H (CDCl₃) 1,38/1,40 (9H, s, CH₃), 3,98 (2H, m, CH₂-Im), 6,93, 7,03, 7,09, 7,18, 7,54, 7,58, 7,63, 8,32 und 8,38 ppm (8H, s und m, Ar-H und Im-H); δ_C (CDCl₃) CH₃: 28,4, 28,4, 28,4; CH₂: 28,3, 30,2, 30,7, 31,3/31,8, 33,2, 33,2, 42,2/42,6, 44,4/45,4, 44,6, 44,6, 47,4, –50,4, –50,9; CH: 35,8, 78,6/78,8, 118,9, 126,3, 130,2, 130,8, 132,7, 137,0, 140,7/141,5, 147,2; C: 80,0, 119,9, 133,4, 134,0, 137,5, 141,4, 156,2, 156,2, 168,8.
• Präparatives Beispiel 71A Stufe A:

  
• Zu der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 8, Stufe B (1,63 g, 7,57 mmol) in DMSO (5,0 ml) wurde iPr₂NEt (6,59 ml, 5,0 Äq.) gegeben, gefolgt von Pyr·SO₃ (7,23 g, 3,0 Äq.) in DMSO (10 ml) Die resultierende Lösung wurde eine Stunde gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, H₂O und ges. NaHCO₃ gewaschen. Die organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde ohne Reinigung verwendet (1,26 g, 76% Ausbeute): LCMS: MH⁺ = 214.
• Stufe B:

  
• NaHMDS (14,7 ml, 1 M in THF, 1,5 Äq.) wurde bei 0°C zu einer Lösung von CH₃OCH₂P⁺Ph₃Cl^– (5,06 g, 1,5 Äq.) in THF (25 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 15 Minuten gerührt, bevor sie mittels Kanüle bei –78°C zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 71A, Stufe A (2,1 g, 9,80 mmol) in THF (25 ml) gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei –78°C gerührt, auf 0°C erwärmt und eine Stunde gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit Et₂O verdünnt, mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 65:35 Hexane:EtOAc-Lösung als Eluierungsmittel (1,51 g, 64% Ausbeute) gereinigt.
• Stufe C:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 71A, Stufe B (0,70 g, 2,90 mmol) wurde in 40% HCl (6,6 ml) bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde weitere 40% HCl (3,0 ml) zugefügt und die Reaktionsmischung weitere 4 Stunden gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit NaHCO₃ (wässr.) neutralisiert und mit Et₂O extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 65:35 Hexane:EtOAc Lösung als Eluierungsmittel (0,30 g, 46% Ausbeute + SM) gereinigt. LCMS: MH⁺ = 228.
• Stufe D:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 71A, Stufe C (0,90 g, 1,02 Äq.) wurde mit TosMIC (0,77 g, 3,88 mmol) und NaCN (0,0194 g, 0,1 Äq.) in EtOH (7,0 ml) 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in ein verschlossenes Röhrchen überführt, mit 7 M NH₃ in MeOH (13,0 ml) verdünnt und 22 Stunden auf 90°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert, mit 1 N NaOH verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,53 g, 51% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 266.
• Stufe E:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 71A, Stufe D (0,34 g, 1,28 mmol) in CH₂Cl₂ wurde mit TrCl (0,38 g, 1,05 Äq.) und TEA (0,27 ml, 1,5 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem NaHCO₃ verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 3% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,43 g, 66% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 508.
• Stufe F:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 71A, Stufe E (0,43 g, 0,849 mmol) in Et₂O wurde mit MeI (0,79 ml, 15 Äq.) behandelt und über Nacht gerührt und filtriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Et₂O gewaschen, in MeOH gelöst und über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,14 g, 79% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 280.
• Präparatives Beispiel 72A

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 71A beschrieben wurde die Titelverbindung Hergestellt.
• Präparatives Beispiel 73A Stufe A:

  
• Eine Lösung von ε-Caprolactam (6,86 g, 60 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 50 Minuten bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,59 g, 1,05 Äq.) in wasserfreiem THF (20 ml) gegeben. Die schnee weiße Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, woraufhin eine Lösung von Benzylbromid (7,65 ml, 1,05 Äq.) in wasserfreiem THF (20 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und durch CELITE 521 filtriert, um Natriumbromid zu entfernen. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C verdampft, um die Titelverbindung als dunkelgelbes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde (10,60 g, 87% Ausbeute). FABMS: MH⁺ = 204.
• Stufe B:

  
• Eine 2,45 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (18,1 ml, 44,3 mmol, 1,44 Äq.) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von Diisopropylamin (5,2 ml, 36,9 mmol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem THF (100 ml) gegeben.
• Die gelbe Lösung wurde weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und danach auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A, Stufe A (6,25 g, 1,0 Äq.) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde anschließend tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zugegeben, und die Lösung wurde bei –78°C weitere 3 Stunden gerührt. Unverdünnter Benzylchlormethylether (7,0 ml, 1,3 Äq.) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die schmutzigbraune Lösung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur er wärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C entfernt. Das restliche tiefgelbe Öl wurde zwischen destilliertem Wasser (100 ml) und Diethylether (100 ml) partitioniert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Diethylether (5 × 50 ml) extrahiert. Die frühere organische Phase und die etherischen Extrakte wurden kombiniert und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der ölige Rückstand wurde über Silikagel Flashchromatographiert (Hexane:Aceton = 8:2 Vol./Vol.), um die Titelverbindung als limonengrünes Öl zu ergeben (6,77 g, 68% Ausbeute). [M + H⁺]: 324; HRMS (FAB⁺): berechnet für C₂₁H₂₆NO₂ ([M + H]⁺): 324,1961; beobachtet: 324,1964.
• Stufe C:

  
• Eine 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether (23 ml, 1,1 Äq.) wurde bei –20°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A, Stufe B (6,77 g, 20,9 mmol) in wasserfreiem THF (100 ml) gegeben. Die gelbe Lösung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen Na₂SO₄-Lösung (10 ml) behandelt, um eine schneeweiße Aufschlämmung zu ergeben. Die Mischung wurde filtriert, und der Niederschlag wurde sorgfältig mit Diethylether (3 × 50 ml) und absolutem Alkohol (3 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert, erneut in Aceton (100 ml) aufgelöst und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und wieder unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der ölige Rückstand wurde über Silikagel Flash-chromatographiert (Hexane:Aceton = 9:1 Vol./Vol.), um die Titelverbindung als limonengrünes Öl zu ergeben (5,08 g, 78% Ausbeute). [M + H⁺]: 310; HRMS (FAB⁺): berechnet für C₂₁H₂₈NO ([M + H]⁺): 310,2173; beobachtet: 310,2171.
• Stufe D:

  
• Eine Mischung aus der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A, Stufe C (5,08 g, 16,4 mmol), 20 Gew.-% Pd(PH)₂ ("Pearlman's Katalysator"), 2,54 g, 50 Gew.-% Reagenz) und absolutem Alkohol (100 ml) wurde bei 4,5 Atmosphären Druck und Raumtemperatur 8 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Celite 521 filtriert, und das Filtrat wurde unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der restliche Öl wurde über Silikagel Flash-chromatographiert (CH₂Cl₂:NH₄OH-MeOH = 9:1 Vol./Vol.), um die Titelverbindung als gelbes Öl zu ergeben (2,86 g, 79% Ausbeute). [M + H⁺]: 220; HRMS (FAB⁺): berechnet für C₁₄H₂₂NO ([M + H]⁺): 220,1698; beobachtet: 220,1701.
• Stufe E:

  
• Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Kaliummetall (2,60 g, 5,0 Äq.) portionsweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A, Stufe D (2,86 g, 13,0 mmol) und t-Butanol (1,5 ml, 1,2 Äq.) in einer Mischung. aus verflüssigtem Ammoniak (125 ml) und wasserfreiem THF (125 ml) bei –60°C gegeben. Die dunkelblaue Mischung wurde langsam (12 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt, und die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in destilliertem Wasser (50 ml) aufgenommen und mit Diethylether (5 × 50 ml) extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden verworfen und die wässrige Phase unter Hausvakuum bei 50°C konzentriert, um die Titelverbindung zu ergeben (1,70 g, 100% Rohausbeute): [M + H⁺]: 130; HRMS (FAB⁺): berechnet für C₇H₁₆NO ([M + H]⁺): 130,1232; beobachtet: 130,1231.
• Stufe F:

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 7, Stufe C bis Stufe F, beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A, Stufe F, ersetzt wurde, wurde die Titelverbindungen hergestellt.
• Präparatives Beispiel 74A Stufe A:

  
• Diisopropylazodicarboxylat (0,54 ml, 1,5 Äq.) wurde zu N-t-Butoxycarbonylpiperidin-3-ol (0,37, 1,83 mmol), 3-Hydroxypyridin (0,26 g, 1.5 Äq.) und PPh₃ (0.72 g, 1,5 Äq.) in THF (5,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, im Vakuum konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 30% Hexanen in EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt (0,14 g, 27% Ausbeute): LCMS: MH⁺ = 279.
• Stufe B:

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 8 beschrieben wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparative Beispiele 74B und 74C
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 74A wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer CHIRALPAK AD-Säule unter Verwendung von 20% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle C-3-Isomere getrennt. Präparatives Beispiel 74A

  

  Zuerst eluierendes Isomer: LCMS: MH⁺ = 279. Präparatives Beispiel 74B

  

  als Zweites eluierendes Isomer: LCMS: MH⁺ = 279.
• Präparatives Beispiel 74C

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 8 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 74A ersetzt wurde, wurde die Titelverbindungen hergestellt.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 74A beschrieben, wurden die Titelverbindungen in Spalte 4 von Tabelle 16 unter Verwendung des 3-Hydroxypyridinderivats in Spalte 2 von Tabelle 16 hergestellt.
• Tabelle 16

  
• Präparatives Beispiel 77 Stufe A

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 73A, Stufe A, beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt. LCMS: MH⁺ = 190.
• Stufe B:

  
• Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 77, Stufe A (3,68 g, 2,4 Äq.) in THF (50 ml) wurde bei –78°C LiHMDS (19,4 ml, 2,4 Äq., 1 M Lösung in THF) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 2,5 Stunden bei –78°C gerührt, bevor 3-Brommethylpyridinhydrobromid (1,39 g, 8,09 mmol) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit gesättigtem NH₄Cl (20 ml) verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert (3 × 75 ml), über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben (0,63 g, 28% Ausbeute): LCMS: MH⁺ = 281.
• Stufe C:

  
• Zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 77, Stufe B (0,65 g, 2,31 mmol) in THF (3,0 ml) wurde LAH (2,54 ml, 1 M in Et₂O) gegeben und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von gesättigtem Na₂SO₄ gequencht, durch Celite filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 20% Hexanen in EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um ein gelbes Öl (0,42 g, 68% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 267.
• Stufe D:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 77, Stufe C, (0,40 g, 1,50 mmol) in Dichlorethan (3 ml) wurde mit 1-Chlorethylchlorformiat (0,37 ml, 2,3 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck konzentriert, mit MeOH verdünnt und 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, unter vermindertem Druck konzentriert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 10% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,20 g, 63% Ausbeute). LCMS: MH⁺ = 177.
• Präparatives Beispiel 78 Stufe A:

  
• Zu einer Lösung von (S)-1-Benzyl-2-pyrrolidinylmethanol (15,5 g, 81,03 mmol) und TEA (16,38 g, 161,93 mmol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde bei 10°C MsCl (11,13 g, 97,16 mmol) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde mit H₂O gewaschen und zur Trockne eingedampft, um Mesylat (15,6 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung mit NaCN (5,64 g, 115 mmol) gemischt und in DMF (100 ml) über Nacht auf 80°C erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und mit EtOAc extrahiert, mit H₂O gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Das Lösungsmittel wurde verdampft, um (S)-1-Benzyl-2-cyanomethylpyrrolidin (11,5 g) zu ergeben: (MS, MH⁺ = 201).
• Stufe B:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe A (13,0 g) wurde in konzentrierter HCl (100 ml) über Nacht unter Rückfluss gehalten und zur Trockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in MeOH (100 ml), MgSO₄ (5 g) und konzentrierter H₂SO₄ (2 ml) bei 80°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, um (S)-1-Ben zylmethyl-2-pyrrolidinacetat (11,5 g) zu ergeben: MS, MH⁺ = 234.
• Stufe C:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe B (13 g, 55,76 mmol) wurde in THF (100 ml) gelöst und auf 10°C gekühlt (Eis-Wasser-Bad). 1 M LAH in Ether (11,52 ml, 111,46 mmol) wurde langsam zugegeben und die resultierende Mischung 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch die Zugabe von Eis zersetzt. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und mit Salzlösung und H₂O gewaschen. Die organischen Materialien wurden getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der dann an einer Silikagelsäule in CH₂Cl₂/5% CH₃OH Flash-chromatographiert wurde, um (S)-Benzylhydroxyethylpyrrolidin (7,8 g) zu ergeben MS, MH⁺ = 206.
• Stufe D:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe C (7,7 g) wurde in EtOH (80 ml) gelöst und über Pd(OH)₂ (2,5 g) bei Raumtemperatur mit 50 psi über Nacht hydriert. Der Katalysator wurde filtriert und Lösungsmittel wurde entfernt, um (S)-2-Hydroxyethylpyrrolidin (4,4 g) zu ergeben: MS, MH⁺ = 116.
• Stufe E:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe D (2,4 g, 20,85 mmol) wurde in CH₂Cl₂ (250 ml) gelöst und auf 10°C gekühlt. TsCl (11,92 g, 62,52 m mmol), gefolgt von TEA (10,54 g, 104,2 mmol), wurden zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit Salzlösung und H₂O gewaschen. Die organischen Materialien wurden getrocknet und Lösungsmittel verdampft, um (S)-Tosyl-2-O-tosylethylpyrrolidin (3,96 g) zu ergeben: MS, MH⁺ = 332.
• Stufe F:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe E (3,96 g, 9,2 mmol) wurde in DMF (15 ml) gelöst und auf 10°C abgekühlt. NaH (0,74 g, 60%, 18,43 mmol) wurde langsam zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 4-Methylimidazol (1,51 g, 18,43 mmol) wurde dann zugefügt und über Nacht auf 80°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit CH₂Cl₂ extrahiert und mit Salzlösung und H₂O gewaschen. Die kombinierten organischen Materialien wurden getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das an einer Silikagelsäule in CH₂Cl₂/5% (CH₃OH-10% NH₄OH) Flash-chromatographiert wurde, um eine Mischung aus (S)-Tosyl-2-(4-methyl-1H-imidazol)-ethyl-1-pyrrolidin (2,98 g, MS, MH⁺ = 334) und (S)-Tosyl-2-(5-methyl-1H-imidazol)-ethyl-1-pyrrolidin (2,98 g) zu ergeben: MS, MH⁺ = 334.
• Stufe G:

  
• Die Titelverbindung aus 78, Stufe F (2,9 g) und Tritylchlorid (1,5 g) wurde in CH₂Cl₂ (35 ml) bei 10°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde an einer Silikagelsäule in Aceton/Ethylacetat (1:1) Flash-chromatographiert, um (S)-Tosyl-2-(4-methyl-1H-imidazol)-ethyl-1-pyrrolidin (0,827 g) zu ergeben: (MS, MH⁺ = 334).
• Stufe H:

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 78, Stufe G (0, 82 g) wurde in trockenem THF (2 ml) und flüssigem Ammoniak (150 ml) gelöst. Natriumstücke wurden zugefügt, bis die blaue Farbe blieb, und die resultierende Lösung wurde eine halbe Stunde gerührt. EtOH wurde tropfenweise zugegeben, bis die blaue Farbe verschwand. Die resultierende Lösung wurde zur Trockne eingedampft, um einen klebrigen weißen Feststoff zu ergeben, der an einer Flash-Silikagelsäule in CH₂Cl₂/20% (CH₃OH-10% NH₄OH) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung (S)-2-(4-Methyl-1H-imidazol)-ethyl-1-pyrrolidin zu ergeben (0,375 g): MS, MH⁺ = 180.
• Präparatives Beispiel 79

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in dem präparativen Beispiel 78 beschrieben, wurde (R)-2-(4-Methyl-1H-imidazol)-ethyl-1-pyrrolidin aus (R)-1-Benzyl-2-pyrrolidinmethanol hergestellt.
• Präparatives Beispiel 80 Stufe A

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, wurde mit D-(–)-Weinsäure behandelt und aus Aceton-Wasser umkristallisiert, um ein an dem 3(S)-Isomer angerei- chertes Piperidinsalz zu ergeben, das mit Hydroxid neutralisiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben (11,1 g, 18%): MH⁺ = 172.
• Stufe B:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 7, Stufen B bis E, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 80, Stufe A, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe A, in Stufe B verwendet wurde, und 4-Methylimidazol und NaH anstelle von Natriumimidazol in Stufe E verwendet wurde, wurden die regioisomeren Imidazolprodukte erhalten (1,1 g, 84%). MH⁺ = 294.
• Stufe C:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 17 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 80, Stufe B, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 13 verwendet wurde, wurde das 4-Methylimidazolprodukt erhalten (0,501 g, 68%). MH⁺ = 294.
• Stufe D:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 80, Stufe C, verwendet wurde, wurde das Amin als TFA-Salz erhalten (0,72 g, 100%). MH⁺ = 194.
• Präparatives Beispiel 81

  
• Nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren wie im präparativen Beispiel 80, Stufen A bis D beschrieben, wobei jedoch L-(+)-Weinsäure anstelle von D-(–)-Weinsäure in Stufe A verwendet wurde, wurde das an dem 3-(R)-Isomer angereicherte Amin als TFA-Salz (0,157 g, 100%) erhalten. MH⁺ = 194.
• Präparatives Beispiel 82 Stufe A:

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 80, Stufe A, beschrieben, wobei jedoch das wie in J. Med. Chem. 41, 2439 (1998) beschrieben hergestellte Benzylpiperidin anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, verwendet wurde, wurde das an dem 3-(S)-Enantiomer angereicherte Amin erhalten (6,81 g, 25%): MH⁺ = 248.
• Stufe B:

  
• Nach den in dem präparativen Beispiel 80, Stufen B bis D beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 82, Stufe A, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 80, Stufe A, in Stufe B verwendet wurde, wurde das 4-Methylimidazolprodukt als TFA-Salz erhalten, das mit NaOH (wässrig) neutralisiert wurde, um das Aminprodukt zu ergeben (0,163 g, 86%): MH⁺ = 270.
• Präparatives Beispiel 83 Stufe A:

  
• Das Epoxid (J. Med. Chem. 30(1), 1987, Seiten 222–225) wurde mit 4-Methylimidazol und NaH in wasserfreiem DMF behandelt, um die resultierende Mischung von regioisomeren Imidazolprodukten (7,77 g, 100%) zu erhalten. MH⁺ = 302.
• Stufe B:

  
• Das Produkt aus dem präparativen Beispiel 83, Stufe A, wurde mit H₂, Pd(OH)₂C und EtOH in einem Parr-Hydriergerät behandelt, um das Amin als Mischung von Imidazolregioisomeren zu ergeben, die direkt in Stufe C verwendet wurden.
• Stufe C:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 7, Stufe C, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 83, Stufe B, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 7, Stufe B, verwendet wurde, wurden die BOC-Derivate der regioisomeren Methylimidazolprodukte erhalten (5,4 g, 87%). MH⁺ = 296.
• Stufe D:

  
• Nach dem im präparativen Beispiel 17 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 83, Stufe C, anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 13 verwendet wurde, wurden die 4-Methylimidazolprodukte als Enantiomerenmischung erhalten (1,03 g, 43%). MH⁺ = 296.
• Stufe E:

  
• Nach dem in dem präparativen Beispiel 68, Stufe C, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 83, Stufe D, verwendet wurde, wurde das Amin als TFA-Salz erhalten (6,3 g, 100%). MH⁺ = 197.
• Präparatives Beispiel 84 Stufe A: N-Butoxycarbonyl-[(1-triazolylimidazol-5-yl)hydroxymethyl] -4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid

  
• N-Butoxycarbonylthiomorpholin (3,19 g, 13,5 mmol) wurde in 70 ml THF gelöst und unter einer Stickstoffatmosphäre auf –78°C abgekühlt. 1,2 Äquivalente LDA wurden zu der Reaktionsmi schung gegeben und 20 Minuten gerührt. 1-N-Tritylimidazol-4-carboxaldehyd (4,62 g, 13,6 mmol) wurden in 70 ml THF gelöst und zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach 4 Stunden wurde die Reaktionsmischung in gesättigte NH₄Cl-Lösung gegeben und drei Mal mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Die rohe Mischung wurde an einer Silikagelsäule unter Verwendung von 1% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert, um 3,21 g Titelprodukt zu erhalten.
• Stufe B: N-Butoxycarbonyl-[(1-triazolylimidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid

  
• N-Butoxycarbonyl-[(1-triazolylimidazol-5-yl)hydroxymethyl] -4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid (2,4 g) wurde in CH₂Cl₂ (48 ml) gelöst. TEA (1,32 ml) und MsCl (0,4 ml) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung unter trockenem Stickstoff gerührt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung zu Salzlösung gegeben und das Produkt mit CH₂Cl₂ extrahiert, um 1,56 g Titelprodukt zu erhalten.
• Stufe C: N-Butoxycarbonyl-[(1H-imidazol-5-yl)methyl]-4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid

  
• N-Butoxycarbonyl-[(1-triazolylimidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid (0,68 g) wurde in EtOH gelöst. 10% Pd/C (0,1 g) wurde zugefügt, und die Mischung unter Ballon-H₂-Bedingungen 24 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft, um 0,3 g einer Mischung zu erhalten, die dann mit 1 N HCl/Et₂O behandelt wurde, um das HCl-Salz zu erhalten.
• Präparatives Beispiel 85 Stufe A:

  
• 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazolhydrochlorid (4 g, 30 mmol) wurde in DMF gelöst. TBDMSCl (6,1 g, 45 mmol) und Imidazol (5,1 g, 75 mmol) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert, um 7 g Titelprodukt zu erhalten.
• Stufe B:

  
• 4-tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl-5-methylimidazol (9 g, 40 mmol) wurde in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst. TEA (6 ml) und TrCl (11 g, 40 mmol) wurden zugefügt und die Reaktionsmischung sechs Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Salzlösung gegeben, mit EtOAc extrahiert und an einer Silikagelsäule gereinigt, um 7,97 g Titelprodukt als weißen Feststoff zu erhalten.
• Stufe C:

  
• 1-Trityl-4-tert.-butyldimethylsilyloxymethyl-5-methylimidazol (7,92 g, 17 mmol) wurde in trockenem THF gelöst und 17 ml 1 M TBAF in THF wurden zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Es wurden 100 ml H₂O zugefügt und der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, um 5,33 g Titelprodukt zu erhalten.
• Stufe D: N-Butoxycarbonyl-[(1H-4-methylimidazol-5-yl)methylen]-4-thiomorpholinyl]carbonyl]-1-piperazincarboxylat-s,s-dioxid

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 84, Stufe 1 bis Stufe C beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 85A

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Njoroge et. al. (J. Med. Chem. (1997), 40, 4290) zur Herstellung von 3-Aminoloratadin beschrieben, wobei nur Loratidin durch das 3-H-Keton (J. Het. Chem (1971) 8, 73) ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 86

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 85A (1,0 g, 3,87 mmol) wurde portionsweise zu t-Butylnitrit (0,69 ml, 1,5 Äq.) und CuCl (0,62 gm 1,2 Äq.) in CH₃CN (20 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 72 Stunden gerührt: Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl (10 ml) gequencht, mit 15% NH₄OH neutralisiert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 50:50-Lösung von EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt, um einen blassgelben Feststoff (0,72 g, 67% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH⁺ = 278.
• Präparatives Beispiel 87

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 85A (0,72 g, 2,59 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und mit NaBH₄ (0,13 g, 1,3 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1 N NaOH gequencht und die resultierende Lösung mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen bräunlichen Feststoff (0,71 g, 97% Rohausbeute) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Das Rohprodukt wurde in Toluol (15 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit SOCl₂ (0,32 ml, 1,75 Äq.) behandelt. Die resultierende Lösung wurde eine Stunde bei 0°C gerührt und zwei weitere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH₂Cl₂ (30 ml) verdünnt und mit 1 N NaOH (20 ml) gewaschen und die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, konzentriert und ohne weitere Reinigung verwendet (0,76 g, 100 Rohausbeute).
• Präparatives Beispiel 88

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 85A (1,62 g, 6,26 mmol) wurde portionsweise zu NO⁺BF₄ ^– (0,81 g, 1,1 Äq.) in Toluol (10 ml) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt, bevor auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf Rückfluss erwärmt, abgekühlt, mit 1 N NaOH neutralisiert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden mit 1 N HCl (2 × 25 ml), gesättigtem NaHCO₃ (1 × 25 ml) und Wasser (1 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 70:30-Lösung von Hexanen:EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um einen gelben Feststoff (0,68 g, 42% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 262.
• Präparatives Beispiel 89

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,66 g, 100% Ausbeute).
• Präparatives Beispiel 90

  
• ⁺NH₄HCO₂ ^– (2,44 g, 10 Äq.) wurde zu einer Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 73A (2,00 g, 7,74 mmol) und 5% Pd/C (0,50 g) in EtOH (100 ml) gegeben, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, durch einen Celitepfropf filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit H₂O (100 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff (1,22 g, 70% Ausbeute) zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. FABMS: MH⁺ = 225.
• Präparatives Beispiel 91

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 86 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt (0,81 g, 61% Ausbeute). MH⁺ = 244.
• Präparatives Beispiel 92

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
• Präparatives Beispiel 92A

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 86 beschrieben, wobei lediglich CuCl₂ durch CuBr₂ ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (1,33 g, 60% Ausbeute): FABMS: MH⁺ = 244.
• Präparatives Beispiel 93

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
• Präparatives Beispiel 94

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 88 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 90 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. FABMS: MH⁺ = 228.
• Präparatives Beispiel 95

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 96

  
• Eine Lösung von 3-Peroxybenzoesäure (25 g, 2,5 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (250 ml) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde zu einer gerührten Lösung von 8-Chlor-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on (10 g, 41,04 mmol) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) gegeben. Die Lösung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 M NaOH (5 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert, um einen kanariengelben Feststoff zu ergeben, der ohne Reinigung verwendet wurde (10 g, 94% Ausbeute): [M + H]⁺: 260; HRMS (FAB⁺): Berechnet für C₁₄H₁₁ClNO₂ ([M + H]⁺): 260,0475 beobachtet: 260,0478.
• Präparatives Beispiel 97

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt (9,55 g, 99% Ausbeute).
• Präparatives Beispiel 98

  
• Die Titelverbindung wurde nach den in US-A-3 419 565 beschriebenen Verfahren hergestellt.
• Präparatives Beispiel 99

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 87 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt (2,4 g, 87% Ausbeute).
• Präparatives Beispiel 100

  
• MeI (1,75 ml, 3,0 Äq.) wurde zu einer Lösung von Cs₂CO₃ (9,12 g, 3,0 Äq.) und der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 4 (3,40 g, 9,33 mmol) in DMF (10 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzen triert, mit H₂O (50 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung einer 50:50-Mischung von EtOAc:Hexanen als Eluierungsmittel gereinigt (1,4 g, 40% Ausbeute). FABMS: MH⁺ = 379.
• Präparatives Beispiel 101

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 100 (1,40 g, 3,70 mmol) und 5% Pd/C (0,50 g) in MeOH (20 ml) und 1 N HCl (5 ml) wurde unter 1 atm H₂ über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celitepfropfen filtriert und im Vakuum konzentriert, um einen weißen Feststoff (1,02 g, 98%) zu ergeben, der ohne Reinigung verwendet wurde. FABMS: MH⁺ = 245.
• Präparatives Beispiel 102

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 101 (1,01 g, 3,78 mmol) und TEA (2,63 ml, 5 Äq.) in DMF (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, bevor die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 87 (1,68 g, 1,5 Äq.) zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (25 ml) verdünnt und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 3% EtOAc in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt, um einen schmutzigweißen Feststoff (1,1 g, 39% Ausbeute) zu ergeben. LCMS: MH⁺ = 506.
• Die individuellen C-11-(R)- und (S)-Isomere wurden durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von Lösung von 15% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel getrennt.
  11-(R)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): FABMS: MH+ = 506; [α]_D = +70° (5,0 mg in 2,0 ml MeOH).
  11-(S)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): FABMS: MH+ = 506; [α]_D = ° (28 mg in 2,0 ml MeOH).
• Präparatives Beispiel 103

  
• Eine Lösung der Titelverbindung (C-11-(R)-Isomer) aus dem präparativen Beispiel 102 (0,465 g, 0,918 mmol) und 1 N NaOH (2,76 ml, 3,0 Äq.) in MeOH (15 ml) wurde 2 Stunden auf Rück fluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, konzentriert, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organischen Materialien wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen weißen Feststoff (0,45 g, 96% Ausbeute) zu ergeben. FABMS: MH+ = 492; [α]_D = +57,4° (5,0 mg in 2,0 ml MeOH).
• Präparatives Beispiel 104

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, wurde die Titelverbindung (C-11-(S)-Isomer) hergestellt (0,45 g, 96% Ausbeute). FABMS: MH+ = 492; [α]_D = +13,7° (5,0 mg in 2,0 ml MeOH).
• Präparatives Beispiel 105

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 102 beschrieben, wurde die Titelverbindung (C-11-(R)- und (S)-Isomere) hergestellt, nur dass die C-11-(R)- und -(S)-Isomere durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 3% EtOAc in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel getrennt wurden.
• Präparatives Beispiel 106

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, wurden die Titelverbindungen (individuelle C-11-(R)- und (S)-Isomere) hergestellt.
• Präparatives Beispiel 107

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 102 beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 89 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (C-11-(R)- und (S)-Isomere) (0,71 g, 57% Ausbeute): FABMS: MH⁺ = 490.
• Präparatives Beispiel 108

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, wobei lediglich die Titelverbindungen (C-11-(R)- und (S)-Isomere) aus dem präparativen Beispiel 107 verwendet wurden, wurde die Titelverbindung hergestellt. Die individuellen C-11-(R)- und -(S)-Isomere wurden durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 12% (10% NH₄OH in MeOH)-Lösung in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel getrennt.
  C-11-(S)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): FABMS: MH⁺ = 476.
  C-11-(R)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): FABMS: MH⁺ = 476.
• Präparatives Beispiel 109

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 102 beschrieben, wobei lediglich die 3-C_l, 8-Cl-Titelverbindung des präparativen Beispiels 101 durch die 3-Cl, 8-H-Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 92 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt. LCMS: MH⁺ = 479.
• Präparatives Beispiel 110

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, wurde die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt. LCMS: MH⁺ = 458.
• Präparatives Beispiel 111

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 102 beschrieben, wobei lediglich die 3-Cl, 8-Cl-Titelverbindung des präparativen Beispiels 101 durch die 3-Br, 8-H-Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 93 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt.
• Präparatives Beispiel 112

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, wurde die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt.
• Präparatives Beispiel 113

  
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 102 beschrieben, wobei lediglich die 3-C_l, 8-Cl-Titelverbindung des präparativen Beispiels 101 durch. die 3-F, 8-H-Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 95 ersetzt wurde, kann die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt werden.
• Präparatives Beispiel 114

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 103 beschrieben, kann die Titelverbindung (individuelle C-11-(R)- und C-11-(S)-Isomere) hergestellt werden.
• Beispiele 138A–168
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 106 (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 17 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 17

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Tabelle 17 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 115

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie im präparativen Beispiel 24 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Beispiel 73A verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. FABMS: MH⁺ = 599.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 115 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 aufgeführten Beispiel ersetzt wird, können die Ti telverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 18 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 18

  
• Beispiele 169–182
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 19 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 19 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 19

  
• Tabelle 19 – Fortsetzung

  
• Beispiele 183–196
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 20 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 20 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind) oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 20

  
• Tabelle 20 – Fortsetzung

  
• Beispiel 197

  
• Eine Lösung der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 115 (0,10 g, 0,17 mmol) in CH₂Cl₂ (5,0 ml) wurde mit p-Fluorphenylessigsäure (0,034 g, 1,3 Äq.), NMM (0,11 ml, 6,0 Äq.), HOBt (0,029 g, 1,3 Äq.) und DEC (0,042 g, 1,3 Äq.) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer Lösung von 5% (10% NH₄OH in MeOH) in CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel gereinigt (0,066 g, 53% Ausbeute). Schmelzpunkt = 105 bis 110°C; LCMS: MH⁺ = 733.
• Beispiele 198–200
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 197 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 21 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wird, werden die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 21 aufgeführt ist.
• 
• TABLE 21

  
• Beispiele 201–204
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 197 beschrieben ist, wobei lediglich p-Fluorphenylessigsäure durch Cyclopropylmethylessigsäure ersetzt wurde und die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 22 aufgeführten präparativen Beispiel verwendet wurden, wurden die Titelver bindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 22 aufgeführt ist, erhalten (Beispiele 201 und 203) oder können erhalten werden (Beispiele 202 und 204).
• 
• Tabelle 22

  
• Präparative Beispiele 119–134
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 115 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 23 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wird, werden die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 23 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 23

  
• Tabelle 23 – Fortsetzung

  
• Tabelle 23 – Fortsetzung

  
• Beispiele 205–214
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 24 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 24 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 24

  
• Tabelle 24 – Fortsetzung

  
• Tabelle 24 – Fortsetzung

  
• Beispiel 215
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 129 ersetzt und das passende Elektrophil verwendet wurde, wurde die Verbindung mit der Formel

  

  erhalten (C-11-(S)-Isomer). FABMS: MH⁺ = 725.
• Beispiel 216
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 130 ersetzt und das passende Elektrophil verwendet wird, kann die Verbindung mit der Formel

  

  erhalten werden (C-11-(S)-Isomer). FABMS: MH⁺ = 725.
• Beispiele 217–221
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 25 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 25 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 25

  
• Beispiele 222–226
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 26 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendnng des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 26 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 26

  
• Beispiele 227–230
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 87 und dem präparativen Beispiel 101 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 27 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 27

  
• Präparatives Beispiel 135

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie im präparativen Beispiel 24 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Beispiel 227 verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. LCMS: MH⁺ = 553.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 28 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 28 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 28

  
• Beispiele 231–242
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 29 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 29 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 29

  
• Tabelle 29 – Fortsetzung

  
• Beispiele 243–254
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 30 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 30 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 30

  
• Tabelle 30 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 139

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das im präparativen Beispiel 32 beschrieben ist, wobei lediglich das 3-H, 8-Cl-tricyclische Chlorid in Stufe B durch das in dem präparativen Beispiel 87 hergestellte 3-Cl, 8-Cl-tricyclische Chlorid ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. FABMS: MH⁺ = 518.
• Präparative Beispiele 140 und 141
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch das geeignete Amin ersetzt wurde, können Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 31 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 31

  
• Beispiel 254A

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 139 und das Amin aus dem präpa rativen Beispiel 74B ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt = 105–113; LCMS: MH⁺ = 678.
• Beispiel 255–258
• Die Titelverbindungen aus den präparativen Beispielen 140 und 141 wurden durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung einer Lösung von 20% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle C-11-(S)- und -(R)-Diastereomere getrennt, um die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel zu ergeben, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 32 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 32

  
• Beispiele 259–262
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 89 und dem präparativen Beispiel 101 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 33 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 33

  
• Präparatives Beispiel 142

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie im präparativen Beispiel 24 beschrieben, außer dass die Titelverbindung aus Beispiel 259 verwendet wird, kann die Titelverbindung hergestellt werden.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 34 aufgeführten Beispiel ersetzt wird, können die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt werden, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 34 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 34

  
• Tabelle 34 – Fortsetzung

  
• Beispiele 263–274
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 35 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 35 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 35

  
• Tabelle 35 – Fortsetzung

  
• Beispiele 275–286
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 36 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 36 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 36

  
• Tabelle 36 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 146 und 147

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das im präparativen Beispiel 36 beschrieben ist, wobei lediglich das 3-H, 8-Cl-tricyclische Chlorid in Stufe B durch das in dem präparativen Beispiel 89 hergestellte 3-F, 8-Cl-tricyclische Chlorid ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung einer 12% (10% NH₄OH in MeOH)-Lösung in CH₂Cl₂ in individuelle Diastereomere getrennt.
• Präparatives Beispiel 146
• 11-(S)-Isomer (erstes eluiertes Isomer): FABMS: MH+ = 502; [α]_D = +7,7° (5,0 mg in 2 ml MeOH).
• Präparatives Beispiel 147
• 11-(R)-Isomer (zweites eluiertes Isomer): FABMS: MH⁺ = 502; [α]_D = +74,6° (5,0 mg in 2 ml MeOH).
• Beispiele 287–290
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 132 (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 37 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 37

  
• Tabelle 37 – Fortsetzung

  
• Beispiele 291–294
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 110 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 38 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 38

  
• Präparatives Beispiel 148–151
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 107 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 39 aufgeführten Beispiel ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 39 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 39

  
• Beispiele 295–306
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 40 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 40 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 40

  
• Tabelle 40 – Fortsetzung

  
• Beispiele 307–318
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 41 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 41 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 41

  
• Tabelle 41 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 152

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das im präparativen Beispiel 36 beschrieben ist, wobei lediglich das 3-H, 8-Cl-tricyclische Chlorid in Stufe B durch das in dem präparativen Beispiel 92 hergestellte 3-Cl, 8-H-tricyclische Chlorid ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt. FABMS: MH⁺ = 484.
• Präparative Beispiele 153 und 154
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 152 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 42 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 42

  
• Beispiele 319–322
• Die Titelverbindungen aus den präparativen Beispielen 153 und 154 wurden durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung einer Lösung von 25% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle C-11-(S)- und -(R)-Diastereomere getrennt, um die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel zu ergeben, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 43 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 43

  
• Beispiele 323–326
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 112 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wird, können die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt werden, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 44 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 44

  
• Präparatives Beispiel 155–158
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 115 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 45 aufgeführten Beispiel ersetzt wird, können die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt werden, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 45 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 45

  
• Beispiele 327–338
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 46 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 46 aufgeführt ist (wo Daten zur Verfügung gestellt sind), oder können erhalten werden (wo keine Daten zur Verfügung gestellt sind), indem das passende Elektrophil verwendet wird.
• 
• Tabelle 46

  
• Tabelle 46 – Fortsetzung

  
• Beispiele 339–350
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 47 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wird, können durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 47 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 47

  
• Tabelle 47 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 159

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das im präparativen Beispiel 36 beschrieben ist, wobei lediglich das 3-H, 8-Cl-tricyclische Chlorid in Stufe B durch das in dem präparativen Beispiel 93 hergestellte 3-Br, 8-H-tricyclische Chlorid ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt. FABMS: MH⁺ = 528.
• Präparative Beispiele 160 und 161
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 126 beschrieben, wobei nur durch die Ti telverbindungen aus dem präparativen Beispiel 144 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurden die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 48 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 48

  
• Beispiele 351–354
• Die Titelverbindungen aus den präparativen Beispielen 160 und 161 wurden durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung einer Lösung von 25% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle C-11-(S)- und -(R)-Diastereomere getrennt, um die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel zu ergeben, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 49 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 49

  
• Beispiele 355–358
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 114 ersetzt und durch das passende Amin ersetzt und durch das passende Amin ersetzt wird, können die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 50 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 50

  
• Präparatives Beispiel 162–165
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 115 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 51 aufgeführten Beispiel ersetzt wird, können die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt werden, wobei R⁸ wie in Spalte 4 von Tabelle 51 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 51

  
• Beispiele 359–370
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 52 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wird, können durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten werden, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 52 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 52

  
• Tabelle 52 – Fortsetzung

  
• Beispiele 371–382
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 53 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wird, können durch Verwendung des passenden Elektrophils die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 53 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 53

  
• Präparatives Beispiel 166

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 32, Stufe A, und das Titelamin aus dem präparativen Beispiel 21 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. FABMS: MH⁺ = 518.
• Präparatives Beispiel 166A

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 32, Stufe A, und das Titelamin aus dem präparativen Beispiel 20 ersetzt wird, kann die Titelverbindungen hergestellt werden.
• Präparative Beispiele 167 und 168
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in dem präparativen Beispiel 32 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Titelverbindungen- aus dem präparativen Beispiel 166 und 166A und das 3-F, 8-H-tricyclische Chlorid aus dem präparativen Beispiel 95 ersetzt wurde, wurde die Verbindung mit der nachfolgend gezeigten Formel hergestellt, wobei R⁸ wie in Spalte 3 in Tabelle 54 aufgeführt ist (präp. Beispiel 167), oder kann hergestellt werden (präp. Beispiel 168).
• 
• Tabelle 54

  
• Beispiele 383–386
• Die Titelverbindungen aus den präparativen Beispielen 167 und 168 wurden (präparatives Beispiel 167) durch präparative HPLC mit einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung einer Lösung von iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle C-11-(S)- und -(R)-Diastereomere getrennt bzw. können (präparatives Beispiel 168) getrennt werden, um die Verbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel zu ergeben, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 55 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 55

  
• Präparatives Beispiel 168A Herstellung der tricyclischen N-Oxideinheit

  
• 1→2 Eine Lösung von 3-Peroxybenzoesäure (25 g, 102,59 mmol, 2,5 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (250 ml) wurde tropfenweise über einen. Zeitraum von einer Stunde zu einer gerührten Lösung von 8-Chlor-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on 1 (10 g, 41,04 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (5 × 100 ml) extrahiert, mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert, um 2 als kanariengelben Feststoff zu ergeben. Die Titelverbindung 2 wurde direkt ohne weitere Reinigungsversuche verwendet.
  Ausbeute: 10 g = 38,41 mmol = 94%
  [M + H]⁺: 260
  HRMS (FAB⁺):
  Berechnet für C₁₄H₁₁ClNO₂ ([M + H]⁺): 260,0475
  Beobachtet: 260,0478
• 2→3 Natriumborhydrid (2,21 g, 57,76 mmol, 1,5 Äq.) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer Lösung von 2 (10 g, 38,51 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem Methanol (500 ml) gegeben. Die resultierende Suspension wurde eine Stunde bei 0°C und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C entfernt und der Rückstand in 1 M wässriger NaOH-Lösung (250 ml) aufgenommen. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (5 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert, um 3 als limonengrünen Feststoff zu ergeben. Verbindung 3 wurde direkt ohne irgendwelche Reinigungsversuche verwendet.
  Ausbeute: 9 g = 34,39 mmol = 89%
  [M + H]⁺: 262
  HRMS (FAB⁺):
  Berechnet für C₁₄H₁₃ClNO₂ ([M + H]⁺): 262,0635
  Beobachtet: 262,0636
• 3→4 Thionylchlorid (5 mmol, 68,78 Äq., 2,0 Äq.) wurde bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zu einer gerührten Suspension von 3 (9 g, 34,39 mmol, 1,0 Äq.) und wasserfreiem Toluol (150 ml) gegeben. Die cremefarbene Suspension wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (250 ml) aufgenommen und mit eiskalter gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (5 × 100 ml) gewaschen, bis die wässrigen Waschflüssigkeiten mit pH 9 mäßig basisch waren. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert, um 4 als cremefarbenen Feststoff in im Wesentlichen quantitativer Ausbeute zu ergeben. Wegen ihrer hohen Reaktivität wurde Verbindung 4 direkt ohne irgendwelche Versuche zur Reinigung oder Charakterisierung (andere als ¹H-NMR) verwendet.
  Ausbeute: 9,55 g = 34,09 mmol = 99%
• 4→6 Triethylamin (18 ml, 126,65 mmol, 5,0 Äq.) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von 5 (zuvor in der Technik beschrieben; 9,38 g, 25,33 mmol, 1,0 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und auf 0°C gekühlt. Eine Lösung von 4 (8,52 g, 30,39 mmol, 1,2 Äq.) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 25 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde langsam (3 Stunden) auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 12 Stunden gerührt. Die flüchtigen Materialien wurden unter Hausvakuum bei 30°C entfernt. Der Rückstand wurde in 50% Gew./Vol. wässriger Citronensäurelösung (100 ml) aufgenommen und mit Ethylacetat (5 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Hausvakuum bei 30°C konzentriert. Der restliche cremefarbene Feststoff wurde Flashchromatographiert (CH₂Cl₂:MeOH = 19:1 Vol./Vol.), um die diastereomerenreinen Isomere 6a und 6b an C-11 des Tricyclus zu ergeben.
• Für 6a:
• Ausbeute: 5,75 g = 11,50 mmol = 45% schmutzigweißer Schaum, Schmelzpunkt: 89–83°C;
• [M + H]⁺: 500;
• HRMS (FAB⁺):
• Berechnet für C₂₆H₃₁ClN₃O₅ ([M + H]⁺): 500,1953
• Beobachtet: 500,1952
• Für 6b:
• Ausbeute: 3,00 g = 6,00 mmol = 24% schmutzigweißer Feststoff, Schmelzpunkt: 94–99°C;
• [M + H]⁺: 500;
• HRMS (FAB⁺):
• Berechnet für C₂₆H₃₁ClN₃O₅ ([M + H]⁺): 500,1953
• Beobachtet: 500,1952
• Beispiel 387

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 47A beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 168A ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt = 85–90°C; (M + H]⁺: 661.
• Beispiel 388

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 42 (siehe Tabelle 6) beschrieben, außer dass durch die Titel verbindung aus dem präparativen Beispiel 168A ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt = 108–113°C; (M + H]⁺: 661.
• Präparatives Beispiel 169

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 2 und durch das passende Amin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 170

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 147 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparatives Beispiel 171

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 8 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
• Präparatives Beispiel 172

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 8 beschrieben, wurde die Titelverbindung hergestellt und ohne weitere Reinigung verwendet.
• Präparatives Beispiel 173

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie im präparativen Beispiel 6 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 171 und dem präparativen Beispiel 99 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten: FABMS: MH⁺ = 519.
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 56 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendung des passenden Acylierungsmittels die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 56 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 56

  
• Präparatives Beispiel 174

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie im präparativen Beispiel 6 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 172 und dem präparativen Beispiel 99 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. FABMS: MH⁺ = 519.
• Beispiele 395–397
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, wobei nur durch die Titelverbindungen aus dem in Spalte 2 von Tabelle 57 aufgeführten präparativen Beispiel ersetzt wurde, wurden durch Verwendung des passenden Acylierungsmittels die Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 57 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 57

  
• Beispiel 398

  
• Die Titelverbindung aus Beispiel 165 (0,076 g) wurde am Ballon über 10% Pd/C (0,025 g) in EtOH (15 ml) über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben: MS MH⁺ = 606.
• Beispiele 399–402
• Nach im Wesentlichen den gleichen Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 24 und Beispiel 14 beschrieben, wobei nur die Titelverbindung aus Beispiel 398 verwendet wurde, wurden die Titelverbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 3 von Tabelle 58 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 58

  
• Beispiele 403–406
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 399 beschrieben, wurden Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁹ wie in Spalte 4 von Tabelle 59 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 59

  
• Beispiele 407–408
• Nach im Wesentlichen dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei nur durch das geeignete Amin ersetzt wurde; wurden Verbindungen der nachfolgend gezeigten Formel erhalten, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 60 aufgeführt ist.
• 
• Tabelle 60

  
• Beispiele 409 und 410
• Die Titelverbindung aus Beispiel 47(CC) wurde unter Verwendung einer CHIRALPAK AD Säule unter Verwendung von 15% iPrOH in Hexanen mit 0,2% DEA als Eluierungsmittel in individuelle Diastereomere getrennt, um die Titelverbindungen mit der nachfolgend gezeigten Formel zu ergeben, wobei R⁸ wie in Spalte 3 von Tabelle 60A definiert ist.
• 
• Tabelle 60A

  
• Präparatives Beispiel 175

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 115 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus Beispiel 32 ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Beispiel 411

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 175 und Neopentylchlorformiat ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt = 103–115°C; LCMS: MH⁺ = 633.
• Beispiele 412 und 413
• Die Titelverbindungen der nachfolgend gezeigten Formel, wobei R⁹ wie in Spalte 3 der Tabelle 61 aufgeführt ist, wurden nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei lediglich durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 175 und die passende Carbonsäure ersetzt wurde.
• 
• Tabelle 61

  
• Präparatives Beispiel 175A

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 31, Stufe A, beschrieben, wobei lediglich Isopropylchlorformiat durch CBz-NOS ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt.
• Präparative Beispiele 175B und 175C

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 31, Stufe B beschrieben, außer dass durch die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 175A ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt.
  Beispiel 175B: C-11-(S)-Isomer, Ausbeute = 13%, MH⁺ = 492.
  Beispiel 175C: C-11-(R)-Isomer, Ausbeute = 13%, MH⁺ = 492.
• Präparative Beispiele 175D und 175E

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in dem präparativen Beispiel 31, Stufe B beschrieben, wobei lediglich durch die Titelverbindungen aus dem präparativen Beispiel 97 und dem präparativen Beispiel 175A ersetzt wurde, wurden die Titelverbindungen (individuelle C-11-(S)- und -(R)-Isomere) hergestellt.
  Beispiel 175D: C-11-(S)-Isomer, Ausbeute = 12%, MH⁺ = 508.
  Beispiel 175E: C-11-(R)-Isomer, Ausbeute = 15%, MH⁺ = 508.
• Beispiel 414

  
• Die Titelverbindung wurde im Wesentlichen nach dem selben Verfahren, wie in Beispiel 387 beschrieben, hergestellt, wobei lediglich das tricyclische Chlorid durch das Dibenzosuberylchlorid ersetzt wurde: Schmelzpunkt = 98–112°C; FABMS: MH⁺ = 610.
• Beispiele 415–425
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, das in Beispiel 1 beschrieben ist, wobei lediglich durch die Carbonsäure (11-(S) oder 11-(R)-Isomer) aus dem in Tabelle 62 aufgeführten präparativen Beispiel und das passend substituierte Piperidin (Amin) ersetzt wurde, wurden die reinen isomeren Produkte hergestellt und. durch präparative HPLC (AD-Säule) unter Verwendung von IPA-Hexanen getrennt.
• Tabelle 62

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Tabelle 62 – Fortsetzung

  
• Präparative Beispiele 176–179
• Rühren der in Spalte 2 von Tabelle 63 aufgeführten Benzyloxycarbonyl- (CBZ)-Verbindungen und Palladium-auf-Kohle-Katalysator in EtOH unter 1 Atmosphäre Wasserstoffgas ergab die Produktamine.
• Tabelle 63

  
• Tabelle 63 – Fortsetzung

  
• Beispiele 426–434

  
• Es wurde im Wesentlichen dasselbe Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben, verwendet, wobei lediglich die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 24 durch die in Spalte 2 von Tabelle 64 aufgeführten Piperazinamine (Isomer A oder B) ersetzt wurden und als Elektrophil entweder ein Isocyanat, um die Harnstoffprodukte zu ergeben, oder eine Carbonsäure, HOBt, DEC und DMF verwendet wurde, um die in Tabelle 64 aufgeführten Amidprodukte zu ergeben.
• Tabelle 64

  
• Tabelle 64 – Fortsetzung

  
• Tabelle 64 – Fortsetzung

  
• Tabelle 64 – Fortsetzung

  
• Tabelle 64 – Fortsetzung

  
• 
• Beispiele 438–457

  
• Wenn das für Beispiel 426 beschriebene Verfahren unter Verwendung der in Spalte 2 von Tabelle 65 aufgeführten Piperazinamine (Isomer A oder B) und als Elektrophil entweder ein Isocyanat oder eine Carbonsäure und HOBt, DEC und DMF nachgearbeitet wird, werden die in Tabelle 65 aufgeführten Harnstoff- beziehungsweise Amidprodukte erhalten.
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Tabelle 65 – Fortsetzung

  
• Beispiele 458–463
• Ein ähnliches Verfahren wurde verwendet, wie für Beispiel 14 beschrieben ist, wobei lediglich anstelle der Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 24 das Piperazinamin aus dem präparativen Beispiel 175 verwendet wurde und als Elektrophil entweder ein Chlorformiat, um ein Carbamat oder ein Anhydrid zu ergeben, oder eine Carbonsäure, HOBt, DEC und DMF verwendet wurde, um die in Tabelle 66 aufgeführten Amidprodukte zu ergeben.
• Tabelle 66

  
• Tabelle 66 – Fortsetzung

  
• Präparatives Beispiel 180

  
• Nach im Wesentlichen dem selben Verfahren, wie in Beispiel 466, Stufe A verwendet, außer dass Tetrahydro-4H-pyran-4-ol verwendet wurde, wurde die Titelverbindung hergestellt (3,1 g, 78%, MH⁺ = 165).
• Beispiel 464

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 462 (0,205 g), 0,5 M Ammoniak in Dioxan (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) und wasserfreies DMF (5 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (Silika, 5% MeOH-CH₂Cl₂, NH₄OH-gesättigt) ergab die Titelverbindung (0, 136 g, 66%, MH⁺ = 646).
• Beispiel 465

  
• Die Titelverbindung aus dem präparativen Beispiel 463 (0,228 g), 0,5 M Ammoniak in Dioxan (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) und wasserfreies DMF (5 ml) wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reinigung durch präparative Plattenchromatographie (Silika, 5% MeOH-CH₂Cl₂, NH₄OH-gesättigt) ergab die Titelverbindung (0,136 g, 61%, MH⁺ = 660).
• Beispiel 466

  
• Stufe A:

  
• Das im Handel erhältliche cis-Acetoxycyclohexanol (0,25 g) wurde mit Phosgen (2 ml) behandelt. Konzentration im Vakuum ergab das Chlorformiat (0,307 g, 88%).
• Stufe B:

  
• Das Kombinieren des Chlorformiats (0,052 g) aus Stufe A mit dem Piperazinamin (0,103 g) aus dem präparativen Beispiel 175 und nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung erhalten (0,07 g, 50%, MH⁺ = 703).
• Beispiel 467

  
• Die Behandlung des Produkts aus Beispiel 466 (0,06 g) mit Kaliumcarbonat (0,2 g) in MeOH (2 ml) ergab die Titelverbindung (0,056 g, 100%, MH⁺ = 661).
• Beispiel 468

  
• Stufe A:

  
• Das im Handel erhältliche trans-Acetoxycyclohexanol (0,05 g) wurde mit Phosgen (0,5 ml) behandelt. Konzentration im Vakuum ergab das Chlorformiat (0,062 g, 89%).
• Stufe B:

  
• Durch Kombinieren des Chlorformiats (0,062 g) aus Stufe A mit dem Piperazinamin (0,103 g) aus dem präparativen Beispiel 175 und nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 14 beschrieben ist, wurde die Titelverbindung erhalten (0,058 g, 42%, MH⁺ = 703).
• Beispiel 469

  
• Die Behandlung des Produkts aus Beispiel 466 (0,05 g) mit Kaliumcarbonat (0,2 g) in MeOH (2 ml) ergab die Titelverbindung (0,047 g, 100%, MH⁺ = 661).
• Beispiel 470

  
• Stufe A:

  
• Wenn das kommerziell erhältliche Cyclohexanol mit Phosgen behandelt wird, wird das Chlorformiat erhalten.
• Stufe B:

  
• Wenn das Chlorformiat aus Stufe A mit dem oben gezeigten Piperazinamin gemäß dem für Beispiel 461 beschriebenen Verfahren kombiniert wird, dann wird das Ketal erhalten.
• Stufe C:

  
• Falls das Produkt von Stufe B mit wässriger Säure behandelt wird, wird das Keton erhalten.
• Stufe D:
• Falls das Produkt aus Stufe C mit MeMgBr oder MeLi behandelt wird, wird das Titelprodukt erhalten.
• Beispiel 471

  
• Stufe A:

  
• Wenn das im Handel erhältliche Keton mit Methylmagnesiumbromid behandelt wird, wird der gewünschte Alkohol erhalten.
• Stufe B:

  
• Falls das Produkt der obigen Stufe A mit Acetanhydrid behandelt wird, dann wird das gewünschte Acetat erhalten.
• Stufe C:

  
• Falls das Produkt von Stufe B mit Ameisensäure behandelt wird, wird das gewünschte Keton erhalten.
• ASSAYS
• FPT-IC₅₀ (Inhibierung von Farnesylproteintransferase, in vitro-Enzymassay) wurde gemäß den Assayverfahren bestimmt, die in WO 95/10516, veröffentlicht am 20. April 1995 beschrieben sind. GGPT-IC₅₀ (Inhibierung von Geranylgeranylproteintransferase, in vitro Enzymassay), Zellmattenassay, COS-Zell-IC₅₀ (Assay auf Zellbasis) und Antitumoraktivität (in vivo-Antitumorstudien) können nach den in WO 95/10516 beschriebenen Assayverfahren bestimmt werden. Auf die Offenbarung von WO 95/10516 wird hier Bezug genommen.
• Weitere Assays können nach im Wesentlichen dem selben Verfahren wie oben beschrieben durchgeführt werden, jedoch mit Ersatz durch alternative Indikatortumorzelllinien anstelle der T24-BAG-Zellen.
• Die Assays können entweder mit DLD-1-BAG-Humancoloncarcinomzellen, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren, oder SW620-BAG-Humancoloncarcinomzellen durchgeführt werden, die ein aktiviertes K-ras-Gen exprimieren. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen andere Typen von Krebszellen konnte unter Verwendung anderer im Stand der Technik bekannter Tumorzelllinien gezeigt werden.
• Weichagarassay:
• Verankerungsunabhängiges Wachstum ist ein Charakteristikum tumorigener Zelllinien. Humantumorzellen können in Wachstumsmedium suspendiert werden, das 0,3% Agarose und eine angegebene Konzentration eines Farnesyltransferaseinhibitors enthält. Die Lösung kann auf Wachstumsmedium überschichtet werden, das mit 0,6% Agarose verfestigt ist, das dieselbe Konzentration an Farnesyltransferaseinhibitor enthält wie die Deckschicht. Nachdem die Deckschicht erstarrt ist, können die Platten 10–16 Tage bei 37°C unter 5% CO₂ inkubiert werden, um das Wachsen der Kolonien zu ermöglichen. Nach dem Inkubieren können die Kolonien durch Überschichten des Agars mit einer Lösung von MTT (3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliniumbromid, Thiazolylblau) (1 mg/ml in PBS) angefärbt werden. Die Kolonien können gezählt und die IC₅₀-Werte ermittelt werden.
• Erfindungsgemäße Verbindungen hatten einen FPT-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,04 nM bis 20 nM und einen Weichagar-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,5 nM bis > 500 nM.
• Die Verbindungen der Beispiele 1–4, 4.1, 4.2, 5, 7, 8, 10–19, 24–51, und 74, 138, 142, 144, 145 hatten einen FPT-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,04 nM bis 2,7 nM. Die Verbindungen der Beispiele 1–4, 4.1, 4.2, 5, 7, 10–19, 24–51, und 74, 138, 142, 144, 145 hatten einen Weichagar-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,05 nM bis 30 nM.
• Verbindungen der Beispiele 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(1), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(O), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51(A) bis 51(D), 138A bis 147A, 148 bis 158, 160, 161, 163, 169 bis 180, 183 bis 188, 191, 192, 197, 201, 207 bis 216, 227 bis 234, 238 bis 240, 245, 255 bis 262, 287 bis 294, 297 bis 303, 316 bis 324, 351 bis 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 bis 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 bis 417, 419, 422 und 424 hatten einen FPT-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,04 bis 2,7 nM und einen Weichagar-IC₅₀ innerhalb des Bereichs von < 0,05 bis 30 nM.
• Zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den in dieser Erfindung beschriebene Verbindungen können inerte, pharmazeutisch annehmbare Träger fest oder flüssig sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Medizinalkapseln und Zäpfchen ein. Die Pulver und Tabletten können aus etwa 5 bis etwa 95% aktivem Bestandteil zusammensetzt sein. Geeignete feste Träger sind in der Technik bekannt, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose. Tabletten, Pulver, Kapseln und Medizinalkapseln können als feste Dosierformen verwendet werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger und Fertigungsverfahren für verschiedene Zusammensetzungen finden sich in A. Gennaro (Herausgeber), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Auflage, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.
• Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion oder Zugabe von Süßungsmitteln und Opazifizierungsmitteln für orale Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt werden. Zubereitungen in flüssiger Form können auch Lösungen für intranasale Verabreichung einschließen.
• Aerosolzubereitungen, die zur Inhalation geeignet sind, können Lösungen und Feststoffe in Pulverform einschließen, die in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger wie inertem komprimiertem Gas, z. B. Stickstoff, vorliegen können.
• Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form für orale oder parenterale Verabreichungen überführt werden. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch transdermal verabreicht werden. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen, Aerosolen und/oder Emulsionen annehmen, und können einem Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp zugefügt werden, wie in der Technik zu diesem Zweck konventionell ist.
• Die pharmazeutische Zubereitung liegt vorzugsweise in Einzeldosisform vor. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponente enthalten, z. B. eine wirksame Menge, um den gewünschten Zweck zu erreichen.
• Die Menge an aktiver Verbindung in einer Einzeldosis der Zubereitung kann gemäß der speziellen Anwendung auf etwa 0,01 mg bis etwa 1.000 mg, vorzugsweise etwa 0,01 mg bis etwa 750 mg, insbesondere etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg und am meisten bevorzugt etwa 0,01 mg bis etwa 250 mg variiert oder eingestellt werden.
• Die tatsächlich verwendete Dosis kann gemäß den Erfordernissen des Patienten und dem Schweregrad des behandelten Zustands variiert werden. Die Bestimmung des richtigen Dosierschemas für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Wissens des Fachmanns. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte Tagesdosis unterteilt und nach Bedarf portionsweise über den Tag verabreicht werden.
• Menge und Frequenz der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden gemäß der Beurteilung des behandelnden Arztes unter Berücksichtigung von Faktoren wie Alter, Zustand und Größe des Patienten sowie dem Schweregrad der zu behandelnden Symptome festgelegt. Ein typisches empfohlenes Tagesdosierschema für die orale Verabreichung kann im Bereich von etwa 0,04 mg/kg/Tag bis etwa 4.000 mg/kg/Tag in zwei bis vier unterteilten Dosen liegen.
• Obwohl die vorliegende Erfindung im Zusammenhang mit den hier beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschrieben worden ist, ergeben sich Durchschnittsfachleuten viele Alternativen, Modifikationen und Varianten davon von selbst. Alle derartigen Alternativen, Modifikationen und Varianten davon sollen in dem Geist und Schutzumfang der vorliegenden Erfindung liegen.

Claims (30)

1. Verbindung mit der Formel:

   

   oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, worin einer von a, b, c und d für N oder N⁺O^– steht, und die verbleibenden a, b, c und d-Gruppen für CR¹ oder CR² stehen; oder jedes von a, b, c und d unabhängig ausgewählt ist aus CR¹ oder CR²; jedes R¹ und jedes R² unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF₃, -OR¹⁰, -COR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR¹¹ (wobei t 0, 1 oder 2 ist), -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -OC(O)R¹⁰, -CO₂R¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CN, -NR¹⁰COOR¹¹, -SR¹¹C(O)OR¹¹, -SR¹¹N(R⁷⁵)₂ (mit der Maßgabe, dass R¹¹ in -SR¹¹N(R⁷⁵)₂ nicht -CH₂- ist), wobei jedes R⁷⁵ unabhängig ausgewählt ist aus H oder -C(O)OR¹¹, Benzotriazol-1-yloxy, Tetrazol-5-ylthio oder substituiertem Tetrazol-5-ylthio, Alkinyl, Alkenyl oder Alkyl, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppe gegebenenfalls mit Halogen, -OR¹⁰ oder -CO₂R¹⁰ substituiert ist; R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig für H, irgendeinen der Substituenten von R¹ und R² stehen, oder R³ und R⁴ zusammengenommen für einen gesättigten oder ungesättigten an den Benzolring (Ring III) kondensierten C₅- bis C₇-Ring stehen; R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig für H, -CF₃, -COR¹⁰, Alkyl oder Aryl stehen, wobei das Alkyl oder Aryl gegebenenfalls mit -OR¹⁰, -SR¹⁰, -S(O)_tR^ll, -NR¹⁰COOR¹¹, -N(R¹⁰)₂, -NO₂, -COR¹⁰, -OCOR¹⁰, -OCO₂R¹¹, -CO₂R¹⁰, OPO₃R¹⁰ substituiert ist, oder R⁵ mit R⁶ kombiniert ist, um =O oder =S wiederzugeben, mit der Maßgabe, dass für die Gruppen -OR¹⁰, -SR¹⁰ und -N(R¹⁰)₂ R¹⁰ nicht H ist; R¹⁰ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht; R¹¹ für Alkyl oder Aryl steht; X für N, CH oder C steht, und wenn X C ist, die optionale Bindung (wiedergegeben durch die gestrichelte Linie) zu Kohlenstoffatom 11 vorhanden ist, und wenn X CH ist, die optionale Bindung (wiedergegeben durch die gestrichelte Linie) zu Kohlenstoffatom 11 fehlt; die gestrichelte Linie zwischen Kohlenstoffatomen 5 und 6 für eine optionale Bindung steht, so dass, wenn eine Doppelbindung vorhanden ist, A und B unabhängig für -R¹⁰, Halogen, -OR¹¹, -OCO₂R¹¹, oder -OC(O)R¹⁰ stehen, und wenn keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 5 und 6 vorhanden ist, A und B jeweils unabhängig für H₂, -(OR¹¹)₂, H und Halogen, Dihalogen, Alkyl und H, (Alkyl)₂, -H und -OC(O)R¹⁰, H und -OR¹⁰, =O, Aryl und H, =NOR¹⁰ oder -O-(CH₂)_p-O- stehen, wobei p 2, 3 oder 4 ist; R⁸ für einen heterocyclischen Ring ausgewählt aus

   

   steht, wobei die heterocyclischen Ringe (2.0 bis 7.0 und 2.1 bis 7.1) gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist bzw. sind, die unabhängig ausgewählt sind aus: (a) Alkyl, (b) substituiertem Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen, Aryl, -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Cycloalkyl, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist, mit der Maßgabe, dass der optionale Substituent nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich neben einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom befindet, und wobei R¹⁵ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl; (c) Hydroxyl mit der Maßgabe, dass die Kohlenstoffatome neben den Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen des Rings nicht mit Hydroxyl substituiert sind; (d) Alkyloxy oder (e) Arylalkyloxy; Y für CH₂, NR¹⁶, O, S, SO oder SO₂ steht, wobei R¹⁶ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Acyl, Aroyl, Carbamoyl, Carboxamido, Alkylsulfonyl, Arylsul fonyl, Arylalkylsulfonyl, Sulfonamido, Alkylsulfonamido, Arylsulfonamido und Arylalkylsulfonamido; n 0 bis 6 ist; Q für O oder N steht, mit der Maßgabe, dass Q nicht neben einem Heteroatom in den Heterocycloalkylringen von 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 und 7.1 steht; R¹² ausgewählt ist aus:

   

   worin R¹⁷ ausgewählt ist aus: (1) H, (2) Alkyl, (3) Aryl, (4) Arylalkyl, (5) substituiertem Arylalkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Halogen oder CN, (6) C(Aryl)₃, (7) Cycloalkyl, (8) substituiertem Alkyl (wie oben in (b) definiert) oder (9) Cycloalkylalkyl; R^12A ausgewählt ist aus den oben definierten Ringen 8.0 oder 9.1; wobei der Imidazolylring 8.0 gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, wobei der Imidazolring 9.0 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, und der Pyridylring 9.1 gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, wobei die optionalen Substituenten für die Ringe 8.0, 9.0 und 9.1 an die Kohlenstoffatome der Ringe gebunden sind und unabhängig ausgewählt sind aus -NHC(O)R¹⁵, -C(R¹⁸)₂OR¹⁹, -OR¹⁵, -SR¹⁵, F, Cl, Br, Alkyl, substituiertem Alkyl (wie oben in (b) definiert), Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder -N(R¹⁵)₂; wobei R¹⁵ wie oben definiert ist; jedes R¹⁸ unabhängig ausgewählt ist aus H oder Alkyl; R¹⁹ ausgewählt ist aus H oder -C(O)NHR²⁰, und R²⁰ wie nachfolgend definiert ist; R¹³ und R¹⁴ für jedes n unabhängig ausgewählt sind aus: H, F, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder -CON(R¹⁵)2 (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist), -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂, mit der Maßgabe, dass die -OR¹⁵ und -N(R¹⁵)₂-Gruppen nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, das sich neben einem Stickstoffatom befindet, und mit der Maßgabe, dass es an jedem Kohlenstoff nur eine -OH Gruppe geben kann; und wobei die substituierbaren R¹³- und R¹⁴-Gruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus F, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Heteroarylalkyl substituiert sind; oder R¹³ und R¹⁴ für jedes n zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen C₃- bis C₆-Cycloalkylring bilden; R⁹ ausgewählt ist aus

   

   R²⁰ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, dass R²⁰ nicht H ist, wenn R⁹ Gruppe 12.0 oder 16.0 ist; wenn R²⁰ von H verschieden ist, dann die R²⁰-Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Aryl, -OC(O)R¹⁵, -OR¹⁵ oder -N(R¹⁵)₂ substituiert ist, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist, und wobei R¹⁵ wie oben definiert ist, mit der Maßgabe, dass der optionale Substituent nicht an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das sich neben einem Sauerstoff- oder Stickstoffatom befindet; R²¹ ausgewählt ist aus H, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocycloalkyl oder Heterocycloalkylalkyl; wenn R²¹ von H verschieden ist, dann die R²¹-Gruppe optional mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Aryl substituiert ist, wobei jede R¹⁵-Gruppe gleich oder verschieden ist und wobei R¹⁵ wie oben definiert ist; und R²² ausgewählt ist aus Cycloalkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Alkyl, -OH, -CO₂H und -C(O)NH₂ substituiert ist; Heterocycloalkyl; Aryl; substituiertem Aryl; und Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Alkyl, -OH, -CO₂H, -C(O)NH₂ substituiert ist; wobei Alkyl für geradkettige und verzweigte Kohlenstoffketten steht und ein bis zwanzig Kohlenstoffatome, vorzugsweise ein bis sechs Kohlenstoffatome enthält, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist und, wenn es mehr als eine Alkylgruppe gibt, jede Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann; Acyl für eine G-C(O)-Gruppe steht, wobei G für Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl oder NR²⁵R²⁶ steht, wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig ausgewählt sind aus Alkyl oder Aryl; Arylalkyl für eine Alkylgruppe wie oben definiert steht, die mit einer Arylgruppe wie nachfolgend definiert sub stituiert ist, so dass die Bindung an einen anderen Substituenten an die Alkyleinheit erfolgt; Aryl (einschließlich des Arylanteils von Arylalkyl) für eine carbocyclische Gruppe steht, die 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthält und mindestens einen aromatischen Ring aufweist, wobei alle verfügbaren substituierbaren Kohlenstoffatome der carbocyclischen Gruppe als mögliche Bindungspunkte vorgesehen sind, wobei die carbocyclische Gruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Phenoxy, CF₃, -C(O)N(R¹⁸)₂, -SO₂R¹⁸, -SO₂N(R¹⁸)₂, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, -COOR²³ oder -NO₂ substituiert ist, wobei R²³ für Alkyl oder Aryl steht; Aroyl für -C(O)Aryl steht, wobei Aryl wie zuvor definiert ist; Cycloalkyl für gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei der Cycloalkylring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert ist, und wenn es mehr als eine Alkylgruppe gibt, jede Alkylgruppe gleich oder verschieden sein kann; Cycloalkylalkyl für eine Cycloalkylgruppe wie oben definiert steht, die mit einer Alkylgruppe wie oben definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten über die Alkyleinheit erfolgt; Halogen für Fluor, Chlor, Brom und Iod steht; Heteroaralkyl für eine Alkylgruppe wie oben definiert steht, die mit einer Heteroarylgruppe wie nachfolgend definiert substituiert ist, so dass die Bindung von einem anderen Substituenten über die Alkyleinheit erfolgt; Heteroaryl für cyclische Gruppen steht, die gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert sind, mit mindestens einem Heteroarom ausgewählt aus O, S oder N, wobei das Heteroatom eine carbocyclische Ringstruktur unterbricht und eine ausreichende Anzahl delokalisierter n-Elektronen aufweist, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, Triazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder Pyridyl-N-oxid (gegebenenfalls mit R³ und R⁴ substituiert), wobei Pyridyl-N-oxid als

   

   wiedergegeben werden kann; und Heterocycloalkyl für einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten carbocyclischen Ring steht, der 3 bis 15 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wobei der carbocyclische Ring durch 1 bis 3 Heterogruppen ausgewählt aus -O-, -S- oder -NR²⁴ unterbrochen ist, wobei R²⁴ für Alkyl, Aryl, -C(O)N(R¹⁸)₂, wobei R¹⁸ wie oben definiert ist, oder Acyl steht (geeignete Heterocycloalkylgruppen schließen 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl, 2- oder 3-Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2- oder 3-Piperazinyl, 2- oder 4-Dioxanyl, Morpholinyl ein).
2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Struktur:

   
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ bis R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus H, Br, F oder Cl, R⁵ bis R⁷ H sind; a N ist und die verbleibenden b, c und d Substituenten Kohlenstoff sind, oder a, b, c und d Kohlenstoff sind; A und B H₂ sind und n 1 bis 3 ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R⁸ Ring 2.0 ist und sich der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent in der 2- oder 3-Posi- tion befindet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R⁸ Ring 2.0 ist und sich der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent in der 2- oder 3-Position befindet und Y CH₂ ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹³ und R¹⁴ H sind.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y ausgewählt ist aus S, SO oder SO₂.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y O ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y NR¹⁶ ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R⁹ ausgewählt ist aus 12.0, 13.0 oder 15.0.
11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹, bis R⁴ unabhängig ausgewählt sind aus H, Br, F oder Cl; R⁵ bis R⁷ H sind, a N ist und die verbleibenden b, c und d Substituenten Kohlenstoff sind; A und B H₂ sind; und n 1 bis 3 ist; R⁸ Ring 2.0 ist und der -(CR¹³R¹⁴)_n-R¹² Substituent in der 2- oder 3-Position ist, und Y CH₂ ist.
12. Verbindung nach Anspruch 11 mit der Struktur:

    
13. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R¹³ und R¹⁴ H sind.
14. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R¹² 9.0 ist.
15. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R⁹ ausgewählt ist aus 12.0, 13.0 oder 15.0.
16. Verbindung nach Anspruch 12, bei der R²⁰ ausgewählt ist aus t-Butyl, i-Propyl, Neopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl,

    
17. Verbindung nach Anspruch 13, bei der R⁹ ausgewählt ist aus 12.0 oder 13.0, und wobei R²¹ für 13.0 H ist.
18. Verbindung ausgewählt aus den Verbindungen der Beispiele 1 bis 4, 4.1, 4.2, 10 bis 19, 24 bis 51, 74, 138, 142, 144, 145, 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(I), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(O), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51(A) bis 51(D), 138A bis 147A, 148 bis 158, 160, 161, 163, 159 bis 180, 183 bis 188, 191, 192, 197, 201, 207 bis 216, 227 bis 234, 238 bis 240, 245, 255 bis 262, 287 bis 294, 297 bis 303, 316 bis 324, 351 bis 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 bis 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 bis 417, 419, 422, 424, 463A oder 466 bis 469, die die nachfolgend gezeigten Strukturen haben, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist:

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist:

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist:

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist:

    

    

    Beispiel 48

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist;

    

    

    Beispiel 142

    

    Beispiel 144

    

    Beispiel 145

    

    Isomere 1, 2, 3 und 4; der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist,

    

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in den folgenden Tabellen aufgeführt ist,

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    Beispiel 245 (C-11 R-Isomer)

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der gegenüberliegenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der gegenüberliegenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der gegenüberliegenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der gegenüberliegenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der gegenüberliegenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist

    

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁹ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist, der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    der Verbindung

    

    wobei R⁸ wie in der folgenden Tabelle aufgeführt ist,

    

    

    
19. Verbindung nach Anspruch 18, ausgewählt aus einer Verbindung der Beispiele 35(C), 41(A), 47(S), 47(T), 140A, 144-Isomer 1, 144-Isomer 2, 163, 164, 183, 185, 215, 238, 258, 259, 287, 291, 292, 298, 300, 320, 351, 353, 411 oder 416.
20. Verbindung nach Anspruch 18 ausgewählt aus einer Verbindung der Beispiele 47(a) oder 140A.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase, die eine wirksame Menge Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung als Medikament.
23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase.
24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase.
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Verwendung bei der Behandlung von Tumorzellen.
26. Verbindung nach Anspruch 23, wobei die Verbindung zur Verwendung zur Behandlung von Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloiden Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastischen Tumorzellen, Epidermalcarcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen, Colontumorzellen, Melanom, Brusttumorzellen und Prostatatumorzellen ist.
27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Tumorzellen.
28. Verwendung nach Anspruch 27, bei der die behandelten Tumorzellen Pankreastumorzellen, Lungenkrebszellen, myeloide Leukämietumorzellen, Schilddrüsenfollikeltumorzellen, myelodysplastische Tumorzellen, Epidermalcarcinomtumorzellen, Blasencarcinomtumorzellen, Colontumorzellen, Melanom, Brusttumorzellen und Prostatatumorzellen sind.
29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Inhibierung von Farnesylproteintransferase.
30. Verwendung nach Anspruch 29, bei der die pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tumorzellen ist, bei denen das Ras-Protein als Ergebnis von onkogener Mutation in von dem Ras-Gen verschiedenen Genen aktiviert ist.