JP2008523148A - ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビターおよび増殖性疾患を処置するための方法 - Google Patents

ファルネシルプロテイントランスフェラーゼインヒビターおよび増殖性疾患を処置するための方法 Download PDF

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Abstract

式（１．０）の化合物が開示され、ここでこの置換基は明細書中に定義される。また、癌を処置するためおよびファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するための医薬の製造における式（１．０）の化合物の使用が開示される。多くの実施形態において、本発明は、新規の種類のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、そのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を１つ以上含有する薬学的組成物、そのような化合物を１つ以上含有する薬学的処方物を調製する方法および癌のような増殖性疾患を１つ以上処置する方法、予防する方法、阻害する方法または改善する方法を提供する。

Description

（背景）
１９９５年４月２０日に公表された特許文献１、１９９６年１０月１０日に公表された特許文献２、１９９８年１２月２３日に公表された特許文献３、２００２年３月２６日に発行された特許文献４、２００２年４月１６日に発行された特許文献５、２００４年５月２５日に発行された特許文献６は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するのに有用である三環系化合物を開示する。
国際公開第９５／１０５１６号パンフレット 国際公開第９６／３１４７８号パンフレット 国際公開第９８／５７９６０号パンフレット 米国特許第６，３６２，１８８号明細書 米国特許第６，３７２，７４７号明細書 米国特許第６，７４０，６６１号明細書
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのインヒビターにおける最新の関心から考えて、当該分野に受け入れられる寄与は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害に有用な化合物である。そのような寄与は、本発明により提供される。
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、新規の種類のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ）インヒビター、そのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を１つ以上含有する薬学的組成物、そのような化合物を１つ以上含有する薬学的処方物を調製する方法および癌のような増殖性疾患を１つ以上処置する方法、予防する方法、阻害する方法または改善する方法を提供する。
従って、本発明は式１．０の化合物：
Figure 2008523148
 およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここで置換基は、以下に定義される）を提供する。
本発明はまた、実施例１〜４７の最終化合物を提供する。
本発明はまた、（１．３）、（１．４）、（２．１）、（３．１）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（５．１）、（６．１）、（７．１）、（８．１）、（９．１）、（１０．１）、（１１．２）、（１１．３）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１８．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２０．４）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３３．１）、（３３．２）、（３４．１）、（３４．２）、（３５．１）、（３６．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４１．１）、（４２．１）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、（４６．１）、および（４７．１）からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明はまた、（１．３）、（１．４）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．２）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（４５．１）および（４７．１）からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明はまた、（１．３）、（１．４）、（５．１）、（６．１）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明はまた、（１．３）、（１．４）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）からなる群から選択される化合物を提供する。
本発明はまた、化合物（１．３）を提供する。
本発明はまた、化合物（１．４）を提供する。
本発明はまた、化合物（１５．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（１５．２）を提供する。
本発明はまた、化合物（２１．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（２２．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（２６．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（２８．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（２９．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（３０．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（３１．１）を提供する。
本発明はまた、化合物（３２．１）を提供する。
本発明はまた、有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物およびその薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、増殖性疾患を処置する方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍（すなわち癌）を処置する（または阻害する）方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍（すなわち癌）を処置する（または阻害する）方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を、少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の化学療法薬（また当該分野において抗腫瘍薬または抗癌薬として公知）と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍（すなわち癌）を処置する（または阻害する）方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を、少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の化学療法薬（また当該分野において抗腫瘍薬または抗癌薬として公知）および／または放射線と組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において、腫瘍（すなわち癌）を処置する（または阻害する）方法を提供し、この処置は、この患者に有効量の少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ、通常は１つ）の式１．０の化合物を、少なくとも１つのシグナルトランスダクションインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する。
本発明は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する方法を提供し、この処置は、少なくとも１つ（例えば１つ）の式１．０の化合物のホルモン治療薬（すなわち抗ホルモン薬）との投与を包含する。
本発明の方法は、ホルモン依存性の転移性乳癌および進行性乳癌の処置、ホルモン依存性の原発性乳癌および早期乳癌のためのアジュバント療法、転移していない腺管癌の処置および転移していない炎症性乳癌の処置を包含する。
必要に応じて、ネオアジュバント療法（すなわち、化学療法薬の使用）は、本発明の方法において式１．０の化合物とホルモン治療薬とを組み合わせて使用される。
本発明の方法はまた、高リスクの進展性乳癌を有する患者において、乳癌を防ぐために使用され得る。
本発明の方法において、式１．０の化合物は、化学療法薬またはシグナルトランスダクションインヒビターと同時にまたは逐次的に（すなわち、連続的に）投与され得る。
必要に応じて放射線処置が本発明の方法において投与され得る。
（発明の詳細な説明）
明細書中に使用される場合、その他に定義されない限り、以下の用語は以下の意味を有する：
Ｂｎとは、ベンジルを表す；
Ｂｏｃとは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを表す；
Ｂｏｃ−ＯＮとは、１−（第三級−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノンニトリルを表す；
Ｂｕとは、ブチルを表す；
ＣＤＣｌ３とは、重水素クロロホルムを表す；
ＣＨ２Ｃｌ２とは、ジクロロメタンを表す；
ＣＩＭＳとは、化学イオン化質量スペクトルを表す；
ＣＳＡとは、カンファースルホニルを表す；
ＤＥＣとは、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表すＥＤＣを表す；
ＤＭＦとは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す；
ＦＡＢＭＳとは、高速原子衝撃質量スペクトルを表す；
ＨＲＦＡＢＭＳとは、高分解能高速原子衝撃質量スペクトルを表す
ＨＯＢＴとは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を表す；
ＬＡＨとは、リチウムアルミニウム水素化物を表す；
ＬＤＡとは、リチウムジイソプロピルアミドを表す；
Ｍｅとは、メチルを表す；
ＭｅＯＨとは、メタノールを表す；
ＭＨ＋とは、質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す；
ＭＳ（物理的データに関して）とは、質量スペクトロスコピーを表す；
Ｍｓ（物理的データに関して）とは、メタンスルホニルを表す；
ＮＭＭとは、Ｎ−メチルモルホリンを表す；
Ｐｈとは、フェニルを表す；
３−ＰｈＰｒとは、３−フェニルプロピル基を表す；
ＳＡは、軟寒天を表す；
ＴＢＤＭＳとは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す；
ｔ−Ｂｕとは、第三級ブチルを表す；
ＴＥＡとは、トリエチルアミンを表す；
ＴＨＦとは、テトラヒドロフランを表す；
Ｔｒとは、トリチルを表す；
Ｔｓとは、トルエンスルホニル基を表す；
ｉ．ｍ．とは、筋肉内を意味する；
ｍｐｋとは、体重１キログラムあたりのミリグラム数を意味する；
ｐ．ｏ．とは、口から（すなわち、経口）を意味する；
ｓ．ｃ．とは、皮下を意味する。
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−の基を意味し、これら種々の基は、以下に定義され（以下に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルの部分が置換され得る）；母体部分に対する結合は、カルボニルを通り；好ましいアシルは、低級アルキルを含み；適したアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アシルアミノ」とは、アシル−アミノ−（すなわち、アシル−ＮＨ−）を意味し、アシルは上記に定義される。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここでこの鎖は、直鎖または分枝鎖であり得、この基は約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含み；分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルのような）がアルケニル直鎖に結合されることを意味し；「低級アルキル」は、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、この鎖は直鎖または分枝鎖であり得る；用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が独立して選択される１つ以上の置換基により置換され、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択され；適したアルケニル基の非限定的例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基（すなわち、母体に対する結合が、エーテル酸素を経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、または上に記載されるように置換され；適したアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、母体に対する結合が、カルボニルを経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；適したアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
「アルキル」（トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシのような他の部分のアルキル部位を含む）とは、直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここでこの基は、鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含み；好ましいアルキル基は、鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含み；より好ましいアルキル基は、鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む；分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合されることを意味し；「低級アルキル」は、鎖の中の約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、この鎖は、直鎖または分枝鎖であり得る；用語「置換アルキルまたは置換低級アルキル」は、アルキル基が、独立して選択される１つ以上の置換基により置換されることを意味し、ここで各置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立して選択され；適したアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基（すなわち、母体に対する結合が、アリール基を経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、または上記に定義されるように置換され、アリール基は置換されないか、または以下に定義されるように置換され；好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含み；適したアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール−基（すなわち、母体に対する結合が、ヘテロアリール基を経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、または上記に定義されるように置換され、ヘテロアリール基は置換されないか、または以下に定義されるように置換される。
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、母体に対する結合が、スルフィニルを経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、母体に対する結合が、スルホニルを経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである。
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基（すなわち、母体に対する結合が、硫黄を経る）を意味し、ここでアルキル基は置換されないか、またはあらかじめ記載されるように置換され；適したアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、ここでこの鎖は直鎖または分枝鎖であり得、この基は、鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子を含み；より好ましくは、鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を含む；分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルのような）がアルキニル直鎖に結合されることを意味し；「低級アルキル」は、鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、この鎖は直鎖または分枝鎖であり得る；適したアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられ；用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、独立して選択される１つ以上の置換基により置換され、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される。
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。
「アラルケニル」とは、アリール−アルケニル−基（すなわち、母体に対する結合が、アルケニル基を経る）を意味し、ここでアリール基は置換されないか、または以下に定義されるように置換され、アルケニル基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；好ましいアルケニルは、低級アルケニル基を含み；適したアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基（すなわち、母体に対する結合が、アルキル基を経る）を意味し、ここでアリールは置換されないか、または以下に定義されるように置換され、アルキルは置換されないか、または上記に定義されるように置換され；好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含み；適したアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基（すなわち、母体に対する結合が、エーテルの酸素を経る）を意味し、ここでアラルキル基は置換されないか、またはあらかじめ記載されるように置換され；適したアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、母体に対する結合が、カルボニルを経る）を意味し、ここでアラルキル基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；適したアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基（すなわち、母体に対する結合が、硫黄を経る）を意味し、ここでアラルキル基は置換されないか、またはあらかじめ記載されるように置換され；適したアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、母体に対する結合が、カルボニルを経る）を意味し、ここでアリール基は置換されないか、または以下に定義されるように置換され；適した基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
「アリール」（ある時は、「ａｒ」と省略される）とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または芳香族複素環式を意味し；アリール基は、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（以下に定義される）で、必要に応じて置換され得；適したアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基（すなわち、母体に対する結合が、エーテルの酸素を経る）を意味し、ここでアリール基は置換されないか、または上記に定義されるように置換され；適したアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、母体に対する結合が、カルボニルを経る）を意味し、ここでアリール基は置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換され；適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、母体に対する結合が、スルフィニルを経る）を意味し、ここでアリールは置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換される。
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、母体に対する結合が、スルホニルを経る）を意味し、ここでアリールは置換されないか、またはあらかじめ定義されるように置換される。
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基（すなわち、母体に対する結合が、硫黄を経る）を意味し、ここでアリールは置換されないか、またはあらかじめ記載されるように置換され；適したアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族複素環式を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み；好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含み；シクロアルケニルは、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（以下に定義される）で、必要に応じて置換され得；適した単環のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられ；適した複素環のシクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルである。
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または非芳香族複素環式を意味し；好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含み；シクロアルキルは、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（以下に定義される）で、必要に応じて置換され得；適した単環のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ；適した複素環のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味し；好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくは、ブロモおよびクロロである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」とは、上記に定義されるアルキルを意味し；ここでアルキルにおける１つ以上のハロゲン原子は、上記に定義されるハロ基により置換される。
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または芳香族複素環式を意味し、ここで１つ以上の環原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄の単独あるいは組み合わせ）であり；好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含み；「ヘテロアリール」は、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（以下に定義される）により、必要に応じて置換され得；ヘテロアリール語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロアリールの窒素原子は、相当するＮ−オキシドに必要に応じて酸化され得；適したヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、母体に対する結合が、アルキル基を経る）を意味し、ここでヘテロアリールは、置換されないか、または上記に定義されるように置換され、アルキル基は、置換されないか、または上記に定義されるように置換され；好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含み；適したアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここでヘテロアラルキル基は置換されないか、または上記に定義されるように置換される。
「ヘテロアリールスルフィニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味し、ここでヘテロアリール基は置換されないか、または上記に定義されるように置換される。
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味し、ここでヘテロアリール基は置換されないか、または上記に定義されるように置換される。
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここでヘテロアリール基は置換されないか、または上記に定義されるように置換される。
「ヘテロシクレニル」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または非芳香族複素環式を意味し、ここで環式中の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、１つ以上のヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から独立して選択される）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含み；環式中に隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含み；ヘテロシクレニル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクレニルは、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（下記に定義される）により、必要に応じて置換され得；ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得；適した単環のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられ；適したオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられ；適した複素環のオキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルであり；適した単環のオキサヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または非芳香族飽和複素環式を意味し、ここで環式中の１つ以上の原子は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組み合わせ）であり；環式中に隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在せず；好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含み；ヘテロシクリル語根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、独立して選択される１つ以上の「環式置換基」（下記に定義される）により、必要に応じて置換され得；ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得；適した単環のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキル基は、置換されるか、または上記に定義されるように置換され；好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含み；適したヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられ。
「環式置換基」とは、芳香族環式または非芳香族環式に結合される置換基を意味し（例えば、環式において利用できる水素を置換する）；環式置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群からそれぞれ独立して選択され、ここでＹ１およびＹ２は、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；「環式置換基」はまた、３〜７個の環原子からなる環を意味し、ここで１〜２個の環原子はヘテロ原子であり得、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環において、環の２つの水素原子を同時に置換することにより、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に結合され；非限定的な例としては、
Figure 2008523148
 などが挙げられる。
「抗癌薬」、「化学療法薬」および「抗腫瘍薬」とは、同じ意味を有し、これらの用語は癌を処置するために使用される薬物（医薬）を表す。
「抗腫瘍薬」とは、癌に対して有効な化学療法薬を表す。
「少なくとも１つ」とは、例えば１、２または３、あるいは１または２、あるいは１を含む。
「化合物」とは、抗腫瘍薬に関して、抗体である薬剤を含む。
「共に」とは、（１）遅れず同時に（例えば、同じ時間に）；または（２）共通の処置スケジュール期間中の異なる時間に、を表す。
「連続的に」とは、一方が他方に続くことを意味する。
句の中で使用されるような「異なる」、「異なる抗腫瘍薬」とは、この薬剤が同じ化合物または同じ構造ではないことを意味し；好ましくは、句の中で使用されるような「異なる」、「異なる抗腫瘍薬」とは、同じ種類の抗腫瘍薬由来ではないことを意味し；例えば、１つの抗腫瘍薬はタキザンであり、別の抗腫瘍薬は白金配位化合物である。
「有効量」または「治療有効量」とは、癌の阻害または処置において、有効な本発明の化合物または組成物の量またはファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害において有効な本発明の化合物または組成物の量を表すことを意味し；例えば、（ａ）癌により引き起こされる１つ以上の症状の減少、軽減または消失、（ｂ）腫瘍サイズの減少、（ｃ）腫瘍の除去、および／または（ｄ）腫瘍についての長期間の疾患安定化（増殖の停止）、を生じる化合物または組成物の量；また、例えば、ＦＰＴインヒビターの治療的有効量は、ファルネシル化の減少を生じる量であり；ファルネシル化（ｆａｒｎｅｓｙｌａｔｉｏｎ）における減少は、当該分野において周知の技術を使用するＰｒｅｌａｍｉｎ ＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２）のような薬力学的マーカーの解析により決定され得る。
「１つ以上」とは、例えば１、２または３、あるいは１または２、あるいは１を含む。
「患者」とは、哺乳動物（例えば、ヒト、好ましくはヒト）のような動物を表す。
「プロドラッグ」とは、インビボにおいて親化合物、すなわち式１．０の化合物またはそれらの塩および／または溶媒和物に迅速に変換される（例えば、血液中における加水分解により）化合物を表し；詳細な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供され、これら両方が参考として明細書中に援用され；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。
逐次的には（１）本方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法薬、シグナルトランスダクションインヒビターおよび／または放射線治療）の投与に引き続き、他の成分を投与することを意味し；１つの成分の投与後、次の成分は、最初の成分投与直後に実質的に投与され得るか、または次の成分は、最初の投与後、有効な期間後投与され得；有効な期間とは、最初の成分の投与から最大の利益を達成するために与えられる時間である。
そして「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味し；この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合および共有結合の変化する度合いを意味し；ある場合において溶媒和物は、単離することができ、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み入れられ；「溶媒和物」とは、溶液相と単離した溶媒和物の両方を含み；適した溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」とは、溶媒和物であり、ここで溶媒分子はＨ２Ｏである。
三環系における位置は：
Figure 2008523148
 である。
環中に引かれた線は、示された結合が、置換可能な環の炭素原子のいずれかに結合され得ることを意味する（例えば、式１．０の環ＩＩＩおよび環ＩＶを参照のこと）。
従って、本発明は、式１．０の化合物
Figure 2008523148
 およびそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで：
Figure 2008523148
 の部分は、環ＩＶの２−または３−の位置に結合され（ここで、Ｒ５、Ｒ６および／またはＲ７の置換基は、環ＩＶの残りの２−、３−、５−、および６−の位置に結合される）；
各ａ、ｂ、ｃ、およびｄは、ＣＲ１部分であり、ここで各ＣＲ１部分について各Ｒ１は独立して選択されるか；または
ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残りの基はＣＲ１部分であり、ここで各ＣＲ１について各Ｒ１は独立して選択される（すなわち、ａ、ｂ、ｃまたはｄのうちの１つはＮを表すか、あるいはａ、ｂ、ｃまたはｄのうちの１つはＮ＋Ｏ−を表し、残りのａ〜ｄ基は各ＣＲ１部分であり、ここで各ＣＲ１について各Ｒ１基は独立して選択される）。
各Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ２０、（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＯＲ２０、−ＳＲ２０（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２１（ここで、ｔは０、１または２であり、例えば−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣＯ２Ｒ２０、−ＣＮ、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、−ＳＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、−ＳＲ２１Ｎ（Ｒ７５）２（−ＳＲ２１Ｎ（Ｒ７５）２のＲ２１が、−ＣＨ２−ではない条件で）、アルキニル、アルケニルおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ここでこのアルキル基またはアルケニル基は、ハロ、−ＯＲ２０、または−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、ここで各Ｒ７５は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択される（例えば、−ＳＲ２１Ｎ（Ｒ７５）２の部分の例としては、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２が挙げられるが、これに限定されない）；
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１置換基（すなわち、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１と同様に定義される）からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は、一緒になってベンゼン環（すなわちベンゼン環ＩＩＩ）に対する飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ７縮合環を表す；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ２０、アルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、このアルキルまたはアリールは、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２１、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＮＯ２、−ＣＯＲ２０、−ＯＣＯＲ２０、−ＯＣＯ２Ｒ２０、および−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換される（−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）の基について、Ｒ２０およびＲ２１がＨではない条件で）；あるいは
Ｒ５およびＲ６の一方が、＝Ｏであり、他方がＨであり（すなわち、Ｒ５およびＲ７が一緒に＝Ｏを表し、Ｒ６がＨを表す）
ｔは０、１または２であり；
各点線は、任意の結合を表し；
Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＣである場合、炭素原子１１に対する任意の結合が存在し、ＸがＣＨまたはＮである場合、炭素原子１１に対する任意の結合は存在せず；
炭素原子５と６との間の任意の結合が存在する（すなわち、炭素原子５と６との間に二重結合がある）場合、炭素原子５からＡの任意の結合は存在せず、炭素原子６からＢの任意の結合は存在せず、ＡおよびＢは：−Ｒ２０、ハロ、−ＯＲ２１、−ＯＣＯ２Ｒ２１および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０からなる群からそれぞれ独立して選択され；
炭素原子５と６の間の任意の結合が存在しない（すなわち、炭素原子５と６の間に単結合がある）場合、炭素原子５からＡの任意の結合は存在し、炭素原子６からＢの任意の結合は存在し、ＡおよびＢは：＝Ｏ、＝ＮＯＲ２０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、ＨとＨの組、−ＯＲ２１と−ＯＲ２１の組、Ｈとハロの組、ハロとハロの組、アルキルとＨの組、アルキルとアルキルの組、−Ｈと−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０の組、−Ｈと−ＯＲ２０の組およびアリールとＨの組からなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｐは２、３または４であり；
ＸがＣまたはＣＨである場合、Ｒ８は：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ１２
Figure 2008523148
 および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択され；
ＸがＮである場合、Ｒ８は：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ１２
Figure 2008523148
 −ＳＯ２Ｒ１３および三環系からなる群から選択され
Figure 2008523148
 ここでａ’は環Ｉのａと同様に定義され、ｂ’は環Ｉのｂと同様に定義され、ｃ’は環Ｉのｃと同様に定義され、ｄ’は環Ｉのｄと同様に定義され、Ａ’は環ＩＩのＡと同様に定義され、Ｂ’は環ＩＩのＢと同様に定義され、Ｒ３’は環ＩＩＩのＲ３と同様に定義され、Ｒ４’は環ＩＩＩのＲ４と同様に定義され（好ましくはａ’はａと同様であり、ｂ’はｂと同様であり、ｃ’はｃと同様であり、ｄ’はｄと同様であり、Ａ’はＡと同様であり、Ｂ’はＢと同様であり、Ｒ３’はＲ３と同様であり、Ｒ４’はＲ４と同様である）；
各Ｒ９は：ハロ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアシルアミノからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は：Ｈ、アルキルおよびアリールアルキル（例としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、ｎ−ブチルのような）、ベンジルおよび３−フェニルプロピルが挙げられるが、これに限定されない）からなる群から選択され；
Ｙは：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールアルキル（Ｒ１２の例としては、４−クロロフェニルおよび４−シアノフェニルが挙げられるがこれに限定されない）からなる群から選択され；
Ｒ１３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキルおよび置換されたアリールアルキルからなる群から選択され
Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、および低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、あるいはＣ１〜Ｃ２アルキル）からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１６は、
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Ｒ１６は、好ましくは
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１７は、アルキル（例えばＣ１〜Ｃ４（例えばメチルのような））および置換されたアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
ｍは０〜４であり；そして
ｎ＝１、２、３または４である。
本発明の１つの実施形態は、式１．０Ａ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ａを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｂ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｂを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｃ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｃを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｄ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｄを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｃを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｅ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｅを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｆ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｆを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｇ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｇを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｈ
Figure 2008523148
 を有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＮであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
本発明の別の実施形態は、式１．０Ｈを有する式１．０の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここでＸはＣＨであり、他のすべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式２．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式２．０Ａ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式３．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式４．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式４．０Ａ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式５．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式５．０Ａ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式６．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式７．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式７．０Ａ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式７．０Ｂ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式７．０Ｃ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ａ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｂ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｃ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｄ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｅ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｆ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｇ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｈ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｉ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｊ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｋ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｌ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｍ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｎ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｐ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｑ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
式１．０の化合物の別の実施形態は、式８．０Ｒ：
Figure 2008523148
 の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩（ここですべての置換基は式１．０として定義される）に関する。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１は、Ｈおよびハロからなる群から選択され、最も好ましくは、ＨおよびＢｒからなる群から選択される。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１である。最も好ましくは、ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１であり、ここで各Ｒ１は、Ｈおよびハロ（より好ましくはＨおよびＢｒ）からなる群から独立して選択される。さらにより好ましくは、ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１であるか；またはａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つ（なおさらにより好ましくはｃ）は、Ｒ１がハロ（なおさらにより好ましくはＢｒ）であるＣＲ１であり、残りのｂ、ｃおよびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１である。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間の単結合）、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在し（すなわち、Ｃ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があるか、またはＣ−５に対して二重結合される１つのＡ置換基があり、そしてＣ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があるか、またはＣ−６に対して二重結合される１つのＢ置換基がある）、そして最も好ましくは、Ｃ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があり、Ｃ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があり、そしてより好ましくは、Ａは２つのＨ置換基（すなわちＡはＨ２である）を表し、Ｂは２つのＨ置換基（すなわちＢはＨ２である）を表す。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択され、最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される（Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、ハロである）。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され、さらにより好ましいＲ３およびＲ４は、ＢｒおよびＣｌからなる群から独立して選択される（Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である）。さらにより好ましいＲ３は、ハロ（さらにより好ましくは、ＢｒまたはＣｌ）であり、Ｒ４はＨおよびハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され、さらに好ましくはＨを有する。なおさらにより好ましいＲ３は、Ｃ−８の位置であり、Ｒ３がハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ、好ましくはＣｌ）であり、Ｒ４は、Ｈおよびハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され、なおさらにより好ましくは、Ｒ４がＨである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、ＸはＮである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｙは、−ＣＨ２（すなわち、Ｒ１４およびＲ１５は、好ましくはＨである）、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１３はアルキルであり、最も好ましくはメチルである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；そして
最も好ましいＲ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ９はＨである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１１はＨである。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、ｎ＝１または２である。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１６は、
Figure 2008523148
 である。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１７は、メチル（例えば、イミダゾリルの２−、４−または５−の位置に結合されるメチル）である。
従って、本発明の１つの実施形態において、Ｒ１６は、不飽和イミダゾリル
Figure 2008523148
 である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ１６は、飽和のイミダゾリル
Figure 2008523148
 であり、ここでＲ１７は、イミダゾリルの２−の位置に結合されるメチルである（すなわち、２−メチル）。本発明の別の実施形態において、Ｒ１７は、イミダゾリルの４−の位置に結合されるメチルである（すなわち、４−メチル）。本発明の別の実施形態において、Ｒ１７は、イミダゾリルの５−の位置に結合されるメチルである（すなわち、５−メチル）。
好ましくは、式１．０の化合物に関して、Ｒ１２は：アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、置換されたアリール（例えば、ハロ置換されたアリール（モノハロ置換されたアリールのような、モノハロ置換されたフェニルのような、クロロフェニルのような）およびシアノ置換されたアリール（シアノフェニルのような）のような）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、および置換されたヘテロシクロアルキル（窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニルのような）からなる群から選択される。最も好ましいＲ１２は：
Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、シクロヘキシル、窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニル、ハロフェニル（例えば、４−クロロフェニル）およびシアノフェニル（例えば、４−シアノフェニル）からなる群から選択される。より好ましいＲ１２は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、式１．０の化合物を目的としており、ここで：
（１）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、ＣＲ１であるか、あるいは
（ａ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、ＣＲ１であり、ここで各Ｒ１が、Ｈおよびハロ（例えば、ＨおよびＢｒ）からなる群から独立して選択されるか、あるいは
（ｂ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１であるか、またはａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つ（例えば、ｃ）は、Ｒ１がハロ（例えば、Ｂｒ）であるＣＲ１であり、残りのｂ、ｃ、およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１であり、
（２）Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合があり、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在するか（すなわち、Ｃ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があるか、またはＣ−５に対して二重結合される１つのＡ置換基があり、そしてＣ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があるか、またはＣ−６に対して二重結合される１つのＢ置換基がある）、またはＣ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があり、Ｃ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があるか、あるいはＡは２つのＨ置換基（すなわちＡはＨ２である）を表し、Ｂは２つのＨ置換基（すなわちＢはＨ２である）を表し、
（３）Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択されるか、あるいは
（ａ）Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロから独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４の少なくとも１つはハロであるか、あるいは
（ｂ）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択されるか、あるいは
（ｃ）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４の少なくとも１つはＨ以外であるか、あるいは
（ｄ）Ｒ３は、ハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）であり、Ｒ４は、Ｈよびハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択されるか、またはＲ４は、依然としてＨであるか、あるいは
（ｅ）Ｒ３はＣ−８の位置であり、Ｒ３はハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ、一般的にはＣｌ）であり、そしてＲ４はＨおよびハロ（ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択されるか、あるいは
（ｆ）Ｒ３はＣ−８の位置であり、Ｒ３はハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ、一般的にはＣｌ）であり、そして選択されるＲ４はＨであり、
（４）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、
（５）Ｙは、−ＣＨ２−（すなわち、Ｒ１４およびＲ１５がＨである）、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
（６）Ｒ１３は、アルキル（例えば、メチル）であり、
（７）Ｒ１２は：（ｉ）アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、（ｉｉ）置換されたアリール（例えば、ハロ置換されたアリール（モノハロ置換されたアリールのような、モノハロ置換されたフェニルのような、クロロフェニルのような）およびシアノ置換されたアリール（シアノフェニルのような））、（ｉｉｉ）シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、および（ｉｖ）置換されたヘテロシクロアルキル（窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニルのような）からなる群から選択されるか、あるいは
（ａ）Ｒ１２は：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、シクロヘキシル、窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニル、ハロフェニル（例えば、４−クロロフェニル）およびシアノフェニル（例えば、４−シアノフェニル）からなる群から選択されか、あるいは
（ｂ）Ｒ１２は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
（８）Ｒ９は、Ｈであり、
（９）Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択されるか、または好ましくはＲ１１がＨであり、
（１０）ｎ＝１または２；
（１１）Ｒ１６は、
Figure 2008523148
 であり、そして
（１２）Ｒ１７は、メチルである（例えば、１つの実施形態においてＲ１６は、置換されないイミダゾリル環
Figure 2008523148
 であり、別の実施形態においてＲ１６は、置換されたイミダゾリル環
Figure 2008523148
 であり、ここでＲ１７は、２−メチルであるか、または別の実施形態においてＲ１７は、４−メチルであるか、または別の実施形態においてＲ１７は、５−メチルである）。
従って、本発明の別の実施形態（以下の（１）〜（１３）パラグラフの実施形態として参照される）は、式１．０の化合物を目的とし、ここで：
（１）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、ＣＲ１であり、そして
（ａ）好ましくは、ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、ＣＲ１であり、ここで各Ｒ１が、Ｈおよびハロ（最も好ましくは、ＨおよびＢｒ）からなる群から独立して選択され、
（ｂ）最も好ましくは、ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１であるか、またはａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つ（より好ましくは、ｃ）は、Ｒ１がハロ（さらにより好ましくは、Ｂｒ）であるＣＲ１であり、残りのｂ、ｃ、およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１であり、
（２）Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず（すなわち、Ｃ−５とＣ−６との間に単結合があり）、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在し（すなわち、Ｃ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があるか、またはＣ−５に対して二重結合される１つのＡ置換基があり、そしてＣ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があるか、またはＣ−６に対して二重結合される１つのＢ置換基がある）、好ましくはＣ−５に対してそれぞれ単結合される２つのＡ置換基があり、Ｃ−６に対してそれぞれ単結合される２つのＢ置換基があり、最も好ましくは、Ａが２つのＨ置換基（すなわちＡはＨ２である）を表し、Ｂが２つのＨ置換基（すなわちＢはＨ２である）を表し、
（３）Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択され、そして
（ａ）好ましいＲ３およびＲ４は、Ｈおよびハロから独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４の少なくとも１つはハロであり、
（ｂ）最も好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群から独立して選択され、
（ｃ）より好ましいＲ３およびＲ４は、Ｈ、ＢｒおよびＣｌからなる群から独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４の少なくとも１つがＨ以外であり、
（ｄ）さらにより好ましいＲ３は、ハロ（さらにより好ましくは、ＢｒまたはＣｌ）であり、Ｒ４は、Ｈおよびハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され、さらに好ましくはＨを有し、
（ｅ）なおさらにより好ましいＲ３は、Ｃ−８の位置であり、Ｒ３がハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ、好ましくはＣｌ）であり、Ｒ４は、Ｈおよびハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ）からなる群から選択され、
（ｆ）なおさらにより好ましいＲ３は、Ｃ−８の位置であり、Ｒ３がハロ（例えば、ＢｒまたはＣｌ、好ましくはＣｌ）であり、選択されるＲ４はＨであり、
（４）ＸはＮであり、
（５）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれＨであり、
（６）Ｙは、−ＣＨ２−（すなわち、Ｒ１４およびＲ１５が好ましくはＨである）、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
（７）Ｒ１３は、アルキルであり、最も好ましくはメチルであり、
（８）Ｒ１２は：（ｉ）アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、（ｉｉ）置換されたアリール（例えば、ハロ置換されたアリール（モノハロ置換されたアリールのような、モノハロ置換されたフェニルのような、クロロフェニルのような）およびシアノ置換されたアリール（シアノフェニルのような））、（ｉｉｉ）シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、および（ｉｖ）置換されたヘテロシクロアルキル（窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニルのような）からなる群から選択され、
（ａ）好ましいＲ１２は：Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、シクロヘキシル、窒素を−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２で置換したピペリジニル、ハロフェニル（例えば、４−クロロフェニル）およびシアノフェニル（例えば、４−シアノフェニル）からなる群から選択され、
（ｂ）最も好ましいＲ１２は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
（９）Ｒ９は、Ｈであり、
（１０）Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択され、好ましくはＲ１１がＨであり、
（１１）ｎ＝１または２；
（１２）Ｒ１６は、
Figure 2008523148
 であり、そして
（１３）Ｒ１７は、メチルである（例えば、１つの実施形態においてＲ１６は、置換されないイミダゾリル環
Figure 2008523148
 であり、別の実施形態においてＲ１６は、置換されたイミダゾリル環
Figure 2008523148
 であり、ここでＲ１７は、２−メチルであるか、または別の実施形態においてＲ１７は、４−メチルであるか、または別の実施形態においてＲ１７は、５−メチルである）。
好ましくは、式１．０の化合物（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）に関して、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
最も好ましいＲ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択される。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｂの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｂの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式８．０Ｂ、８．０Ｄ、８．０Ｆまたは８．０Ｈの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、８．０Ｃ、８．０Ｅまたは８．０Ｇの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、８．０Ｃ、８．０Ｅまたは８．０Ｇの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａまたは５．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａまたは７．０Ｂの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｃの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、Ｈである。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は、
Figure 2008523148
 である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 であり、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 であり、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式５．０Ａの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式７．０Ａまたは７．０Ｂの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式８．０Ｂ、８．０Ｄ、８．０Ｆまたは８．０Ｈの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、８．０Ｃ、８．０Ｅまたは８．０Ｇの化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物である。
式１．０の化合物の別の実施形態（例えば、上に記載される（１）〜（１３）パラグラフの実施形態）において、Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Figure 2008523148
 の部分は：
Figure 2008523148
 であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物である。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、そして
Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され（好ましくはＨである）、
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され（好ましくはＨである）、
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され（好ましくはＨである）、
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され（好ましくはＨである）、
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される（すなわち、４−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、ｎ−ブチルおよび３−ＰｈＰｒ（すなわち、３−フェニルプロピル）からなる群から選択され；そして
Ｒ１７は、メチル（ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５に結合される）からなる群から選択される（すなわち、Ｒ１７が、２−メチル、４−メチルまたは５−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、ｎ−ブチルおよび３−ＰｈＰｒ（すなわち、３−フェニルプロピル）からなる群から選択され；そして
Ｒ１７は、メチル（ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５に結合される）からなる群から選択される（すなわち、Ｒ１７が、２−メチル、４−メチルまたは５−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され；そして
Ｒ１７は、メチル（ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５に結合される）からなる群から選択される（すなわち、Ｒ１７が、２−メチル、４−メチルまたは５−メチル）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択さるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 であり；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択さるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 であり；
Ｒ１１は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；そして
Ｒ１１は、Ｈである。
本発明の別の実施形態は、式
Figure 2008523148
 の化合物を目的とし、ここで：
Ｒ８は：
Figure 2008523148
 からなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ８は、さらに別の実施形態において：
Figure 2008523148
 からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈであり；そして
Ｒ１７は、メチルであり、ここでこのメチルは、イミダゾリル環のＣ−４に結合される（すなわち、Ｒ１７が、４−メチルである）。
結合としての波線
Figure 2008523148
 は、一般的に起こりうる異性体の混合物、または起こりうる異性体のいずれか１つを示す。例えば、式
Figure 2008523148
 は、（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体の混合物：
Figure 2008523148
 を表すか、あるいは（Ｒ）−異性体：
Figure 2008523148
 または（Ｓ）−異性体：
Figure 2008523148
 のいずれかを表す。
例えば、
Figure 2008523148
 のように、環系中に引かれた線は、示された線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかに結合され得ることを意味する（例外として、式１．０に示されるように、環ＩＶに結合されるアミド部分は、環ＩＶのＣ−２またはＣ−３に結合される）。
当該分野において周知なように、他に示されない限り、特定の原子から引かれた結合において、結合の末端で示されていない部分は、この原子に対する結合を経る結合されるメチル基を示す。例えば：
Figure 2008523148
 は、
Figure 2008523148
 を表す。
また、本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表において、充足していない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を充足するために水素原子を有すると想定されることが留意されるべきである。
本発明のある化合物は、異なる異性（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方の異性体すべてを意図している。エノールの形態もまた含まれる。
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得、鏡像異性の形態（不斉炭素がないときには同一平面に存在し得る）、回転異性の形態、アトロプ異性体およびジアステレオ異性の形態が挙げられ、本発明範囲内において意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体がないか、または混合（例えば、ラセミ化合物として、あるいは他のすべて構造異性体または他の選択された異性体を有する）であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるように、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、または本発明の化合物のプロドラッグに、同様に適用することを意図する。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグを含む。明細書中に使用される場合、用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親化合物（すなわち式１．０の化合物）に迅速に変換される（例えば、血液中における加水分解により）化合物を表す。詳細な考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供され、これら両方が参考として明細書中に援用される。
本発明はまた、単離された形態および精製された形態における、本発明の化合物を含む。
式１．０の化合物およびその塩、溶媒和物、ならびに式１．０の化合物のプロドラッグの多形は、本発明に含まれることが意図される。
ある三環系化合物は、天然において酸性である（例えば、これら化合物はカルボキシル基またはフェノール性カルボキシル基を有する）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。そのような塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられる。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミン類を用いて形成される塩が意図される。
ある塩基性の三環系化合物はまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し得るが、アミノ基のような塩基性置換基を有する化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩の形成のために適した酸の例は、当該分野において周知のように、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の無機酸ならびにカルボン酸である。この塩は、従来の方法において、遊離塩基形を十分量の望ましい酸と接触させることにより調製され、塩を生じる。遊離塩基形は、塩を適した希釈水溶性の塩基溶液（希釈水溶性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなど）を用いて処理することにより再生成され得る。この遊離塩基形は、これらの代表的な塩の形態とはある物理的性質において多少異なる（極性溶媒において可溶性であるように）が、この酸性塩および塩基性塩は、その他の点では、本発明の目的に関して、これらの代表的な遊離塩基形に同等である。
式１．０の化合物は、本発明の範囲内にある塩を形成する。本明細書の式１．０の化合物に対する参考は、他に示されない限り、それらの塩に対する参考を包含することが理解される。明細書中に使用される場合、用語「塩」は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、式１．０の化合物が、塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールのように）と酸性部分（限定されないが、カルボン酸のように）の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、明細書中で使用される場合、用語「塩」の範囲内に包含される。薬学的に受容可能な塩（すなわち、非毒性で、生理学的に受容可能な塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒または凍結乾燥される水溶性溶媒において、式１．０の化合物を、ある量の酸または塩基（同等量のように）を用いて反応させることにより形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物由来の薬学的に有用な塩の形成のために、一般的に適していると考えられる酸（または塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６（１）、１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９８６年、３３、２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９６年、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、２００２年、Ｉｎｔ’ｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｐｐ．３３０〜３３１により考察される。これらの開示は、明細書中に参考として援用される。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（明細書中に挙げられるような）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のような）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩のような）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン類（ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンのような））を有する塩およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）を有する塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などのような試薬を用いて四級化され得る。そのような酸性塩および塩基性塩のすべては、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的において、相当する化合物の遊離型に等価であると考えられる。
式１．０の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、プロドラッグは、これらの互変異性の形態で存在し得る（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。そのようなすべての互変異性の形態は、本発明の一部として明細書中に意図される。
本発明の化合物は、溶媒和されない形態および溶媒和された形態（水和された形態（例えば、ヘミ水和物）を含む）で存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（水、エタノールなどのような）を用いて溶媒和された形態は、本発明の目的において、溶媒和されない形態に等価である。
溶媒和物の調製は、一般的に公知である。従って、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、２００４年、９３（３）、６０１〜６１１は、酢酸エチルにおけるおよび水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載する。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様な調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、２００４年、５（１）、１２項；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００１年、６０３〜６０４に記載される。代表的な、非限定的プロセスは、周囲温度より高い温度で、望ましい量の望ましい溶媒（有機溶媒または水あるいはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いでこれを標準的な方法により単離する工程を包含する。例えば、Ｉ．Ｒ．スペクトロスコピーのような分析技術は、溶媒和物（または水和物）として、結晶中における溶媒（または水）の存在を示す。
本発明の化合物：（ｉ）インビトロにおいて、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼＩを阻害しない；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターである形質転換Ｒａｓの形成により誘導されるが、ゲラニルゲラニルアクセプターに作り変えられた形質転換Ｒａｓの形成により誘導されない表現型の変化を阻害する；（ｉｉｉ）ファルネシルアクセプターであるＲａｓの細胞内プロセッシングを阻害するが、ゲラニルゲラニルアクセプターに作り変えられたＲａｓの細胞内プロセッシングを阻害しない；および（ｉｖ）形質転換Ｒａｓにより誘導される培養物中において、異常な細胞増殖を阻害する。
本発明の化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼおよび癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。従って、さらに本発明は、有効量（例えば、治療的有効量）の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物の投与により、哺乳動物（特にヒト）においてファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ）を阻害する方法を提供する。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するための本発明化合物の患者への投与は、以下に記載される癌の処置に有用である。
本発明は、有効量（例えば、治療的有効量）の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物の投与により有効量異常な細胞増殖（形質転換された細胞を含む）の阻害または処置のための方法を提供する。異常な細胞増殖は、正常な調節メカニズムに依存しない細胞増殖（例えば、接触阻害の欠損）に関係する。これは以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化Ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子における癌遺伝子の変異の結果、Ｒａｓタンパク質が活性化される腫瘍細胞；および（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞。
本発明はまた、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量（例えば、治療的有効量）の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を投与することにより腫瘍（例えば、癌）増殖を阻害するか、または処置するための方法を提供する。特に、本発明は、有効量（例えば、治療的有効量）の上に記載の化合物の投与により、活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害するか、または処置するための方法を提供する。
本発明はまた、増殖性の疾患、特に癌（すなわち、腫瘍）を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物（すなわち、ヒト）に、有効量（例えば、治療的有効量）の明細書に記載される１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を有効量の少なくとも１つの抗癌薬（すなわち、化学療法薬）および／または放射線と組み合わせて投与する工程を包含する。
抗癌薬（すなわち、化学療法薬）の例として：（１）タキサン類；（２）白金配位化合物；（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）インヒビター；（４）小分子であるＥＧＦインヒビター；（５）抗体である血管内皮（ｅｎｄｏｌｉｔｈｉａｌ）増殖因子（ＶＥＧＦ）インヒビター；（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）；（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；（９）エポチロン類；（１０）トポイソメラーゼインヒビター；（１１）ビンカアルカロイド類；（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター（１４）葉酸アンタゴニスト；（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；（１６）アントラサイクリン類；（１７）生物製剤；（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）；および（１９）グリベックからなる群から選択される抗癌薬が挙げられる。
本発明はまた、増殖性の疾患、特に癌（すなわち、腫瘍）を処置する方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物（すなわち、ヒト）に、有効量（例えば、治療的有効量）の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を有効量の少なくとも１つのシグナルトランスダクションインヒビターと組み合わせて投与する工程を包含する。
阻害され得るまたは処置され得る増殖性の疾患（腫瘍、すなわち癌）の例としては：（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵臓癌（例えば、外分泌性の膵臓癌）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸直腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）濾胞状甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）上皮癌、（Ｉ）メラノーマ、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭部癌および頚部癌（例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳の癌（例えば、神経膠腫）、（Ｏ）間葉由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）テトラカルシノーマ（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、（Ｒ）神経芽細胞腫（ｎｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）肝癌、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫、および（Ｗ）未分化甲状腺癌が挙げられるが、これに限定されない。
例えば、本発明の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において癌を処置する方法を包含し、ここでこの癌は：膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、濾胞状甲状腺腫、骨髄異形成症候群、頭部癌および頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、上皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択され、患者に有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
また、例えば、本発明の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、癌を処置する方法を包含し、ここでこの癌は：肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、頭部の癌および頚部の癌（例えば、頭部および頚部の扁平上皮癌）、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、ならびに骨髄性白血病（例えば、ＣＭＬおよびＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において癌を処置する方法を提供し、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物および治療的有効量の少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬を投与する工程を包含し、この抗腫瘍薬は：（１）タキサン類；（２）白金配位化合物；（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；（４）小分子であるＥＧＦインヒビター；（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）；（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；（９）エポチロン類；（１０）トポイソメラーゼインヒビター；（１１）ビンカアルカロイド類；（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター（１４）葉酸アンタゴニスト；（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；（１６）アントラサイクリン類；（１７）生物製剤；（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）；および（１９）グリベックからなる群から選択される。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において癌を処置する方法を提供し、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物および１つの抗腫瘍薬を投与する工程を包含し、この抗腫瘍薬は（１）抗体であるＥＧＦインヒビター；（２）小分子であるＥＧＦインヒビター；（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターから選択される。放射線治療はまた、上記の併用療法と組み合わせて使用され得る（すなわち、本発明の化合物と抗腫瘍薬との組み合わせを使用する上記方法はまた、治療的有効量の放射線の投与を包含し得る。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物ならびに：（１）ＣＭＬを処置するためのグリベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを処置するためのグリベックおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＡＭＬを処置するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（４）ＡＭＬを処置するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体のアントラサイクリンとの組み合わせを含む。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者において非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供し、この方法は、治療的有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物ならびに（１）生物製剤（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）；（２）生物製剤（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を含む。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１６）アントラサイクリン類、（１７）生物製剤、（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）、および（１９）グリベックからなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬、を投与する工程を包含する、癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１６）アントラサイクリン類、（１７）生物製剤、および（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）からなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、（１６）アントラサイクリン類、および（１７）生物製剤からなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬、を投与する工程を包含する、癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビターからなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬、を投与する工程を包含する、癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター、（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン類、（１０）トポイソメラーゼインヒビター、（１１）ビンカアルカロイド類、（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビターからなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼインヒビター、および（５）ビンカアルカロイド類からなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセルを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセルを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非小細胞肺癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（ｂ）（１）タキサン類、および（２）白金配位化合物からなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、頭部および頚部の扁平上皮癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（ｂ）（１）タキサン類、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）からなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、頭部および頚部の扁平上皮癌を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）グリベック、および（ｃ）インターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＣＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）グリベック；および（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ．ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＣＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）グリベックを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＣＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＣＭＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＡＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、ＡＭＬを処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）リタキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）リタキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、および（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ））を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（ｂ）Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、非ホジキンリンパ腫を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）サリドマイドまたは関連のあるイミドを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、多発性骨髄腫を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の：（ａ）本発明のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、および（ｂ）サリドマイドを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、多発性骨髄腫を処置する方法を提供する
本発明はまた、明細書中に記載される癌を処置する方法、特に上に記載される癌を処置する方法に関し、ここでＦＰＴインヒビターの投与に加え、抗腫瘍薬放射線療法はまた、処置サイクルの前、処置サイクル中、または処置サイクル後に投与される。
本発明はまた、良性と悪性両方の増殖性疾患を阻害するか、または処置するための方法を提供し、ここでＲａｓタンパク質は、他の遺伝子における癌遺伝子の変異の結果として、異常に活性化される−すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は、有効量（例えば、治療的有効量）の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより達成される阻害または処置に伴う癌遺伝子の形態に対する変異により活性化されない。例えば、良性増殖性障害の神経繊維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異または過剰発現により活性化される腫瘍は、明細書中に記載される三環系化合物により阻害されるかまたは処置され得る。
本発明の方法に有用な本発明の化合物は、異常な細胞増殖を阻害または処置する。理論により束縛されないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質のイソプレニル化を遮断することにより、Ｒａｓ ｐ２１のようなＧ−タンパク質の機能の阻害を介して機能し得、従って、腫瘍増殖および癌のような増殖性疾患の処置を有用にすると考えられる。理論により束縛されないが、これら化合物がｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害し、従ってｒａｓ形質転換細胞に対する抗増殖活性を示すと考えられる。
本発明に従って、増殖性疾患（癌、すなわち腫瘍）を処置する方法は、有効量の本発明の化合物ならびに有効量の化学療法薬および／または放射線を、そのような処置を必要とする患者において同時にまたは逐次的に投与することにより、形質転換細胞を含む異常な細胞増殖を処置する（阻害する）ための方法を包含する。
実施形態において、本発明の方法は、（１）有効量の本発明の化合物、ならびに（２）有効量の少なくとも１つの抗腫瘍薬、微小管作用薬および／または放射線を、そのような処置を必要とする患者において、同時にまたは逐次的に投与することにより、腫瘍増殖を処置するか、または阻害するための方法を包含する。例えば、これら方法の１つの実施形態は、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病からなる群から選択される癌を処置する方法に関する。
本発明に従って、増殖性疾患を処置する方法はまた、良性と悪性両方の増殖性疾患を処置する（阻害する）ための方法を包含し、ここでＲａｓタンパク質は、他の遺伝子における癌遺伝子の変異の結果として、異常に活性化される−すなわち、このｒａｓ遺伝子自体は、癌遺伝子の形態に対する変異により活性化されない。この方法は、有効量の本発明の化合物、ならびに有効量の抗腫瘍薬および／または放射線療法を、そのような処置を必要とする患者に同時にまたは逐次的に投与する工程を包含する。処置され得るそのような増殖性疾患の例としては、良性の増殖性障害の神経線維腫症、あるいはｒａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｌｙｎ、ｆｙｎ）の変異または過剰発現により活性化される腫瘍が挙げられる。
放射線療法として、γ放射線が好ましい。
本発明に従って、増殖性疾患（癌、すなわち腫瘍）を処置する方法はまた、有効量の本発明の化合物および有効量の少なくとも１つのシグナルトランスダクションインヒビターを、そのような処置を必要とする患者において同時にまたは逐次的に投与することにより、形質転換細胞を含む異常な増殖細胞を処置する（阻害する）ための方法を包含する。
代表的なシグナルトランスダクションインヒビターとしては：（ｉ）例えば、ＳＴＩ ５７１（グリベック）のようなＢｃｒ／ａｂｌキナーゼインヒビター、（ｉｉ）キナーゼインヒビター（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、１９９５年、１：１３１１〜１３１８］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）のような上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターインヒビター、および（ｉｉｉ）例えばハーセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）のようなＨＥＲ−２／ｎｅｕレセプターインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の処置の方法の実施形態は、癌を処置するための薬物（化合物）の組み合わせの使用に関する−すなわち、本発明は、癌を処置するための併用療法に関する。当業者において、薬物は一般的に薬学的組成物として個々に投与されることが理解される。１つより多い薬物を含む薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内である。
抗腫瘍薬は、通常臨床医において容易に入手できる投薬形態で投与され、一般的に通常規定された量（例として、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２により出版された）およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２により出版され、その開示は明細書中に参考として援用される）に記載される量、または薬剤を使用するための製品情報に記載される量）が投与される。
例えば、本発明のＦＰＴインヒビター、すなわち本発明の化合物は、経口的に投与され得（例えば、カプセルとして）、抗腫瘍薬は、通常ＩＶ溶液として、静脈内に投与され得る。１つより多い薬物を含む薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内である。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および抗腫瘍薬は、臨床的に受容可能な結果（例えば、腫瘍の症状の減少または除去）を得るために、治療的有効量で投与される。従って、ＦＰＴインヒビターおよび抗腫瘍薬は、処置プロトコールにおいて、同時にまたは連続的に投与され得る。抗腫瘍薬の投与は、当該分野においてすでに公知の処置プロトコールに従ってなされ得る。
処置プロトコールにおいて、ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および抗腫瘍薬は、通常１〜７週間継続し、代表的には６〜１２回繰り返される。一般的に、処置プロトコールは、１〜４週間継続する。１〜３週間の処置プロトコールもまた、使用され得る。１〜２週間の処置プロトコールもまた、使用され得る。処置プロトコールまたは処置サイクルの間、ＦＰＴインヒビターは毎日投与されるが、抗腫瘍薬は、１週間に１回以上投与される。一般的に、ＦＰＴインヒビターは毎日投与される得（すなわち、１日１回）、１つの実施形態において１日２回投与され得、抗腫瘍薬は、１週間に１回または３週間に１回投与される。例えば、タキサン類（例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））またはドセタキセル（例えば、タキソテア（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））は、１週間に１回または３週間に１回投与され得る。
しかしながら、処置プロトコールが患者に必要性に従って変化され得ることは、当業者において明らかである。従って、本発明の方法における化合物（薬物）の組み合わせは、上に記載されるプロトコールのバリエーションで投与され得る。例えば、ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、処置サイクルの間、連続的よりむしろ不連続的に投与され得る。従って、例えば、この処置サイクルの間、ＦＰＴインヒビターは、１週間毎日投与され、次いで１週間中止され得、この投与は処置サイクルの間繰り返される。あるいは、ＦＰＴインヒビターは、２週間毎日投与され、１週間中止され得、この投与が処置サイクルの間繰り返される。従って、ＦＰＴインヒビターは、このサイクルの間、１週間以上毎日投与され、このサイクルの間、１週間以上中止され得、この処置の間、この投与パターンが繰り返される。この不連続的な処置はまた、１週間完全よりもむしろ日数をベースにし得る。例えば、１〜６日間の毎日投与、１〜６日間の投薬なしのこのパターンが、処置プロトコールの間繰り返される。ＦＰＴインヒビターが投薬されない日数（または週の数）は、ＦＰＴインヒビターが投薬される日数（または週の数）に等しくない。通常不連続的な投薬プロトコールが使用される場合、ＦＰＴインヒビターが投薬される日または週の数は、ＦＰＴインヒビターが投薬されない日または週の数に少なくとも等しいか、または多い。
抗腫瘍薬は、ボーラス注入かまた持続注入により与えられ得る。抗腫瘍薬は、処置サイクルの間、１週間に１度、または２週間に１度、３週間に１度、４週間に１度、毎日与えられ得る。処置サイクルの間毎日与えられる場合、この毎日投薬は、処置サイクルの数週にわたり不連続的であり得る。例えば、１週間（または数日間）投与され、１週間（または数日間）投与されないパターンが、処置サイクルの間繰り返される。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、好ましくは固体の投薬形態として、１つの実施形態においてカプセルとして、経口的に投与され得るが、全体的に治療的に有効な毎日投薬は、１日あたり１〜４回または１〜２回の分割投薬で投与され得、一般的な治療的有効量が、１日１回または１日２回で与えられ、１つの実施形態において１日２回で与えられる。ＦＰＴインヒビターは、１日１回、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇの量で投与され得、１日１回、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与され得る。ＦＰＴインヒビターは、一般的に１日２回、約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で投与され、通常１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、１つの実施形態において１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、別の実施形態において１日２回、約１００ｍｇの量で投与される。
治療サイクルの完了後、患者が反応するか、または安定である場合、この処置サイクルは、当該臨床医の判断に従い繰り返され得る。治療サイクルの完了において、患者は、この処置プロトコールで投与された同じ用量でＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を継続し得るか、またはこの用量が１日２回、２００ｍｇより少なかった場合、この用量は、１日２回、２００ｍｇに増加され得る。この維持用量は、患者が進行するまで継続され得るか、またはもはやこの用量に耐えられ得なくなるまで継続され得る（この場合、この用量は、減少され得、この患者は減少した用量で継続され得る）。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）と使用される抗腫瘍薬は、処置サイクルの間、標準的に規定される投薬量で投与される（すなわち、抗腫瘍薬が、これら薬物の投与のための標準的な慣例に従って投与される）。例えば：（ａ）タキサン類として、約３０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンとして、約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンとして、約２〜約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦインヒビターとして、約２ｍｇ／ｍ２〜約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦインヒビターとして、約５０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターとして、；約１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦインヒビターとして、約５０ｍｇ／ｍ２〜約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭとして、約１ｍｇ〜約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）として、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドであるシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）として、３〜４週間ごとに７〜１０日間、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２であり、難治性の白血病およびリンパ腫に関しては高用量（すなわち、３〜４週間ごとに４〜８倍用量で、１２時間ごとに１時間、１ｇ／ｍ２〜３ｇ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドであるフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）として、３〜４週間ごとに１日あたり１０ｍｇ／ｍ２〜２５ｍｇ／ｍ２；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドであるデシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）として、最大８サイクルで、６週間ごとに３日間、３０ｍｇ／ｍ２〜７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドであるクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）として、３〜４週間ごとに７日間までの持続注入として、１日あたり０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ；（ｎ）エポチロン類として、約１ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼインヒビターとして、約１ｍｇ／ｍ２〜約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドとして、約１ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸アンタゴニストであるメトトレキサート（ＭＴＸ）として、３〜４週間ごとに、経口、ＩＶまたはＩＭにより２０ｍｇ／ｍ２〜６０ｍｇ／ｍ２、中間体投薬レジメンでは、３〜４週間ごとに、６０分かけてＩＶにより８０ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２であり、高用量レジメンでは、３〜４週間ごとにロイコボリンを用いて２５０ｍｇ／ｍ２〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶで与えられる；（ｒ）葉酸アンタゴニストであるプレメトレキシド（Ａｌｉｍｔａ）として、３週間ごとに３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２（１日目に１０分間のＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビターであるヒドロキシウレア（ＨＵ）として、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ（血球数を下げるのに必要とされる）；（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）として、３〜４週ごとに５０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌のような固形腫瘍、結腸直腸癌および卵巣癌に使用される）；（ｕ）アントラサイクリンであるダウノルビシンとして、３〜４週ごとに３〜５日間、１日あたり１０ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンであるドキソルビシン（アドリアマイシン）として、３〜４週ごとに１〜４日にわたり５０ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２のＩＶ持続注入、また週に１回の１０ｍｇ／ｍ２〜４０ｍｇ／ｍ２ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンであるイダルビシンとして、３〜４週ごとに、１０〜２０分かけるゆっくりなＩＶ注入１〜３日間毎日、；（ｘ）生物製剤であるインターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ）として、１週間に３回、５００万〜２０００万ＩＵ；（ｙ）生物製剤であるＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ｉｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ）として、１日あたり３μｇ／ｋｇ〜４μｇ／ｋｇの慢性皮下投与（再発または活性がなくなるまで）；および（ｚ）生物製剤であるリタキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）（非ホジキンリンパ腫に使用される抗体）として、６ヶ月間４〜８週にわたり週に１回の２００ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２ＩＶ。
グリベックは、１日あたり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で経口的に使用され得る。
サリドマイド（および関連するイミド）は、１日あたり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で経口的に使用され得、再発あるいは毒性を示すまで、連続的に投薬されるか、使用され得る。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｑｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ、２００２年６月１５日、９９（１２）：４５２５〜３０を参照とし、この開示は参考として明細書中に援用される。
例えば、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１度投与され得、別の例において約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。別の例において、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１度投与され得、別の例において約１７５ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され得る。別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与され得る。
別の例においてシスプラチンは、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され得る。別の例においてシスプラチンは、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与される。
別の例においてシスプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを提供するための量で１週間に１回投与され得る。別の例においてシスプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを提供するための量で３週間に１回投与され得る。
従って、１つの例において（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回、約１００ｍｇ投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され、別の例において約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、（３）カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを提供するための量で、１週間に１回投与される。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され、別の例において約６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、（３）シスプラチンは、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与される。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され、（３）カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣを提供するための量で１週間に１回投与され得る。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約１０ｍｇ／ｍ２〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され、（３）シスプラチンは、約２０ｍｇ／ｍ２〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で１週間に１回投与され得る。
従って、１つの実施形態において（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与され、別の例において約１７５ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、さらに別の例において、１７５ｍｇ／ｍ２で投与され、（３）シスプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを提供するために、別の例６において、３週間に１回投与される。
非小細胞肺癌の処置の別の例において：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回１００ｍｇの量で投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、３週間に１回、１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、（３）カルボプラチンは、３週間に１回、６のＡＵＣを提供するために投与される。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））は、３週間に１回、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、別の例において、約１７５ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、（３）シスプラチンは、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与され得る。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与され、（３）カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣを提供するための量で、３週間に１回投与される。
別の例において、（例えば、非小細胞肺癌の処置）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回約１００ｍｇ投与され、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与され、（３）シスプラチンは、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で３週間に１回投与される。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ドセタキセルおよびカルボプラチンを使用する非小細胞肺癌の処置の別の例において：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で投与され、さらに別の例において、１日２回、約１００ｍｇ投与され、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、３週間に１回、７５ｍｇ／ｍ２の量で投与され、（３）カルボプラチンは、３週間に１回、約６のＡＵＣを提供するための量で投与される。上記の例の別の例において、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））とシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））とカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））とシスプラチン、またはパクリタキセル（例えば、タキソール（登録商標））とシスプラチンは、同じ日に投与される。
別の例（例えば、ＣＭＬ）において：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、（２）グリベックは、１日あたり約４００ｍｇ〜８００ｍｇの量で経口的に投与され、（３）ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）は、１日あたり約３〜６μｇ／ｋｇの量で投与される。
別の例において（例えば、非ホジキンリンパ腫）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇで投与され、さらに別の例において１日２回、約１００ｍｇで投与され、（２）Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）は、３〜４週ごとに５〜７日間、１日あたり約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量で（例えば、１日あたり３ｍｇ／ｋｇ）、連続的なＩＶ注入として投与される。
別の例において（例えば、多発性骨髄腫）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇで投与され、さらに別の例において１日２回、約１００ｍｇで投与され、（２）プロテオソームインヒビター（例えば、ＰＤ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）は、２週間連続して１週間に２回、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量で投与され、１週間休止される。
別の例において（例えば、多発性骨髄腫）：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）は、１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与され、別の例において、１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇで投与され、さらに別の例において１日２回、約１００ｍｇで投与され、（２）サリドマイド（または、関連するイミド）は、１日あたり約２００ｍｇ〜約８００ｍｇの量で経口的に投与され、再発または毒性を示すまで、持続的に投薬される。
上記例の別の例において、Ｔａｘｏｔｅｒｅとシスプラチン、Ｔａｘｏｔｅｒｅとカルボプラチン、タキソールとカルボプラチン、またはタキソールとシスプラチンは、同じ日に投与される。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）と組み合わせて使用され得る抗腫瘍薬は：（１）パクリタキセル（タキソール（登録商標））および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）のようなタキサン類、（２）例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンのような白金配位化合物、（３）ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．のような）、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲ分子抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ、Ｓｕｔｔｏｎ、英国）；Ｈｅｒｚｙｍｅ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ａｎｄ Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｗｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｅｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）結合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、（４）Ｔａｒｃｅｖａ（ＴＭ）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびイレッサ（ＺＤ １８３９、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）のような小分子であるＥＧＦインヒビター、（５）ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ １０１（Ｉｍｃｌｏｎｅ ＳｙｓｔｅｍｓによるＫＤＲ ＶＥＧＦレセプター２）のような抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（６）ＳＵ ５４１６（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃによる）、ＳＵ６６８８（Ｓｕｇｅｎ Ｉｎｃによる）、Ｂａｙ ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ ＰｈａｒｍａｃｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによるＶＥＧＦおよびｂＲＡＦの二重インヒビター）、（７）タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ １０３，３２３およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）のようなエストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）、（８）５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビンのような抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）のようなエポチロン類、（１０）トポテカン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびＣａｍｐｔｏｓａｒ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）のようなトポイソメラーゼインヒビター、（１１）ナベルビン（Ａｎｖａｒ ａｎｄ Ｆａｂｒｅ、フランス）、ブンクリスチンおよびビンブラスチン、ならびに（１２）ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００年８月、第６巻、ｐ．３０５６〜３０６１を参照のこと、この開示は参考として明細書に援用される）のようなαＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体である。
１つの実施形態において、抗腫瘍薬は：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、Ｔａｒｃｅｖａ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１，ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。別の実施形態において、抗腫瘍薬：パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびハーセプチンからなる群から選択される。
一般に、１つより多い抗腫瘍薬が本発明の方法において使用される場合、抗腫瘍薬は、標準的な投薬形態において同時にまたは連続的に同じ日に投与される。例えば、抗腫瘍薬は、通常は静脈内に、好ましくは当該分野において周知のＩＶ溶液（例えば、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を用いてＩＶ点滴により投与される。
２つ以上の抗腫瘍薬が使用される場合、この抗腫瘍薬は一般的に同じ日に投与される；しかしながら、この抗腫瘍薬が異なる日、および異なる週に投与され得ることは、当業者において明らかである。当該医師は、この抗腫瘍薬を、この薬剤の製品に基づく推奨投薬スケジュールに従って投与し得、患者の必要性に従って（例えば、処置に対する患者の応答性に基づいて）、このスケジュールを調整し得る。例えば、ゲムシタビンが白金配位化合物（例えば、シスプラチンのような）と組み合わせて肺癌を処置するために使用される場合、ゲムシタビンとシスプラチンの両方は、処置サイクルの１日目の同じ日に与えられ、次いでゲムシタビンは８日目に単独で与えられ、１５日目に再度単独で与えられる。
従って、本発明の１つの実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関し、ここでＦＰＴインヒビターは毎日投与され、
タキサンは１サイクルあたり１週間に１回投与され、白金配位化合物は１サイクルあたり１週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜４週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関し、ここでＦＰＴインヒビターは毎日投与され、
タキサンは１サイクルあたり３週間に１回投与され、白金配位化合物は１サイクルあたり３週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜３週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、パクリタキセルは１サイクルあたり１週間に１回投与され、カルボプラチンは１サイクルあたり１週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜４週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、パクリタキセルおよびカルボプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、パクリタキセルは１サイクルあたり３週間に１回投与され、カルボプラチンは１サイクルあたり３週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜３週間である。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を毎日投与する工程、治療的有効量のカルボプラチンを１サイクルあたり１週間に１回投与する工程、および治療的有効量のパクリタキセルを１サイクルあたり１週間に１回投与する工程を包含する非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、ここでこの処置は、１サイクルあたり１〜４週間与えられる。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは、１日に２回投与される。別の実施形態においてカルボプラチンおよびパクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、連続的に投与され、別の実施形態においてカルボプラチンは、パクリタキセルの後に投与される。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を毎日投与する工程、治療的有効量のカルボプラチンを１サイクルあたり３週間に１回投与する工程、および治療的有効量のパクリタキセルを１サイクルあたり３週間に１回投与する工程を包含する非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、ここでこの処置は、１〜３週間与えられる。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは、１日に２回投与される。別の実施形態においてカルボプラチンおよびパクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、連続的に投与され、別の実施形態においてカルボプラチンは、パクリタキセルの後に投与される。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者に約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を１日２回投与する工程、約２〜約８（ならびに別の実施形態においては約２〜約３）のＡＵＣを提供するための量でカルボプラチンを１サイクルあたり１週間に１回投与する工程、および約６０ｍｇ／ｍ２〜約３００ｍｇ／ｍ２（ならびに別の実施形態においては約５０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２、さらに別の実施形態においては６０ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを１サイクルあたり１週間に１回投与する工程を包含する非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、ここでこの処置は、１サイクルあたり１〜４週間与えられる。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与される。別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、連続的に投与され、別の実施形態においてカルボプラチンは、パクリタキセルの後に投与される。
別の実施形態において本発明は、そのような処置を必要とする患者に約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）を１日２回投与する工程、約２〜約８（別の実施形態においては約５〜約８、別の実施形態においては６）のＡＵＣを提供するための量でカルボプラチンを１サイクルあたり３週間に１回投与する工程、および約１５０ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２（ならびに別の実施形態においては約１７５ｍｇ／ｍ２〜約２２５ｍｇ／ｍ２、別の実施形態においては１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを１サイクルあたり３週間に１回投与する工程を包含する非小細胞肺癌を処置するための方法に関し、ここでこの処置は、１〜３週間与えられる。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇの量で１日に２回投与され、別の実施形態において、約１００ｍｇの量で１日２回投与される。別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、同じ日に投与され、別の実施形態において、カルボプラチンおよびパクリタキセルは、連続的に投与され、別の実施形態においてカルボプラチンは、パクリタキセルの後に投与される。
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに本方法において一緒に使用されるタキサンおよび白金配位化合物が：（１）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；ならびに（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンであることを除いて、上記実施形態に記載される癌を処置する方法に関する。本発明の方法の別の実施形態において、シスプラチンは約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。本発明の方法の別に実施形態において、ドセタキセルは約３０ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用される。
別の実施形態において本発明は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、タキサン、および抗体であるＥＧＦインヒビターを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において使用されるタキサンは、パクリタキセルであり、ＥＧＦインヒビターは、ＨＥＲ２抗体（１つの実施形態においてはハーセプチン）またはＣｅｔｕｘｉｍａｂであり、別の実施形態においてハーセプチンが使用される。処置の期間、ならびにＦＰＴインヒビターおよびタキサンの量および投与は、上記の実施形態において記載される。抗体であるＥＧＦインヒビターは、１サイクを通じて１週間に１回投与され、別に実施形態において、タキサンと同じ日に投与され、別の実施形態において、タキサンと連続的に投与される。例えば、ハーセプチンは、約３ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２の負荷投与量で投与され（別の実施形態においては約４ｍｇ／ｍ２）、次いで残りの処置サイクルの間、１サイクルを通して１週間に１回約２ｍｇ／ｍ２の維持用量で投与される（通常このサイクルは１〜４週間である）。１つの実施形態において、処置される癌は、乳癌である。
別の実施形態において本発明は、治療的有効量の：（１）ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、（２）タキサン、および（３）（ａ）小分子であるＥＧＦインヒビター、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍薬を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、タキサンのパクリタキセルまたはドセタキセルが使用される。別の実施形態において、抗腫瘍薬は：ｔａｒｃｅｖａ、イレッサ、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ ４３−９００６からなる群から選択される。処置の期間、ならびにＦＰＴインヒビターおよびタキサンの量および投与は、上記の実施形態において記載される。抗体であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、通常１サイクルを通して１週間に１回与えられる。小分子であるＥＧＦインヒビターおよびＶＥＧＦインヒビターは、通常１サイクルを通して毎日与えられる。別の実施形態において、抗体であるＶＥＧＦインヒビターは、タキサンと同じ日に与えられ、別の実施形態において、タキサンと連続的に投与される。別に実施形態において、小分子であるＥＧＦインヒビターまたは小分子であるＶＥＧＦインヒビターがタキサンと同じ日に投与される場合、この投与はタキサンと連続的である。ＥＧＦキナーゼインヒビターまたはＶＥＧＦキナーゼインヒビターは、一般的に約１０ｍｇ／ｍ２〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
別の実施形態において本発明は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関する。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関し、ここでＦＰＴインヒビターは毎日投与され、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１サイクルを通して１週間に１回投与され、白金配位化合物は、１サイクルを通して１週間に１回投与される。この処置は、１サイクルあたり１〜４週間であり得るが、１つの実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜７週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金配位化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関し、ここでＦＰＴインヒビターは毎日投与され、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１サイクルを通して１週間に１回投与され、白金配位化合物は、１サイクルを通して３週間に１回投与される。この処置は、１サイクルあたり１〜４週間であり得るが、１つの実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜７週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、ゲムシタビンは、１サイクルを通して１週間に１回投与され、シスプラチンは、１サイクルを通して１週間に１回投与される。１つの実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜７週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびシスプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、ゲムシタビンは、１サイクルを通して１週間に１回投与され、シスプラチンは、１サイクルを通して３週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１〜７週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、ゲムシタビンは、１サイクルを通して１週間に１回投与され、カルボプラチンは、１サイクルを通して１週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜７週間である。
本発明の別の実施形態は、治療的有効量のＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを、そのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する。別の実施形態において、ＦＰＴインヒビターは毎日投与され、ゲムシタビンは、１サイクルを通して１週間に１回投与され、カルボプラチンは、１サイクルを通して３週間に１回投与される。別の実施形態においてこの処置は、１サイクルあたり１〜７週間である。
ゲムシタビンを使用する上記実施形態において、ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および白金配位化合物は、タキサンを使用する実施形態のための上に記載されるように投与される。ゲムシタビンは、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。１つの実施形態において、ゲムシタビンは白金配位化合物と同じ日に投与され、別の実施形態において白金配位化合物と連続的に投与され、別の実施形態においてゲムシタビンは白金配位化合物の後に投与される。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において癌を処置する方法に関し、この患者にＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、ならびに（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターの上に記載されるすべてから選択される抗腫瘍薬を投与する工程を包含する。この処置は、１サイクルあたり１〜７週間であり、一般的には１サイクルあたり１〜４週間である。このＦＰＴインヒビターは、本発明の他の実施形態について上に記載される同様の方法で投与される。小分子抗腫瘍薬は、通常毎日投与され、抗体抗腫瘍薬は、通常１サイクルあたり１週間に１回投与される。１つの実施形態において抗腫瘍薬は：ハーセプチン、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｔａｒｃｅｖａ、イレッサ、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ ４３−９００６からなる群から選択される。
本発明の実施形態において、白金配位化合物は、少なくとも１つの他の抗腫瘍薬に加えて使用され、これら薬物は連続的に投与され、白金配位化合物は、一般的に他の抗腫瘍薬が投与された後に投与される。
本発明の他の実施形態は、上に記載される実施形態におけるＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および抗腫瘍薬の投与に加え、患者に対する治療的有効量の放射線の投与を包含する。放射線は、当業者において公知の技術およびプロトコールに従って投与される。
本発明の別の実施形態は、少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬および静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましい薬学的に受容可能なキャリアは、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
本発明の別の実施形態は、ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬、ならびに静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましい薬学的に受容可能なキャリアは、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
本発明の別の実施形態は、ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および少なくとも１つの抗腫瘍薬、ならびに静脈内投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物に関する。好ましい薬学的に受容可能なキャリアは、等張生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
本発明の方法において使用される化合物（薬物）は、製造品により薬学的組成物（投薬形態）で当該臨床医において利用可能であり、これら組成物中に使用されることは当業者において明らかである。従って、上に記載の方法における化合物の詳説または化合物の種類は、特定の化合物または化合物の種類を包含する薬学的組成物の詳説に置き換えられ得る。例えば、そのような処置を必要とする患者に治療的有効量ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を包含する癌を処置する方法に関する実施形態は、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量のＦＰＴインヒビターを含有する薬学的組成物、タキサンを含有する薬学的組成物、および白金配位化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する癌を処置する方法を、その範囲内に包含する。
実際に使用される投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。ある特定の状況に関して適当な投薬量の決定は、当該分野の範囲内である。
ＦＰＴインヒビター（すなわち、本発明の化合物）および抗腫瘍薬の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される癌の重篤度のような因子を考慮して、担当の臨床医（医師）の判断により調節される。
抗腫瘍薬は、当該分野において周知の治療プロトコールに従って、投与され得る。抗腫瘍薬の投与は、処置される癌およびその疾患における抗腫瘍薬の公知の効果に依存して変更され得ることが当業者において明らかである。また、当該臨床医の理解に従って、この治療プロトコール（例えば、投薬量および投与回数）は、患者において観察される投与した治療薬の効果の観点、および投与した治療薬に対して観察される癌の応答性の観点から変更され得る。
初回投与は、当該分野において公知の確立されたプロトコールに従ってなされ得、次いで観察される効果を基に、投与量、投与様式および投与時間が当該臨床医により変更され得る。
特定の抗腫瘍薬の選択は、担当医師の診断および患者の状態の判定ならびに適切な処置プロトコールに依存する。
処置プロトコール中の投与順序および抗腫瘍薬の反復投与の回数の決定は、処置される癌および患者の状態の評価の後、当該医師の理解の範囲内おいて、十分になされる。
従って、経験および理解に基づいて実践する医師は、個々の患者の必要性に従って、処置が進むにつれ、抗腫瘍薬の投与のための各プロトコールを改変し得る。そのような改変すべては、本発明の範囲内である。
判断に際し担当医師は、投与される投与量で処置が効果的であるかどうか、患者の一般的な健康、ならびに癌に関連した症状（例えば、疼痛、咳（肺癌に関して）および呼吸の短縮（肺癌に関して））の軽減、癌増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小または転移の阻害のようなより明確な兆候を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線医学的調査（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法により測定され得、腫瘍の増殖を遅らせたか、または逆転さえしたのかどうか判断するために継続的な測定が使用され得る。疼痛のような疾患に関連した症状の軽減および全体的な状態における改善はまた、処置の有効性の判断を助けるために使用され得る。
本発明の他の実施形態は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物と乳癌の処置のための薬物との併用の使用に関する（すなわち、本発明は、乳癌の処置のためのお併用療法に関する）。式１．０の化合物および薬物は、一般的に個々の薬学的組成物として投与されることが当業者において理解される。１つより多い薬物を含む薬学的組成物の使用は、本発明の範囲内である。
従って、本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌（すなわち、閉経後乳癌および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を処置する（または予防する）方法に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物および治療的有効量の：（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン薬、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を患者に投与する工程を包含し；この処置は、必要に応じて少なくとも１つの化学療法薬の投与を含む。
式１．０の化合物は、好ましくは経口的に投与され、１つの実施形態において、カプセルの形態で投与される。
アロマターゼインヒビターの例としては：アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（例えば、Ｆｅｍａｒａ）、エクスメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、Ｌｅｎｔａｒｏｎ）が挙げられるが、これに限定されない。
抗エストロゲンの例としては：タモキシフェン（例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、フルベストラント（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェン（例えば、Ｅｖｉｓｔａ）およびアコルビフェンが挙げられるが、これに限定されない。
ＬＨＲＨアナログの例としては：ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ）およびロイプロリド（例えば、ＬｕｐｒｏｎまたはＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔのような酢酸ロイプロリド）が挙げられるが、これに限定されない。
化学療法薬の例としては：トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、Ｔａｒｃｅｖａのような塩酸エルロチニブ）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ）、およびボルテゾミド（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ）が挙げられるが、これに限定されない。
好ましくは、１つより多い抗ホルモン薬が使用される場合、各薬剤は、異なるカテゴリーの薬剤から選択される。例えば、１つの薬剤はアロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエクスメスタン）であり、１つの薬剤は抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物ならびに（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン薬、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を投与する工程；および治療的有効量の少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物ならびに（ａ）アロマターゼインヒビター、（ｂ）抗エストロゲン薬、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物ならびに（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン薬からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、（ａ）アロマターゼインヒビター、および（ｂ）抗エストロゲン薬からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬；ならびに少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、および少なくとも１つのアロマターゼインヒビターを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、少なくとも１つのアロマターゼインヒビター、および少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログ：からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬；ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬、ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログ：からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬：からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼインヒビター、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬：からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬；ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；ならびに（２）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビターを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；ならびに（３）トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；ならびに（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）少なくとも１つの抗エストロゲン薬；ならびに（３）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エクスメスタン、ファドロゾールおよびホルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼインヒビター；ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の：（１）少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン薬；ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびアナストロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびレトロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびエクスメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびファドロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびホルメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびラロキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびアコルビフェン投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびゴセレリンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびロイプロリドを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタンおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタンおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタンおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタンおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナステロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾールならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、タモキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、フルベラントならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ラロキシフェンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アコルビフェンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、リュープロレインならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、フルベラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される）ならびに化学療法薬（トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される）を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、フルベラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される）ならびに化学療法薬（トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される）を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタン、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、フルベラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される）ならびに化学療法薬（トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される）を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、フルベラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される）ならびに化学療法薬（トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される）を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタン、抗エストロゲン薬（タモキシフェン、フルベラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される）ならびに化学療法薬（トラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される）を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ファドロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ホルメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフェニチブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法薬を投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびラロキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアコルビフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびラロキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアコルビフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアナストロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびレトロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびエクスメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびファドロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ゴセレリンおよびホルメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアナストロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびレトロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびエクスメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびファドロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者において、乳癌を処置するまたは予防する方法に関し、ここでこの処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、ロイプロリドおよびホルメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびアナストロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびレトロゾールを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびエクスメスタンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物およびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタンおよびフルベストラントを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする患者における乳癌の処置または予防に関し、この処置は、治療的有効量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の式１．０の化合物、エクスメスタンおよびタモキシフェンを投与する工程を包含する。
本発明の他の実施形態は、乳癌を処置するための上に記載の実施形態のいずれかに関し、ここでこの化学療法薬はトラスツズマブである。
本発明の他の実施形態は、乳癌を処置するための上に記載の実施形態のいずれかに関し、ここでこの方法は乳癌を処置する方法に関する。
式１．０の化合物、抗ホルモン薬および化学療法薬は同時にまたは逐次的に投与され得る。
抗ホルモン薬および任意の化学療法薬は、当業者において周知（例えば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは出版された刊行物）のプロトコール、投薬量、および投薬形態に従って投与される。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エクスエスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンに関してｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍａｓ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２により出版されｔａ）を参照とし、この開示は参考として明細書中に援用される。
一般に、乳癌を処置する方法に関する実施形態において：（１）式１．０の化合物は毎日投与され（例えば、１日１回、および１つの実施形態において１日に２回）、（２）アロマターゼインヒビターは、使用されるアロマターゼインヒビターに関する公知のプロトコールに従って投与され得（例えば、１日１回）、（３）抗エストロゲン薬は、使用される抗エストロゲン薬に関する公知のプロトコールに従って投与され得（例えば、１日１回〜１ヶ月に１回）、（４）ＬＨＲＨアナログは、使用されるＬＨＲＨアナログに関する公知のプロトコールに従って投与され得（例えば、１ヶ月に１回〜３ヶ月に１回）、（５）化学療法薬は、使用される化学療法薬に関する公知のプロトコールに従って投与され得る（例えば、１日１回〜１週間に１回）。
放射線療法は、投与される場合、一般的に式１．０の化合物、抗癌薬および任意の化学療法薬の投与前に公知のプロトコールに従って投与される。
乳癌を処置する方法に従う処置は、継続的である（すなわち、継続投薬スケジュールが続く）。この処置は、完全な応答があるまで、あるいは当該臨床医が、この処置から患者は利益を得られないと判断するまで継続される（例えば、疾患の進行がある場合）。
乳癌のためのこの継続的な処置プロトコールは、患者が１つ以上の投与薬物を用いる不連続的な処置スケジュールから利益を得ると当該臨床医の判断があった場合、不連続的な処置スケジュールに変更され得る。例えば、式１．０の化合物は、不連続的な処置スケジュールを使用して与えられ得るが、この処置において用いられる残りの薬物は、明細書中に記載されるように与えられる。式１．０の化合物のための不連続的な処置プロトコールの例としては、式１．０の化合物を用いる３週間の繰り返しサイクルの後に、式１．０の化合物を用いない１週間のサイクルが続く。
乳癌処置を用いて完全な応答が達成された後、式１．０の化合物を用いる維持治療が、本発明の方法に記載される投薬を用いて継続され得る。維持治療はまた、本発明の方法に記載される投薬を使用する抗ホルモン薬の投与を包含し得る。維持療法は、まさしく抗ホルモン薬を用い得る。例えば、完全な応答が達成された後、アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエクスメスタン）は５年間まで継続され得る。あるいは、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）は５年間まで継続され得る。あるいは、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）は完全な応答が達成された後５年間まで使用され得、その後アロマターゼインヒビター（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエクスメスタン）の使用が５年間まで続く。
上に記載される乳癌の処置を目的とした実施形態において、式１．０の化合物は、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの完全な毎日投与で、継続的に投与される。通常この量は、分割用量で投与され、１つの実施形態においてこの量は１日に２回投与される。１つの実施形態において、式１．０の化合物は、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で１日２回投薬される。別の実施形態において、式１．０の化合物は、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で１日２回投薬される。例としては、式１．０の化合物が１用量あたり１００ｍｇで１日２回投与される。また例としては、式１．０の化合物が１用量あたり２００ｍｇで１日２回投与される。
アナステロゾールは経口投与され、１用量あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与される。
レトロゾールは経口投与され、１用量あたり約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２．５ｍｇの量で投与される。
エクスメスタンは経口投与され、１用量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２５ｍｇの量で投与される。
ファドロゾールは経口投与され、１用量あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で１日２回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２．０ｍｇの量で投与される。
ホルメスタンは筋肉内投与され、１用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で２週間に１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
タモキシフェンは経口投与され、１用量あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
フルベストラントは筋肉内投与され、１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１ヶ月に１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
ラロキシフェンは経口投与され、１用量あたり約１０ｍｇ〜約１２０ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約６０ｍｇの量で投与される。
アコルビフェンは経口投与され、１用量あたり約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量で１日１回投薬され、１つの実施形態において１用量あたり約２０ｍｇの量で投与される。
ゴセレリンは皮下投与され、１用量あたり約２ｍｇ〜約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回、または３ヶ月に１回投与され、１つの実施形態において１ヶ月に１回投与される場合、１用量あたり約３．６ｍｇの量で投与され、別の実施形態において３ヶ月に１回投与される場合、１用量あたり約１０．８ｍｇの量で投与される。
ロイプロリドは皮下投与され、１ヶ月に１回または３週間に１回、１用量あたり約２ｍｇ〜約２０ｍｇの量で投薬され、１つの実施形態において１ヶ月に１回投与される場合、１用量あたり約３．７５ｍｇの量で投与され、別の実施形態において３ヶ月に１回投与される場合、１用量あたり約１１．２５ｍｇの量で投与される。
トラスツズマブ静脈内投与され、１用量あたり約２ｍｐｋ〜約２０ｍｐｋの量で１週間に１回投薬され、１つの実施形態において、１用量あたり約２ｍｐｋで投与される。トラスツズマブは一般的に負荷用量で初回投与され、一般的に週に１回用量の２倍用量である。従って、例えば、４ｍｐｋの負荷用量が投与され、次いで投薬は、１週間につき１用量あたり２ｍｐｋである。
ゲフェニチブは経口投与され、１用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で１日１回投与され、１つの実施形態において１用量あたり約１５０ｍｇの量で投与される。
エルロチニブは経口投与され、１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で１日１回投与され、１つの実施形態において１用量あたり約２５０ｍｇの量で投与される。
ベバシズマブは静脈内投与され、１用量あたり体重１ｋｇにつき約２．５ｇ〜１５ｍｇの量で２週間に１回投薬され、１つの実施形態において、１用量あたり１ｋｇにつき約１０ｍｇの量で投与される。
セツキシマブは静脈内投与され、１用量あたり１ｍ２につき約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で１週間に１回投薬され、１つの実施形態において、１用量あたり１ｍ２につき約２５０ｍｇの量で投与される。
ボルテゾミドは静脈内投与され、最大８処置サイクル間、１用量あたり１ｍ２につき約１．０ｍｇ〜約２．５ｍｇの量で、２週間の間、１週間に２回投薬され、その後１０日間の停止期間が続き（２１日処置サイクル）、１つの実施形態において１用量あたり１ｍ２につき約１．３ｍｇの量で投与される。
従って、本発明の１つの実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に以下を投与する工程を：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）アナステロゾールを１用量あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）アナステロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）レトロゾールを、１用量あたり約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）アナステロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）エクスメスタンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）エクスメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量で投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）フルベストラントを１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）フルベストラントを１用量あたり約２５０ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）タモキシフェンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、および（２）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）を包含する。
本発明の他の実施例において、乳癌はそのような処置を必要とする患者において処置され、ここでこの処置は、式１．０の化合物、アロマターゼインヒビターのうちの１つ（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエクスメスタン、および１つの実施形態においてアナストロゾール）、および抗エストロゲン薬のうちの１つ（例えば、フルエストラントまたはタモキシフェン）の投与を包含し、ここで式１．０の化合物、アロマターゼインヒビターおよび抗エストロゲン薬は、上に記載の投与量で投与される。
従って、例えば本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約２５０ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約２５０ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）エクスメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）フルベストラントを１用量あたり約２５０ｍｇの量で筋肉内投与する工程（ここで各用量は１ヶ月に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）アナストロゾールを１用量あたり約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）レトロゾールを１用量あたり約２．５ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）エクスメスタンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを１用量あたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日に１回与えられる）を包含する。
本発明の別の実施形態において乳癌は、そのような処置を必要とする患者において処置され（または予防され）、ここでこの処置は、この患者に：（１）式１．０の化合物を、１用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日２回投与される）、（２）エクスメスタンを１用量あたり約２５ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日１回与えられる）、および（３）タモキシフェンを１用量あたり約２０ｍｇの量で経口投与する工程（ここで各用量は１日に１回与えられる）を包含する。
抗ホルモン薬の他の組み合わせが使用される場合、個々の抗ホルモン薬は、上記の個々の抗ホルモン薬のために具体的に挙げた量で使用されることは、当業者において明らかである。
乳癌の処置の他の実施形態は、上に記載される乳癌の処置の方法を目的とし、ここで式１．０の化合物は、１用量あたり約１００ｍｇの量で１日２回投薬される。
乳癌の処置の他の実施形態は、上に記載される乳癌の処置の方法を目的とし、ここで式１．０の化合物は、１用量あたり約２００ｍｇの量で１日２回投薬される。
乳癌の処置の他の実施形態は、上に記載される乳癌の処置の方法を目的とし、ここで化学療法薬は、式１．０の化合物および抗ホルモン薬（または複数の抗ホルモン薬）に加えて投与される。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン薬の投与量の範囲は、併用療法における上に記載の投与量であるか、または個々の式１．０の化合物および抗ホルモン薬に関して上に記載の投与量であり、化学療法薬の投与量は、個々の化学療法薬に関して上に記載の投与量である。化学療法薬に関する投与量は、当該分野において周知である。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗ホルモン薬、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を目的とする。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン薬、少なくとも１つの化学療法薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を目的とする。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの化学療法薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物を目的とする。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（２．１）、（３．１）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（５．１）、（６．１）、（７．１）、（８．１）、（９．１）、（１０．１）、（１１．２）、（１１．３）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１８．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２０．４）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３３．１）、（３３．２）、（３４．１）、（３４．２）、（３５．１）、（３６．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４１．１）、（４２．１）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、（４６．１）、および（４７．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．２）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３２．１）、（３２．２）、（４５．１）、および（４７．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（５．１）、（６．１）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１．３）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１．４）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１５．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１５．２）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２１．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２２．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２６．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２８．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２９．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３０．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３１．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される薬学的組成物の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３２．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（２．１）、（３．１）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（５．１）、（６．１）、（７．１）、（８．１）、（９．１）、（１０．１）、（１１．２）、（１１．３）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１８．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２０．４）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３３．１）、（３３．２）、（３４．１）、（３４．２）、（３５．１）、（３６．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４１．１）、（４２．１）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、（４６．１）、および（４７．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．２）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３２．１）、（３２．２）、（４５．１）、および（４７．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（５．１）、（６．１）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、以下の化合物からなる群から選択される：（１．３）、（１．４）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１．３）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１．４）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１５．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（１５．２）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２１．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２２．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２６．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２８．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（２９．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３０．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３１．１）である。
本発明の他の実施形態は、上に記載される処置の方法の実施形態のいずれかを目的とし、ここで式１．０の化合物は、（３２．１）である。
本発明の方法において使用される投与に関する実際の投与量およびプロトコールは、当該臨床医の判断に従って、変更され得ることが、当業者において理解される。投与のための投与量およびプロトコールを変更するための決定は、当該医師が患者の年齢、状態、サイズおよび処置される癌の重篤度ならびに処置に対する患者の応答のような因子を考慮した後、作成される。
特定の抗ホルモン薬の選択、任意の化学療法薬および任意の放射線は、担当医師の診断および患者の状態の判定ならびに適切な処置プロトコールに依存する。
処置プロトコール中の投与順序ならびに抗ホルモン薬、任意の化学療法薬および任意の放射線の反復投与の回数の決定は、処置される乳癌および患者の状態の評価の後、当該医師の理解の範囲内おいて、十分になされる。
従って、経験および理解に基づいて実践する医師は、個々の患者の必要性に従って、処置が進むにつれ、抗ホルモン薬、任意の化学療法薬および任意の放射線の投与のための各プロトコールを改変し得る。そのような改変すべては、本発明の範囲内である。
判断に際し担当医師は、投与される投与量で処置が効果的であるかどうか、患者の一般的な健康、ならびに癌に関連した症状（例えば、疼痛）の軽減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小または転移の阻害のようなより明確な兆候を考慮する。腫瘍のサイズは、放射線医学的調査（例えば、ＣＡＴまたはＭＲＩスキャン）のような標準的な方法により測定され得、腫瘍の増殖を遅らせたか、または逆転さえしたのかどうか判断するために継続的な測定が使用され得る。疼痛のような疾患に関連した症状の軽減および全体的な状態における改善はまた、処置の有効性の判断を助けるために使用され得る。
（化学療法薬）
化学療法薬（抗腫瘍薬／微小管作用薬）として使用され得る化合物の種類としては：アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然物およびそれらの誘導体、ホルモン薬およびステロイド薬（合成アナログを含む）ならびに合成薬が挙げられるが、これらに限定されない。これらの種類の範囲内で化合物の例を以下に挙げる。
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（サイトキサン（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロミド。
代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログおよびアデノシンデアミナーゼインヒビターを含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン。
天然物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルはタキソール（登録商標）として市販され、より詳細が以下「微小管作用薬」と題した小節において記載される）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテア）、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
ホルモン薬およびステロイド薬（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス。
合成薬（プラチナ配位錯体のような無機錯体を含む）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトーテン、ミトザントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミン。
他の化学療法薬としては、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｂｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、およびドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）。
１つの実施形態において、抗腫瘍薬は、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから選択される。別の実施形態において、抗腫瘍薬は、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される。
これらほとんどの化学療法薬の安全性および効果的な投与のための方法は、当業者において公知である。さらに、これらの投与は、標準的な刊行物に記載される。例えば、多くの化学療法薬の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２により出版された）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２により出版された）に記載され；これらの開示は、明細書中に参考として援用される。
（微小管作用薬）
明細書中で使用される場合、微小管作用薬（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形成および／または微小管作用に影響を及ぼすことにより細胞の有糸分裂を妨げる（すなわち、抗有糸分裂効果を有する）化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管を安定化する薬剤または微小管形成を妨害する薬剤であり得る。
本発明において有用な微小管作用薬は、当業者において周知であり、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂ）（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ １５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８）、パクリタキセル（タキソール（登録商標）、ＮＳＣ １２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテア、ＮＳＣ ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ ６７５７４）、エポチロン Ａ、エポチロンならびにディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ、１９９６年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４：２００９を参照のこと）エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられるが、これらに限定されない。そのような薬剤の例としてはまた、科学刊行物および特許刊行物に記載される（例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ、１９９７年、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１０：３０５５〜３０６４；Ｐａｎｄａ、１９９７年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１０５６０〜１０５６４；Ｍｕｈｌｒａｄｔ、１９９７年、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：３３４４〜３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ、１９９７年、Ｎａｔｕｒｅ ３８７：２６８〜２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ、１９９７年、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３〜９８５；Ｐａｎｄａ、１９９６年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７〜２９８１２を参照のこと）。
１つの実施形態において、これらの薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらは、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体および（例えば、タキソールおよびタキソテア）アナログを含むが、これに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテア）は、市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体およびパクリタキセルアナログを製造する方法は、当業者において周知である（米国特許第５，５６９，７２９号；同第５，５６５，４７８号；同第５，５３０，０２０号；同第５，５２７，９２４号；同第５，５０８，４４７号；同第５，４８９，５８９号；同第５，４８８，１１６号；同第５，４８４，８０９号；同第５，４７８，８５４号；同第５，４７８，７３６号；同第５，４７５，１２０号；同第５，４６８，７６９号；同第５，４６１，１６９号；同第５，４４０，０５７号；同第５，４２２，３６４号；同第５，４１１，９８４号；同第５，４０５，９７２号；および同第５，２９６，５０６号を参照のこと）。
より具体的には、明細書中に使用されるように、用語「パクリタキセル」は、タキソール（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販される薬物をいう。タキソール（登録商標）は、チューブリンの一部分の安定化した微小管束への重合を高めることにより、真核生物の複製を阻害し、有糸分裂のための特有の構造を認識できなくする。多くの入手可能な化学療法薬のなかでパクリタキセルは、薬物無反応性の腫瘍（卵巣腫瘍および乳腺腫瘍を含む）に対する臨床試験におけるその効果のため関心がもたれる（Ｈａｗｋｉｎｓ、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第６巻：１７〜２３、Ｈｏｒｗｉｔｚ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９２年、第１３巻：１３４〜１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．、１９９０年、第８２巻：１２４７〜１２５９）。
さらに微小管作用薬は、当該分野において公知の多くのアッセイ（例えば、細胞性アッセイと組み合わせてパクリタキセルアナログのチューブリン重合体化活性を測定する半自動化アッセイ）のうちの１つを使用して評価され得、有糸分裂において細胞を妨害するこれら化合物の潜在性を測定する（Ｌｏｐｅｓ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７年、第４１巻：３７〜４７）。
一般的に、試験化合物の活性は、細胞を化合物と接触させ、細胞周期を中断させる（特に有糸分裂の発生の阻害を介して）かどうかを決定することにより決定される。そのような阻害は、有糸分裂機構の中断（例えば、正常な紡錘体形成の中断）により媒介され得る。有糸分裂が中断された細胞は、改変された形態（例えば、微小管の圧縮、染色体数の増加など）により特徴付けられ得る。
チューブリン重合体化活性を起こす能力を有する化合物は、インビトロにおいて選別され得る。例えば、この化合物は、培養されたＷＲ２１細胞（６９−２ ｗａｐ−ｒａｓマウス系統由来）に対して、増殖の阻害および／または改変された細胞の形態、特に微小管の圧縮に関して選別される。陽性の結果を示した化合物のインビボスクリーニングは、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを使用して行われ得る。このスクリーニング方法のための詳細なプロトコールは、Ｐｏｒｔｅｒ、Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．、１９９５年、第４５巻（２）：１４５〜１５０により記載される。
所望される活性に関して化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者において周知である。代表的にそのようなアッセイとしては、微小管集合の阻害および／または微小管の分解に関するアッセイが挙げられる。微小管集合に関するアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、１９７４年、第８９巻：７３７〜７５８により記載される。米国特許第５，５６９，７２０号もまた、パクリタキセル様活性を有する化合物に関するインビトロアッセイおよびインビボアッセイを提供する。
上に挙げた微小管作用薬の安全性および効果的な投与に関する方法は、当業者において公知である。さらに、これらの投与は、標準的な刊行物に記載される。例えば、多くの化学療法薬の投与は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（上に引用される）に記載される。
本発明の化合物は、２００３年、１０月２日に公表された米国特許第２００３／０１８５８３１号（２００３年、６月１２日に公表されたＷＯ０３／０４７６９７も参照のこと）に記載される方法に従って使用され得、それぞれの開示は、明細書中に参考として援用される。
本発明の化合物は、以下の反応スキームに従って、当該分野において公知の手順（例えば、１９９８年９月１日に発行された米国特許第５，８０１，１７５号、１９９８年１２月２３日に公表されたＷＯ９８／５７９６０、１９９９年２月２３日に発行された米国特許第５，８７４，４４２号、２００２年３月７日に公表されたＷＯ０２／１８３６８、２００３年９月４日に公表されたＷＯ０３／０７２５４９、２００４年６月２４日に公表されたＵ．Ｓ．２００４／０１２２０１８、２００２年３月２６日に発行された米国特許第６，３６２，１８８号、２００２年４月１６日に発行された米国特許第６，３７２，７４７号、２０００年６月２日に公表されたＷＯ００／３１０６４および１９８８年５月５日に公表されたＷＯ８８／０３１３８を参照のこと）に従って作製され得、それぞれの開示は、明細書中に参考として援用される。
（式１．０の化合物を調製するための一般的な手順）
当業者において以下の反応スキームは理解され、異性体は、当該分野において周知の技術により分離され得る。そのような技術は、クロマトグラフィー的な手段を（すなわち、シリカゲル、キラルＨＰＬＣまたはそれらの組み合わせ）を包含し得る。
ＸがＮであり、側鎖部分（以下「側鎖」）がピペラジン環ＩＶのＣ−２の位置である（すなわち、式１．０においてＸがＮである）式（１．０）の化合物
Figure 2008523148
 の合成は、以下の方法で実施され得る。このアニリノ−イミダゾール誘導体の合成は、アミノ基のＢＯＣ保護で開始する。塩化メタンスルホニルを用いる反応は、容易に置換可能な脱離基を有する化合物を与える。市販のイミダゾールナトリウム誘導体あるいは合成したイミダゾールナトリウム誘導体のいずれかとの反応が実施される。
当業者において、２−置換のイミダゾールが単に所望される２−置換の付加化合物を与えることは理解される；しかしながら、４−置換誘導体または５−置換誘導体との反応は、４−置換誘導体および５−置換誘導体の混合物を与える。これらの混合物は、塩化トリチルによる手順（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２年、第４３巻、８９１７〜８９１９を参照のこと）あるいは上記調製実施例２の工程ＢのキラルＨＰＬＣのいずれかにより分離され得る。
次いでＢＯＣ保護基は、酸処理により除かれる（スキーム１を参照のこと）。
Figure 2008523148
 ピペラジンアニリノ−イミダゾール化合物は、以下の方法で合成され得る。選択されたピペラジニル−２−カルボン酸（スキーム２に示されるＲ−異性体）は、そのジ−ＢＯＣ誘導体として保護される。次いでこの適したアニリノ−イミダゾール誘導体は、標準的な条件（ＤＥＣ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ）を使用してピペラジン中間体に結合される。２つのＢＯＣ基は、酸処理により除かれる。
Figure 2008523148
 ピペラジンカルボン酸の２Ｓ−異性体を用いて開始した場合、スキーム２における最終ピペラジンアニリノ−イミダゾール化合物は、Ｃ−２の位置で反対の立体化学を有する。
スキーム２からの生成物は、選択された三環系塩化物を用いてアルキル化され得、すぐ下に示される生成物を与える。
Figure 2008523148
 新たに形成されるアミドの窒素（スキーム４を参照のこと）をアルキル化するために、スキーム３からのラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体は、最初に（ＢＯＣ）２Ｏを使用して処理される。生じるＢＯＣ保護化合物を、所望される塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルと反応させる。次いでこのＢＯＣ基は、酸処理により除かれる。
Figure 2008523148
 当業者において理解されるように、スキーム４において三環系が、塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルにより攻撃されやすい官能性を含む場合、アニリノ−イミダゾール誘導体は、第１に（すなわち、スキーム３において示されるカップリング反応を行う前）塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルと反応され得る。
Figure 2008523148
 スキーム３またはスキーム４において形成される化合物のラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体は、カルボン酸、酸性塩化物、クロロホルメート、イソシアネート、塩化アルキル、塩化スルホニルまたは塩化カルバモイルを用いて処理され、所望される置換化合物を提供する（スキーム６を参照のこと）。
Figure 2008523148
 スキーム２またはスキーム５においてピペラジンカルボン酸の他の異性体である（２Ｓ）異性体が使用される場合、結果として生じる化合物は、環ＩＶのＣ−２の位置で反対の立体化学を有することが当業者により理解され得る。
Ｘ＝Ｎであり、側鎖がピペラジン環ＩＶのＣ−３の位置である式（１．０）の化合物：
Figure 2008523148
 を作製するために、スキーム７の方法が使用され得る。スキーム５からの非保護アニリノ−イミダゾールピペラジン化合物は、注意深く制御された量の（ＢＯＣ）２ＯまたはＢＯＣ−ＯＮの使用のいずれかで選択的にＢＯＣ化される。次いでこの中間体は、所望される三環塩化物を用いてアルキル化され得る。
Figure 2008523148
 次いでスキーム７の生成物は、スキーム４およびスキーム６の手順に従って、反応され得、生成物：
Figure 2008523148
 を与える。
当業者により理解されるように、スキーム７におけるピペラジンアニリノ−イミダゾール中間体の（２Ｓ）異性体の使用は、環ＩＶのＣ−３の位置で立体化学を有する化合物を提供し、その立体化学は、すぐ上のこの化合物の立体化学と反対である。
スキーム２またはスキーム５に示される型のピペラジンアニリノ−イミダゾール中間体をアルキル化する工程において、両方のピペラジニル窒素がフリーである場合、過剰量（２当量〜３当量の間）の所望される三環塩化物を用いて、２倍のスキーム８に示されるアルキル化生成物を与える。
Figure 2008523148
 当業者により理解されるように、環ＩＶのＣ−２の位置での（２Ｒ）立体化学は、スキーム８に示されるが、この化学的性質は、（２Ｓ）立体化学を有する化合物に適用できる。
Ｘ＝ＣＨであり、側鎖がピペリジン環ＩＶのＣ−３の位置で結合される式（１．０）の化合物の前駆体は、合成において非置換のＮ−ＢＯＣ ４−オキソ−ピペリジンを使用する代わりにＮ−ＢＯＣ ４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルが使用されることを除いて、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００３年、第６８巻、４９８４〜４９８７に開示される化学的性質を使用して調製され得る。この化合物の合成は、スキーム９の手順を使用して行われ得る。４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルは、（ＢＯＣ）２Ｏを用いて処理される。ケトンは、ホウ化水素ナトリウムを用いて還元され、形成されるアルコールは、塩化メタンスルホニルと反応される（スキーム９を参照のこと）。
Figure 2008523148
 ２０００年６月２日に発行されたＷＯ００／３１０６４に開示される化学的性質を使用して、還元された三環ケトン誘導体のＬＤＡとの反応に続き、スキーム９の生成物を加える（スキーム１０を参照のこと）。このラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体を、水素化リチウムを用いて加水分解し、遊離のカルボン酸を得る。次いで、このラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体を、当該分野において周知の標準条件を使用して、選択されたアニリノ−イミダゾール誘導体と結合する。当業者により認識されるように、新たに形成されたアミドの窒素は、適した塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルを用いてアルキル化され得る。当業者によりまた認識されるように、この三環系が、塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルにより攻撃されやすい官能性を含む場合、アニリノ−イミダゾール誘導体は、第１に（カップリング反応（スキーム５）を行う前に）塩化アルキルまたは塩化アリールアルキルと反応され得る。
Figure 2008523148
 スキーム４およびスキーム６の手順に続き、スキーム１０の最終ラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体は反応され得、生成物：
Figure 2008523148
 を得る。
Ｘ＝ＣＨであり、側鎖がピペリジン環ＩＶのＣ−２の位置で結合される式（１．０）の化合物の前駆体
Figure 2008523148
 は、スキーム１１に記載される手順を使用して調製され得る。４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｃ−２での異性体の単離はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００１年、第５７巻（２３）；４９９５−４９９８に報告された）から開始し、アルコールへの還元を行い、次いで塩化メタンスルホニルとの反応により４−Ｏ−メシル誘導体を得る。
Figure 2008523148
 スキーム１１の生成物を使用して、スキーム１０の手順に従い、次いで得られた生成物を用いてスキーム４およびスキーム６の手順に従って、化合物
Figure 2008523148
 が得られ得る。
当業者により理解されるように、４−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル中間体の（２Ｓ）異性体が、スキーム７の開始に使用される場合、次いで得られた最終生成物は、すぐ上の化合物に示されるピペリジン環ＩＶのＣ−２で反対の立体化学を有する。
Ｘ＝Ｃであり、ピペリジン環ＩＶのＣ−３の位置で結合される側鎖を有する式（１．０）の化合物の前駆体：
Figure 2008523148
 は、以下のように調製され得る（スキーム１２を参照のこと）。１−メチル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルは還元される。第１級のヒドロキシル基を、選択的にＴＢＤＡＳＣＩを使用してブロックする。次いで形成される化合物は、塩化チオニルで処理され、４−クロロ誘導体を得、これは関連するグリニャール中間体の作製するために使用される。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９０年、第５５巻（１０）；ｐ３３３４〜３３５０に開示される化学的性質を使用して、グリニャール中間体を三環ケトンと反応させ、酸性脱水素が行われる（当業者において理解されるように、この反応はまた誘導体を生成し、ここで−ＣＨ２ＯＨ基はピペリジン環ＩＶのＣ−４の位置で結合され（スキーム１２には示されない）、当業者において理解されるように反応混合物からのこのＣ−４誘導体の初期の除去が好まれる）。ラセミ化合物、または好ましくは個々に分離された異性体は、当該分野において周知の技術により、メチルカルボキシレートに変換される。
次いでＮ−メチル基が当該分野において公知の手順を使用して除去される（例えば、ＷＯ８８／０３１３８を参照のこと）。Ｎ−メチルの除去は、同時にメチルエステルをカルボン酸に加水分解する。そうでなければ、この生成物は、水酸化リチウム反応を用いて反応され、遊離のカルボン酸に変換する。環ＩＶ上のピペリジン窒素はＢＯＣを用いて保護される。
Figure 2008523148
 スキーム１０、４、および６の手順に従い、スキーム１２の最終生成物を使用して、化合物：
Figure 2008523148
 は合成され得る。
Ｘ＝Ｃであり、ピペリジン環ＩＶのＣ−２の位置で結合される側鎖を有する式（１．０）の化合物：
Figure 2008523148
 は、米国特許第６，３６２，１８８号（２００２年３月２６日に発行された）に開示される化学的性質を利用して調製され得る。（当業者により理解されるように、亜硝酸ナトリウム、塩化銅およびＨＣｌとの反応はまた、メトキシ基がピペリジン環ＩＶのＣ−５の位置で結合される誘導体を生成し（スキーム１３には示されない）、当業者において理解されるように、この反応混合物からこの誘導体の初期の除去が好まれる）。次いでピペリジン環ＩＶ上の窒素は、ＢＯＣ基を用いて保護される。
Figure 2008523148
 スキーム１０の手順に従い、スキーム１３に示される最終生成物を使用して、化合物：
Figure 2008523148
 は合成され得る。
本発明の化合物は、以下の実施例に示され、これは本開示の範囲を制限するように解釈されるべきではない。本発明の範囲内に代替の機構的経路およびアナログの構造は、当業者により明らかである。
（調製実施例１）
１−（３−アミノフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 Ａ．１−（メシルオキシ）−１−（３（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）メタン
Figure 2008523148
 １−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］メタノール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌｅｓ）（参考文献：Ｆ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｌ．Ａ．Ｃｒｏｎｋ、Ｄ．Ｌ．Ｄｏｓｓｅｔ、Ｋ．Ｃ．Ｈｅｂｂｅｌ、Ｔ．Ｐ．Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ，Ｊｒ．、Ｈ．Ｓ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｅ．Ｐ．Ｖａｃｅｋ、Ｙ．Ｋ．Ｌｅｅ、Ａ．Ｋ．Ｗｉｌｌａｒｄ、Ｒ．Ｄ．ＫｒｅｌｌおよびＤ．Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２巻、８０７〜８２６）およびトリエチルアミン（１３ｇ、１７．９ｍＬ、１３８．４ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（１６９ｍＬ）に溶解し、この溶液を攪拌して−５０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１０．２６ｇ、７．０２ｍＬ、８９．６ｍｍｏｌｅｓ）を、アルゴン雰囲気下、−５０℃で２０分間かけて滴下した。この混合物を、さらに２０分間−５０℃で攪拌した。塩化アンモニウム（１２．９ｇ）飽和水溶液を加え、この混合物を、２５℃まで温めた。この混合物を濾過し、この濾過物を、酢酸エチルを用いて２回抽出した。この酢酸エチルをブライン、水を用いて洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を得た（１４．７８ｇ）。この物質をさらに精製せずに使用した。
Ｂ．１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）メタン
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（１４．５４ｇ、４４．８ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、イミダゾールナトリウム（６．５２ｇ、７２．４ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物をアルゴン下、７０℃で２時間加熱した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用してシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（８．９２ｇ、６８％）：
Figure 2008523148
 Ｃ．１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（３−アミノフェニル）メタン
Figure 2008523148
 上記工程Ｂからの表題化合物（７．６４ｇ、２７．９５ｍｍｏｌｅｓ）を、メタノール中（１４８ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中１０％濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（３８０．８ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で４時間攪拌した。この溶液をメタノールで希釈し、ｐＨが塩基性になるまでＢｉｏＲａｄ ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８（ＯＨ−）レジンを加えた。このレジンを濾過して取り除き、メタノールで洗った。この合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（４．３６ｇ、９０％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例２）
１−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンおよび１−（３−アミノフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 Ａ．１−（４／５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［３［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル）メタン
Figure 2008523148
 １−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］メタノール（２５ｇ、１１２ｍｍｏｌｅｓ）（参考文献：Ｆ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｌ．Ａ．Ｃｒｏｎｋ、Ｄ．Ｌ．Ｄｏｓｓｅｔ、Ｋ．Ｃ．Ｈｅｂｂｅｌ、Ｔ．Ｐ．Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ，Ｊｒ．、Ｈ．Ｓ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｅ．Ｐ．Ｖａｃｅｋ、Ｙ．Ｋ．Ｌｅｅ、Ａ．Ｋ．Ｗｉｌｌａｒｄ、Ｒ．Ｄ．ＫｒｅｌｌおよびＤ．Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２巻、８０７〜８２６）およびトリエチルアミン（６２．４ｍＬ、４４８ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、この溶液を攪拌して０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１７．３２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌｅｓ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で２０分間かけて滴下した。この混合物を、さらに１時間０℃で攪拌した。この混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。このジクロロメタン抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を得た。この物質をさらに精製せずに以下に使用した。
４−メチルイミダゾール（１０．１１ｇ、１２３．２ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ＤＭＦ（５００ｍＬ）に溶解し、９５％水素化ナトリウム（３．１１ｇ、１２３．２ｍｍｏｌｅｓ）を攪拌溶液に、アルゴン下、２５℃で加えた。この混合物２５℃で１時間、攪拌した。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解された上記表題のメシラートを加え、この混合物を６５℃で２．２５時間、加熱した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物の混合物を得た（４−メチル：５−メチル：：５３％：４７％）（１２．１４ｇ、３８％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル）メタンおよび１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル）メタンの分離
Figure 2008523148
 上記調製実施例２の工程Ａに記載されるように調製された４／５−メチル誘導体の表題混合物を（０．５ｇ）（４−メチル：５−メチル：：５７％：４３％）、無水ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。塩化トリチル（０．３５２ｇ、５−メチル化合物１当量あたり１．３当量）を加え、この混合物をアルゴン下、０℃で２時間攪拌した。この溶液を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで直接クロマトグラフし、純粋な４−メチル誘導体を得た（０．１９２７ｇ；３９％）。
このシリカゲルを、メタノールで取り除き、４／５−メチル塩化トリチル付加物を得、８０℃で４時間、メタノールで還流すると、４／５−メチル混合物を再生成した。これは、塩化トリチルの手順を通して再利用されるか、または以下の方法２に記載されるようにキラルＨＰＬＣにより直接分離される。
Figure 2008523148
 上記の調製実施例２の工程Ａに記載されるように調製された４／５−メチル誘導体の表題混合物は（０．５ｇ）（４−メチル：５−メチル：：５３％：４７％）（６ｇ）、最初にヘキサン：イソ−プロパノール：ジエチルアミン：：９５：５：０．２２を使用して、調製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上、キラルＨＰＬＣにさらし、次いで最初のピークが溶出された後、ヘキサン：イソ−プロパノール：ジエチルアミン：：９２．５：７．５：０．２を使用して調製Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上、キラルＨＰＬＣにさらした。
溶出した最初のピークは、４−メチル誘導体であった（３．１０４ｇ、４９％）：
Figure 2008523148
 溶出した２番目のピークは、５−メチル誘導体であった（２．７２ｇ、４８％）：
Figure 2008523148
 Ｃ．１−（３−アミノフェニル）−１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 上記工程Ｂからの表題の４−メチル誘導体（４．６１ｇ）をメタノール中（８５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の１０％濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（２１８．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で５時間攪拌した。この溶液をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８（ＯＨ−）レジンをｐＨが塩基性になるまで加えた。このレジンを濾過して取り除き、メタノールで洗った。この合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（２．６２ｇ、８７％）：
Figure 2008523148
 Ｄ．１−（３−アミノフェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 上記工程Ｂからの表題の５−メチル誘導体（２．８１ｇ）をメタノール中（５２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の１０％濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（１３３．２ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で４時間攪拌した。この溶液をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８（ＯＨ−）レジンをｐＨが塩基性になるまで加えた。このレジンを濾過して取り除き、メタノールで洗った。この合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（１．７８ｇ、９７％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例３）
１−（３−アミノフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 Ａ．１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 １−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］メタノール（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌｅｓ）（参考文献：Ｆ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ、Ｐ．Ｒ．Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、Ｌ．Ａ．Ｃｒｏｎｋ、Ｄ．Ｌ．Ｄｏｓｓｅｔ、Ｋ．Ｃ．Ｈｅｂｂｅｌ、Ｔ．Ｐ．Ｍａｄｕｓｋｕｉｅ，Ｊｒ．、Ｈ．Ｓ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｅ．Ｐ．Ｖａｃｅｋ、Ｙ．Ｋ．Ｌｅｅ、Ａ．Ｋ．Ｗｉｌｌａｒｄ、Ｒ．Ｄ．ＫｒｅｌｌおよびＤ．Ｗ．Ｓｎｙｄｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、３２巻、８０７〜８２６）（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌｅｓ）を無水ピリジン（５１ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。塩化ｐ−トルエンスルホニル（１０．２５ｇ、５３．７ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この混合物をアルゴン下、０℃で２．５時間攪拌した。このピリジンを、５１℃でトルエンを用いて共沸して取り除き、この残留物を無水ＤＭＦ中（５０ｍＬ）に溶解した。
２−メチルイミダゾール（４．０５ｇ、４９．３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（１２３ｍＬ）に溶解し、９５％水素化ナトリウム（１．２４ｇ、４９．３ｍｍｏｌｅｓ）をアルゴン下２５℃で攪拌した溶液に、２０分かけてわけて加えた。この混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。上記無水ＤＭＦ中の表題のトシラートを１５分かけて滴下し、この混合物を２５℃で２．５時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として０．２５％．２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．８４１２ｇ、６．５％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．１−（３−アミノフェニル）−１−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタン
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題の２−メチル誘導体（０．８３ｇ、２．８９ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール中（１５．３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の１０％濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（３９．４ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で３．５時間攪拌した。この溶液をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８（ＯＨ−）レジンをｐＨが塩基性になるまで加えた。このレジンを濾過して取り除き、メタノールで洗った。この合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として３．２５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．４７２４ｇ、８７％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例４）
１−（２−アミノフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタンおよび１−（２−アミノフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン
Figure 2008523148
 Ａ．２−（４／５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［２［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］フェニル）エタン
Figure 2008523148
 方法１：
４−メチルイミダゾール（７．６１ｇ、９２．７ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（２３０ｍＬ）に溶解し、９５％水素化ナトリウム（２．３４ｇ、１０２ｍｍｏｌｅｓ）をアルゴン下２５℃で攪拌した溶液に加えた。この混合物を２５℃で３０分間攪拌した。無水ＤＭＦ中（１００ｍＬ）に溶解した２−（メシルオキシ）−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］エタン（２６．５８ｇ、８４．３ｍｍｏｌｅｓ）（参考文献：Ｄ．ＣｒｉｔｓｈおよびＸ．Ｈａｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、６２巻、５９８２〜５９８８）を２５℃で３０分かけて滴下し、この混合物を２５℃で２時間攪拌した。水性メタノール（１０ｍＬ）を加え、この溶液を乾燥するまで蒸発させた。溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシインドリン（１６．８９ｇ、９２％）（参考文献：Ｉ．ＭａｓａｔｏｍｏおよびＫ．Ｔｓｕｋａｓａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２年、３４巻、５号、１０３１〜１０３８）およびイミダゾール化合物の表題混合物（４−メチル：５−メチル：：６６％：３４％）（０．８６６ｇ、３．４％）を得た：
Figure 2008523148
 方法２：
４−メチルイミダゾール（６．７ｇ、８１．５ｍｍｏｌｅｓ）および２−（メシルオキシ）−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］エタン（２３．３７ｇ、７４．１ｍｍｏｌｅｓ）（参考文献：Ｄ．ＣｒｉｔｓｈおよびＸ．Ｈａｏ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、６２巻、５９８２〜５９８８）を、無水トルエン（２５０ｍＬ）および無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で３０時間加熱し、次いで２５℃で４１時間、置いた。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物を、ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、次いで溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシインドリン（２．８２ｇ、２２％）（参考文献：Ｉ．ＭａｓａｔｏｍｏおよびＫ．Ｔｓｕｋａｓａ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２年、３４巻、５号、１０３１〜１０３８）およびイミダゾール化合物の表題混合物（４−メチル：５−メチル：：６６％：３４％）（３．８８ｇ、３４％）を得た。
Ｂ．２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］エタンおよび２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］エタンの分離
Figure 2008523148
 上記工程Ａからのイミダゾール化合物の表題混合物（４−メチル：５−メチル：：６６％：３４％）（６．２ｇ）を無水ジクロロメタン（６５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。塩化トリチル（２．８６８ｇ、５−メチル異性体１当量あたり１．４７当量）をわけて加え、この混合物をアルゴン下、０℃で２時間攪拌した。この混合物を、最初にジクロロメタン、次いでアセトン中の５０％酢酸エチル、続いてメタノールを用いてシリカゲルで直接クロマトグラフし、２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル］エタン（２．２８ｇ、３７％）：
Figure 2008523148
 および混合した塩化トリチル付加物を得た。
Ｃ．１−（２−アミノフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン
Figure 2008523148
 上記工程Ｂからの２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−［２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−フェニル］エタン（２．５５５ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の１０％濃Ｈ２ＳＯ４（ｖ／ｖ）（４０ｍＬ）を加えた。この溶液を、２５℃で４時間攪拌した。この溶液をメタノールで希釈し、ＢｉｏＲａｄ ＡＧ（登録商標）１−Ｘ８（ＯＨ−）レジンをｐＨが塩基性になるまで加えた。このレジンを濾過して取り除き、メタノールで洗った。この合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として４％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（１．６０５ｇ、９４％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例５）
Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピペラジンカルボン酸
Figure 2008523148
 Ａ．（２Ｓ）−ピペラジンカルボン酸ビス−（＋）カンフルスルホン酸塩
Figure 2008523148
 ２（±）−ピペラジンカルボン酸カリウム塩（２８７．３ｇ、１．７１モル）を脱イオン水（２９０ｍＬ）に溶解し、この混合物を７０．７５℃まで加熱して、不溶物を除去するために濾過した。次いでこの溶液を、脱イオン水（４３２ｍＬ）に溶解したＳ（＋）．カンフルスルホン酸（１２００ｇ、５．１７モル）に６８℃で加え、この混合物を２５℃まで冷却させておいた。７２時間後、結晶を含むこの溶液を、冷蔵庫の中３℃で３時間、冷却した。ベージュ色の結晶を濾過して取り除き、真空オーブンでＰ２Ｏ５により１７時間乾燥し、５３９．９ｇの物質を得た。この物質を脱イオン水（７５０ｍＬ）から再結晶化し、６８℃まで過熱した。この温かい溶液を濾過し、この濾過物を２５℃で４１時間、次いで３℃で１７時間置いた。この結晶を濾過して取り除き、上記のように乾燥し、表題化合物を得た（１２５．３ｇ、１２％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｓ）−ピペラジンカルボン酸
Figure 2008523148
 上記工程Ａからのこの表題化合物（１２５．９ｇ、０．２１１７モル）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１６ｇ、０．５３モル）を脱イオン水（５００ｍＬ）およびメタノール（５００ｍＬ）に溶解した。次いで５０％水酸化ナトリウム溶液（２７ｍＬ）を、塩基性ｐＨに達するまでこの溶液に滴下した。この混合物を、氷／水で希釈し、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。この水相を、ｐＨが３に達するまで固形のクエン酸で酸性化した。次いでこの混合物をジエチルエーテル（３×２Ｌ）で抽出した。このエーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまで蒸発させ、表題化合物を得た（６９．９４ｇ、１００％）：δＨ（ＣＤＣｌ３）１．４０ｐｐｍ（１８Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
（調製実施例６）
（＋）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（−）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 調製実施例５の工程Ｂからの表題化合物（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌｅｓ）、調製実施例１の工程Ｃからの表題化合物（０．６８１６ｇ、３．９４ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．７５４３ｇ、３．９４ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５３１７ｇ、３．９４ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．３９８ｇ、０．４３３ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で４３時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタン中に溶かし、水を用いて洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（１．０１４６ｇ、６９％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（０．８１４７ｇ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（２０ｍＬ）を調製実施例４の工程Ｃのように反応し、溶離剤として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．４１１５ｇ、９３％）：
Figure 2008523148
 （調整実施例７）
（＋）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 方法１：
Ｎ１，Ｎ４−Ｄｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（９．３２ｇ、２８．２ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例１の工程Ｃからの表題化合物（２．４４ｇ、１４．１ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．４１ｇ、２８．２ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．８１ｇ、２８．２ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（２．８５ｇ、３．１１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（４６ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で３２９時間攪拌した。この反応を、上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（５．０４５５ｇ、７４％）：
Figure 2008523148
 方法２：
Ｎ１，Ｎ４−Ｄｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（２．７８ｇ、８．４２ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例１の工程Ｃからの表題化合物（１．１２ｇ、６．４７ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６１ｇ、８．４２ｍｍｏｌｅｓ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２２ｇ、８．４２ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．８５０２ｇ、０．９２４１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で４７時間攪拌した。調製実施例１の工程Ｃからの付加的な表題化合物、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８６７ｇ、４．５４ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６１４ｇ、４．５４ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．４５７８ｇ、０．４９８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応を２５℃で合計２３９時間実施した。この反応を、上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（２．６６４２ｇ、８５％）。
方法３：
Figure 2008523148
 Ｎ１，Ｎ４−Ｄｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（０．１９０７ｇ、０．５７７ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、およびヘキサンクロロアセトン（０．０４３８４ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌｅｓ）アルゴン下、無水ジクロロメタン中（１．１５ｍＬ）に溶解し、この混合物を−７８℃で攪拌した。無水ジクロロメタン中（０．５７７ｍＬ）のトリフェニルホスフィン（０．１５１４ｇ、０、５７８ｍｍｏｌｅｓ）を−７８℃で２０分かけて滴下した。無水ジクロロメタン中（０．５７７ｍＬ）の調製実施例１の工程Ｃからの表題化合物（０．１ｇ、０．５７７ｍｍｏｌｅｓ）の後に、無水ジクロロメタン中（０．５７７ｍＬ）のトリエチルアミン（０．０８０５ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、次いで溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この混合物をシリカゲルで直接クロマトグラフし、表題化合物を得た（０．１１３ｇ、４０）。
Ｂ．（＋）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（２．６６４２ｇ）をメタノール中（１６ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（７０ｍＬ）を加え、この反応を調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（１．３６ｇ、８７％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例８）
（＋）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ｎ１，Ｎ４−Ｄｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（５．６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例２の工程Ｃからの表題化合物（３．１７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２３ｇ、２２．０ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．９７９ｇ、２２．０ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（２．４２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌｅｓ０．９２４１ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（１６．６ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で１１５時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として２．５３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（７．４６ｇ、８８％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（９．２２ｇ）をメタノール中（５５ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（２４３．５ｍＬ）を加え、この反応を調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（５．２１ｇ、９７％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例９）
（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（０．７３２ｇ、２．０５４ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例３２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例２の工程Ｃからの表題化合物（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５１２ｇ、２．６７ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３１６ｇ、２．６７ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリノ（０．２９４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（７ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で６６時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．９１０８ｇ、８４％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物をメタノール中（８．９ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（２３ｍＬ）を加え、この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として４％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．６３４１ｇ、８８％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例１０）
（＋）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ｎ１，Ｎ４−Ｄｉ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（１．６８５ｇ、５．１ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例２の工程Ｄからの表題化合物（０．９５５ｇ、５．１ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２７１１ｇ、６．６３ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．８９６ｇ、６．６３ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリノ（０．７２９ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で３３０時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として２．５３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（１．５７４ｇ、６２％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（１．８４ｇ）をメタノール中（１１ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（４８．６ｍＬ）を加え、この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．８６１８ｇ、９４％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例１１）
（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例３２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例２の工程Ｄからの表題化合物（０．３４１５ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４６ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリノ（０．２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で６７時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．６７０１ｇ、９１％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（０．６７０１ｇ）をメタノール中（６．７５ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（１７．４ｍＬ）を加え、この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として４％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．４５４６ｇ、８４％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例１２）
（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例３２に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例３の工程Ｂからの表題化合物（０．３４１５ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４６ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリノ（０．２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ中（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で６６時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａに記載されるように処理し、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．５８７７ｇ、８０％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．（＋）−Ｎ１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物（０．５６６７ｇ）をメタノール中（５．７ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（１４．７ｍＬ）を加え、この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように実施した。溶離剤として４％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．４１２９ｇ、９０％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例１３）
Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（＋）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記調製実施例６の工程Ａからの表題化合物（０．０５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．０３７４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ、Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．０１９６ｇ、０．０１７８ｍＬ、０．１５４５ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１６８時間攪拌した。付加的な塩化ベンジル（０．０１９６ｇ、０．０１７８ｍｍｏｌｅｓ）およびＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０，０３７４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）を１８８時間で加え、次いで付加的な塩化ベンジル（０．０３９２ｇ、０．０３５６ｍｍｏｌｅｓ）およびＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．０７４８ｇ、０．０５１６ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）を２１２時間で再び加え、この反応を合計３５４時間続けた。この反応混合物を濾過し、アルミナをアセトニトリルおよびメタノールで洗い、結合した濾過物を乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．０１８８ｇ、３２％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物は、上記調製実施例８の工程Ｂに記載されるように脱保護され得、表題化合物を得る。
（調製実施離１４）
Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｓ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 Ａ．（−）−Ｎ１，Ｎ４−ＤＩ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記調製実施例７の工程Ａからの表題化合物（５．１１ｇ、１０．５ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（１５．３ｇ、１０５ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ、Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（８．０ｇ、７．３ｍＬ、６３ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（３００ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１４１時間攪拌した。付加的な塩化ベンジル（４．０ｇ、３．６５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌｅｓ）およびＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（７．６５ｇ、５２．５ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）を加え、この反応を合計４７５時間続けた。この反応混合物を濾過し、アルミナをアセトニトリルおよびメタノールで洗い、結合した濾過物を乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．４３７９ｇ、７％）：
Figure 2008523148
 Ｂ．Ｎ−（ベンジル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（２Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 上記工程Ａからの表題化合物は、上記調製実施例８の工程Ｂに記載されるように脱保護され得る。
（調製実施例１５）
（−）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（３Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 調製実施例８の工程Ｂからの表題化合物（０．１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌｅｓ）をＴＨＦの混合物中（１．２５ｍＬ）に溶解し、水（１．２５ｍＬ）およびＢｏｃ−ＯＮ（９０．５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この混合物を２５℃で１８時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、表題化合物を得た（０．１０１１ｇ、７６％）：
Figure 2008523148
 （調製実施例１６）
（−）−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（３Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 調製実施例７の工程Ｂからの表題化合物（０．１１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌｅｓ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、水（０．５ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．０８４１ｇ、０．３８５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、第１に調製実施例７の工程Ａからの表題化合物（０．０２５１ｇ、１３％）を得、続いてＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（３Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（０．１０５１ｇ、７１％）を得た：
Figure 2008523148
 （調製実施例１７）
Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（３Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド
Figure 2008523148
 調製実施例７の工程Ｂからの表題化合物（１．０７ｇ、３．７５ｍｍｏｌｅｓ）をＴＨＦ（１９．５ｍＬ）中に溶解し、水（４．９ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．８１８ｇ、３．７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物を２５℃で２３時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、この生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、第１にＮ１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェニル］−（３Ｒ）−ピペラジンカルボキサミド（０．９２２８ｇ、６４％）を得た：
Figure 2008523148
 次いで、調製実施例６の工程Ａからの表題化合物を得（０．３２７７ｇ、１８％）、続いて未反応の出発物質を得た（０．０９９４ｇ、９％）。
以下の実施例において、すべての異性体の数は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムからのジアステレオマーの溶出の相対的な順序に関係し、他に指定されない限り、通常にシリカゲルカラムからの溶出順序に関連する。
（実施例１）
Figure 2008523148
 化合物（１．１）（０．２５０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌｅｓ）（２００２年３月２６日に発行された米国特許第６３６２１８８号の調製実施例６に記載されるように調製され、その開示は明細書中に参考として援用される）、調製実施例１の工程Ｃからの表題化合物（０．１２３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌｅｓ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１６ｇ、０．６０５ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール（０．０８１８ｇ、０．６０５ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリノ（０．０６６５ｍＬ、０．６０５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で６９時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａのように処理し、この生成物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（１．２）（０．２３０２ｇ、７１％）を得た。
化合物（１．２）を、調製に際して最初にキラルＨＰＬＣにかけ、次いで溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用する半調製用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラムにかけ、第１の溶出バンドとして化合物（１．３）、異性体１（０．０４３６ｇ）：
Figure 2008523148
 続いて化合物（１．４）、異性体２（０．１０８７ｇ）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２）
Figure 2008523148
 実施例１からの化合物（１．２）（０．２２９３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール（１．７５ｍＬ）に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（４．５２ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で１時間攪拌した。この反応を調製実施例４の工程Ｃに記載されるように処理した。この生成物を、溶離剤として１．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２．１）（０．１２０２ｇ、８０％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３）
Figure 2008523148
 実施例１からの化合物（１．４）（０．０４５ｇ、０．０６５ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．０９４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ、Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．４９４ｇ、０．０４４９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（３ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１１３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３．１）（０．０３９６ｇ、７８％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４）
Figure 2008523148
 ３−ブロモ−８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（２．７２ｇ、７．９８ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例４０（米国特許第５，７１９，１４８号；１９９８年、２月１７日）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例８の工程Ｂからの表題化合物（２．３９ｇ、７．９８ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（３．３３ｍＬ、２．３９５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）および無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物を、溶離剤として４．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に以下の化合物を得た：
第１の化合物を、溶離剤として１．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで再度クロマトグラフし、化合物（４．１）（１．３５４４ｇ、１９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
第２のジアステレオ異性体混合物（１．８５６４ｇ、３８％）を、ヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン：：６０：４０：０．２（９１分に溶出）、５０：５０：０．２（１０６分に溶出）および４５：５５：０．２を用いるグラジエント溶出を使用して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ上でキラルＨＰＬＣにより分離し、溶出順に化合物（４．２）、異性体１（異性体２、シリカゲル）（０．６８８ｇ、１４％）：
Figure 2008523148
 および化合物（４．３）、異性体２、（異性体１、シリカゲル）（０．７３５ｇ、１５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
第３の化合物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで再度クロマトグラフし、化合物（４．４）（０．２３１３ｇ、５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例５）
Figure 2008523148
 化合物（４．２）、異性体１（０．１２５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製される）およびシクロヘキシルイソシアネート（０．０２５８２ｇ、０．０２６４ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下、２５℃で６．５時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（５．１）、異性体２（０．１３７４ｇ、９１％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例６）
Figure 2008523148
 化合物（４．３）、異性体２（異性体１、シリカゲル）（０．１２５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製される）およびシクロヘキシルイソシアネート（０．０２５８２ｇ、０．０２６４ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下、２５℃で６．５時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（６．１）、異性体１（０．１３３４ｇ、８８％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例７）
Figure 2008523148
 化合物（４．３）、異性体２（異性体１、シリカゲル）（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製される）および４−クロロフェニルイソシアネート（０．２５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下、２５℃で４６時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタン中に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、乾燥し（Ｈ２ＳＯ４）、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、得られた生成物をさらに溶離剤として８％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルプレート（２５０μ；２０×２０ｃｍ）で分取用タルクにより精製し、生成物を得た。これを、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで再度クロマトグラフし、化合物（７．１）（０．０３ｇ、１２％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例８）
Figure 2008523148
 化合物（４．２）、異性体１（異性体２、シリカゲル）（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製された）および４−クロロフェニルイソシアネート（０．２５３ｇ、０．３３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下、２５℃で２２時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、得られた生成物を、さらに溶離剤として８％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルプレート（２５０μ；２０×２０ｃｍ）で分取用タルクにより精製し、上部にバンドを回収した。これを、溶離剤としてヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤでキラルＨＰＬＣをかけ、化合物（８．１）（０．０５１４ｇ、２１％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例９）
Figure 2008523148
 化合物（４．２）、異性体１（異性体２、シリカゲル）（８９％１１Ｓ：１１％１１Ｒ）（０．１１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製された）および４−クロロフェニルイソシアネート（０．０２７９ｇ、０．１８２ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この溶液をアルゴン下、２５℃で６．５時間攪拌した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、生成物を得た。これを、溶離剤としてヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン：：７５：２５：０．２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上にキラルＨＰＬＣをかけ、化合物（９．１）、異性体２（０．０２９６ｇ、２２％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１０）
Figure 2008523148
 化合物（４．３）、異性体２（０．１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌｅｓ）（異性体２）（上記実施例４のように調製された）および４−クロロフェニルイソシアネート（０．０２３８ｇ、０．１６５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、この混合物を、２５℃で２０時間攪拌した。溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、続いて溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルプレート（２５０μ；２０×２０ｃｍ）で分取用タルクによりクロマトグラフし、化合物（１０．１）、異性体１（０．００４ｇ、３．２％）：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ７４９．２（ＭＨ＋）を与えた。
（実施例１１）
Figure 2008523148
 化合物（４．４）（０．１３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４のように調製された）およびトリエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン中（４ｍＬ）に溶解し、無水ジクロロメタン中（０．５ｍＬ）のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０３４９ｇ、０．２１５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物を２５℃で６９時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（１１．１）：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ７３３．１（ＭＨ＋）を得た。
ラセミ化合物を、溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上において調製ＨＰＬＣにより分離し、溶出順に第１化合物（１１．２）、異性体１（０．０２１５ｇ）：
Figure 2008523148
 次いで化合物（１１．３）、異性体２（０．０２８４ｇ）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１２）
Figure 2008523148
 ３−ブロモ−８，１１−ジクロロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．２９５４ｇ、０．８６６ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例４０（米国特許第５，７１９，１４８号；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例６の工程Ｂからの表題化合物（０．３６８８ｇ、１．２９２ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．２６１６ｍＬ、０．３６０３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）および無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で８９時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に以下の化合物を得た：
第１の化合物は、化合物（１２．１）（０．０４９６ｇ、６％）：
Figure 2008523148
 であった。
第２の化合物は、化合物（１２．２）（０．２４５９ｇ、４８％）：
Figure 2008523148
 であった。
（実施例１３）
Figure 2008523148
 化合物（１２．２）（０．２１７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例１２のように調製される）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．１０４、０．４７７ｍｍｏｌｅｓ）および水酸化ナトリウム（０．０１４７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌｅｓ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解し、この混合物を２５℃で１４３時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させ、化合物（１３．１）（０．１４０５ｇ、５５％）を得た。これを、溶離剤としてヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用してＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム上、キラルＨＰＬＣにかけ、第１に溶出する異性体化合物（１３．２）、異性体１（０．０６３ｇ）：
Figure 2008523148
 および第２に溶出する異性体化合物（１３．３）、異性体２（０．０５１ｇ）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１４）
Figure 2008523148
 ８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．８０２３ｇ、３．０４ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例７、工程Ｂからの表題化合物（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．９２２ｇ、１．２７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）および無水ジクロロメタン（５６ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で９０時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として３％−５％−１０％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンのグラジエントを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に以下の化合物を得た：
第１の化合物は、化合物（１４．１）（０．２４５９ｇ、１１％）：
Figure 2008523148
 であった。
第２の混合物（０．８５９４ｇ）を、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで再度クロマトグラフし、溶出順に化合物（１４．２）（０．７０７８ｇ、４５％）：
Figure 2008523148
 および以下の化合物を得た。
最初のクロマトグラフィーからの第３の化合物を、上の再クロマトグラフィーからの第２の化合物と組み合わせて化合物（１４．３）（０．１３４８ｇ、９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１５）
Figure 2008523148
 化合物（１４．２）（０．６２３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例１４のように調製される）およびトリエチルアミン（０．３６８７ｇ、０．５０８ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．２９６３ｇ、１．８２ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で２３時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、第１化合物（１５．１）、異性体１（０．３４４５ｇ、４４％）：
Figure 2008523148
 次いで化合物（１５．２）、異性体２（０．２６８５ｇ、３５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１６）
Figure 2008523148
 上の実施例１５からの化合物（１５．１）、異性体１（０．２ｇ、０．３１３ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．４５４５ｇ、３．１３ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．２３７６ｇ、０．２１６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（１４ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１１３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（１６．１）、異性体１（０．１２４８ｇ、５５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１７）
Figure 2008523148
 上の実施例１５からの化合物（１５．２）、異性体２（０．０７０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．１６０５ｇ、１．１ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．２４９６ｇ、０．２２７ｍＬ、１．９７４ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１１３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（１７．１）、異性体１（０．０４３１ｇ、５４％）：
Figure 2008523148
 （実施例１８）
Figure 2008523148
 上の実施例１５からの化合物（１５．１）、異性体１（０．１２０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．２７２７ｇ、１．８８ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および３−フェニルプロピルブロマイド（０．２２４２ｇ、０．１７１ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で９６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（１８．１）、異性体１（０．０３２６ｇ、２３％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例１９）
Figure 2008523148
 上の実施例１５からの化合物（１５．１）、異性体１（０．１２０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．２７２７ｇ、１．８８ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）およびｎ−ブチルブロマイド（０．１５４３ｇ、０．１２１ｍＬ、１．１２８ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で４３時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、得られた物質をさらに溶離剤として５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルプレート（２５０μ、２０×２０）で分取用タルクにより精製し、化合物（１９．１）（０．０３４８ｇ、２７％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２０）
Figure 2008523148
 ８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．５５１７ｇ、２．０９ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例８、工程Ｂからの表題化合物（０．９３８ｇ、３．１３ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．８７３ｇ、０．８７３ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（１９．３ｍＬ）および無水ジクロロメタン（３８．５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で１１６時間攪拌した。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に以下の化合物を得た：
第１の化合物は、化合物（２０．１）（０．２６１３ｇ、１１％）：
Figure 2008523148
 であった。
第２の化合物は、化合物（２０．２）、異性体１（０．１８３９ｇ、１１％）：
Figure 2008523148
 であった。
第３の化合物は、化合物（２０．３）、異性体２（０．１７２６ｇ、１０％）：
Figure 2008523148
 であった。
第４の化合物は、化合物（２０．４）（０．０４９２ｇ、３％）：
Figure 2008523148
 であった。
（実施例２１）
Figure 2008523148
 化合物２０．２、異性体１（０．１６５ｇ、０．３１３ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）およびトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０５０９ｇ、０．３１３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で２２時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２１．１）、異性体１（０．１７７２ｇ、８７％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２２）
Figure 2008523148
 化合物（２０．３）、異性体２（０．１５１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０４６６ｇ、０．２８６ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で２２時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２２．１）、異性体２（０．１２３４ｇ、６６％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２３）
Figure 2008523148
 ８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１．５１ｇ、１．４３ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例９、工程Ｂからの表題化合物（０．６１ｇ、１．４３ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．５９９ｇ、４．３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＴＨＦ（４．６ｍＬ）および無水ジクロロメタン（４．６ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下２５℃で１９時間攪拌した。さらに無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１．５１ｇ、１０．６ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌｅｓ）を１９時間で加え、さらに４３時間で加えた。合計４８時間後、この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に化合物（２１．１）、異性体１（０．４１２５ｇ、４４％）、次いで化合物（２２．１）、異性体２（０．３６９ｇ、３９％）を得た。
（実施例２４）
Figure 2008523148
 上の実施例２１からの化合物（２１．１）、異性体１（０．０９４７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．２１０７ｇ、１．４５ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（６．６ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で７６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２４．１）、異性体１（０．０４２５ｇ、３９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２５）
Figure 2008523148
 上の実施例２２からの化合物（２２．１）、異性体２（０．１０５８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌｅｓ）、ＫＦ−Ａｌ２Ｏ３（０．２３５４ｇ、１．６２ｍｍｏｌｅｓのＫＦ）（参考文献：Ｊ．Ｙａｍａｗａｋｉ，Ｔ．ＡｎｄｏおよびＴ．Ｈａｎａｆｕｓａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８１年、１１４３〜１１４６）および塩化ベンジル（０．１１２ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌｅｓ）を無水アセトニトリル（７．４ｍＬ）に加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、アルミナをメタノールで洗い、結合した濾過物を、乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２５．１）、異性体２（０．０２８２ｇ、２３％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２６）
Figure 2008523148
 化合物（２０．２）、異性体１（０．１４５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、シクロヘキシルイソシアネート（０．０３５ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物をアルゴン下、１５℃で６．５時間攪拌し、次いで溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで直接クロマトグラフし、化合物（２６．１）（０．１５３２ｇ、８５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２７）
Figure 2008523148
 化合物（２０．２）、異性体１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、４−シクロフェニルイソシアネート（０．０２９１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この混合物をアルゴン下、１５℃で４３時間攪拌し、次いで溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルで直接クロマトグラフし、得られた生成物をさらに溶離剤として７％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルプレート（２５０μ、２０×２０）で分取用タルクにより精製し、化合物（２７．１）（０．０１９８ｇ、１４％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２８）
Figure 2008523148
 化合物（２０．２）、異性体１（０．０９２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４３５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌｅｓ）、４−メチルモルホリン（０．０２５ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌｅｓ）および４−クロロフェニル酢酸（０．０３９ｇ、０．２２８ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で１８時間攪拌した。この反応を上記調製実施例６の工程Ａのように進め、この生成物を、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２８．１）（０．０８３８ｇ、７１％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例２９）
Figure 2008523148
 化合物（２０．２）、異性体１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）およびトリエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。塩化メタンスルホニル（０．０１４７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この混合物をアルゴン下、２５℃で１９時間攪拌した。さらに塩化メタンスルホニル（０．０１４７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応を合計４１時間進めた。この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物を、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（２９．１）（０．１００７ｇ、８８％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３０）
Figure 2008523148
 化合物（２０．３）、異性体２（０．１５ｇ、０．２８５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７０９ｇ、０．３７１ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（０．０５ｇ、０．３７１ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．８１４ｍＬ、０．７４１ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１−（カルボキサミド−ピペリジン）−４酢酸（０．０６９１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。この混合物を、２５℃で４５時間攪拌し、次いでこの反応を上記調製実施例６の工程Ａのように処理した。この生成物を、溶離剤として６％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３０．１）（０．１０３３ｇ、５２％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３１）
Figure 2008523148
 上の調製実施例１２の工程Ｂからの表題化合物（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン溶液（０．２４７３ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）を加え、この混合物をアルゴン下２５℃で９４時間攪拌した。さらに無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．２４７３ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）を９４時間で加え、さらに１１８時間、１４２時間で加えた。合計１６６時間後、この溶液を乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１％−１．５％−７％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを用いるグラジエント溶出を使用して、２つの画分を得た。それぞれを、溶離剤としてヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで再度クロマトグラフし、溶出順に第１の化合物（３１．１）、異性体１（０．０６９４ｇ、２２％）：
Figure 2008523148
 次いで化合物（３１．２）、異性体２（０．０６３９ｇ、２１％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３２）
Figure 2008523148
 方法１：
上の調製実施例１１の工程Ｂからの表題化合物（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン溶液（０．２４７３ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）を加え、この混合物をアルゴン下２５℃で９４時間攪拌した。さらに無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．２４７３ｇ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌｅｓ）を９４時間で加え、さらに１１８時間、１４２時間で加えた。合計１６６時間後、この溶液を乾燥するまで蒸発させ、この残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗い、乾燥し（Ｈ２ＳＯ４）、濾過して乾燥するまで蒸発させた。この残留物を溶離剤として１％−１．５％−７％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを用いるグラジエント溶出を使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、２つの画分を得た。それぞれを、溶離剤としてヘキサン；イソプロパノール：ジエチルアミン：：８５：１５：０．２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤで再度クロマトグラフし、溶出順に第１の化合物（３２．１）、異性体１（０．０７５９ｇ、２５％）：
Figure 2008523148
 次いで化合物（３２．２）、異性体２（０．０６８ｇ、２２％）：
Figure 2008523148
 を得た。
方法２：
８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１．５１ｇ、１．４３ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）、上の調製実施例１０、工程Ｂからの表題化合物およびトリエチルアミンを、上記実施例２０のように本質的に反応させ得、化合物（３２．１）、異性体１および化合物（３２．２）、異性体２を得る。これらそれぞれは、上記実施例１５のようにシクロヘキシルクロロホルメートおよびトリエチルアミンとの反応によりそれぞれの表題化合物に変換され得る。
（実施例３３）
Figure 2008523148
 化合物（２０．４）（０．２０４２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例２０のように調製される）およびトリエチルアミン（０．１６２３ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（６．７６ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（１．６９ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０６３６ｇ、０．３８８ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で３時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、溶出順に第１の化合物（３３．１）、異性体１（シリカゲル）（０．０５８２ｇ、２３％）：
Figure 2008523148
 次いで化合物（３３．２）、異性体２（シリカゲル）（０．１４１１ｇ、５６％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３４）
Figure 2008523148
 上の調製実施例１６からの表題化合物（１．５３２５ｇ、３．９８ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９３ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ジクロロメタン（６．５ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（３．４ｍＬ）に溶解された８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（１．３６４ｇ、５．１７ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）を加え、この混合物を２５℃で９４時間攪拌した。さらに無水ジクロロメタン（０．７６ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．２１ｇ、０．７９５ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．５５３ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌｅｓ）を９４時間で加え、この反応を２５℃で合計１３９時間継続させた。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、溶離剤として１．３％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３４．２）、異性体２（異性体１、シリカゲル）（０．５８２５ｇ、２４％）：
Figure 2008523148
 を得た。さらにカラムの溶出は、化合物（３４．１）、異性体１（異性体２、シリカゲル）（０．２４６１ｇ、１０％）：
Figure 2008523148
 を提供した。
（実施例３５）
Figure 2008523148
 実施例３４からの化合物（３４．２）、異性体２（異性体１、シリカゲル）（０．４３５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール（７．２５ｍＬ）中に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（９．７ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で２．５時間攪拌した。この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３５．１）（０．３２２７ｇ、８５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３６）
Figure 2008523148
 実施例３４からの化合物（３４．１）、異性体１（異性体２、シリカゲル）（０．２３９６ｇ、０．３９１ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール（３．２ｍＬ）中に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（４．２５ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で２．７５時間攪拌した。この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３６．１）（０．１１０６ｇ、６８％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３７）
Figure 2008523148
 化合物（３５．１）、異性体１（シリカゲル）（０．１５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例１４のように調製される）およびトリエチルアミン（０．１２２ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０４７５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で１８時間攪拌した。この反応を、実施例１５に記載されるように進め、この生成物を、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３７．１）（０．１４７１ｇ、７９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３８）
Figure 2008523148
 化合物（３６．１）、異性体２（シリカゲル）（０．０６８ｇ、０．１３３ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例３６のように調製される）およびトリエチルアミン（０．０５５３ｍＬ、０．３９９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（２．３ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．０６８ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０２１５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で４１時間攪拌した。この反応を、実施例１５に記載されるように進め、この生成物を、溶離剤として２．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３８．１）（０．０６１７ｇ、７３％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例３９）
Figure 2008523148
 化合物（３５．１）、異性体１（シリカゲル）（０．１４ｇ、０．２７３ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例３５のように調製される）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０６８ｇ、０．３５５ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４７９ｇ、０．３５５ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．０３９ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、１−（カルボキサミド−ピペリジン）−４酢酸（０．０６６１ｇ、０．３５５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。この混合物を、２５℃で４１時間攪拌した。さらに１−（カルボキサミド−ピペリジン）−４酢酸（０．０１０２ｇ、０．０５４６ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。この反応を合計６６時間続けさせた。次いでこの反応を上記調製実施例６の工程Ａのように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（３９．１）（０．１１８５ｇ、６４％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４０）
Figure 2008523148
 調製実施例１７からの表題化合物（０．９２２８ｇ、２．３９ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌｅｓ）を、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（２．３２ｍＬ）に溶解された８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．８２２ｇ、３．１１ｍｍｏｌｅｓ）（調製実施例７（米国特許第５，７１９，１４８；２月１７日、１９９８年）に記載されるようにアルコールから調製される）を加え、この混合物を２５℃で１１６時間攪拌した。さらに無水ジクロロメタン（０．７１ｍＬ）中の８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（０．１２６５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌｅｓ）およびトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌｅｓ）を９４時間で加え、この反応を２５℃で合計１６４時間継続させた。この反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、この残留物を溶離剤として１．３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、第１化合物（４０．１）、異性体１（シリカゲル）（０．３１５２ｇ、２１％）：
Figure 2008523148
 を得た。溶出する第２の生成物は、化合物（４０．２）、異性体２（シリカゲル）（０．４３６３ｇ、３０％）：
Figure 2008523148
 であった。
（実施例４１）
Figure 2008523148
 実施例４０からの化合物（４０．１）、異性体１（シリカゲル）（０．２１０１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール（３．２ｍＬ）中に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（４．２５ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で２．２５時間攪拌した。この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４１．１）、異性体１（シリカゲル）（０．１５０２ｇ、８５％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４２）
Figure 2008523148
 実施例４０からの化合物（４０．２）、異性体２（シリカゲル）（０．３４２７ｇ、０．５５９ｍｍｏｌｅｓ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、１０％濃Ｈ２ＳＯ４−ジオキサン（ｖ／ｖ）（６．７ｍＬ）を加え、この反応物を２５℃で２．２５時間攪拌した。この反応を、調製実施例４の工程Ｃに記載されるように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４２．１）、異性体２（シリカゲル）（０．２２３２ｇ、７８％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４３）
Figure 2008523148
 化合物（４１．１）、異性体１（シリカゲル）（０．０９ｇ、０．１７５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４１のように調製される）およびトリエチルアミン（０．０７３２ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．０９ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０２８５ｇ、０．１７５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で４５時間攪拌した。この反応を、実施例１５に記載されるように進め、この生成物を、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４３．１）、異性体１（異性体１、シリカゲル）（０．１１２１ｇ、７２％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４４）
Figure 2008523148
 化合物（４２．１）、異性体２（シリカゲル）（０．１ｇ、０．１９５ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４２のように調製される）およびトリエチルアミン（０．０８１３ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌｅｓ）を無水ジクロロメタン（３．３ｍＬ）に溶解した。無水ジクロロメタン（０．１ｍＬ）中のシクロヘキシルクロロホルメート（０．０３１７ｇ、０．１９５ｍｍｏｌｅｓ）を加え、この反応物をアルゴン下、２５℃で４５時間攪拌した。この反応を、実施例１５に記載されるように進め、この生成物を、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４４．１）、異性体２（異性体２、シリカゲル）（０．０９１２ｇ、７３％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４５）
Figure 2008523148
 化合物（４１．１）、異性体１（シリカゲル）（０．０３５６ｇ、０．０６９ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４１のように調製される）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１７３ｇ、０．０９ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１２２ｇ、０．０９ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．００９９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、１−（カルボキサミドピペリジン）−４酢酸（０．０１６８ｇ、０．０９ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に加えた。この混合物を、２５℃で１６６時間攪拌した。次いでこの反応を上記調製実施例６の工程Ａのように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４５．１）、異性体１（異性体１、シリカゲル）（０．０１４ｇ、３０％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４６）
Figure 2008523148
 化合物（４２．１）、異性体２（シリカゲル）（０．０９１２ｇ、０．１７８ｍｍｏｌｅｓ）（上記実施例４２のように調製される）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０４４３ｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３１２ｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．０２５４ｍＬ、０．２３１ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−（カルボキサミドピペリジン）−４酢酸（０．０４３１ｇ、０．２３１ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。この混合物を、２５℃で１６６時間攪拌した。次いでこの反応を上記調製実施例６の工程Ａのように処理した。この生成物を、溶離剤として３．５％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、化合物（４６．１）、異性体２（異性体２、シリカゲル）（０．０５９ｇ、４９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（実施例４７）
Figure 2008523148
 ４−（８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−Ｎ−２（Ｒ）−ピペラジンカルボン酸（０．４０２ｇ、０．１７５ｍｍｏｌｅｓ）（米国特許第６，３６２，１８８Ｂ１号（３月２６日、２００２年）、調製実施例３２に記載されように調製される）、１−（２−アミノフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン（０．２５０８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌｅｓ）（上記調製実施例４の工程Ｃのように調製される）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３８８ｇ、０．２６３ｍｍｏｌｅｓ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６８４ｇ、０．２６３ｍｍｏｌｅｓ）および４−メチルモルホリン（０．１２５２ｇ、０．１３６１ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌｅｓ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、この混合物をアルゴン下、２５℃で６６８時間攪拌した。この反応を上記の調製実施例６の工程Ａのように進め、この生成物を、溶離剤として２％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、シリカゲルでクロマトグラフし、得られた生成物をさらに溶離剤として４％（メタノール中１０％濃ＮＨ４ＯＨ）−ジクロロメタンを使用して、分取用タルクプレート（２５０μ、２０×２０）上に精製し、化合物（４７．１）（０．１０２６ｇ、１９％）：
Figure 2008523148
 を得た。
（アッセイ）
ＦＰＴ活性を、［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸塩からＨ−ｒａｓ（ビオチン−ＣＶＬＳ）のＣ末端からのビオチニル化ペプチドへの［３Ｈ］ファルネシルの移動を測定することにより決定した。この反応混合物は以下を含む：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．７、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５μＭ Ｚｎ＋＋、５ｍＭ ＤＴＴ、０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、０．０５μＭ ペプチド、０．０３ｎＭ 精製したヒトのファルネシルプロテイントランスフェラーゼ、０．１８０μＭ ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸塩に、総容量１００μｌで示した濃度の三環系化合物あるいはビヒクルコントロールを加えた。この反応は、Ｖｏｒｔｅｍｐ振とうインキュベーター中、３７℃、４５ＲＰＭで６０分間インキュベートされ、０．５％ ＢＳＡおよび１．３ｍｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＳＰＡビーズを含む１５０μｌの０．２５Ｍ ＥＤＴＡで反応を停止した。放射活性を、Ｗａｌｌａｃｈ １４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害の割合をビヒクルコントロールに比例して計算した。
付加的なアッセイは、本来上記と同じ手順に従って実施され得るが、代替インジケーターの代用としてＴ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに腫瘍細胞株を用いる。このアッセイは、活性化されたＫ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧヒト結腸癌細胞あるいは活性化されたＫ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧヒト結腸癌細胞のいずれかを使用して行われ得る。当該分野において公知の他の腫瘍細胞株を使用して、他のタイプの癌細胞に対する本発明の化合物の活性を証明した。
（軟寒天アッセイ）
足場依存性の増殖は、腫瘍形成細胞株の特性である。ヒト腫瘍細胞は、０．３％アガロースおよび示した濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含む増殖培地中に懸濁され得る。この溶液は、上部の層として同じの濃度のファルネシルトランスフェラーゼインヒビターを含有する０．６％アガロースで凝固させた増殖培地上に、かぶせられ得る。上部の層を凝固した後、プレートは、コロニーを成長させるために５％ＣＯ２の下、３７℃で１０〜１６日間インキュベートされ得る。インキュベーション後、このコロニーは、ＭＴＴ溶液（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）とともに寒天をかぶせることにより染色され得る。コロニーが数えられ得、ＩＣ５０が決定され得る。
化合物（１．３）、（１．４）、（２．１）、（３．１）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（５．１）、（６．１）、（７．１）、（８．１）、（９．１）、（１０．１）、（１１．２）、（１１．３）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１８．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２０．４）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３３．１）、（３３．２）、（３４．１）、（３４．２）、（３５．１）、（３６．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４１．１）、（４２．１）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、（４６．１）、および（４７．１）は、約＜０．０５ｎＭから約＞２００ｎＭ（例えば、約＜０．０５ｎｍから約１８０ｎＭ）の範囲内でＦＰＴ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（４５．１）および（４７．１）は、約＜０．０５ｎＭから約８．９ｎＭの範囲内でＦＰＴ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（５．１）、（６．１）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）は、約＜０．０５ｎＭから約２．７ｎＭの範囲内でＦＰＴ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）は、約＜０．０５ｎＭから約１．２ｎＭの範囲内でＦＰＴ ＩＣ５０を有した。
化合物（３１．１）は、約０．３１ｎＭのＦＰＴ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２８．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３４．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、および（４６．１）は、約＜０．３ｎｍから約＞５００ｎＭの範囲内でＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（４．２）、（４．３）、（５．１）、（６．１）、（１３．２）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２８．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（４０．１）、（４０．２）、および（４５．１）は、約＜０．３ｎＭから約＞５０ｎＭの範囲内でＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ５０を有した。
化合物（１．３）、（１．４）、（５．１）、（６．１）、（１５．１）、（２１．１）、（２２．１）、（２８．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（４０．１）、（４０．２）、および（４５．１）は、約＜０．３ｎＭから約≦５．０ｎＭの範囲内でＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ５０を有した。
化合物（１５．１）、（２８．１）、（３０．１）、（３１．１）、および（３２．１）は、約＜０．３ｎＭから約１．０ｎＭの範囲内でＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ５０を有した。
化合物（３１．１）は、約＜０．５ｎＭの範囲内でＳｏｆｔ Ａｇａｒ ＩＣ５０を有した。
本発明により記載される化合物からの薬学的組成物を調製するための、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体あるいは液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤には、約５％〜約９５％の活性成分が含有され得る。適した固体キャリアは当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖または乳糖）。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物のための製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０年）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの中に提供され、これは参考として明細書中に援用される。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、懸濁液および乳剤のための甘味料および乳白剤の添加。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これは不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る。
また、固体形態の調製物が含まれ、これは経口投与あるいは非経口投与のいずれかのために、使用するすぐ前に液体形態の調製物に変換されることを意図している。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮性の組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとり得、この目的のために当該分野において従来通りであるマトリックスの経皮パッチまたはレザバー型が挙げられ得る。
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。そのような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望される目的を達成するための有効量）を含む、適した大きさした単位投薬量に再分割される。
単位投薬の調製において活性化合物の量は、変更され得るかまたは特定の適用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇに調整され得る。
実際に使用される投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して、変更され得る。特定の状況のための固有の投薬レジメンの決定は、当該分野内である。便宜上、１日の総投薬量は分割され、１日の間で必要なだけ分けて投与され得る。
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および投薬頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮して、担当医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的に推奨される１日投薬レジメンは、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得、この用量を２〜４に分割する。本発明は上に述べた具体的な実施例と合わせて記載されているが、多くのそれらの代替、改変およびバリエーションが当業者により明らかである。そのようなすべての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内で行われることが意図される。

Claims (108)

  1. 式１．０の化合物：
    Figure 2008523148
     およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    Figure 2008523148
     の部分は、環ＩＶの２−または３−の位置に結合され（ここでＲ５、Ｒ６、および／またはＲ７置換基は、環ＩＶの残りの２−、３−、５−、および６−の位置に結合される）；
    各ａ、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１部分であり、ここで各ＣＲ１部分について各Ｒ１は独立して選択されるか；または
    ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残りの基はＣＲ１部分であり、ここで各ＣＲ１部分について各Ｒ１は独立して選択され；
    各Ｒ１は：Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ２０、−ＣＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２１（ここでｔは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣＯ２Ｒ２１、−ＣＮ、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、−ＳＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＳＲ２１Ｎ（Ｒ７５）２（−ＳＲ２１Ｎ（Ｒ７５）２のＲ２１が−ＣＨ２−ではないという条件で）、アルキニル、アルケニルおよびアルキルからなる群から独立して選択され、ここで該アルキル基またはアルケニル基は：ハロ、−ＯＲ２０または−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され、ここで各Ｒ７５は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１から独立して選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、Ｒ１置換基からなる群からそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になってベンゼン環に対して飽和または不飽和のＣ５〜Ｃ７縮合環を表し；
    Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は：Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ２０、アルキルおよびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、該アルキルまたはアリールは：−ＯＲ２０、−ＳＲ２０および−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）の基についてＲ２０およびＲ２１がＨではないという条件で、−ＯＲ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２１、−ＮＲ２０ＣＯＯＲ２１、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、−ＮＯ２、−ＣＯＲ２０、−ＯＣＯＲ２０、−ＯＣＯ２Ｒ２１、および−ＣＯ２Ｒ２０からなる群から選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換されるか；または
    Ｒ５およびＲ６の一方は＝Ｏであり、他方はＨであり；
    ｔは０、１または２であり；
    各点線は任意の結合を表し；
    ＸはＮ、ＣＨまたはＣを表し、ＸがＣである場合、炭素原子１１に対する任意の結合は存在し、ＸがＣＨまたはＮである場合、炭素原子１１に対する任意の結合は存在せず；
    炭素原子５と６との間の任意の結合が存在する場合、炭素原子５からＡの任意の結合は存在せず、炭素原子６からＢの任意の結合は存在せず、ＡおよびＢは：−Ｒ２０、ハロ、−ＯＲ２１、−ＯＣＯ２Ｒ２１および−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    炭素原子５と６との間の任意の結合が存在しない場合、炭素原子５からＡの任意の結合は存在し、炭素原子６からＢの任意の結合は存在し、ＡおよびＢは：＝Ｏ、＝ＮＯＲ２０、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、ＨとＨの組、−ＯＲ２１と−ＯＲ２１の組、Ｈとハロの組、ハロとハロの組、アルキルとＨの組、アルキルとアルキルの組、−Ｈと−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０の組、−Ｈと−ＯＲ２０の組およびアリールとＨの組からなる群からそれぞれ独立して選択され；
    ｐは２、３または４であり；
    ＸがＣまたはＣＨである場合、Ｒ８は：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ１２および−ＳＯ２Ｒ１３からなる群から選択され；
    ＸがＮである場合、Ｒ８は：Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３および三環系からなる群から選択され
    Figure 2008523148
     ここでａ’は環Ｉのａと同様に定義され、ｂ’は環Ｉのｂと同様に定義され、ｃ’は環Ｉのｃと同様に定義され、ｄ’は環Ｉのｄと同様に定義され、Ａ’は環ＩＩのＡと同様に定義され、Ｂ’は環ＩＩのＢと同様に定義され、Ｒ３’は環ＩＩＩのＲ３と同様に定義され、Ｒ４’は環ＩＩＩのＲ４と同様に定義され；
    各Ｒ９は：ハロ、アルキル、置換されたアルキル、トリフルオロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノまたはアシルアミノからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１１は：Ｈ、アルキルおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｙは：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され；
    Ｒ１２は、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、置換されたアルキル、置換されたアリール、置換されたアリールアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１３は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキルおよび置換されたアリールアルキルからなる群から選択され
    Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、および低級アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
    Ｒ１６は、
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され；
    Ｒ１７は、アルキルおよび置換されたアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
    Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；
    ｍは０〜４であり；そして
    ｎ＝１、２、３または４である、
    化合物。
  2. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、ＸがＮである、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  3. ＸがＣＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  5. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  6. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  7. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  8. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
  9. Ｒ１がＨおよびハロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１がＨおよびＢｒからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  12. ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１であり、ここで各Ｒ１が：Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  14. ａはＮであり、ｃは、Ｒ１がハロであるＣＲ１であり、残りのｂ基およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  15. ａはＮであり、ｃは、Ｒ１がＢｒであるＣＲ１であり、残りのｂ基およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在する、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在し、ＡはＨ２を表し、ＢはＨ２を表す、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ３およびＲ４が、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ３およびＲ４が、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つはハロである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ３およびＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から独立して選択され、ここでＲ３およびＲ４のうちの少なくとも１つはＨ以外である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｙが、−ＣＨ２、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ１３がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  25. Ｒ１３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ８が、
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  27. Ｒ８が、
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  28. ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
  29. Ｒ１１が、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. ｎ＝１または２である、請求項１に記載の化合物。
  31. Ｒ１６が
    Figure 2008523148
     である、請求項１に記載の化合物。
  32. Ｒ１７が、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  33. Ｒ１２が、アルキル、置換されたアリール、シクロアルキルおよび置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シクロヘキシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を用いて窒素を置換したピペリジニル、ハロフェニルおよびシアノフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  35. 請求項１に記載の化合物であって：
    （１）ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１であり、
    （２）Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在し、
    （３）Ｒ３およびＲ４は、Ｈおよびハロからなる群から独立して選択され、
    （４）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨであり、
    （５）Ｙは、−ＣＨ２、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
    （６）Ｒ１３はアルキルであり、
    （７）Ｒ１２は、（ｉ）アルキル、（ｉｉ）置換されたアリール、（ｉｉｉ）シクロアルキル、および（ｉｖ）置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    （８）Ｒ９はＨであり、
    （９）Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択され、
    （１０）ｎは１または２であり、
    （１１）Ｒ１６は
    Figure 2008523148
     であり、そして
    （１２）Ｒ１７はメチルである、化合物。
  36. ＸがＮである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）ａはＮであり、ｂ、ｃおよびｄはＣＲ１であり、各Ｒ１は、ＨまたはＢｒからなる群から独立して選択され、
    （２）Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から独立して選択され、
    （３）Ｒ１３はメチルであり、そして
    （４）Ｒ１２は、ｔ−ブチル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を用いて窒素を置換したピペリジニルである、化合物。
  38. 請求項１に記載の化合物であって：
    （１）（ｉ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１であるか、または（ｉｉ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、Ｒ１がハロであるＣＲ１であり、残りのｂ、ｃ、およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１であり、
    （２）Ｃ−５とＣ−６との間の任意の結合は存在せず、Ｃ−５からＡの任意の結合およびＣ−６からＢの任意の結合は存在し、ＡはＨ２を表し、ＢはＨ２を表し、
    （３）Ｒ３およびＲ４は：Ｈ、Ｂｒ、およびＣｌからなる群から独立して選択され、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つはＨ以外であり、
    （４）ＸはＮであり、
    （５）Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨであり、
    （６）Ｙは、−ＣＨ２、−Ｏ−および−ＮＨ−からなる群から選択され、
    （７）Ｒ１３はアルキルであり
    （８）Ｒ１２は、（ｉ）アルキル、（ｉｉ）置換されたアリール、（ｉｉｉ）シクロアルキル、および（ｉｖ）置換されたヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    （９）Ｒ９はＨであり、
    （１０）Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、３−フェニルプロピルおよびｎ−ブチルからなる群から選択され、
    （１１）ｎは１または２であり
    （１２）Ｒ１６は
    Figure 2008523148
     であり、そして
    （１３）Ｒ１７はメチルである、化合物。
  39. 請求項３８に記載の化合物であって：
    （１）（ｉ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄは、Ｒ１がＨであるＣＲ１であるか、または（ｉｉ）ａはＮであり、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、Ｒ１がハロであるＣＲ１であり、残りのｂ、ｃ、およびｄ基は、Ｒ１がＨであるＣＲ１であり、
    （２）Ｒ１３はメチルであり、そして
    （３）Ｒ１２は、ｔ−ブチル、クロロフェニル、シアノフェニル、シクロヘキシルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を用いて窒素を置換したピペリジニルである、化合物。
  40. 請求項１、３７または３９のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ１２は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  41. 請求項３６または３８のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  42. 請求項３６または３８のいずれか１つに記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  43. 請求項３６に記載の化合物であって、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  44. 請求項３６に記載の化合物であって、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  45. 請求項３６に記載の化合物であって、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  46. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、そして
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、そして
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  47. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、そして
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、そして
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  48. 請求項３６に記載の化合物であって、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である、化合物。
  49. 請求項３６に記載の化合物であって、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である、化合物。
  50. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａの化合物であるか；あるいは
    （２）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式５．０Ａの化合物であるか；あるいは
    （３）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａの化合物であるか；あるいは
    （４）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａの化合物であるか；あるいは
    （５）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｂの化合物であるか；あるいは
    （６）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｂの化合物であるか；あるいは
    （７）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式８．０Ｂ、式８．０Ｄ、式８．０Ｆ、および式８．０Ｈからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （８）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、式８．０Ｃ、式８．０Ｅ、および式８．０Ｇからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （９）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、式８．０Ｃ、式８．０Ｅ、および式８．０Ｇからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （１０）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａおよび式５．０Ａからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （１１）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ａおよび式７．０Ｂからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （１２）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物であるか；あるいは
    （１３）
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０Ｃの化合物である、化合物。
  51. 請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である、化合物。
  52. 請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である、化合物。
  53. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物であるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式４．０の化合物である、化合物。
  54. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物であるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である、化合物。
  55. 請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である、化合物。
  56. 請求項５５に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式５．０の化合物である、化合物。
  57. 請求項３６に記載の化合物であって、Ｒ８は
    Figure 2008523148
     であり、
    Figure 2008523148
     の部分は
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式４．０Ａおよび式５．０Ａからなる群から選択される化合物である、化合物。
  58. 請求項３６に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式７．０Ａおよび式７．０Ｂからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式８．０Ｂ、式８．０Ｄ、式８．０Ｆおよび式８．０Ｈからなる群から選択されるか；あるいは
    （３）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、式１．０の化合物は、式８．０Ａ、式８．０Ｃ、式８．０Ｅおよび式８．０Ｇからなる群から選択される化合物であるか；あるいは
    （４）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物であるか；あるいは
    （５）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Figure 2008523148
     の部分は：
    Figure 2008523148
     であり、式１．０の化合物は、式７．０の化合物である、化合物。
  59. Figure 2008523148
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され
    Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され、
    Ｒ１７はメチルであり、該メチルがイミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される、化合物。
  60. 請求項５９に記載の化合物であって、
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （３）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  61. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、Ｒ１１はＨである、化合物。
  62. 請求項６１に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （３）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （４）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  63. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択され；
    Ｒ１７はメチルであり、該メチルはイミダゾリル環のＣ−４の位置に結合される、化合物。
  64. 請求項６３に記載の化合物であって：
    （１）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （２）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択されるか；あるいは
    （３）Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  65. 請求項６３に記載の化合物であって、Ｒ１１はＨであり、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  66. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、ｎ−ブチルおよび３−フェニルプロピルからなる群から選択され；
    Ｒ１７は、該メチルが、イミダゾリル環のＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５に結合されるメチルからなる群から選択される、化合物。
  67. 請求項６６に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  68. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈ、ベンジル、ｎ−ブチルおよび３−フェニルプロピルからなる群から選択され；
    Ｒ１７は、イミダゾリル環のＣ−２、Ｃ−４またはＣ−５に結合されるメチルからなる群から選択される、化合物。
  69. 請求項６８に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  70. 請求項６８に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈおよびベンジルからなる群から選択される、化合物。
  71. 請求項７０に記載の化合物であって、Ｒ８は、
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  72. Figure 2008523148
     からなる群から選択される請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈであり；
    Ｒ１７は、イミダゾリルのＣ−４に結合されるメチルである、化合物。
  73. 請求項７２に記載の化合物であって、該化合物が、式１５．０および式１６．０からなる群から選択され、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  74. 請求項７２に記載の化合物であって、該化合物が、式１５．０および式１５．０Ａからなる群から選択され、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  75. 請求項７２に記載の化合物であって、該化合物が、式１５．０および式１５．０Ａからなる群から選択され、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  76. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈであり；
    Ｒ１７は、イミダゾリルのＣ−４に結合されるメチルである、化合物。
  77. 請求項７６に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  78. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈであり；
    Ｒ１７は、イミダゾリルのＣ−４に結合されるメチルである、化合物。
  79. 請求項７８に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択される、化合物。
  80. 請求項７８に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     である、化合物。
  81. 請求項７８、７９または８０のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、式１９．０Ａの化合物である、化合物。
  82. 式：
    Figure 2008523148
     を有する請求項１に記載の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈであり；
    Ｒ１７は、イミダゾリルのＣ−４に結合されるメチルである（すなわち、Ｒ１７は４−メチルである）、化合物。
  83. 請求項８２に記載の化合物であって、Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     から選択される、化合物。
  84. 請求項８２または８３のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物が式２０．Ａの化合物である、化合物。
  85. 式：
    Figure 2008523148
     の化合物であって、
    ここで：
    Ｒ８は：
    Figure 2008523148
     からなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｈであり；
    Ｒ１７は、該メチルが、イミダゾリルのＣ−４に結合されるメチルである、化合物。
  86. 請求項８５に記載の化合物であって、Ｒ８は
    Figure 2008523148
     である、化合物。
  87. 化合物：（１．３）、（１．４）、（２．１）、（３．１）、（４．１）、（４．２）、（４．３）、（４．４）、（５．１）、（６．１）、（７．１）、（８．１）、（９．１）、（１０．１）、（１１．２）、（１１．３）、（１２．１）、（１２．２）、（１３．２）、（１３．３）、（１４．１）、（１４．２）、（１４．３）、（１５．１）、（１５．２）、（１６．１）、（１７．１）、（１８．１）、（１９．１）、（２０．１）、（２０．２）、（２０．３）、（２０．４）、（２１．１）、（２２．１）、（２４．１）、（２５．１）、（２６．１）、（２７．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）、（３１．２）、（３２．１）、（３２．２）、（３３．１）、（３３．２）、（３４．１）、（３４．２）、（３５．１）、（３６．１）、（３７．１）、（３８．１）、（３９．１）、（４０．１）、（４０．２）、（４１．１）、（４２．１）、（４３．１）、（４４．１）、（４５．１）、（４６．１）、および（４７．１）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  88. 化合物：（１．３）、（１．４）、（１５．１）、（１５．２）、（２１．１）、（２２．１）、（２６．１）、（２８．１）、（２９．１）、（３０．１）、（３１．１）および（３２．１）からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  89. 有効量の請求項１に記載のうちの少なくとも１つの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  90. （１）細胞の異常な増殖の処置；または
    （２）癌の処置；または
    （３）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の処置；または
    （４）Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における癌遺伝子の変異の結果、Ｒａｓタンパク質が活性化される場合の癌の処置、
    のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  91. 癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで該癌は、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、濾胞状甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭部癌、頚部癌、メラノーマ、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、脳の癌、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される、使用。
  92. ｒａｓファルネシルタンパクトランスフェラーゼを阻害するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  93. （１）前記医薬が、少なくとも１つの化学療法薬および／または放射線と同時にまたは逐次的に使用される場合の癌の処置；または
    （２）前記医薬が、少なくとも１つのシグナルトランスダクションインヒビターと同時にまたは逐次的に使用される場合の癌の処置、
    のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  94. 請求項９３に記載の使用であって、前記シグナルトランスダクションインヒビターが、グリベック、イレッサ、ＯＳＩ．７７４、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５、Ａｂｇｅｎｉｘ ＡＢＸ．ＥＧＦおよびハーセプチンからなる群から選択される、使用。
  95. （Ａ）前記医薬が、（１）タキサン類；（２）白金配位化合物；（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；（４）小分子であるＥＧＦインヒビター；（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；（９）エポチロン類；（１０）トポイソメラーゼインヒビター；（１１）ビンカアルカロイド類；（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター（１４）葉酸アンタゴニスト；（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；（１６）アントラサイクリン類；（１７）生物製剤；（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）；および（１９）グリベックからなる群から選択される少なくとも１つの抗腫瘍薬と使用される場合の癌の処置；あるいは
    （Ｂ）前記医薬が、（１）タキサン類；（２）白金配位化合物；（３）抗体であるＥＧＦインヒビター；（４）小分子であるＥＧＦインヒビター；（５）抗体であるＶＥＧＦインヒビター；（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビター；（７）エストロゲンレセプターアンタゴニストまたは選択的エストロゲンレセプター調節因子；（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体；（９）エポチロン類；（１０）トポイソメラーゼインヒビター；（１１）ビンカアルカロイド類；（１２）αＶβ３インテグリンのインヒビターである抗体；および（１３）αＶβ３インテグリンの小分子インヒビター（１４）葉酸アンタゴニスト；（１５）リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター；（１６）アントラサイクリン類；（１７）生物製剤；（１８）サリドマイド（または関連のあるイミド）；および（１９）グリベックからなる群から選択される少なくとも２つの抗腫瘍薬と使用される場合の癌の処置、
    のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  96. 請求項９５に記載の使用であって、
    （１）２つの抗腫瘍薬が使用され、一方の抗腫瘍薬がタキサンであり、他方の抗腫瘍薬が白金配位化合物であるか；あるいは
    （２）２つの抗腫瘍薬が使用され、一方の抗腫瘍薬がタキサンであり、他方の抗腫瘍薬が抗体であるＥＧＦインヒビターであるか；あるいは
    （３）２つの抗腫瘍薬が使用され、一方の抗腫瘍薬が抗ヌクレオシド誘導体であり、他方の抗腫瘍薬が白金配位化合物である、使用。
  97. 請求項９６に記載の使用であって、２つの抗腫瘍薬が使用される場合、一方の抗腫瘍薬がタキサンであり、他方の抗腫瘍薬が白金配位化合物であり、そして
    （１）該タキサンがパクリタキセルであり、該白金配位化合物がカルボプラチンであるか；または
    （２）該タキサンがパクリタキセルであり、該白金配位化合物がシスプラチンであるか；または
    （３）該タキサンがドセタキセルであり、該白金配位化合物がシスプラチンであるか；または
    （４）該タキサンがドセタキセルであり、該白金配位化合物がカルボプラチンである、使用。
  98. 癌を処置するための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用であって、ここで該医薬が、（１）抗体であるＥＧＦインヒビター、（２）小分子であるＥＧＦインヒビター、（３）抗体であるＶＥＧＦインヒビター、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼインヒビターからなる群から選択される抗腫瘍薬と使用される、使用。
  99. 請求項９８に記載の使用であって、前記抗腫瘍薬が、ハーセプチン、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｔａｒｃｅｖａ、イレッサ、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ＩＭＣ．１Ｃ１１、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６８８から選択される、使用。
  100. 請求項９３に記載の使用であって、
    （１）処置される癌が、頭部および頚部の扁平上皮細胞癌であり、前記医薬は、タキサン類および白金配位化合物からなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍薬と使用されるか；あるいは
    （２）処置される癌が、頭部および頚部の扁平上皮細胞癌であり、前記医薬は、タキサン類、白金配位化合物および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体からなる群から選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬と使用されるか；あるいは
    （３）処置される癌が、ＣＭＬであり、前記医薬は、グリベックおよびインターフェロンと使用されるか；あるいは
    （４）処置される癌が、ＣＭＬであり、前記医薬は、グリベックおよびＰＥＧ化インターフェロンと使用されるか；あるいは
    （５）処置される癌が、ＡＭＬであり、前記医薬は、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と使用されるか；あるいは
    （６）処置される癌が、ＡＭＬであり、前記医薬は、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンと使用されるか；あるいは
    （７）処置される癌が、非ホジキンリンパ腫であり、前記医薬は、リタキシマブと使用されるか；あるいは
    （８）処置される癌が、非ホジキンリンパ腫であり、前記医薬は、リタキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体と使用されるか；あるいは
    （９）処置される癌が、非ホジキンリンパ腫であり、前記医薬は、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅと使用されるか；あるいは
    （１０）処置される癌が、多発性骨髄腫であり、前記医薬は、プロテオソームインヒビターと使用されるか；あるいは
    （１１）処置される癌が、多発性骨髄腫であり、前記医薬は、サリドマイドまたは関連のあるイミドと使用されるか；あるいは
    （１２）処置される癌が、多発性骨髄腫であり、前記医薬は、サリドマイドと使用される、使用。
  101. 乳癌を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載のうちの少なくとも１つの化合物の使用であって、該医薬は、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン薬；およびＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬；ならびに必要に応じて少なくとも１つの化学療法薬と使用される、使用。
  102. 請求項１０１に記載の使用であって、前記医薬は、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン薬、およびＬＨＲＨアナログからなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬と使用される、使用。
  103. 請求項１０１に記載の使用であって：
    （１）前記医薬は、少なくとも１つのアロマアーゼインヒビターと使用されるか；あるいは、
    （２）前記医薬は、少なくとも１つの抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは、
    （３）前記医薬は、少なくとも１つのアロマアーゼインヒビターおよび少なくとも１つの抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは、
    （４）前記医薬は、少なくとも１つのアロマアーゼインヒビターおよび少なくとも１つの化学療法薬と使用されるか；あるいは、
    （５）前記医薬は、少なくとも１つの抗エストロゲン薬および少なくとも１つの化学療法薬と使用されるか；あるいは、
    （６）前記医薬は、少なくとも１つのアロマアーゼインヒビター、少なくとも１つの抗エストロゲン薬および少なくとも１つの化学療法薬と使用される、使用。
  104. 請求項１０１に記載の使用であって：
    （１）前記アロマアーゼインヒビターが、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、ＦａｄｒｏｚｏｌｅおよびＦｏｒｍｅｓｔａｎｅからなる群から選択され；
    （２）前記抗エストロゲン薬が、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択され；
    （３）前記ＬＨＲＨアナログが、ＧｏｓｅｒｅｌｉｎおよびＬｅｕｐｒｏｅｌｉｎからなる群から選択され；そして
    （４）前記化学療法薬が、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ＣｅｔｕｘｉｍａｂおよびＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂからなる群から選択される、使用。
  105. 請求項１０１に記載の使用であって：
    （１）前記医薬が、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅと使用されるか；あるいは
    （２）前記医薬が、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅと使用されるか；あるいは
    （３）前記医薬が、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅと使用されるか；あるいは
    （４）前記医薬が、Ｆａｄｒｏｚｏｌｅと使用されるか；あるいは
    （５）前記医薬が、Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅと使用されるか；あるいは
    （６）前記医薬が、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎと使用される；
    （７）前記医薬が、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用される；
    （８）前記医薬が、Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅと使用されるか；あるいは
    （９）前記医薬が、Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅと使用されるか；あるいは
    （１０）前記医薬が、Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎと使用されるか；あるいは
    （１１）前記医薬が、Ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎと使用されるか；あるいは
    （１２）前記医薬が、Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、ならびにＴａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは
    （１３）前記医薬が、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、ならびにＴａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは
    （１４）前記医薬が、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、ならびにＴａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは
    （１５）前記医薬が、Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ、ならびにＴａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される抗エストロゲン薬と使用されるか；あるいは
    （１６）前記医薬が、Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ、ならびにＴａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される抗エストロゲン薬と使用されるか；
    （１７）前記医薬が、ＡｎａｓｔｒｏｚｏｌｅおよびＴａｍｏｘｉｆｅｎと使用されるか；あるいは
    （１８）前記医薬が、ＬｅｔｒｏｚｏｌｅおよびＴａｍｏｘｉｆｅｎと使用されるか；あるいは
    （１９）前記医薬が、ＥｘｅｍｅｓｔａｎｅおよびＴａｍｏｘｉｆｅｎと使用されるか；あるいは
    （２０）前記医薬が、ＦａｄｒｏｚｏｌｅおよびＴａｍｏｘｉｆｅｎと使用されるか；あるいは
    （２１）前記医薬が、ＦｏｒｍｅｓｔａｎｅおよびＴａｍｏｘｉｆｅｎと使用されるか；あるいは
    （２２）前記医薬が、ＡｎａｓｔｒｏｚｏｌｅおよびＦｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用されるか；あるいは
    （２３）前記医薬が、ＬｅｔｒｏｚｏｌｅおよびＦｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用されるか；あるいは
    （２４）前記医薬が、ＥｘｅｍｅｓｔａｎｅおよびＦｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用されるか；あるいは
    （２５）前記医薬が、ＦａｄｒｏｚｏｌｅおよびＦｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用されるか；あるいは
    （２６）前記医薬が、ＦｏｒｍｅｓｔａｎｅおよびＦｕｌｖｅｓｔｒａｎｔと使用されるか；あるいは
    （２７）前記医薬が、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、ＣｅｔｕｘｉｍａｂおよびＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂからなる群から選択される化学療法薬と使用される、使用。
  106. 請求項１０１に記載の使用であって：
    （１）前記医薬は、少なくとも１つのアロマアーゼインヒビターおよび少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと使用されるか；あるいは、
    （２）前記医薬は、少なくとも１つの抗エストロゲン薬および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと使用されるか；あるいは、
    （３）前記医薬は、（１）Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ、Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ、Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、ＦａｄｒｏｚｏｌｅおよびＦｏｒｍｅｓｔａｎｅからなる群から選択される少なくとも１つのアロマアーゼインヒビター、ならびに（２）ＧｏｓｅｒｅｌｉｎおよびＬｅｕｐｒｏｌｉｄｅからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログと使用されるか；あるいは
    （４）前記医薬は、（１）Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ、Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ、ＲａｌｏｘｉｆｅｎｅおよびＡｃｏｌｂｉｆｅｎｅからなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン薬、ならびに（２）ＧｏｓｅｒｅｌｉｎおよびＬｅｕｐｒｏｌｉｄｅからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ、と使用される、使用。
  107. 薬学的組成物であって：
    （１）請求項１に記載の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有するか；あるいは
    （２）請求項１に記載の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン薬、少なくとも１つの化学療法薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有するか；あるいは
    （３）請求項１に記載の化合物、少なくとも１つの化学療法薬および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
  108. 単離されかつ精製された形態である、請求項１に記載の化合物。
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