KR20010081115A - 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제 - Google Patents

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KR20010081115A
KR20010081115A KR1020017007535A KR20017007535A KR20010081115A KR 20010081115 A KR20010081115 A KR 20010081115A KR 1020017007535 A KR1020017007535 A KR 1020017007535A KR 20017007535 A KR20017007535 A KR 20017007535A KR 20010081115 A KR20010081115 A KR 20010081115A
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구지티모시
레인디나나쓰에프.
맬람스알랜케이.
쿠퍼알랜비.
돌로날드제이.
기리자발라반비요르엠.
타베라스아써지.
스트릭랜드코리
켈리죠셉엠.
챠오지안핑
Original Assignee
둘락 노먼 씨.
쉐링 코포레이션
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Abstract

본원에는 다음 화학식 1.0의 화합물이 기재되어 있다:
화학식 1.0
상기식에서,
R8은 이미다졸릴알킬 그룹이 결합되는 사이클릭 잔기이고;
R9는 카바메이트, 우레아, 아미드 또는 설폰아미드 그룹을 나타내며;
나머지 치환체는 본원 명세서에서 정의된 바와 같다.
또한, 본원에 기재된 화합물을 사용하여 암을 치료하는 방법 및 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법이 기재되어 있다.

Description

파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제{FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS}
1995년 4월 20일자로 공개된 WO 95/10561, 1996년 10월 10일자로 공개된 WO 96/31478, 및 1998년 6월 15일자로 출원되어 현재 계류중인 미국 특허원 제09/094687호에는 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 트리사이클릭 화합물이 기재되어 있다.
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 관한 관심의 추세에 비추어 볼때, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 화합물이 당해 분야에 상당히 도움이 된다. 이러한 화합물이 본 발명에 의해 제공된다.
<발명의 요약>
본 발명은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)의 억제에 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다음 화학식 1.0, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물로 나타낸다:
상기식에서,
a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2을 나타내거나; 또는
a, b, c 및 d는 각각 CR1또는 CR2중에서 독립적으로 선택되고;
R1및 R2는 각각, H, 할로, -CF3, -OR10(예: -OCH3), -COR10, -SR10(예: -SCH3및 -SCH2C6H5), -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다)(예: -SOCH3및 -SO2CH3), -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11(예: -SCH2CO2CH3), -SR11N(R75)2[단, -SR11N(R75)2중의 R11은 -CH2-가 아니고, R75는 각각 H 또는 -C(O)OR11중에서 독립적으로 선택된다](예: -S(CH2)2NHC(O)O-t-부틸 및 -S(CH2)2NH2), 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오 또는 치환된 테트라졸-5-일티오(예: 1-메틸-테트라졸-5-일티오 등의 알킬 치환된 테트라졸-5-일티오), 알키닐, 알케닐 또는 알킬(여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되며;
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 또는 상기 R1및 R2치환체 중의 어느 하나이거나, 또는 R3과 R4는 함께, 벤젠 환(환 Ⅲ)에 융합된 포화 또는 불포화 C5-C7환을 형성하고;
R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴(여기서, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, 또는 OPO3R10에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는 R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내는데, 단 그룹 -OR10, -SR10및 -N(R10)2의 경우에는, R10이 H가 아니며;
R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬(예: 벤질)이고;
R11은 알킬 또는 아릴이며;
X는 N, CH 또는 C인데, X가 C인 경우에는, 탄소 원자 11에 대한 임의의 결합(점선으로 나타냄)이 존재하고, X가 CH인 경우에는, 탄소 원자 11에 대한 임의의 결합(점선으로 나타냄)이 존재하지 않으며;
탄소 원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 결합을 나타내므로, 이중 결합이 존재하는 경우에는, A 및 B가 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11또는 -OC(O)R10을 나타내고; 탄소 원자 5와 6 사이에 이중 결합이 존재하지 않는 경우에는, A 및 B가 각각 독립적으로 H2, -(OR11)2; H 및 할로, 디할로, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, =O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내며;
R8은 다음 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 환을 나타내고
상기 헤테로사이클릭 환(2.0 내지 7.0 및 2.1 내지 7.1)은
(a) 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필 등);
(b) 치환된 알킬[여기서, 치환체는 할로, 아릴, -OR15또는 -N(R15)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 중에서 선택되고, 각각의 R15그룹은동일하거나 상이한데, 단 상기 임의의 치환체는 산소 또는 질소 원자에 인접한 탄소 원자와는 결합되지 않으며, R15는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 중에서 선택된다];
(c) 하이드록실[단, 환의 질소, 황 또는 산소 원자에 인접한 탄소 원자는 하이드록실에 의해 치환되지 않는다];
(d) 알킬옥시; 또는
(e) 아릴알킬옥시
중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고(즉, 상기 헤테로사이클릭 환 중의 각 치환 가능한 탄소 원자 상의 각각의 치환 가능한 H 원자는 상기 정의된 (a) 내지 (e) 중에서 선택된 치환체로 임의로 대체된다);
Y는 CH2, NR16, O, S, SO 또는 SO2[여기서, R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 아로일, 카바모일, 카복스아미도, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 설폰아미도, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도 및 아릴알킬설폰아미도 중에서 선택된다]을 나타내며;
n은 0 내지 6(바람직하게는 1 내지 3)이고;
Q는 O 또는 N을 나타내는데, 단 Q는 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 및 7.1의 헤테로사이클로알킬 환 중의 헤테로 원자에 인접하고 있지 않으며;
R12는
중에서 선택되고(예를 들면, R12는 9.0이다);
R17은 (1) H, (2) 알킬, (3) 아릴, (4) 아릴알킬, (5) 치환된 아릴알킬[여기서, 치환체는 할로(예: F 및 Cl) 또는 CN 중에서 선택된다], (6) -C(아릴)3(예를 들면, -C(페닐)3, 즉 트리틸), (7) 사이클로알킬, (8) 치환된 알킬(상기 (b)에서 정의된 바와 같음) 또는 (9) 사이클로알킬알킬 중에서 선택되며;
R12A는 상기 정의된 환 8.0, 8.1 또는 9.1 중에서 선택되고;
상기 이미다졸릴 환 8.0 및 8.1은 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 이미다졸 환 9.0은 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 피리딜 환 9.1은 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 환 8.0, 8.1, 9.0 및 9.1에 대한 상기 임의의 치환체는 상기 환의 탄소 원자에 결합되어 있으며, -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19, -OR15, -SR15, F, Cl, Br, 알킬(예: 메틸, 예를 들면, 9.0에서의 4-메틸), 치환된 알킬(상기 (b)에서 정의된 바와 같음), 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 -N(R15)2[여기서, R15는 상기 정의된 바와 같고; R18은 각각 H 또는 알킬(바람직하게는 -CH3) 중에서 독립적으로 선택되고, 바람직하게는 H이며; R19는 H 또는 -C(O)NHR20(여기서, R20은 다음에 정의되는 바와 같다) 중에서 선택된다] 중에서 독립적으로 선택되고;
각각의 n에 대한 R13및 R14는 H, F, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 -CON(R15)2(여기서, R15는 상기 정의한 바와 같다), -OR15또는 -N(R15)2중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -OR15및 -N(R15)2그룹은 질소 원자에 인접한 탄소 원자와 결합되지 않으며 각 탄소 상에는 1개의 -OH 그룹 만이 존재할 수 있고; 치환 가능한 R13및 R14그룹은 F, 알킬(예: 메틸, 에틸, 이소프로필 등), 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 하나 이상(예를 들면, 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환(즉, R13및/또는 R14그룹은 치환되지 않거나, 또는 R13및/또는 R14가 H인 경우를 제외하고는 상기 정의된 치환체들 중의 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다)되거나, 또는
각각의 n에 대한 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3내지 C6사이클로알킬 환을 형성하고;
R9는
중에서 독립적으로 선택되며;
R20은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되는데, 단 R9가 그룹 12.0 또는 16.0인 경우에는 R20이 H가 아니고;
R20이 H가 아닌 경우, 상기 R20그룹은 할로, 알킬, 아릴, -OC(0)R15(예: -OC(O)CH3), -OR15또는 -N(R15)2(여기서, 각각의 R15그룹은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환되고(단, 상기 임의의 치환체는 산소 또는 질소 원자에 인접한 탄소 원자와 결합되지 않는다);
R21은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되며;
R21이 H가 아닌 경우, 상기 R21그룹은 알킬, 아릴(여기서, 각각의 R15그룹은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R22는 사이클로알킬(예: 사이클로프로필메틸, 즉), 헤테로사이클로알킬, 아릴(예: 페닐), 치환된 아릴(치환체로서의 할로, 예를 들면, F 또는 Cl), 알킬(예: t-부틸), 또는 치환된 알킬 또는 치환된 사이클로알킬(치환체에는 -OH, -CO2H 및 -C(O)NH2가 포함된다) 중에서 선택된다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서는, R9가 12.0이다. 또 다른 양태에서는, R9가 13.0이다. 또 다른 양태에서는, R9가 14.0이다. 또 다른 한 양태에서는, R9가 15.0이다. 또 다른 한 양태에서는, R9가 16.0이다.
본 발명의 화합물은 (ⅰ) 시험관내에서, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제시키지만, 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제 I는 억제시키지 않으며, (ⅱ) 제라닐제라닐 수용체가 되도록 유전공학적으로 처리된 형질전환성 Ras의 형태에 의해 유도된 것이 아니라, 파르네실 수용체인 형질전환성 Ras의 형태에 의해 유도된 표현형 변화를 차단시키며, (ⅲ) 제라닐제라닐 수용체가 되도록 유전공학적으로 처리된 Ras의 세포내 프로세싱이 아니라, 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단시키며 (ⅳ) 형질전환성 Ras에 의해 유도된 배양물 중에서의 비정상적인 세포 성장을 차단시켜 준다.
본 발명의 화합물은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키고 온코진(oncogene) 단백질 Ras의 파르네실화를 억제시킨다. 따라서, 본 발명은 추가로, 상기 언급된 트리사이클릭 화합물의 유효량을 투여함으로써, 포유동물, 특히 사람에게서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(예: ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제)를 억제하는 방법을 제공해준다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위하여 본 발명에 따르는 화합물을 환자에게 투여하는 것은 다음에 기재되는 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공해준다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 기전과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이에는 (1) 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양)의 비정상적인 성장; (2) Ras 단백질이 또 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포의 비정상적인 성장; 및 (3) 이상형의(aberrant) Ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 트리사이클릭 화합물의 유효량을 종양 성장 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써, 종양 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 앞서 기재된 화합물의 유효량을 투여함으로써, 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양의 성장을 억제 또는 치료하는 방법을 제공한다. 억제 또는 치료될 수 있는 종양의 예로는 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 췌장 암종, 예를 들면, 외분비 췌장 암종), 결장암(예: 직장결장 암종, 예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종), 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 포상암, 척수이형성 증상(MDS), 방광 암종, 표피 암종, 흑색종, 유방암 및 전립선암이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명이 또한, 본원에 기재된 트리사이클릭 화합물의 유효량을 증식성 질환 치료가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써, Ras 단백질이 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 이상하게 활성화되는(즉, Ras 유전자 자체는 돌연변이에 의해 온코진성 형태로 활성화되지 않는다) 양성 및 악성의 증식성 질환을 억제 또는 치료하는 방법을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 양성 증식성 질환인 신경 섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck, 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 활성화되는 종양은 본원에 기재된 트리사이클릭 화합물에 의해 억제 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 트리사이클릭 화합물은 세포의 비정상적인 성장을 억제 또는 치료할 수 있다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단하여 이들 화합물이 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하도록 만듬으로써, ras p21과 같이, G-단백질 기능 억제를 통하여 작용할 수 있는 것으로 여겨진다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 당해 화합물은 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시키므로, ras 형질전환된세포에 대해 항증식성 활성을 나타내는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 다음과 같이 정의된다:
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온 플러스 수소를 나타내고;
BOC는 3급-부틸옥시카보닐을 나타내며;
BOC-ON은 1-(3급-부톡시카보닐)-2-3급-부틸-3-메틸-4-이미다졸리딘온 니트릴을 나타내고;
CBZ는 -C(O)OCH2C6H5(즉, 벤질옥시카보닐)이며;
CBZ-OSUC는 벤질옥시카보닐-O-석신이미드이고;
CH2Cl2는 디클로로메탄이며;
CIMS는 화학적 이온화 질량 스펙트럼이고;
DEAD는 디에틸아조디카복실레이트이며;
DEC는 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드를 나타내는 EDC를 나타내고;
DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내며;
Et는 에틸을 나타내고;
EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내며;
EtOH는 에탄올을 나타내고;
HOBT는 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물을 나타내며;
IPA는 이소프로판올을 나타내고;
iPrOH는 이소프로판올을 나타내며;
LAH는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 나타내고;
LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 나타내며;
MCPBA는 메타-클로로퍼벤조산을 나타내고;
Me는 메틸을 나타내며;
MeOH는 메탄올을 나타내고;
MS는 질량 분광학을 나타내며;
NMM는 N-메틸모르폴린을 나타내고;
Ph은 페닐을 나타내며;
Pr은 프로필을 나타내고;
TBDMS은 3급-부틸디메틸실릴을 나타내며;
TEA는 트리에틸아민을 나타내고;
TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내며;
THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고;
Tr은 트리틸을 나타내며;
알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고, 상기 사이클로알킬 환은 1개 이상(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개)의 알킬 그룹(예: 메틸 또는 에틸)에 의해 임의로 치환되며, 여기서 1개 이상의 알킬 그룹이 존재하는 경우, 각 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고;
아실은 G-C(O) 그룹[여기서, G는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -O-알킬, -O-아릴 또는 NR25R26을 나타내고, R25및 R26은 알킬 또는 아릴 중에서 독립적으로 선택된다]을 나타내며;
아릴알킬은 또 다른 치환체로부터의 결합이 알킬 잔기에 대한 것이 되도록, 다음에 정의되는 바와 같은 아릴 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
아릴(아릴알킬의 아릴 부분을 포함함)은 6 내지 15개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 방향족 환(예: 아릴은 페닐 환이다)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 그룹의 이용될 수 있는 모든 치환 가능한 탄소 원자는 가능한 부착점으로서 의도된 것이며, 상기 카보사이클릭 그룹은 할로, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 페녹시, CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18, -SO2N(R18)2, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, -COOR23또는 -NO2(여기서, R23은 알킬 또는 아릴을 나타낸다)중의 하나 이상에 의해 임의로 치환(예를 들면, 1회 내지 3회)되며;
아로일은 -C(O)아릴(여기서, 아릴은 상기 정의한 바와 같다)(예: -C(O)페닐)을 나타내고;
사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 사이클로알킬 환은 1개 이상(예를 들면, 1개, 2개 또는 3개)의 알킬 그룹(예: 메틸 또는 에틸)에 의해 임의로 치환되며, 여기서 1개 이상의 알킬 그룹이 존재하는 경우, 각 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고;
사이클로알킬알킬은 또 다른 치환체로부터의 결합이 알킬 잔기에 대한 것이 되도록, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 나타내고;
할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내며;
헤테로아르알킬은 또 다른 치환체로부터의 결합이 알킬 잔기에 대한 것이 되도록, 다음에 정의하는 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고;
헤테로아릴은 R3및 R4에 의해 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 나타내며, 이러한 사이클릭 그룹은 O, S 또는 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가지고 있으며, 이러한 헤테로 원자는 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지며, 상기 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 2 내지 14개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 5- 또는 6-[1,2,4-트리아지닐], 3- 또는 5-[1,2,4-티아디졸릴], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 피리딜 N-옥사이드(R3및 R4에 의해 임의로 치환됨)이고, 피리딜 N-옥사이드는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
헤테로사이클로알킬은 3 내지 15개, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 측쇄 또는 비측쇄 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 또는 -NR24- 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 그룹[여기서, R24는 알킬, 아릴, -C(O)N(R18)2(여기서, R18은 상기 정의한 바와 같다)(예: -C(O)NH2) 또는 아실을 나타낸다]에 의해 차단된다(적합한 헤테로사이클로알킬 그룹에는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 모르폴리닐 등이 포함된다.
당해 트리사이클릭 환 시스템에서의 위치는 다음과 같다:
화학식 1.0의 화합물에는 다음에 제시된 화학식 1.0A 및 1.0B의 2R 및 2S 이성질체가 포함된다(2R이 바람직하다):
R12또는 R12A잔기에 대한 임의의 치환체의 예로는 -CH3, -CH2OH, -CH2OC(O)O-사이클로헥실, -CH2OC(O)O-사이클로펜틸, 에틸, 이소프로필, NH2및 -NHC(O)CF3가 있다.
R17의 예로는 -C(O)NH-사이클로헥실, -C(페닐)3, H, 메틸 또는 에틸이 있다.
R20의 예로는 t-부틸, i-프로필, 네오펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸,이 있다.
그룹 12.0에 대한 R20의 예로는 t-부틸, 에틸, 벤질, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, n-부틸, n-헥실, n-옥틸, p-클로로페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 네오펜틸, 사이클로프로필메틸 또는이 있다.
13.0에 대한 R20및 R21의 예로는 사이클로헥실, t-부틸, H, -CH(CH3)2, 에틸, -(CH2)2CH3, 페닐, 벤질, -(CH2)2페닐 및 -CH3이 있다.
14.0에 대한 R20의 예로는 4-피리딜NO, -OCH3, -CH(CH3)2, -t-부틸, H, 프로필, 사이클로헥실 및이 있다.
15.0에 대한 R22의 예로는 t-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 페닐, 치환된 페닐(예: F 또는 Cl 등의 할로),이 있다.
16.0에 대한 R20의 예로는 메틸, 페닐, 이소프로필 및 사이클로헥실메틸이 있다.
R13및 R14의 예로는 H, F, 페닐, -CH3, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, 벤질, 에틸, p-클로로페닐 및 -OH이 있다(단, 각 탄소 상에는 1개의 OH만이 존재할 수 있다).
사이클로프로필은 R13및 R14그룹이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 환을 형성하는, 상기 R13및 R14그룹의 한 예이다.
R1, R2, R3및 R4는 바람직하게는 H 및 할로 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 H, Br, F 및 Cl 중에서 선택된다. 대표적인 화학식 1.0의 화합물에는 트리할로, 디할로 및 모노할로 치환된 화합물이 포함되고, 예를 들면, (1) 3,8,10-트리할로; (2) 3,7,8-트리할로; (3) 3,8-디할로; (4) 8-할로; (5) 10-할로; 및 (6) 3-할로(즉, 환 III에서의 치환체는 없다) 치환된 화합물(여기서, 각각의 할로는 독립적으로 선택된다)이다. 바람직한 화학식 1.0의 화합물에는 (1) 3-Br-8-Cl-10-Br-치환된 화합물; (2) 3-Br-7-Br-8-Cl-치환된 화합물; (3) 3-Br-8-Cl-치환된 화합물; (4) 3-Cl-8-Cl-치환된 화합물; (5) 3-F-8-Cl-치환된 화합물; (6) 8-Cl-치환된 화합물; (7) 10-Cl-치환된 화합물; (8) 3-Cl-치환된 화합물; (9) 3-Br-치환된 화합물; 및 (10) 3-F-치환된 화합물이 포함된다.
치환체는 바람직하게는 N 또는 N+O-이고, N이 바람직하다.
A 및 B는 바람직하게는 H2인데, 즉 임의의 결합이 존재하지 않으며 C5-C6 브릿지는 치환되지 않는다.
R5, R6및 R7은 바람직하게는 H이다.
X는 바람직하게는 N 또는 CH(즉, 임의의 결합은 존재하지 않는다)이고, 더욱 바람직하게는 X가 N이다.
이미다졸 환 8.0 또는 9.0의 탄소 원자 중의 1개 이상이 치환되는 경우, 이러한 치환체는 일반적으로, -N(R15)2, -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19또는 알킬, 예를 들면, -CH3, -CH2OH, -CH2OC(O)O-사이클로헥실, -CH2OC(O)O-사이클로펜틸, 에틸, 이소프로필, NH2또는 -NHC(O)CF3중에서 선택된다.
R17은 바람직하게는 H 또는 알킬, 가장 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
치환체 12.0 중의 R20은 바람직하게는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 t-부틸, 이소프로필, 네오펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로프로필메틸 중에서 선택된다.
치환체 13.0 중의 R20은 바람직하게는 알킬 또는 사이클로알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 t-부틸, 이소프로필 또는 사이클로헥실 중에서 선택된다. R21은 바람직하게는 H 또는 알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 H, 메틸 또는 이소프로필 중에서 선택되며, 보다 바람직하게는 H이다.
치환체 14.0 중의 R20은 바람직하게는 사이클로알킬 또는 알킬 중에서 선택된다.
치환체 15.0 중의 R22은 바람직하게는 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, t-부틸, 사이클로프로필메틸,중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 중에서 선택된다.
치환체 16.0 중의 R20은 바람직하게는 알킬 또는 사이클로알킬알킬 중에서 선택되고, 가장 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 사이클로헥실메틸 중에서 선택되고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이며, 더욱 더 바람직하게는 메틸이다.
R13및 R14는 바람직하게는, H, F, C1내지 C4알킬(예: 메틸 또는 이소프로필), -CON(R15)2(예: -CONH2), -OR15(예: -OH), 아릴(예: 페닐) 또는 아릴알킬(예: 벤질)이거나, 또는 R13및 R14는 함께, 사이클로알킬 환을 형성하며, 이러한 환은 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 가장 바람직하게는 R13및 R14가 H이다.
본 발명의 화합물의 경우, n은 바람직하게는 1 내지 3, 가장 바람직하게는 1 내지 2이다.
R8이 환 2.0 또는 7.0인 화합물의 경우, -(CR13R14)n-R12치환체는 환 질소에 대해 2-, 3- 또는 4-위치에 존재할 수 있는데, 단 Y가 O, S, SO 또는 SO2인 경우에는 상기 -(CR13R14)n-R12치환체가 4-위치에 존재하지 않는다. 바람직하게는, 이러한 -(CR13R14)n-R12치환체는 2- 또는 3-위치에 존재하고, 가장 바람직하게는 3-위치에 존재한다. 가장 바람직하게는, 상기 -(CR13R14)n-R12치환체는, n이 2인 경우에는 2-위치에 존재하고, n이 1인 경우에는 3-위치에 존재한다.
X가 N 또는 CH인 화학식 1.0의 화합물에는, C-11 결합을 기준으로 한 다음 R- 및 S-이성질체가 포함된다:
본 발명의 화합물에는 2S 입체화학을 지닌 C-11 R- 및 S-이성질체가 포함된다.
본 발명의 화합물에는 다음 화합물이 포함된다:
본 발명의 화합물에는 또한, 환 I이 피리딜 대신 페닐이라는 것을 제외하고는 19.0 내지 42.0 DD에 상응하는 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물에는 또한, 환 I이 피리딜 대신 페닐이라는 것을 제외하고는 19.0 내지 42.0 DD에 상응하는 화합물이 포함되고, 이러한 화합물은 2S 입체화학을 지니고 있다.
본 발명의 화합물에는 또한, 19.0 내지 42.0 DD에 상응하는 화합물이 포함되는데, 단 이러한 화합물은 2S 입체화학을 지니고 있다.
화학식 1.0의 화합물에는 다음 화학식 1.0(C)의 화합물이 포함된다:
상기식에서,
R1은 H 또는 할로(바람직하게는, Br, Cl 또는 F)이고, R2는 H 또는 할로(바람직하게는 Cl)이며, R9는 화학식 1.0에 대해 정의한 바와 같다. 바람직하게는, R1은 할로(가장 바람직하게는 Br, Cl 또는 F)이고, R2는 H 또는 할로(바람직하게는 Cl)이다.
당해 분야의 숙련인은 당해 화학식 1.0의 화합물에는 다음 화학식 1.0(D) 내지 1.0(G)의 화합물이 포함된다는 것을 인지할 것이다:
환 시스템 내에 표시된 선은 지시된 결합이, 1개 이상의 환이 존재하는 경우 어느 한 환의 치환 가능한 환 탄소 원자 중의 어느 하나에 부착될 수 있다는 것을 지시한다(예: 환 5.0).
본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 아트로프이성질체(atropisomer))로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 라세미 혼합물을 포함한 혼합물 형태 모두로 존재하는 상기 이성질체를 모두 포괄한다. 에놀 형태가 또한 포함된다.
특정 트리사이클릭 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 자연적으로 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 트리사이클릭 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아미노 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 유리 염기 형태를, 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조한다. 이러한 유리 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이들 각각의 유리 염기 형태와 등가이다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이 될 것이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 등가인 것으로 간주된다.
화학식 1.0의 화합물은 용해되지 않은 형태 뿐만 아니라 용해된 형태(수화된 형태, 예를 들면, 반-수화물을 포함함)로 존재할 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등의 약제학적으로 허용되는 용매와의 용해된 형태는 본 발명의 목적상 용해되지 않은 형태와 등가물이다.
본 발명의 화합물은 WO 95/10516(1995년 4월 20일자로 공개됨), WO 96/31478(1996년 10월 10일자로 공개됨), WO 97/23478(1997년 7월 3일자로 공개됨), 미국 특허 제5,719,148호(1998년 2월 17일자로 허여됨) 및 계류중인 미국 특허원 제09/094687호(1998년 6월 15일자로 출원됨)(또한, 1998년 12월 23일자로공개된 WO 98/57960 참조)[이들 모두는 각각 본원에 참조문헌으로 삽입됨]에 기재된 과정 및 다음에 기재되는 과정에 따라서 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음에 기재된 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
카복실산의 합성(반응식 1)은 반응식 2에 제시된 바와 같이 피페라진 디캄포르설폰산 염[참조: Helv. Chim. Acta, (1960) 117, 888-896]을 시차적으로 보호하면서 시작된다[참조: J. Med. Chem. (1994) 37, 3443-3451]. 말단 아민을 pH 11에서 CBZ-OSuc와 반응시킨 다음, (BOC)2O로 아실화하여 시차적으로 보호된 산을 수득한다. Pd-C 상에서 수소화하여 CBZ 그룹을 선택적으로 제거하고, 이로써 생성된 아미노산을 목적하는 트리사이클릭 클로라이드와 커플링시켰다. R20이 3급-부틸인 화합물을 제외하고는 반응식 3에 제시된 상이한 보호 전략에 의해, 각종 작용성 그룹을 함유하는 화합물을 또한 제조할 수 있다.
또 다른 한편, 상기 트리사이클을 혼입하기에 앞서, 상기 아민을 디-BOC-보호된 산 중간체와 커플링시킬 수 있다(반응식 4). 이러한 유도체는 디-CSA 염(반응식 1)을 염기성 조건 하에서 2당량의 (BOC)2O로 처리할 때 상기 염으로부터 제조할 수 있다. 목적하는 아민을 표준 조건 하에서(DEC, HOBT, NMM) 상기 중간체와 커플링시켜 아미드를 수득하는데, 이때 BOC-보호된 그룹을 TFA 매개하여 제거하면, 목적하는 트리사이클릭 클로라이드에 의해 선택적으로 알킬화할 수 있다(TEA, DMF, rt, 48시간). 이 단계에서, 유리 아민을 당해 분야의 숙련인에게 명백한 조건 하에서 아실화, 알킬화 또는 아미드화할 수 있다. R이 Br인 경우, 키랄 HPLC 분리를이용하여 C-11 부분입체이성질체를 용이하게 분해할 수 있다.
최종적으로, 상기 무수물 유도체를 적당한 아민으로 개환시킨 다음(rt, CH2Cl2), 이로써 생성된 유리 아민을 아실화, 알킬화 또는 아미드화할 수 있다. 이때부터, 반응식 4에 예시된 바와 유사한 순서(반응식 5)를 목적하는 유도체 합성에 이용할 수 있다.
필요한 아민의 합성이 일반적으로 다음 반응식에 기재되어 있다. 각 경우에 있어서, 당해 분야의 숙련인은 일반적인 합성 원칙이 특정하게 예시된 것보다 광범위한 화합물의 합성에 적용될 수 있는 분야를 인지할 수 있다.
대부분의 2- 및 3-치환된 피페리딘 및 피롤리딘 유도체는 적당한 아미노 알콜로 시작되는 반응식 6에 예시된 바와 유사한 방법을 통하여 제조할 수 있다. 마찬가지로, 목적하는 이미다졸 유도체의 나트륨 염을 이용함으로써, 각종 이미다졸 유도체를 제조할 수 있다. 이러한 일반적인 반응식은 지시된 경우, 즉 2-하이드록시메틸 치환체를 갖는 피페리딘이 바람직하지 못한 옥사졸론의 형성으로 인해 N-카바모일 보호 그룹을 사용하여 제조될 수 없는 경우에는 적용될 수 없다. 이들 경우, NH는 N-벤질 또는 N-알릴 유도체로서 보호되어야만 한다.
에틸 니페코테이트를 D- 또는 L-타르타르산으로 분해시켜[참조: J. Org. Chem. (1991) 56, 1166-1170; Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189-195] 목적하는 에난티오머를 수득하고, 이를 NaOH로 처리하여 유리 염기로 전환시킨다. 이 산을, LAH를 사용하여 환원시킨 다음, 아민을 BOC 유도체로서 보호하여 알콜을 수득한다. 이 알콜을 0℃에서 피리딘 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리한 다음, 목적하는 이미다졸 유도체의 나트륨 염으로 전위시키고 BOC-보호 그룹을 HCl/디옥산으로 제거하면, 목적하는 아민이 하이드로클로라이드 염으로서 생성된다.
상응하는 2- 및 3-치환된 피페라진 유도체는 일반적으로, 반응식 7에 제시된 바와 같이 무수물(반응식 5)을 통하여 입수할 수 있다. 이 무수물을 EtOH로 개환시킨 다음 NaBH4로 환원시켜 아미노 알콜을 수득하고, 이를 파라포름알데히드 또는 또 다른 관련 알데히드로 환원적 아민화시킴으로써 N-치환된 유도체로 전환시킬 수 있다. 목적하는 이미다졸 유도체로의 전환은 메실레이트 또는 토실레이트를 이미다졸의 나트륨으로 전위시킴으로써 수행할 수 있는데, 이때 BOC-보호 그룹을 제거하면, 목적하는 아민이 생성된다.
3-피롤리딘메탄올 중간체를 반응식 8에 제시된 바와 같이 합성할 수 있다[참조: J. Med. Chem. 1990, 71-77]. 상기 아민을 에노에이트로 처리하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하는데, 이는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리된다. 아미드를 LAH로 환원시키고 이미다졸 유도체로 전환시키는 것은 앞서 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 촉매적 수소화하여 유리 아민을 수득한다.
4-원 환 동족체를 반응식 9 및 10에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 이미다졸을 상기 환에 직접적으로 부착시키는 경우, 반응 순서는 알콜을 메실화한 다음 목적하는 이미다졸 유도체의 나트륨 염으로 전위시킴으로써 시작된다. 벤즈하이드릴 보호 그룹의 제거는 촉매적 수소화에 의해 수행한다.
이미다졸과 환 사이에 메틸렌 스페이서를 갖는 4-원 환 화합물의 경우에는, 메실레이트를 NaCN으로 전위시켜 니트릴을 수득하고, 이를 NaHO를 사용하여 산으로 용이하게 가수분해시키며 피셔(Fischer) 에스테르화 조건 하에서 에스테르화시킨다. 앞서 논의된 변환을 통하여 목적하는 아민을 실현할 수 있다.
반응식 11에 제시된 바와 같이 에피클로로하이드린으로 시작하여 모르폴리노 측쇄를 제조한다[참조: Heterocycle, 38, 1033, 1994]. 에폭사이드를 벤질 아민으로 개환시킨 다음, 이로써 생성된 아미노 알콜을 알킬화하여 아미드를 수득한다. 이 아미드를 BH3로 환원시켜 모르폴린을 수득하고, 이에, 앞서 기재된 방법으로 이미다졸을 혼입시킨다. N-벤질 보호 그룹을 제거하여 목적하는 아민을 수득한다.
에피클로로하이드린을 사용하는 것을 제외하고는 상기 과정을 수행하여 아민을 수득한다.
측쇄에 7-원 환을 갖는 화합물은 반응식 12에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다. 카프롤락탐을 α-브롬화한 다음 NaCN으로 전위시켜 니트릴을 수득한다. 가메탄올분해시킨 다음 LAH로 환원시켜 아미노 알콜을 수득하고, 이를 앞서 기재된 방법에 의해 목적하는 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있다.
4-치환된 피페리딘-3-메탄올 유도체는 반응식 13에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 카복실산을 옥사졸린으로서 보호시키는 것은 또한, 피리딘 환을 MeLi에 의한 친핵성 공격 쪽으로 활성화시키는 작용을 한다. 황으로 재방향족화시키고, 옥사졸린을 가수분해시킨 다음, 에스테르화시켜 에스테르를 수득하고, 이를 4급화 및 환원시키면 에노에이트가 생성된다. MeI로 공액 부가하여 4,4-디메틸 유도체를 수득한다. 이 에스테르를 앞서 기재된 과정에 의해 목적하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
[참조: J. Pharm. Sci. (1992) 81, 1015; 미국 특허 제2546652호(1949)]
티오모르폴린 유도체
당해 분야의 숙련인은 반응식 16에서, H(±52.0), -OCH3(54.0a 및 54.0b), -CN(55.0a 및 55.0b), -COOH(56.0a 및 56.0b), -COOH(57.0a, 57.0b, 58.0a 및 58.0b)에 대한 파선이일 수 있다는 것을 지시한다는 것을 인지할 것이다.
화합물 (±)52.0은 WO 97/23478(1997년 7월 3일자로 공개됨)에 기재된 것과 유사한 과정을 수행하여 분해시킨다.
반응식 3에서 사용된 시약은 다음과 같다: 반응 단계 a: 이사토산 무수물/메틸렌 클로라이드; 반응 단계 b: 아질산나트륨/염산/메탄올/염화 제일구리; 반응 단계 c: (i) 수성 염산/메탄올/환류 (ii) 수산화나트륨/시안화나트륨; 반응 단계 d: 진한 염산/환류; 및 반응 단계 e: 디-3급-부틸디카보네이트/수산화나트륨/테트라하이드로푸란.
본 발명에 유용한 화합물은 다음 제조 실시예에 의해 예시되며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 본 발명의 범위 내의 또 다른 기전 경로 및 유사한 구조물이 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 수 있다.
제조 실시예 1
60℃하 증류수(1250㎖) 중의 (R)-(-)-캄포르설폰산(2.5㎏)에 2-카복시피페라진의 칼륨 염 용액(565g, 3.35mol)을 가한다. 이 혼합물을 완전하게 용해될 때까지 95℃에서 교반시킨다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 48시간 동안 정치시켜 둔다. 이로써 생성된 침전물을 여과시켜 축축한 고체(1444g)를 수득한다. 이어서, 이 고체를 증류수(1200㎖)에 용해시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 증기 욕 상에서 가열한다. 이로써 생성된 용액을 서서히 실온으로 냉각시킨 다음 72시간 동안 정치시켜 둔다. 결정성 고체를 여과시켜 백색 결정성 고체(362g)를 수득한다. [α]D=-14.9°.
제조 실시예 2
제조 실시예 1로부터의 표제 화합물(362g, 0.608mol)을 증류수(1400㎖) 및 메탄올(1400㎖)에 용해시킨다. pH가 ∼9.5가 될 때까지 50% NaOH를 교반된 반응 혼합물에 가한다. 이 용액에, 디-3급-부틸디카보네이트(336g, 1.54mol)을 적가한다. 50% NaOH(총 175㎖)을 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 9.5로 유지시키고, 이 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반시켜 백색 침전물을 수득한다. 이 반응 혼합물을 얼음/물(9000㎖)로 희석시키고 Et2O(2000㎖)로 세척한다. 이 Et2O를 경사 제거하고, 고형 시트르산을 적가함으로써 수성 층의 pH를 3.0으로 조정하며, CH2Cl2(3 x 2000㎖)로 추출한다. 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 표제 화합물을 백색 유리질 고체(201.6g)로서 수득한다. FABMS: MH+=331.
제조 실시예 3
질소 대기하 빙냉 용액 DMF(49.6㎖)에, 5L 환저 플라스크 중의 SOCl2(46.7㎖)를 5분에 걸쳐 적가한다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 실온으로 가온시킨 다음, 30분 동안 교반시킨다. 이로써 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(51.7㎖) 및 CH3CN(1900㎖) 중의 제조 실시예 2로부터의 표제 화합물(201.6g, 0.61mmol)을 캐뉼라를 통해 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온으로 가온시켜 황색의 혼탁한 용액을 수득한 다음, 18시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 빙수(7L)에 따라 부은 다음, EtOAc(4 x 2000㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 건고 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(115.6g, 73% 수율)로서 수득한다.
제조 실시예 4
제조 실시예 1로부터의 표제 화합물(17.85g, 30mmol)을 증류수(180㎖)에 용해시킨다. 디옥산(180㎖)을 가하고 50% NaOH를 사용하여 pH를 ∼11.0으로 조정한다. 반응 혼합물을 얼음-MeOH 욕 속에서 0 내지 5℃로 냉각시키고, 디옥산(80㎖) 중의 벤질클로로포르메이트의 용액(4.28㎖, 30mmol)을, 0 내지 5℃에서 교반시키고 50% NaOH로 pH 10.5 내지 11.0으로 유지시키면서, 30 내지 45분에 걸쳐 가한다. 첨가를 완료한 후, 교반을 1시간 동안 지속시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 증류수(180㎖)에 용해시키고, 1N HCl를 사용하여 pH를 4.0으로 서서히 조정한 다음, EtOAc(3 x 180㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 N,N-디-CBZ-2-카복시-피페라진 부산물을 수득한다. 50% NaOH를 사용하여 수성 층의 pH를 ∼10.5로 조정하고, 고체 (Boc)2O(7.86g, 36mmol)를 가하며, 50% NaOH를 사용하여 pH를 ∼10.5로 유지시키면서 상기 혼합물을 교반시킨다. 1시간 후, pH가 안정화되었다. 반응을 tlc(30% MeOH/NH3/CH2Cl2)로 체크하고, 완료되지 않은 경우에는, pH를 ∼10.5로 유지시키면서 (Boc)2O를 더 가한다. 반응이 TLC에 의해 완료된 것으로 나타난 경우, 반응 혼합물을 Et2O(2 x 180㎖)로 추출한다(생성물이 Et2O 층에 존재하지 않은 지를 체크하고 Et2O 층을 버린다). 수성 층을 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 pH를 2.0으로 조정한다(서서히)(초기에 거품이 생성됨). 수성 층을 EtOAc(3 x 200㎖)으로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공하에 증발시켜 백색 고체(9.68g, 88% 수율)를 수득한다.
제조 실시예 5
제조 실시예 4로부터의 표제 화합물(9.6g, 26.3mmol)을 수소화 용기 중의 무수 EtOH(100㎖)에 용해시킨다. 이 용기를 N2로 플러싱시키고 10% Pd/C(3.0g, 함수 50중량%)를 가한다. 이 혼합물을 18시간 동안 H255psi에서 수소화시키면, 이때 침전물이 형성된다. 반응이 완료되면(TLC, 30% MeOH/NH3/CH2Cl2), 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과시키고, 이 층을 EtOH로 세척한 다음 증류수로 세척한다. 여액을 증발시켜 약 1/3 용적으로 만들고 증류수(200㎖)를 가한다. 이로써 생성된 용액을 EtOAc로 추출한다(보존시킨 순수한 N,N-디-Boc-2-카복시-피페라진을 함유한다). 잔류성 H2O를 메탄올(2X)로 공비 제거하면서 수 층을 건고 증발시켜 순수한 생성물(3.98g)을 수득한다.
제조 실시예 6
4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H 벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2(R)-피페라진카복실산
다음 트리사이클릭 알콜(5.6g, 17.33mmol)을 CH2Cl2(56㎖)에 용해시키고, SOCl2(2.46㎖)을 무수 N2대기하에서 교반시키면서 가한다:
5시간 후, tlc를 체크한다(반응 혼합물의 등취량을 1N NaOH에 가한 다음 CH2Cl2과 함께 진탕시키고, 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 tlc에 의해 CH2Cl2층을 체크한다). 이 혼합물을 증발시켜 검을 수득하고, 이를 무수 톨루엔으로부터 2회 증발시킨 다음 CH2Cl2로부터 1회 증발시켜 발포성 고체를 수득한다. 이로써 생성된 클로로-트리사이클릭 화합물을 무수 DMF(100㎖)에 용해시키고, 제조 실시예 5로부터의 표제 화합물(3.98g)을 가한 다음 트리에틸아민(12.11㎖)을 가하며, 혼합물을 질소 대기하 주위 온도에서 교반시킨다. 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc(200㎖)에 용해시키고, 염수로 세척한다. 염수 층을 EtOAc(2X)로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜발포성 고체를 수득한다. 이 고체를 0.4% 7N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 0.5% 7N MeOH/NH3:CH2Cl26L, 0.65% 7N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 0.8% 7N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 1% 7N MeOH/NH3:CH2Cl24L, 3% 2N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 5% 2N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 10% 2N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 15% 2N MeOH/NH3:CH2Cl22L, 20% 2N MeOH/NH3:CH2Cl24L로 용출시키면서 실리카 겔의 1 1/2" X 14" 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 최종 생성물을 4.63g 수득한다
제조 실시예 7
단계 A
[참조: Gazz. Chim. Ital. (1972) 102, 189-195; J. Org. Chem. (1991) 56, 1166-1170]
에틸 니페코테이트(70.16g, 0.446mmol) 및 D-타르타르산(67g, 1.0당량)을 뜨거운 95% EtOH(350㎖)에 용해시킨다. 이로써 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고 여과시킨 다음, 결정을 빙냉 95% EtOH로 세척한다. 이어서, 상기 결정을 95% EtOH(550㎖)로부터 재결정화하여 타르트레이트 염(38.5g, 56% 수율)을 수득한다. 이 염(38.5g)을 물(300㎖)에 용해시키고, 3M NaOH로 중화시키기 전에 0℃로 냉각시킨다. 이 용액을 CH2Cl2(5 X 100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시킨다음, 감압하에 농축시켜 청정한 오일(19.0g, 89% 수율)을 수득한다. CIMS: MH+=158.
단계 B
LAH(118㎖, Et2O 중의 1.0M, 1.0당량)을 20분에 걸쳐 0℃에서 THF(250㎖) 중의 단계 A로부터의 표제 화합물(18.5g, 0.125mmol)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온시킨 다음, 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 포화 Na2SO4를 서서히 가함으로써 급냉시킨다. 이로써 생성된 슬러리를 Na2SO4를 가함으로써 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 농축시켜 무색 오일(13.7g, 98% 조 수율)을 수득한다. CIMS:MH+=116; [α]20 D=-8.4°(2㎖ MeOH 중의 5.0mg).
단계 C
단계 B로부터의 표제 화합물(13.6g, 0.104mmol)을 MeOH(100㎖) 및 H2O(100㎖)에 용해시키고, 50% NaOH를 가함으로써 pH를 >10.5으로 유지하면서 디-3급-부틸디카보네이트(27.24, 1.2당량)를 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 더 교반시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 H2O(350㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(3 X 150㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 헥산 용액 중의 50% EtOAc를 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체(12.13g, 48% 수율)를 수득한다. FABMS:MH+=216; [α]20 D=+15.2°(MeOH 중의 5.0mg).
단계 D
p-톨루엔설포닐 클로라이드(12.75g, 1.2당량)을 0℃하에 피리딘(120㎖) 중의 단계 C로부터의 표제 화합물(12.00g, 55.74mmol)에 적가한다. 이로써 생성된 용액을 0℃에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(300㎖)로 희석시키고, 찬 1N HCl(5 x 300㎖), 포화 NaHCO3(2 x 150㎖), H2O(1 x 100㎖), 염수(1 x 100㎖)로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 담황색 고체(21.0g, 100% 조 수율)를 수득한다. FABMS:MH+=370.
단계 E
DMF(300㎖) 중의 단계 D로부터의 표제 화합물(21.0g, 55.74mmol)을 나트륨 이미다졸(8.37g, 1.5당량)으로 처리하고, 이로써 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 H2O(300㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(3 x 150㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 7% MeOH 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 고체(7.25g, 49% 수율)를 수득한다. FABMS:MH+=266; [α]20 D=+8.0°(MeOH 중의 5.0mg).
단계 F
단계 E로부터의 표제 화합물(5.50g, 20.73mmol)을 실온에서 디옥산(50㎖) 중의 4M HCl에서 밤새 교반시킨다. 이로써 생성된 용액을 농축시키고, 잔사를 Et2O로 연마하여 황색 고체(4.90g, 99% 수율)를 수득한다. CIMS:MH+=166.
제조 실시예 8
단계 A에서 D-타르타르산 대신 L-타르타르산을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7에서 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 9
단계 A
무수 에탄올(50㎖) 중의 피페라진 무수물(2.56g, 10.00mmol, 1.0당량)과 수소화붕소 나트륨(965mg, 25.00mmol, 2.5당량)의 혼합물을 질소 대기하에서 48시간 동안 온화하게 환류시킨다. 이 반응 용적을 하우스 진공하에 대략 10㎖가 되도록 감소시킨 다음, 염수(50㎖)로 희석시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(8 x 25㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 30℃에서 하우스 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:10% NH4ON/MeOH=17:1v/v)하여 표제화합물(1.09g, 50%)을 연황색의 점성 오일로서 수득한다. EIMS: m/z 217([M+H]+, 46%), 161(B+). HR-MS(FAB): C10H21N2O3([M+H]+)에 대한 계산치: 217.1552. 실측치: 217.1549.
단계 B
[참조: Bhattacharyya, S. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2401]
무수 에탄올(5㎖) 중의 단계 A로부터의 표제 화합물(1.09g, 5.04mmol, 1.0당량), 파라포름알데히드(300mg, 10.08mmol, 2.0당량) 및 티타늄 이소프로폭사이드(1.5㎖, 5.04mmol, 1.0당량)의 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 실온에서 30분 더 교반시킨다. 수소화붕소나트륨(195mg, 5.04mmol, 1.0당량)을 상기 무색 용액에 가한다. 이 용액을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 60℃에서 3시간 더 교반시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.0M 수성 암모니아 용액(25㎖, 50.00mmol, 과량)으로 처리하여 설백색 현탁액을 수득한다. 이 현탁액을 셀라이트521 플러그를 통하여 여과시키고, 여액을 디에틸 에테르(4 x 25㎖)로 추출한다. 에테르성 추출물을 합하고, 염수(10㎖)로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 30℃에서 하우스 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:10% NH4ON/MeOH=9:1v/v)하여 표제 화합물(1.10g, 95%)을 연황색의 점성 오일로서 수득한다. MS(EI): m/z 231([M+H]+, 59%), 175(B+). HR-MS(FAB): C11H22N2O3([M+H]+)에 대한 계산치: 231.1709. 실측치: 231.1716.
단계 C
메탄설포닐 클로라이드(296㎕, 3.80mmol, 1.25당량)를 질소 대기하 0℃에서 무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(700mg, 3.04mmol, 1.0당량) 및 트리에틸아민(640㎕, 4.56mmol, 1.50당량)의 교반된 용액에 적가한다. 이로써 생성된 황색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 3시간 더 교반시킨다. 이 혼합물을 염수(25㎖)에 따라 붓고 디클로로메탄(5 x 10㎖)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 25℃에서 하우스 진공하에 농축시켜 정량적 수득량(940mg)의 조 메실레이트를 수득하고, 이를 특징 확인이나 정제에 대한 어떠한 시도없이 다음 변환(하기 참조)에 직접적으로 사용한다.
무수 N,N-디메틸포름아미드(10㎖) 중의 조 메실레이트(940mg, 3.05mmol, 1.0당량)과 나트륨 이미다졸(608mg, 6.08mmol, 2.0당량)의 혼합물을 질소 대기하 60℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수(25㎖)로 희석시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(4 x 25㎖)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 50℃에서 하우스 진공하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:10% NH4ON/MeOH=19:1v/v)하여 표제 화합물(432mg, 1.54mmol, 51%)을 진한 녹색 오일로서 수득한다. MS(EI): m/z 281([M+H]+, B+), 225(79), 157(91). HR-MS(FAB): C14H25N4O2([M+H]+)에 대한 계산치: 281.1978. 실측치: 281.1976.
단계 D
무수 트리플루오로아세트산-디클로로메탄(10㎖, 1:1 v/v) 중의 단계 C로부터의 표제 화합물(400mg, 1.43mmol, 1.0당량)의 용액을 질소 대기하 실온에서 12시간 동안 교반시킨다. 휘발성 물질을 40℃에서 하우스 진공하에 제거하고, 잔사를 2.0M 수성 NaOH 용액(10㎖)에 재용해시킨다. 휘발성 물질을 60℃의 욕 온도에서 하우스 진공하에 다시 제거한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:10% NH4ON/MeOH=6:4v/v)하여 표제 화합물(136mg, 0.76mmol,53%)을 진한 황색 오일로서 수득한다. MS(EI): m/z 181([M+H]+, B+), 161(76). HR-MS(FAB): C9H17N4([M+H]+)에 대한 계산치: 181.1453. 실측치: 181.1458.
제조 실시예 10
단계 A
N-부톡시카보닐-티오모르폴린
티오모르폴린(6g, 58mmol)을 무수 질소 대기하에서 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시킨다. CH2Cl2(50㎖) 중의 디-3급-부틸-디카보네이트(15.3g, 70mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 염수로 세척한 다음 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 표제 화합물 14.37g을 결정성 고체로서 수득한다. 융점=72.9-78.9℃.
단계 B
N-부톡시카보닐-티오모르폴린설폰
단계 A로부터의 표제 화합물(16g, 78.7mmol)을 0℃에서 50% CH3OH-H2O(500㎖)에 용해시킨다. 25% NaOH를 사용하여 pH 10.5에서 기록하면서 옥손(Oxone)의 슬러리(72.6g, 118.05mmol)를 적가한다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 여과시키고, CH3OH를 감압하에 증발시킨다. 잔사를 EtOAc로 3회 추출하여 표제 화합물 15.5g(84%)을 결정성 고체로서 수득한다. 융점=157-159.2℃.
단계 C
N-부톡시카보닐-2-카복시에틸-티오모르폴린설폰
단계 B로부터의 표제 화합물(3.0g, 12.7mmol)을 THF(30㎖)에 용해시킨다. 이 반응 혼합물을 무수 질소 대기하에 드라이아이스 아세톤 욕 속에서 -78℃로 냉각시킨 다음, 사이클로헥산(LDA) 중의 리튬 디이소프로필아미드의 1.5몰 용액 8.5㎖를 적가하고, 이 용액을 1/2시간 동안 교반시킨다. 에틸클로로포르메이트(1.83㎖, 19.05mmol)을 적가하고, 이 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 온도를 주위 온도로 상승시키고 반응 혼합물을 2시간 더 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 염수에 가하고 생성물을 EtOAc로 3회 추출하여 조 생성물을 2.87g 수득하며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 D
N-부톡시카보닐-2-하이드록시메틸-티오모르폴린설폰
단계 C로부터의 표제 화합물을 THF 30㎖에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시킨 다음 교반시킨다. 수소화붕소 리튬(9㎖, 18mmol)의 2M THF 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시킨다. 1N HCl(∼10㎖)을 서서히 가하고 혼합물을 5분 동안 교반시킨다. 1N NaOH(∼20㎖)을 가하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 조 오일을 수득한다. 이 조 오일을 20% 에틸 아세테이트/헥산 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 조 생성물 0.88g을 고체로서 수득한다. 융점=126.9-131.9℃.
단계 E
N-부톡시카보닐-2-이미다졸릴메틸-티오모르폴린설폰
단계 D로부터의 표제 화합물(0.56g, 2.14mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.372㎖, 2.14mmol)을 디클로로메탄 5㎖에 용해시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.198㎖, 2.56mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 무수 질소 대기하에서30분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 120℃에서 용융된 이미다졸(2.9g, 20당량)에 서서히 가한다. 디클로로메탄을 증발시킨 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켜 갈색 고체를 수득한다. 이 고체를 물에 용해시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하여 표제 생성물을 0.449g 수득한다. 융점=149.7-151.3℃, FABMS(M+I)=316.2.
단계 F
2-이미다졸릴메틸-티오모르폴린설폰의 제조
단계 E로부터의 표제 화합물(0.44g, 1.4mmol)을 4N HCl/디옥산 5㎖에 용해시키고, 1시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 증발시켜 표제 생성물을 0.45g 수득한다.
제조 실시예 11
단계 A
N-부톡시카보닐-티오모르폴린설폭사이드
제조 실시예 10의 단계 A로부터의 N-부톡시카보닐-티오모르폴린(7.07g,58mmol)을 디클로로메탄 200㎖에 용해시킨다. 50 내지 60% mCPBA(13.7g, 80mmol)을 15분에 걸쳐 적가한다. 주위 온도에서 2시간 후, 반응 혼합물을 포화 중아황산나트륨으로 세척한 다음 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 증발시켜 백색 고체를 13.08g 수득한다. FABMS(M+I)=220.
단계 B
제조 실시예 10의 단계 C 내지 F에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행하여, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 12
2-메틸이미다졸(0.27g, 1.3당량)을 실온에서 DMF(5㎖) 중의 NaH(0.13g, 1.3당량, 광유중의 60%)의 용액에 가하고, 이로써 생성된 용액을 20분 동안 교반시킨 다음, 제조 실시예 7의 단계 D로부터의 표제 화합물(0.94g, 2.54mmol)을 가한다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 H2O(50㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(3 x 75㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 7% MeOH 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체(0.66g, 93% 수율)를 수득한다. CIMS:MH+=280; [α]20 D=+4.9°(2㎖ MeOH 중의 6.5mg).
제조 실시예 7의 단계 E에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 다음 표 1의 칼럼 3에서의 이미다졸 유도체를 사용하여 칼럼 2의 토실레이트로 시작하여 칼럼 4의 표제 화합물을 합성한다:
[표 1]
제조 실시예 17
0℃에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 제조 실시예 13으로부터의 표제 화합물(1.0g, 3.58mmol, 69:31 4-Me:5-Me)에 TrCl(0.32g, 5-Me를 기준으로 한 1.05당량)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 조 혼합물을 용출제로서 EtOAc 중의 50% 아세톤 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 청정한 오일(0.50g, 72% 수율)로서 수득한다. CIMS:MH+=280.
제조 실시예 18
제조 실시예 17에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(0.49g, 82% 수율)을 제조한다.
제조 실시예 12, 13, 14, 15, 16(표 2의 칼럼 2), 16A, 16B, 16C, 16D, 17, 18, 71A(단계 D), 71A(단계 F) 16E, 72A, 74A, 75A 및 76에서 제조된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 F에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 2의 칼럼 3에서의 아민 하이드로클로라이드를 제조한다:
[표 2]
실시예 1
제조 실시예 6으로부터의 표제 화합물(1.0g, 1.15당량)을 DMF(50㎖) 중의 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물(2.43g, 3.81mmol), DEC(0.95g, 1.3당량), HOBT(2.57g, 5당량) 및 NMM(2.51㎖, 6.0당량)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 침전이 중지될 때까지 H2O로 희석시키고, 슬러리를 여과시킨다. 침전물을 CH2Cl2(200㎖)로 희석시키고,H2O(2 x 100㎖)로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 고체(1.8g, 68% 수율)를 수득한다. LCMS:MH+=683.
적절한 아민으로 치환시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 3의 칼럼 2에 열거된 바와 같은 R을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득할 수 있다:
[표 3]
실시예 10 및 실시예 11
용출제로서 0.2% DEA를 갖는 헥산 중의 15% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩AD 칼럼으로 예비 HPLC함으로써, 실시예 1로부터의 표제 화합물을 개개의 (R)- 및 (S)-이성질체로 분리시킨다.
실시예 10
11-(R)-이성질체: 보존 시간(분석치)=8.845분; [α]D=+14.0°(2.0㎖ MeOH 중의 2.72mg); 융점=130-134℃; LCMS:MH+=683.
실시예 11
11-(S)-이성질체: 보존 시간(분석치)=15.416분; [α]D=; 융점=122-127℃; LCMS:MH+=683.
실시예 12 및 실시예 13
실시예 2로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 10 및 실시예 11에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
실시예 12
11-(R)-이성질체: 보존 시간(분석치-헥산 중의 15% iPrOH:0.2% DEA)=18.84분; [α]D=; 융점=135-138℃; MS:MH+=683.
실시예 13
11-(S)-이성질체: 보존 시간(분석치-헥산 중의 15% iPrOH:0.2% DEA)=23.758분; [α]D=; 융점=127-130℃; MS:MH+=683.
제조 실시예 24
CH2Cl2(9.0㎖) 중의 실시예 12로부터의 표제 화합물(0.87g, 1.27mmol)을 실온에서 1시간 동안 TFA(9.0㎖)과 함께 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 50% NaOH로 중화시키며, 분리시킨 다음, 수성 층을 CH2Cl2(3 x 200㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다(0.56g, 75% 조 수율).
실시예 14
제조 실시예 24로부터의 표제 화합물(0.12g, 0.21mmol) 및 TEA(0.15㎖, 5.0당량)을 CH2Cl2(5.0㎖)에 용해시키고, 이소프로필 클로로포르메이트(1.05㎖, 5.0당량)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, H2O(15.0㎖)을 가하고 CH2Cl2(2 x 100㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.096g, 69% 수율). FABMS:MH+=669; 융점=126-128℃.
실시예 15
사이클로헥실 클로로포르메이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(0.053g, 44% 수율)을 제조한다. FABMS:MH+=709; 융점=140-144℃.
실시예 16
제조 실시예 24로부터의 표제 화합물(0.13g, 0.23mmol)을 CH2Cl2(4.0㎖)에 용해시키고, t-부틸이소시아네이트(0.13㎖, 5.0당량)를 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, H2O(15.0㎖)로 희석시고 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 2.5% MeOH, CH2Cl2중의 5% MeOH, 및 최종적으로 CH2Cl2중의 10%(MeOH 중의 10% NH4OH)의 구배를 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.069g, 44% 수율). LCMS:MH+=682; 융점=148-153℃.
실시예 17
이소프로필이소시아네이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 16에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(0.09g, 64% 수율)을 제조한다. LCMS:MH+=668; 융점=132-136℃.
제조 실시예 25
실시예 10으로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
실시예 18
제조 실시예 25로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 16에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. FABMS:MH+=682; 융점=112-120℃.
실시예 19
제조 실시에 25로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.FABMS:MH+=669; 융점=123-132℃; [α]20 D=+16.4°(2.0㎖ MeOH 중의 4.5mg).
제조 실시예 26
L-프롤리놀로 시작하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 C 내지 F에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 27
D-프롤리놀로 시작하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 28
피페라진 무수물(1.03g, 1.2당량)을 CH2Cl2(5.0㎖) 및 TEA(2.33㎖, 5.0당량)중의 제조 실시예 27로부터의 표제 화합물(0.75g, 3.35mmol)의 용액에 적가하고, 이로써 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, CBZ-OSuc(1.00g, 1.0당량)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 5% MeOH 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 백색 고체(0.94g, 56% 수율)를 수득한다. LCMS:MH+=498; [α]20 D=+61.6°(2.0㎖ CHCl3중의 3.8mg).
실시예 20
제조 실시예 28로부터의 표제 화합물(0.85g, 1.71mmol)의 용액을 CH2Cl2(10㎖) 및 TFA(3㎖) 중에서 실온하에 3시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 이 화합물을 CH2Cl2(7㎖)에 재용해시키고, 클로라이드(반응식 7 4)(0.29g, 1.0당량) 및 TEA(1.75㎖, 15당량)으로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 96시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(50㎖), 물(50㎖) 및 CH2Cl2(50㎖)로 희석시킨 다음 분리시킨다. 수성 층을 CH2Cl2(2 x 75㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 6%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 갈색 고체(0.29g, 48% 수율)를 수득한다. 융점 80-84℃; LCMS:MH+=703.
제조 실시예 29
실시예 20으로부터의 표제 화합물(0.24g, 0.341mmol)을 HBr/AcOH(2.0㎖) 중에서 실온 하에 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 Et2O로 연마시키고, 나머지 모든 AcOH를 톨루엔으로 공비 제거시켜 HBr 염을 수득하고, 이를 1N NaOH로 중화시킨 다음 CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시켜 갈색 고체(0.18g, 95% 수율)를 수득하는데, 이를 추가의 정제없이 사용한다. LSMS:MH+=569.
실시예 21
제조 실시예 29로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 16에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(0.029g, 50% 수율)을 제조한다. LCMS:MH+=668; 융점=137-139℃.
실시예 22
CH2Cl2(5.0㎖) 중의 제조 실시예 29로부터의 표제 화합물(0.10g, 0.175mmol) 및 TEA(0.037㎖, 1.5당량)에 MsCl(0.16㎕, 1.2당량)을 가하고, 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 용액을 포화 NaHCO3(10㎖)를 가함으로써 급냉시키고, H2O(25㎖)로 희석시킨 다음, CH2Cl2(3 x 25㎖)로 추출한다. 합한 유기물을Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 10%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 갈색 고체(0.70g, 64% 수율)를 수득한다. LCMS:MH+=647; 융점 135-141℃.
실시예 23
제조 실시예 26으로부터의 아민 하이드로클로라이드로 치환시키고 CBC-OSuc 대신 사이클로헥실 이소시아네이트로 급냉시키는 것을 제외하고는 실시예 22에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. LCMS:MH+=669; 융점=187℃.
제조 실시예 30
트리사이클릭 클로라이드(5.04g, 1.1당량)를 DMF(60㎖) 중의 제조 실시예 5로부터의 표제 화합물(4.0g, 17.3mmol) 및 TEA(12.05㎖, 5당량)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 이때 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 3M NaOH로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 수성 층을 50% 시트르산으로 중화시키고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 12%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 제1 용출 이성질체로서 C-11(S)-이성질체(2.13g, 54%)와 제2 용출 이성질체로서 C-11(R)-이성질체(2.4g, 61%)를 수득한다.
11-(S)-이성질체(제1 용출 이성질체); [α]20 D=-13.4°(2.0㎖ MeOH 중의3.72mg); LCMS:MH+=458.
11-(R)-이성질체(제2 용출 이성질체); [α]20 D=+84.9°(5.0㎖ MeOH 중의 5.18mg); FABMS:MH+=458.
실시예 24 내지 35G
표 4의 칼럼 2에 열거된 바와 같은 제조 실시예 30으로부터의 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)를 사용하고 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 4의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 4]
제조 실시에 31
단계 A
50% NaOH를, pH가 ∼11.5가 될 때까지 디옥산:H2O(1:1, 64㎖) 중의 제조 실시예 1로부터의 표제 화합물(11.47g, 19.28mmol)의 용액에 가하고, BOC-ON(5.22g, 1.1당량)을 2분획으로 나누어 가한다. 50% NaOH를 가하여 pH를 ∼11.5로 유지시킨다. pH가 안정화되면, 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 1M HCl를 가함으로써 pH를 ∼9.5로 조정하고, 이소프로필 클로로포르메이트(21.21㎖, 톨루엔 중의 1.0M, 1.1당량)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 pH ∼9.5로 유지시키고 3일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O로 추출한 다음, 각 추출에 이어 pH를 9.5로 재조정한다. 연속적으로 3회 추출하는 동안 pH가 ∼9.5로 안정화되면, 수성 층을 50% 시트르산을 사용하여 pH ∼4.5로 산성화한 다음, 1M HCl를 사용하여 pH ∼3으로 하며, EtOAc(3 x 100㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켜 백색 고체(5.8g, 90% 수율)를 수득한다. FABMS:MH+=317. 이 생성물을 TFA로 처리하면 탈보호된 아민이 생성되고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 B
제조 실시예 31의 단계 A로부터의 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 30에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조하고 C-11 이성질체로 분리시킨다:
11-(S)-이성질체(제1 용출 이성질체): LCMS:MH+=444.
11-(R)-이성질체(제2 용출 이성질체): LCMS:MH+=444.
실시예 36 내지 41I
제조 실시예 31로부터의 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)를 사용하고 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 5의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 5]
제조 실시예 32
단계 A에서의 이소프로필 클로로포르메이트를 사이클로헥실 클로로포르메이트로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 31에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(S)- 및 (R)-이성질체)을 제조하고 개개의 부분입체이성질체로 분리시킨다:
11-(S)-이성질체(제1 용출 이성질체): FABMS:MH+=484.
11-(R)-이성질체(제2 용출 이성질체): FABMS:MH+=484.
실시예 42 내지 47CC
제조 실시예 32로부터의 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)을 사용하고 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 6의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 6]
제조 실시예 33
실시예 26으로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
표 7의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 33에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 7의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을 제조한다:
[표 7]
실시예 48
제조 실시예 33으로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 16에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. FABMS:MH+=618; 융점=111-140℃.
표 8의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 48에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 8의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을제조한다:
[표 8]
제조 실시예 48
(R) 및 (S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)메틸]모르폴린
단계 A
(R) 및 (S)-3-클로로-1(벤질아미노)-2-프로판올
[참조: T. Mort et al. Heterocycles 38,5 1033, 1994]
사이클로헥산(50㎖) 중의 (R)-에피클로로하이드린(5g, 54.03mmol)과 벤질아민(5.8g, 54.03mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이로써 생성된 침전물을 수집하여 표제 화합물(5.4g, 50.09%)을 수득한다: δH(DMSO-d6) 2.28(bs,1H), 2.43-2.67(m,2H), 3.45-3.85(m,5H), 5.13(bs,1H), 7.05-7.48(m,5H).
유사한 방식으로, (S)-에피클로로하이드린으로부터 (S) 이성질체를 67% 수율로 제조한다.
단계 B
(R) 및 (S)-2-클로로메틸-4-벤질-5-옥소모르폴린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(5.3g, 26.57mmol), NaOH(10.62g, 265mmol), CHCl3(50㎖) 및 H2O(20㎖)의 혼합물에 CHCl3(15㎖) 중의 브로모아세틸 브로마이드(14.98g, 74.25mmol)의 용액을 0℃ 하에 1시간에 걸쳐 적가한 다음 실온에서 16시간 동안 적가한다. 유기 층을 분리시키고, 물, 1N HCl 및 염수로 연속적으로 세척한다. 용매를 증발시켜 표제 화합물((R) 이성질체)(5.43g, 84.4%)이 잔존하게 한다: FABMS(M+1)=240; δH(CDCl3) 3.2-3.33(2m,2H), 3.50(dd,1H), 3.51(dd,1H), 4.0(m,1H), 4.25(d,1H), 4.4(d,1H), 4.52(d,1H), 4.7(d,1H), 7.20-7.33(m,5H).
유사한 방식으로, (S) 이성질체를 제조한다(67% 수율). FABMS(M+1)=240; δH(CDCl3) 3.2-3.33(m,2H), 3.50(dd,1H), 3.51(dd,1H), 4.0(m,1H), 4.25(d,1H), 4.4(d,1H), 4.52(d,1H), 4.7(d,1H), 7.20-7.33(m,5H).
단계 C
(R)-2-클로로메틸-4-벤질-모르폴린
무수 THF(55㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(5.09g, 21.23mmol)의 용액을 질소 대기하 -15℃에서 0.5시간에 걸쳐 교반된 1.0M BH3-THF 착물(109㎖)에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 밤새 환류 가열한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 진한 HCl(75㎖)을 상기 반응 혼합물에 가한 후, THF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 수용액을 10% NaOH를 사용하여 염기성화시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, CH2Cl2을 증발시켜조 생성물이 잔존하게 하고, 이를, CH2Cl2-2% 아세톤을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(3.2g, 80%)을 수득한다. FABMS(M+1)=226; δH(CDCl3) 2.1(dd,1H), 2.3(dd,1H), 2.72(m,1H), 2.84(m,1H), 3.5-3.6(s,1H), 3.62-3.98(m,3H), 7.2-7.4(m,5H).
단계 D
(R)-4-벤질-2-(1H-이미다졸-일)메틸-모르폴린
DMF(15㎖) 중의 단계 C로부터의 표제 화합물(3.1g, 13.77mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(50㎖) 중의 NaH(1.29g, 53.75mmol) 및 이미다졸(3.67g, 53.97mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, CH2Cl2을 증발시켜 조 생성물이 잔존하게 하고, 이를, CH2Cl2-5%(메탄올 중의 10% NH4OH)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(1.65g, 45%)을 수득한다. FABMS(M+1)=258(MH+); δH(CDCl3) 1.8(m,2H), 2.15(m,1H), 2.8(m,2H), 3.4-3.8(m,7H), 6.9(S,1H), 7.02(S,1H), 7.3(m,5H), 7.5(S,1H).
단계 E
(S)-4-벤질-2-(1H-이미다졸-일)메틸-5-옥소모르폴린
DMF(15㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(2.73g, 11.37mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(25㎖) 중의 NaH(1.55g, 22.79mmol) 및 이미다졸(0.55g, 22.75mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, CH2Cl2을 증발시켜 조 생성물이 잔존하게 하고, 이를, CH2Cl2-2 내지 5%(메탄올 중의 10% NH4OH)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(0.761g, 24.7%)을 수득한다. FABMS(M+1)=272(MH+); δH(CDCl3) 3.12(m,2H), 3.98-4.71(m,7H), 6.98(S,1H), 7.1(S,1H), 7.2-7.4(m,5H), 7.98(S,1H).
단계 F
(S)-4-벤질-2-(1H-이미다졸-일)메틸-모프폴린
에테르(5.5㎖) 중의 1N LAH를 무수 THF(25㎖) 중의 단계 E로부터의 표제 화합물(0.75g, 2.75mmol)의 교반된 용액에 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 이로써 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 빙수로 서서히 분해시키고, CH2Cl2로 추출한다. 이 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(0.53g, 75%)을 수득한다. FABMS(M+1)=258; δH(CDCl3) 1.8(m,1H), 2.15(m,1H), 2.8(m,2H), 3.4-3.8(m,7H), 6.9(S,1H), 7.02(S,1H), 7.3(m,5H), 7.5(S,1H).
단계 G
(R) 및 (S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)메틸]모르폴린
EtOH(20㎖) 중의 단계 D로부터의 표제 화합물(1.6g)과 탄소상 Pd(OH)2(0.32g)의 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 표제 화합물(1.03g, 99.9%)을 수득한다. FABMS(M+1)=168; δH(CDCl3) 2.4-2.5(m,1H), 2.8(m,3H), 3.5-3.9(m,5H), 6.9(S,1H), 7.02(S,1H), 7.45(S,1H).
유사한 방식으로, (0.5g) 및 탄소상 Pd(OH)2(0.2g)으로부터 (S)이성질체를 99% 수율로 제조한다. FABMS(M+1)=168; δH(CDCl3) 2.4-2.5(m,1H), 2.8(m,3H), 3.5-3.9(m,5H), 6.9(S,1H), 7.02(S,1H), 7.45(S,1H).
제조 실시예 49
[4-(1H-이미다졸-1-일)메틸]피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시메틸-피페리딘
CH2Cl2(100㎖) 중의 4-하이드록시메틸-피페리딘(5g, 43.41mmol) 및 트리에틸아민(8.78g, 86.82mmol)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트(18.95g, 86.82mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 증발시켜 표제 화합물(9.04g, 99%)을 수득한다. FABMS(M+1)=216.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-4-메탄설포닐옥시메틸-피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(8.8g, 40.87mmol) 및 트리에틸아민(8.55㎖, 61.31mmol)을 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반시킨다. 메탄설포닐클로라이드(3.8㎖, 49.05mmol)를 가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(12.8g)을 수득한다. FABMS(M+1)=294.3.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-4-(1H-이미다졸-1-일)메틸-피페리딘
DMF(15㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(1.0g, 3.408mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(15㎖) 중의 NaH(0.27g, 6.817mmol) 및 이미다졸(0.464g, 6.817mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, CH2Cl2을 증발시키면 표제 잔사가 잔존하는데, 이를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10%의 진한 NH4OH)-CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(0.823g)을 수득한다. FABMS(M+1)=266.2; δH(CDCl3) 0.8-1.0(m,2H), 1.2(s,9H), 1.2-1.4(m,1H), 1.65(m,1H), 2.4(dt,2H), 3.6(d,2H), 4.8(d,2H), 6.7(s,1H), 6.8(s,1H), 7.2(s,1H).
단계 D
4-(1H-이미다졸-1-일)메틸-피페리딘
단계 C로부터의 표제 화합물(0.187g, 0.705mmol)를 디옥산(20㎖) 중의 4N HCl에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
제조 실시예 50
3(R) 및 3(S)-(1H-이미다졸-1-일)메틸]피롤리딘
단계 A
1N-3급-부틸카보닐-3(R) 및 3(S)-(1H-이미다졸-1-일)메틸)피롤리딘
3(R)-(3-메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘[참조: J. Med. Chem. 1990, 33, 77-77](0.993g, 3.56mmol)을 무수 DMF(25㎖)에 용해시키고, 나트륨 이미다졸(0.6g, 10mmol)을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 건고 증발시킨다. 이 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한다. CH2Cl2추출물을 건고 증발시켜 표제 화합물(1.1409g, 100%)을 수득한다. EMMS:FABMS(M+1)=252; δH(CDCl3) 1.45(s,9H), 1.5-1.7(m,1H), 1.9-2.1(m,1H), 2.5-2.7(m,1H), 3.0-3.2(m,1H), 3.3-3.6(m,2H), 3.9(dd,2H), 6.9(s,1H), 7.1(s,1H), 7.45(s,1H).
유사한 방식으로, 3(S)-(3-메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘(0.993g, 3.56mmol)으로부터 3(S) 이성질체를 제조하여 표제 화합물(1.1409g, 100%)을 수득한다.
단계 B
3(R) 및 3(S)-(1H-이미다졸-1-일)메틸-피롤리딘
단계 A로부터의 표제 화합물(0.48g, 1.91mmol)를 디옥산(10㎖) 중의 4N HCl에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
유사한 방식으로, (S) 이성질체를 제조한다.
제조 실시예 51
3(S)-(1H-4(5)-메틸이미다졸-1-일)메틸]피롤리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-3(S)-(1H-4(5)-메틸이미다졸-1-일)메틸)피롤리딘
3(S)-(3-메탄설포닐옥시메틸)피롤리딘(1.05g, 3.77mmol)을 무수 DMF(25㎖)에 용해시키고, 나트륨 4-메틸이미다졸(0.74g, 10mmol)을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 건고 증발시킨다. 이 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척한다. CH2Cl2을 건고 증발시켜 표제 화합물(0.92g, 100%)을 수득한다. FABMS(M+1)=266.
단계 B
3(S)-(1H-4(5)-메틸이미다졸-1-일)메틸]피롤리딘
단계 A로부터의 표제 화합물(0.31g, 1.17mmol)를 디옥산(10㎖) 중의 4N HCl에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
제조 실시예 52
3-(1H-이미다졸-1-일)메틸-피롤리딘
단계 A
1N-디페닐메틸-아제티딘-4-메틸카복실레이트
1N-디페닐메틸-아제티딘-3-카복실산[참조: J. Chem. Res. 1996, 430](5.38g, 20.16mmol)을 무수 메탄올(25㎖) 중의 진한 H2SO4(2㎖) 및 MgSO4(5g)과 함께 16시간 동안 환류시킨다. 건고 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 10% 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 잔사를 수득하고, 용출제로서 헥산-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(2.2g, 40.64%)을 수득한다. FABMS(M+1)=282; δH(CDCl3) 3.2-3.6(m,5H), 3.7(s,3H), 4.45(s,1H), 7.2-7.4(m,10H).
단계 B
1N-디페닐메틸-3-하이드록시메틸-아제티딘
에테르(20㎖) 중의 1N LAH를 무수 에테르(25㎖) 중의 단계 A로부터의 표제 화합물(2g, 7.11mmol)의 교반된 용액에 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 이로써 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 빙수로 서서히 분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(1.72g, 98%)을 수득한다. FABMS(M+1)=254.
단계 C
1N-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시메틸-아제티딘
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(1.7g, 6.72mmol) 및 트리에틸아민(1.1g, 10.87mmol)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(1.1g, 9.6mmol)를 가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(2.32g, 99%)을 수득한다. FABMS(M+1)=332.
단계 D
1N-디페닐메틸-3-(1H-이미다졸-1-일)메틸-아제티딘
DMF(15㎖) 중의 단계 C로부터의 표제 화합물(2.3g, 6.95mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(10㎖) 중의 NaH(0.25g, 10.42mmol) 및 이미다졸(0.71g, 10.44mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, CH2Cl2을 증발시키면 표제 화합물(2.1g, 100%)이 잔존한다. FABMS(M+1)=304.
단계 E
3-(1H-이미다졸-1-일)메틸-피롤리딘
EtOH(20㎖) 중의 단계 D로부터의 표제 화합물(1.7g)과 탄소상 Pd(OH)2(0.2g)의 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 표제 화합물(0.508g, 66.8%)을 수득한다. m/z=137(MH+).
제조 실시예 53
4-(1H-이미다졸-1-일)-피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시-피페리딘
CH2Cl2(20㎖) 중의 4-하이드록시-피페리딘(2g, 19.78mmol) 및 트리에틸아민(4.16㎖, 29.67mmol)의 용액에 디-3급-부틸디카보네이트(5.18g, 23.72mmol)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 증발시켜 표제 화합물(3.95g, 99%)을 수득한다. FABMS(M+1)=202.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-4-메탄설포닐옥시-피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(3.5g, 17.39mmol) 및 트리에틸아민(4.85㎖, 34.79mmol)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반시킨다. 메탄설포닐클로라이드(1.62㎖, 20.88mmol)를 가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(4.68g, 96.4%)을 수득한다. ESMS:m/z=280(MH+).
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-4-(1H-이미다졸-1-일)-피페리딘
DMF(120㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(4.0g, 14.32mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(20㎖) 중의 NaH(0.52g, 21.66mmol) 및 이미다졸(1.46g, 21.47mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, CH2Cl2을 증발시키면 표제 잔사가 잔존하는데, 이를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10%의 진한 NH4OH)-CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(0.94g, 26%)을 수득한다. FABMS(M+1)=252; δH(CDCl3) 1.4(s,9H), 1.6-1.8(m,2H), 2.0(dd,2H), 2.8(dt,2H), 4.05(m,1H), 4.2(m,2H), 6.9(s,1H), 7.0(s,1H), 7.65(s,1H).
단계 D
4-(1H-이미다졸-1-일)-피페리딘
단계 C로부터의 표제 화합물(0.21g, 0.836mmol)를 디옥산(5㎖) 중의 4N HCl에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
제조 실시예 54
3-(R) 및 (S)-(1H-이미다졸-1-일)-피롤리딘
단계 A
1N-벤질-3-(R) 및 (S)-메탄설포닐옥시)-피롤리딘
1N-벤질-3(R)-하이드록시-피롤리딘(5g, 28.21mmol) 및 트리에틸아민(7.86㎖, 56.35mmol)을 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 질소하에 교반시킨다. 메탄설포닐클로라이드(2.62㎖, 33.87mmol)를 가하고 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시켜 표제 화합물(7.2g, 96.4%)을 수득한다. FABMS(M+1)=256; δH(CDCl3) 2.2(m,1H), 2.3(m,1H),2.52(m,1H), 2.7-2.85(m,3H), 2.95(s,3H), 3.65(q,2H), 5.16(m,1H), 7.3(s,5H).
유사한 방식으로, 1N-벤질-3(S)-하이드록시-피롤리딘(5g, 28.21mmol)으로부터 (S) 이성질체를 제조하여 표제 화합물(7.15g, 98%)을 수득한다.
단계 B
1N-벤질-3-(S) 및 (R)-(1H-이미다졸-1-일)-피롤리딘
단계 A로부터의 표제 화합물(2.0g, 7.84mmol)의 용액을 질소 대기하에 DMF(25㎖) 중의 이미다졸(1.1g, 16.17mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, CH2Cl2을 증발시키면 표제 잔사가 잔존하는데, 이를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10%의 진한 NH4OH)-CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(0.95g, 50.56%)을 수득한다. FABMS(M+1)=228.
유사한 방식으로, 다른 이성질체를 제조한다.
단계 C
3-(R) 및 (S)-(1H-이미다졸-1-일)-피롤리딘
EtOH(20㎖) 중의 단계 B로부터의 표제 화합물(0.95g)과 탄소상 10% Pd(0.5g)의 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 표제 화합물(0.522g, 99.9%)을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
유사한 방식으로, (1.0g) 및 탄소상 10% Pd(0.6g)로부터 (R)이성질체를 99% 수율로 제조한다.
제조 실시예 55
(-)-2-메틸-3-(1H-이미다졸-4-일)-피롤리딘
상기 화합물은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1995, 1593-1599]의 과정에 따라서 제조한다.
제조 실시예 56
3-(1H-이미다졸-1-일)-아제티딘
단계 A
1N-디페닐메틸-(1H-이미다졸-1-일)-아제티딘
1N-디페닐메틸-3-메탄설포닐옥시-아제티딘[참조: J. Che. Res. 1996, 430](10.0g, 29.26mmol)을 질소 대기하에 DMF(100㎖) 중의 이미다졸(5.96g, 87.78mmol)의 교반된 용액에 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시킨다. DMF를 진공하에 증발시킨다. 이로써 생성된 조 생성물을 CH2Cl2로 추출하고,이 추출물을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, CH2Cl2을 증발시키면 표제 잔사가 잔존하는데, 이를 용출제로서 4%(메탄올 중의 10%의 진한 NH4OH)-CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 표제 화합물(2.87g, 33.9%)을 수득한다. FABMS(M+1)=290; δH(CDCl3) 3.3(dd,2H), 3.65(dt,2H), 4.45(s,1H), 4.8(m,1H), 7.1-7.5(m,12H), 7.8(s,1H).
단계 B
3-(1H-이미다졸-1-일)-아제티딘
MeOH(25㎖) 중의 단계 A로부터의 표제 화합물(2.8g)과 탄소상 10% Pd(1.1g)의 혼합물을 수소 대기하 50psi에서 24시간 동안 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 표제 화합물(1.05g, 99.9%)을 수득하고, 이를 사용하여 트리사이클릭 산과 커플링시킨다.
실시예 54
4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로-헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-2(R)-피페라진카복실산(2g, 3.8mmol)을 DMF(10㎖) 중의 제조 실시예 50으로부터의 표제 화합물(1.1g, 4.7mmol), DEC(1.8g, 9.4mmol), HOBT(1.28g, 9.48mmol) 및 NMM(2.6㎖, 23.7mmol)의 용액을 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 침전이 중지될 때까지 H2O로 희석시키고, 슬러리를 여과시킨다. 이 침전물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물(1.48g, 55% 수율)를 수득한다. FABMS(M+1)=669.
실시예 55 및 실시예 56
용출제로서 0.2% DEA를 갖는 헥산 중의 15% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼을 이용하여 예비 HPLC함으로써, 실시예 1로부터의 표제 화합물을 개개의 11-(R)- 및 11-(S)-이성질체로 분리시킨다.
실시예 55
이성질체 A: 보존 시간(분석치)=8.885분; [α]D=;-13.1(2.0㎖ MeOH 중의 3.06mg); FABMS(M+1)=669.
실시예 56
이성질체 B: 보존 시간(분석치)=8.885분; [α]D=;+12.1(2.0㎖ MeOH 중의 2.32mg); FABMS(M+1)=669.
실시예 57 내지 69
적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, R8이 표 9에서 정의된 바와 같은 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득할 수 있다:
[표 9]
실시예 70
단계 A
실시예 54로부터의 표제 화합물(0.1g, 0.15mmol)을 CH2Cl2(20㎖) 및 TFA(1㎖)에서 실온하에 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계 B에서와 같이 사용한다.
단계 B
단계 A로부터의 표제 화합물(0.186g, 0.182mmol)을 CH2Cl2(20㎖) 및 트리에틸아민(0.063g, 0.621mmol)에 용해시키고, t-부틸이소시아네이트(0.0185g, 0.187mmol)를 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음, 용출제로서 CH2Cl2중에서 농축시켜 표제 화합물(0.084g)을 수득한다. FABMS(M+1)=668.
실시예 71 내지 73
상이한 이소시아네이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, R9가 표 10에서 정의된 바와 같은 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득할 수 있다:
[표 10]
제조 실시예 57
2(R/S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-(2-하이드록시에틸)-피페리딘
2(R/S)-(2-하이드록시에틸)피페리딘(5g, 38.7mmol) 및 수산화나트륨(1.55g, 67.4mmol)을 THF-물(1:1)(100㎖)에 용해시키고, 디-3급-부틸디카보네이트(9.29g, 42.6mmol)을 가한 다음, 혼합물을 25℃에서 120시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 바이오래드 50W-X4(RSO3H) 수지(42㎖)로 처리한 다음 여과시킨다. 이 수지를 물 및 THF로 세척하고, 합한 여액을 건고 증발시킨다. 용출제로서 1%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(8.87g, 95%)을 수득한다: CIMS: m/z 230.2(MH+); δH(CDCl3) 1.47ppm(9H,s,CH3); δC(CDCl3)CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 19.2, 25.6, 29.6, 32.3, ∼39.6, ∼58.3; CH: ∼45.9; C: 80.1, 카보닐은 보이지 않는다.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2g, 8.72mmol) 및 트리에틸아민(7.29㎖, 52.4mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 교반시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(2.03㎖, 26.2mmol)를 가하고 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.25g, 61%)을 수득한다: ESMS: m/z 308.1(MH+); δC(CDCl3): 28.5, 28.5, 28.5, 37.4/39.3; CH2: 19.1, 23.8/25.5, 28.9/29.6, 33.1, 45.2; CH: 54.2; C: 79.8, ∼155.2.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(2.68g, 8.72mmol)(크로마토그래피 이전의 조 생성물)을 무수 DMF(30㎖)에 용해시키고, 나트륨 이미다졸(1.18g, 13.1mmol)을가한다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 1%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 직접적으로 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.69g, 69%)을 수득한다: ESMS: m/z 280.1(MH+); dH(CDCl3) 1.48ppm(9H,s,CH3); dC(CDCl3)CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.1, 25.5, 28.9, 31.8, ∼39.1, 44.3; CH: 48.1, 118.9, 129.5, 137.1; C: 80.1, 카보닐은 보이지 않는다.
단계 D
2(R/S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(1.6g, 5.73mmol)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 디옥산 중의 10% 진한 H2SO4(v/v)(40㎖)를 가하며, 이 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 염기성이 될 때까지 바이오래드 AG1-X8(OH-) 수지로 처리한다. 이 수지를 여과시키고, 메탄올로 세척한다. 합한 여액을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.02g, 99%)을 수득한다: CIMS: m/z 180.35(MH+); δH(CDCl3) 6.94(1H,s,Im-H5), 7.18(1H,s,Im-H4) 및7.50ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH2: 24.6, 26.8, 33.2, 38.6, 43.8, 47.0; CH: 53.9, 118.9, 129.5, 118.8.
제조 실시예 58
2(R/S)-[3-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
단계 A
2(R/S)-(3-하이드록시프로필)피페리딘
2-(3-하이드록시프로필)피리딘(5g, 36.4mmol)을 1N HCl(36.4㎖, 36.4mmol) 및 물(63.6㎖)에 용해시키고, 산화 백금(IV) 일수화물(1g, 4.08mmol)을 아르곤 대기하에 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 파아르 봄브(Parr bomb)하 55psi에서 96시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 물로 세척한다. 합한 여액을 염기성이 될 때까지 바이오래드 AG1-X8(OH-) 수지로 처리한다. 이 수지를 여과시키고, 물로 세척한다. 합한 여액을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 10%(이에서 20%로 증가시킴)(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(5.22g, 100%)을 수득한다: CIMS: m/z 144.40(MH+); δC(d6-DMSO)CH2: 24.0, 25.3, 28.8, 31.5, 32.8, 45.9, 60.8; CH: 56.1.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-(3-하이드록시프로필)피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(3g, 20.9mmol)을 상기 제조 실시예 57의 단계 A에 필수적으로 기재된 바와 같이 디-3급-부틸디카보네이트(5.03g, 23mmol) 및 수산화나트륨(0.8378g, 20.9mmol)과 반응시키는데, 단 이 반응을 166시간 동안 진행시킨다. 이 생성물을 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.04g, 79%)을 수득한다: ESMS: m/z 244.0(MH+); δH(CDCl3) 1.45ppm(9H,s,CH3); δC(CDCl3)CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.0, 25.6, 26.2, 29.2, ∼38.8, 62.8; CH: ∼50.0; C: 79.3, ∼155.2.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[3-(4-톨루엔설포닐옥시)프로필]피페리딘
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(2g, 8.22mmol)을 무수 피리딘(10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 교반시키면서 0℃로 냉각시킨다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드(1.88g, 9.86mmol)를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 건고 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 0.25% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.53g, 77%)을 수득한다: ESMS: m/z 398.1(MH+); δH(CDCl3) 1.41(9H,s,CH3), 2.45(3H,s,Ar-CH3), 4.06(2H,m,CH2O), 7.36(2H,d,Ar-H3및 Ar-H5) 및 7.79ppm(2H,m,Ar-H2및 Ar-H6); δC(CDCl3)CH3: 19.1, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 21.7, 22.8, 25.7, 25.8, 28.8, 38.7, 70.6; CH: ∼49.6, 127.9, 127.9, 129.9, 129.9; C: 71.1, 133.2, 144.6, 155.1.
단계 D
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[3-(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
4-메틸이미다졸(0.5453g, 6.64mmol)을 무수 DMF(15㎖)에 용해시키고, 95% 수소화나트륨(0.1678g, 6.64mmol)을 가한다. 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 무수 DMF(10㎖) 중의 제조 실시예 58의 단계 C로부터의 표제화합물(2.4g, 6.04mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 생성물을 제조 실시예 2의 단계 A에 기재된 바와 같이 후처리하고, 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 혼합물(1.459g, 79%)(4-Me:5-Me::63:37)을 수득한다: CIMS: m/z 308.25(MH+); 4-Me: δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 2.18(3H,s,Im-4-Me), 3.87(2H,m,CH2-Im), 6.58(1H,s,Im-H5) 및 7.33ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.8, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.0, 25.6, 26.4, 27.7, 28.7, 38.9, 46.5; CH: ∼49.4, 115.2, 136.2; C: 79.4, 138.7, 155.1 및 5-Me: δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 2.16(3H,s,Im-5-Me), 3.87(2H,m,CH2-Im), 6.74(1H,s,Im-H4) 및 7.37ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 9.3, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.0, 25.6, 26.4, 27.3, 28.7, 39.0, 44.4; CH: ∼49.4, 126.9, 136.8; C: 79.4, ∼138.7, 155.1.
단계 E
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[3-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
상기 단계 D로부터의 화합물의 혼합물(1.054g)을 아르곤하 0℃에서 무수 CH2Cl2(10㎖)에 용해시킨다. 트리틸 클로라이드(0.389g, 5-메틸 이성질체 1당량당 1.1당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상으로 직접적으로 도입하고, 이 칼럼을 아세톤 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순수한 4-메틸 이성질체(0.7242g, 69%)를 수득한다: 4-Me: CIMS: m/z 308.30(MH+); δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 2.18(3H,s,Im-4-Me), 3.84(2H,m,CH2-Im), 6.58(1H,s,Im-H5) 및 7.30ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.8, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.0, 25.5, 26.4, 27.7, 28.7, 38.8, 46.5; CH: ∼49.4, 115.2, 136.2; C: 79.3, 138.4, 155.1.
단계 F
2(R/S)-[3-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
상기 단계 E로부터의 표제 화합물(0.4456g, 1.5mmol)을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 이 생성물을 용출제로서 20%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.2627g, 87%)을 수득한다: CIMS: m/z 208.25(MH+); δH(CDCl3)2.14(3H,s,Im-4-Me), 3.79(2H,m,CH2-Im), 6.52(1H,s,Im-H5) 및 7.24ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.7; CH2: 24.7, 26.6, 27.5, 32.9, 34.3, 47.0, 47.1; CH: 56.3, 115.2, 136.1; C: 138.4.
제조 실시예 59
단계 A
4(R/S)-(3-하이드록시프로필)피페리딘
4-(3-하이드록시프로필)피리딘(5g, 36.4mmol)을 1N HCl(36.4㎖, 36.4mmol) 및 물(63.6㎖)에 용해시키고, 산화 백금(IV) 일수화물(1g, 4.08mmol)을 아르곤 대기하에 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 파아르 봄브하 55psi에서 66시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 셀라이트를 통해 여과시킨 다음, 물로 세척한다. 합한 여액을 염기성이 될 때까지 바이오래드 AG1-X8(OH-) 수지로 처리한다. 이 수지를 여과시키고, 물로 세척한다. 합한 여액을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 7%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(4.91g, 94%)을 수득한다: CIMS: m/z 144.40(MH+); δC(d6-DMSO) CH2: 29.4, 31.6, 31.6, 32.8, 45.1, 45.1, 60.8; CH: 34.8.
단계 B
N-3급-부톡시카보닐-4(R/S)-(3-하이드록시프로필)피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(3g, 20.9mmol)을 상기 제조 실시예 57의 단계 A에 필수적으로 기재된 바와 같이 디-3급-부틸디카보네이트(5.03g, 23mmol) 및 수산화나트륨(0.8378g, 20.9mmol)과 반응시키는데, 단 이 반응을 166시간 동안 진행시킨다. 이 생성물을 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(3.33g, 65%)을 수득한다: ESMS: m/z 244.2(MH+); δH(CDCl3) 1.47ppm(9H,s,CH3); δC(CDCl3)CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 29.9, 29.9, 32.2, 32.6, 44.1, 44.1; CH: 35.9; C: 79.3, ∼154.8.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-4(R/S)-[3-(4-톨루엔설포닐옥시)프로필)피페리딘
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(2g, 8.22mmol)을 무수 피리딘(10㎖)에 용해시키고, 이 용액을 교반시키면서 0℃로 냉각시킨다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드(1.88g, 9.86mmol)를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 건고 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 0.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.86g, 88%)을 수득한다: ESMS: m/z 398.1(MH+); δH(CDCl3) 1.44(9H,s,CH3), 2.46(3H,s,Ar-CH3), 4.01(2H,m,CH2O), 7.35(2H,d,Ar-H3및 Ar-H5) 및 7.79ppm(2H,d,Ar-H2및 Ar-H6); δC(CDCl3)CH3: 21.7, 28.6, 28.6, 28.6; CH2: 26.1, 32.0, 32.0, 32.1, 43.9, 43.9, 70.7; CH: 35.5, 127.9, 127.9, 129.9, 129.9; C: 79.3, 133.1, 144.8, 154.9.
단계 D
1N-3급-부톡시카보닐-4-[3-(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
4-메틸이미다졸(0.5453g, 6.64mmol)을 무수 DMF(15㎖)에 용해시키고, 95% 수소화나트륨(0.1678g, 6.64mmol)을 아르곤하 25℃에서 교반된 용액에 가한다. 이 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반시킨다. 무수 DMF(10㎖) 중의 제조 실시예 59의 단계 C로부터의 표제 화합물(2.4g, 6.04mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 생성물을 제조 실시예 2의 단계 A에 기재된 바와 같이 후처리하고, 용출제로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물의 표제 혼합물(1.584g, 85%)(4-Me:5-Me::58:42)을 수득한다: CIMS: m/z 308.25(MH+); 4-Me: δH(CDCl3) 1.44(9H,s,CH3), 2.21(3H,s,Im-4-Me), 3.82(2H,m,CH2-Im), 6.59(1H,s,Im-H5) 및 7.33ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.8, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 28.3, 32.1, 33.4, 33.4, 44.0, 47.1, 47.1; CH: 35.8, 115.2, 136.2; C: 79.3, 138.5, 154.9 및 5-Me: δH(CDCl3) 1.44(9H,s,CH3), 2.19(3H,s,Im-5-Me), 3.82(2H,m,CH2-Im), 6.77(1H,s,Im-H4) 및 7.39ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 9.3, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 28.1, 32.1,33.4, 33.4, 44.0, 44.0, 44.9; CH: 35.8, 127.0, 136.2; C: 79.3, 133.7, 154.9.
단계 E
1N-3급-부톡시카보닐-4-[3-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
상기 단계 D로부터의 화합물의 혼합물(1.51g)을 아르곤하 0℃에서 무수 CH2Cl2(10㎖)에 용해시킨다. 트리틸 클로라이드(1.15g, 5-메틸 이성질체 1당량당 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상으로 직접적으로 도입하고, 이 칼럼을 아세톤 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순수한 4-메틸 이성질체(0.635g, 65%)를 수득한다: 4-Me: CIMS: m/z 308.30(MH+); δH(CDCl3) 1.44(9H,s,CH3), 2.22(3H,s,Im-4-Me), 3.83(2H,m,CH2-Im), 6.60(1H,s,Im-H5) 및 7.33ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.8, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 28.2, 32.0, 33.4, 33.4, 43.9, 47.1, 47.1; CH: 35.7, 115.2, 136.2; C: 79.3, 138.5, 154.8.
단계 F
4-[3-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 이를 용출제로서 20%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3581g, 89%)을 수득한다: CIMS: m/z 208.25(MH+); δH(CDCl3) 2.12(3H,s,Im-4-Me), 3.74(2H,m,CH2-Im), 6.51(1H,s,Im-H5) 및 7.25ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.6; CH2: 28.1, 33.3, 33.3, 33.9, 46.5, 46.5, 47.1; CH: 35.8, 115.1, 136.0; C: 138.2.
제조 실시예 60
3(R/S)-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
단계 A
3(R/S)-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
3-하이드록시메틸퀴놀린(0.45g, 2.83mmol)[문헌(B.R.Brown, D.L1. Hammick and B.H. Thewlis, J. Chem. Soc., 1951, 1145-1149)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 메탄올(100㎖)에 용해시키고, 파아르 봄브 속에 놓아둔다. 산화 백금(IV) 일수화물(0.225g, 0.918mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 50psi에서 6시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 경사 제거하여 제거한 다음 메탄올로 세척한다. 메탄올을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3843g, 83%)을 수득한다: CIMS: m/z 164.35(MH+); δH(CDCl3) 6.50(1H,d,Ar-H8), 6.64(1H,t,Ar-H6), 6.98(1H,d,Ar-H5) 및 6.99ppm(1H,m,Ar-H7); δC(CDCl3)CH2: 29.5, 44.0, 65.2; CH: 34.9, 114.2, 117.4, 126.9, 129.8; C: 120.2, 144.5.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-3(R/S)-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(2.578g, 15.79mmol)을 THF(51.5㎖)에 용해시키고, 수(51.5㎖) 중 수산화나트륨(0.634g, 15.79mmol)을 가한다. 디-3급-부틸디카보네이트(6.888g, 31.58mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 187시간 동안 교반시킨다. 디-3급-부틸디카보네이트(0.6888g, 3.16mmol)를 더 가하고, 반응을 총 301시간 동안 진행시킨다. 이 생성물을 제조 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같이 후처리 및 정제하여 표제 화합물(3.794g, 91%)을 수득한다: FABMS: m/z 264.1(MH+); δH(CDCl3) 1.50(9H,s,CH3), 7.03(1H,m,Ar-H), 7.19-7.10(2H,m,Ar-H) 및 7.58ppm(1H,d,Ar-H); δC(CDCl3)CH3: 28.3, 28.3, 28.3; CH2: 29.5, 45.1, 63.6; CH: 36.1, 124.0, 124.6, 125.6, 129.2; C: 81.5, 128.2, ∼138.8, ∼154.7.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-3(R/S)-[(4-토실옥시)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(0.322g, 1.22mmol)을 무수 피리딘(2㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드(0.28g, 1.464mmol)를 가하고 이 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 혼합물을 40℃에서 13시간 동안 가열하고, 제조 실시예 2의 단계 C에 기재된 바와 같이 후처리하여 표제 화합물(0.481g)을 수득하며, 이를 다음 단계 E에 직접적으로사용한다.
상기 단계 C로부터의 개개의 순수한 에난티오머를 유사하게 처리하여 표제 화합물의 3(R) 및 3(S) 에난티오머를 수득할 수 있다.
단계 D
1N-3급-부톡시카보닐-3(R/S)-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 C로부터의 표제 라세믹 생성물을 무수 DMF(5㎖)에 용해시키고, 나트륨 이미다졸(0.1652g, 1.83mmol)을 가한다. 이 혼합물을 아르곤하 65℃에서 4시간 동안 가열한다. 이 용액을 건고 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 2.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3284g, 86%)을 수득한다: ESMS: m/z 314.1(MH+); δH(CDCl3) 1.51(9H,s,CH3), 6.97(1H,s,Im-H5), 7.01(1H,t,Ar-H6), 7.06(1H,t,Ar-H7), 7.12(1H,s,Im-H4), 7.17(1H,t,Ar-H5), 7.51(1H,s,Im-H2) 및 7.68ppm(1H,d,Ar-H8); δC(CDCl3)CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 31.0, 46.7, 49.5; CH: 35.9, 119.1, 123.8/123.9, 126.4, 126.9, 129.0, 129.8, 137.5; C: 81.5, 137.5, 138.2, 153.7.
상기 단계 D로부터의 개개의 순수한 에난티오머를 유사하게 처리하여 표제 화합물의 3(R) 및 3(S) 에난티오머를 수득할 수 있다.
단계 E
3(R/S)-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 D로부터의 표제 라세믹 화합물(0.3208g, 1.024mmol)을 무수 메탄올(5.42㎖)에 용해시키고, 10% 진한 H2SO4/디옥산(v/v)(13.95㎖)을 가하며, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이 생성물을 제조 실시예 1의 단계 D에 기재된 바와 같이 후처리하고, 용출제로서 2.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.19g, 90%)을 수득한다: CIMS: m/z 214.2(MH+); δH(CDCl3) 3.97(2H,m,Im-CH2), 6.51(1H,d,Ar-H8), 6.65(1H,t,Ar-H6), 6.95(1H,s,Im-H5), 6.96(1H,t,Ar-H7), 7.01(1H,t,Ar-H5), 7.09(1H,s,Im-H4) 및 7.50ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 30.2, 43.5, 49.0; CH: 33.7, 114.2, 117.7, 119.3, 127.3, 129.5, 130.0, 137.7; C: 118.4, 143.9.
단계 F
3(R)-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 3(S)-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 E로부터의 라세믹 표제 화합물(0.6545g)을 용출제로서 헥산-이소-프로판올-디에틸아민::80:20:0.2를 사용하여 키랄팩AD 칼럼(50 x 5cm) 상에서 예비 HPLC함으로써 분리시켜, 표제 화합물에 상응하는 덜 극성인 (-)-에난티오머(0.3244g)[CIMS: m/z 214.15(MH+); δH(CDCl3) 3.97(2H,m,Im-CH2), 6.52(1H,d,Ar-H8), 6.68(1H,t,Ar-H6), 6.96(1H,s,Im-H5), 6.96(1H,t,Ar-H7), 7.02(1H,t,Ar-H5), 7.10(1H,s,Im-H4) 및 7.49ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 30.2, 43.5, 49.0; CH: 33.7, 114.2, 117.7, 119.3, 127.3, 129.6, 130.0, 137.7; C: 118.5, 143.9; [α]D 20℃-57.3°(c=10.43mg/2㎖, 메탄올)]와 더 극성인 (+)-에난티오머(0.3286g)[CIMS: m/z 214.15(MH+); δH(CDCl3) 3.97(2H,m,Im-CH2), 6.52(1H,d,Ar-H8), 6.67(1H,t,Ar-H6), 6.96(1H,s,Im-H5), 6.96(1H,t,Ar-H7), 7.01(1H,t,Ar-H5), 7.11(1H,s,Im-H4) 및 7.50ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 30.2, 43.5, 49.0; CH: 33.7, 114.2, 117.7, 119.3, 127.3, 129.6, 130.0, 137.7; C: 118.5, 143.9; [α]D 20℃+56.8°(c=10.70mg/2㎖, 메탄올)]를 수득한다.
제조 실시예 61
3-[(1H-4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-3-[(1H-4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
4-메틸이미다졸(0.9504g, 11.6mmol)을 무수 DMF(52㎖)에 용해시키고, 95% 수소화나트륨(0.2924g, 11.6mmol)을 아르곤하 25℃에서 교반된 용액에 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 무수 DMF(25㎖) 중의 제조 실시예 60의 단계 C로부터의 표제 라세믹 화합물(4.394g, 10.5mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 55 내지 60℃에서 7시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 건고 증발시키고, 잔사를 용출제로서 0.5%-2%-4%--6%-10%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 라세믹 화합물(1.93g, 56%)(4-Me:5-Me::1.46:1.0)을 수득한다: CIMS: m/z 328.25(MH+); δH(CDCl3) 1.51(9H,s,CH3), 2.20/2.24(3H,s,5-Me/4-Me),3.81/3.88(2H,m,5-Me-Im-CH2/4-Me-Im-CH2), 6.65/6.83(1H,s,4-Me-Im-H5/5-Me-Im-H4), 6.99-7.07(2H,m,Ar-H7및 Ar-H8), 7.17/7.20(1H,d,Ar-H6), 7.36/7.43(1H,s,4-Me-Im-H2/5-Me-Im-H2) 및 7.67/7.71ppm(1H,d,Ar-H9); δC(CDCl3) 4-Me: CH3: 13.8, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 31.0, 46.8, 49.4; CH: 35.8, 115.6, 123.8, 123.9, 126.3, 129.1, 136.7; C: 81.4, 127.0, 138.2, 153.7; 및 5-Me: CH3: 9.4, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 31.0, 46.9, 47.1; CH: 35.3, 123.9, 123.9, 126.4, 126.9, 129.1, 137.3; C: 81.5, 127.3, 138.9, 153.7.
단계 B
3-[(1H-4-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 필수적으로 탈보호시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 62
6-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린
경로 1
단계 A
6-(메탄설포닐옥시메틸)퀴놀린
6-하이드록시메틸퀴놀린(0.4325g, 2.72mmol)[문헌(C.E. Kaslow and W.R. Clark, J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58)의 방법에 의해 제조됨] 및 트리에틸아민(1.5147㎖, 10.87mmol)을 무수 디클로로메탄(16㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 메탄설포닐 클로라이드(0.421㎖, 5.43mmol)를 가하고, 이 혼합물을 아르곤하 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 트리에틸아민(0.758㎖, 5.435mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.211㎖, 2.72mmol)을 더 가하고, 반응을 0℃에서 1시간 더 진행시킨다. 이 혼합물을 건고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 B
6-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 생성물을 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 이미다졸(0.367g, 4.08mmol)을 가한다. 이 혼합물을 아르곤하 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 건고 증발시킨다. 이 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.1559g, 27%)을 수득한다: FABMS: m/z 210.0(MH+); δH(CDCl3) 5.34(1H,s,CH2), 6.97(1H,s,Im-H5), 7.15(1H,s,Im-H4), 7.44(1H,dd,Ar-H3), 7.52(2H,m,Ar-H5및 Ar-H7), 7.64(1H,s,Im-H2), 8.12(2H,d,Ar-H4및 Ar-H8) 및 8.95ppm(1H,d,Ar-H2); δC(CDCl3) CH2: 50.6; CH: 119.4, 121.8, 125.9, 128.4, 130.1, 130.5, 136.0, 137.6, 151.0; C: 128.2, 134.6, 147.9.
단계 C
6-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 B로부터의 표제 화합물(0.045g, 0.215mmol) 및 메탄올(11㎖)을 파아르 봄브 속에 놓아두고, 산화 백금(IV) 일수화물(0.05g, 0.204mmol)을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 50psi에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 경사 제거하여 제거한 다음 메탄올로 세척한다. 메탄올을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.0325g, 71%)을 수득한다: CIMS: m/z 214.15(MH+); δH(CDCl3) 1.92(2H,t,3-CH2), 2.61(2H,m,4-CH2), 3.30(2H,m,2-CH2), 4.93(2H,s,CH2), 6.42(1H,d,Ar-H8), 6.77(1H,s,Ar-H5), 6.79(1H,d,Ar-H7),6.90(1H,bs,Im-H5), 7.07(1H,bs,Im-H4) 및 7.52ppm(1H,bs,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 21.9, 27.0, 41.9, 50.8; CH: 114.2, 119.2(b), 126.4, 128.7, 129.1, 137.2(b); C: 121.6, 123.8, 144.8.
경로 2
단계 A
6-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
6-하이드록시메틸퀴놀린(1g, 6.28mmol)[문헌(C.E. Kaslow and W.R. Clark, J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58)의 방법에 의해 제조됨] 및 메탄올(200㎖)을 파아르 봄브 속에 놓아두고, 산화 백금(IV) 일수화물(0.5g, 2.04mmol)을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 50psi에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 여과 제거한 다음 메탄올로 세척한다. 합한 여액을 건고 증발시키고, 이 생성물을 용출제로서 1.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.7044g, 68%)을 수득한다: CIMS: m/z 164.35(MH+); δH(CDCl3) 1.93(2H,m,3-CH2) 및 2.76(2H,t,4-CH2), 3.30(2H,m,2-CH2), 4.50(2H,s,CH2OH), 6.45(1H,d,Ar-H8), 6.96ppm(2H,m,Ar-H5및 Ar-H7); δC(CDCl3) CH2: 22.1, 27.0, 42.0, 65.6; CH: 114.2, 126.4, 129.2; C: 121.5, 129.4, 144.5.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-6-하이드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.684g, 4.19mmol)을 THF(25㎖)에 용해시키고, 수(10㎖) 중 수산화나트륨(0.21g, 5.25mmol)을 가한다. 디-3급-부틸디카보네이트(1.26g, 5.76mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 92시간 동안 교반시킨다. 디-3급-부틸디카보네이트(0.628g, 2.88mmol)를 더 가하고, 반응을 총 116시간 동안 진행시킨다. 이 반응물을 상기 제조 실시예 1의 단계 A에 기재된 바와 같이 후처리하고, 이 생성물을 용출제로서 0.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.7978g, 72%)을 수득한다: ESMS: m/z 264.1(MH+); δH(CDCl3) 1.52(9H,s,CH3), 1.91(2H,m,3-CH2), 2.76(2H,t,4-CH2), 3.70(2H,m,2-CH2), 4.60(2H,s,CH2OH), 7.09(1H,s,Ar-H5), 7.12(1H,d,Ar-H7) 및 7.64ppm(1H,d,Ar-H8); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.5, 27.6, 44.7, 65.1; CH: 124.3, 124.7, 127.4; C: 80.9, 130.1, 135.6, ∼138.4, ∼154.2.
단계 C
1N-3급-부톡시카보닐-6-(4-토실옥시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 58의 단계 C에 기재된 바와 필수적으로 동일한 조건하에서 4-톨루엔설포닐 클로라이드 및 피리딘과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
단계 D
1N-3급-부톡시카보닐-6-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 62의 경로 1, 단계 B에 기재된 바와 필수적으로 동일한 조건하에서 무수 DMF 중의 나트륨 이미다졸과 반응시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
또 다른 방법:
상기 경로 2, 단계 B로부터의 표제 화합물(0.5166g, 1.96mmol)을 무수 THF(5.5㎖)에 용해시키고, N,N'-카보닐디이미다졸(0.668g, 4.12mmol)을 가하며, 이혼합물을 환류하 75℃에서 4.5시간 동안 가열한다. 이 용액을 건고 증발시키고, 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.0612g, 10%)을 수득한다: CIMS: m/z 314.25(MH+); δH(CDCl3) 1.51(9H,s,CH3), 1.92(2H,m,3-CH2), 2.72(2H,d,4-CH2), 3.69(2H,d,2-CH2), 5.04(2H,s,CH2-Im), 6.85(1H,s,Im-H5), 6.91(1H,s,Ar-H6), 6.97(1H,d,Ar-H8), 7.08(1H,s,Im-H4), 7.59(1H,s,Im-H2) 및 7.67ppm(1H,d,Ar-H9); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 23.4, 27.6, 44.8, 50.5; CH: 119.4, 124.5, 125.0, 127.6, 129.4, 137.3; C: 81.1, 130.5, 130.5, 138.7, 153.9.
단계 E
6-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린
상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 필수적으로 탈보호시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
제조 실시예 63
4(R/S)-[(1H-4/5메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
경로 1
단계 A
4-하이드록시메틸이소퀴놀린
4-이소퀴놀린카복스알데히드(6.15g, 39.13mmol)[문헌(J.B. Wommack, T.G. Barbee, Jr., D.J. Thoennes, M.A. McDonald and D.E. Pearson, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245)의 방법에 의해 제조됨]를 무수 디클로로메탄(369㎖)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시킨다. 보란-디메틸 설파이드 복합체(THF 중의 1M)(5.23㎖, 5.09mmol)[문헌(E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829-1830)에 기재된 바와 같음]를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 보란-디메틸설파이드 복합체(THF 중의 1M)(10.455㎖, 1.35mmol)를 더 가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 더 교반시킨다. 메탄올(93.3㎖)을 가하고, 이 용액을 건고 증발시키며, 용출제로서 2 내지 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 반응되지 않은 4-이소퀴놀린카복스알데히드(약 23%), 4-(1,2-디하이드로이소퀴놀린)카복스알데히드(제조 실시예 63의 경로 3, 단계 A에 기재된 바와 동일함)(약 27%), 및 표제 화합물(1.94g, 31%)을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 촉매로서 10% Pd-Al2O3를 사용하여 4-이소퀴놀린카복스알데히드를 촉매적 수소화함으로써 표제 화합물을 제조할 수 있다[문헌(J. Vassant, G, Smets, J.P. Declercq, G. Germain and M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557-1565)에 기재된 바와 같음].
단계 B
4-[(4-톨루엔설포닐옥시)메틸]이소퀴놀린
0℃에서 무수 피리딘(14㎖) 중의 상기 단계 A로부터의 표제 화합물의 교반된 용액(1.94g, 12.2mmol)에 4-톨루엔설포닐 클로라이드(2.784g, 14.6mmol)를 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고, 이 생성물을 톨루엔으로 공비시킨 다음, 디클로로메탄에 흡수시키며, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 여과시킨 다음 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에 사용한다.
단계 C
4-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]이소퀴놀린
4-메틸이미다졸(1.099g, 13.38mmol)을 무수 DMF(33.5㎖)에 용해시키고, 95% 수소화나트륨(0.338g, 13.42mmol)을 25℃에서 교반된 용액에 여러 분획으로 나누어 가한다. 상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 무수 DMF(14㎖)에 용해시키고, 25℃하의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반시킨 다음 건고 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 혼합물(0.5085g, 19%)(4-Me:5-Me::1.2:1)을 수득한다: δH(CDCl3) 2.18/2.22(3H,s,4-Me/5-Me), 5.46(2H,s,CH2-Im), 6.63/6.89(1H,s,4-Me:Im-H5/5-Me:Im-H4), 7.43/7.55(1H,s,5-Me:Im-H2/4-Me:Im-H2), 7.63/7.86(3H,d 및 t,Ar-H6,7,8), 8.02/8.38(1H,s,5-Me:Ar-H3/4-Me:Ar-H3), 8.05(0.5H,d,5-Me:Ar-H3) 및 9.26/9.28ppm(1H,s,5-Me:Ar-H1/4-Me:Ar-H1); δC(CDCl3) 4-Me: CH3: 13.6; CH2: 46.5; CH: 115.7, 121.8, 127.8, 127.8, 131.6, 136.3, 143.3, 154.1; C: 124.7, 128.5, 133.8, 138.7; 및 5-Me: CH3: 9.5; CH2: 44.4; CH: 121.6, 127.4, 127.8, 128.7,131.5, 137.2, 142.0, 153.7; C: 124.8, 128.2, 133.4, 138.7.
단계 D
4-[(1H-4-메틸이미다졸-1-일)메틸]이소퀴놀린 및 4-[(1H-5-메틸이미다졸-1-일)메틸]이소퀴놀린
상기 단계 C로부터의 입체이성질체의 표제 혼합물(0.45g)을 헥산:이소-프로판올:디에틸아민::85:15:09.2를 사용하여 키랄팩HPLC 칼럼 상에서 키랄 HPLC하여 먼저 4-메틸 이성질체(0.0406g)[FABMS: m/z 224.0(MH+); δH(CDCl3) 2.18(3H,s,4-CH3), 5.46(2H,s,CH2-Im), 6.62(1H,s,Im-H5), 7.54(1H,s,Im-H2), 7.67(1H,t,Ar-H8), 7,76(1H,t,Ar-H7), 7.84(1H,d,Ar-H6), 8.04(1H,d,Ar-H9), 8.39(1H,s,Ar-H3) 및 9.27ppm(1H,s,Ar-H1); δC(CDCl3) CH3: 13.6; CH2: 46.5; CH: 115.7, 121.8, 127.8, 128.7, 131.6, 136.3, 143.3, 154.1; C: 124.7, 128.7, 133.8, 138.8]를 수득한 다음; 5-메틸 이성질체(0.0361g)[FABMS: m/z 224.1(MH+); δH(CDCl3) 2.20(3H,s,5-CH3), 5.45(2H,s,CH2-Im), 6.86(1H,s,Im-H4), 7.41(1H,s,Im-H2), 7.68(1H,t,Ar-H8), 7,98(1H,t,Ar-H7), 7.84(1H,d,Ar-H6), 8.02(1H,s,Ar-H3),8.05(1H,d,Ar-H9) 및 9.22ppm(1H,s,Ar-H1); δC(CDCl3) CH3: 9.4; CH2: 44.3; CH: 121.5, 126.9, 127.9, 128.8, 131.7, 137.0, 141.7, 153.6; C: 124.9, 128.2, 133.4, 138.6] 및 중첩 분획(0.28g)을 수득한다.
단계 E
4-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 단계 C로부터의 표제 화합물(0.346g, 1.55mmol)을 무수 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 산화 백금(IV) 일수화물(0.11g)을 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 파아르 봄브하 50psi에서 2시간 동안 수소화시킨다. 이 촉매를 여과 제거한 다음, 메탄올로 세척하고, 메탄올 여액을 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 4-메틸 화합물(0.0299g, 9%)[ESMS: m/z 228.0(MH+); δH(CDCl3) 2.24(3H,s,Im-4-CH3), 2.81(1H,bs,NH), 2.93(2H,m,3-CH2), 3.03(1H,m,4-CH), 4.04(2H,s,1-CH2), 4.08, 4.27(2H,dd,CH2-Im), 6.68(1H,Im-H2), 7.01-7.09(2H,m,Ar-H), 7,18(2H,m,Ar-H) 및 7.36ppm(1H,s,Im-H5); δC(CDCl3) CH3: 13.8; CH2: 45.0, 48.4, 51.1; CH: 39.6, 115.6, 126.5, 126.8, 126.9, 129.1, 136.9; C: 134.5,135.7, 138.6] 및 표제 5-메틸 화합물(0.0641g, 18%)[CH3: 9.3; CH2: 44.9, 48.8, 50.5; CH: 39.4, 126.5, 126.9, 126.9, 129.0, 136.7; C: 127.0, 134.4, 135.7, 138.5]을 수득한다.
경로 2
단계 A
4-하이드록시메틸이소퀴놀린
4-이소퀴놀린카복스알데히드(1mmol)[문헌(J.B. Wommack, T.G. Barbee, Jr., D.J. Thoennes, M.A. McDonald and D.E. Pearson, J. Heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245)의 방법에 의해 제조됨]를 무수 DMF(50㎖)에 용해시키고, 보란-메틸 설파이드(0.3mmol)[문헌(E. Mincione, J. Org. Chem., 1978, 43, 1829-1830)에 기재된 바와 같음]로 0℃에서 0.5 내지 1시간 동안 처리하며, 통상적인 방식으로 후처리하여 표제 화합물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 촉매로서 10% Pd-Al2O3를 사용하여 4-이소퀴놀린카복스알데히드를 촉매적 수소화함으로써 표제 화합물을 제조할 수 있다[문헌(J. Vassant, G, Smets, J.P. Declercq, G. Germain and M. Van Meerssche, J. Org. Chem., 1980, 45, 1557-1565)에 기재된 바와 같음].
단계 B
4-[(4-톨루엔설포닐옥시)메틸]이소퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 무수 피리딘에 용해시키고, 교반시키면서 0℃로 냉각시킨다. 4-톨루엔설포닐 클로라이드를 가하고, 반응을 제조 실시예 60의 단계 D에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
단계 C
4-하이드록시메틸-1,2-디하이드로이소퀴놀린
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 신선하게 제조된 수소화붕소 아연[문헌(D.C. Sakar, A.R. Das and B.C. Ranu, J. Org. Chem., 1990, 55, 5799-5801)에 기재된 바와 같음]으로 선택적으로 환원시켜 표제 알릴성 알콜을 수득할 수 있다.
단계 D
N-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시메틸-1,2-디하이드로이소퀴놀린
상기 단계 B로부터의 표제 화합물을 상기 단계 C에 기재된 바와 같이 수소화붕소 아연과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
또 다른 방법:
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 A에 기재된 바와 같이 디-3급-부틸디카보네이트 및 수산화나트륨과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 E
4(R/S)-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2-디하이드로이소퀴놀린
상기 단계 C로부터의 표제 화합물을, 제조 실시예 22의 단계 D의 파트 2에 기재된 과정을 사용하여 N,N'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 수득할 수 있다.
단계 F
4(R/S)-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 단계 E로부터의 표제 화합물을 경로 1, 단계 D에 기재된 바와 같이 산화 백금(IV)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 G
4-[4-(톨루엔설포닐옥시)메틸]-1,2-디하이드로이소퀴놀린
상기 단계 D로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 4의 단계 D에 기재된 바와 같이 피리딘 중의 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 한다.
단계 H
2N-3급-부톡시카보닐-4(R/S)-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2-디하이드로이소퀴놀린
상기 단계 G로부터의 표제 화합물을 상기 경로 1, 단계 C에 기재된 바와 같이 나트륨 4-메틸이미다졸과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
상기 입체이성질체를 키랄팩칼럼 상에서 키랄 HPLC하거나, 또는 상기 기재된 바와 같이 트리틸 클로라이드로 처리함으로써 분리시킬 수 있다.
단계 I
2N-3급-부톡시카보닐-4(R/S)-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 상기 경로 1, 단계 D에 기재된 바와 같이 산화 백금(IV)으로 환원시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 J
4(R/S)-[(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
상기 단계 H로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 74
1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
경로 1
1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-카복시-1-피페라진카복실레이트(0.250g, 0.466mmol)(제조 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘(0.1085g, 0.6054mmol)(제조 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.116g, 0.6054mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.0818g, 0.6504mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.0665㎖, 0.6504mmol)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 1%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.0617g, 19%)을 수득한다: ESMS: m/z 697.2(MH+); δH(CDCl3) 6.97(1H,넓은 s,Im-H5), 7.04(1H,넓은 s,Im-H4), 7.09-7.20(넓은 m,Ar-H), 7,56(2H,넓은 s,Ar-H 및 Im-H2) 및 8.38ppm(1H,넓은 s,Ar-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 18.9/19.1, 25.2/25.3/25.8, 30.4, 30.5, 31.4/31.6, 36.6, 40.2, 42.9, 43.4/43.7, 50.3, 52.7/53.0; CH: 45.8/46.4, 50.1/51.7/52.2, 78.3/78.4/∼79.3, ∼119.0, 126.3, ∼129.8, 130.7/130.8, 132.5/132.6, ∼137.1, 141.4/141.5, 146.9; C: 80.4, 120.0, 134.3, 134.8, 137.5, 141.0, 155.9, 156.8, 157.2.
경로 2
단계 A
4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진
3-브로모-8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(제조 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨; 미국 특허 제5,719,148호)을25℃에서 무수 THF와 디클로로메탄의 혼합물 중의 제조 실시예 1의 단계 B로부터의 표제 화합물 및 트리에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득한다.
단계 B
1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
실시예 74의 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 A에 기재된 바와 같이 25℃에서 THF-물(1:1) 중의 디-3급-부틸디카보네이트 및 수산화나트륨과 반응시키고, 이 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 75 내지 86
여기서, R9는이다.
상기 실시예 74에 기재된 바와 동일한 과정을 필수적으로 사용하여, 제조 실시예 30으로부터의 11(R),2(R) 및 11(S),2(R) 산을 제조 실시예 58의 단계 E로부터의 생성물과 반응시켜 실시예 75 내지 80의 표적물을 수득하거나, 또는 제조 실시예 59의 단계 E로부터의 생성물과 반응시켜 실시예 81 내지 86의 표적물을 각각 수득한다(표 11).
[표 11]
실시예 87 내지 110
여기서, R8는이다.
상기 도식에 제시된 바와 같이 제조 실시예 3으로부터의 무수물을 제조 실시예 60의 단계 E 또는 F의 생성물과 반응시킴으로써 실시예 87 내지 98의 중간체를 수득할 수 있거나; 제조 실시예 61의 단계 B의 생성물과 반응시킴으로써 실시예 99 내지 102의 중간체를 수득할 수 있거나; 제조 실시예 62의 단계 C의 생성물과 반응시킴으로써 실시예 103 내지 106의 중간체를 수득할 수 있거나; 또는 제조 실시예 63의 경로 1의 단계 D 또는 경로 2의 단계 F 또는 J의 중간체와 반응시킴으로써 실시예 107 내지 110의 중간체를 수득할 수 있다. 이로써 수득된 중간체를 8,11-디클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(미국 특허 제5,807,853호(1998. 9.15.)에 기재된 바와 같이 제조됨)과 반응시킨 후, 본원에기재된 바와 같이 디-3급-부틸디카보네이트 및 수산화나트륨과 반응시키거나, 이소-프로필 클로로포르메이트 및 트리에틸아민과 반응시키거나 또는 사이클로헥실 클로로포르메이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 실시예 87 내지 110의 표제 화합물을 수득할 수 있다(표 12).
[표 12]
제조 실시예 64
단계 A
진한 HCl(1L) 및 물(100㎖) 중의 52.i[참조: J. Med. Chem. 4890-4902(1988)](205g)의 용액을 18시간 동안 환류시킨 다음, 얼음(3kg)에 따라 붓는다. 수성 50% NaOH를 pH 12에 가한 다음, EtOAc(3 x 4L)로 추출하고, 이 추출물을 염수로 세척하며, 건조시킨 다음 증발시켜 52.ii(166g)을 수득한다.
단계 B
톨루엔(908㎖) 중의 DIBAL의 1M 용액을 실온에서 톨루엔(4L) 중의52.ii(166g)의 용액에 2시간 동안 적가한 다음, 18시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl(2L)로 추출한다. 수성 추출물을 50% NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성이 되도록 하고 EtOAc(3 x 2L)로 추출한다. 이 추출물을 증발시키고 실리카 겔(1kg) 상에서 크로마토그래피한다. 10% MeOH/CH2Cl2으로 용출시켜 표제 화합물 (±)52.0(104g)을 수득한다: HRMS(FAB): C19H21N2 79BrCl에 대한 계산치: 393.0556; 실측치: 393.0554.
단계 C
290nm로 설정된 UV 탐지기를 사용하여 25℃에서 8 x 30cm 키랄팩 AD 칼럼 상에서 HPLC함으로써 상기 라세메이트 (±)52.0(96g)를 분해시킨다. 0.05% 디에틸아민-메탄올을 사용하여 용출시켜 피크 1 (-)52.0(40g): [α]D 20-28.4°(c 0.3, MeOH)를 수득하고; 동일한 용매로 추가로 용출시켜 피크 2 (+)52.0(42g): [α]D 20+27.5°(c 0.3, MeOH)를 수득한다.
제조 실시예 65
단계 A
디메틸포름아미드(30㎖) 중의 (+)-52.0(2.3g)의 용액을 실온에서 DMAP(0.1g)의 존재하에 3시간 동안 이사토산 무수물(1.25g)과 반응시킨 다음, 감압하에 증발시키고, 잔류 디메틸포름아미드를 톨루엔으로 공비 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 이 용액을 10% 탄산나트륨(3 x 100㎖)로 추출한다. 유기 층을 실리카 겔(100㎖)을 통해 여과시킨 다음 에틸 아세테이트로 용출시킨다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 53.0을 무정형 고체(3.68g)로서 수득한다. MS(FAB): m/z 510(MH)+.
단계 B
메탄올(500㎖) 중의 53.0(3.1g) 및 아질산나트륨(0.8g)의 용액을, 4M 염산/디옥산 용액(3.9㎖)을 10분에 걸쳐 적가하면서, 염화 제일구리(0.15g)와 함께 질소하 실온에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음, 10% 탄산나트륨을 가하여 pH 8이 되도록 하고, 감압하에 농축시키며, 물(200㎖)로 희석시킨 다음, 디클로로메탄(4 x 100㎖)으로 추출한다. 합한 추출물을 감압하에 증발시키고, 조 반응 생성물을 실리카 겔(400㎖) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 25% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물 54.0a 및 54.0b를 회백색 무정형 고체(2.97g)로서 수득한다.11H NMR(CDCl3, 300MHz) d 3.30(s,3H); MS(FAB) m/e 525(MH)+.
단계 C 내지 E
메탄올(150㎖), 2N 염산(170㎖) 및 진한 HCl(60㎖) 중의 54.0a 및 54.0b(17g)의 용액을 환류하에 17시간 동안 가열한 다음, 감압하에 증발시킨다. 이로써 생성된 무정형 고체를 메탄올(160㎖)에 용해시키고, 반응물이 염기성(pH 8)이 될때까지 시안화나트륨(15g)을 교반시키면서 가한다. 이 반응물을 2시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄(300㎖)으로 희석시킨 다음 여과시킨다. 이 여액을 증발시키고, 잔사를 진한 HCl(150㎖)에 용해시킨 다음, 이 혼합물을 오일 욕(120℃) 속에서 4시간 동안 가열한 다음 감압하에 증발시킨다. 이 잔사를 THF(100㎖)에 용해시키고, 10% NaOH(30㎖)를 pH>8이 되도록 가한 다음, THF(50㎖) 중의 (BOC)2O(9g)의 용액을 24시간 동안 격렬하게 교반시키면서 적가한다. 이 용액을 저 용적으로 농축시키고, 헥산(2 x 120㎖) 및 빙수와 함께 교반시킨 다음, 시트르산을 사용하여 수성 상을 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 이 추출물을 증발시켜 수득된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 57.0a와 57.0b의 혼합물을 연갈색 고체로서 수득하는데, 이는 단일 tlc 스폿(16g)으로 나타난다.1H NMR(CDCl3, 300MHz) d 1.40(s,9H); MS(FAB) m/z 535(MH)+.
이러한 단일 tlc 스폿은 4개 이성질체의 혼합물이다.
화합물 (-)-52.0(17g)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 과정(단계 A 내지 E)를 수행함으로써, 58.0a와 58.0b의 혼합물을 밝은 고체로서 수득하는데, 이는 단일 tlc 스폿(17g)으로 나타난다. MS(ES) m/z 535(MH+).
실시예 118
이미다졸(시약 2)(220mg, 0.92mmol)을 실온(20℃)에서 DMF(무수, 3㎖) 중의 Boc-산(시약 1)(0.45g, 0.842mmol), EDCI(200mg, 1.043mmol), HOBT(130mg, 0.962mmol) 및 N-메틸 모르폴린(0.2㎖, 1.81mmol)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 20℃에서 밤새 교반시킨다. 이 용매를 증발시키고, 물(70㎖) 및 EtOAc(120㎖)를 가한다. 유기 층을 분리시키고, 10% Na2CO3용액(50㎖)으로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4), 여과시키며, 용매를 증발시켜 오일을 수득하는데, 이를 5% MeOH:MeCl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(425mg, 74%)로서 수득한다. 4개 이성질체 A, B, C, D의 혼합물.
질량 스펙트럼(ES, MH, 682) 고분해 질량 스펙트럼 평가치(MH) 684.2139(Br=81) 측정치 684.2120.
실시예 119
단계 A
4N-HCl-디옥산(3㎖) 및 MeOH(3㎖) 중의 실시예 118로부터의 트리사이클 이성질체(A,B,C,D)(150mg, 0.205mmol)의 용액을 20℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 물(25㎖) 및 10% NaOH(4㎖)를 가한 다음, MeCl2(2 x 100㎖)로 추출한다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 증발시켜 고체를 수득하는데, 이를 2% NH4OH를 함유하는 3% MeOH-MeCl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하여 생성물을 백색 고체(70mg, 54% 수율)로서 수득한다. 2개 이성질체(C,D)의 혼합물(생성물 1) 질량 스펙트럼 ES(MH) 582.
추가로 용출시켜 백색 고체(25mg, 20% 수율)를 수득한다. 2개 이성질체(A,B)의 혼합물(생성물 2) 질량 스펙트럼 ES(MH) 582.
단계 B
THF(2㎖) 중의 Boc 디카보네이트(100mg, 0.45mmol)의 용액을 20℃에서 THF:H2O(V/V 1:1)(10㎖) 및 10% NaOH(2㎖) 중의 트리사이클(170mg, 0.29mmol)-(이성지체(C,D) 생성물 1 단계 A)의 용액에 가한다. 이어서, 이 온도에서 60분 동안 교반시키고, 물(5㎖) 및 MeCl2(10㎖)를 가한다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키며(MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켜 오일을 수득하는데, 이를 3%v/vMeOH:MeCl2로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(170mg)(2개 이성질체의 혼합물)로서 수득한다. 이성질체 C,D. 질량 스펙트럼(ES,MH) 682.
생성물 1 대신 단계 A로부터의 생성물 2(이성질체 A/B)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 과정을 수행함으로써, 표제 생성물 2를 2개 이성질체의 혼합물(A/B)로서 수득한다. 질량 스펙트럼(ES,MH) 682.
실시예 120
실시예 118의 시약 1을 상응하는 (R) 트리사이클릭 이성질체로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 118 및 119의 과정을 사용하여, C11에서 (R) 입체화학을 지닌 화합물을 수득한다.
실시예 121 내지 126
실시예 118의 시약 2를 상응하는 2-메틸 이미다졸 동족체로 치환함으로써,다음 구조식을 수득한다:
상기식에서, R9는 다음 표 14에서 정의한 바와 같다.
[표 14]
실시예 127 내지 132
실시예 118 및 119의 과정을 수행하여, 다음 표 15에서 동정된 이성질체를 수득한다.
[표 15]
제조 실시예 66
단계 A
6-메틸니코틴산(9.97g, 72.7mmol), 물(100㎖) 및 수산화암모늄의 용액을 5% Rh-Al2O3(3.22g) 촉매를 함유하는 파아르 저압 수소화 장치 속에서 72시간에 걸쳐 수소화(40psi)시킨다. 이 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(10.58g, 100%, MH+=144)로서 수득한다.
단계 B
단계 A로부터의 표제 화합물(10.40g, 72.72mmol), 에틸 알콜(190프로프, 50㎖) 및 HCl(4㎖)의 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 따라 붓는다. 10% 수성 NaOH를 사용하여 상기 혼합물을 pH 10으로 염기성화하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하며, 유기 상을 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(1.85g, 15%, MH+=172).
단계 C
제조 실시예 7의 단계 A로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 66의 단계 B로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 B에 제시된 과정을 수행하여, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리하고, 이를 단계 D에 직접적으로 사용한다(MH+=130).
단계 D
제조 실시예 7의 단계 B로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 66의 단계 C로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리한다(1.7g, 70%, MH+=230).
단계 E
제조 실시예 7의 단계 C로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 66의 단계 D로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 D에 제시된 과정을 수행하여, 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 분리하고, 이를 단계 F에 직접적으로 사용한다(MH+=384).
단계 F
제조 실시예 7의 단계 D로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 66의 단계 E로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 E에 제시된 과정을 수행하여, 생성물을 부분입체이성질체의 5:1 혼합물로서 분리한다(328mg, 16%, MH+=280).
단계 G
제조 실시예 7의 단계 E로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 66의 단계 F로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 F에 제시된 과정을 수행하여, 아민 하이드로클로라이드를 수득한다(290mg, 100%): MH+=180.
제조 실시예 67
단계 A
단계 A에서 6-메틸니코틴산 대신 5-하이드록시니코틴산을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 66의 단계 A 내지 E에 제시된 과정을 수행할 경우, 다음 알콜을 수득할 수 있다:
단계 B
단계 A로부터의 생성물을 상기 문헌에 제시된 표준 과정에 따라서 PCC로 처리할 경우, 다음 케톤을 수득할 수 있다:
단계 C
단계 E에서 제조 실시예 7의 단계 D로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 67의 단계 B로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 E 내지 F에 제시된 과정을 수행할 경우, 다음 아민 하이드로클로라이드를 수득할 수 있다:
단계 D
제조 실시예 67의 단계 C로부터의 생성물을 상기 문헌에 제시된 표준 과정에따라서 과량의 NaBH4로 처리할 경우, 다음 알콜을 수득할 수 있다:
제조 실시예 68
단계 A
제조 실시예 7의 단계 B로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 7의 단계 A로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 에스테르를 수득한다(62g, 96%): MH+=258.
단계 B
제조 실시예 68의 단계 A로부터의 생성물을 무수 THF 중의 LDA로 처리하고, 이로써 생성된 음이온을 메틸 요오다이드로 알킬화하여 표제 생성물을 수득한다(3.53g, 82%): MH+=272.
단계 C
제조 실시예 68의 단계 B로부터의 표제 화합물을 CH2Cl2중의 TFA로 처리하여 아민을 TFA 염으로서 수득한다(1.63g, 84%): MH+=172.
단계 D
단계 B에서 제조 실시예 7의 단계 A로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 68의 단계 C로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 B 내지 E에 제시된 과정을 수행하여, 이미다졸 생성물을 수득한다(0.445g, 100%): MH+=280.
단계 E
제조 실시예 68의 단계 D로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는제조 실시예 68의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 아민을 이의 TFA 염으로서 수득한다. 이 혼합물을 1N NaOH로 염기성화하고, CH2Cl2로 추출하여 생성물을 수득한다(14.6g, 96%): MH+=194.
제조 실시예 69
메틸 요오다이드 대신 제조 실시예 68의 단계 B에서의 벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 68의 단계 A 내지 D에 제시된 과정을 수행하여, 다음 아민 하이드로클로라이드를 수득할 수 있다:
실시예 133
제조 실시예 66의 단계 G로부터의 표제 화합물, 제조 실시예 30으로부터의 카복실산의 11(S) 또는 11(R) 이성질체, DEC, HOBt 및 NMM을 사용하여, 표 4 중의화합물을 제조하기 위해 제시된 과정을 수행할 경우, 표제 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 134
제조 실시예 67의 단계 D로부터의 표제 화합물, 제조 실시예 30으로부터의 카복실산의 11(S) 또는 11(R) 이성질체, DEC, HOBt 및 NMM을 사용하여, 표 4 중의 화합물을 제조하기 위해 제시된 과정을 수행할 경우, 표제 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 135
제조 실시예 68의 단계 D로부터의 표제 화합물, 제조 실시예 30으로부터의 카복실산의 11(S) 또는 11(R) 이성질체, DEC, HOBt 및 NMM을 사용하여, 표 4 중의화합물을 제조하기 위해 제시된 과정을 수행할 경우, 표제 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 136
제조 실시예 69로부터의 표제 화합물, 제조 실시예 30으로부터의 카복실산의 11(S) 또는 11(R) 이성질체, DEC, HOBt 및 NMM을 사용하여, 표 4 중의 화합물을 제조하기 위해 제시된 과정을 수행할 경우, 표제 생성물을 수득할 수 있다.
실시예 137
제조 실시예 70의 단계 B로부터의 표제 화합물, 제조 실시예 30으로부터의 카복실산의 11(S) 또는 11(R) 이성지체, DEC, HOBt 및 NMM을 사용하여, 표 4 중의 화합물을 제조하기 위해 제시된 과정을 수행할 경우, 표제 생성물을 수득할 수 있다.
제조 실시예 71
2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진
단계 A
비스(1,1-디메틸에틸)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1,4-피페라진디카복실레이트
1,4-디-N-3급-부톡시카보닐피페라진-2(R)-카복실레이트(제조 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.6946g, 2.1mmol), 2(R/S)-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘(0.49g, 2.73mmol)(제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨)(INO972), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.524g, 2.73mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.3693g, 2.73mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.2765g, 0.3005㎖, 2.73mmol)을 무수 DMF(3㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 122시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 건고 증발시키고, 용출제로서 2 내지 3%(메탄올 중의 10% 진한 수산화암모늄)-디클로로메탄을 사용하여실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3127g, 30%)을 수득한다: CIMS: m/z 492.4(MH+); δH(CDCl3) 1.47(18H,s,CH3), 7.01(1H,s,Im-H5), 7.05(1H,s,Im-H4) 및 7.63ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.2, 28.2, 28.2, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 19.1, 25.9, 16.2, 31.9, 40.8/41.3, 41.7, 43.0, 44.0; CH: 46.0, ∼52.1, 128.4, 137.2; C: ∼80.4, 80.6, ∼154.3, ∼154.3 및 ∼169.8
단계 B
2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진
상기 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시킨 다음 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 138
1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
나트륨 1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-카복시-1-피페라진카복실레이트(제조 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨(나트륨 염))(0.1g, 0.179mmol), 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘(제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.0417g, 0.233mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.0446g, 0.233mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.0314g, 0.233mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.0512㎖, 0.466mmol)을 무수 DMF(4㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 42시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 1N NaOH로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 2.5%-4.5%-7.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.0172g, 14%)을 수득한다: HRFABMS: m/z 697.2285(MH+)(계산된 m/z 697.2269); δH(CDCl3) 1.38/1.41(9H,s,CH3), 4.31(1H,s,H11), 4.68(1H,bs,H2), 7.03-7.20(5H,bm,Ar-H 및 Im-H4및 Im-H5),7,57(1H,s,Im-H2), 7.83/8.19(s,Ar-H) 및 8.38ppm(1H,s,Ar-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 19.1, 24.8/24.9, 28.3, 30.3, 30.5, 31.4, 40.3, 42.9/43.2, 44.1/44.6, 45.6, 50.2/50.5; CH: 44.1/44.6, 52.4, 78.4, 119.2, 126.2, 127.9, 130.8/130.9, 132.6, 136.7, 141.6, 146.9/147.2; C: 80.4, 119.8/120.2, 134.4, 135.9, 137.0, 141.5, 155.0, 156.7/157.1, 170.3/170.9.
실시예 139
1,1-디메틸에틸-4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
나트륨 1,1-디메틸에틸-4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-카복시-1-피페라진카복실레이트(제조 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨(나트륨 염))(0.5239g, 1.09mmol), 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘(제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 제조됨)(0.2544g, 1.42mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.272g, 1.42mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.1918g, 1.42mmol)및 4-메틸모르폴린(0.156㎖, 1.42mmol)을 무수 DMF(23.5㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 286시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 1N NaOH로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 2.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.2298g, 32%)을 수득한다: HRFABMS: m/z 619.3169(MH+)(계산된 m/z 691.3163).
실시예 140
4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진
실시예 2로부터의 표제 화합물(0.225g, 0.363mmol)을 메탄올(2㎖)에 용해시킨다. 디옥산(v/v)(4.92㎖) 중의 진한 H2SO4의 10%(v/v) 용액를 가하며, 이 혼합물을 25℃에서 30시간 동안 교반시킨다. 이 혼합물을 메탄올(300㎖)로 희석시키고, 염기성이 될 때까지 바이오래드 AG1-X8(OH-) 수지로 처리한다. 이 수지를 여과시키고, 메탄올로 세척한다. 합한 여액을 건고 증발시키고, 잔사를 용출제로서 4%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.1692g, 90%)을 수득한다: HRFABMS: m/z 519.2655(MH+)(계산된 m/z 519.26390); δH(CDCl3) 4.43(1H,s,H11), 6.89, 6.93, 7.00, 7.10, 7.13, 7.19, 7.21, 7.43, 7.45, 7.50, 7.58, 8.03, 8.30 및 8.33ppm(8H,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH2: 19.0/19.1, 25.0/25.7/26.1, 28.3/29.0, 30.7/30.8, 30.9/31.0, 31.5/31.9, 40.0/40.7, 43.5/44.1/44.2/44.4, 49.3, 51.5/52.3; CH: 45.7/46.1, 54.4/55.8, 79.5/79.7, 118.3/118.9, 123.1, 126.1/126.2, 129.1/129.5/129.7, 130.4/130.5, 132.7/132.8, 137.0/137.5, 138.9, 146.3; C: 134.0, 134.9, 135.5, 141.3, 157.1 및 169.8/170.5.
실시예 141
사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(R/S)-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
실시예 3으로부터의 표제 화합물(0.165g, 0.318mmol) 및 트리에틸아민(0.1329㎖, 0.954mmol)을 무수 디클로로메탄(5㎖)에 용해시킨다. 무수 디클로로메탄(3.18㎖)에 용해된 사이클로헥실 클로로포르메이트(0.0517g, 0.318mmol)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 사이클로헥실 클로로포르메이트(0.0129g, 0.0795mmol)을 더 가하고, 교반을 총 43시간 동안 지속시킨다. 메탄올(10㎖)을 가하고 혼합물을 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.153g, 75%)을 수득한다: HRFABMS: m/z 645.3323(MH+)(C36H46N6O3Cl에 대한 계산된 MH+: m/z 645.3320).
실시예 142
사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(S)-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
및 (-)-사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(R)-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
실시예 4로부터의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(0.154g)을, 용출제로서 헥산:이소-프로판올:디에틸아민::85:15:0.2를 사용하여 키랄팩 AD 분석용 칼럼 상에서 키랄 HPLC함으로써 분리시켜 먼저 이성지체 1(0.0376g)[HRFABMS: m/z 645.3305(MH+)(C36H46N6O3Cl에 대한 계산된 MH+: m/z 645.3320); δH(CDCl3) 4.30(1H,s,H11), 6.69, 7.00, 7.08, 7.11, 7.16, 7.18, 7.42, 7.70, 8.32ppm(9H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH2: 18.9, 23.6, 23.6, 24.8/25.1, 25.5, 28.0/28.2, 30.7/30.8, 30.9, 31.4, 31.8, 31.8, 42.7, 43.9/44.2, 50.9, 52.7; CH: 49.9/50.5, 52.3, 73.6, 79.3/79.9, 119.1/119.3, 123.3, 126.0, 128.7, 132.8, 137.1, 139.0/139.3, 146.3/146.9; C: 134.0, 135.1, 136.4, 141.8/142.0, 156.1, 157.0 및 170.1; [α]D 20℃0°(c=6.89mg/2㎖, MeOH)]를 수득한 다음, 이성지체 2(0.0867g)[HRFABMS: m/z 645.3305(MH+)(C36H46N6O3Cl에 대한 계산된 MH+: m/z 645.3320); δH(CDCl3) 4.34(1H,s,H11), 6.93, 6.99, 7.06, 7.12, 7.17, 7.21, 7.43,7.70 및 8.33ppm(9H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH2: 19.1, 23.5, 23.5, 24.7/24.8, 25.5, 28.9, 30.6/30.8, 31.5, 31.7, 31.7, 36.7, 40.4, 42.8, 44.1, 50.5, 52.5; CH: 45.9, 52.3, 73.7, 79.2/79.4, 119.4, 123.4, 126.0, 128.1, 130.7, 132.7, 137.1, 139.4, 146.3/146.9; C: 134.1, 135.1, 136.6, 142.0, 156.1, 157.0 및 170.2; [α]D 20℃-44.1°(c=10.05mg/2㎖, MeOH)]를 수득한다. 이로써 이성질체 1과 이성질체 2의 혼합물로 이루어진 중첩 절단물을 수득한다(0.0196g).
제조 실시예 72
2(R/S)-[2-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[2-(1H-4/5-메틸이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
4-메틸이미다졸(6.46g, 78.64mmol)을 무수 DMF(300㎖)에 용해시키고, 95% 수소화나트륨(1.987g, 86.5mmol)을 아르곤하 25℃에서 교반된 용액에 0.25시간에 걸쳐 여러 분획으로 나누어 가한다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시킨다. 무수 DMF(70㎖) 중의 1-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘 (21.97g, 71.49mmol)(제조 실시예 57의 단계 B에 기재된 바와 같이 제조됨)을 가하고, 이 혼합물을 환류하 65℃에서 가열한다. 이 혼합물을 건고 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 1%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 혼합물(12.06g, 58%)(4-Me:5-Me::63:37)을 수득한다: CIMS: m/z 294.25(MH+); 4-Me: δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 2.20(3H,s,Im-4-CH3), 6.63(1H,s,Im-H5) 및 7.35ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.6, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 19.0, 25.4, 28.7, 31.6, 38.8, 44.1; CH: 48.0, 115.2, 136.1; C: 79.7, 138.3, 155.0 및 5-Me: δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 2.19(3H,s,Im-5-Me), 6.75(1H,s,Im-H4) 및 7.41ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 9.2, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 19.0, 25.4, 28.7, 31.4, 38.8, 42.0; CH: 48.0, 126.9, 136.5; C: 79.7, 138.3, 155.0.
단계 B
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[2-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
상기 단계 A로부터의 화합물의 혼합물(1.77g)을 아르곤하 0℃에서 무수 CH2Cl2(18.6㎖)에 용해시킨다. 트리틸 클로라이드(1.2445g, 5-메틸 이성질체 1당량당 2당량)을 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상으로 직접적으로 도입하고, 이 칼럼을 아세톤 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시켜 순수한 4-메틸 이성질체(0.6267g, 56%)를 수득한다: 4-Me: δH(CDCl3) 1.44(9H,s,CH3), 2.20(3H,s,Im-4-CH3), 6.64(1H,s,Im-H5) 및 7.36ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3)CH3: 13.7, 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 19.1, 25.5, 28.9, 31.7, 39.0, 44.2; CH: 48.1, 115.1, 136.2; C: 79.8, 138.4, 155.1.
단계 C
2(R/S)-[2-(1H-4-메틸이미다졸-1-일)에틸]피페리딘
순수한 4-메틸 이성질체(0.7518g, 2.56mmol)를 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 정제 후, 표제 화합물(0.4366g, 88%)을 수득한다:FABMS: m/z 194.2(MH+); δH(CDCl3) 1.76(2H,m,CH2), 2.19(3H,s,Im-4-CH3), 3.94(2H,m,CH2-Im), 6.60(1H,s,Im-H5) 및 7.33ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 13.7; CH2: 24.5, 26.6, 32.9, 38.4, 43.6, 46.8; CH: 53.9, 115.2, 136.2; C: 138.4.
실시예 143
사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(R/S)-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-카복시-1-피페라진카복실레이트(0.275g, 0.568mmol)(제조 실시예 32에 기재된 바와 같이 제조됨), 2-[2(R/S)-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘(0.1428g, 0.7386mmol)(제조 실시예 2의 단계 C에 기재된 바와 같이 제조됨), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.1416g, 0.7386mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.0998g, 0.7386mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.0812㎖, 0.7386mmol)을 무수 DMF(12.2㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을아르곤하 25℃에서 212시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 디클로로메탄에 흡수시키며, 1N NaOH로 세척한다. 수성 층을 디클로로메탄(200㎖)으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 증발시킨다. 이 생성물을 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.149g, 40%)을 수득한다: FABMS: m/z 695.62(MH+).
실시예 144
(-)-사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타 [1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(S)-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
및 (-)-사이클로헥실 4-(8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11(S)-일)-2(R)-[[2-[2(R)-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
실시예 6으로부터의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물(0.145g)을, 용출제로서 헥산:이소-프로판올:디에틸아민::70:30:0.2를 사용하여 키랄팩 AD분석용 칼럼 상에서 키랄 HPLC함으로써 분리시켜 먼저 이성질체 1(0.0475g)[FABMS: m/z 659.4(MH+); δH(CDCl3) 1.66(2H,m,CH2), 2.23(3H,s,Im-4-CH3), 3.71(2H,m,CH2-Im), 4.32(1H,s,H11), 6.58, 6.72, 6.75, 7.10, 7.14, 7.20, 7.41, 7.60 및 8.34ppm(9H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH3: 13.4/13.7; CH2: 18.9, 23.5, 23.5, 24.2/25.1, 25.5, 28.1, 30.7, 30.8, 31.4, 31.8, 31.8, 36.7, 42.4/42.6, 43.8/44.1, 50.5/50.8, 52.8; CH: 49.8, 52.3, 73.6, 79.3/80.0, 115.5/115.8, 123.3, 126.0, 130.6/130.8, 132.8, 136.0, 139.2/139.3, 146.3; C: 134.0, 135.0/135.1, 136.2/136.5, 137.8, 141.8/142.0, 156.1, 157.0 및 170.1; [α]D 20℃-4.3°(c=8.07mg/2㎖, MeOH)]를 수득한 다음, 이성질체 2(0.852g)[HRFABMS: m/z 659.3492(MH+)(C37H48N6O3Cl에 대한 계산된 MH+: m/z 659.3476); δH(CDCl3)1.64(2H,m,CH2), 2.22(3H,s,Im-4-CH3), 3.72(2H,m,CH2-Im), 4.35(1H,s,H11), 6.61, 6.67, 7.12, 7.17, 7.22, 7.43, 7.57 및 8.35ppm(9H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH3: 13.3/13.5; CH2: 19.1, 23.5, 23.5, 24.7, 25.5, 28.7/28.9, 30.6, 30.8, 31.5, 31.7, 31.7, 40.3, 42.1/42.8, 44.1/44.2, 50.5/50.7, 52.6/52.7; CH: 46.0/46.2, 52.5, 73.7, 79.3/79.4, 115.6/115.8, 123.4, 126.0, 130.7, 132.7, 136.0/136.2, 139.4, 146.3; C: 134.1, 135.1, 136.2/136.6, 137.2, 142.0, 156.1, 157.1 및 170.3; [α]D 20℃-44.7°(c=9.0mg/2㎖, MeOH)]를 수득한다.
제조 실시예 73
2(R/S)-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-2(R/S)-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
제조 실시예 58의 단계 C로부터의 표제 화합물(1.29g, 4.3mmol)을 무수 DMF(15㎖)에 용해시킨다. 나트륨 이미다졸(0.3215g, 4.7mmol)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고, 잔사를 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.6813g, 72%)을 수득한다: CIMS: m/z 294.25(MH+); δH(CDCl3) 1.43(9H,s,CH3), 3.97(2H,m,CH2-Im), 6.90(1H,s,Im-H5), 7.04(1H,s,Im-H4) 및 7.45ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 18.9, 25.4, 26.3, 27.7, 28.6, 38.8, 46.5; CH: ∼49.0, 118.6, 129.4, 137.1; C: 79.3, 155.0.
단계 B
2(R/S)-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
상기 단계 A로부터의 표제 화합물(0.6075g, 2.1mmol)을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 용출제로서 10%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3805g, 95%)을 수득한다: CIMS: m/z 194.20(MH+); δH(CDCl3) 3.89(2H,m,CH2-Im), 6.84(1H,s,Im-H5), 6.99(1H,s,Im-H4) 및 7.41ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 24.9, 26.7, 27.2, 33.1, 34.4, 47.2, 47.2; CH: 56.4, 118.8, 129.6, 137.1.
실시예 145
1,1-디메틸에틸 4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[2-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트
이성질체 1, 2, 3 및 4
1,1-디메틸에틸 4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-카복시-1-피페라진카복실레이트(0.7225g, 1.3mmol)(제조 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조됨), 제조 실시예 8의 단계 B로부터의 표제 화합물(0.3382g, 1.7mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.3354g, 1.7mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.2364g, 1.7mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.192㎖, 1.7mmol)을 무수 DMF(3㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 319시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 부분적으로 정제된 표제 화합물을 수득한다. 적당한 분획을 용출제로서 1.5%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 재크로마토그래피하여 표제 화합물을 4개 부분입체이성질체의 혼합물(0.3718g, 39%)로서 수득한다: FABMS: m/z 711.4(MH+); δH(CDCl3) 1.39(9H,s,CH3), 6.91, 7.08, 7.13, 7.17, 7.56, 7.67(Ar-H), 6.97(1H,s,Im-H5), 7.04(1H,s,Im-H4), 7.58(1H,s,Im-H2) 및 8.38ppm(1H,m,Ar-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.3/28.4, 28.328.4, 28.3/28.4; CH2: 18.9, 24.9/25.0/25.5, 26.8, 30.2, 30.5, 36.2, 40.1, 42.7/43.0, 46.5/46.7, 50.1/50.3/50.7, 52.7/52.9; CH: 46.9, 51.6/52.0, 78.5, 119.0, 126.2/126.3, 128.6, 130.8/130.9, 132.6, 137.0, 141.5, 146.9/147.2; C: 80.2, ∼120.1, 134.3, 134.9, 137.6, 140.8, ∼155.1/156.1, ∼156.8, ∼170.3.
이러한 부분입체이성질체 혼합물의 일정 부분(0.28g)을, 용출제로서 헥산:이소-프로판올:디에틸아민::85:15:0.2를 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 키랄 HPLC함으로써 부분적으로 분리시킨다. 이성질체 1(0.0604g)을 순수하게 수득한 반면, 이성질체 3 및 4(0.0376g)는 97% 순도 혼합물로서 수득한다. 나머지 중첩 절단물은 분리할 수 없었다.
이성질체 1: HRFABMS: m/z 711.2429(MH+)(C35H45N6O3BrCl에 대한 계산된 MH+: m/z 711.2425); δH(CDCl3) 1.41(9H,s,CH3), 4.29(1H,s,H11), 6.92, 7.14, 7.18,7.20(Ar-H), 6.98(1H,s,Im-H5), 7.08(1H,s,Im-H4), 7.58(1H,s,Im-H2), 7.63(1H,s,Ar-H4) 및 8.38ppm(1H,s,Ar-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.3, 28.3, 28.3; CH2: 18.9, 24.7, 25.4, 26.7, 28.8, 30.3, 30.5, 40.2, 43.1, 46.6, 50.6/50.7, 52.6; CH: 46.9/47.1, 52.1, 78.5/78.6, 119.1, 126.2, 128.3, 130.9, 132.6, 136.9, 141.5, 146.9/147.2; C: 79.7/80.2, 120.2, 133.6, 134.2, 136.9, 136.9, 155.1, 156.7, 170.2; [α]D 20℃-22.2°(c=6.74mg/2㎖, MeOH).
이성질체 3 및 4: FABMS: m/z 711.3(MH+); δH(CDCl3) 1.39, 1.42(9H,s,CH3), 4.27, 4.29(1H,s,H11), 6.85, 6.91, 7.05, 7.12-7.18, 7.43(Ar-H), 6.98(1H,s,Im-H5), 7.08(1H,s,Im-H4), 7.56(1H,s,Im-H2), 7.60, 7.71(1H,s,Ar-H4) 및 8.38ppm(1H,m,Ar-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.3/28.4, 28.328.4, 28.3/28.4; CH2: 18.8, 25.2, 25.3, 26.8, 28.6, 30.2, 30.4/30.5, 36.4, 42.8, 46.6, 50.5, 52.7/53.3; CH: 46.9/47.2, 51.6/52.2, 78.5/78.6, 119.2, 126.2, 128.6, 130.7/130.8, 132.6, 137.0, 141.5, 146.9; C: 80.1, 80.1, 120.0, 134.4, 134.8, 137.5/137.6, 141.0, 156.1, 156.6, 156.6, 170.0/170.2, 170.0/170.2.
제조 실시예 74
4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
단계 A
1N-3급-부톡시카보닐-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
제조 실시예 59의 단계 C로부터의 표제 화합물(1.39g, 3.5mmol)을 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 나트륨 이미다졸(0.3464g, 3.85mmol)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고, 잔사를 용출제로서 2%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.7637g, 74%)을 수득한다: FABMS: m/z 294.20(MH+); δH(CDCl3) 1.39(9H,s,CH3), 3.88(2H,m,CH2-Im), 6.85(1H,s,Im-H5), 7.00(1H,s,Im-H4) 및 7.40ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.5, 28.5, 28.5; CH2: 28.3, 32.0, 33.3, 33.3, 44.0, 44.0, 47.2, 118.7, 129.5, 137.1; CH: 35.7; C: 79.3, 154.8.
단계 B
4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]피페리딘
상기 제조 실시예 4의 단계 A로부터의 표제 화합물을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 용출제로서 20%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.4346g, 95%)을 수득한다: CIMS: m/z 194.20(MH+); δH(CDCl3) 3.89(2H,m,CH2-Im), 6.88(1H,s,Im-H5), 7.02(1H,s,Im-H4) 및 7.42ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 28.3, 33.5, 33.5, 46.7, 46.7, 47.4; CH: 36.0, 118.8, 129.6, 137.2.
제조 실시예 75
2(R)-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진
단계 A
1,4-비스-1,1-디메틸에틸 2(R)-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진-1,4-비스-카복실레이트
1,4-디-N-3급-부톡시카보닐피페라진-2(R)-카복실레이트(0.521g, 1.6mmol)(제조 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조됨), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.393g, 2.1mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.277g, 2.1mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.225㎖, 2.1mmol)을 무수 DMF(3㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 150시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 흡수시키며, 포화 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하며, 건조시키고(MgSO4), 여과시킨 다음 건고 증발시킨다. 이 잔사를 용출제로서 3%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.693g, 87%)을 수득한다: CIMS: m/z 506.35(MH+); δH(CDCl3) 1.42(18H,s,CH3), 3.91(2H,m,CH2-Im), 6.88(1H,s,Im-H5), 7.03(1H,s,Im-H4) 및 7.43ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4, 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 28.4, 31.8, 33.1, 41.2/41.6, 43.8, 43.8, 45.6, 47.1, ∼51.0; CH: 35.8, 52.9, 118.7, 129.6, 137.1; C: 80.1, 80.4, 168.1, 168.1, 168.1.
단계 B
2(R)-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진
상기 제조 실시예 5의 단계 A로부터의 표제 화합물(0.6344g, 1.26mmol)을 제조 실시예 57의 단계 D에 기재된 바와 같이 탈보호시키고, 용출제로서 10%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.3076g, 80%)을 수득한다: CIMS: m/z 306.30(MH+); δH(CDCl3) 3.87(2H,m,CH2-Im), 6.82(1H,s,Im-H5), 6.99(1H,s,Im-H4) 및 7.38ppm(1H,s,Im-H2); δC(CDCl3) CH2: 28.1, 31.7, 32.6/32.9, 33.0/33.1, 42.0/42.2, 45.2/45.4, 46.9/47.0, 46.9/47.0, 46.9; CH: 35.7/35.8, 55.6, 118.7, 129.4, 137.0; C: 169.7.
실시예 146
4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진카복실레이트
3-브로모-8,11-디클로로-6,11-디하이드로[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘(0.2043g, 0.596mmol)(제조 실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨; 미국 특허 제5,719,148호), 제조 실시예 5의 단계 B로부터의 표제 화합물(0.2729g, 0.894mmol) 및 트리에틸아민(0.249㎖, 1.79mmol)을 무수 DMF(8㎖) 및 무수 디클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 아르곤하 25℃에서 72시간 동안 교반시킨다. 이 용액을 건고 증발시키고 잔사를 용출제로서 3%, 이어서 5%, 이어서 10%(메탄올 중의 10% 진한 NH4OH)-디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 먼저 이량체(Sch 377314)(0.0681g, 12%)[SIMS: m/z 916.2(MH+); δH(CDCl3) 3.99(4H,m,CH2-Im), 6.95, 7.08, 7.10, 7.12, 7.26, 7.54, 7.69, 8.28, 8.31 및 8.34ppm(13H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH2: 28.3/28.5,30.3/30.4, 30.5, 31.3/31.5, 33.1, 33.1, 41.0/41.1, 41.0/41.1, 45.0, 47.5, 51.2/51.3/52.0, 53.9/54.1/54.2; CH: 35.7, 78.8/79.0, 119.7/119.9, 125.9/126.0/126.2, 128.6/128.7, 130.7, 133.8/134.1, 136.9/137.6, 141.5, 146.7/146.9; C: 119.0, 130.0, 132.5/133.2, 134.6, 141.1/141.3, 156.2, 156.8, 170.0]를 수득한 다음 단량체(Sch 377318)(0.229g, 63%)[CIMS: m/z 611.20(MH+); δH(CDCl3) 3.93(2H,m,CH2-Im), 6.90, 6.92, 7.07, 7.12, 7.14, 7.47, 7.49, 7.57, 7.59, 8.33, 8.35 및 8.38ppm(8H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH2: 28.3, 30.6, 30.6, 31.6/31.7/31.9, 33.1/33.3, 33.1/33.3, 41.6/42.2, 44.4/44.9, 44.4/44.9, 45.3/45.7, 47.2, 52.2/52.7, 55.0; CH: 35.6, 55.4, 78.8, 118.8, 126.2/126.3, 129.6, 130.3/130.6, 133.0/133.2, 137.1, 141.3, 146.9/147.1; C: 120.1, 134.1, 135.0, 137.2, 141.1, 154.4/155.9, 169.0/170.0]를 수득한다.
실시예 147
1,1-디메틸에틸 4-(3-브로모-8-클로로-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-2(R)-[[4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-1-피페리디닐]카보닐]피페라진카복실레이트
실시예 9로부터의 표제 화합물(0.1768g, 0.29mmol)을 THF-물(1:1)(5㎖) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(0.0694g, 0.319mmol) 및 수산화나트륨(0.0116g, 0.29mmol)과 반응시키고 제조 실시예 57에 기재된 바와 같이 정제하여 표제 화합물(0.1294g, 63%)을 수득한다: FABMS: m/z 711.1(MH+); δH(CDCl3) 1.38/1.40(9H,s,CH3), 3.98(2H,m,CH2-Im), 6.93, 7.03, 7.09, 7.18, 7.54, 7.58, 7.63, 8.32 및 8.38ppm(8H,s 및 m,Ar-H 및 Im-H); δC(CDCl3) CH3: 28.4, 28.4, 28.4; CH2: 28.3, 30.2, 30.7, 31.3/31.8, 33.2, 33.2, 42.2/42.6, 44.4/45.4, 44.6, 44.6, 47.4, ∼50.4, ∼50.9; CH: 35.8, 78.6/78.8, 118.9, 126.3, 130.2, 130.8, 132.7, 137.0, 140.7/141.5, 147,2; C: 80.0, 119.9, 133.4, 134.0, 137.5, 141.4, 156.2, 156.2, 168.8.
제조 실시예 71A
단계 A
DMSO(5.0㎖) 중의 제조 실시예 8의 단계 B로부터의 표제 화합물(1.63g, 7.57mmol)에 iPr2NEt(6.59㎖, 5.0당량)을 가한 다음 DMSO(10㎖) 중의 pyr·SO3(7.23g, 3.0당량)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고, EtOAc로 희석시키며, 1N HCl, H2O 및 포화 NaHCO3로 세척한다. 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 정제없이 사용한다(1.26g, 76% 수율): LCMS: MH+=214.
단계 B
NaHMDS(14.7㎖, THF 중의 1M, 1.5당량)을 0℃에서 THF(25㎖) 중의 CH3OCH2P+Ph3Cl-(5.06g, 1.5당량)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 15분 동안 교반시킨 후, -78℃에서 THF(25㎖) 중의 제조 실시예 71A의 단계 A로부터의 표제 화합물(2.1g, 9.80mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 가한다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 0℃로 가온시킨 다음 1시간 동안 교반시킨다. 이로써 생성된 용액을 Et2O로 희석시키고, H2O로 세척한 다음 Na2SO4상에서 건조시킨다. 이 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 65:35 헥산 EtOAc 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(1.51g, 64% 수율).
단계 C
제조 실시예 71A의 단계 B로부터의 표제 화합물(0.70g, 2.90mmol)을 실온하에 밤새 40% HCl(6.6㎖)에서 교반시키고, 이때 40% HCl(3.0㎖)을 더 가하며, 반응 혼합물을 4시간 더 교반시킨다. 이로써 생성된 용액을 Na2CO3(수성)으로 중화시키고, Et2O로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 65:35 헥산:EtOAc 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.30g, 46% 수율 + SM):LCMS: MH+=228.
단계 D
제조 실시예 71A의 단계 C로부터의 표제 화합물(0.90g, 1.02당량)을 EtOH(7.0㎖) 중의 TosMIC(0.77g, 3.88mmol) 및 NaCN(0.0194g, 0.1당량)과 함께 30분 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 밀폐된 튜브에 옮기고, MeOH(13.0㎖) 중의 7M NH3로 희석시키며, 22시간 동안 90℃로 가열한다. 이로써 생성된 용액을 냉각시키고, 감압하에 농축시키며, 1N NaOH로 희석시킨 다음 CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시킨다. 이 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.53g, 51% 수율): LCMS: MH+=266.
단계 E
CH2Cl2중의 제조 실시예 71A의 단계 D로부터의 표제 화합물(0.34g, 1.28mmol)을 TrCl(0.38g, 1.05당량) 및 TEA(0.27㎖, 1.5당량)으로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3로 희석시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 3%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.43g, 66%): LCMS: MH+=508.
단계 F
Et2O 중의 제조 실시예 71A의 단계 E로부터의 표제 화합물(0.43g, 0.846mmol)을 MeI(0.79㎖, 15당량)으로 처리하고, 밤새 교반시킨 다음 여과시킨다. 이로써 생성된 고체를 Et2O로 세척하고, MeOH에 용해시킨 다음 환류하에 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 용출제로서 CH2Cl2중의 5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.14g, 79% 수율): LCMS: MH+=280.
제조 실시예 72A
제조 실시예 71A에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 73A
단계 A
무수 THF(50㎖) 중의 ε-카프롤락탐(6.86g, 60mmol, 1.0당량)의 용액을 질소 대기하 0℃에서 무수 THF(20㎖) 중의 수소화나트륨(1.59g, 1.05당량)의 교반된 현탁액에 50분에 걸쳐 적가한다. 이러한 설백색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키며, 이때 무수 THF(20㎖) 중의 벤질 브로마이드(7.65㎖, 1.05당량)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 셀라이트 521을 통해 여과시켜 나트륨 브로마이드를 제거한다. 휘발성 물질을 30℃하 하우스 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 암황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다(10.60g, 87% 수율). FABMS:MH+=204.
단계 B
헥산 중의 n-부틸리튬의 2.45M 용액(18.1㎖, 44.3mmol, 1.44당량)을 질소 대기하 0℃에서 무수 THF(100㎖) 중의 디이소프로필아민의 교반된 용액(5.2㎖,36.9mmol, 1.2당량)에 30분에 걸쳐 적가한다. 황색 용액을 0℃에서 30분 더 교반시킨 다음 -78℃로 냉각시킨다. 무수 THF(50㎖) 중의 제조 실시예 73A의 단계 A로부터의 표제 화합물의 용액(6.25g, 1.0당량)을 25분에 걸쳐 연속적으로 적가하고, 이 용액을 -78℃에서 3시간 더 교반시킨다. 순수한 벤질 클로로메틸 에테르(7.0㎖, 1.3당량)을 10분에 걸쳐 적가한다. 우중충한 갈색 용액을 실온으로 서서히(3시간) 가온시키고, 12시간 더 교반시킨다. 휘발성 물질을 30℃하 하우스 진공하에 제거한다. 잔류상 짙은 황색 오일을 증류수(100㎖)와 디에틸 에테르(100㎖)로 분별시킨다. 층을 분리시키고, 수성 상을 디에틸 에테르(5 x 50㎖)로 추출한다. 초기의 유기 층과 에테르성 추출물을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공하에 농축시킨다. 오일상 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산:아세톤=8:2 v/v)하여 표제 화합물을 라임-녹색 오일로서 수득한다(6.77g, 68% 수율). [M+H+]: 324; HRMS(FAB+): C21H26NO2([M+H]+)에 대한 계산치: 324.1961; 측정치: 324.1964.
단계 C
디에틸 에테르 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액(23㎖, 1.1당량)을 질소 대기하 -20℃에서 무수 THF(100㎖) 중의 제조 실시예 73A의 단계 B로부터의 표제 화합물의 교반된 용액(6.77g, 20.9mmol)에 25분에 걸쳐 적가한다. 황색 용액을 실온으로 서서히(3시간) 가온시키고, 12시간 더 교반시킨다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2SO4용액(10㎖)으로 조심스럽게 처리하여 설백색 슬러리를 수득한다. 이 혼합물을 여과시키고, 침전물을 디에틸 에테르(3 x 50㎖) 및 무수 알콜(3 x 50㎖)로 조심스럽게 세척한다. 여액을 30℃하 하우스 진공하에 농축시키고, 아세톤(100㎖)에 재용해시키며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 30℃하 진공하에서 재농축시킨다. 오일상 잔사를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(헥산:아세톤=9:1 v/v)하여 표제 화합물을 라임-녹색 오일로서 수득한다(5.08g, 78% 수율). [M+H+]: 310; HRMS(FAB+): C21H28NO([M+H]+)에 대한 계산치: 310.2173; 측정치: 310.2171.
단계 D
제조 실시예 73A의 단계 C로부터의 표제 화합물(5.08g, 16.4mmol), 20중량% Pd(OH)2("펄만 촉매(Pearlman's catalyst)", 2.54g, 50중량% 시약) 및 무수 알콜(100㎖)의 혼합물을 4.5대기압 및 실온 하에서 8시간 동안 수소화시킨다. 이혼합물을 셀라이트 521을 통해 여과시키고, 여액을 30℃에서 하우스 진공하에 농축시킨다. 잔류 오일을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:10% NH4OH-MeOH=9:1 v/v)하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다(2.86g, 79% 수율): [M+H+]: 220; HRMS(FAB+): C14H22NO([M+H]+)에 대한 계산치: 220.1698; 측정치: 220.1701.
단계 E
칼륨 금속(2.60g, 5.0당량)을 질소 대기하 -60℃에서 액화 암모니아(125㎖)와 무수 THF(125㎖)의 혼합물 중의 제조 실시예 73A의 단계 D로부터의 표제 화합물(2.86g, 13.0mmol) 및 t-부탄올(1.5㎖, 1.2당량)의 교반된 용액에 적가한다. 암청색 혼합물을 서서히(12시간) 실온으로 가온시키고, 휘발성 물질을 30℃하 하우스 진공하에 제거한다. 잔사를 증류수(50㎖)에 흡수시키고, 디에틸 에테르(5 x 50㎖)로 추출한다. 에테르성 추출물을 경사 제거하고, 수성 층을 50℃하 하우스 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다(1.70g, 100% 조 수율): [M+H+]: 130; HRMS(FAB+): C7H16NO([M+H]+)에 대한 계산치: 130.1232; 측정치: 130.1231.
단계 F
제조 실시예 73A의 단계 F로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 C 내지 단계 F에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 74A
단계 A
디-이소프로필 아조디카복실레이트(0.54㎖, 1.5당량)를 THF(5.0㎖) 중의 N-t-부톡시카보닐피페리딘-3-올(0.37g, 1.83mmol), 3-하이드록시피리딘(0.26g, 1.5당량) 및 PPh3(0.72g, 1.5당량)에 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공하에 농축시키며, 용출제로서 EtOAc 중의 30% 헥산 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.14g, 27% 수율): LCMS:MH+=279.
단계 B
제조 실시예 8에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 74B 및 74C
용출제로서 0.2% DEA를 갖는 헥산 중의 20% iPrOH를 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써, 실시예 74A로부터의 표제 화합물을 개개의 C-3 이성질체로 분리시킨다.
제조 실시예 74A
제1 용출 이성질체: LCMS: MH+=279.
제조 실시예 74B
제2 용출 이성질체: LCMS: MH+=279.
제조 실시예 74C
제조 실시예 74A로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 8에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 74A에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 16의 칼럼 2에서의 3-하이드록시피리딘 유도체를 사용하여 표 16의 칼럼 4에서의 표제 화합물을 제조한다:
[표 16]
제조 실시예 77
단계 A
제조 실시예 73A의 단계 A에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: LSMS: MH+=190.
단계 B
THF(50㎖) 중의 제조 실시예 77의 단계 A로부터의 표제 화합물의 용액(3.68g, 2.4당량)에 -78℃에서 LiHMDS(19.4㎖, 2.4당량, THF 중의 1M 용액)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 3-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드(1.39g, 8.09mmol)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반시킨다. 이로써 생성된 용액을 포화 NH4Cl(20㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(3 x 75㎖)로 추출한 다음, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 농축시켜 황색 오일(0.63g, 28% 수율)을 수득한다: LCMS: MH+=281.
단계 C
THF(3.0㎖) 중의 제조 실시예 77의 단계 B로부터의 표제 화합물의 용액(0.65g, 2.31mmol)에 LAH(2.54㎖, Et2O 중의 1M)을 가하고, 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 포화 Na2SO4를 가함으로써 급냉시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 생성물을 용출제로서 EtOAc 중의 20% 헥산 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 황색 오일(0.42g, 68% 수율)을 수득한다: LCMS: MH+=267.
단계 D
디클로로에탄(3㎖) 중의 제조 실시예 77의 단계 C로부터의 표제 화합물(0.40g, 1.50mmol)을 1-클로로에틸클로로포르메이트(0.37㎖, 2.3당량)로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 3시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시키며, MeOH로 희석시키고, 환류하에 3시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 용출제로서 CH2Cl2중의 10%(MeOH 중의 10% NH4OH)를 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.20g, 63% 수율): LCMS: MH+=177.
제조 실시예 78
단계 A
CH2Cl2(200㎖) 중의 (S)-1-벤질-2-피롤리딘메탄올(15.5g, 81.03mmol) 및 TEA(16.38g, 161.93mmol)의 용액에 MsCl(11.13g, 97.16mmol)을 10℃에서 가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. H2O로 세척한 다음 건고 증발시켜 메실레이트(15.6g)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 NaCN(5.64g, 115mmol)과 혼합하며, 80℃하 DMF(100㎖)에서 밤새 가열한다. 이 반응 혼합물을 건고 증발시키고, EtOAc로 추출하며, H2O로 세척한 다음 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시켜 (S)-1-벤질-2-시아노메틸-피롤리딘을 수득한다(11.5g): (MS,MH+)=201.
단계 B
제조 실시예 78의 단계 A로부터의 표제 화합물(13.0g)을 진한 HCl(100㎖)에서 밤새 환류시키고 건고 증발시킨다. 반고체 잔사를 80℃에서 밤새 MeOH(100㎖), MgSO4(5g) 및 진한 H2SO4(2㎖) 중에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 건고 증발시켜 (S)-1-벤질-메틸-2-피롤리딘아세테이트를 수득한다(11.5g): MS, MH+=234.
단계 C
제조 실시예 78의 단계 B로부터의 표제 화합물(13g, 55.76mmol)을 THF(100㎖)에 용해시키고 10℃로 냉각시킨다(빙수 욕). 에테르 중의 1M LAH(111.52㎖, 111.46mmol)를 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음을 부가하면서 분해시킨다. 잔사를 EtOAc로 추출하고, 염수 및 H2O로 세척한다. 유기물을 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 CH2Cl2/5% CH3OH 중의 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 (S)-벤질-하이드록시에틸-피롤리딘을 수득한다(7.8g): MS, MH+=206.
단계 D
실시예 78의 단계 C로부터의 표제 화합물(7.7g)을 EtOH(80㎖)에 용해시키고, 실온하 50psi에서 밤새 Pd(OH)2(2.5g) 상에서 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고, 용매를 제거하여 (S)-2-하이드록시에틸-피롤리딘을 수득한다(4.4g): MS, MH+=116.
단계 E
제조 실시예 78의 단계 D로부터의 표제 화합물(2.4g, 20.85mmol)을 CH2Cl2(250㎖)에 용해시키고 10℃로 냉각시킨다. TsCl(11.92g, 62.52mmol)를 가한 다음, TEA(10.54g, 104.2mmol)를 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 염수 및 H2O로 세척한다. 유기물을 건조시키고 용매를 증발시켜 (S)-토실-2-O-토실에틸-피롤리딘을 수득한다(3.96g): MS, MH+=332.
단계 F
제조 실시예 78의 단계 E로부터의 표제 화합물(3.96g, 9.2mmol)을 DMF(15㎖)에 용해시키고 10℃로 냉각시킨다. NaH(0.74g, 60%, 18.43mmol)를 서서히 가하고, 청정한 용액이 수득될 때까지 실온에서 교반시킨다. 이어서, 4-메틸-이미다졸(1.51g, 18.43mmol)을 가하고, 80℃에서 밤새 가열한다. 이로써 생성된 용액을 건고 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2로 추출하고, 염수 및 H2O로 세척한다. 합한 유기물을 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2/5%(CH3OH-10% NH4OH) 중의 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여(S)-토실-2-(4-메틸-1H-이미다졸)-에틸-1-피롤리딘(2.98g, MS, MH+=334)과 (S)-토실-2-(5-메틸-1H-이미다졸)-에틸-1-피롤리딘(2.98g, MS, MH+=334)의 혼합물을 수득한다.
단계 G
제조 실시예 78의 단계 F로부터의 표제 화합물(2.9g) 및 트리틸 클로라이드(1.5g)을 10℃에서 CH2Cl2(35㎖) 하에 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 아세톤/에틸 아세테이트(1:1) 중의 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 (S)-토실-2-(4-메틸-1H-이미다졸)-에틸-1-피롤리딘(0.827g)을 수득한다: (MS, MH+=334).
단계 H
제조 실시예 78의 단계 G로부터의 표제 화합물(0.82g)을 무수 THF(2㎖) 및 액체 암모니아(150㎖)에 용해시킨다. 청색이 남아있을 때까지 나트륨 조각을 가하고, 이로써 생성된 용액을 1/2시간 동안 교반시킨다. 청색이 사라질 때까지 EtOH를 적가한다. 이로써 생성된 용액을 건고 증발시켜 점성 백색 고체를 수득하고,이를 CH2Cl2/20%(CH3OH-10% NH4OH) 중의 섬광 실리카 겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하여 (S)-2-(4-메틸-1H-이미다졸)-에틸-1-피롤리딘을 수득한다(0.375g): MS, MH+=180.
제조 실시예 79
제조 실시예 78에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, (R)-1-벤질-2-피롤리딘메탄올로부터 (R)-2-(4-메틸-1H-이미다졸)-에틸-1-피롤리딘을 제조한다.
제조 실시예 80
단계 A
제조 실시예 68의 단계 C로부터의 표제 화합물을 D-(-)-타르타르산으로 처리하고 아세톤-물로부터 재결정화하여 3-(S)-이성질체가 풍부한 피페리딘 염을 수득하고, 이를 수산화물로 중화시켜 표제 화합물을 수득한다(11.1g, 18%): MH+=172.
단계 B
단계 B에서 제조 실시예 7의 단계 A로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 80의 단계 A로부터의 표제 화합물을 사용하고, 단계 E에서 나트륨 이미다졸 대신 4-메틸이미다졸 및 NaH를 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 7의 단계 B 내지 E에 제시된 과정을 수행하여, 입체이성질체 이미다졸 생성물을 수득한다(1.1g, 84%): MH+=294.
단계 C
제조 실시예 13으로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 80의 단계 B로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 17에 제시된 과정을 수행하여, 4-메틸이미다졸 생성물을 수득한다(0.501g, 68%): MH+=294.
단계 D
제조 실시예 80의 단계 C로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 68의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 아민을 이의 TFA 염으로서 수득한다(0.72g, 100%): MH+=194.
제조 실시예 81
단계 A에서 D-(-)-타르타르산 대신 L-(+)-타르타르산을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 80의 단계 A 내지 D에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행하여, 3(R)-이성질체가 풍부한 아민을 이의 TFA 염으로서 수득한다(0.157g, 100%): MH+=194.
제조 실시예 82
단계 A
제조 실시예 68의 단계 C로부터의 표제 화합물 대신 문헌[참조: J. Med. Chem. 41, 2439(1998)]에 기재된 바와 같이 제조된 벤질피페리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 80의 단계 A에 제시된 과정을 필수적으로 수행하여, 3-(S) 에난티오머가 풍부한 아민을 수득한다(6.81g, 25%): MH+=248.
단계 B
단계 B에서 제조 실시예 80의 단계 A로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 82의 단계 A로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 제조 실시예 80의 단계 B 내지 D에 제시된 과정을 수행하여, 4-메틸이미다졸 생성물을 이의 TFA 염으로서 수득하고, 이를 NaOH(수성)로 중화시켜 아민 생성물을 수득한다(0.163g, 86%): MH+=270.
제조 실시예 83
단계 A
에폭사이드[참조: J. Med. Chem. 30(1), 1987, pps. 222-225]를 무수 DMF 중의 4-메틸이미다졸 및 NaH로 처리하여, 이로써 생성된 입체이성질체성 이미다졸 생성물의 혼합물을 수득한다(7.77g, 100%): MH+=302.
단계 B
제조 실시예 83의 단계 A로부터의 생성물을 파아르 수소화기에서 H2, Pd(OH)2/C 및 EtOH로 처리하여 이미다졸 입체이성질체의 혼합물로서 아민을 수득하고, 이를 단계 C에 직접적으로 사용한다.
단계 C
제조 실시예 7의 단계 B로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 83의 단계 B로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 7의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 입체이성질체성 메틸이미다졸 생성물의 BOC 유도체를 수득한다(5.4g, 87%): MH+=296.
단계 D
제조 실시예 13으로부터의 표제 화합물 대신 제조 실시예 83의 단계 C로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 17에 제시된 과정을 수행하여, 4-메틸이미다졸 생성물을 에난티오머성 혼합물로서 수득한다(1.03g, 43%): MH+=296.
단계 E
제조 실시예 83의 단계 D로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 68의 단계 C에 제시된 과정을 수행하여, 아민을 이의 TFA 염으로서 수득한다(6.3g, 100%): MH+=197.
제조 실시예 84
단계 A
N-부톡시카보닐-[(1-트리아졸릴-이미다졸-5-일)하이드록시메틸]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드
N-부톡시카보닐-티오모르폴린(3.19g, 13.5mmol)을 THF 70㎖에 용해시킨 다음 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. LDA 1.2당량을 상기 반응 혼합물에 가하고, 20분 동안 교반시킨다. 1-N-트리틸-이미다졸-4-카복스알데히드(4.62g, 13.6mmol)을 THF 70㎖에 용해시키고 이를 상기 반응 혼합물에 가한다. 4시간 후, 상기 반응혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 따라 붓고 EtOAc로 3회 추출한다. 이 추출물을 합하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 1% MeOH/CH2Cl2을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 3.21g 수득한다.
단계 B
N-부톡시카보닐-[(1-트리아졸릴-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드
N-부톡시카보닐-[(1-트리아졸릴-이미다졸-5-일)하이드록시메틸]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드(2.4g)를 CH2Cl2(48㎖)에 용해시킨다. TEA(1.32㎖) 및 MsCl(0.4㎖)를 가하고 반응 혼합물을 무수 질소 하에 교반시킨다. 24시간 후, 반응 혼합물을 염수에 가하고, 이 생성물을 CH2Cl2로 추출하여 표제 생성물을 1.56g 수득한다.
단계 C
N-부톡시카보닐-[(1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드
N-부톡시카보닐-[(1-트리아졸릴-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드(0.68g)를 EtOH에 용해시킨다. 10% Pd/C(0.1g)를 가하고, 이 혼합물을 밸룬 H2조건하에 24시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 혼합물 0.3g을 수득한 다음, 이를 1N HCl/Et2O로 처리하여 HCl 염을 수득한다.
제조 실시예 85
단계 A
4-하이드록시메틸-5-메틸이미다졸 하이드로클로라이드(4g, 30mmol)를 DMF에 용해시킨다. TBDMSCl(6.1g, 45mmol) 및 이미다졸(5.1g, 75mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 물에 따라 붓고 EtOAc로 추출하여 표제 생성물을 7g 수득한다.
단계 B
4-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-메틸-이미다졸(9g, 40mmol)을 CH2Cl2100㎖에 용해시킨다. TEA(6㎖) 및 TrCl(11g, 40mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 염수에 가하고, EtOAc로 추출하며, 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 표제 생성물 7.97g을 백색 고체로서 수득한다.
단계 C
1-트리틸-4-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-메틸-이미다졸(7.92g, 17mmol)을 무수 THF에 용해시키고 THF 중의 1M TBAF 17㎖를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. H2O 100㎖를 가하고, 침전물을 여과시킨 다음 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 5.33g 수득한다.
단계 D
N-부톡시카보닐-[(1H-4-메틸-이미다졸-5-일)메틸렌]-4-티오모르폴리닐]카보닐]-1-피페라진카복실레이트 s,s-디옥사이드
제조 실시예 84의 단계 A 내지 단계 C에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다.
제조 실시예 85A
로라타딘을 3H-케톤[참조: J. Het. Chem. (1971) 8, 73]으로 치환하는 것을 제외하고는 3-아미노로라타딘을 제조하기 위한 문헌[참조: Njoroge et al., J. Med. Chem. (1997), 40, 4290]에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 86
제조 실시예 85A로부터의 표제 화합물(1.0g, 3.87mmol)을 0℃에서 CH3CN(20㎖) 중의 t-부틸 니트라이트(0.69㎖, 1.5당량) 및 CuCl2(0.62g, 1.2당량)에 적가한다. 이로써 생성된 용액을 실온으로 서서히 가온시키고 72시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(10㎖)로 급냉시키고, 15% NH4OH로 중화시키며 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 50:50 EtOAc:헥산 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 담황색 고체를 수득한다(0.72g, 67% 수율). FABMS: MH+=278.
제조 실시예 87
실시예 85A로부터의 표제 화합물(0.72g, 2.59mmol)을 THF(10㎖)에 용해시키고 NaBH4(0.13g, 1.3당량)으로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 1N NaOH를 가함으로써 상기 반응 혼합물을 급냉시키고, 이로써 생성된 용액을 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다(0.71g, 97% 조 수율). 이러한 조 생성물을 톨루엔(15㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, SOCl2(0.32㎖, 1.75당량)으로 처리한다. 이로써 생성된 용액을 0℃에서 1시간 교반시킨 다음 실온에서 2시간 더 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(30㎖)로 희석시키고, 1N NaOH(20㎖)로 세척하며, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시킨 다음, 이를 추가의 정제없이 사용한다(0.76g, 100% 조 수율).
제조 실시예 88
제조 실시예 85A로부터의 표제 화합물(1.62g, 6.26mmol)을 0℃에서 톨루엔(10㎖) 중의 NO+BF4-(0.81g, 1.1당량)에 적가한다. 이로써 생성된 슬러리를 0℃에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온시킨다. 이 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 1N NaOH로 중화시키고 EtOAc(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 1N HCl(2 x 25㎖), 포화 NaHCO3(1 x 25㎖) 및 물(1 x 15㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 70:30 헥산:EtOAc 혼합물을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 황색 고체를 수득한다(0.68g, 42% 수율). LCMS: MH+=262.
제조 실시예 89
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조하고, 추가의 정제없이 사용한다(0.66g, 100% 조 수율).
제조 실시예 90
+NH4HCO2 -(2.44g, 10당량)을 EtOH(100㎖) 중의 제조 실시예 73A로부터의 표제 화합물(2.00g, 7.74mmol) 및 5% Pd/C(0.50g)의 용액에 가하고, 이로써 생성된 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔사를 H2O(100㎖)로 희석시키고 CH2Cl2(3 x 75㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공하에 농축시켜 황색 고체(1.22g, 70% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다: FABMS: MH+=225.
제조 실시예 91
제조 실시예 86에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다(0.81g, 61% 수율): FABMS: MH+=244.
제조 실시예 92
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조하고 추가의 정제없이 사용한다.
제조 실시예 92A
CuCl2을 CuBr2로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 86에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다(1.33g, 60% 수율): FABMS: MH+=244.
제조 실시예 93
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조하고 추가의 정제없이 사용한다.
제조 실시예 94
제조 실시예 90으로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 88에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다: FABMS: MH+=228.
제조 실시예 95
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다.
제조 실시예 96
무수 디클로로메탄(250㎖) 중의 3-퍼옥시벤조산의 용액(25g, 2.5당량)을 질소 대기하 0℃에서 무수 CH2Cl2(100㎖) 중의 8-클로로-4-아자-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온(10g, 41.04mmol)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 실온으로 서서히(3시간) 가하고 12시간 더 교반시킨다. 이 용액을 1M NaOH(5 x 100㎖)으로 추출하고, 염수(2 x 100㎖)로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공에서 농축시켜 선황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다(10g, 94% 수율): [M+H+]: 260; HRMS(FAB+): C14H11ClNO2([M+H]+)에 대한 계산치: 260.0475; 측정치: 260.0478.
제조 실시예 97
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 생성물을 제조한다(9.55g, 99% 수율).
제조 실시예 98
미국 특허 제3,419,565호에 기재된 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 99
제조 실시예 87에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다(2.4g, 87% 수율).
제조 실시예 100
MeI(1.75㎖, 3.0당량)을 DMF(10㎖) 중의 Cs2CO3(9.12g, 3.0당량) 및 제조 실시예 4로부터의 표제 화합물(3.40g, 9.33mmol)의 용액에 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, H2O(50㎖)로 희석시키며, CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 용출제로서 50:50 EtOAc:헥산 혼합물을 사용하여 정제한다(1.4g, 40% 수율): FABMS:MH+=379.
제조 실시예 101
MeOH(20㎖) 및 1N HCl(5㎖) 중의 제조 실시예 100으로부터의 표제 화합물(1.40g, 3.70mmol) 및 5% Pd/C(0.50g)의 용액을 H21기압하에 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시킨 다음 진공하에 농축시켜 백색 고체(1.20g, 98% 수율)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. FABMS: MH+=245.
제조 실시예 102
DMF(10㎖) 중의 제조 실시예 101로부터의 표제 화합물(1.01g, 3.78mmol) 및 TEA(2.63㎖, 5당량)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 제조 실시예 87로부터의 표제 화합물(1.68g, 1.5당량)을 가한다. 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3(25㎖)로 희석시키고CH2Cl2(3 x 50㎖)로 추출한다. 합한 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 농축시키고, 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 3% EtOAc 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제하여 회백색 고체를 수득한다(1.1g, 39% 수율): LCMS: MH+=506.
개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체를, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 15% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써 분리시킨다:
11-(R)-이성질체(제1 용출 이성질체); FABMS:MH+=506; [α]D=+70°(2.0㎖ MeOH 중의 5.0mg);
11-(S)-이성질체(제2 용출 이성질체); FABMS:MH+=506; [α]D=+70°(2.0㎖ MeOH 중의 28mg).
제조 실시예 103
MeOH(15㎖) 중의 제조 실시예 102로부터의 표제 화합물 (C-11(R)-이성질체)(0.465g, 0.918mmol) 및 1N NaOH(2.76㎖, 3.0당량)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키며, EtOAc(25㎖)로 희석시킨 다음, 염수(10㎖)로 세척한다. 이 유기물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득한다(0.45g, 96% 수율): FABMS:MH+=492; [α]D=+57.4°(2.0㎖ MeOH 중의 5.0mg).
제조 실시예 104
제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(S)-이성질체)을 제조한다(0.45g, 96% 수율).FABMS:MH+=492; [α]D=+13.7°(2.0㎖ MeOH 중의 5.0mg).
제조 실시예 105
제조 실시예 102에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조하는데, 단 이러한 C-11(R)- 및 (S)-이성질체는 용출제로서 CH2Cl2중의 3% EtOAc 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 분리시킨다.
제조 실시예 106
제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다.
제조 실시예 107
제조 실시예 89로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 102에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다(0.71g, 57% 수율).FABMS:MH+=490.
제조 실시예 108
제조 실시예 107로부터의 표제 화합물(C-11(R)- 및 (S)-이성질체)를 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. 개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체를 용출제로서 CH2Cl2중의 12%(MeOH 중의 10% NH4OH)을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 분리시킨다:
C-11(S)-이성질체(제1 용출 이성질체); FABMS:MH+=476.
C-11(R)-이성질체(제2 용출 이성질체); FABMS:MH+=476.
제조 실시예 109
제조 실시예 101로부터의 3-Cl,8-Cl 표제 화합물을 제조 실시예 92로부터의 3-Cl,8-H 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 102에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다. LCMS:MH+=479.
제조 실시예 110
제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다. LCMS:MH+=458.
제조 실시예 111
제조 실시예 101로부터의 3-Cl,8-Cl 표제 화합물을 제조 실시예 93로부터의 3-Br,8-H 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 102에 제시된 바와동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다.
제조 실시예 112
제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다.
제조 실시예 113
제조 실시예 101로부터의 3-Cl,8-Cl 표제 화합물을 제조 실시예 95로부터의 3-F,8-H 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 102에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다.
제조 실시예 114
제조 실시예 103에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(R)- 및 (S)-이성질체)을 제조한다.
실시예 138A 내지 168
제조 실시예 106으로부터의 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)로 치환하고 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 17의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 17]
제조 실시예 115
실시예 73A로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: FABMS: MH+=599.
칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 115에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 18의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을 수득한다:
[표 18]
실시예 169 내지 182
표 19의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 19의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 19]
실시예 183 내지 196
표 20의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 20의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 20]
실시예 197
CH2Cl2(5.0㎖) 중의 제조 실시예 115로부터의 표제 화합물의 용액(0.10g, 0.17mmol)을 p-플루오로페닐아세트산(0.034g, 1.3당량), NMM(0.11㎖, 6.0당량), HOBt(0.029g, 1.3당량) 및 DEC(0.042g, 1.3당량)으로 처리하고, 이로써 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 조 생성물을 용출제로서 CH2Cl2중의 5%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 정제한다(0.066g, 53% 수율): 융점=105-110℃; LCMS: MH+=733.
실시예 198 내지 200
표 21의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 197에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 21의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을수득한다:
[표 21]
실시예 201 내지 204
p-플루오로-페닐아세트산 대신 사이클로프로필메틸아세트산으로 치환하고, 표 22의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 197에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 22의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을 수득하거나(실시예 201 및 203), 또는 수득할 수 있다(실시예 202 및 204):
[표 22]
제조 실시예 119 내지 134
표 23의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 115에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 23의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을 수득한다:
[표 23]
실시예 205 내지 214
표 24의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 24의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 24]
실시예 215
제조 실시예 129로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 전자친화체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 다음 구조식의 화합물을 수득한다(C-11 S 이성질체). FABMS: MH+=725.
실시예 216
제조 실시예 130으로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 전자친화체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 다음 구조식의 화합물을 수득한다(C-11 S 이성질체). FABMS: MH+=725.
실시예 217 내지 221
표 25의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 25의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득한다:
[표 25]
실시예 222 내지 226
표 26의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 26의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득한다:
[표 26]
실시예 227 내지 230
제조 실시예 87 및 제조 실시예 101로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 27의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 27]
제조 실시예 135
실시예 227로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: LCMS: MH+=553.
표 28의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 28의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 28]
실시예 231 내지 242
표 29의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 29의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 29]
실시예 243 내지 254
표 30의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 30의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 30]
제조 실시예 139
단계 B에서의 3-H,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드를 제조 실시예 87에서 제조된 3-Cl,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 32에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. FABMS: MH+=518.
제조 실시예 140 및 141
적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 31의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 31]
실시예 254A
제조 실시예 139로부터의 표제 화합물 및 제조 실시예 74B로부터의 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: 융점 105-113℃; LCMS: MH+=678.
실시예 255 내지 258
제조 실시예 140 및 141로부터의 표제 화합물을, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 20% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써 개개의 C-11(S)- 및 (R)-부분입체이성질체로 분리시켜, 표 32의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 32]
실시예 259 내지 262
제조 실시예 89 및 제조 실시예 101로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 33의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 33]
제조 실시예 142
실시예 259로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조할 수 있다.
표 34의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 34의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 34]
실시예 263 내지 274
표 35의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 35의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 35]
실시예 275 내지 286
표 36의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 36의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 36]
제조 실시예 146 및 147
단계 B에서의 3-H,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드를 제조 실시예 89에서 제조된 3-F,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 36에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(S)- 및 (R)-이성질체)을 제조하고, CH2Cl2중의 12%(MeOH 중의 10% NH4OH) 용액을 사용하여 섬광 크로마토그래피함으로써 개개의 부분입체이성질체로 분리시킨다.
제조 실시예 146
11-(S)-이성질체(제1 용출 이성질체); FABMS:MH+=502; [α]D=+7.7°(2.0㎖ MeOH 중의 5.0mg).
제조 실시예 147
11-(R)-이성질체(제2 용출 이성질체); FABMS:MH+=502; [α]D=+74.6°(2.0㎖ MeOH 중의 5.0mg).
실시예 287 내지 290
제조 실시예 132로부터의 표제 화합물(개개의 (S)- 및 (R)-이성질체)로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 37의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 37]
실시예 291 내지 294
제조 실시예 110로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 38의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 38]
제조 실시예 148 내지 151
표 39의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 107에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써,표 39의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 제조한다:
[표 39]
실시예 295 내지 306
표 40의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표40의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 40]
실시예 307 내지 318
표 41의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 41의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 41]
제조 실시예 152
단계 B에서의 3-H,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드를 제조 실시예 92에서 제조된 3-Cl,8-H 트리사이클릭 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 36에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(S)- 및 (R)-이성질체)을 제조한다: FABMS: MH+=484.
제조 실시예 153 및 154
제조 실시예 152로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 42의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 42]
실시예 319 내지 322
제조 실시예 153 및 154로부터의 표제 화합물을, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 25% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써 개개의 C-11(S)- 및 (R)-부분입체이성질체로 분리시켜, 표 43의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 43]
실시예 323 내지 326
제조 실시예 112로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 44의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 44]
제조 실시예 155 내지 158
표 45의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 115에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 45의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 제조할 수 있다:
[표 45]
실시예 327 내지 338
표 46의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 46의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득하거나(데이타가 제공됨), 또는 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다(데이타가 제공되지 않음):
[표 46]
실시예 339 내지 350
표 47의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 47의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 47]
제조 실시예 159
단계 B에서의 3-H,8-Cl 트리사이클릭 클로라이드를 제조 실시예 93에서 제조된 3-Br,8-H 트리사이클릭 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 36에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(C-11(S)- 및 (R)-이성질체)을 제조한다: FABMS: MH+=528.
제조 실시예 160 및 161
제조 실시예 144로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 126에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 48의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 48]
실시예 351 내지 354
제조 실시예 160 및 161로부터의 표제 화합물을, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써 개개의 C-11(S)- 및 (R)-부분입체이성질체로 분리시켜, 표 49의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 49]
실시예 355 내지 358
제조 실시예 114로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 50의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 50]
제조 실시예 162 내지 165
표 51의 칼럼 2에 열거된 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 115에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 51의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 제조할 수 있다:
[표 51]
실시예 359 내지 370
표 52의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 52의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 52]
실시예 371 내지 382
표 53의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 53의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 전자친화체를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 53]
제조 실시예 166
제조 실시예 32의 단계 A로부터의 표제 화합물 및 제조 실시예 21로부터의 표제 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다. FABMS: MH+=518.
제조 실시예 166A
제조 실시예 32의 단계 A로부터의 표제 화합물 및 제조 실시예 20으로부터의 표제 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조할 수 있다.
제조 실시예 167 및 168
제조 실시예 166 및 166A로부터의 표제 화합물 및 제조 실시예 95로부터의 3-F,8-H 트리사이클릭 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 32에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 54의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 제조하거나(제조 실시예 167) 제조할 수 있다(제조 실시예 168):
[표 54]
실시예 383 내지 386
제조 실시예 167로부터의 표제 화합물(제조됨) 및 제조 실시예 168로부터의 표제 화합물(제조될 수 있음)을, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 예비 HPLC함으로써 개개의 C-11(S)- 및 (R)-부분입체이성질체로 분리시켜, 표 55의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 55]
제조 실시예 168A
트리사이클릭 N-옥사이드 잔기의 제조
1→2무수 디클로로메탄(250㎖) 중의 3-퍼옥시벤조산의 용액(25g, 102.59mmol, 2.5당량)을 질소 대기하 0℃에서 무수 디클로로메탄(100㎖) 중의 8-클로로-4-아자-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온1(10g, 41.04mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 용액을 실온으로 서서히(3시간) 가하고 12시간 더 교반시킨다. 이 용액을 1M 수산화나트륨 수용액(5 x 100㎖)으로 추출하고, 염수(2 x 100㎖)로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공에서 농축시켜2를 선황색 고체로서 수득한다. 표제 화합물2를 추가의 정제 시도없이 직접적으로 사용한다.
수율: 10g=38.51mmol=94%
[M+H+]: 260
HRMS(FAB+):
C14H11ClNO2([M+H]+)에 대한 계산치: 260.0475
측정치: 260.0478.
2→3수소화붕소 나트륨(2.21g, 57.76mmol, 1.5당량)을 질소 대기하 0℃에서 무수 메탄올(500㎖) 중의2의 용액(10g, 38.51mmol, 1.0당량)에 15분에 걸쳐 적가한다. 이로써 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 휘발성 물질을 30℃ 하우스 진공하에 제거하고, 잔사를 1M 수성 NaOH 용액(250㎖)에 흡수시킨다. 이 수용액을 디클로로메탄(5 x 100㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공에서 농축시켜3를 라임-녹색 고체로서 수득한다. 화합물3을 어떠한 정제 시도없이 직접적으로 사용한다.
수율: 9g=34.39mmol=89%
[M+H+]: 262
HRMS(FAB+):
C14H13ClNO2([M+H]+)에 대한 계산치: 262.0635
측정치: 262.0636.
3→4티오닐 클로라이드(5㎖, 68.78mmol, 2.0당량)를 질소 대기하 0℃에서3(9g, 34.39mmol, 1.0당량) 및 무수 톨루엔(150㎖)의 교반된 현탁액에 10분에 걸쳐 적가한다. 크림색 현탁액을 서서히(3시간) 실온으로 가온시키고 12시간 더 교반시킨다. 휘발성 물질을 하우스 진공하 30℃에서 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(250㎖)에 흡수시키고, 수성 세척물이 pH 9.0에서 적절하게 염기성이 될 때까지 빙냉 포화 수성 NaHCO3용액(5 x 100㎖)으로 세척한다. 유기 층을 염수(100㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공에서 농축시켜4를 크림색 고체로서 거의 정량적 수율로 수득한다. 이의 높은 반응성으로 인해, 화합물4를 어떠한 정제 또는 특징 확인(1H NMR 이외의 것) 시도없이 직접적으로 사용한다.
수율: 9.55g=34.09mmol=99%
4→6트리에틸아민(18㎖, 126.65mmol, 5.0당량)을 질소 대기하 실온에서 무수 디클로로메탄(50㎖) 중의5(선행 기술에서 기재됨; 9.38g, 25.33mmol, 1.0당량)의 교반된 용액에 적가한다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨다. 무수 디클로로메탄(50㎖) 중의4(8.52g, 30.39mmol, 1.2당량)의 용액을 25분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 서서히(3시간) 실온으로 가온시키고 12시간 더 교반시킨다. 휘발성 물질을 하우스 진공하 30℃에서 제거한다. 잔사를 50% m/v 수성 시트르산 용액(100㎖)에 흡수시키고, 에틸 아세테이트(5 x 100㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 30℃하 하우스 진공에서 농축시킨다. 잔류상 크림색 고체를 섬광 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH=19:1v/v)하여, 트리사이클의 C-11에서 부분입체이성질체적으로 순수한 이성질체6a및6b를 수득한다.
6a의 경우:
수율: 5.75g=11.50mmol=45%
회백색 발포체; 융점: 78-83℃
[M+H+]: 500
HRMS(FAB+):
C26H31ClN3O5([M+H]+)에 대한 계산치: 500.1953
측정치: 500.1952
6b의 경우:
수율: 3.00g=6.00mmol=24%
회백색 발포체; 융점: 94-99℃
[M+H+]: 500
HRMS(FAB+):
C26H31ClN3O5([M+H]+)에 대한 계산치: 500.1953
측정치: 500.1952
실시예 387
제조 실시예 168A로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 47A에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: 융점=85-90℃; [M+H]+: 661.
실시예 388
제조 실시예 168A로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 42에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써(표 6 참조), 표제 화합물을 제조한다: 융점=108-113℃; [M+H]+: 661.
제조 실시예 169
제조 실시예 2로부터의 표제 화합물로 치환하고, 적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 170
제조 실시예 147에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 171
제조 실시예 8에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
제조 실시예 172
제조 실시예 8에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
제조 실시예 173
제조 실시예 171 및 제조 실시예 99로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 6에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득한다: MH+= 519.
표 56의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 56의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 아실화제를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 56]
제조 실시예 174
제조 실시예 172 및 제조 실시예 99로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을제외하고는 제조 실시예 6에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득한다: FABMS: MH+= 519.
실시예 395 내지 397
표 57의 칼럼 2에 열거된 제조 실시예로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 57의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을, 적당한 아실화제를 사용함으로써 수득할 수 있다:
[표 57]
실시예 398
실시예 165로부터의 표제 화합물(0.076g)을 실온에서 밤새 EtOH(15㎖) 중의 10% Pd/C(0.025g) 상에서 발룬 수소화시킨다. 촉매 및 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다: MS MH+=606.
실시예 399 내지 402
실시예 398로부터의 표제 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 제조 실시예 24 및 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 58의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 58]
실시예 403 내지 406
실시예 399에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 59의 칼럼 4에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 59]
실시예 407 내지 408
적당한 아민으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 60의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 60]
실시예 409 및 410
실시예 47(CC)로부터의 표제 화합물을, 용출제로서 0.2% DEA을 갖는 헥산 중의 15% iPrOH 용액을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼을 사용하여 개개의 부분입체이성질체로 분리시켜, 표 60A의 칼럼 3에 정의된 바와 같은 R8을 갖는 다음에 제시된 구조식의 화합물을 수득한다:
[표 60A]
제조 실시예 175
실시예 32로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 115에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 411
제조 실시예 175로부터의 표제 화합물 및 네오펜틸 클로로포르메이트로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다: 융점=103-115℃; LCMS: MH+= 633.
실시예 412 및 413
제조 실시예 175로부터의 표제 화합물 및 적당한 카복실산으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표 61의 칼럼 3에 열거된 바와 같은 R9을 갖는 다음에 제시된 구조식의 표제 화합물을 제조한다:
[표 61]
제조 실시예 175A
이소프로필 클로로포르메이트를 CBz-NOS로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 31의 단계 A에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다.
제조 실시예 175B 및 175C
제조 실시예 175A로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 31의 단계 B에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)를 제조한다.
실시예 175B: C-11 (S)-이성질체, 수율=13%, MH+=492.
실시예 175C: C-11 (R)-이성질체, 수율=13%, MH+=492.
제조 실시예 175D 및 175E
제조 실시예 97 및 제조 실시예 175A로부터의 표제 화합물로 치환하는 것을 제외하고는 제조 실시예 31의 단계 B에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물(개개의 C-11(S)- 및 (R)-이성질체)를 제조한다.
실시예 175D: C-11 (S)-이성질체, 수율=12%, MH+=508.
실시예 175E: C-11 (R)-이성질체, 수율=15%, MH+=508.
실시예 414
트리사이클릭 클로라이드를 디벤조수베릴 클로라이드로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 387에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물를 제조한다: 융점 98-112℃; FABMS: MH+=610.
실시예 415 내지 425
표 62에 열거된 제조 실시예로부터의 카복실산(11-(S) 또는 11-(R) 이성질체) 및 적당하게 치환된 피페리딘(아민)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 제시된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 순수한 이성질체성 생성물을 제조하고 IPA-헥산을 사용하여 예비 HPLC(AD 칼럼)함으로써 분리시킨다.
[표 62]
제조 실시예 176 내지 179
EtOH 중의 탄소상 팔라듐 촉매와 표 63의 칼럼 2에 열거된 벤질옥시카보닐(CBZ) 화합물을 수소 기체 1기압하에 교반시켜 생성물 아민을 수득한다.
[표 63]
실시예 426 내지 434
제조 실시예 24로부터의 표제 화합물을 표 64의 칼럼 2에 열거된 피페라진 아민(이성질체 A 또는 B)으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 14에 제시된 바와동일한 과정을 필수적으로 사용함으로써, 전자친화체로서 이소시아네이트를 사용하거나 또는 카복실산, HOBt, DEC 및 DMF를 사용하여 표 64에 열거된 우레아 또는 아미드 생성물을 각각 수득한다.
[표 64]
실시예 438 내지 457
표 65의 칼럼 2에 열거된 피페라진 아민(이성질체 A 또는 B)을 사용하고, 전자친화체로서 이소시아네이트를 사용하거나 또는 카복실산, HOBt, DEC 및 DMF를 사용하여 실시예 426에 대해 기재된 과정을 수행할 경우, 표 65에 열거된 우레아 또는 아미드 생성물이 각각 수득될 것이다.
[표 65]
실시예 458 내지 463
제조 실시예 24로부터의 표제 화합물 대신 실시예 175로부터의 피페라진 아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 14에 대해 기재된 바와 유사한 과정을 사용함으로써, 전자친화체로서 클로로포르메이트를 사용하여 카바메이트 또는 무수물을 수득하거나 또는 카복실산, HOBt, DEC 및 DMF를 사용하여 표 66에 열거된 아미드 생성물을 수득한다.
[표 66]
제조 실시예 180
테트라하이드로-4H-피란-4-올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 466의 단계 A에서 사용된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행함으로써, 표제 화합물을 제조한다(3.1g, 78%, MH+=165).
실시예 464
제조 실시예 462로부터의 표제 화합물(0.205g), 디옥산 중의 0.5M 암모니아(2㎖), DEC(0.175g), HOBt(0.123g) 및 무수 DMF(5㎖)를 실온에서 밤새 교반시킨다. 예비 평판 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH-CH2Cl2, NH4OH 포화)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.136g, 66%, MH+=646).
실시예 465
제조 실시예 463으로부터의 표제 화합물(0.228g), 디옥산 중의 0.5M 암모니아(2㎖), DEC(0.175g), HOBt(0.123g) 및 무수 DMF(5㎖)를 실온에서 밤새 교반시킨다. 예비 평판 크로마토그래피(실리카, 5% MeOH-CH2Cl2, NH4OH 포화)함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득한다(0.139g, 61%, MH+=660).
실시예 466
단계 A
시판되고 있는 시스-아세톡시사이클로헥산올(0.25g)을 포스겐(2㎖)로 처리한다. 진공하에 농축시켜 클로로포르메이트를 수득한다(0.307g, 88%).
단계 B
단계 A로부터의 클로로포르메이트(0.052g)를 제조 실시예 175로부터의 피페라진 아민(0.103g)과 배합하고, 실시예 14에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득한다(0.07g, 50%, MH+=703).
실시예 467
실시예 466으로부터의 생성물(0.06g)을 MeOH(2㎖) 중의 탄산칼륨(0.2g)으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.056g, 100%, MH+=661).
실시예 468
단계 A
시판되고 있는 트랜스-아세톡시사이클로헥산올(0.05g)을 포스겐(0.5㎖)으로 처리한다. 진공하에 농축시켜 클로로포르메이트를 수득한다(0.062g, 89%).
단계 B
단계 A로부터의 클로로포르메이트(0.062g)를 제조 실시예 175로부터의 피페라진 아민(0.103g)과 배합하고, 실시예 14에 기재된 바와 유사한 과정을 수행함으로써, 표제 화합물을 수득한다(0.058g, 42%, MH+=703).
실시예 469
실시예 466으로부터의 생성물(0.05g)을 MeOH(2㎖) 중의 탄산칼륨(0.2g)으로 처리하여 표제 화합물을 수득한다(0.047g, 100%, MH+=661).
실시예 470
단계 A
시판되고 있는 사이클로헥산올을 포스겐으로 처리하면, 클로로포르메이트가 수득될 것이다.
단계 B
단계 A로부터의 클로로포르메이트를 상기 실시예 461에 대해 기재된 과정에 따라서 제시된 피페라진 아민과 합할 경우, 케탈이 수득될 것이다.
단계 C
단계 B로부터의 생성물을 수성 산으로 처리할 경우, 케톤이 수득될 것이다.
단계 D
단계 C의 생성물을 MeMgBr 또는 MeLi로 처리할 경우, 표제 생성물이 수득될 것이다.
실시예 471
단계 A
시판되고 있는 케톤을 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리할 경우, 목적하는 알콜이 수득될 것이다.
단계 B
상기 단계 A의 생성물을 아세트산 무수물로 처리할 경우, 목적하는 아세테이트가 수득될 것이다.
단계 C
단계 B의 생성물을 포름산으로 처리할 경우, 목적하는 케톤이 수득될 것이다.
검정
WO 95/10516(1995년 4월 20일자로 공개됨)에 기재된 검정 과정을 수행하여 FPT IC50(시험관내 효소 검정에서 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제)을 결정한다. WO 95/10516에 기재된 검정 과정에 의해, GGPT IC50(시험관내 효소 검정에서 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제의 억제), 세포 매트 검정, COS 세포 IC50(세포계 검정) 및 항-종양 활성(생체내 항-종양 연구)을 결정할 수 있다. WO 95/10516의 명세서가 본원에 참조문헌으로 삽입되어 있다.
T24-BAG 세포 대신 또 다른 지시제용의 종양 세포주를 사용하는 것을 제외하고는, 상기 언급된 바와 동일한 과정을 필수적으로 수행하여 부가의 검정을 수행할 수 있다. 이러한 검정은 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 DLD-1-BAG 사람 결장 암종 세포, 또는 활성화된 K-ras 유전자를 발현하는 SW620-BAG 사람 결장 암종 세포를 사용하여 수행할 수 있다. 당해 분야에 공지된 다른 종양 세포주를 사용하여, 다른 유형의 암 세포에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
연질 한천 검정
고정과 무관한 성장이 종양발생적 세포주의 특징이다. 사람 종양 세포를 0.3% 아가로즈와 지시된 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 성장 배지에 현탁시킨다. 이 용액을 상층으로서 동일한 농도의 파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 함유하는 0.6% 아가로즈로 고형화된 성장 배지 위에 도말한다. 상층을 고형화한 후, 평판을 5% CO2하의 37℃에서 10 내지 16일 동안 항온 배양하여 콜로니가 성장되도록 한다. 항온 배양 후, 한천에 MTT 용액(3-[4,5-디메틸-티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 티아졸릴 블루)(PBS 중의 1mg/ml)을 도말함으로써 상기 콜로니를 염색시킨다. 콜로니를 계수하고 IC50값을 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 <0.04nM 내지 20nM 범위 내의 FPT IC50값을 가지고, <0.5nM 내지 >500nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다.
실시예 1 내지 4, 4.1, 4.2, 5, 7, 8, 10 내지 19, 24 내지 51 및 74, 138, 142, 144, 145의 화합물은 <0.04nM 내지 2.7nM 범위 내의 FPT IC50값을 갖는다. 실시예 1 내지 4, 4.1, 4.2, 5, 7, 10 내지 19, 24 내지 51 및 74, 138, 142, 144, 145는 <0.5nM 내지 30nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다.
실시예 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(I), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(O), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51(A) 내지 51(D), 138A 내지 147A, 148 내지 158, 160, 161, 163, 169 내지 180, 183 내지 188, 191, 192, 197, 201, 207 내지 216, 227 내지 234, 238 내지 240, 245, 255 내지 262, 287 내지 294, 297 내지 303, 316 내지 324, 351 내지 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 내지 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 내지 417, 419, 422 및 424의 화합물은 <0.04nM 내지 2.7nM 범위 내의 FPT IC50값을 가지고, <0.05nM 내지 30nM 범위 내의 연질 한천 IC50값을 갖는다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카셋 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성성분을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당 또는 락토즈이다. 정제, 산제, 카셋 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여 형태로 사용할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예 및 각종 조성물의 제조 방법이 문헌[참조: A. Gennaro(ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다.
액체형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액체형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.01 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 750mg, 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술 내이다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 치료 기간 동안 수회분으로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 0.04mg/일 내지 약 4000mg/일을 2회 내지 4회분으로 나누어 투여하는 것이다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.

Claims (29)

  1. 다음 화학식 1.0의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물.
    화학식 1.0
    상기식에서,
    a, b, c 및 d 중의 하나는 N 또는 N+O-이고, 나머지 a, b, c 및 d 그룹은 CR1또는 CR2을 나타내거나; 또는
    a, b, c 및 d는 각각 CR1또는 CR2중에서 독립적으로 선택되고;
    R1및 R2는 각각, H, 할로, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR11(여기서, t는 0, 1 또는 2이다), -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11, -SR11N(R75)2[단, -SR11N(R75)2중의 R11은 -CH2-가 아니고, R75는 각각 H또는 -C(O)OR11중에서 독립적으로 선택된다], 벤조트리아졸-1-일옥시, 테트라졸-5-일티오 또는 치환된 테트라졸-5-일티오, 알키닐, 알케닐 또는 알킬(여기서, 상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 할로, -OR10또는 -CO2R10에 의해 임의로 치환된다) 중에서 독립적으로 선택되며;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H, 또는 상기 R1및 R2치환체 중의 어느 하나이거나, 또는 R3과 R4는 함께, 벤젠 환(환 Ⅲ)에 융합된 포화 또는 불포화 C5-C7환을 형성하고;
    R5, R6및 R7은 각각 독립적으로 H, -CF3, -COR10, 알킬 또는 아릴(여기서, 알킬 또는 아릴은 -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -N(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, 또는 OPO3R10에 의해 임의로 치환된다)이거나, 또는 R5는 R6과 함께, =O 또는 =S를 나타내는데, 단 그룹 -OR10, -SR10및 -N(R10)2의 경우에는, R10이 H가 아니며;
    R10은 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
    R11은 알킬 또는 아릴이며;
    X는 N, CH 또는 C인데, X가 C인 경우에는, 탄소 원자 11에 대한 임의의 결합(점선으로 나타냄)이 존재하고, X가 CH인 경우에는, 탄소 원자 11에 대한 임의의 결합(점선으로 나타냄)이 존재하지 않으며;
    탄소 원자 5와 6 사이의 점선은 임의의 결합을 나타내므로, 이중 결합이 존재하는 경우에는, A 및 B가 독립적으로 -R10, 할로, -OR11, -OCO2R11또는 -OC(O)R10을 나타내고; 탄소 원자 5와 6 사이에 이중 결합이 존재하지 않는 경우에는, A 및 B가 각각 독립적으로 H2, -(OR11)2; H 및 할로, 디할로, 알킬 및 H, (알킬)2, -H 및 -OC(O)R10, H 및 -OR10, =O, 아릴 및 H, =NOR10또는 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 2, 3 또는 4이다)를 나타내며;
    R8은 다음 그룹 중에서 선택된 헤테로사이클릭 환을 나타내고
    상기 헤테로사이클릭 환(2.0 내지 7.0 및 2.1 내지 7.1)은
    (a) 알킬;
    (b) 치환된 알킬[여기서, 치환체는 할로, 아릴, -OR15또는 -N(R15)2, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 사이클로알킬 중에서 선택되고, 각각의 R15그룹은 동일하거나 상이한데, 단 상기 임의의 치환체는 산소 또는 질소 원자에 인접한 탄소 원자와는 결합되지 않으며, R15는 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬 중에서 선택된다];
    (c) 하이드록실[단, 환의 질소, 황 또는 산소 원자에 인접한 탄소 원자는 하이드록실에 의해 치환되지 않는다];
    (d) 알킬옥시; 또는
    (e) 아릴알킬옥시
    중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    Y는 CH2, NR16, O, S, SO 또는 SO2[여기서, R16은 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아실, 아로일, 카바모일, 카복스아미도, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아릴알킬설포닐, 설폰아미도, 알킬설폰아미도, 아릴설폰아미도 및 아릴알킬설폰아미도 중에서 선택된다]을 나타내며;
    n은 0 내지 6이고;
    Q는 O 또는 N을 나타내는데, 단 Q는 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 및 7.1의 헤테로사이클로알킬 환 중의 헤테로 원자에 인접하고 있지 않으며;
    R12는
    중에서 선택되고;
    R17은 (1) H, (2) 알킬, (3) 아릴, (4) 아릴알킬, (5) 치환된 아릴알킬[여기서, 치환체는 할로 또는 CN 중에서 선택된다], (6) -C(아릴)3, (7) 사이클로알킬, (8) 치환된 알킬(상기 (b)에서 정의된 바와 같음) 또는 (9) 사이클로알킬알킬 중에서 선택되며;
    R12A는 상기 정의된 환 8.0 또는 9.1 중에서 선택되고;
    상기 이미다졸릴 환 8.0은 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 이미다졸 환 9.0은 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 상기 피리딜 환 9.1은 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 환 8.0, 9.0 및 9.1에 대한 상기 임의의 치환체는 상기 환의 탄소 원자에 결합되어 있으며, -NHC(O)R15, -C(R18)2OR19, -OR15, -SR15, F, Cl, Br, 알킬, 치환된 알킬(상기 (b)에서 정의된 바와 같음), 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬 또는 -N(R15)2[여기서, R15는 상기 정의된 바와 같고; R18은 각각 H 또는 알킬 중에서 독립적으로 선택되고; R19는 H 또는 -C(O)NHR20(여기서, R20은 다음에 정의되는 바와 같다) 중에서 선택된다] 중에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 n에 대한 R13및 R14는 H, F, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 -CON(R15)2(여기서, R15는 상기 정의한 바와 같다), -OR15또는 -N(R15)2중에서 독립적으로 선택되는데, 단 -OR15및 -N(R15)2그룹은 질소 원자에 인접한 탄소 원자와 결합되지 않으며 각 탄소 상에는 1개의 -OH 그룹 만이 존재할 수 있고; 치환 가능한 R13및 R14그룹은 F, 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되거나, 또는
    각각의 n에 대한 R13및 R14는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, C3내지 C6사이클로알킬 환을 형성하고;
    R9는
    중에서 독립적으로 선택되며;
    R20은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되는데, 단 R9가 그룹 12.0 또는 16.0인 경우에는 R20이 H가 아니고;
    R20이 H가 아닌 경우, 상기 R20그룹은 할로, 알킬, 아릴, -OC(0)R15, -OR15또는 -N(R15)2(여기서, 각각의 R15그룹은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며(단, 상기 임의의 치환체는 산소 또는 질소 원자에 인접한 탄소 원자와 결합되지 않는다);
    R21은 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬 중에서 선택되며;
    R21이 H가 아닌 경우, 상기 R21그룹은 알킬, 아릴(여기서, 각각의 R15그룹은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같다) 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R22는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬, 치환된 알킬 또는 치환된 사이클로알킬 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 다음 화학식 1.0A 또는 1.0B의 화합물.
    화학식 1.0A
    화학식 1.0B
  3. 제1항에 있어서, R1내지 R4가 H, Br, F 또는 Cl 중에서 독립적으로 선택되고; R5내지 R7이 H이며; a가 N이고 나머지 b, c 및 d 치환체가 탄소이거나, 또는 a, b, c 및 d가 탄소이며; A 및 B가 H2이고; n이 1 내지 3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R8이 환 2.0이고, -(CR13R14)n-R12치환체가 2- 또는 3-위치에 있는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R8이 환 2.0이고, -(CR13R14)n-R12치환체가 2- 또는 3-위치에 있고 Y가 CH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R13및 R14가 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, Y가 S, SO 또는 SO2중에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y가 NR16인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R9가 12.0, 13.0 또는 15.0 중에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1내지 R4가 H, Br, F 또는 Cl 중에서 독립적으로 선택되고; R5내지 R7이 H이며; a가 N이고 나머지 b, c 및 d 치환체가 탄소이며; A 및 B가 H2이고; n이 1 내지 3이며; R8이 환 2.0이고; -(CR13R14)n-R12치환체가 2- 또는 3-위치에 있고 Y가 CH2인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 화학식 1.0A의 화합물.
    화학식 1.0A
  13. 제12항에 있어서, R13및 R14가 H인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R12가 9.0인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, R9가 12.0, 13.0 또는 15.0 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제12항에 있어서, R20이 t-부틸, i-프로필, 네오펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸,
    중에서 선택되는 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R9가 12.0 또는 13.0 중에서 선택되고, 13.0에 대한 R21이 H인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 4, 4.1, 4.2, 10 내지 19, 24 내지 51, 74, 138, 142, 144, 145, 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(B), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(I), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(O), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51(A) 내지 51(D), 138A 내지 147A, 148 내지 158, 160, 161, 163, 169 내지 180, 183 내지 188, 191, 192, 197, 201, 207 내지 216, 227 내지 234, 238 내지 240, 245, 255 내지 262, 287 내지 294, 297 내지 303, 316 내지 324, 351 내지 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394내지 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 내지 417, 419, 422, 424, 463A 또는 466 내지 469의 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 실시예 35(C), 41(A), 47(S), 47(T), 140A, 144 이성질체 1, 144 이성질체 2, 163, 164, 183, 185, 215, 238, 258, 259, 287, 291, 292, 298, 300, 320, 351, 353, 411 또는 416의 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 실시예 47(A) 또는 140A의 화합물 중에서 선택되는 화합물.
  21. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 종양 세포를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 치료된 종양 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포, 결장 종양 세포, 흑색종, 유방 종양 세포 및 전립선종양 세포인 방법.
  23. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, Ras 단백질이 Ras 유전자 이외의 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포를 치료하는 방법.
  24. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법.
  25. 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포, 결장 종양 세포, 흑색종, 유방 종양 세포 및 전립선 종양 세포 치료용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제용 약물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  28. 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상 종양 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피 암종 종양 세포, 방광 암종 종양 세포, 결장 종양 세포, 흑색종, 유방 종양 세포 및 전립선 종양 세포를 치료하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
  29. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위한, 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항의 화합물의 용도.
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