KR20010013945A - 파르네실-단백질 트랜스퍼라제의 신규한 페닐-치환된트리사이클릭 억제제 - Google Patents
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Abstract
본원에는 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제인 다음 화학식 1.0의 신규한 페닐-치환된 트리사이클릭 화합물 및 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 또한, Ras 기능을 억제시켜 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법은 신규한 할로-N-치환된 우레아 화합물을 생물학적 시스템에 투여하는 것을 특징으로 한다. 특히, 당해 방법은 사람과 같은 포유동물에서 세포의 비정상적인 성장을 억제시킨다.
Description
특허 협력 조약(PCT)하에 1995년 1월 5일자로 공개된 공개 특허 공보 WO 95/00497에는 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FTase)를 억제하고 온코진(oncogene) 단백질 Ras의 파르네실화를 억제하는 화합물이 기재되어 있다. 온코진은 세포 성장과 유사분열을 자극하는 시그날 변환(signal transduction) 경로의 단백질 성분을 종종 암호화한다. 배양된 세포에서의 종양원 발현으로 인해, 연질 한천에서 세포가 성장하는 능력과 형질전환되지 않은 세포에서 나타나는 접촉 억제가 없는 조밀한 포시(foci)로서 세포가 성장하는 것을 특징으로 하는 세포내 형질전환이 야기된다. 특정 온코진의 돌연변이 및/또는 과발현은 종종 사람 암과 연관된다.
형질전환 잠재성을 획득하기 위하여, Ras 온코프로테인의 전구체는 카복실-말단 테트라펩티드에 위치한 시스테인 잔기가 파르네실화 되어야만 한다. 따라서, 이러한 변형을 촉매하는 효소, 즉 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제가, Ras가 형질전환의 주요 원인인 종양에 대한 항암제로서 제안되었다. 돌연변이된 온코진성 형태의 Ras가 종종 많은 사람 암에서 발견되며, 가장 현저하게는 결장암종과 췌장암종의 50% 이상에서 발견된다[참조: Kohl et al., Science, Vol. 260, 1834-1837, 1993].
파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제에 관한 관심의 추세에 비추어 볼때, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는데 유용한 또 다른 화합물이 당해 분야에 상당히 도움이 된다. 이러한 화합물이 본 발명에 의해 제공된다.
＜발명의 요약＞
본 발명의 트리사이클릭 화합물에 의한 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제는 지금까지 보고된 바가 없다. 따라서, 본 발명은 (ⅰ) 시험관내에서, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 강력하게 억제하지만, 제라닐제라닐 단백질 트랜스퍼라제 Ⅰ은 억제시키지 않으며, (ⅱ) 유전공학적으로 제라닐제라닐 수용체가 되도록 처리된 형질전환성 Ras 형에 의해서가 아니라, 파르네실 수용체인 형질전환성 Ras 형에 의해 유도된 표현형 변화를 차단시키키며, (ⅲ) 유전공학적으로 제라닐제라닐 수용체가 되도록 처리된 Ras의 세포내 프로세싱이 아니라, 파르네실 수용체인 Ras의 세포내 프로세싱을 차단시키며 (ⅳ) 배양 중 형질전환성 Ras에 의해 유도된 비정상적인 세포 성장을 차단시켜 주는, 본 발명의 트리사이클릭 화합물을 사용하여 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법을 제공해준다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 기전과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이에는 (1) 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양)의 비정상적인 성장; (2) Ras 단백질이 또 다른 유전자에서의 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포의 비정상적인 성장; 및 (3) 비정상형의(aberrant) Ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다.
청구된 방법에 유용한 화합물은 다음 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다:
상기식에서,
A는 N 또는 N-옥사이드를 나타내고;
X는 N, CH 또는 C를 나타내며, X가 N 또는 CH인 경우 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하거나, X가 C인 경우에는, 실선과 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하며;
R1은 수소, 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알콕시이며;
R2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 아미노 또는 아실아미노이고;
R3은 수소, 브로모, 클로로, 알콕시, -OCF3또는 하이드록시이며;
R4는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시인데,
단 R2, R3또는 R4중의 하나 이상은 알킬 또는 알콕시이고, R1, R2, R3또는 R4중의 둘 이상은 수소 이외의 치환체이며;
Q는 탄소 11에 대한 단일 결합이 존재하는 경우 수소, 탄소 11에 대한 단일 결합이 존재하고 X가 CH인 경우 수소 또는 하이드록시, 또는 탄소 11에 대한 이중 결합이 존재하는 경우 존재하지 않고;
R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CONHR50[여기서, R50은 하기 R에 대해 나타낸 것일 수 있다]이며;
Y는또는 -SO2-R이고,
Z는 =O 또는 =S이며,
R은 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
바람직하게는, 화합물(1.0)에서 탄소 원자 11에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재하고; X가 N, CH 또는 C이며; R1이 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고; R2가 H, 할로, 알콕시 또는 알킬이며; R3이 H, 할로, 알콕시, 하이드록시 또는 알킬이고; R4가 H, 할로 또는 알킬이며; R5, R6, R7및 R8이 수소이고; Y가 -SO2CH3또는 -COR[여기서, R은 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 피리디닐 N-옥사이드-메틸 또는 헤테로사이클로알킬알킬, 바람직하게는 피페리디닐-메틸이다]이다. R1이 수소 이외의 것인 경우, 바람직하게는 할로 잔기가 브로모이거나, 알킬이 메틸 또는 에틸이거나, 사이클로알킬이 사이클로프로필이거나 또는 알케닐이 비닐이다. R2가 수소 이외의 것인 경우, 바람직하게는 알콕시 잔기가 메톡시이거나, 할로 잔기가 브로모이거나 또는 알킬이 메틸이다. R3이 수소 이외의 것인 경우에는, 바람직하게는 알콕시 잔기가 메톡시이거나, 할로 잔기가 브로모이거나 또는 알킬이 메틸이다. R4가 수소 이외의 것인 경우에는, 바람직하게는 할로 잔기가 클로로이거나 또는 알킬이 메틸이다. 바람직한 표제 화합물에는 후술되는 실시예 1 내지 10 및 14 내지 37의 화합물, 바람직하게는 실시예 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26, 27, 29, 33, 34, 35, 36 및 37의 화합물, 더욱 바람직하게는 실시예 3, 21, 22, 24 및 33의 화합물이 포함된다.
또 다른 양태에서는, 본 발명은 유효량의 화합물(1.0)을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세포의 비정상적인 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 화합물(1.0)을 세포의 비정상적인 성장을 억제시킬 필요가 있는 포유동물(예: 사람)에게 투여하는 것을 포함하여, 형질전환된 세포를 포함한 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 세포의 비정상적인 성장은 정상적인 조절 기전과 무관한 세포 성장(예를 들면, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 이에는 (1) 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양 세포(종양)의 비정상적인 성장; (2) Ras 단백질이 또 다른 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 활성화되는 종양 세포의 비정상적인 성장; (3) 비정상형의 Ras 활성화가 일어나는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적인 성장; 및 (4) Ras 단백질 이외의 기전에 의해 활성화되는 양성 또는 악성 세포의 비정상적인 성장이 포함된다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 이들 화합물은 G-단백질 이소프레닐화를 차단하여 ras p21과 같이, G-단백질의 기능 억제를 통하여 이들 화합물이 종양 성장 및 암과 같은 증식성 질환의 치료에 유용하게 작용하거나, 또는 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제를 통하여 이들 화합물이 ras 형질전환된 세포에 대한 항증식성 활성에 유용하게 작용하는 것으로 여겨진다.
억제시키고자 하는 세포는 활성화된 ras 온코진을 발현하는 종양 세포일 수 있다. 예를 들면, 억제될 수 있는 세포의 유형으로는 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상암 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포, 전립선암 세포, 유방암 세포 또는 결장암 세포가 있다. 또한, 화합물(1.0)을 이용한 치료로 세포의 비정상적인 성장을 억제시키는 것은 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제시킴으로써 이루어질 수 있다. 이러한 억제는 Ras 유전자 이외의 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 Ras 단백질이 활성화되는 종양 세포에서 일어날 수 있다. 또 다르게는, 화합물(1.0)은 Ras 단백질 이외의 단백질에 의해 활성화된 종양 세포를 억제할 수 있다.
본 발명은 또한, 유효량의 화합물(1.0)을 종양 성장을 억제시킬 필요가 있는 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써, 종양 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 앞서 기재된 화합물의 유효량을 투여함으로써, 활성화된 Ras 온코진을 발현하는 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 억제될 수 있는 종양의 예로는 폐암(예: 폐 선암), 췌장암(예: 췌장 암종, 예를 들면, 외분비 췌장 암종), 결장암(예: 결장직장 암종, 예를 들면, 결장 선암 및 결장 선종), 골수성 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병(AML)), 갑상선 포상암, 척수이형성 증상(MDS), 방광암종, 전립선암, 유방암 및 표피암이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 N-치환된 우레아 화합물(1.0)의 유효량을 증식성 질환 억제가 필요한 포유동물(예: 사람)에게 투여함으로써, Ras 단백질이 다른 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 비정상적으로 활성화되는, 즉 Ras 유전자 자체가 온코진성 형태로의 돌연변이에 의해서는 활성화되지 않는 양성 및 악성의 증식성 질환을 억제하는 방법을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 양성 증식성 질환인 신경 섬유종증, 또는 Ras가 티로신 키나제 온코진(예: neu, src, abl, lck, 및 fyn)의 돌연변이 또는 과발현으로 인해 활성화되는 종양은 당해 N-치환된 우레아 화합물(1.0)에 의해 억제될 수 있다.
또 다른 양태에서는, 본 발명은 유효량의 화합물(1.0)을 포유동물, 특히 사람에게 투여함으로써 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하고 온코진 단백질 Ras의 파르네실화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 파르네실 단백질 트랜스퍼라제를 억제하기 위하여 본 발명의 화합물을 환자에게 투여하는 것은 앞서 언급된 암의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같은 다음 용어는 달리 언급되지 않는 한 다음과 같이 정의된다:
M+은 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온을 나타내고;
MH+는 질량 스펙트럼에서 분자의 분자 이온 + 수소를 나타내며;
Bu는 부틸을 나타내고;
Et는 에틸을 나타내며;
Me는 메틸을 나타내고;
Ph는 페닐을 나타내며;
벤조트리아졸-1-일옥시는을 나타내며;
1-메틸-테트라졸-5-일티오는을 나타내고;
알킬(알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노의 알킬 부분을 포함함)은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 헥실 등이며; 이러한 알킬 그룹은 할로(즉, 트리플루오로메틸), 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10(즉, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸), -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
아실아미노-는 잔기 -CONR10R12[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다]를 지칭하며;
알콕시-는 산소 원자를 통하여 인접한 구조 원소에 공유적으로 결합된 탄소수 1 내지 20의 알킬 잔기를 지칭하고, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등이며; 이러한 알콕시 그룹은 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
아릴(아르알킬의 아릴 부분을 포함함)은 6 내지 15개의 탄소 원자를 포함하고 1개 이상의 방향족 환(예: 아릴은 페닐 환이다)을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 아릴 그룹은 임의로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며; 상기 아릴 그룹 및/또는 융합된 환 중의 이용될 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 및 질소 원자는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
아르알킬-은 알킬 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고; 이러한 아르알킬 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
아릴옥시-는 아릴 그룹이 산소 원자를 통하여 인접한 구조 원소에 공유적으로 결합된, 상기 언급된 바와 같은 아릴 그룹을 나타내고, 예를 들면, 페녹시이며, 이러한 아릴 그룹은 임의로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며; 상기 아릴옥시 그룹 및/또는 융합된 환 중의 이용될 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 및 질소 원자는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
사이클로알킬-은 탄소수 3 내지 20, 바람직하게는 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 포화 카보사이클릭 환을 나타내며; 이러한 사이클로알킬 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
사이클로알킬알킬-은 알킬 잔기의 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고; 이러한 사이클로알킬알킬 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
할로-는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고;
헤테로알킬-은 -O-, -S- 및 -N-중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단된, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 직쇄 및 측쇄를 나타내고; 이러한 헤테로알킬 쇄 중의 이용할 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 및 질소 원자는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
헤테로아릴은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 갖는 사이클릭 그룹으로서, 헤테로 원자가 카보사이클릭 환 구조를 차단시키고 방향족 특징을 제공하는데 충분한 수의 비국소 pi 전자를 가지며 2 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는, 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 이러한 헤테로아릴 그룹은 임의로, 하나 이상의 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 환과 융합될 수 있으며; 헤테로아릴 그룹 및/또는 상기 융합 환(들) 중의 이용할 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 또는 질소 원자는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
헤테로아릴 그룹의 대표적인 예로는 푸라닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 트리아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜 N-옥사이드[여기서, 피리딜 N-옥사이드는로서 나타낼 수 있다]이다.
헤테로아릴알킬-은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 헤테로아릴 그룹으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고; 이러한 헤테로아릴알킬 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있고;
헤테로사이클로알킬-은 3 내지 15개, 바람직하게는 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 측쇄 또는 비측쇄 카보사이클릭 환을 나타내고, 이러한 카보사이클릭 환은 -O-, -S- 또는 -N- 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자에 의해 차단되며, 임의로, 이러한 환은 환에 방향족 특징을 부여하지 않는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함할 수 있으며; 이 환 중의 이용할 수 있는 치환 가능한 모든 탄소 및 질소 원자는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹의 예로는 2- 또는 3-테트라하이드로푸라닐, 2- 또는 3-테트라하이드로티에닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2- 또는 3-피페리지닐, 2- 또는 4-디옥사닐, 모르폴리닐,[여기서, R10은 상기 정의된 바와 같고 t는 0, 1 또는 2이다]이 있다.
헤테로사이클로알킬알킬-은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 헤테로사이클로알킬 그룹으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 나타내고, 임의로, 이러한 환은 환에 방향족 특징을 부여하지 않는 1개 또는 2개의 불포화 결합을 포함할 수 있으며; 이러한 헤테로사이클로알킬알킬 그룹은 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, -CF3, 옥시(=O), 아릴옥시, -OR10, -OCF3, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, -NR10R12, -NHSO2R10, -SO2NH2, -SO2NHR10, -SO2R10, -SOR10, -SR10, -NHSO2, -NO2, -CONR10R12, -NR12COR10, -COR10, -OCOR10, -OCO2R10또는 -COOR10[여기서, R10및 R12는 상기 정의된 바와 같다] 중의 1개, 2개, 3개 이상의 치환체에 의해 임의로 및 독립적으로 치환될 수 있다.
본원에서 약어로 지칭된 용매 및 시약은 다음과 같다: 테트라하이드로푸란(THF); 에탄올(EtOH); 메탄올(MeOH); 아세트산(HOAc 또는 AcOH); 에틸 아세테이트(EtOAc); N,N-디메틸-포름아미드(DMF); 트리플루오로아세트산(TFA); 트리플루오로-아세트산 무수물(TFAA); 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); m-클로로퍼벤조산(MCPBA); 트리에틸아민(Et3N); 디에틸 에테르(Et2O); 에틸 클로로포르메이트(ClCO2Et); 리튬 디-이소프로필아미드(LDA) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl 또는 DEC).
치환체 R1, R2, R3및 R4의 위치에 대한 언급한 다음과 같이 번호를 매긴 환 구조를 근거로 한 것이다:
화학식 1.0
본 발명의 특정 화합물은 상이한 입체이성체 형태(예: 에난티오머, 부분입체이성체 및 아트로프아이소머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태와 혼합물(라세미 혼합물 포함) 형태 모두의 상기 입체이성체 모두를 고려한다. 예를 들면, C-11 위치에서의 탄소 원자는 S 또는 R 배위일 수 있다.
특정 트리사이클릭 화합물, 예를 들면, 카복실 또는 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화합물은 본래 산성일 것이다. 이들 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금, 은 및 염이 포함될 수 있다. 또한, 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등의 약제학적으로 허용되는 아민과 형성된 염이 고려된다.
특정의 염기성 트리사이클릭 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 산 부가염을 형성한다. 예를 들면, 피리도-질소 원자는 강산과 염을 형성할 수 있는 반면, 아민 그룹과 같은 염기성 치환체를 갖는 화합물은 보다 약산과 염을 형성한다. 염 형성에 적합한 산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당해 분야에 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 이러한 염은 유리 염기 형태를 통상적인 방식으로 염을 형성하기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 제조된다. 이러한 유리 염기 형태는 상기 염을 묽은 수성 NaOH, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산나트륨 등의 적합한 묽은 수성 염기 용액으로 처리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질 측면에서 이들 각각의 염 형태와는 다소 상이하지만, 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 이들 각각의 유리 염기 형태와 대등하다.
이러한 산 및 염기 염 모두는 본 발명의 범위내에서 약제학적으로 허용되는 염이 될 것이며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적상 상응하는 화합물의 유리 형태와 대등한 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ에 따라서 제조할 수 있다;
상기식에서,
A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, 실선 및 점선은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅰ에서, Y가이고 Z가 O이며 R이 상기 정의된 바와 같은 화합물 1.0은 화합물(11, 11.3), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3) 1몰 당 화학식 RCOOH의 카복실산(30.0)[여기서, R은 상기 정의된 바와 같다] 약 1 내지 2몰을 사용하여, 약 0 내지 20℃의 온도 범위하의 비양성자성 용매 중에서 화합물(11, 11.3), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3)을 카복실산(30.0)으로 아실화함으로써 제조될 수 있다.
또 다른 방법으로는, Y가 SO2R인 화합물 1.0은 화합물(11, 11.3), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3) 1몰 당 화학식 RSO2Cl의 설포닐 클로라이드(20.7) [여기서, R은 상기 정의된 바와 같다] 1 내지 3몰을 사용하여, 피리딘 등의 용매 및 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민등의 염기 중에서 화합물(11, 11.3), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3)을 설포닐 클로라이드(20.7)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 염기의 양은 화합물(11, 11.3), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3) 1몰 당 촉매량 내지 약 1.5몰의 범위일 수 있다.
A가 N-O(즉, N-옥사이드)인 화학식 1.0의 화합물은 화합물 (1.0) 1몰 당 메타클로로퍼벤조산(MCPBA) 1 내지 2당량을 사용하여, 약 0 내지 25℃의 온도 범위 하의 메틸렌 클로라이드 등의 비양성자성 용매 중에서 A가 N인 화합물(1.0)을 MCPBA로 처리함으로써 제조될 수 있다.
Z가 S인 화학식 1.0의 황 함유 화합물은 Z가 O인 화합물(1.0)을 약 100℃ 하에서 톨루엔 등의 적합한 비양성자성 용매 중에서 로숀 시약 등의 황화제로 처리하여 티오아미드(1.0)를 수득함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 황화 시약으로는 -78℃ 하의 헥산 중의 비스-(1,5-사이클로옥탄디아릴보릴)설파이드; 환류 온도 하의 톨루엔, 또는 40℃에서 초음파를 이용한 THF 중의 오황화인(P2S5, 또한 P4S10); 또는 환류 온도 하의 헵탄 중의 비스-(9-보라바이사이클로[3.3.1]노난)설파이드((9-BBN)2S)가 있다.
화학식 1.0의 화합물은 통상적인 과정, 예를 들면, 유기 용매를 사용하여 반응 혼합물을 물로부터 추출하고, 유기 용매를 증발시킨 다음 실리카 겔 또는 기타 적합한 크로마토그래피 매질 상에서 크로마토그래피하여 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 화합물(1.0)을 수-혼화성 용매, 예를 들면, 메탄올에 용해시키고, 이러한 메탄올 용액을 물에 가하여 당해 화합물을 침전시킨 다음, 이러한 침전물을 여과 또는 원심분리에 의해 분리시킨다.
X가 CH 또는 N인 반응식 Ⅰ 중의 화합물(1.0), (1.0a) 및 (1.0b)는 라세메이트일 수 있다. 이들 라세메이트는 키랄팩 칼럼(Daicel Chemical Ind.) 상에서 HPLC 과정에 의해 이들의 (+) 및 (-) 에난티오머로 분할될 수 있다. 또 다른 방법으로는, X가 CH인 화합물(19, 19.3, 20, 20.3)의 (+)-이성체는 효소 촉매된 에스테르기 전이 반응을 포함한 공정을 이용하여 고 에난티오선택적으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, X가 C이고 이중 결합이 존재하며 X3이 H가 아닌 라세미 화합물(19, 19.3, 20, 20.3)을 Toyobo LiP-300 등의 효소와 트리플루오로에틸 이소부티레이트 등의 아실화제와 반응시키고, 이로써 생성된 (+)-아미드를, 예를 들면, H2SO4등의 산으로 환류시켜 가수분해하여 X가 CH이고 R3이 H가 아닌 상응하는 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다. 또 다른 방법으로는, X가 C이고 이중 결합이 존재하며 R3이 H가 아닌 라세미 화합물(5.0, 6.0 및 10.9)을 먼저 X가 CH인 상응하는 라세미 화합물(19, 19.3, 20, 20.3)로 환원시킨 다음, Toyobo LiP-300 등의 효소와 상기 언급된 바와 같은 아실화제와 반응시켜 (+)-아미드를 수득하고, 이를 가수분해시켜 광학적으로 풍부한 (+)-이성체를 수득한다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조용 출발 물질이 다음 실시예에 예시되며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
실시예 1
1-(3-브로모-6,11-디하이드로-8,10-디메톡시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1
질소 대기하의 -78℃에서 THF(10ml) 중의 디이소프로필아민(2.28ml)의 용액에 헥산(6.5ml) 중의 2.5M 부틸 리튬을 적가한다. 이 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF(10ml) 중의 화합물 A(2.0g)의 용액을 가한다. 생성된 자색 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, THF(10ml) 중의 3,5-디메톡시 벤질 클로라이드(2.07g)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안, 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 연한 적포도주색 반응 혼합물을 얼음/물로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 증발시켜 수득된 조 생성물을 증발시키고 실리카 겔(200ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 10% 에틸아세테이트-헥산으로 용출시켜 오일로서의 표제 화합물(2.3g, 75% 수율)을 수득한다. MS m/e 421, 423(MH).
실시예 1, 단계 2
옥시염화인(12ml)을 톨루엔(20ml) 중의 B(2.3g)의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 오일 욕(115℃)에서 가열한다. 1시간 후, DMF 1방울을 가하고, 이 용액을 4시간 더 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 증발시킨다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트(50ml) 및 얼음/물(20ml)에 용해시키고 수성 상이 염기성이 될 때까지 10% 수산화나트륨을 가하면서 교반시킨다. 이 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합하며, 염수로 세척하고, 건조한 다음 증발시킨다. 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시킨다. 무색 여액을 감압하에 농축시키고 헥산으로 서서히 희석시켜 결정성 고체로서의 표제 화합물 C(1.62g, 85%)을 수득한다; 융점 106-107℃; MS m/e 347, 349(MH).
실시예 1, 단계 3
염화알루미늄(1.0g)을 디클로로에탄(100ml) 중에 잘 교반된 화합물 C(1.16g)의 용액에 10분 동안 소량씩 가한다. 연황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 부가의 얼음/물과 10% 수산화나트륨을 가하는 방법으로 후처리하여 pH가 10이 되도록 한다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출하고, 합한 추출물을 증발시켜 수득된 조 생성물을 실리카 겔(100ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 10% 메탄올-2% 수산화암모늄-에틸 아세테이트로 용출시켜 중간체 이민 D(0.89g)을 수득한다.
실시예 1, 단계 3a
단계 3의 생성물 D를 2N 염산에 용해시킨다. 이 용액을 오일 욕(120℃)에서 1.5시간 동안 가열하고, 냉각시키며, 10% 수산화나트륨으로 염기성이 되도록 하고, 디클로로메탄(4 x 50ml 분획)으로 추출한다. 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시킨합한 추출물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 당해 여액을 증발시켜 비결정형 고체로서의 표제 케톤 E(0.81g, 91%)을 수득한다. MS m/e 348, 350(MH)+.
실시예 1, 단계 4
수소화붕소나트륨(0.09g)을 0℃에서 메탄올(20ml) 중의 케톤 E(0.8g)의 용액에 교반시키면서 나누어 가한다. 이어서, 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산-물로 산성화한 다음, 대부분의 용매를 감압하에 증발시켜 제거한다. 잔류 혼합물을 10% 수산화나트륨을 이용하여 pH 10의 염기성이 되도록 한 다음 에틸 아세테이트(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 실리카 겔 플러그를 통하여 여과하고 여액을 증발시켜 수지 퍼프(puff)로서의 생성물 F(0.79g)를 수득한다. MS m/e 350, 352(MH).
실시예 1, 단계 5 및 6
옥시염화인(2.0ml)을 질소 하에 디클로로메탄(5ml) 중의 생성물 F(0.45g)의 용액에 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 45℃에서 감압하에 증발시킨다. 짙은 잔류성 검을 톨루엔(2 x 10ml)과 공비시킨 다음 피페라진(0.5g)을 함유하는 아세토니트릴(15ml)에 용해시킨다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 감압하에 증발시키고 물로 희석시킨 다음 10% 수산화나트륨(5ml)을 가하는 방법으로 후처리한다. 이 생성물을 디클로로메탄(5 x 20ml)으로 추출하고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 10% 메탄올-2% 수산화암모늄-디클로로메탄으로 용출시켜 갈색 퍼프로서의 생성물 G(0.22g)을 수득한다. MS m/e 418, 420(MH).
실시예 1, 단계 7
디메틸포름아미드(3.0ml) 중의 생성물 G(0.2g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.13g) 및 4-피리딜 아세트산 N-옥사이드(0.15g)의 용액을 얼음에서 냉각시키고 N-(3-디메틸 아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.18g)로 처리한 다음 N-메틸 모르폴린(0.3ml)으로 처리한다. 이 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨 다음 감압하에 증발시킨다. 잔류성 검을 10% 탄산나트륨과 함께 교반시키고 디클로로에탄으로 추출한다. 이 추출물을 증발시켜 수득한 조 생성물을 실리카 겔(30ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 5% 메탄올-2% 수산화암모늄-디클로로메탄으로 용출시켜 연한 갈색 발포체로서의 생성물 H(0.25g)을 수득한다. MS m/e 553, 555(MH).
실시예 2
4-(6,11-디하이드로-10-메톡시-3,8-디메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 2, 단계 1
실시예 1, 단계 1에 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여, 시약 A(5-메틸-t-부틸 아미드)를 먼저 디-이소프로필아민 및 부틸 리튬과 반응시킨 다음 벤질브로마이드와 반응시켜 화합물 B를 수득한다.
실시예 2, 단계 2
실시예 1, 단계 2에 기재된 바와 유사한 반응 조건을 사용하여, 조 생성물 B를 옥시염화인과 반응시켜 화합물 C를 수득한다: 융점 188-190℃. MS: m/e 301(MH).
실시예 2, 단계 3
니트릴 화합물 C(1.65g)를 교반시키면서 냉(0℃) 트리플산(30ml)에 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 저장하고, 얼음/물(50ml)로 희석시킨 다음 얼음 욕(120℃)에서 4시간 동안 가열한다. 이어서, 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 50% 수산화나트륨으로 중화시키며, 조 생성물을 디클로로메탄(6 x 50ml)으로 추출하고 실리카 겔(300ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 1:1 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시킨 다음 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화하여 화합물 D(1.54g)을 수득한다. MS: m/e 302(MH).
실시예 2, 단계 4
THF 중의 E(0.8M, 13.2ml)의 용액을 질소 하에 교반시키면서 THF(30ml) 중의 화합물 D(1.6g)의 냉(얼음 욕) 용액에 가한다. 이 반응물을 30분 동안 교반시키고, 얼음/물로 희석시킨 다음, 디클로로메탄(3 x 50ml)로 추출한다. 이 추출물을 증발시켜 수득한 조 생성물을 실리카 겔(100ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 이 칼럼을 먼저 10% 메탄올-디클로로메탄으로 추출하여 불순물을 제거하고; 10% 메탄올-3% 수산화암모늄-디클로로메탄으로 추출하여 비결정형 고체로서의 화합물 F(1.6g)을 수득한다. MS: m/e 401(MH).
실시예 2, 단계 5
톨루엔(20ml) 중의 에틸 클로로포르메이트(1.5ml)의 용액을 10분 동안 교반시키면서 85℃의 오일 욕 속에서 가열된 톨루엔(30ml) 중의 화합물 F(1.5g) 및 트리에틸아민(0.9ml)의 용액에 적가한다. 이 반응물을 45분 더 가열한 다음 냉각시키고 얼음-물과 함께 교반시킨 다음, 10% 탄산나트륨으로 세척한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 분리하고 이를 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 화합물 G를 수득한다. MS: m/e 459(MH).
실시예 2, 단계 6
에탄올(40ml) 및 10% 팔라듐-탄소 중의 화합물 G(1.2g)의 용액을 50psi하의 파르 플라스크 내에서 6시간 동안 수소화한다. 여과시켜 촉매를 제거하고 여액을 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 10% 탄산나트륨으로 세척한다. 유기 층을 증발시켜 화합물 H를 수득한다.
실시예 2, 단계 7
화합물 H(0.58g)을 폴리인산(PPA)(1.5ml)와 합함으로써 수득된 페이스트를 100℃하의 오일 욕 속에서 30분 동안 가열한다. 진한 갈색 액체를 냉각시키고 얼음-물(10ml)로 교반시키며, 이로써 생성된 용액을 50% 수산화나트륨을 이용하여 염기성이 되도록 한 다음 디클로로메탄(5 x 30ml)으로 추출한다. 이 추출물을 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시킨 다음 10% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시킨다. 합한 여액을 증발시키고 실리카 겔(50ml) 상에서 크로마토그래피한다. 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 갈색 고체로서의 화합물 I를 수득한다. MS: m/e 407(MH).
실시예 2, 단계 8
4N 염산(20ml) 중의 화합물 I(0.5g)의 용액을 오일 욕(130℃)에서 14시간 동안 가열한다. 이 반응물을 냉각시키고 50% 수산화나트륨으로 pH 8의 염기성이 되도록 하고 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 건조 증발시켜 화합물 J를 수득한다.
실시예 2, 단계 9
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL H)(톨루엔 중의 1M 용액, 4.8ml)를 교반시키면서 15℃ 하에 무수 톨루엔(10ml) 중의 화합물 J(0.45g)의 용액에 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 물(10ml)과 10% 수산화나트륨을 가하여 급냉시킨다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 조 생성물을 실리카 겔(30ml) 상에서 크로마토그래피한다. 10% 메탄올-2% 수산화암모늄-디클로로메탄으로 용출시켜 화합물 J를 수득한다: MS: m/e 337(MH).
실시예 2, 단계 10
디메틸포름아미드(3.0ml) 중의 생성물 J(0.2g), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.13g) 및 4-피리딜 아세트산 N-옥사이드(0.15g)의 용액을 얼음에서 냉각시키고 N-(3-디메틸 아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.18g)로 처리한 다음, N-메틸 모르폴린(0.3ml)으로 처리한다. 이 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 잔류성 검을 10% 탄산나트륨과 함께 교반시킨 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 증발시켜 수득된 조 생성물을 실리카 겔(30ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 5% 메탄올-2% 수산화암모늄-디클로로메탄으로 용출시켜 연갈색 발포체로서의 생성물 K를 수득한다. MS 471 (Cl) 472.
실시예 3
(+,-)-4-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 3, 단계 1 ＆ 2
실시예 1의 반응물 2를 본 반응물 2로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 1 및 2에 기재된 바와 같은 과정을 수행하여 중간체 화합물 B 및 C를 수득한다.
실시예 3, 단계 3
THF(28ml) 중의 1-메틸-4-피페리딜 마그네슘 클로라이드의 0.5M 용액을 아르곤 하에 THF(60ml) 중의 화합물 C(4.8g)의 용액에 적가한다. 진한색 반응물을 55℃에서 15분 동안 가열하고, 얼음 욕 속에서 냉각시키며, 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(4 x 50ml)로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시킨다. 이로써 생성된 중간체를 4N HCl(40ml) 및 메탄올(20ml)에 용해시키고 이 용액을 스팀 욕 상에서 1시간 동안 가열하며, 얼음 욕 속에서 냉각시킨 다음, 10% NaOH로 염기성이 되도록 한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 이 추출물을 증발시키고 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 10% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 화합물 D(2.7g)을 수득한다: MS m/e 431(MH).
실시예 3, 단계 4
트리플산(55ml)을 교반시키면서 화합물 D(2.9g)에 가하고 진한 시럽형 용액을 4℃에서 밤새 저장한다. 이 반응 혼합물을 얼음에 따라 붓고, 50% NaOH로 염기성이 되도록 한 다음 디클로로메탄(3 x 50ml)로 추출하는 방법으로 후처리한다. 이 추출물을 감압하에 증발시키고 조 생성물을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 5% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 화합물 E(1.37g)을 수득한다. MS m/e 413(MH).
실시예 3, 단계 5
실시예 2, 단계 5에 기재된 바와 같은 과정을 수행하여 중간체 화합물 F를 수득한다.
실시예 3, 단계 6 ＆ 7
실시예 2, 단계 8 및 9에 기재된 바와 같은 과정을 수행하여, 중간체 화합물 G 및 H를 수득한다. 화합물 H 0.580g을 스팀 욕 상에서 가열하면서 EtOH를 함유하는 i-프로판/헥산(0.2%DEA)에 용해시켜 이를 (+) 및 (-) 에난티오머로 분할한다. 이 용액을 예비 HPLC 키랄팩 AD, 5 x 50cm 칼럼(Daicel Chemical Ind.)에 적용하고 20ml/min의 유속으로 500ml 분획을 수집하면서 i-프로판/헥산(0.2%DEA)으로 용출시킨다. 제1 피크를 용출시킨 후, 용매를 40ml/min 유속의 25/75 i-프로판올/헥산(0.2%DEA)로 변화시킨다. (+) 에난티오머(0.265g)을 분획 2에서 수득한다. 20.5℃ 하의 5.2mg/2ml EtOH의 농도에서 광회전도는 +2.69이다. 분획 7 내지 8로부터 (-) 에난티오머(0.2280g)를 수득한다. (+) 및 (-) 에난티오머 모두는 키랄팩 AD 0.46 x 25cm 칼럼 상에서 분석용 HPLC에 의해 순수한 것으로 판정된다.
실시예 3, 단계 8
실시예 1, 단계 7에 기재된 바와 같은 과정을 수행하여, 목적하는 표제 화합물 I, 즉 라세메이트를 수득한다.
실시예 4
(+,-)-4-(6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 2의 반응물 2를 본 반응물 2로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 1 내지 9에 기재된 바와 같은 과정을 수행하여 중간체 화합물 A 내지 K와 목적하는 표제 화합물 L, 라세메이트를 수득한다.
실시예 5
(+,-)-4-(7-클로로-5,6-디하이드로-8-메틸-10-메톡시-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 3, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-2-클로로-5-메톡시벤질클로라이드로 대체하고 화합물 A를 3-메틸-2-t-부틸 카복스아미도피리딘으로 대체하며, DIBALH를 이용하는 실시예 3, 단계 7를 생략하는 것을 제외하고는 실시예 3, 단계 1 내지 8을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
(+,-)-4-(3-브로모-10-하이드록시-8-메틸-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
5-브로모-3-메틸-2-t-부틸 카복스아미도 피리딘으로 출발하고 실시예 3, 단계 1 내지 6을 수행하여 다음 화합물 A를 수득한다.
화합물 A(500mg, 1.34mmol)을 80℃에서 2시간 동안 트리플산(3ml)에서 교반시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 얼음(20g)으로 희석시키고, 10% 탄산나트륨으로 염기성화하며, CH2Cl2(2 x 60ml)로 추출한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 2% 수산화암모늄을 함유하는 7%(v/v) 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 화합물 B를 수득한다. 화합물 G를 등량의 화합물 B로 대체하면서 실시예 1, 단계 7의 과정을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. FASS 519 MH.
실시예 7
4-(5,6-디하이드로-10-메톡시-3,8-디메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-5-메톡시벤질클로라이드로 대체하고 화합물 A를 3,5-디메틸-2-t-부틸 카복스아미도피리딘으로 대체하며, 실시예 1, 단계 1 내지 7을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 8
(+,-)-4-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 3, 단계 6의 중간체 G로 출발하고 실시예 1, 단계 1 내지 7을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 9
(+,-)-4-(3-브로모-10-하이드록시-8-메틸-5,6-디하이드로-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 2, 단계 9의 과정을 실시예 1, 단계 7의 과정에 앞서 수행하는 것을 제외하고는 실시예 6의 과정을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 10
(+,-)-1-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-5-메톡시벤질클로라이드로 대체하고 실시예 1, 단계 1 내지 7을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 14
(+,-)-1-(3-브로모-7-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 2-메틸벤질클로라이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 15
(+,-)-1-(3-브로모-7,10-디메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 2,5-디메틸벤질 클로라이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
(+,-)-1-(3-브로모-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸벤질클로라이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 17
(+,-)-1-(3-브로모-6,11-디하이드로-8-메톡시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메톡시벤질클로라이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 18
(+,-)-1-(3-브로모-6,11-디하이드로-8,10-디메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3,5-디메톡시벤질브로마이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 19
(+)-1-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드, (-) 에난티오머
실시예 10의 라세미 표제 화합물(67mg)을 0.2% 디에틸아민을 함유하는 50/50 i-프로판올/헥산에 용해시키고 이 용액을 예비 고성능 액체 크로마토그래피 칼럼, 키랄팩 AD 5 x 50cm 칼럼(Daicel Chemical Ind.)에 주입한다. 에탄올(EtOH)/헥산(0.2% 디에틸아민 또는 DEA 함유)을 20ml/min으로 2시간 동안 용출시킨 다음, 용출 상을 7% EtOH/헥산(0.2% DEA)으로 변화시키고 유속을 40ml/min으로 증가시켜(500ml 분획이 수집된다) 실시예 19의 표제 화합물 30.9mg, 분획 10 내지 12를 수득한다. [α]D 23-18.8°(c 0.32, 에탄올), 융점 111-116℃.
실시예 20
(+)-1-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드, (+) 에난티오머
실시예 19에 기재된 예비 고성능 액체 크로마토그래피 과정을 수행하여, 표제 화합물, 분획 14 내지 16을 수득한다: [α]D 23+19.6°(c 0.28, 에탄올), 융점 110-117℃.
실시예 21
(+,-)-1-(3,10-디브로모-6,11-디하이드로-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-5-브로모벤질 브로마이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 22
(+,-)-1-(3,8-디브로모-6,11-디하이드로-10-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-브로모-5-메틸벤질 브로마이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신, 트리플산과 함께 4시간 동안 60℃로 가열하면서 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 23
(+,-)-4-[6,11-디하이드로-3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
단계 1:
테트라하이드로푸란(8ml) 중의 실시예 27, 단계 1의 화합물 A(0.4g)의 질소 블랭킷된 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 헥산(0.4ml) 중의 2.5M 부틸 리튬 용액으로 처리한다. 5분 동안 교반시킨 후, 아세톤(0.4ml)을 가하고, 5분 후 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔(50ml) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 3% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 백색 분말(0.13g)로서의 화합물 B를 수득한다. MS(Cl) 479.
단계 2:
실시예 27, 단계 3 및 4에 기재된 과정을 수행하여, 단계 1로부터의 생성물 B를 중간체 C로 전환시킨다. 갈색 분말. MS(Cl) 381.
단계 3:
실시예 1, 단계 7에 기재된 과정을 수행하여, 단계 2로부터의 생성물 C를 표제 화합물 D로 전환시킨다. 백색 분말. MS(Cl) 516.
실시예 24
(+)-4-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드, (+) 에난티오머
실시예 3, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-5-메톡시-벤질브로마이드로 대체하고, 실시예 3, 단계 1 내지 8을 수행하며 단계 7의 분할된 (+) 에난티오머 H를 사용하여, 표제 화합물을 수득한다. 광회전도: 22℃에서 5.7mg/2ml 에탄올 농도에서 +31.9°(나트륨 D 라인).
실시예 25
(-)-4-(3-브로모-10-메톡시-8-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드, (-) 에난티오머
실시예 3, 단계 1에서의 시약 2를 3-메틸-5-메톡시-벤질브로마이드로 대체하고, 실시예 3, 단계 1 내지 8을 수행하며 단계 7의 분할된 (-) 에난티오머 H를 사용하여, 표제 화합물을 수득한다. 광회전도: 22.4℃에서 6.2mg/2ml 에탄올 농도에서 -31.6°(나트륨 D 라인).
실시예 26
(+,-)-1-(3-브로모-8-메톡시-10-메틸-6,11-디하이드로-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-4-(4-피리디닐아세틸)피페라진 N4-옥사이드
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3-메톡시-5-메틸 벤질 브로마이드로 대체하고, 실시예 1, 단계 1 내지 7(단계 3 및 3a는 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 27
4-(3-에테닐-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
단계 1
1,1-디메틸에틸-4-(3-브로모-5,6-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트
메틸렌 클로라이드(5ml) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(2.0g, 9.26mmol)를 20℃에서 메틸렌 클로라이드(15ml) 중의 실시예 3, 단계 6의 중간체 화합물 G(1.0g, 2.51mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 15%(v/v) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물(1.1g, 92% 수율)을 수득한다. MS(Cl) 499, MH.
단계 2
1,1-디메틸에틸-4-(3-에테닐-5,6-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트
트리부틸비닐틴(3ml, 10.26mmol)을 실온에서 톨루엔(6ml) 중의 단계 1의 표제 화합물(950mg, 1.90mmol), 염화리튬(1.0g, 23.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(180mg) 및 트리-2-푸로일 포스핀(90mg, 0.38mmol)의 용액에 가한 다음, 100℃에서 밤새 교반시킨다. 이 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고, 물(50ml)로 세척하며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 40%(v/v) 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물(800mg, 95% 수율)을 수득한다. MS(Cl) 447, MH.
단계 3
4-(3-에테닐-5,6-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-피페리딘
메틸렌 클로라이드(10ml) 중의 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 실온에서 단계 2의 표제 화합물(400mg, 0.89mmol)에 가한 다음, 20℃에서 1/2 시간 동안 교반시킨다. 물(20ml), 메틸렌 클로라이드(20ml) 및 1N NaOH(3ml)을 가하고, 유기 층을 분리하며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 용매를 증발시켜 고체(305mg, 98% 수율)를 수득한다. MS(Cl) 347, MH.
단계 4
3-에테닐-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-11-(4-피페리디닐)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
톨루엔(3ml, 3mmol) 중의 DIBAL의 1M 용액을 20℃에서 톨루엔(2ml) 중의 단계 3의 표제 화합물(310mg, 0.89mmol)의 용액에 적가한 다음, 45분 동안 교반시킨다. 물(15ml), EtOAc(30ml) 및 1N NaOH(5ml)을 가한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 10% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물을 수득한다(200mg, 65% 수율). MS(FABB) 349, MH.
단계 5
4-(3-에테닐-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
EDCl(50mg, 0.26mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸, 모노하이드레이트(40mg, 0.29mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.5ml, 4.5mmol)을 0℃에서 디메틸포름아미드(무수, 2ml) 중의 단계 4의 표제 화합물(50mg, 0.14mmol) 및 4-피리딜-N-옥사이드 아세트산(50mg, 0.326mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(60ml) 및 물(25ml)로 추출한다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산나트륨(2 x 15ml)으로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 10% MeOH-MeCl로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물을 수득한다(55mg, 79% 수율). MS(FABB) 484, MH.
실시예 28
4-(3-에테닐-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(메틸설포닐)피페리딘
메탄설포닐 클로라이드(0.5ml, 6.46mmol)을 0℃에서 무수 피리딘(2ml) 중의 실시예 27, 단계 4의 표제 화합물(30mg, 0.086mmol)의 용액에 가한 다음, 4-디메틸아미노피리딘(10mg, 0.08mmol)을 가하고, 이 용액을 20℃에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 물(30ml) 및 CH2Cl2(60ml)을 가한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 70%v/v EtOAc-헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물(30mg, 69% 수율)을 수득한다. MS(Cl) 427, MH.
실시예 29
4-(3-에틸-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
단계 1
3-에틸-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-11-(4-피페리디닐)-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘
암모늄 포르메이트(200mg, 2.08mmol) 및 10% Pd/C(20mg)을 20℃에서 메탄올(5ml) 중의 실시예 27, 단계 4의 표제 화합물(90mg, 0.258mmol)의 용액에 가한 다음, 4시간 동안 환류시킨다. 메탄올(20ml)을 가하고, 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시킨 다음, 메탄올(10ml) 및 CH2Cl2(3 x 20ml)로 세척한다. 여액과 세척액을 합하고, 농축시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2(50ml) 및 물(25ml)로 추출한다. 유기 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키며, 여과시킨 다음 용매를 제거하여 백색 고체(75mg, 84% 수율)를 수득한다.
단계 2
4-(3-에틸-6,11-디하이드로-10-메톡시-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
EDCl(75mg, 0.39mmol), HOBT(70mg, 0.51mmol) 및 NMM(0.5ml, 4.5mmol)을 0℃에서 DMF(무수, 3ml) 중의 단계 1의 표제 화합물(75mg, 0.214mmol) 및 4-피리딜 N-옥사이드 아세트산(75mg, 0.48mmol)의 용액에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(60ml) 및 물(25ml)로 추출하며, 유기 층을 분리하고, 10% Na2CO3(2 x 20ml)로 세척하며, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 2% NH4OH를 함유하는 7% v/v MeOH:메틸렌 클로라이드(MeCl2)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물(75mg, 76% 수율)을 수득한다. MS(FABB) 486(MH).
실시예 30
(+,-)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-8,10-디메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페라진
실시예 1, 단계 1에서의 시약 2를 3,5-디메틸벤질브로마이드로 대체하고 시약 A를 5-브로모-t-부틸 아미드로 대체하며, 실시예 1, 단계 1 내지 6(단계 3, 3a 및 7은 제외함)을 수행하고, 단 실시예 1, 단계 3 및 3a 대신, 트리플산을 사용하여 60℃로 가열하면서 실시예 2, 단계 3을 수행하여, 실시예 1, 단계 6, 화합물 G의 8,10-디메틸 동족체를 수득한다. 실시예 1, 단계 7의 과정을 수행하고, 4-피리딜 아세트산 N-옥사이드를 등량의 N-BOC-4-피페리딜 아세트산으로 대체한 다음, 트리플루오로아세트산을 이용하여 BOC 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 31
(+,-)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-8,10-디메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸-N-카복스아미도)피페라진
실시예 30의 표제 화합물로 출발하고, 25℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 트리메틸실릴이소시아네이트 3당량으로 처리한 다음, 과량의 중탄산나트륨으로 실릴 그룹을 제거하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 32
(+,-)-4-(3-사이클로프로필-6,11-디하이드로-10-메톡시-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘
단계 1:
디아잘드(Diazald)로부터 발생된 에테르성 디아조메탄(15g)을, TLC 샘플이 반응의 완료를 나타낼 때까지 벤젠(1ml) 중의 실시예 27(단계 2)로부터의 화합물 A(0.11g) 및 팔라듐 아세테이트(7mg)의 용액에 교반시키면서 적가한다. 감압하에 증발시켜 백색 분말로서의 화합물 B를 수득한다. MS(Cl) 461.
단계 2:
실시예 27, 단계 3 및 4에 기재된 과정을 수행하여 단계 1로부터의 생성물 B를 중간체 C로 전환시킨다. 갈색 분말, MS(Cl) 362.
단계 3:
실시예 1, 단계 7에 기재된 과정을 수행하여 단계 2로부터의 생성물 C를 표제 화합물 D로 전환시킨다. 백색 분말, MS(Cl) 498.
실시예 33
(+)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-10-브로모-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 2, 단계 1에서의 시약 A를 5-브로모-t-부틸 아미드로 대체하고 시약 2를 3-메틸-5-브로모벤질 브로마이드로 대체하며; 단계 3에서 트리플산과의 반응을 60℃에서 4시간 동안 수행하고 단계 6을 생략하는 것을 제외하고는 실시예 2, 단계 1 내지 10을 수행하여, 표제 화합물을 라세메이트로서 수득한다. MS(FABS) m/e 584(MH). 이러한 라세메이트를 예비 HPLC 키랄팩 AD 칼럼(Daicel Chemical Industries)를 사용하고 30% 이소프로판올-헥산(0.2% DEA)으로 용출시키면서 이의 에난티오머로 분할시킨다. 목적하는 (+)-에난티오머가 최후로 용출된다. MS(FABS)m/e 584(MH) 회전도=+51.7°@20℃, c=0.211.
실시예 34
(-)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-10-브로모-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
(-)에난티오머를 수집하는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 33에서와 동일한 과정을 수행한다. MS(FABS)m/e 584(MH) 회전도=-47.5°@20℃, c=0.2125.
실시예 35
(+)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-11-하이드록시-10-브로모-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 33의 표제 화합물을 제조하는데 사용된 과정(실시예 2, 단계 6, 7 및 9는 생략)을 수행하여 표제 화합물을 라세메이트(+,-)로서 수득한다. FABS MS(FABS)m/e 599(MH). 이러한 라세메이트를 실시예 33에서와 동일한 과정을 수행하여 분할한다. (+)에난티오머가 첫번째로 용출된다. MS(FABS)m/e 599.9(MH) 회전도=+10.4°@20℃, c=0.1155.
실시예 36
(-)-4-(3-브로모-6,11-디하이드로-11-하이드록시-10-브로모-8-메틸-5H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
(-)에난티오머가 두번째로 용출된다는 것을 제외하고는 실질적으로 실시예 35에서와 동일한 과정을 수행한다. MS(FABS)m/e 599.9(MH) 회전도=-7.3°@20℃, c=0.1375.
실시예 37
-(3-브로모-5,6-디하이드로-10-브로모-11H-벤조[5,6]사이클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일리덴)-1-(4-피리디닐아세틸)피페리딘 N1-옥사이드
실시예 33의 표제 화합물을 제조하는데 사용된 과정(실시예 2, 단계 6 및 9 생략)을 수행하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(FABS)m/e 582(MH).
출발 물질의 제조
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 출발 물질이 다음 제조 실시예에 의해 예시되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 출발 물질로서 사용된 피리딜 및 페닐 화합물, 예를 들면, 화합물(1, 1.3, 3, 3.5), 무기 및 유기 염기, 및 알콜은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: J. K. Wong et al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, No. 6, pp. 1073-1078, (1993); 미국 특허 제5,089,496호; 제5,151,423호; 제4,454,143호; 제4,355,036호; PCT/US 94/11390(WO 95/10514); PCT/US94/11391(WO 95/10515); PCT/US94/11392(WO 95/10516); Stanley R. Sandler and Wolf Karo, Organic Functional Group Prepatations, 2nd Edition, Academic Press, Inc., San Diego, California, Vol. 1-3, (1983), and J. March, Advanced Organic Chmistry, Reactions ＆ Mechanisms, and Structure, 3rd Edition, John Wiley ＆ Sons, New York, 1346 pp.(1985)]에 교시된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 범위 내에서의 또 다른 기전 경로 및 유사한 구조가 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다.
상기 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8, 실선 및 점선은 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ에서, 각각 단계 A의 경우, 화합물 5 및 5.3은 화합물 1 및 1.3 1몰 당 친전자성 화합물 3 약 1 내지 1.5몰을 사용하여 약 -78℃ 내지 20℃의 온도 범위에서, THF, 톨루엔, 벤젠, 에테르 등의 비양성자성 용매 중에서 리튬 디-이소프로필아미드(LDA) 등의 염기를 사용하여, 화합물 1 및 1.3을 친전자성 화합물 3 및 3.3으로 알킬화시킴으로써 제조된다.
단계 B에서는, 화합물 5 및 5.3 1몰 당 탈수제 약 3 내지 10몰을 사용하여, 약 80 내지 120℃의 온도 범위하의 비양성자성 용매 중에서 화합물 5 및 5.3을 옥시염화인(POCl3) 또는 티오닐 클로라이드 등의 탈수제로 처리함으로써 화합물 7 및 7.3이 제조된다.
단계 C에서는, 화합물 7 및 7.3을 트리플산(CF3SO3H) 또는 염화알루미늄(AlCl3) 등의 루이스산으로 처리함으로써 화합물 7.5 및 7.53이 제조된다. 이 반응은 순수하게(즉, 부가의 용매 없이) 수행할 수 있다. 임의로, AlCl3을 사용하는 경우에는, 디클로로에탄 등의 용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 화합물 7 및 7.3 1몰 당 루이스산 약 3 내지 10몰을 사용하여 약 20 내지 약 175℃하에서 수행할 수 있다.
단계 D에서는, 화합물 7.5 및 7.53 1몰 당 수성 산 약 20 내지 100용적을 이용하여 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도하에서, 화합물 7.5 및 7.53을 수성 염산 또는 수성 황산 등의 묽은 산으로 처리함으로써 화합물 8 및 8.3이 제조된다.
단계 E에서는, 화합물 8 및 8.3 1몰 당 그리냐드 시약 12 약 1 내지 1.5몰을 사용하여 약 0 내지 50℃하의 비양성자성 용매중에서, 화합물 8 및 8.3을 N-메틸-4-클로로피페리딘으로부터 유도된 그리냐드 시약 12로 처리함으로써 화합물 13a 및 13.3a이 제조된다.
단계 F에서는, 화합물 13a 및 13.3a 1몰 당 에틸클로로포르메이트 5 내지 10몰을 사용하여 약 60 내지 90℃ 하의 비양성자성 용매 중에서, 화합물 13a 및 13.3a를 에틸클로로포르메이트로 처리함으로써 화합물 13b 및 13.3b이 제조된다.
단계 G에서는, 화합물 13b를 촉매로서 수소(H2) 및 10% 팔라듐(Pd)/탄소(C)를 사용하여 대기압(주위) 내지 50psi의 압력하에서 촉매적 수소화시킴으로써 화합물 13c가 제조된다. 또 다른 방법으로는, 임의로 메탄올 또는 에탄올 등의 양성자성 용매를 사용하여 50 내지 70℃에서 대기압 하에 촉매로서 10% Pd/C를 사용하여, 화합물 13b를 암모늄 포르메이트 등의 수소 공급원으로 처리함으로써 화합물 13c이 제조된다.
단계 H에서는, 화합물 13c 및 13.3c를 폴리인산(PPA) 등의 산으로 처리함으로써 화합물 15 및 15.3c이 제조된다. 이 반응은 순수한 상태로 수행할 수 있다. 이 반응은 화합물 13c 및 13.3c 1몰 당 폴리인산 약 5 내지 10용적을 사용하여 약 60 내지 100℃에서 수행할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 단계 H에서, 화합물 13c 및 13.3b 1몰 당 수성산 약 5 내지 10용적을 사용하여 약 80 내지 100℃에서, 화합물 13c 및 13.3b를 2N 내지 진한 염산 등의 수성 염산(HCl) 또는 수성 황산(H2SO4)으로 처리함으로써 화합물 13d 및 13.3d가 제조될 수 있다.
단계 I에서는, 화합물 15 및 15.3 1몰 당 수성 산 5 내지 10용적을 사용하여 약 80 내지 100℃에서, 화합물 15 및 15.3을 3N 내지 진한 염산(HCl) 등의 수성 산으로 처리함으로써 화합물 19 및 19.3이 제조된다.
단계 J에서는, 화합물 19 및 19.3 1몰 당 환원제 1 내지 4몰을 사용하여 약 0 내지 20℃에서 비양성자성 용매 중에서, 화합물 19 및 19.3을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DBAHAI)로 처리함으로써 화합물 20 및 20.3이 제조된다.
단계 EE에서는, 화합물 8 및 8.3 1몰 당 환원제 1 내지 3몰을 사용하여 0 내지 20℃의 온도 범위에서 메탄올, 에탄올 및 아세트산 등의 양성자성 용매 중에서, 화합물 8 및 8.3을 수소화붕소나트륨(NaBH4) 등의 환원제로 환원시킴으로써 알콜 화합물 9 및 9.3이 제조된다.
단계 FF에서는, 화합물 9 및 9.3 1몰 당 염소화제 1 내지 2몰을 사용하여 0 내지 25℃에서 1,2-디클로로에탄 또는 메틸렌 클로라이드 등의 비양성자성 용매 중에서, 알콜 화합물 9 및 9.3을 티오닐 클로라이드 또는 옥시염화인(POCl3) 등의 염소화제로 처리함으로써 화합물 10 및 10.3이 제조된다.
단계 GG에서는, 화합물 10 및 10.3 1몰 당 피페라진 화합물 12 및 12.3 1 내지 10몰을 사용하여 0 내지 60℃ 하에 아세토니트릴, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드 등의 용매 중에서, 화합물 10 및 10.3을 피페라진 화합물 12 및 12.3과 반응시킴으로써 화합물 11 및 11.3이 제조된다.
단계 K에서는, 전술된 반응식 Ⅰ에 기재된 바와 같이 화합물(11, 11.3), (13d, 13.3d), (19, 19.3) 또는 (20, 20.3)으로부터 목적하는 화학식 1.0의 화합물이 제조될 수 있다.
상기 반응식 Ⅳ에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8, 실선 및 점선은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 Ⅳ에서, 단계 A 및 B에서는, 앞서 반응식 Ⅲ에 기재된 바와 같이 화합물 5.3 및 7.3이 제조된다.
단계 L에서는, 화합물 7.3 1몰 당 그리냐드 시약 12 약 1 내지 1.5몰을 사용하여 약 0 내지 50℃에서 비양성자성 용매 중에서, 화합물 7.3을 N-메틸-4-클로로피페리딘으로부터 유도된 그리냐드 시약 12와 반응시킴으로써 화합물 25가 제조된다.
반응 M에서는, 화합물 25 1몰 당 수성 산 약 20 내지 100용적을 사용하여 약 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도하에, 화합물 25를 수성 염산 또는 수성 황산 등의 묽은 산으로 처리함으로써 화합물 26이 제조된다.
단계 N에서는, 화합물 25를 트리플산 또는 염화알루미늄(AlCl3) 등의 루이스산으로 처리함으로써 화합물 27이 제조된다. 이 반응은 순수하게(즉, 부가의 용매 없이) 수행할 수 있다. 트리플산을 사용하는 경우에는, 반응을 화합물 25 1몰 당 트리플산 5 내지 100몰을 사용하여 0 내지 70℃에서 수행할 수 있다. 임의로, AlCl3을 사용하는 경우에는, 디클로로에탄 등의 용매를 사용할 수 있다. 이 반응은 화합물 25 1몰 당 루이스산 약 3 내지 10몰을 사용하여 약 20 내지 약 175℃하에서 수행할 수 있다.
단계 O에서는, 화합물 27 1몰 당 에틸클로로포르메이트 5 내지 10몰을 사용하여 약 60 내지 90℃에서 비양성자성 용매 중에서, 화합물 27을 에틸클로로포르메이트로 처리함으로써 화합물 28이 제조된다.
단계 P에서는, 화합물 28 1몰 당 수성 산 5 내지 10용적을 사용하여 약 80 내지 100℃에서, 화합물 28을 3N 내지 진한 염산(HCl) 등의 수성 산으로 처리함으로써 화합물 29가 제조된다.
단계 Q에서는, 화합물 29 1몰 당 환원제 1 내지 4몰을 사용하여 약 0 내지 20℃에서 비양성자성 용매 중에서, 화합물 29를 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBALH) 등의 환원제로 처리함으로써 화합물 30이 제조된다.
단계 K에서는, 전술된 반응식 Ⅰ에 기재된 바와 같이 화합물 30이 목적하는 화합물(1.0)로 전환된다.
검정
1. 시험관내 효소 검정: WO/10515 또는 WO 95/10516에 기재된 방법에 의해 FPT IC50(파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제, 시험관내 효소 검정)을 측정한다. 이 데이타는, 본 발명의 화합물이 부분적으로 정제된 랫트 뇌 파르네실 단백질 트랜스퍼라제(FPT)에 의한 Ras-CVLS 파르네실화의 억제제라는 것을 입증해준다. 이 데이타는 또한, 부분적으로 정제된 랫트 뇌 FPT에 의한 Ras-CVLS 파르네실화의 강력한(IC50＜10μM) 억제제로서 간주될 수 있는 본 발명의 화합물이 존재한다는 것을 나타낸다.
2. 세포 이용 검정: Ras 프로세싱의 COS 세포 활성 억제를 지칭하는 COS IC50값을 WO/10515 또는 WO 95/10516에 기재된 방법에 의해 결정한다.
본 발명에 기재된 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 불활성의 약제학적으로 허용되는 담체가 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제로는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캅셀제, 카셋 및 좌제가 있다. 산제 및 정제는 활성 성분을 약 5 내지 약 70% 포함할 수 있다. 적합한 고체 담체는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토즈 등이다. 정제, 산제, 카셋 및 캅셀제는 경구 투여용으로 적합한 고형의 투여형태로 사용할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 이 안에 활성 성분을 교반시킴으로써 균질하게 분산된다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
액체형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액이 언급될 수 있다.
액체형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 가스와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형으로는 용제, 현탁제 또는 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제를 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는 단위 투여량으로 나눌 수 있다.
단위 투여량 제제 내의 활성 화합물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 약 0.1 내지 1000mg, 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 300mg로 다양할 수 있다.
이용된 실제적인 투여량은 환자의 요구 사항 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 당해 분야의 기술에 속한다. 일반적으로, 당해 화합물의 최적량 보다 약간 적은 투여량으로 치료를 시작한다. 그 후, 투여량을 최적의 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 총 1일 투여량을 경우에 따라 하루 동안 수 회분으로 나누어 투여할 수 있다.
당해 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 투여량 및 투여 횟수는 환자의 연령, 상태 및 크기 뿐만 아니라 치료받고자 하는 증상의 중증도와 같은 요인을 고려하여 담당의사의 판단에 따라서 조절될 것이다. 종양 성장을 차단하기 위해 전형적으로 권장되는 투여법은 1일 10 내지 2000mg, 바람직하게는 10 내지 1000mg을 2회 내지 4회분으로 나누어 경구 투여하는 것이다. 이러한 화합물은 상기 투여량 범위 내에서 투여될 때 무독성이다.
다음은 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 투여 형태의 예이다. 약제학적 조성물 면에서 본 발명의 범위는 다음 실시예에 의해 제한되지 않는다.
약제학적 투여형 실시예
실시예 A - 정제
| 번호 | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
| 1 | 활성 성분 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 122 | 113 |
| 3 | 옥수수 전분, 식품 등급, 정제수중의 10% 페이스트 상태 | 30 | 40 |
| 4 | 옥수수 전분, 식품 등급 | 45 | 40 |
| 5 | 마그네슘 스테아레이트 | 3 | 7 |
| 총 | 300 | 700 |
제조 방법
번호 1 및 2의 품목을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 번호 3의 품목과 함께 과립화한다. 필요한 경우, 축축한 과립을 성긴 스크린(예: 1/4", 0.63cm)을 통해 분쇄시킨다. 축축한 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 필요에 따라 스크리닝하고 번호 4의 품목과 10 내지 15분 동안 혼합한다. 번호 5의 품목을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적당한 크기로 압착시키고 적합한 정제기로 칭량한다.
실시예 B - 캅셀제
| 번호 | 성분 | mg/정제 | mg/정제 |
| 1 | 활성 성분 | 100 | 500 |
| 2 | 락토즈 USP | 106 | 123 |
| 3 | 옥수수 전분, 식품 등급 | 40 | 70 |
| 4 | 마그네슘 스테아레이트 NF | 7 | 7 |
| 총 | 253 | 700 |
제조 방법
번호 1, 2 및 3의 품목을 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 번호 4의 품목을 가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 이 혼합물을 적합한 캡슐화 기기 상에서 적합한 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
본 발명이 상기 제시된 특정한 양태와 연계하여 기재되긴 하였지만, 이의 많은 대체 방안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련인에게는 명백할 것이다. 이러한 대체 방안, 변형 및 변화 역시 본 발명의 요지 및 범위 내에 속한다.
Claims (17)
- 다음 화학식 1.0의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.화학식 1.0상기식에서,A는 N 또는 N-옥사이드를 나타내고;X는 N, CH 또는 C를 나타내며, X가 N 또는 CH인 경우 실선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하거나, X가 C인 경우 실선과 점선으로 나타낸 바와 같이 탄소 원자 11에 대한 이중 결합이 존재하며;R1은 수소, 브로모, 클로로, 트리플루오로메틸, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 아실아미노 또는 알콕시이며;R2는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, -OCF3, 하이드록시, 아미노 또는 아실아미노이고;R3은 수소, 브로모, 클로로, 알콕시, -OCF3또는 하이드록시이며;R4는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시인데,단 R2, R3또는 R4중의 하나 이상은 알킬 또는 알콕시이고 R1, R2, R3또는 R4중의 둘 이상은 수소 이외의 치환체이며;R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬 또는 -CONHR50[여기서, R50은 하기 R에 대해 나타낸 것일 수 있다]이며;Q는 탄소 원자 11에 대한 단일 결합이 존재하는 경우 수소, 탄소 11에 대한 단일 결합이 존재하고 X가 CH인 경우 수소 또는 하이드록시, 또는 탄소 11에 대한 이중 결합이 존재하는 경우 존재하지 않고;Y는또는 -SO2-R이고,Z는 =O 또는 =S이며,R은 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
- 제1항에 있어서, R1이 H, 할로, 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐이고; R2가 H, 할로, 알콕시 또는 알킬이며; R3이 H, 할로, 알콕시, 하이드록시 또는 알킬이고; R4가 H, 할로 또는 알킬이며; R5, R6, R7및 R8이 수소인 화합물.
- 제2항에 있어서, Y가 -SO2CH3인 화합물.
- 제2항에 있어서, Y가 -COR[여기서, R은 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다]인 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 브로모, 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 비닐인 화합물.
- 제2항에 있어서, R2가 메톡시, 브로모 또는 메틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, R3이 메톡시, 브로모 또는 메틸인 화합물.
- 제2항에 있어서, R4가 클로로 또는 메틸인 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 10 및 14 내지 37의 표제 화합물 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 1, 2, 3, 6, 7, 8, 10, 16, 18, 19, 21, 22, 24, 26, 27, 29, 33, 34, 35, 36 및 37의 표제 화합물 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 실시예 3, 21, 22, 24 및 33의 표제 화합물 중에서 선택되는 화합물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세포의 비정상적인 성장을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
- 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하여, 세포의 비정상적인 성장을 억제하는 방법.
- 제13항에 있어서, 억제된 세포가 활성화된 ras 온코진(oncogene)을 발현하는 종양 세포인 방법.
- 제13항에 있어서, 억제된 세포가 췌장 종양 세포, 폐암 세포, 골수성 백혈병 종양 세포, 갑상선 포상암 세포, 척수이형성 종양 세포, 표피암 종양 세포, 방광암 종양 세포, 전립선암 세포, 유방암 세포 또는 결장암 세포인 방법.
- 제13항에 있어서, 세포의 비정상적인 성장의 억제가 ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제에 의해 야기되는 방법.
- 제13항에 있어서, Ras 유전자 이외의 유전자에서 온코진성 돌연변이의 결과로서 Ras 단백질이 활성화되는 종양 세포를 억제하는 방법.
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