SK7582001A3 - Compound, method of therapy and pharmaceutical composition comprising the same, and its use for farnesyl protein transferase inhibition - Google Patents

Description

Oblasť techniky

WO 95/10 516 publikovaný 20. apríla 1995, WO 96/31 478 publikovaný

10. októbra 1996 a nevyriešená žiadosť s poradovým číslom 09/094 687 zaradená 15. júna 1998 obsahujú tricyklické zlúčeniny na inhibíciu farnesyl protein transferázy.

S ohľadom na súčasný záujem o inhibítory farnesyl protein transferázy by zlúčeniny inhibujúce farnesyl protein transferázy boli vítaným príspevkom k doterajšiemu stavu techniky. Takýto príspevok predstavuje tento vynález.

Doterajší stav techniky

Tento vynález poskytuje zlúčeniny užitočné pri inhibíciu farnesyl protein transferázy (FPT). Zlúčeniny tohto vynálezu sú predstavované nasledujúcim vzorcom:

Zlúčenina podľa všeobecného vzorca 1.0

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde jedno z a, b, c a d predstavuje N alebo N⁺O‘, a ostávajúce a, b, c a d skupiny predstavujú CR¹ alebo CR²; alebo každé a, b, c a d sú nezávisle na sebe vybrané z CR¹ alebo CR²;

každé R¹ alebo každé R² je nezávisle na sebe vybrané z H, halogénu, CF3, OR¹⁰ (napr. OCH3), COR¹⁰, SR¹⁰ (napr. SCH3 a SCH₂C₆H₅), S(O)_tR¹¹ (kde t je 0, 1 alebo 2, napr. SOCH3 a SO2CH3), N(R¹⁰)2, NO2, OC(O)R¹⁰, CO2R¹⁰, OCO2R¹¹, CN, NR¹⁰COOR¹¹, SR¹’C(O)OR¹¹ (napr. SCH2CO₂CH₃), SR¹¹N(R⁷⁵)2 (za predpokladu, že R¹¹ v SR¹¹N(R⁷⁵)2 nie je CH), kde každý R⁷⁵ je nezávisle na sebe vybraný z H alebo C(O)OR¹¹ (napr. S(CH2)2NHC(O)O-t-butyl a SíChhhNH, benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-yltio, alebo substituovaný tetrazol-5-yltio (napr. alkylom substituovaný tetrazol-5-yltio ako je 1-metyl-tetrazol-5-yltio), alkinyl, alkenyl alebo alkyl, pričom uvedená alkylová alebo alkenylová skupina je vhodne substituovaná halogénénom OR¹⁰ alebo COR¹⁰;

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a nezávisle na sebe predstavujú H, akýkoľvek zo substituentov R¹ a R², alebo R³ a R⁴ spolu predstavujú saturovaný alebo nesaturovaný C5-C7 fúzovaný kruh k benzénovému jadru (Ring III);

R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle na sebe predstavujú H, CF3, COR¹⁰, alkyl alebo aryl, pričom uvedený alkyl alebo aryl je vhodne substituovaný OR¹⁰, SR¹⁰, S(O)tR¹¹, N(R¹⁰)21 NO₂, COR¹⁰, OCOR¹⁰, OCO2R¹¹, CO₂R¹⁰ OPO3R¹⁰, alebo je R⁵ kombinovaný s R⁶, aby predstavoval =0 alebo =S; za predpokladu, že pre skupiny OR¹⁰, SR¹⁰ a N(R¹⁰)2 nie je H;

R¹⁰ predstavuje H, alkyl, aryl alebo aralkyl (napr. benzyl);

R¹¹ predstavuje alkyl alebo aryl;

X predstavuje N, CH alebo C, a ak X je C, je prítomná vhodná väzba (predstavovaná bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11, a ak je X predstavované CH, potom vhodná väzba (predstavovaná bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11 chýba;

Bodkovaná čiara medzi uhlíkovým atómom 5 a 6 predstavuje vhodnú väzbu, ako v prípade, keď je prítomná dvojitá väzba, A a B nezávisle na sebe predstavujú R¹⁰, halogén, OR¹¹, OCO2R¹¹ alebo OC(O)R¹⁰, a ak nie je prítomná dvojitá väzba medzi uhlíkovým atómom 5 a 6, A a B nezávisle na sebe predstavujú H2, (OR¹¹)2, H alebo halogén, dihalogén, alkyl a H, (alkyl)₂₁ H a OC(O)R¹⁰, H a OR¹⁰, =0, aryl a H, =NOR¹⁰ alebo 0-(CH2)_P-0, kde p je 2,3 alebo 4;

R⁸ predstavuje heterocyklický kruh vybraný z:

(2.0) (3.0)

----(CR¹³R¹⁴) — ^(4.0)

\--/\CR^ISR¹⁴)—^r12

-o i

(7.0) (CR¹³R^H)_n—R¹²

Q—R^12A

t t

——Q—R^,2A

Pričom uvedené heterocyklické kruhy (2.0 až 7.0 a 2.1 až 7.1) sú vhodne substituované jedným alebo viac substituentami nezávisle na sebe vybranými z:

a) alkyl (napr. metyl, etyl, izopropyl a podobne);

b) substituovaný alkyl, kde sú uvedené substituenty vybrané z: halogén, aryl, OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)2, heteroaryl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká aleDo rôzna, za predpokladu, že uvedený vhodný substituent nie je viazaný na uhlíkový atóm, ktorý prilieha k atómu kyslíka alebo dusíka, a kde R¹⁵ je vybraný z. H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl,

c) hydroxyl, s výnimkou, že atómy uhlíka priliehajúce k atómom dusíka, síry alebo kyslíka v kruhu nie sú substituované hydroxylom;

d) alkyoxy, alebo

e) arylalkyoxy, ·»»· (tzn. každý substituovaný atóm vodíka na každom substituovanom atóme uhlíka v uvedených heterocyklických jadrách je vhodne nahradený substituentami vybranými z a) až e), ako je definované vyššie;

Y predstavuje CH₂, NR¹⁶, O, S, SO alebo SO2, kde R¹⁶ je vybraný z: H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, aroyl, karbamoyl, karboxamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, sulfónamido, arylsulfónamino a arylalkylsulfónamido;

n je 0 až 6 (výhodnejšie 1 až 3):

Q predstavuje O alebo N, za predpokladu, že Q neprilieha k heteroatómu v heterocyklických jadrách 2.1, 3.1, 4.1, 5.1,6.1 a 7.1;

/^N (9.0)

R¹² je vybraný z:

(napr. R¹² je 9.0);

kde R¹⁷ je vybraný z. 1) H. 2) alkyl, 3) aryl, 4) arylalkyl, 5) substituovaný arylalkyl, kde substituenty sú vybrané z halogénu (napr. F a Cl) alebo CN, 6) -C(aryl)3 (napr. C(fenyl)3, tzn. trityl, 7) cykloalkyl, 8) substituovaný alkyl (ako je definované vyššie v b)) alebo 9) cykloalkylalkyl;

R^12A je vybraný z kruhov 8.0, 8.1 alebo 9 1, definovaných vyššie;

Uvedený imidazolylový kruh 8 0 a 8.1 je vhodne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, uvedený imidazolylový kruh 9.0 je vhodne substituovaný 1 až 3 substituentami a uvedený pyridylový kruh je vhodne subsituovaný 1 až 4 substituentami, kde uvedené vhodné substituenty pre kruhy 8.0, 8.1, 9.0 a 9.1 sú viazané na atómy uhlíka uvedených kruhov a sú nezávisle na sebe vybrané z. NHC(O)R¹⁵, C(R^1B)₂OR¹⁹, OR¹⁵, SR¹⁵, F, Cl, Br, alkyl (napr. metyl, ako je 4-metyl v 9.0), substituovaný alkyl (ako je definované v b)), aryl, arylalkyl, cykloalkyl alebo

N(R¹⁵)₂; R¹⁵ je podľa vyššie uvedenej definície; každý R¹⁸ je nezávisle na sebe vybraný z H alebo alkylu (výhodne CH3), výhodne H; R¹⁹ je vybraný z H alebo C(O)NHR²⁰. a R²⁰ je podľa nižšie uvedenej definície;

R¹³ a R¹⁴ sú pre každé n vybrané nezávisle na sebe z: H, F, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl. heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalky alebo CON(R¹⁵)2 (kde R¹⁵ je ako bolo definované vyššie), OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)2 za predpokladu, že OR¹⁵ a N(R¹⁵)2 skupiny nie sú naviazané na atóm uhlíka, ktorý prilieha k atómu dusíka, a za predpokladu že môže byť len jedna OH skupina na každom uhlíku, a substituovateľné skupiny R¹³ a R¹⁴ sú vhodne substituované jedným alebo viac (napr. 1 až 3) substituentami vybranými z: F, alkyl, (napr. metyl, etyl, izopropyl a podobne), cykloalkyl, arylalkyl alebo heteroaryalkyl, (tzn, skupiny R¹³ a/alebo R¹⁴ môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 3 vyššie popísanýmu substituentami, s výnimkou ak R¹³ a/alebo R¹⁴ je H);alebo

R¹³ a R¹⁴ pre každé n, spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvorí C3 až Οβ cykloalkylový kruh,

/SO₂ ^R“ (16.0).

alebo

R⁹ je vybraný z

R²⁰ je vybraný z· H, alkyl, aryl, aryalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalky, heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl, za predpokladu, že R²⁰ nie je H, ak R je skupina 12.0 alebo 16.0,

Ak je R²⁰ iné než H, potom je uvedená skupina vhodne substituovaná jedným alebo viac (napr. 1 až 3) substituentami z: halogén, alkyl, aryl, OC(O)R¹⁵ (napr. OC(O)CH3), OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)2, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká alebo rôzna, a kde R¹⁵ je ako je definované vyššie, za predpokladu, že uvedený vhodný substituent nie je naviazaný na atóm uhlíka, ktorý prilieha k atómu kyslíka alebo dusíka;

R²¹ je vybraný z: H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryalkyl, heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl;

Ak je R²¹ iné než H, potom uvedená skupina R¹⁵ je vhodne substituovaná jedným alebo viac (napr. 1 až 3) substituentami vybranými z: alkyl, aryl, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká alebo rôzna, a kde R¹⁵ je ako je definované vyššie; a

R²² je vybraný z. cykloalkyl (napr. cyklopropylmetyl, tzn.

Heterocykoalkyl, aryl (napr. fenyl), substituovaný aryl (napr. halogén ako substituent, ako je F alebo Cl), alkyl (napr. t-butyl), alebo substituovaný alkyl alebo substituovaný cykloalkyl (substítuenty zahrňujú OH, CO2H a C(0)NH2).

Tak v jednom uskutočnení tohto vynálezu R⁹ je 12.0. V inom uskutočnení R⁹ je 13.0. V ďalšom uskutočnení R⁹ je 14.0. Vínom uskutočnení R⁹ je 15.0. V inom uskutočnení R⁹ je 16.0.

Zlúčeniny tohto vynálezu. I) silne inhibujú farnesyl proteín transferázu, ale nie geranylgeranyl proteín transferázu I. in vitro; II) blokujú fenotypovú zmenu indukovanú formou protein transformovaného Ras, ktorý je akceptorom farnesylu, ale nie formou Ras vytvoreného tak, aby bol z neho geranylgeranyl akceptor; blokujú intracelulárne spracovanie Ras, ktorý je akceptorom farnesylu, ale nie Ras vytvoreného ako akceptor geranylgeranylu; a IV) blokujú abnormálny bunkový rast v kultúre indukovanej tranformáciou Ras.

Zlúčeniny tohto vynálezu inhibujú farnesyl protein transferázu a farnesyláciu onkogénneho proteínu Ras. Tento vynález tak poskytuje spôsob inhibície farnesyl proteín transferázy (napr. ras farnesyl proteín transferázy) u savcov, predovšetkým u ľudí, podaním účinného množstva vyššie popísaných tricyklických zlúčenín. Podanie zlúčenín tohto vynálezu pacientom, aby sa inhibovala farnesyl protein transferáza, je užitočné pri liečbe nižšie popísaných nádorov.

Tento vynález poskytuje spôsoby pre inhibíciu alebo liečbu abnormálneho bunkového rastu, vrátane transformovaných buniek, podaním účinného množstva zlúčeniny tohto vynálezu. Abnormálny rast buniek sa týka bunkového rastu nezávislého na normálnych regulačných mechanizmoch (napr. strata kontaktnej inhibície). To zahrňuje abnormálny rast: 1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný onkogén Ras; 2) nádorových buniek, u ktorých je Ras protein aktivovaný ako následok onkogénnej mutácie v inom géne; a 3) benígnych a malignych buniek pri iných proliferatívnych ochoreniach, pri ktorých dochádza k aberantnej aktivácii Ras.

Tento vynález tiež poskytuje spôsob pre inhibíciu alebo liečbu nádorového rastu podaním účinného množstva tricyklických zlúčenín tu popísaných savcom (napr. ľuďom), ktorí túto liečbu potrebujú. Konkrétne, tento vynález poskytuje spôsob pre inhibíciu alebo liečbu rastu nádorov axprimujúcich aktivovaný onkogén Ras podaním účinného množstva vyššie uvedených zlúčenín. Príklady nádorov, ktoré môžu byť inhibované alebo liečené, zahrňujú - ale nie sú len na ne obmedzené . pľúcne nádory (napr. pľúcn adenokarcinóm), nádory pankreasu (napr. pankreatický karcinóm alo je napríklad exokrinný pankreatický karcinóm), nádorny hrubého čreva (napr. kolorektálny karcinóm ako je napríklad adenokarcinóm hrubého čreva alebo adenóm hrubého čreva), myeloidné leukémie (napríklad akútne myeloidn= leukémie (AML)), thyroidný folikulárny nádor, myelodisplazický syndróm (MDS), karcinóm močového mechúra, epidermálny karcinóm, melanóm, nádory mliečnej žľazy a nádory prostaty

Uvažuje sa, že tento vynález taktiež poskytuje spôsob pre inhibíciu alebo liečbu proliferatívnych chorôb, ako benígnych, tak malignych, kde sú proteíny Ras aberantne aktivované ako následok onkogénnej mutácie v iných génoch - tzn. Samotný gén Ras nie je aktivovaný mutáciou na onkogénnu formu - pričom uvedená inhibícia alebo liečba je uskutočnená podaním účinného množstva tu popísaných tricyklických zlúčenín savcovi (napr. človeku), ktorý takúto liečbu potrebuje. Napríklad benígna proliferatívna choroba neutrofibromatóza alebo nádory, u ktorých je Ras aktivovaný z dôvodu mutácie alebo nadmernej expresie tyrozínkinázových onkogénov (napr neu, src, abl, Ick a fyn), môžu byť imhibované alebo liečené tu popisovanými tricyklickými zlúčeninami

Tricyklické zlúčeniny užitočné v spôsoboch tohto vynálezu inhibujú alebo liečia abnormálny bunkový rast. Bez toho, aby sme boli obmedzení teóriou, uvažuje sa, že • · · r tieto zlúčeniny môžu fungovať prostredníctvom inhibície funkcie G-proteinu, ako je ras p21, blokádou izoprenylácie G-proteinu, čo z nich vytvára užitočné látky pri liečbe proliferatívnych chorôb, ako sú nádorový rast a rakovina. Bez toho, aby sme boli obmedzení teóriou, uvažuje sa, že tieto zlúčeniny inhibujú ras farnesyl proteín transferázu a vykazujú antiproliferatívnu aktivitu voči ras transformovaným bunkám.

Podstata vynálezu

Ako sa tu používa, používané sú nasledujúce pojmy, ako je definované, ak nie je uvedené inak:

MH+ - predstavuje molekulový ión plus vodík molekuly v hmotnostnom spektre;

BOC - predstavuje terc-butyloxykarbonyl;

BOC-ON - predstavuje nitril 1-(terc-butoxykarbonyl)-2-terc-butyl-3-metyl-4imidazolínu;

CBZ - predstavuje - CO(O)OCH₂C₆H5 (tzn. benzyloxykarbonyl);

CBZ-OSUC - predstavuje benzyloxykarbonyl-O-sukcínimid;

CH2CI2 - predstavuje dichlórmetán,

CIMS - predstavuje chemické ionizačné hmotnostné spektrum;

DEAD - predstavuje dietylazodikarboxylát;

DEC - predstavuje EDC, čo predstavuje hydrochlorid 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3etylkarbodiimid;

DMF - predstavuje N,N-dimetylformamid;

Et - predstavuje etyl;

EtOH - predtavuje etanol;

EtOAc - predstavuje etylacetát;

HOBT - predstavuje hydrát 1-hydroxybenzotriazol;

IPA - predstavuje izopropanol;

iPrOH - predstavuje izopropanol;

ĽAH - predstavuje lítny hydrid hlinitý;

LDA - predstavuje diizopropylamid lítny

MCPBA - predstavuje meta-chlórbenzoovú kyselinu;

Me - predstavuje metyl,

MeOH - predstavuje metynol;

MS - predstavuje hmotnostnú spektroskopiu;

NMM - predstavuje N-metylmorfolín,

Ph - predstavuje fenyl;

Pr - predstavuje propyl;

TBDMS - predstavuje terc-butyldimetylsilyl;

TEA - predstavuje trietylamín,

TFA - predstavuje trifluóroctovú kyselinu;

THF - predstavuje tetrahydrofurán;

Tr - predstavuje trityl;

Alkyl - predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce a obsahuje od jedného do dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, pričom cykloalkylový kruh je vhodne substituovaný jedným alebo viac (napr. 1, 2 alebo 3) alkylovými skupinami (napr. metyl alebo etyl) a ak sa vyskytuje viac než jedna alkylová skupina, každá alkylová skupina môže byť rovnaká alebo rôzna;

Acyl - predstavuje G-C(O)- skupinu, kde G predstavuje alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -O-alkyl, -O-aryl, aleno NR²⁵R²⁶, kde R²⁵ a R²⁶ sú nezávisle na sebe vybrané z alkylu a arylu;

Arylalkyl - predstavuje alkylovú skupinu, ako je definované vyššie, substituovanú arylovou skupinou, ako je definované nižšie, tak, že väzba z druhého substituenta vedie k alkylovej skupine;

Aryl (vrátane časti arylu v rámci arylalkylu) - predstavuje karbocyklickú skupinu obsahujúcu od 6 do 15 atómov uhlíka a majúcu aspoň jedno aromatické jadro (napr. aryl je fenylové jadro), so všetkými dostupnými substituovateľnými uhlíkovými atómami karbocyklickej skupiny určenými ako miesta možného pripojenia, pričom karbocyklická skupina je vhodne substituovaná (napr. 1 až 3) jedným alebo viac halogénami, príp. alkyl, hydroxy, fenoxy, CF₃, -C(O)N(R¹⁸)2, SO2R¹⁸, SO2N(R¹⁸)2, amino, alkylamino, dialkylamino, COOR²³ alebo NO2, kde R²³ predstavuje alkyl alebo aryl;

Aroyl - predstavuje -C(O)aryl, kde aryl je, ako je definované vyššie (napr. C(O)fenyl);

Cykloalkyl - predstavuje saturované karbocyklické kruhy od 1 do 20 uhlíkových atómov, výhodne 3 až 7 atómov uhlíka, pričom uvedený cykloalkylový kruh je vhodne substituovaný jedným alebo viac (napr. 1, 2 alebo 3) alkylovými skupinami (napr. metyl alebo etyl) a ak sa vyskytuje viac než jedna alkylová skupina, každá alkylová skupina môže byť rovnaká alebo rôzna,

Cykloalkylalkyl - predstavuje cykloalkylovú skupinu, ako je definované vyššie, substituovanú alkylovou skupinou, ako je definované vyššie, tak, že väzba z druhého substituenta vedie k alkylovej štruktúre;

Halogén - predstavuje fluór, chlór, bróm a jód;

Hteroaralkyl - predstavuje alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, substituovanú heteroarylovou skupinou, ako je definovaná nižšie, tak, že väzba z druhého substituenta vedie k alkylovej štruktúre;

Heteroaryl - predstavuje cyklické zlúčeniny, vhodne substituované R³ a R⁴, majúce aspoň jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo N, pričom uvedený heteroatóm prerušuje karbocykklickú kruhovú štruktúru a má dostatočný počet delokalizovaných pí elektrónov, aby poskytol aromatický charakter, s aromatickými heterocyklickými skupinami, ktoré výhodne obsahujú od 2 do 14 atómov uhlíka, napr. 2-alebo 3-furyl,

2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 2-, 4- alebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, 3-, 5- alebo 6-[1,2,4-triazinyl], 3- alebo 5-[1,2,4-tiadizolyl], 2- 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl. 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7indolyl, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, triazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo pyridyl N-oxid (vhodne substituovaný R³ alebo R⁴), kde pyridyl N-oxid môže byť predstavovaný ako:

o alebo a heterocykloalkyl - predstavuje saturovaný, rozvetvený alebo nerozvetvený karbocyklický kruh obsahujúci od 3 do 15 atómov uhlíka, výhodne od 4 do 6 atómov uhlíka, ktorých karbocyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami z -0-, -Salebo -NR²⁴, kde R²⁴ predstavuje alkyl, aryl, -C(O)N(R¹⁸)2, kde R¹⁸ je ako je definované vyššie (napr. C(0)NH2) alebo acyl-(vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrňujú 2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl,

2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2- alebo 3-pyrolidinyl, 2- alebo 3-piperazinyl, 2- alebo 4dioxanyl, morfohnyl atd)

Polohy v tncyklickom kruhovom systéme sú’

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1.0 zahrňujú 2R a 2S izoméry ukázané nižšie (2R je výhodnejší):

R® O

Príklady vhodných substituentov pre R¹² alebo R^12A štruktúru zahrňujú -CH3, -CH2OH, CH2OC(O)O-cyklohexyl, -CH2OC(O)O-cyklopentyl, etyl, izopropyl, NH₂ a -NHC(O)CF₃.

Príklady R¹⁷ zahrňujú: -C(O)NH-cyklohexyl, -C(fenyl)₃, H, metyl alebo etyl.

Príklady R²⁰ zahrňujú t-butyl, i-propyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl,

alebo r p r r

Príklady R²⁰ pre skupiny 12.0 zahrňujú: t-butyl, etyl, benzyl, -CH(CH₃)2, -CH₂CH(CH₃)₂. -(CH₂)₂CH₃, n-butyl, n-hexyl, n-oktyl, p-chlórfenyl, cyklohexyl, cyklopentyl, neopentyl, cyklopropylmetyl alebo

Príklady R²⁰ a R²¹ pre 13.0 zahrňujú, cyklohexyl, t-butyl, H, -CH(CH₃)₂, etyl, -(CH₂)₂CH₃, fenyl, benzyl, -(CH₂)2fenyl a -CH₃

Príklady R²⁰ pre 14.0 zahrňujú 4-pyridylNO, -OCH₃, -CH(CH₃)₂, t-butyl, H, propyl, cyklohexyl a

Príklady R²² pre 15.0 zahrňujú^- t-butyl, cyklohexyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, fenyl, substituovaný fenyl (napr. halogén ako je F alebo CI).

a

Príklady R²⁰ pre 16.0 zahrňujú: metyl, fenyl, izopropyl, cyklohexylmetyl.

Príklady R¹³ a R¹⁴ zahrňujú: H, F, fenyl, -CH₃, CH2CH(CH₃)2, -(CH)CH, benzyl, etyl, p-chlórfenyl a -OH (za predpokladu, že na každom uhlíku môže byť len jedna -OH) Cyklopropyl je príklad R¹³ a R¹⁴ skupín, ktoré sú vzaté spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú naviazané, čím poskytujú vznik cykloalkylovému kruhu.

R¹, R² R³ a R⁴ sú výhodne vybrané z H a halogénu, a ešte výhodnejšie sú vybrané z H, Br, F a CI Zástupcovia zlúčenín podľa všeobecného vzorca 1.0 zahrňujú trihalogén, dihalogén a monohalogén substituované zlúčeniny, ako je napríklad: 1) 3,8,10-trihalogén; 2) 3,7,8-tnhalogén, 3) 3,8-dihalogén; 4)8-halogén, 5) 10-halogén; a 6) 3-halogén (tzn bez substituenta na kruhu III) substituované zlúčeniny, kde je každý halogén vybraný nezávisle Výhodné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1 0 zahrňujú: 1) 3-Br-8-CI-10-Br-substituované; 2) 3-Br-7-Br-8-CI-substituované zlúčeniny; 3) 3-Br-8-CI-substituované zlúčeniny; 4) 3-CI-8-CI-substituované zlúčeniny; 5) 3-F-8-CI-substituované zlúčeniny; 6) 8-CI-substituované zlúčeniny; 7) 10-CI-substituované zlúčeniny; 8) 3-CI-substituované zlúčeniny; 9) 3-Brsubstituované zlúčeniny, a 10) 3-F-substituované zlúčeniny.

Substituent je výhodne N alebo N⁺O’, N je výhodnejší.

A a B sú výhodne H2, tzn. vhodná väzba chýba a mostík C5-C6 nesubstituovaný.

R⁵, R⁶ a R⁷ sú výhodne H.

X je výhodne N alebo CH (tzn. vhodná vazba chýba) a výhodnejšie X je N.

Ak je jeden alebo viac uhlíkových atómov imidazolového kruhu 8 0 alebo 9.0 substituovaných, substituenty sú vybrané z: -N(R¹⁵)2, -NRC(O)R¹⁵, -C(R¹⁸)2OR¹⁹ alebo alkyl, napríklad: -CH3, -CH₂OH, -CH₂OC(O)O-cyklohexyl, -CH₂OC(O)Ocyklopentyl, etyl, izopropyl, NH₂ alebo-NHC(O)CF3.

R¹⁷ je výhodne H alebo alkyl, najvýhodnejšie H, metyl alebo etyl, výhodnejšie metyl.

R²⁰ v substituente 12 Oje výhodne vybraný z: alkyl alebo cykloalkyl, najvýhodnejšie t-butyl, izorpopyl, neopentyl, cyklohexyl alebo cyklopropylmetyl.

R²⁰ v substituente 13.0 je výhodne vybraný z: alkyl alebo cykloalkyl, najvýhodnejšie tbutyl, izopropyl alebo cyklohexyl R²¹ je výhodne vybraný z: H alebo alkyl, najvýhodnejšie H, metyl alebo izopropyl, a ešte výhodnejšie H.

R²⁰ v substituente 14.0 je výhodne vybraný z: cykloalkyl alebo alkyl.

R²² v substituente 15.0 je výhodne vybraný z: fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, t-butyl, cyklopropylmetyl, alebo a najvýhodnejšie z^- t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

R²⁰ v substituente 16.0 je výhodne vybraný z: alkyl alebo cykloalkyl, najvýhodnejšie metyl, izorpopyl alebo cyklohexylmetyl, ešte výhodnejšie metyl alebo izopropyl, a ešte výhodnejšie metyl

R¹³ a R¹⁴ sú výhodne vybrané z H, F, C až C4 alkyl (napr. metyl alebo izopropyl), -CON(R¹⁵)₂ (napr. -CONH₂), -OR¹⁵ (napr. OH), aryl (napr. fenyl) alebo arylalkyl (napr benzyl), alebo ak R¹³ a R¹⁴ vzaté spolu vytvárajú cykloalkylový kruh, potom uvedený kruh je výhodne cyklopropyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl Najvýhodnejšie R¹³ a R¹⁴ je H.

Pre zlúčeniny tohto vynálezu je n výhodne 1 až 3, najvýhodnejšie 1 až 2.

Pre zlúčeniny, kde R⁸ je kruh 2.0 alebo 7.0, substituent -(CR¹³R¹⁴)nR¹² je v polohe 2alebo 3-, najvýhodnejšie v polohe 3-, Ešte výhodnejšie, substituent -(CR¹³R¹⁴)nR¹² je v polohe 2-, ak n je 2, a v polohe 3-, ak n je 1.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1.0, kde X je N alebo CH, zahrňujú, s odkazom na väzbu Cn, R- a S-izoméry

(17.0) (18.0)

Zlúčeniny tohto vynálezu zahrňujú Cn R- a S-izoméry majúce 2S stereochémiu.

Zlúčeniny tohto vynálezu zahrňujú

R⁹ O

Cl

r r

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahrňujú zlúčeniny zodpovedajúce 19.0 až 42.0 DD, s výnimkou, že kruh I je fenyl namiesto pyridylu.

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahrňujú zlúčeniny zodpovedajúce 19.0 až 42.0 DD. s výnimkou, že kruh I je fenyl nameisto pyridylu, a zlúčeniny majú 2S stereochémiu

Zlúčeniny podľa vynálezu tiež zahrňujú zlúčeniny zodpovedajúce 19.0 až 42.0 DD, s výnimkou, že zlúčeniny majú 2S stereochémiu.

Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1 0 zahrňujú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1 0(V)

kde R¹ je H alebo halogén (výhodne Br, Cl alebo F), a R² je H alebo halogén (výhodnejšie Cl), a R² je ako je definované pre všeobecný vzorec 1.0. Výhodne je R¹ halogén (najvýhodnejšie Br, Cl alebo F), a R² je H alebo halogén (výhodne Cl) Ti, ktorí sú oboznámení so stavom techniky, si uvedomujú, že zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1.0(C) zahrňujú zlúčeniny podľa všeobecných vzorcov 1.0(D) až1.0(G):

(42.0Χ)

Čiary nakreslené do kruhového systému ukazujú, že indikovaná väzba môže byť pripojená k akémukoľvek substituovanému kruhu uhlíkových atómov akéhokoľvek kruhu, ak je prítomný viac než jeden kruh (napríklad kruh 5.0).

Určité zlúčeniny môžu existovať v rôznych izomérnych (napr. enantioméry, diastereoizoméry, atropoizoméry) formách. Vynález uvažuje všetky takéto izoméry ako v čistenej forme, tak v ich zmesi, vrátane racemických zmesí. Enolové formy sú tiež zahrnuté.

Určité tricyklické zlúčeniny budú vo svojej podstate kyslé, napr. tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú alebo fenolovú hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu vytvárať farmaceutický prijateľné soli. Príklady takýchto solí zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlaté a strieborné soli. Uvažované sú také soli vytvárané s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylaminy, N-metylglukamíny a podobne.

Určité bázické tricyklické zlúčeniny tiež vytvárajú farmaceutický prijateľné soli, napr.

soli po pridaní kyselín. Napríklad atómy pyronitrogénu môžu vytvárať soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny majúce bázické substituenty ako aminoskupiny vytvárajú soli tiež so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín pre tvorbu solí sú chlorovodíková, sírová, fosforová, octová, citrónová, oxalová, malónová, salicylová. jablčná, fumárová, jantárová, askorbová, maleinová, matánsulfónová a iné minerálne a karboxylové kyseliny dobre známe v odbore. Soli sa popracujú kontaktom voľnej bázickej formy s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny pri vzniku soli konvenčným spôsobom Voľné bázické formy môžu byť regenerované tak, že sa na soli pôsobí vhodnými nariedenými vodnými roztokmi báz. ako je vodný NaOH, uhličitan draselný, amoniak a hydrogenuhličitan sodný Voľné bázické formy sa líšia od svojich soľných foriem určitými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú kyslé a zásadité soli pre účely vynálezu zhodné so svojimi voľnými bázickými formami.

Všetky tieto kyslé a bázické soli sú určené preto, aby z nich boli farmaceutický prijateľné soli v rámci vynálezu a pre účely vynálezu sú všetky kyslé a bázické soli považované za zhodné s voľnými formami zodpovedajúcich si zlúčenín

Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca 1.0 existujú v nesolvátovanej i solvátovanej forme, vrátane hydratovaných foriem, napr. hemihydrát. Všeobecne sú solvátované formy, s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, ako je voda, etanol a podobne, zhodné s nesolvátovanými formami pre účely vynálezu.

Zlúčeniny podlá vynálezu môžu byť pripravené podľa postupov popísaných vo WO 95/10 516 publikovanom 20. apríla 1995, WO 96/31 478 publikovanom W.októbra 1996, WO 97/23 478 publikovanom 3.júna 1997, US 5 719 148 vydanej 17.februára 1998 a v spolupodanej žiadosti s poradovým číslom 09/094 687 vyplnenej 15.júna 1998 (vid aj WO 98/57 960 publikovaný 23.decembra 1998); údaje z každého sú tu vložené a je na ne odkaz; a podľa postupov popísaných nižšie.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podľa reakčných schém popísaných nižšie.

Schéma 1

t - r r - ·* *· • r r f *

Syntéza karboxylovej kyseliny (Schéma 1) začína diterenciálnou ochranou (J.Med. Chem. (1994) 37, 3443-3451) soli kyseliny piperazín dikamfosulfónovej (Helv. Cim. Acta (1960) 117, 888-896) ako je zobrazené v Schéme 2. Reakcie distálneho amínu s CBZ-Osuc pri pH 11 nasledovaná acyláciou s (BOZ^O poskytuje vznik diferenciálne chránenej kyseline Hydrogenácia na Pd-C selektívne odstraňuje CBZ skupinu a vzniknutá aminokyselina sa spoji s požadovaným tricyklickým chloridom Zlúčeniny obsahujúce rôzne funkčné skupiny môžu byť tiež pripravené rôznymi ochrannými postupmi ukázanými v Schéme 3, s výnimkou zlúčenín, kde R²⁰ je tercbutyl.

Schéma 2

Schéma 3

Alternatívne amín môže byť spojený s di-BOC-chráneným medziproduktom kyseliny pred začlenením tricyklu (Schéma 4) Tento derivát môže byť pripravený z di-CSA • r * soli (Schéma 1) po pôsobení dvoch ekvivantov (BOC^O na soľ za bázických podmienok Spojenie požadovaného amínu s týmto medziproduktom za štandardných podmienok (DEC, HOBT, NMM) poskytuje vznik amidu, ktorý po TFAsprostredkovanom odstránení BOC-ochrannej skupiny môže byť selektívne alkylovaný požadovaným tricyklickým chloridom (TEA, DMF, rt, 48 hodín). V tomto štádiu môže byť voľný amín acylovaný, alkylovaný alebo amidovaný za podmienok, ktoré sú zrejmé odborníkovi v odbore. Ak p = Br, chirálna HPLC môže byť využitá pre rýchle analyzovanie C-11 diastereoizomérov.

Schéma 4 boc boc

Ro o

Nakoniec anhydridový derivát môže byť otvorený vhodným amínom (rt, CHCI), nasleduje acylácia, alkylácia alebo amidácia vzniknutého voľného amínu. Odtiaľ môže byt využitá podobná sekvencia ako je zobrazené v Schéme 4 (Schéme 5) pre syntézu požadovaných derivátov.

Schéma 5

BOC

BOC b

SOC12

DMF

amír'· (R⁸)

2. R⁹X

Η

Syntézy požadovaných amínov sú všeobecne popísané v nasledujúcich schémach. V každej z nich môže odborník v odbore odhadnúť oblasti, kde môžu byť syntetické všeobecné poznatky aplikované pre syntézu rôznejších zlúčenín než sú tie, ktoré sú špecificky zobrazené.

Väčšina 2- alebo 3-substituovaných derivátov piperidínu a pyrolidínu môže byť pripravená podobnými spôsobmi ako je zobrazené v Schéme 6, pričom sa začína vhodným aminoalkoholom. Podobne môžu byť pripravené rôzne deriváty imidazolu s využitím sodných solí požadovaných imidazolových derivátov. Táto všeobecná schéma me je aplikovateľná tam, kde je to uvedené, napr. piperidíny s 2hydroxymetyl substituentom nemôžu byť pripravené použitím N-karbamoyl ochrannej skupiny z tohto dôvodu, že sa tvoria nežiadúce oxazolony. V týchto prípadoch musí byť NH chránená ako derivát N-benzylu alebo N-allylu.

Schéma 6

BOC₂O

O^XCOjEt _LAH N

H

H

CC^Et

1. D-(-)-vinna kyselina

----------—F2. NaOH

i

1. TsCI

2. Na-imidazol

BOC

BOC

HCI dioxán **

ry'-n H • 2HCI

Rozklad etylnipekotátu D- aleo L-vínnou kyselinou (J.Org.Chem. (1991) 56, 11661170; gazz Chim. Ital. (1972) 102, 189-195) poskytuje vznik požadovanému enantioméru. ktorý je konvertovaný na voľnú bázu pôsobením NaOH. Redukcia kyseliny pomocou ĽAH nasledovaná ochranou amínu ako derivátu BOC poskytuje vznik alkoholu. Pôsobením p-toluénsulfonylchloridu na alkohol v prostredí pri 0°C, nasledovanom substitúciou sodnou soľou požadovaného imidazolového derivátu a odstránenín BOC-ochrannej skupiny HCI/dioxánom poskytuje vznik požadovanému amínu ako soli kyseliny chlorovodíkovej

Zodpovedajúce 2- a 3-substituované deriváty piperazínu môžu byť všeobecne sprístupnené cez anhydrid (Schéma 5) ako je zobrazené v Schéme 7. Otvorenie anhydridového kruhu pôsobením EtOH nasledované redukciou pomocou NaBH₄ poskytuje vznik aminoalkoholu, ktorý môže byť konvertovaný na N-substituovaný derivát redukčnou amináciou pomocou paraformaldehydu alebo iného zodpovedajúceho aldehydu. Konverzia na požadovaný imidazolový derivát môže byť uskutočnená substitúciou mesylátu alebo tosylátu pomocou sodnej soli imidazolu, ktorý po odstránení BOC-ochrannej skupiny poskytuje vznik požadovanému amínu. Schéma 7

NaBH₄/EtOH reflux: !2h

BOC i

H

1. (HCHO)x

BOC

1. MsCI/NEt3

CtyCIj

2. sotfium imidazd

BOC i

I

Me

Ti(OiPr)₄

2. NaBH₄

3-pyrohdinmetanolové medziprodukty môžu byť syntetizované ako je zobrazené v Schéme 8 (J Med Chem. 1990, 71-77) Pôsobenie enoátu na amín poskytuje zmesi diastereoizomérov, ktoré sú ľahko separované chromatografíou na silikagéle. Redukcia amidu pomocou LAH a konverzia imidazolového derivátu môže byť uskutočnená tak, ako už bolo popísané. Katalytická dehydrogenácia poskytuje vznik voľného amínu.

Schéma S

h₂ PďC

Y

4-členné kruhové analógy môžu byť syntetizované podľa Schém 9 a 10. Ak je imidazol priamo pripojený na jadro, postup začína mesyláciou alkoholu,

nasledovanou substitúciou sodnou soľou požadovaného imidazolového derivátu. Odstránenie benzhydrylovej ochrannej skupiny je uskutočnené katalytickou hydrogenáciou.

Schéma 9

U 4-člennej kruhovej zlúčeniny s metylénovým priestorovým rozložením medzi imidazolom a jadrom poskytuje substitúcia mesylátu pomocou NaCN vznik mtrilu, ktorý je ľahko hydrolyzovaný na kyselinu účinkom NaOH a esterifikovaný pri Fischerových esterifikačných podmienkach. Požadovaný amín môže byť vytvorený pomocou už skôr diskutovaných transformácií.

(i) NaOH (ii) MeOH/HCl

G) MsCl (ϋ) Na-lmidazok (iii) Pd/C

Morfolinové postranné reťazce sú pripravené tak, že sa začína s epichlórhydrinom ako je ukázané v Schéme 11 (Heterocycle, 38, 1033, 1994) Otvorenie kruhu epoxidu účinkom benzylamínu nasledované alkyláciou vznikajúceho aminoalkoholu poskytuje vznik amidu.

Redukcia amidu pomocou BH3 poskytuje vznik morfolínu, do ktorého je imidazol začlenený už skôr diskutovaným spôsobom. Odstránením N-benzyl ochrannej skupiny vzniká požadovaný amín

Nasledovaním vyššie uvedeného postupu, ale použitím epichlórhydrínu

poskytuje vznik amínu

Schéma 11

NaOH

CHCI₃-H2O

Pd/C

----->H₂ hn'Y'jA

Zlúčeniny so 7-členným kruhom v postrannom reťazci môžu byť pripravené ako je ukázané v Schéme 12. α-bromylácia kaprolaktámu nasledovaná substitúciou pomocou NaCN poskytuje vznik mtrilu Metanolýza a následná redukcia pomocou ĽAH poskytuje vznik aminoalkoholu, ktorý možno ľahko konvertovať na požadovanú zlúčeninu už skôr popísanými spôsobmi

Schéma 12

Bfj/ ΡΒγ₃

NEtj/CHjCIi

2. sodium imidazol

NaCN

1B-crown-6

HCI

MeOH

1. MsCI

4-substituované deriváty piperidín-3-metanolu sú syntetizované ako je ukázané na Schéme 13. Ochrana karboxylovej kyseliny ako oxazolínu tiž slúži na aktiváciu pyridínového kruhu k nukleofilnému ataku pomocou MeLi. Rearomatizácia sírou, hydrolýza oxazolínu a esterifikácia poskytuje vznik esteru, ktorý po kvartérnizácii a redukcii poskytuje vznik enoátu. Pridanie konjugátu s Mel poskytuje 4,4dimetylderivát. Tento ester možno konvertovať na požadovanú zlúčeninu skôr popísanými postupmi.

Schéma 13

Referencia J.Pharm.Sci.(1992) 81, 1015, US Pat. (1949) 2 526 652.

Schéma 14 ^T'^ORFo_{LÍNOvÉDER|v}._Ty (Boc)2O

Schéma 15

Boe mcpba quant.

O

JL1BH4.

THF

RT hr.

Boe

1) Ts-CI/Pyr

2) Na Im

3) HCI/diOx.

^H .HCI

Schéma 16

l(±) 52.0) ((+) 52.0) ((-) 52.0)

Cl

COOH ^H (56.0b)

H (55.0b) (55.0a) + (55.0b) (56.0a)

Tí, ktorí sú odborníci v odbore, poznajú, že v Schéme 16 vlnitá väzba k H (± 52,0), -OCH₃ (54,0a a 54,0b), -CN (55,0a a 55,0b), -COOH (56,0a a 5,0b), -COOH (57,0a a 57,0b, 58,0a a 58,0b) indikujú, že pruh môže byť buď

alebo t

Zlúčenina (±) 52,0 je analyzovaná po postupoch podobných tým, ktoré sú popísané vo WO97/23 748 (publikované 3.júla 1997)

Reagencie použité v reakčnej schéme 3 sú reakčný krok a izatoický anhydrid/metylémchlorid; reakčný krok b^- nitrit sodný/kyselina chlorovodíková/metanol/chlorid meďný, reakčný krok c i) vodná kyselina chlorovodíková/metanol/reflux; ii) hydroxid sodný/kyanid sodný reakčný krok d: koncentrovaná kyselina chlorovodíková/reflux: reakčný krok e: di-tercbutyldikarbonát/hydroxid sodný/tetrahydrofurán.

Zlúčeniny užitočné v tomto vynáleze sú doložené v nasledujúcich prípravných príkladoch, ktoré by mali byť konštruované tak, aby neobmedzovali rozsah objavu Alternatívne mechanistické cesty a analogické štruktúry v rozsahu vynálezu môžu byť zrejmé odborníkom v odbore

Príklady uskutočnenia vynálezu

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 1

• 2CSA

Ku (R)-(-)-kamfosulfónovej kyseline (2,5 kg) v destilovanej vode (1250 ml) pri 60°C sa pridá roztok draselnej soli 2-karboxypiperazínu (565 mg, 3,35 mol). Zmes sa trepe pri 95°C, pokiaľ sa úplne nerozpustí Roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu a nechá sa štát 48 hodín Výsledná zrazenina sa filtruje, aby sa získala vlhká pevná látka (1444 g). Sušina sa potom rozpustí v destilovanej vode (1200 ml) a zahreje sa v parnom kúpeli, pokiaľ sa sušina nerozpustí Vzniknutý roztok sa pomaly ochladí na laboratórnu teplotu a nechá sa stáť 72 hodín Kryštalická sušina sa filtruje pri vzniku bielej kryštalickej sušiny (362 g) [ajo = -14,9° r ·

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 2

BOC O

Uvedená zlúčenina z prípravného príkladu 1 (362 mg, 0,608 mol) sa rozpustí v destilovanej vode (1400 ml) a metanole (1400 ml). Pridáva sa 50% NaOH k miešanej reakčnej zmesi, kým pH nedosiahne -9.5. K tomuto roztoku sa po častiach pridá di-terc-butyldikarbonát (336 mg, 1,54 mol). pH reakčnej zmesi sa udržuje na 9 5 50 % NaOH (celkom 175 ml) a reakčná zmes sa trepe 2,5 hodiny, aby sa získala biela zrazenina. Reakčná zmes sa nariedi ľadovou vodou (9000 ml) a premyje sa Et₂O (2000 ml) Et₂O sa odstráni a pH vodnej fázy sa upraví na pH 3,0 pridaním pevnej kyseliny citrónovej po častiach a extrahuje sa CH₂CI₂ (3 x 2000 ml) Organické vrstvy sa skombinujú, vysušia cez Na2SO₄, prefiltrujú a odparia pri vzniku uvedenej zlúčeniny ako bielej sklovitej pevnej látky (201,6 g) FABMS^- MH* = 331. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 3

Do ľadovo studeného roztoku DMF (49,6 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridá po kvapkách SOCh (46,7 ml) počas 5 minút v 5 I fľaši s guľatým dnom. Reakčná zmes sa nechá trepať 5 minút, zahreje sa na laboratórnu teplotu a trepe sa 30 minút. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C a cez kanylu sa pridá uvedená zlúčenina z prípravného príkladu 2 (201,6 mg, 0,61 mmol) v pyridíne (51,7 ml) a CH3CH (1900 ml) Vzniknutý roztok sa zahreje na laboratórnu teplotu, aby sa získal zakalený roztok a trepe sa 18 hodín Reakčná zmes sa prefiltruje a fiitrát sa naleje do ľadovej vody (7 I) a potom sa extrahuje EtOAc (4 x 2000 ml) Spojené organické látky sa vysušia cez Na2SO4, filtrujú sa a odparia dosucha vo vákuu pri vzniku titulného produktu ako bielej pevnej látky (115,6 g, 73% výtažok)

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 4

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 1 (17,85 mg, 30 mmol) sa rozpustí v destilovanej vode (180 ml), pridá sa dioxán (180 ml) a upraví sa pH na - 11,0 50% NaOH. Reakčná zmes sa ochladí na 0-5°C v ľadovom MeOH-kúpeli a pridá sa roztok benzylchlorformátu (4,28 ml, 30 mmol) v dioxáne (80 ml) počas 30-45 minút pri trepaní pri 0-5°C a udržovaní pH na 10,5 až 11,0 50% NaOH. Potom, ako je pridávame ukončené, sa roztok trepe ďalšiu 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom koncentruje pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa rozpusti v destilovanej vode (180 ml), pH sa pomaly upraví na 4,0 1N HCI a extrahuje sa EtOAc (3 x 180 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez MgSO₄, prefiltrujú a odparia, aby sa získal vedľajší produkt N.N-diCBZ-2-karboxy-piperazín PH vodnej vrstvy sa upraví na ~10,5 50%NaOH a pridá sa pevný (Boc)₂O (7,86 mg, 36 mmol) a zmes sa trepe pri udržovaní pH na 10,5 50% NaOH Po 1 hodine sa pH stabilizuje. Reakcia sa kontroluje pomocou tlc (30% MeOH/NH3/CH2Cl2) a kým nie je ukončená, pridá sa viac (Boc)₂O pri udržovaní pH na 10,5 50% NaOH. Keď sa pomocou TLC ukáže, že je reakcia ukončená, reakčná zmes sa premyje Et₂O (2 x 180 ml) (skontrolujte, že produkt nie je vo vrstve Et₂O a vyhoďte Et₂O vrstvu). Vodná vrstva sa ochladí v ľadovom kúpeli a pomocou 1N HCI sa pH upraví na 2,0 (pomaly) (spočiatku dochádza k bublaniu). Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (3 x 200 ml) a kombinované organické vrstvy sa vysušia cez MgSO₄₁ prefiltrujú a odparia vo vákuu, aby sa získala biela pevná látka (9,68 g, 88% výťažok).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 5

H

BOC O

H

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 4 (9,6 mg, 26,3 mmol) sa rozpustí v absolútnom etanole (100 ml) v hydrogenačnej nádobe. Nádobka sa zaplní N₂ • · · » * · r <· r r f ·· n t a pridá sa 10% Pd/C (3,0g, 50% podľa hmotnosti s vodou). Zmes sa hydrogenuje pri 55 psí H2 po dobu 18 hodín počas ktorých sa vytvorí zrazenina. Keď je reakcia ukončená (TLC, 30% MeOH/NHVC^Ck), reakčná zmes sa prefiltruje cez vložku z celitu a premyje EtOH nasledovaným destilovanou vodou. Filtrát sa odparí na —1/3 objemu a pridá sa destilovaná voda (200 ml). Vzniknutý roztok sa extrahuje EtOAc (obsahuje čistý N,N-di-Boc-2-karboxy-piperazín, ktorý bol zachovaný). Vodná vrstva sa odparuje dosucha s azeotropickým odstránením reziduálnej vody pomocou metanolu (2x) pri vzniku čistého produktu (3,98 g).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 6

4-(3-bróm-8-chlór-6.11-dihydo-5H benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrídín-11-yl)-1-[(1,1dimetyletoxy)karbonyl]-2(R)-piperazínkarboxylová kyselina

Tricyklický alkohol

(5,6 mg, 17,33 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (56 ml) a SOCI2 (2,46 ml) sa pridá pri trepaní v suchej N2 atmosfére . Po 5 hodinách sa pomocou tlc skontroluje (pridaním alikvotnej časti reakčnej zmesi k 1N NaOH a trepaním s CH2CI2 a kontrolou vrstvy CH2CI2 pomocou tlc s použitím 50% EtOAc/hexány ako eluenta. Znes sa odparí a vzniká guma, ktorá sa odparí zo toluénu dvakrát a raz z CH2CI2 pri vzniku penovitej pevnej látky. Vzniknutá chlór-tricyklická zlúčenina sa rozpustí v suchom DMF (100 ml) a pridá sa titulná zlúčenina z prípravného príkladu 5 (3,98 mg), potom nasleduje trietylamín (12,11 ml) a zmes sa trepe pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére. Po 24 hodinách sa reakčná zmes koncentruje a rezíduum sa rozpustí v EtOAc (200 ml) a premyje sa soľným roztokom Vrstva soľného roztoku sa extrahuje EtOAc (2x) a spojené organické látky sa vysušia cez MgS04, prefiltrujú a odparia pri vzniku penovitej pevnej látky. Pevná látka sa chromatograficky analyzuje na ΓΛ x 14 kolóne zo silikagélu pri premytí 0,4% 7N MeOH/NH₃:CH₂CI₂₁ 6 litrami 0,5% 7N MeOH/NH₃:CH₂CI₂, 2 litrami 0,65% 7N MeOH/NH₃:CHCI, 2 litrami 0,8% 7N MeOH/NH₃:CH₂CI₂, 4 litrami 1% 7N MeOH/NH₃:CH₂CI₂, 2 litrami 3% 2N MeOH/NH₃:CH₂CI_2t 2 litrami 5% 2N MeOH/NH₃:CH₂CI₂, 2 litrami 10% 2N MeOH/NH₃CH₂CI₂. 2 litrami 15% 2N MeOH/NH₃.CH₂CI₂, 4 litrami 20% MeOH/NH₃:CH₂CI₂, aby sa získalo 4,63 mg konečného produktu

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 7

Krok A

Referencia: Gazz. Chim. Ital.(1972) 102, 189-195; J.Org.Chem (1991) 56, 11661170.

Etylnipekotát (70,16 g, 0,446 mmol) a kyselina D-vínna (67 g, 1,0 ekv.) sa rozpustí v horúcom 95% etanole (350 ml). Vzniknutý roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu a prefiltruje sa a kryštály sa premyjú ľadovým 95% etanolom. Kryštály sa potom rekryštalizujú z 95% etanolu (550 ml) pri vzniku vínnej soli (38,5 g, 56% výťažok) Soľ (38,5 g) sa rozpustí vo vode (300 ml) a ochladí sa na 0°C pred neutralizáciou pôsobením 3M NaOH. Roztok sa extrahuje CH₂CI₂ (2 x 100 ml) a spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄ a koncentrujú sa pri redukujúcom tlaku pri vzniku čistého oleja (19,0 g, 89% výťažok). CIMS:MH⁺ = 158.

Krok B

LAH (118 ml, 1,0 M v EtO, 1,0 ekv.) sa pridá k roztoku titulnej látky z kroku A (18,5 g, 0,125 mmol) v THF (250 ml) pri 0°C počas 20 minút. Vzniknutý roztok sa zahreje pomaly na laboratórnu teplotu a potom sa zahreje hodiny v refluxe. Reakcia sa ochladí na laboratórnu teplotu a ukončí sa pomalým pridávaním saturovaného Na₂SO₄ Vzniknutá usadenina sa usuší pridaním Na₂SO₄₁ prefiltruje sa cez Celit a koncentruje sa pri vzniku bezfarebného oleja (13,7 g, 98% hrubý výťažok). CIMS:MH* =116; [oc]^2Od = -8,4° (5,0 mg v 2 ml MeOH).

Krok C

>·

T BOC

Titulná látka z kroku B (13,6 g, 0,104 mmol) sa rozpustí v MeOH (100 ml) a vode (100 ml) a po častiach sa pridá di-terc-butyldikarbonát (27,24 g, 1,2 ekv.) a pH sa udržuje > 10,5 pridaním 50% NaOH Reakčná zmes sa pri laboratórnej teplote trepe ďalšie 2,5 hodiny a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa nariedi vodou (350 ml) a extrahuje sa CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú sa a skoncentrujú pri redukujúcom tlaku. Hrubý produkt sa čisti bleskovou chromatografiou s využitím 50% EtOAc v roztoku hexánu ako eluenta pri vzniku bielej pevnej látky (12,13 g, 48% výťažok). FABMS: MH⁺ = 216; [α]²% = +15,2 (5,0 mg v MeOH).

Krok D

BOC •”^XOH

f BOC p-toluénsulfonylchlorid (12,75 g, 1,2 ekv.) sa po častiach pridá k titulnej zlúčenine z kroku C (12,00 g, 55,74 mmol) v pyridíne (120 ml) pri 0°C. Vzniknutý roztok sa trepe cez noc. Reakčná zmes sa nariedi EtOAc (300 ml) a premyje sa studenou 1N HCI (5 x 300 ml), saturovaným NaHCO₃ (2 x 150 ml), vodou (1 x 100 ml), soľankou (1 x 100 ml) a vysuší sa cez Na₂SO4 a koncentruje sa vo vákuu pri vzniku nevýraznej žltej pevnej látky (21,0 g, 100% hrubý výťažok). FABMS: MH⁺ =370.

Krok E

*'”^XOTs

BOC

BOC

Na titulnú látku z kroku D (21,0 g, 55,74 mmol) v DMF (300 ml) sa pôsobí imidazolom sodným (8,37 g, 1,5 ekv.) a vzniknutý roztok sa zahreje na 60°C na 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a koncentruje sa vo vákuu. Rezíduum sa nariedi vodou (300 ml) a extrahuje sa CH₂CI₂ (3 x 150 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú sa a skoncentrujú. Vzniknutý produkt sa čistí bleskovou chormatografiou s použitím 7% MeOH v CH₂CI₂ ako eluenta pri vzniku nevýraznej žltej pevnej látky (7,25 g, 49% výťažok). FABMS: MH⁺ = 266; [cx]²⁰d = +8,0 (5,0 mg v MeOH).

Krok F

T

BOC /s.

o · 2HCI H

Titulná látka z kroku E (5,50 g, 20,73 mmol) sa trepe pri laboratórnej teplote v 4M HCI v dioxáne (50 ml) cez noc. Vzniknutý roztok sa koncentruje a rezíduum sa rozotrie s Et₂O pri vzniku žltej pevnej látky (4,90 g, 99% výťažok) CIMS. MH* = 166. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 8

2HCI

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 7 s výnimkou kyseliny L-vínnej namiesto kyseliny D-vínnej v kroku A sa pripraví titulná látka

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 9

Krok A

Zmes anhydridu (2,56. 10,00 mmol 1 ekv.) a borohydridu sodného (965 mg, 25,00 mmol, 2,5 ekv) v absolútnom etanole (50 ml) sa pozvoľna refluxuje v dusíkovej atmosfére po dobu 48 hodín Reakčný objem sa zmenší asi na 10 ml pri domovskom vákuu a nariedi sa solankou (50 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (8 x 25 ml) r r r p

P r

Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (50 ml), vysušia sa cez Na₂SO₄₁ prefiltrujú sa a kocentrujú pri domovskom vákuu pri 30°C. Rezíduum sa analyzuje bleskovou chromatografiou (CHCI: 10% ΝΗ₄ΟΗ/ΜβΟΗ = 17:1 obj./obj.) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,09 g, 50%) ako svetložltého, viskózneho oleja.

EIMS: m/z 217 ([M+H]*, 46%), 161 (B*). HR-MS (FAB): vypočítané pre Ci₀H₂₁N₂O₃ ([M+H]'): 217,1552, zistené:217,1549.

Krok B (Bhattacharyya, S Tetrahedron lett. 1994, 35, 2401)

Zmes titulnej látky z kroku A (10,9 g, 5,04 mmol, 1 ekv.) s paraformaldehydom (300 mg, 10,08 mmol, 2,0 ekv.) atitámum izopropoxidom (1,5 ml, 5,04 mmol, 1,0 ekv.) v absolútnom etnole (5 ml) sa trepe pri 70°C 30 minút a pri laboratórnej teplote ďalších 30 minút. Borohydrid sodný (195 mg, 5,04 mmol, + ekv.) sa pridá do bezfarebného roztoku Roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 12 hodín, pri 60°C ďalšie 3 hodiny. Roztok sa ochladí na 0°C a pôsobí sa na neho 2,0 M vodným roztokom amoniaku (25 ml, 50,00 mmol, nadbytok) pri vzniku snehobielej suspenzie. Suspenzia sa filtruje cez Celit® 521 vložku a filtrát sa extrahuje dietyléterom (4 x 25 ml). Éterové extrakty sa spoja a premyjú soľankou (10 ml), vysušia sa cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú pri domovskom vákuu pri 30°C. Rezíduum sa analyzuje bleskovou chromatografiou (CH₂CI₂ : 10%N4OH/MeOH = 9:1 obj./obj) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,10 g, 95%) ako svetložltý viskózny olej. MS(EI): m/z 231 ([M+H]*, 59%), 175 (B*). HR-MS (FAB): vypočítané pre CnH₂₂N₂O₃ ([M+H]')· 231,1709, zistené:231,1716.

Krok C

OH r · r r

Metánsulfonylchlorid (296μΙ, 3,80 mmol, 1,25 ekv.) sa po kvapkách pridá ktrepanému roztoku titulnej zlúčeniny z kroku B (700 mg, 3,04 mmol, 1,0 ekv.) a trietylamínu (640 μΙ, 4.56 mmol, 1,50 ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére Vzniknutá žltá suspenzia sa trepe pri 0°C po dobu 1 hodiny a pri laboratórnej teplote ďalšie 3 hodiny. Zmes sa naleje do soľanky (25 ml) a extrahuje dichlórmetánom (5x10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú v domovskom vákuu pri 25°C pri vzniku kvantitatívneho výťažku (940 mg) hrubého mesylátu, ktorý bol priamo použitý v ďalšej transformácii (vide onfra) bez akéhokoľvek pokusu o charakterizáciu alebo čistenie.

Zmes hrubého mesylátu (940 mg, 3,05 mmol, 1.0 ekv.) a imidazolu sodného (608 mg, 6,08 mmol, 2,0 ekv) v bezvodom N,N-dimetylformamide (10 ml) sa trepe pri 60° C po dobu 12 hodín v dusíkovej atmosfére. Hnedá zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a nariedi sa soľankou (25 ml) Vrstvy sa separujú a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4 x 25 ml) Spojené organické extrakty sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú v domovskom vákuu pri 50°C Rezíduum sa analyzuje bleskovou chromatografiou (CH₂CI₂ · 10% NH₄OH/MeOH = 19 1 obj./obj.) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny (432 g, 1,54 mmol, 51%) ako hustý zelenkavý olej. MS(EI): m/z 281 ([M+H]*, B*), 225 (79), 157 (91) HR-MS (FAB)· vypočítané pre Ci4H₂5N₄O₂ ([M+H]'). 281,1978, zistené:281,1976.

Krok D

Roztok titulnej látky z kroku C (400 mg, 1,43 mmol, 1,0 ekv.) v bezvodej kyseline trifluoroctovej-dichlórmetáne (10 ml, 1:1 obj./obj) sa trepe pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére po dobu 12 hodín. Prchavé látky sa odstránia v domovskom vákuu pri 40°C a rezíduum sa opätovne rozpustí v 2,0 M vodnom roztoku NaOH (10 ml). Prchavé látky sa opäť odstránia v domovskom vákuu, ale pri teplote kúpeľa 60°C. rezíduum sa analyzuje bleskovou chromatografiou (CH₂CI₂ 10% NH₄OH/MeOH = 6 4 obj /obj) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny (136 mg, 0,76 r ŕ ’ ’ mmol, 53%) ako hustý žltý olej. MS(EI): m/z 181 ([M+H]*, B*), 161 (76). HR-MS (FAB): vypočítané pre C9H17N4 ([M+H]'): 181,1453, zistené: 181,1458.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 10

Krok A

N-butylkarbonyl-tiomorf ol in ľ BOC

Tiomorfolin (6 gm, 58 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (20 ml) v dusíkovej atmosfére a reakčná zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli Roztok di-terc-butyldikarbonátu (15,3 gm, 70 mmol) v CH2CI2 (50 ml) sa po kvapkách pridá a reakčná zmes sa trepe 4 hodiny. Reakčná zmes sa premyje solänkou, nasleduje saturovaný NaHCO3, vysuší sa cez MgSO4, prefiltruje a odparí pri vzniku 14,37 gm titulného produktu ako kryštalickej pevnej látky. Tt =72,9 až 78,9°C.

Krok B

N-butoxykarbonyl-tiomorfolínsuIfón

V

BOC

Titulná látka z kroku A (16 gm, 78,7 mmol) sa rozpustí v 50% CH3OH-H2O (500 ml) pri 0°C. Riedka kašička Oxone® (72,6 gm, 118,05 mmol) sa po častiach pridá, pričom sa sleduje pH okolo 10,5 pomocou 25% NaOH. Po 2 hodinách sa reakčná zmes filtruje a CH3OH sa odparí pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa trikrát extrahuje EtOAc pri vzniku 15 5 gm (84%) titulného produktu ako kryštalickej pevnej látky Tt =157 až159,2°C.

Krok C

N-butoxykarbonyl-2-karboxyetyl-tiomorfolínsulfón

QvP

T BOC e p

Titulná látka z kroku B (3,0 gm, 12,7 mmol) v THF (30 ml), reakčná zles sa ochladí na -78°C v kúpeli so suchým ľadovým acetónom v dusíkovej atmosfére a po kvapkách sa pridá 8,5 ml 1,5 molárneho roztoku lítium diizopropylamidu v cyklohexáne (LDA) a roztok sa trepe po dobu pol hodiny. Pridá sa etylchlórformát (1,83 ml, 19,05 mmol) apo kvapkách sa roztok pretrepáva pri -78°C po dobu 1 hodiny. Teplota sa ponechá vzrásť na teplotu okolia a reakčná zmes sa trepe ďalšie 2 hodiny. Reakčná zmes sa pridá k sol'anke a produkt sa extrahuje trikrát EtOAc pri vzniku 2,87 gm hrubého produktu, ktorý sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.

Krok D

N-butoxykarbonyl-2-hydroxymetyl-tiomorfolinsulfón

Hrubá titulná látka z kroku C sa rozpustí v 30 ml THF, ochladí sa v ľadovom kúpeli a trepe sa. Po kvapkách sa pridá 2 M THF roztok borohydridu lítneho (9 ml, 18 mmol) a reakčná zmes sa trepe 3 hodiny Pomaly sa pridá 1 N HCI (-10 ml) a zmes sa 5 minút pretrepáva Pridá sa 1 N NaOH (-20 ml) a hrubý produkt sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa cez síran horečnatý, filtruje sa a odparí pri vzniku hrubého oleja. Hrubý olej sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 20% etylacetát/hexán až 40% etylacetát/hexán pri vzniku 0,88 mg titulného produktu ako pevnej látky. Tt =126,9 až 131,9°C.

Krok E

N-butoxykarbonyl-2-imidazolylmetyl-tiomorfolínsulfón

BOC

Titulná látka z kroku D (0,56 gm, 2,14 mmol) a diizopropyletylamin (0,372 ml, 2,14 mmol) sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu Metánsulfonylchlorid (0,198 ml, 2,56 mmol) sa pridá a reakčná zmes sa trepe v suchej dusíkovej atmosfére po dobu 30 minút

Reakčná zmes sa pomaly pridá k rozpustenému imidazolu (2,9 gm. 20 ekv ) pri r . r -f r - r ' ^r’

45' '

120°C. Po odparení dichlórmetánu sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia pri vzniku 0,449 gm titulného produktu. Tt =149,7 - 151,3°C. FABMS (M+1) = 316,2. Krok F

Príprava 2-imidazolylmetyl-tiomorfolínsulfónu

H •2 HCI

Titulná látka z kroku E (0,44 gm, 1.4 mmol) sa rozpustí v 5 ml 4N HCI/dioxán a trepe sa po dobu 1 hodiny. Zmes sa odparí pri vzniku 0,45 mg titulnej látky

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 11

Krok A

N-butoxykarbonyl-tiomorfolínsulfón

BOC

N-butoxykarbonyl-tiomorfolín z prípravného príkladu 10 krok A (7,07 gm, 58 mmol) sa pomaly rozpusti v 200 ml dichlórmetánu, po častiach sa pridá 50 až 60% mCPBA (13,7 gm, 80 mmol) počas 15 minút Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes premyje saturovaným hydrogensiričitanom sodným, potom saturovaným hydrogenuhličitanom sodným a vysuší sa cez síran horečnatý, prefiltruje sa a odparí pri vzniku 13,08 gm bielej pevnej látky,. FABMS (M+1) = 220. Krok B

H 2HCI

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 10 krok C až F sa pripraví titulná zlúčenina

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 12

BOC BOC

2-metylimidazol (0,27 g, 1,3 ekv.) sa pridá kroztokuu NaH (0,13 g, 1,3 ekv 60% v minerálnom oleji) v DMF (5 ml) pri laboratórnej teplote a vzniknutý roztok sa trepe 20 minút pred pridaním titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7 krok D (0,94 g, 2,54 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na 60°C po dobu 2 hodín, ochladí sa na laboratórnu teplotu a koncentruje sa Hrubý produkt sa nariedi vodou (50 ml) a extrahuje sa CH2CI2 (3 x 75 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú sa koncentrujú vo vákuu. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 7 % MeOH v CH2CI2 roztoku ako eluenta pri vzniku bielej pevnej látky (0,66 g, 93% výťažok) CIMS: MH⁺ = 280; [oc]^2O _D = +4,9 (6.5 mg v 2 ml MeOH)

Takmer rovnakým postupom uvedený v prípravnom príklade 7 krok E boh syntetizované nasledujúce zlúčeniny v stĺpci 4, počnúc tosylátom v stĺpci 2, použitím derivátu imidazolu v stĺpci 3, Tabuľka 1.

Tabulka 1:

Pripr. pŕíldad	Kolóna 2	Kolóna 3	Kolóna 4
13	i'Yor. Ψ BOC	CH, Λ	QYT BOC
14	O~0T· v BOC	hQ4 CH,	cro T HaC N BOC LCMS: MH = 280
15	CT° v BOC	PKa	γγ BOC
16	CT°T· Y BOC	hQ ^-CHa	^CH qY BOC
16(A)	v z'S'-X'^OMs Y BOC	Ju	W Yc- V CH, BOC
16(B)	v s BOC	«Q CH3	.ŕ /· Yó T BOC

r r * r

Pripr. príklad	Kolóna 2	Kolona 3	Kolona 4
16(0	CT“ f BOC	M HN^ ch3	X4 H3CX\N^CH3 v BOC
16(D)	crf BOC	«vč ΗΝ^Π CHa	X* O'J BOC
16{E)	CT~ v BOC	HN-^ýN	i- N ^3 Q BOC

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 17

K titulnej zlúčenine z prípravného príkladu 13 (1,0 g, 3,58 mmol) 69:31 4-Me:5-Me) v CH2CI2 (10 ml) pri 0°C sa pridá TrCI (0,32 g, 1,05 ekv. Na základe 5-Me). Vzniknutý roztok sa trepe pri 0°C po dobu 2 hodín a koncentruje sa pri redukujúcom tlaku Hrubá zmes sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 50% acetónu v EtOAc ako eluenta pri vzniku titulnej látky ako priehľadného oleja (0,50 g, 72% výťažok) CIMS MH⁺ = -280.

• e

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 18 ςητ—

BOC

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 17 bola pripravená titulná zlúčenina (0,49 g, 82% výťažok).

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 17 krok F s výnimkou použitia zlúčenín pripravených v prípravných príkladoch 12, 13, 14, 15, 16. (stĺpec 2. Tabuľka 2), 16A, 16B, 16C, 16D, 17. 18, 71A (krok D), 71A (krok F), 16E, 72A, 74A, 75A a 76 boli pripravené aminohvdrochloridy v stĺpci 3, Tabuľka 2:

Tabulka 2:

Pripr. príklad	N-Boc Amln	Amín
19	crp SV BOC	OTO V 2HCI CIMS: MH’= 180
20	Y BOC	0'^ H •2HCI CIMS: MH*= 180

Pripr. príklad	N-BocAmin	Amín
21	ςτο-“* BOC	ζΠΥ' H 2HCI
22	BOC	' οςη H 3° • 2HCI
23	^-CHg cró v BOC	^CHg cró H • 2HCI
23(A)	ςτύ BOC	ζτά H 2HCI
23(B)	BOC	PHs cro H 2HCI
23(0	BOC	H 2HCI
23(D)	σ°η N BOC	Cďo N H 2HCI

Pripr. príklad	N-Boc Amín	Amín
23(E)	BOC	H 2HCI
23(F)	g» BOC	H 2HCI
23(H)	Q,/P CZQ ľ CH3 BOC	W H 2HCI
23(1)	V Γ3 ςτό BOC	<V> P cró N H 2HCI
23(J)	HgC^^CHa ď BOC	X H3C^\n^CH3 ď 2 2HCI n

* r * r r r *· • * r t t

Prípr. príklad	N-BocAmín	Amín
23(K)	X ď ť BOC	HjC-^^CHa O'1 N 2HCI H
23(L)	a ď 1 BOC |	i ď 2HCI H

PRÍKLAD 1

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 6 (1,0 g, 1,15 ekv.) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 1 (2,43 g, 3,81 mmol), DEC (0,95 g, 1,3 ekv.), HOBT (2,57 g, 5 ekv.) a NMM (2,51 ml, 6,0 ekv) v DMF (50 ml). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa nariedi vodou, pokiaľ sa prestane vytvárať zrazenina a usadenina sa prefiltruje Zrazenina sa nariedi CH2CI2 (200 ml), premyje vodou (2 x 100 ml), vysuší na Na2SO4 a koncentruje sa. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 5% (10% NH4OH v MeOH) v roztoku CH2CI2 ako eluenta pri vzniku žltej pevnej látky (1,8 g, 68% výťažok). LCMS MH⁺ = 683

Takmer rovnakým postupom popísaným v Príklade 1 len zamenením vhodných amínov možno získať zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R uvedenými v stĺpci 2 Tabuľky 3.

Tabulka 3

PrlH	R'=	MP TC)	CMPD
2	11-ÍR.S)		LCMS: MH = 683
3	CH,. U- (R.S)	126-131	LCMS: MH’= 697

Prikl	R*=	MP CC)	CMPD
4	CH,. 11- (RS)	128-133	LCMS: MH’= 697
4.1		114-121	LCMS: MH’= 697
4.2	ch3	131-135	LCMS: MH'= 697
5	11- (R.S)	123-134	FABMS: MH*= 698
6	^nC2X^nOn		FABMS: MH = 701
7			FABMS: MH =717
8		, 179-182	FABMS: MH*=733
9	M7 • 11-(R.S)	175-183	FABMS: MH=669

PRÍKLAD 10 A PRÍKLAD 11

Titulná zlúčenina 1 sa separuje do jednotlivých (R)- a (S)-izomérov preparatívnej HPLC s kolónou CHIRALPAK AD použitím 15% iPrOH v hexánovom roztoku s 0,2% DEA ako eluenta

PRÍKLAD 10

11-(R)-izomér: retenčný čas (analytický) = 8,845 minúty; [afo =+14,0 (2,72 mg v 2,0 ml MeoH), Tt = 130 až 134°C; LCMS^- MH⁺ = 683

PRÍKLAD 11

11-(S)-izomér : retenčný čas (analytický) = 15,416 minúty; [<x]d = ; Tt = 122 až 127°C; LCMS: MH⁺= 683

PRÍKLAD 12 A PRÍKLAD 13

Takmer rovnakým spôsobom uvedeným v príklade 10 a 11 s výnimkou použitia titulnej zlúčeniny z príkladu 2, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍKLAD 12

Bi

11-(R)-izomer: : retenčný cas (analytický-’i 5% iPrOH' 0,2% DEA v hexánoch) =

18,84 minúty; [cc]_D =; Tt = 135 až 138°C, MS: Mľľ = 683

PRÍKLAD 13

11-(S)-izomér· retenčný čas (analytický-15% iPrOH' 0,2% DEA v hexánoch) = 23,758 minúty. [oc]_D =: Tt = 127 až 130°C, MS ΜΗ* = 683.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 24

Titulná zlúčenina z príkladu 12 (0,87 g, 1,27 mmol) v CH2CI2 (9,0 ml) sa trepe s TFA (9,0 ml pri laboratórnej teplote po dobu 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 0°C a neutralizuje sa 50% NaOH, separuje sa a vodná vrstva sa extrahuje CH2CI2 (3 x 200 ml), spojené organické látky sa vysušia Na2SO4, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu (0,56 g, 75% hrubý výťažok).

PRÍKLAD 14

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 24 (0,12 g, 0,21 mmol) a TEA (0,15 ml, 5,0 ekv.) sa rozpustí v CH2CI2 (5 ml) a TEA (0.15 ml, 5,0 ekv.) sa rozpustí v CH2CI2 (5 ml) a pridá sa izopropylchlorformát (1,05 ml, 5,0 ekv.). reakčná zmes sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc pred pridaním vody (15 ml) a extrahuje sa v CH₂CI₂ (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 2,5% (10% NH4OH v MeOH) roztoku v CH₂CI₂ ako eluenta (0,096 g, 69% výťažok). FABMS: MH⁺= 669. Tt = 126 až 128°C

PRÍKLAD 15

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 14 len náhradou cyklohexylchlorformátu sa pripraví titulná zlúčenina (0,053 g, 44% výťažok). FAMBS: MH⁺ = 709 Tt =140 až 144°C.

PRÍKLAD 16

Br·

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 24 (0,13 g, 0,23 mmol) sa rozpustí v CH₂CI₂ (4 ml) a pridá sa t-butyhzokyanát (0,13 ml, 5,0 ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny, zriedi sa vodou (15 ml) a extrahuje sa CH₂CI₂ (3 x 50 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a e koncentrujú vo vákuu Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 2,5% MeOH v CH₂CI₂, 5% MeOH v CH₂CI₂ a nakoniec 10% (10% NH₄OH v MeOH) v CH₂CI₂ ako eluenta (0,069 g, 44% výtažok) LCMS MH* = 682 Tt =148 až 153°C r r

PRÍKLAD 17

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 16 len náhradou izopropylizokyanátu sa pripraví titulná zlúčenina (0,09 g. 64% výťažok) LCMS’ MH⁺ = 668. Tt = 132 až 136°C

PRÍKLAD 25

Takmer rovnakým spôsobom uvedeným v príklade 24 len použitím titulnej zlúčeniny z príkladu 10 sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍKLAD 18

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 16 len náhradou titulnej zlúčeniny z príkladu 25 sa pripraví titulná zlúčenina FABMS. MH⁺ = 682. Tt = 112 až 120°C

PRÍKLAD 19 r f

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 14 len náhradou titulnej zlúčeniny z príkladu 25 sa pripraví titulná zlúčenina. FABMS’ MH⁺ = 669. Tt = 123 až 132°C. [α]²⁰ο = +16,4° (4,5 mg v 2,0 ml MeOH).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 26

• 2 HCí

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 17, krok C až F, len sa začne s Lprolínom, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 27

• 2 HCI

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 24 len sa začne s D-prolínom, sa pripraví titulná zlúčenina

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 28 • p ŕ ód

Annydrid piperazínu (1,03 g. 1,2 ekv.) sa po častiach pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 27 (0,75 g. 3,35 mmol) v CH₂CI₂ (5 ml) a TEA (2,33 ml, 5,0 ekv.) a vzniknutý roztok sa trepe 10 minút pri laboratórnej teplote pred pridaním CBZ-Osuc (1.00 g, 1,0 ekv.) Vzniknutá zmes sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc a koncentruje sa vo vákuu Hrubý produkt sa čisti bleskovou chromatografiou použitím 5% MeOH v CH₂CI₂ roztoku ako eluenta pri vzniku bielej pevnej látky (0,94 g, 56% výťažok). LCMS. MH⁺ = 498. [a]²°_D = +61,6° (3,8 mg v 2,0 ml CHCh).

PRÍKLAD 20

Roztok zlúčeniny z prípravného príkladu 28 (0,85 g, 1,71 mmol) sa trepal pri laboratórnej teplote v CH₂CI₂ (10 ml) a TFA (3 ml) tri hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje pri redukujúcom tlaku a zlúčenina sa opätovne rozpustí v CH₂CI₂ (7 ml), pôsobí sa na ňu chloridom (schéma 74) (0,29 g, 1,0 ekv.) a TEA (1,75 ml, 15 ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 96 hodín. Reakčná zmes sa riedi saturovaným NaHCO₃ (50 ml), vodou (50 ml) a CH₂CI₂ (50 ml) a separuje sa Vodná vrstva sa extrahuje CH₂CI₂ (2 x 75 ml) a spojené organické látky sa vysušia cez NaSCU prefiltrujú sa a koncentrujú pri redukujúcom tlaku Hrubý produkt sa čisti bleskovou chromatografiou s použitím 6% (10% NH4OH v MeOH) roztok v CH₂CI₂ ako eluenta pri vzniku bielej žltohnedej pevnej látky (0,29 g, 48% výťažok). Tt = 80 až 84° C; LCMS: MH⁺ = 703.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 29

Titulná zlúčenina 20 (0,24 g, 0,341 mmol) sa trepe pri laboratórnej teplote v HBr/AcOH (2,0 ml) 2 hodiny. Reakčná zmes sa rozotrie s Et₂O a všetok ostávajúci AcOH sa odstráni azeotropne s toluénom pri vzniku HBr soli, ktorá sa neutralizuje 1N NaOH a extrahuje sa do CH₂CI₂ (3 x 50 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú sa a koncentrujú vo vákuu pri vzniku bielej žltohnedej látky (0,18 g, 95% výťažok), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia LCMS: MH⁺ = 569 PRÍKLAD 21

Rovnakým postupom uvedeným v príklade 16 len s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 29 sa pripraví titulná zlúčenina (0,029 g, 50% výťažok). Tt = 137 až 139° C, LCMS MH* = 668

PRÍKLAD 22

K titulnej zlúčenine z prípravného príkladu 29 (0,10 g, 0,175 mmol) a TEA (0,037 ml,

1,5 ekv.) v CH2CI2 (5 ml) sa pridá MsCI (0.16μΙ, 1.2 ekv.) a vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc. Vzniknutý roztok sa zastaví pridaním saturovaného NaHCC>3 (10 ml), zriedi sa vodou (25 ml) a extrahuje sa CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄. prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 10% (10(NH₄OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 ako eluenta pri vzniku žltohnedej pevnej látky (0,70 g, 64% výťažok). LCMS: MH⁺ = 647. Tt = 135 až 141° C

PRÍKLAD 23

Takmer rovnakým postupom ako v príklade 22, len s náhradou amínhydrochloridu z prípravného príkladu 26 a zastavením cyklohexylizotiokyanátom na mieste CBCOsuc, sa pripraví titulná zlúčenina LCMS MH⁺ = 669 Tt = 187° C

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 30

Tricyklický chlorid (5,04 g, 1,1 ekv.) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 5 (4,0 g, 17,3 mmol) a TEA (12,05 ml, 5 ekv ) v DMF (60 ml). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 72 hodín, v ktorých sa reakčná zmes koncentruje pri redukujúcom tlaku Rezíduum sa zriedi 3M NaOH a extrahuje sa EtOAc. Vodná vrstva sa neutralizuje 50% kyselinou citrónovou a extrahuje sa EtOAc. Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 12% (10% NH₄OH v MeOH) v roztoku CH2CI2 ako eluenta pri vzniku C-11 (S) izoméru (2,13 g, 54%) ako prvého eluovaného izoméru a C-11 (R)-izoméru (2,4 g, 61%) ako druhého eluovaného izoméru.

11-(S)-izomér (prvý eluovaný izomér)· [a]²⁰D = -13,4° (3,72 mg v 2,0 ml MeoH) LCMS: MH*=458.

11-(R)-izomér (druhý eluovaný izomér): [α]²% = +84,9° (5,18 mg v 5,0 ml MeoH) FABMS: MH* =458,

PRÍKLAD 24 AŽ 35 G

Takmer rovnakým spôsobom uvedeným v príklade 1 len s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 30 (jednotlivé C-11 (S)- a (R)-izoméry, ako je uvedené v stĺpci 2 Tabuľky 4 a s náhradou vhodných amínov, sú získané titulné zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca s R⁸, ako je uvedené stĺpci 3 Tabuľky 4

Pfikl	C-ll izomér	R'=	MP CC)	CMPD
24	S		115- 126	LCMS: MH‘«605

’Prikl	C-1I izomér	R8=	MP (’C)	CMPD
25	R		124- 143	LCMS: MH‘= 605
26	S	CH,	120- 132	LCMS: MH*= 619
27	R	CHj	1 ΙΟ- Ι 19	LCMS: MH’=619
28	S	ΡΠ3 n	115- 132	LCMS: MH’=619
29	R	ΡΠ3 n	109- 124	LCMS: MH‘= 619
30	S	CHa	105- 119	LCMS: MH*= 619

Pfíkl	C-ll izomér	R*=	MP ro	CMPD
31	R	CH3	121- 142	LCMS: MH‘= 619
32	S		80-85	LCMS: MH’= 619
33	R	PH,	117- 120	LCMS: MH*= 619
34	S			LCMS: MH*=634
35	R	^ch3		LCMS: MH*«=634
35(A)	S	^CX,xQ*	110- 112	MS: MH=633

·- f /· I

Pnkl	C-U izomér	R*=	MP CC)	CMPD
35(B)	R		89-92	MS; MH=633
35{C)	S		104- 106	MS: MH*=633
35(D)	R		79-81	MS: MH'=633
35(E)	R	Λ ľ f^0 Cn		FABMS: MH=670
35(F]	S		115- 120	LCMS: MH=606
35(G)	S	\£XxO H	97- 122	LCMS: MJT=605

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 31

Krok A

50% NaOH sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 1 (11,47 g, 19,28 mmol) vdioxáne:H₂0 (1,1, 64 ml), pokiaľ sa nedostaví pH ~ 11,5 a v dvoch častiach sa pridá BOC-ON (5,22 g, 1,1 ekv ) pridá sa 50% NaOH, aby sa udržalo pH - 11,5. Keď sa pH stabilizuje, vzniknutý roztok sa trepe cez noc pri laboratórnej teplote pH sa upraví na ~ 9 5 pridaním 1 M HCI a potom sa pridá izopropylchlorformát (21,21 ml v 1,0 M toluéne, 1,1 ekv) Vzniknutý roztok sa udržuje na pH ~ 9.5 a trepe sa 3 dm Reakčná zmes sa koncentruje a extrahuje Et₂O, pH sa po každej extrakcii opäť upraví na ~ 9,5. Ked je v troch po sebe idúcich extrakciách pH stabilizované na - 9,5, vodná vrstva sa okyslí na pH ~ 4,5 pomocou 50% kyseliny citrónovej a na pH - 3 pomocou 1M HCI a extrahuje sa ETOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú pn redukujúcom tlaku pri vzniku bielej pevnej látky (5,8 g, 90% výťažok). FABMS: ΜΗ’ = 317. Pôsobením TFA na produkt sa získa nechránený amín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

Krok B α

Takmer rovnakým spôsobom uvedeným v prípravnom príklade 30, len s náhradou zlúčeniny z prípravného príkladu 31. krok A. sa pripraví titulná zlúčenina a separuje sa na C-11 izoméry ί>9

11-(S)-izomér (prvý eluovaný izomér). LCMS: MH⁺ = 444

11-(R)-izomér (druhý eluovaný izomér). LCMS MH⁺ = 444

PRÍKLADY 36 AŽ 411

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 1 Jen s náhradou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 31 (jednotlivé C-11 (S)- a (R)-izoméry) a náhradou vhodného amínu, sa získa zlúčenina podľa nižšie uvedeného všeobecného vzorca s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľka 5 a separujú sa na C-11 izoméry.

r r r

Tabulka 5

Prikl	C-ll izomér	R*=	MP TC)	CMPD
36	S	PHa n	123- 132	LCMS: MH*=605
37	R	PHs n ιΛ χΝχΑ/Ν-/4	95- 111	LCMS: MH=605
38	S	CH3	92- 101	FABMS: MH*=605
39	R	Ck X' CH3	111- 125	FABMS: MH*=605

r r

Prikl	C-ll izomér	R*=	MP ΓΟ	CMPD
40	S	ch3	107- 112	FABMS: MH’=605
41	R	CH3	95- 100	FABMS: MH*=605
41(A)	S	Ρΐ	117- 120	LCMS: MH’=605
41(B)	R		101- 120	LCMS: MH*=605
41(C)	S	izomér 1.2	104- 108	LCMS: MH*=604
41(D)	S	^O^crO izomér 1	98- 100	LCMS: MH*=604

*· P F

Prikl	C-ll izomér	R*=	MP rc)	CMPD
41(E)	S	izomér 2	100- 103	LCMS: MH'=604
41(F)	S	izomér 1,2	90- 105	LCMS: MH’=618
41(G)	S	O fY™3 izomér 1	90- 105	LCMS: MH’=618
41(H)	s	O ťY™3 izomér 2	95- 105	LCMS: MH*=618
410)	s	izomér 1,2	95- 104	LCMS: MH*=602

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 32

r r r r

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 31, len s náhradou cyklohexylchlorformátu za izopropylchlorformát v KrokuA, sa pripravia titulné zlúčeniny (C-11 (S)- a ( R) -izoméry) a separujú sa na jednotlivé diastereoizoméry: 11-(S)-izomér (prvý eluovaný izomér):FABMS:MH⁺ = 484.

11-(R)-izomér (druhý eluovaný izomér).FABMS:MH* = 484.

PRÍKLADY 42 AŽ 47CC

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 1,len s náhradou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 32 (jednotlivé C-11 (S)- a (R)-izoméry) a náhradou vhodného amínu, sa získa zlúčenina podľa nižšie uvedeného všeobecného vzorca s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľka 6

m r r

Γ

Tabulka 6:

Pfikl	C-ll izomér	R*=	MP (*C)	CMPD
42	S	PHj n	99- 113	FABMS: MH*=645
43	R	PHg n	108- 118	FABMS: MH‘=645
44	S	CHa	112- 135	FABMS: MH*=645
45	R	CH,	108- 123	FABMS: MH*=645
46	s	CH3	91- 94	FABMS: MH’=645
47	R	^iCXxiQ1 CH3	100- 106	FABMS: MH=645

Prikl	C-11 izomér	R4=	MP ro	CMPD
47(A)	S		122- 127	FABMS: MH‘=645
47(B)	R	ch3	133- 139	FABMS: MH*=645
47(K)	R	AjCX^O·1	74- 76	MS: MH*=659
47(D)	S		66- 68	MS: MH=659
47(E)	R		85- 89	MS: MH=659
47(F)	S		48- 52	MS: MH*=659

Prikl	| C-ll izomér	R*=	MP rcj	CMPD
47(G)	S		98- 130	LCMS: MH=659
47{H)	S	XX	106- 125	LCMS: MH =659
47(1)	s	H	113- 115	LCMS: MH*=631
47(J)	s	XO H	106- 132	LCMS: MH’=631
47(K)	s	X? ‘CH,	101- 123	LCMS: MH‘=645
47(L}	s	$ H3C		FABMS: MH’=696

n

Pnkľ	C-ll izomér	R‘«	MP ro	CMPD
47(M)	R	Λ		FAB MS: MH=696
47(N)	S	r-fo Λ Y—N HaC		FABMS: MH’=696
47(0)	R	íp fi HaC		FABMS: MH=696
47(P)	S	CHg		FABMS: MH*=674
47(9)	R	χΟ-,,^Χ^ CH,		FABMS: MH*=674

tttt r · r r r p r r k • r - r r f

ΊΖ ' '

Príkl	C-U izomér	R‘=	MP ΓΟ	CMPD
47(R)	S	CH,		FABMS: MH*«674
47(S)	S	p 'X \ Λ N p HgC		FABMS: MH‘®646
47(T)	S	HgC		FABMS: MH’=646
47(U)	s	AjCXcrO izomér 1	117- 120	FABMS: MH‘=644
47(V)	s	izomér 2	105- 108	FABMS: MH=644

P · “ P

Pfikl	C-ll izomér	R*=	MP CC)	CMPD
47 (W)	S	( izomér 12)	94- 113	LCMS: MH*=658
47(X)	S	X izomér 1	94- 113	FABMS: MH*=658
47(Y)	S	O fY izomér 2	100- 118	LCMS: MH‘=658
47 (Z)	s	^Oxo^)n CH, izomér 1,2	100- 108	LCMS: MH*=658
47(AA)	s	CH3 izomér 1	100- 115	LCMS: MH*=658
47(BB)	s	CHs izomér 2	108- 120	LCMS: MH*=658

Pnkl.	C-ll izomér	Rá=	MP CC)	CMPD
47(CC)	S	PY izomér 1,2	108- 113	FABMS: MH*=659

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 33

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 24. len s použitím titulnej zlúčeniny z príkladu 26 sa pripraví titulná zlúčenina

Takmer rovnakým postupom uvedeným v prípravnom príklade 33. len s náhradou zlúčeniny z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľka 7.sa pripravia titulné zlúčeniny podľa nižšie uvedeného všeobecného vzorca s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľka 7:

Tabulka 7:

Pripr. príklad	Príklad	C-ll izomér	R'=
34	27	R	CH3
35	28	S	PHa n X.
36	29	R	PKa n ίΛ ^N^.,/XN^N
36(A)	30	S	CH3 MP=99-112*C LCMS: MH*=618
36(B)	31	R	CH, MP=U0-123’C LCMS: MH‘=618
36{C)	32	S	MP=96-106*C LCMS: MH*=618

f w

Príp'r. príklad	—ffira—	C-11 izomér	R*=
36(D)	33	R	MP=150-152*C LCMS: MH*=618

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 16, len s náhradou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 33 sa pripraví titulná zlúčenina. FABMS:MH⁺ = 618; Tt =111 až140°C

Takmer rovnakým postupom uvedeným v príklade 48, len s náhradou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 8 sa získa titulná zlúčenina podľa nižšie uvedeného všeobecného vzorca s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 8.

Tabulka 8:

Prikl	Prípr prikl	C-J1 izomér	R*=	MP CC)	CMPD
49	34	R	O O CHg	102-125	FABMS: MH’= 618
50	35	S	CHs n ^Ν^Α,ζΧΝχ^Ν	123-135	FABMS: MH‘= 618
51	36	R	CH, Q d	112-130	FABMS: MH’= 618
51A	36A	S	,\jO^-|QN ch3	99-112	LCMS: MH’= 618
51B	36B	R	yO^iQN CH3	110-123	LCMS: MH = 618
51C	36C	S		96-106	LCMS: MH*= 618

Prikl	Pripr prikl	C-11 izomér	Ra=	MPTC)	CMPD
5ID	36D	R			150-152	LCMS:
			f	> A,		MH’=61
			A			8

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 48 ( R) A (S)-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]MORFOLÍNY

Krok A (R) A (S)-3-CHLÓR-1-(BENZYLAMINO)-2-PROPANOLY (T.Mori a spol. Heterocycles 38,5,1033; 1994^

W o

---... >

a o

— »

x''·.

(S) mmol) a benzylamínu (5,8 g, 54,03 mmol)

Zmes (R)-epichlorhydrinu (5 g, 54,03 v cyklohexáne (50ml) sa trepe pri laboratórnej teplote po dobu 16 hodín. Vzniknuté zrazeniny sa zoberú pri vzniku titulnej zlúčeniny (5,4 g,50,09%): δ_Η (DMSO-de) 2,28 (bs,1 H), 2,43 až 2,67(m,2H), 3,45 až 385 (m, 5H). 5,13 (bs1H). 7,05 až 7,48 (m, 5H). Podobným spôsobom sa pripraví (S) izomér z (S)-epichlórhydrinu s 67% výťažkom.

9

Krok B (R) A (S)-2-CHLÓRMETYL-4-BENZYL-5-OXOMORFOLÍNY

(S) 'x?

K zmesi titulnej zlúčeniny z kroku A uvedeného vyššie (5,3 g, 26,57 mmol) s NaOH (10,62 g, 265 mmol). CHCh (50 ml) a vody (20 ml), sa po kvapkách pridá roztok brómacetylbromidu (14,98 g, 74,25 mmol) v CHCI₃ (15 ml) počas 1 hodiny pri 0°C a potom pri laboratórnej teplote 16 hodín Organická vrstva sa separuje a následne premyje vodou 1N HCI a soľankou. Rozpúšťadlo sa odparí a zanechá titulnú zlúčeninu (R)-izomér (5,43 g. 84,4%)· FABMS (M+1) = 240: δ_Η (CDCI₃) 3,2 až 3,33 (m, 2H). 3,50 (dd. 1H), 4,0 (m 1H), 4,25 (d, 1H), 4,4 (d, 1 H), 4,52 (d, 1H), 4,7 (d, 1H),

7,20 až 7,33 (d, 5H).

Krok C (R)-2-CHLÓRMETYL-4-BENZYĽ-MORFOLÍNY

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku B (5,09 g, 21,23 mmol) v bezvodnom THF (55ml) sa pridá k trepanému komplexu BH₃-THF (109 ml) počas 0,5 hodiny pri -15°C v dusíkovej atmosfére

Zmes sa trepe pri laboratórnej teplote po dobu 1 hodiny, cez noc sa zahreje k refluxu a potom sa ochladí na 0°C. Po pridaní koncentrovanej HCI (75 ml) k reakčnej zmesi sa THF odparí vo vákuu. Vzniknutý roztok sa urobí zásaditejším 10% NaOH a extrahuje sa CH2CI2. Extrakt sa premyje vodou a potom soľankou a CH₂CI₂ sa odparí a získa sa hrubý produkt, ktorý sa chromatograficky analyzuje na silikagéle s CH2CI2 -2% acetón pri vzniku titulnej zlúčeniny (3,2 g, 80%). FABMS (M+1) = 226: Ôh (CDCh), 2,1 (dd, 1H), 2,3 (dd. 1H). 2,72 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,5 až 3,6 (s. 2H), 3,62 až 3,98 (m. 31 H), 7,2 až 7,4 (m. 5H).

Krok D (R)-4-BENZYL-2-(1H-IMIDAZOL-YL)METYL-MORFOLÍNY

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku C (3,1 g, 13,77 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá ktrepanému roztoku NaH (1,29, 53,75 mmol) a imidazolu (3,67 g, 53,97 mmol) v DMF (50 ml) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa trepe pri 60°C po dobu 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu. Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a extrakt sa následne premyje vodou a soľankou, a CH2CI2 sa odparí pri vzniku hrubého produktu, ktorý je chromatograficky analyzovaný na silikagéle s CH₂CI₂-5% (10%NH4OH v metanole) pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,65 g, 45%). FABMS (M+1) = 258 (MH+); δ_Η (CDCI₃), 1.8 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 2,8 (m, 2H), 3,4 až 3,8 (m, 7H), 6,9 (S, 1 H), 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).

Krok E (SH-BENZYL^-dH-IMIDAZOĽ-YLjMETYL-S-OXOMORFOLÍNY

(S) • · t · · ·

-- ^rRoztok titulnej zlúčeniny z kroku B (2,73 g, 11,37 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá ktrepanému roztoku NaH (1,55, 22,79 mmol) a imidazolu (0,55 g, 22,75 mmol) v DMF (25 ml) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa trepe pri 60°C po dobu 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu. Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a extrakt sa následne premyje vodou a soľankou, a CH2CI2 sa odparí pri vzniku hrubého produktu, ktorý je chromatograficky analyzovaný na silikagéle s CH2Cl2-5% (10%NH₄OH v metanole) pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,761 g, 24,7%).FABMS (M+1) = 272 (MH+); δ_Η (CDCI₃), 3,12 (m, 2H), 3,98 až 4,71 (m, 7H), 6,98 (S,1 H), 7,1 (S, 1 H), 7,2 až 7.4 (m 5H). 7.98 (S. 1H).

Krok F (S)-4-BENZYL-2-(1H-IMIDAZOL-YL)METYL-MORFOLÍNY

1N ĽAH v éteri (5,5 ml) sa po kvapkách počas 0,5 hodiny pridá k trepanému roztoku titulnej zlúčeniny (0,75 g, 2,75 mmol) z kroku E v bezvodom THF (25 ml) a vzniknutá zmes prejde refluxom po dobu 4 hodín. Reakčná zmes sa pomaly rozloží ľadovou vodou a extrahuje CH₂CI₂. Extrakt sa následne premyje vodou a soľankou a vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,53 g, 75%). FABMS (M+1) = 258; δ_Η (CDCI₃), 1.8 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 3,4 až 3,8 (m, 7H), 6.9 (S. 1H). 7,02 (S, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,5 (S, 1H).

Krok G (R)- A (S)-[ 2-( 1 H-IMIDAZOL-YL)METYL]MORFOLÍNY

(R)

(S)

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku D (1,6 g) a Pd(OH) ₂ na uhlíku (0,32 g) v EtOH (20 ml) sa trepe pri 50 psi vo vodíkovej atmosfére po dobu 24 hodín. Katalyzátor sa prefiltruje pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,03 g, 99,9%).FABMS (M+1) = 168; ôh (CDCI₃), 2,4 až 2.5 (m, 1 H), 2,8 (m, 3H), 3,5 až 3,9 (m, 5H), 6,9 (S, 1 H), 7,02 (S, 1 H),

7,45 (S, 1H).

Podobným spôsobom sa pripraví (S) izomér z (0.5 g) a Pd(OH) ₂ na uhlíku (0,2 g) s 99% výťažkom. FABMS (M+1) = 168; 5h (CDCh). 2,4 až 2,5 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,5 až 3,9 (m, 5H), 6.9 (S. 1H), 7,02 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 49 [4-( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]PIPERIDÍN

Krok A

1N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-HYDROXYMETYLPIPERIDÍN • P

X9

Ολ,Η —K roztoku 4-hydroxymetylpiperidínu (5 g, 43,41 mmol) a trietylamínu (8,78 g, 86,62 mmol) v CH2CI2 (100 ml) sa pridá di-terc-butyldikarbonát (18,95 g, 86,82 mmol) a trepe sa po dobu 16 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa nariedi CH2CI2 a premyje vodou, vysuší (MgSO4) a prefiltruje a odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny (9,04 g, 99%). FABMS (M+1) = 216

Krok B 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-METÁNSULFONYLOXYMETYLPIPERIDÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie (8,8 g, 40,87 mmol) a trietylamín (8,55 ml, 61,31 mmol) sa rozpusti v CH2CI2 (100 ml) a zmes sa trepe v dusíkovej atmosféte pri 0°C. metánsulfonylchlorid (3.8 ml, 49,05 mmol) sa pridá a roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny Roztok sa nariedi CH2CI2 a premyje saturovaným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vysuší sa (MgSO₄). prefiltruje a odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny (12,8) FABMS (M+1) = 294.3.

Krok C 1-N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-(1H-IMIDAZOL-1-YL)METYLPIPERIDÍN

4^» —\“N

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku B (1,0 g, 3,48 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá ktrepanému roztoku NaH (0.27 g. 6 817 mmol) a imidazolu (0,464 g, 6,817 mmol) v DMF (15 ml) v dusíkovej atmosfére Zmes sa trepe pri 60°C po dobu 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a extrakt sa následnej premyje vodou a soľankou, CH2CI2 sa odparí pri vzniku titulného rezídua, «· r p ·» f r P t PP * f r P ff r · - pr '

ktoré sa chormatograficky analyzuje na silikagéle použitím 3% (10% kone ΝΗ₄0Η v metanolej-CbbCh ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,823 g) FABMS (M+1) = 266,2; 5h (CDCI3), 0.8 až 1,0 (m, 2H), 1,2 (s, 9H), 1,2 až 1,4 (m, 1H), 1 6 (m, 1 H),

2,4 (dt, 2H), 3,6 (d, 2H), 4,8 (d. 2H), 4.8 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (s, 1H). krok D

4-( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL-PIPERIDÍN

Titulná zlúčenina (0,187 g, 0,705 mmol) z kroku C sa trepe v 4N HCI v dioxáne (20 ml) po dobu 2 hodín a potom sa odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použitia k pripojeniu tricyklickej kyseliny

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 50

3(R)- a 3(S)-(1H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL-PYROLIDÍNY

r r r r r ·

H «· - r • r r r

Krok A
1 -N-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R) PYROLIDÍNY	A	3(S)-[( 1H-IMIDAZOL-1 YL)METYLj-

(S)

3(R)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidín (J. Med. Chem 1990, 33, 77-77) (0,993 g, 3,56 mmol) sa rozpusti v bezvodom DMF (25 ml) a pridá sa imidazol sodný (0,6 g, 10 mmol) Zmes sa zahreje na 60°C po dobu dvoch hodín a potom sa odparí dosucha Produkt sa extrahuje CH2CI2 a premyje soľankou CH2CI2 extrakt sa odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,1409 g, 100%) ESMS^- FABMS (M+1) = 252; Ôh (CDCh), 1.45 (s 9H). 1.5 až 1 7 (m. 1H) 1.9 až 2.1 (m. 1H). 2.5 až 2.7 (m. 1H), 3.0 až 3,2 (m, 1H). 3,3 až 3.6 (m. 2H), 3,9 (dd, 2H), 6.9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).

Podobným spôsobom sa pripraví (S) izomér z 3(S)-(3metánsulfonyloxymetyOpyrolidínu (0,993 g, 3,56 mmol) pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,1409 g, 100%)

Krok B

3(R)- A 3(S)-[(1H-IMIDAZ0L-1-YL)METYL]PYR0LIDÍNY

Titulná zlúčenina (0,48 g, 1,91 mmol) z kroku A sa trepe v 4N HCI v dioxáne (10 ml) po dobu 2 hodín a potom sa odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije k pripojeniu tricyklickej kyseliny

Podobným spôsobom sa pripraví (S)-izomér

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 51

3(S)-[(1 H-4(5)METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]PYROLIDÍN

9.3

Krok A

N-terc-BUT0XYKARB0NYL-3(S)-[(1 H-4(5)METYĽIMIDAZOL-1 -YLJMETYL]PYROLIDÍNY

(S)

3(S)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidín (1,05 g, 3,77 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (25 ml) a pridá sa 4-etylimidazol sodný (0,74 g, 10 mmol). Zmes sa zahreje na 60°C po dobu 2 hodín a potom sa odparí dosucha. Produkt sa extrahuje CH2CI2 a soľankou CH2CI2 extrakt sa oparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,92 g, 100%). FABMS (M+1 ) = 266

Krok B

3(S)-[(1 H-4(5)METYLIMIDAZOL-1 YL)METYL]PYROLIDÍN

Titulná zlúčenina (0,31 g, 1.17 mmol) z kroku A sa trepe v 4N HCI v dioxáne (10 ml) po dobu 2 hodín a potom sa odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije k pripojeniu tricyklickej kyseliny.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 52

3-((1 H-IMIDAZ0L-1-YL)METYL]PYR0LIDÍN

HI+—

Krok A

1N-DIFENYLMETYL-AZETIDÍN-4-METYLKARB0XYLÁT

Kyselina 1N-difenylmetyl-azetidin-karboxylová (J. Chem Res 1996, 430) (5,38 g, 20,16 mmol) sa refluxuje s koncentrovanou H2SO4 (2 ml) a MgSO₄ (5g) v bezvodom metanole (25 ml) 16 hodín. Odparí sa dosucha a rezíduum sa extrahuje etylacetátom a extrakt sa premyje 10% hydrogenuhličitanom sodným a vodou. Etylacetát sa odparí pri vzniku rezídua, ktoré sa chromatograficky analyzuje na silikagéle použitím hexán-10% etylacetát ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,2 g, 40,64%). FABMS (M+1) = 282: δ_Η (CDCI₃), 3,2 až 3,6 (m, 5H), 3,7 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 72 až

7,4 (m, 10H)

Krok B

1N-DIFENYLMETYL-3-HYDROXYMETYLAZETIDÍN

1N LAH v étere (20 ml) sa po kvapkách pridá k trepanému roztoku tiulnej zlúčeniny (2 g, 7,11 mmol) z kroku A v bezvodom étere (25 ml) počas 0,5 hodiny a vzniknutá r * · r ŕ 9 ♦ r r* r r r r 9« _f . · rt '' zmes sa refluxuje 4 hodiny. Reakčná zmes sa pomaly rozloží ľadovo studenou vodou a extrahuje sa etylacetátom. Extrakt sa premyje vodou a soľankou (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,72 g, 98%) FABMS (M+1) = 254.

Krok C

1N-DIFENYLMETYL-3-METÁNSULFONYLOXYMETYLAZETIDÍN

Ph ch₂oms

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie (1,7 g, 6,72 mmol) a trietylamín (1,1 g, 10,87 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a zmes sa trepe v dusíkovej atmosfére pri 0°C. pridá sa metánsulfonylchlorid (1.1 g 9.6 mmol) a roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodný Roztok sa nariedi CH2CI2 a premyje sa saturovaným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,32 g, 99%) FABMS (M+1) = 332

Krok D

N-DIFENYLMETYL-3-(1 H-IMIDAZOL-YL)METYLAZETIDÍN

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku C (2,3 g, 6,95 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá ktrepanému roztoku NaH (0,25 g, 10,42 mmol) a imidazolu (0,71 g, 10,44 mmol) v DMF (10 ml) v dusíkovej atmosfére Zmes sa trepe pri 60°C 16 hodín. DMF sa odparí. Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a extrakt sa postupne premyje vodou, soľankou a CH2CI2 sa odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,1 g, 100%). FABMS (M+1) = 304 ^lJ6

Krok E

3-(1H-IMIDAZOL-YL)METYL-PYROLIDÍN

Zmes titulnej zlúčeniny (1,7 g) z kroku D a Pd(OH)₂ na uhlíku (0,2 g) sa trepe pri 50 psí vo vodíkovej atmosfére 24 hodín katalyzátor sa odfiltruje pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,508 g. 66,8%) ESMS. m/z = 137 (MH⁺)

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 53

4-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PIPERIDÍN ^hnLz v

Krok A

1N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-HYDROXYPIPERIDÍN

K roztoku 4-hydroxypiperidínu (2 g, 19,78 mmol) a trietylamínu (4,16 ml, 29,67 mmol v CH₂CI₂ (20 ml) sa pridá di-terc-butyldikarbonát (5,18 g, 23,72 mmol) a trepe sa pri laboratórnej teplote 16 hodín Roztok sa nariedi CH₂CI₂ a premyje vodou, vysuší (MgSO₄), prefiltruje a odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny (3,95 g, 99%) FABMS (M+1) = 202

Krok B

1N-terc-BUT0XYKARB0NYL-4-METÁNSULF0NYL0XYPIPERIDÍN

Boe— H

Titulná zlúčenina z kroku A (3,5 g, 17,39 mmol) a trietylamín (4,85 g, 34,79 mmol) sa rozpusti v CH2CI2 (30 ml) a zmes sa trepe v dusíkovej atmosfére pri 0°C. pridá sa metánsulfonylchlorid (1,62 ml, 20,88 mmol) a roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Roztok sa nariedi CH2CI2 a premyje saturovaným vodným hydrogenuhhčitanom sodným, vodou a vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (4,68 g, 96,4%). ESMS: m/z = 280 (MH⁺).

Krok C

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PIPERIDÍN

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku B (4.0 g, 14,32 mmol) v DMF (120 ml) sa pridá ktrepanému roztoku NaH (0,52 g. 21,66 mmol) a imidazolu (1,46 g, 21,47 mmol) v DMF (20 ml) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa trepe pri 60°C 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH₂CI₂ a extrakt sa následne premyje vodou a soľankou, a CH₂CI₂ sa odparí pri vzniku titulného rezídua, ktoré je chromatograficky analyzované na silikagéle použitím 3% (10% kone. NH₄OH v metanolej-CHcCI: ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,94 g, 26%). FABMS (M+1) = 252; Ô_h íCDCh), 1,4 (s, 9H), 1,6 až 1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1 H), 4.2 (m 2H), 6,9 (s, 1H). 7,0 (s, 1 H). 7,65 (s, 1H).

r

Krok D

4-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PIPERIDÍN

•2HCI

Titukná zlúčenina (0,21 g, 0,836 mmol) z kroku C sa trepe v 4N HCI v dioxáne (5 ml) 2 hodiny a potom sa odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije k pripojeniu s tricyklickou kyselinou.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 54

3-(R) A (S)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PYROLIDÍNY

(S) e p ··· p r p p rp » p p p ·*

Krok A

1N-BENZYL-3(R) A (S)-(METÁNSULFONYLOXY)PYROLIDÍNY

a\oh

1N-benzyl-3(R)-hydroxypyrolidíny (5 g, 28,21 mmol) atrietylamín (7,86 g, 56,35 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (50 ml a zmes sa trepe v dusíkovej atmosfére pri 0°C. pridá sa metánsulfonylchlorid (2,62 ml, 33,87 mmol) a roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny. Roztok sa nariedi CH2CI2 a premyje sa saturovaným hydrogénuhličitanom sodným, vodou a vysuší (MgSCU), prefiltruje a odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny (7,2 g, 96,4%). FABMS (M+1) = 256; ôh (CDCI3), 2,2 (m, 1 H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7 až 2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m,1H), 7,3 (s, 5H).

Podobným spôsobom sa pripraví (S)-izomérz 1 N-3(S)-hydroxypyrolidínu (5 g, 28,21 mmol) pri vzniku titulnej zlúčeniny (7,15 g, 98%).

100

Krok B

1N-BENZYL-3-(S) A (R)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PYROLIDÍNY

Roztok titulnej zlúčeniny z kroku A (2,0 g, 7,84 mol) sa pridá k trepanému roztoku imidazolu (1,1 g, 16,17 mmol) v DMF (25 ml) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa trepe pri 60°C 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu. Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a extrakt sa postupne premyje vodu, soľankou a CH2CI2 sa odparí pri vzniku titulného rezídua, ktoré je chromatograficky analyzované na silikagée použitím 30% (10% kone. NH4OH v metanole)-CH2Cl2 ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,95 g, 50,56%). FABMS (M+1) = 228.

Krok C

3-(R) A (s)-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PYROLIDÍNY

H <

H

101

Zmes titulnej zlúčeniny (0,95 g) z kroku B a 10% Pd na uhlíku (0,5 g) v EtOH (20 ml) sa trepe pri 50 psí vo vodíkovej atmosfére 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,522 g, 99,9%), ktorá sa použije k pripojeniu s tricyklickou kyselinou.

Podobným spôsobom sa pripraví (R)-izomér z (1,0 g) a 10% Pd na uhlíku (0,6 g) s 99% výťažkom.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 55 (-)2- METHYL-3-(1 H-IMIDAZOL-4-YL)PYROLIDÍN

NH

N ^CH₃

Táto zlúčenina sa pripravila podľa postupu v J. Med. Chem. 1995, 1593-1599.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 56

3-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)AZETIDÍN

Krok A

N-DIFENYLMETHYL-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)AZETIDÍN

Ph r * ’ r ŕ F

1N-difenylmethyl-3-metánsulfonyloxyazetidin (J. Chem.Res. 1996, 430) (10,0g, 29,26 mmol) sa pridá k trepanému roztoku imidazolu (5,96 g, 87,78 mmol) v DMF (100ml) v dusíkovej atmosfére. Zmes sa trepe pri 60°C, 16 hodín. DMF sa odparí vo vákuu Vzniknutý hrubý produkt sa extrahuje CH2CI2 a exktrakt sa vzápätí premyje vodou a soľankou,a CH2CI2 sa odparí pri vzniku titulného rezídua, ktoré je chromatograficky analyzované na silikagéle použitím 4% (10% kone. NH4OH v methanole)-CH₂Cl2 ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,87 g, 33,3%) FABMS (m+1) = 290; ô_h (CDCh) 3,3 ( dd,2H), 3,65 (dt, 2H), 4,45 (s, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 7,1 až 7,5 (m, 12H), 7,8 (s, 1H).

Krok B

3- (1H-IMIDAZOL-1-YL)AZETIDÍN

Ph

Zmes titulnej zlúčeniny (2,8 g) z kroku A a 10% Pd na uhlíku (1,1 g) v MeOH (25ml) sa trepe pri 50 psí vo vodíkovej atmosfére 24 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,05 g, 99,9%), ktorý sa použije k pripojeniu s tricyklickou kyselinou.

PRÍKLAD 54

Kyselina 4-(3-bróm~8-chlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid ín-11 yl-[(1,1-dimethyloxy)karbonyl]-2(R)-piperazínkarboxylová (2 g,2,8 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 50 (1,1 g, 4,7 mmol), DEC (1,8 g, 9,4 mmol), HOBT (1,28 g, 9,48 mmol) a NMM (2,6 g , 23,7 mmol) v DMF (100 ml).

103

Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 24 hodín. Reakčná zmes sa nariedi HžO, pokiaľ sa nezastaví zrážanie a usadenina sa prefitruje. Zrazenina sa nariedi CH2CI2, premyje sa soľankou, vysuší na NaSO₄ a koncentruje sa. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 5% (10% NH₄OH vmetanole) roztok v CH2CI2 ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny ä1,48 g, 55% výťažok). FABMS (M+1 ) = 669.

PRÍKLAD 55 A 56

Titulná zlúčenina z príkladu 1 sa separuje na individuálne 11-(R)- a 11-(S)-izoméry preparatívnej HPLC s kolónou CHIRALPAK AD použitím 15% iPrOH v roztoku hexánu s 0,2% DEA ako eluenta.

Príklad 55

Br

Izomér A : retenčný čas (analytický) = 8,885 minúty; [a]o = - 13,1 (3,06 mg v 2 ml

MeOH); FABMS (m+1) = 669.

Príklad 56

Izomér B : retenčný čas (analytický) = 8,885 minúty; [a]_D = +12,1 (2,2 mg v 2 ml MeOH); FABMS (m+1) = 669.

104

PRÍKLAD 57 AŽ 69

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1 len náhradou vhodných amínov možno získať zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie, kde R⁸ je definované podľa nižšie uvedenej tabuľky.

Tabulka 9

Prikl	i?	CMPD
57	11-(R.S)	FABMS (M+l)= 669

105

Prikl	R*	CMPD
58	7 11-(R.S)	FABMS (M+I)= 655
59	•jCvo *7 11-(R.S)	FABMS (M+l)= 655
60	0,3 Y 11-(R.S)	FABMS (M+l)= 669
61	U-ÍR.S)	FABMS (M+l}= 641
62	ηγΟ *» 11-(RS)	FABMS (M+l)= 683
63	úXC- 11-ÍR.SJ	FABMS (M+l)= 685

r r r r

106

Prikl	R*	CMPD
64	•jXXzO 11- (R.S)	FABMS (M+l)= 685
65	Λ 1 11- (KS)	FABMS (M+l)= 669
66	* » U-S	FABMS (M+l)= 669
67	A A 11-R	FABMS (M+l)= 669
68	HaC •w 11- (R.S)	FABMS (M+l)= 683
69	rpa SxN-J S 11-ÍR.S)	FABMS (M+l)= 655

r r

107

PRÍKLAD 70

Krok A

Titulná zlúčenina z príkladu 54 (0,1 g, 0,15 mmol) sa trepe pri laboratórnej teplote v CH2CI2 (20ml) a TFA (1 ml) 2 hodiny. Reakčná zmes sa odparuje dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije ako taká v kroku B uvedenom nižšie.

Titulná zlúčenina z kroku A (0,186 mmol) sa rozpustí v CH2CI2 (20ml) a triehylamíne (0,063 g, 0,621 mmol) a pridá sa t-butylizokyanát (0,0185 g, 0,187 mmol). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny, zriedi sa z vodou a extrahuje sa CH2CI2. CH2CI2 extrakt sa vysuší (MgSO₄) a prefiltruje sa a koncentruje v CH2CI2 ako eluente pri vzniku zlúčeniny (0,084 g). FABMS (M+1) = 668.

PRÍKLADY 71-73

Takmer rovnakým spôsobom uvedeným v príklade 1 len s náhradou rôznych izokyanátov sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca ukázaného nižšie, kde R⁹ je ako je definované v Tabuľke 10 nižšie.

Tabulka 10

R*	CMPD
i Prikl. 71 H 11- (RS)	FABMS (M+l)· 668
z—l Prikl 72 H 11-(R.S)	FABMS (M+l)· 696
Prikl 72 11-(RS)	FABMS (M+1)=710

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 57

2(R/S)-[2-(1H-IMIDAZOL-1-YL)ETYL]PIPERIDÍN

109

Krok A

1N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(HYDROXYETYL)PIPERIDÍN

Boc

2(R/S)-(2-hydroxyehyl)piperidín (5 g, 38,7 mmol) a hydroxid sodný (1,55 g, 67,4 mmol) sa rozpustí v THF- voda (1,1) (100ml) a pridá sa di-terc-butyldikarbonát (9,29 g, 42,6 mmol) a zmes sa trepe pri 25°C 120 hodín. Na roztok sa pôsobí živicou BioRad 50W-X4 (RSO3H) (42 ml) a prefiltruje sa. Živica sa premyje vodou a THF a spojené filtráty sa odparia dosucha. Chromatografia na silikagéle použitím 1 % (10% kone. NH4OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta dáva titulnú zlúčeninu (8,87 g, 95%); CIMS: m/z 230,2 (MH⁺); ô_c (CDCI3) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,2; 25,6; 29,6; 32,3; —39,6; -58,3; CH:~45,9; 80,1; karbonyl nie je viditeľný.

Krok B 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(2-METÁNSULFONYLOXYETYL)PIPERIDÍN

Boc *Ms

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie (2 g, 8,72 mmol) a trietylamín (7,29 ml, 52,4 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50ml) a zmes sa trepe v prostredí s argónom pri 0°C. Pridá sa metánsulfonylchlorid (2,03 ml, 26,2 mmol) a roztok sa trepe pri 25°C 2 hodiny. Roztok sa zriedi dichlórmetánom a premyje sa saturovaným vodným bikarbonátom sodným, vodou a vysuší sa (MgSO4), prefiltruje a odparuje do sucha. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2% (10% kone. NH4OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,25 g, 61%); ESMS: m/z 308,1 (MH⁺); ô_c(CDCI₃)CH₃: 28,5; 28,5;28,5;37,4/39,3; CH₂:19,1; 23,8/25,5:28,9/29,6:33,1;45,2;CH: 54,2; C: 79,8;~155,2.

110 • t 9 · r * r • r * r r

Krok C

N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]PIPERIDÍN

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie (2,68 g, 8,72 mmol) (hrubý produkt, pred chromatografíou) sa rozpustí v bezvodom DMD (30 ml) a pridá sa imidazol sodný (1,18 g, 13,1 mmol). Zmes sa zahreje na 70°C 2 hodiny a potom sa odparí dosucha. Produkt sa priamo analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 1% (10% kone. NH₄OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,69 g, 69%). ESMS; m/z 280,1 (ΜΗ*); δ_Η (CDCh) 1,48 ppm (9H, s, CH₃), ô_c (CDCh) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,1; 25,5; 28,9; 31,8; -39,1; -44,3; CH: 48,1; 118,9; 129,5; 137,1; C: 80,1; karbonyl nie je viditeľný.

Krok D

2(R/S)-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 -YLI)ETYL]PIPERIDÍN

Titulná zlúčenina z kroku C vyššie (1,6 g, 5,73 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml) a pridá sa 10% koncentrovaná H2SO4 v dioxáne (obj./obj.) (40 ml) a roztok sa trepe pri 25°C 2 hodiny. Na zmes sa pôsobí živicou BioRad AG-1X8 (OH’), pokiaľ sa nestane zásaditou. Živica sa odfiltruje a premyje metanolom. Spojené extrakty sa odparia dosucha a produkt sa priamo analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 5% (10% kone. NH₄OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,02 g, 99%); CIMS: m/z 180,35 (ΜΗ*); δ_Η (CDCh) 6,94 (1H, s, ImH₅); 7,18 (1H, s, lm-H₄) a 7,50 ppm (1 H, s, lm-H₂); ô_c (CDCI₃) CH₂ : 24,6; 26,8; 33,2; 38,6; 43,8; 47,0; CH: 53,9; 118,9; 129,5; 118,8.

r p * r P · r p r p “· » t rr ,ŕ

111 '

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 58

2(R/S)-[3-(1H-METYLIMIDAZOL-1-YL)PROPYL]PIPERIDÍN

Krok A

2(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDÍN

H

H

H

2-(3-hydroxypropyl)piperidín (5 g, 36,4 mmol) sa rozpustí v 1N HCI (36,4 ml, 36,4 mmol) a vode (63,6 ml) a pridá sa monohydrát oxidu platiničitého (IV) (1 g, 4,08 mmol) v argónovej atmosfére. Zmes sa hydrogenuje pri 55 psí v „Parr bômb“ pri 25°C 96 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez Celíte® a premyje sa vodou. Na zmes sa pôsobí živicou BioRad AG-1X8 (OH’), pokiaľ sa nestane zásaditou. Živica sa odfiltruje a premyje metanolom. Spojené extrakty sa odparia dosucha a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 10% zvyšujúceho sa na 20% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (5,22 g, 100%). CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); ô_c (d₆-DMSO); CH₂ : 24,0; 25,3; 28,8; 31,5; 32,8; 45,9; 60,8; CH: 56,1.

Krok B 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDÍN

r * « r

112

Titulná zlúčenina z kroku A (3 g, 20,9 mmol) sa nechá reagovať s ditercbutyldikaronátom (5,03 g, 23 mmol) a hydroxidom sodným (0,8278 g, 20,9 mmol) presne tak, ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok A vyššie, ale reakcia sa nechá prebiehať 166 hodín. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10% kone. NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (4,04 g, 79%). CIMS: m/z 244,0 (MH⁺); ôh (CDCI3) 1,45 ppm (9H, s, C₃); ôc (CDCb) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH 2 :19.0; 25,6; 26,2; 29,2; -38,8; 62,8; CH: -50,0; C: 79,3; -155,2.

Krok C 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(4-TOLUÉNSULFONYLOXY)PROPYL]PIPERIDÍN

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie (2 g, 8,22 mmol) sa rozpustí v bezvodom pyridíne (10 ml) a roztok sa ochladí pri trepaní na 0°C. 4-toluénsulfonylchlorid (1,88 g, 9,86 mmol) sa pridá a zmes sa trepe pri 0°C 2 hodiny. Zmes sa odparí dosucha a rezíduum sa zmieša s dichlórmetánom a premyje sa saturovaným vodným hdrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa (MgSO4), prefiltruje sa a odparí dosucha. Produkt sa analyzuje na silikagéle použitím 0,25% metanolu v dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,53 g, 77%). ESMS: m/z

398,1 (MH⁺); δ_Η (CDCI₃) 1,41 (9H, s, CH₃), 2,45 (3H, s, Ar-CH₃); 4,06 (2H, m, CH₂O); 7,36 (2H, d, Ar-H₃ a Ar-H_s) a 7,79 ppm (2H, m, Ar-H₂ a Ar-H₆). ô_c (CDCI₃) CH₃: 19,1; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 21,7; 22,8; 25,7; 25,8; 28,8; 38,7; 70,6; CH: -49,6; 127,9; 129,9; 129,9; C: 71,1; 133,2; 144,6; 155,1.

· r r i“

113

Krok D

N-tercBUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(1 HM/5-METYLIMIDAZ0L-1 -YL)PROPYL]PIPERIDÍN

4-metylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (15 ml) a pridá sa 95% hydrid sodný (0,1678 g, 6,64 mmol). Zmes sa trepe pri 25°C 0,5 hodiny v argónovej atmosfére. Pridá sa titulná zlúčenina z prípravného príkladu 58, krok C (2,4 g, 6,04 mmol) v bezvodom DMF (10 ml) a zmes sa trepe pri 25°C 1 hodinu. Produkt sa spracováva ako bolo popísané v prípravnom príklade 2 krok A a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 3% metanolu v dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulných zlúčenín (1,459 g, 79%) (4-Me:5-Me: 63:37): CIMS: m/z 308,25 (MH⁺). 4-Me: δ_Η (CDCh) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,18 (3H, s, lm-4-Me); 3,87 (2H, m, CH₂-lm); 6,58 (1H, s, lm-H₅) a 7,33 ppm (1H, s, lm-H₂) Ô_c (CDCh) CH₃ : 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,6; 26,4; 27,7; 28,7; 38,9; 46,5; CH: -49,4; 115,2; 136,2; C: 79,4; 138,7; 155,1 a 5-Me: δ_Η (CDCh) 1,43 (9H, s, CH₃), 2,16 (3H, s, lm-5-Me); 3,87 (2H, m, CH₂-lm); 6,74 (1 H, s, lm-H₄) a 7,37 ppm (1 H, s, lm-H₂). Ôc (CDCh) CH₃: 9,3; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,6; 26,5; 27,3; 28,7; 39,0; 44,4; CH: -49,4; 126,9; 136,8; C: 79,4; -138,7; 155,1.

Krok E

N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[(3-(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1 -YLJPROPYL]PIPERIDÍN

Boe

Zmes zlúčenín z kroku D vyššie (1,054 g) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (10 ml) pri 0°C v argónovej atmosféte. Pridá sa tritylchlorid (0,3891 g, 1,1 ekv. per ekv. 5metylizoméru) a zmes sa trepe pri 0°C 2 hodiny. Reakčná zmes sa priamo vloží so kolóny so silikagélom a kolóna sa eluuje 50% etylacetátom v acetóne pri vzniku čistého 4-metylizoméru (0,7242 g, 69%) 4-Me: CIMS: m/z 308,30 (MH⁺). δ_Η (CDCI₃)

1,43 (9H, s, CH₃); 2,18 (3H, s, lm-4-Me); 3,84 (2H, m, CH₂-lm); 6,58 (1H, s, lm-H_s) a 7,30 ppm (1H, s, lm-H₂). ô_c (CDCI3) CH₃ : 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,0; 25,5; 26,4; 27,7; 28,7; 38,8; 46,5; CH: -49,4; 115,2; 136,2; C: 79,3; 138,4; 155,1

Krok F

2(R/S)-[(3-(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]PIPERIDÍN

Boe

U titulnej zlúčeniny z kroku E vyššie (0,4456 g, 1,5 mmol) sa odstránila ochrana ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 20% (10% NH4OH v metanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,2627 g, 87%). CIMS: m/z

208,25 (MH⁺). δ_Η (CDCb) 2,14 (3H, s, lm-4-Me); 3,79 (2H, s, CH₂-lm); 6,52 (1H, s, lm-Hs) a 7,24 ppm (1H, s, lm-H₂). ô_c (CDCI3) CH₃ : 13,7; CH₂: 24,7; 26,6; 27,5; 32,9; 34,3; 47,0; 47,1; CH: 56,3; 115,2; 136,1; C: 138,4.

115

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 59

Krok A

4(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDÍN

4-(3-hydroxypropyl)pyridín (5 g, 36,4 mmol) sa rozpustí v 1N HCI (36,4 ml, 36,4 mmol) a pridá sa voda 63,6 ml) a monohydrát oxidu platiničitého (IV) (1 g, 4,08 mmol) v argónovej atmosfére. Zmes sa hydrogenuje pri 55 psí v „Parr bômb pri 25°C 96 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez Celíte® a premyje sa vodou. Na zmes sa pôsobí živicou BioRad AG-1X8 (OH), pokiaľ sa nestane zásaditou. Živica sa odfiltruje a premyje vodou. Spojené extrakty sa odparia dosucha a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 7% (10% kone, NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (4,91 g, 94%). CIMS: m/z 144,40 (MH⁺); ô_c (d₆-DMSO); CH₂ : 29,4; 31,6; 31,6; 32,8; 45,1; 45,1; 60,8; CH: 34,8.

Krok B 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-(3-HYDROXYPROPYL)PIPERIDÍN

I

116

Titulná zlúčenina z kroku A (3 g, 20,9 mmol) sa nechá reagovať s ditercbutyldikaronátom (5,03 g, 23 mmol) a hydroxidom sodným (0,8278 g, 20,9 mmol) presne tak, ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok A vyššie, ale reakcia sa nechá prebiehať 166 hodín. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10 kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (3,33 g, 65%). CIMS: m/z 244,2 (ΜΗ*); Ôh (CDCh) 1,47 ppm (9H, s, C₃); ôc (CDCh) CH₃ : 28,5; 28,5; 28,5; CH ₂ : 29,9; 29,9; 32,2; 32,6; 44,1; 44,1; CH: 35,9; C: 79,3; -154,8.

Krok C 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(4-TOLUÉNSULFONYLOXY)PROPYL]PIPERIDÍN

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie (2 g, 8,22 mmol) sa rozpustí v bezvodom pyridine (10 ml) a roztok sa ochladí pri trepaní na 0°C. 4-toluénsulfonylchlorid (1,88 g, 9,86 mmol) sa pridá a zmes sa trepe pri 0°C 2 hodiny. Zmes sa odparí dosucha a rezíduum sa zmieša s dichlórmetánom a premyje sa saturovaným vodným hdrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje sa a odparí dosucha. Produkt sa analyzuje na silikagéle použitím 0,5% metanolu v dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (2,86 g, 88%). ESMS: m/z 398,1 (MH⁺); ôh (CDCh) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,46 (3H, s, Ar-CH₃); 4,01 (2H, m, CH₂O); 7,35 (2H, d, ArH₃ aAr-Hs) a 7,79 ppm (2H, m, Ar-H₂ aAr-H₆). ô_c (CDCh) CH₃ : 21,7; 28,6; 28,6; 28,6; CH₂: 26,1; 32,0; 32,0; 32,1; 43,9; 43,9; 70,7; CH: 35,5; 127,9; 127,9,9; 129,9; 129,9, C: 79,3; 133,1; 144,8; 154,9.

117

Krok D

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(1 H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]PIPERIDÍN

4-metylimidazol (0,5453 g, 6,64 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (15 ml) a pridá sa 95% hydrid sodný (0,1678 g, 6,64 mmol). Zmes sa trepe pri 25°C 0,5 hodiny v argónovej atmosfére. Pridá sa titulná zlúčenina z prípravného príkladu 59, krok C (2,4 g, 6,04 mmol) v bezvodom DMF (10 ml) a zmes sa trepe pri 25°C 1 hodinu. Produkt sa spracováva ako bolo popísané v prípravnom príklade 2 krok A a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 3% metanolu v dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulných zlúčenín (1,584 g, 85%) (4-Me:5-Me: 58:42): CIMS: m/z 308,25 (MH*). 4-Me: δ_Η (CDCI₃) 1,44 (9H, s, CH₃); 2,21 (3H, s, lm-4-Me); 3,82 (2H, m, CH₂-lm); 6,59 (1H, s, Im-Hs) a 7,33 ppm (1H, s, lm-H₂) . δο (CDCI₃) CH₃ : 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,3; 32,1; 33,4; 33,4; 44,0; 47,1; 47,1; CH: 35,8; 115,2; 136,2; C: 79,34; 138,5; 154,9 a 5-Me: δ_Η (CDCI₃) 1,44 (9H, s, CH₃), 2,19 (3H, s, lm-5-Me); 3,82 (2H, m, CH₂-lm); 6,77 (1H, s, lm-H₄) a 7,37 ppm (1H, s, lm-H₂). ôc (CDCIs) CH₃ : 9,3; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,1; 32,1; 33,4; 33,4; 44,0; 44,0; 44,9; CH: 35,8; 127,0; 136,2; C: 79,3; 133,7; 154,9.

r e

118

Krok E

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(3-(1 H-4-METYLIMIDAZ0L-1 -YLJPROPYLJPIPERIDÍN

Boe

Zmes zlúčenín z kroku D vyššie (1,51 g) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (10 ml) pri 0°C v argónovej atmosféte. Pridá sa tritylchlorid (1,15 g, 1,1 ekv. per ekv. 5metylizoméru) a zmes sa trepe pri 0°C 2 hodiny. Reakčná zmes sa priamo vloží so kolóny so silikagélom a kolóna sa eluuje 50% etylacetátom v acetóne pri vzniku čistého 4-metylizoméru (0,635 g, 65%) 4-Me: CIMS: m/z 308,30 (MH⁺). δ_Η (CDCI₃)

1,44 (9H, s, CH₃); 2,22 (3H, s, lm-4-Me); 3,83 (2H, m, CH₂-lm); 6,60 (1H, s, lm-H₅) a 7,33 ppm (1H, s, lm-H₂). 5_C (CDCI3) CH₃ : 13,8; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,2; 32,0, 33,4; 33,4; 33,4; 43,9; 47,1; 47,1; CH: 35,7; 115,2; 136,2; C: 79,3; 138,5; 154,8.

Krok F

2(R/S)-[(3-(1H-4-METYLIMIDAZOL-1-YL)PROPYL]PIPERIDÍN

Boe r - * · e p

119

U titulnej zlúčeniny sa odstránila ochrana, ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D, takže po chromatografickej analýze na silikagéle použitím 20% (10% NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta vzniká titulná zlúčenina (0,2581 g, 89%). CIMS: m/z 208,25 (MH⁺). δ_Η (CDCI₃) 2,12 (3H, s, lm-4-Me); 3,74 (2H, s, CH₂-lm);

6,51 (1H, s, Im-Hs) a 7,25 ppm (1H, s, lm-H₂). ôc (CDCh) CH₃ : 13,6; CH₂: 28,1; 33,3; 33,3; 33,9; 46,5; 46,5; 47,1; CH: 35,8; 115,1; 136,0; C: 138,2.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 60 3(R/S)-[(1H-IMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

H

Krok A

3(R/SHHYDROXYMETYL)-1,2,3₁4-TETRAHYDROCHINOLÍN

3-hydroxymetylchinolín (0,45 g, 2,83 mmol) (pripravený ako je popísané v:B.R.Brown, D.LI. Hammick a B.H. Thewlis, J. Chem. Soc., 1951, 1145-1149) sa rozpustí v metanole (100 ml) a umiestni sa v „Parr bômb“. Pridá sa monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,225 g, 0,918 mmol) a zmes sa hydrogenuje pri 55 psí pri 25°C 6 hodín. Katalyzátor sa odstráni dekantáciou a premyje metanolom. Metanol sa odparí dosucha a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% metanolu v dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,3843 g, 83%). CIMS: m/z 164,35 (MH⁺); δ_Η (CDCI₃) 6,50 (1H, d, Ar-H₈), 6,64 (1H, t, Ar-H₆); 6,98 (1 H. d, Ar-Hs) a 6,99 ppm (1H, m, Ar-H₇). ô_c (CDCI3) CH₂ : 29,5; 44,0; 65,2; CH:

34,9; 114,2; 117,4; 126,9; 129,8; C: 120,2; 144,5.

120

Krok B

N-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-(HYDROXYMETYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie (2,578 g, 15,79 mmol) sa rozpusti v THF (51,5 ml) a pridá sa hydroxid sodný (0,634 g, 15,79 mmol) vo vode 51,5 ml), pridá sa di-tercbutyldikarbonát (6,888 g, 31,58 mmol) a zmes sa trepe pri 25°C 187 hodín. Pridá sa ďalší di-terc-butyldikarbonát (0,6888 g, 3,16 mmol) a reakcia sa nechá pokračovať celkom 301 hodín. Produkt sa spracuje a čistí ako je popísané v prípravnom príklade 1, krok A pri vzniku titulnej zlúčeniny (3,794 g, 91%): ESMS: m/z 264,1 (ΜΗ*); δ_Η (CDCI₃) 1,50 (9H, s, CH₃), 7,03 (1H, m, Ar-H); 7,19 až 7,10 (2H, m, Ar-H) a 7,58 ppm (1H, d, Ar-H). ô_c (CDCI₃) CH₃ : 28,3; 28,3; 28,3; CH₂: 29,5; 45,1; 63,6; CH. 36,1; 124,0; 124,6; 125,6; 129,2; C: 81,5; 128,2; -138,8; -154,7.

Krok C 1N-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-[(4-TOSYLOXY)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Titulnná racemická zlúčenina z kroku B vyššie (0,322 g, 1,22 mmol) sa rozpustí v bezvodom pyridíne (2 ml) a roztok sa ochladí na 0°C. Pridá sa 4toluénsulfonylchlorid (0,28 g, 1,464 mmol) a reakcia sa pretrepáva pro 0°C 5 hodín. Potom sa zmes zahreje na 40°C po dobu 13 hodín a spracuje ako bolo popísané v prípravnom príklade 2, krok C pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,481 g), ktorá sa použije priamo v kroku E nižšie.

121

Podobne sa pôsobí na jednotlivé čisté enantioméry z kroku C vyššie pri vzniku (R) a 3(S) enantiomérov titulnej zlúčeniny.

Krok D

N-terc-BUTOXYKARBONYL-3(R/S)-[(1 H-IMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN c 0' —- CQ~o

Boe Boe

Titulný racemický produkt z kroku C vyššie sa rozpustí v bezvodom DMF (5 ml) a pridá sa imidazol sodný (0,1652 g, 1,83 mmol). Zmes sa zahreje na 65°C v argónovej atmosfére po dobu 4 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa dá do dichlórmetánu, premyje sa vodou, vysuší (MgSO4), prefiltruje a odparí dosucha Analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 2,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,3284 g, 86%). ESMS: m/z 314,1 (MH⁺). δ_Η (CDCI₃) 1,51 (9H, s, CH₃); 6,97 (1H, s, lm-H_s); 7,01 (1H. t, Ar-He); 7,06 (1H, t, Ar-H₇); 7,12 (1H, s, lm-H₄); 7,17 (1 H, t, Ar-H_s); 7,51 (1H, s, lm-H₂) a 7,68 ppm (1 H, d, Ar-H₈). ô_c (CDCI₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 31,0; 46,7; 49,5; CH. 35,9; 119,1; 123,8/123,9; 126,4; 126,9; 129,0; 129,8; 137,5; C: 81,5; 137,5; 138,2; 153,7.

Podobne sa pôsobí na jednotlivé čisté enantioméry z kroku D vyššie pri vzniku 3(R) a 3 (S) enantiomérov titulnej zlúčeniny.

Krok E

3(R/S)-[(1 H-IMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Boe f P P p p P

122

Titulná racemická zlúčenina z kroku E vyššie (0,3208 g, 1,024 mmol) sa rozpustí vbezvodom metanole (5,42 mmol) a pridá sa 10% kone. HhSOVdioxán (obj./obj.)(13,95 ml) a zmes sa trepe pri 25°C po dobu 1 hodiny. Produkt sa spracuje ako bolo popísané v prípravnom príklade 1, krok D vyššie. Analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 2,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,19 g, 90%). ESMS: m/z

214,2 (MH⁺). Ôh (CDCh) 3,97 (2H, m, lm-CH₂); 6,51 (1 H, d, Ar-H₈); 6,65 (1H, t, ArH₆); 6,95 (1H, s, Im-Hs); 6,96 (1 H, t, Ar-H₇); 7,01 (1H, t, Ar-H_s); 7,09 (1H, s, lm-H₄) a 7,50 ppm (1 H, s, lm-H₂). ô_c (CDCI₃) CH₂ : 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,5; 130,0; 137,7; C: 118,4; 143,9.

Krok F

3(R)-[( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN A

3(S)-[(1H-IMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

H

3R

3S

Titulná racemická zlúčenina z kroku E vyššie (0,6545 g) sa separuje preparatívnou HPLC na kolóne Chiralpak AD® (50x5 cm) použitím eluenta hexán-izopropanoldietylamín (80:20:02 pri vzniku menej polárneho (-)enantioméru (0,3244 g): CIMS. m/z 214,5 (MH⁺). δ_Η (CDCh) 3,97 (2H, m, lm-CH₂); 6,52 (1 H. d, Ar-H₈); 6,68 (1H, t,

Ar-He); 6,96 (1H, s, lm-H₅); 6,96 (1H, t, Ar-H₇); 7,02 (1H, t, Ar-Hs); 7,10 (1H, s, ImH₄) a 7,49 ppm (1H, s, lm-H₂). ôc (CDCh) CH₂ : 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,5; 130,0; 137,7; C: 118,4; 143,9. [a_D]^20oC - 57,3° (c =10,43 mg/2 ml, metanol) a viac polárneho (+)-enantioméru (0,3286): CIMS: m/z 214,5 (MH⁺). 5h (CDCh) 3,97 (2H, m, lm-CH₂); 6,52 (1H, d, Ar-H₈); 6,67 (1H, t, Ar-H₆);

6,96 (1H, s, Im-Hs); 6,96 (1H, t, Ar-H₇); 7,01 (1H, t, Ar-Hs); 7,11 (1H, s, lm-H₄) a 7,50 ppm (1H, s, lm-H₂).ô_c (CDCh) CH₂: 30,2; 43,5; 49,0; CH: 33,7; 114,2; 117,7; 119,3; 127,3; 129,5; 130,0; 137,7; C: 118,4; 143,9. [ao]^{20 oC} + 56,8° (c =10,70 mg/2 ml, metanol) zodpovedajúce titulnej zlúčenine.

123

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 61

3-((1 H-METYLIMIDAZ0L-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

KROK a

N-terc-BUTOXYKARBONYL-3-[(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METY L]-1,2,3,4TETRAHYDROCHINOLÍN

4-metylimidazol (0,9504 g, 11,6 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (52 ml) a pridá sa 95% hydrid sodný (0,2924 g, 11,6 mmol) po častiach ktrepanému roztoku pri 25°C v argónovej atmosfére. Zmes sa trepe 1 hodinu. Pridá sa racemická zlúčenina z prípravného príkladu 60, krok C (4,394 g, 10,5 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) a zmes sa trepe pri 25°C 1 hodinu a potom pri 50 až 60°C 7 hodín. Zmes sa odparí dosucha a rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 0,5%-2%4%-6%-10% (10% kone. NH4OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku racemickej zlúčeniny (1,93 g, 56%) 4-Me:5-Me.^: 1,46:1,0 CIMS: m/z 328,25 (MH⁺). 4Me: Ôh (CDCI3) 1.51 (9H, s, CH₃); 2,20/2,24 (3H, s, 5-Me/4-Me); 3,81/3,88 (2H, m, 5Me-lm-CH₂); 6,65/6,83 (1H, s, 4-Me-lm-H5/5-Me-lm-H₄) 6,99 až 7,07 (2H, m, Ar-H₇ a Ar-He), 7,17/7,20 (1H, d, Ar-He), 7,36/7,43 (1H, s, 4-Me-lm-H5/4-Me-lm-H₂) a 7β7Π,7^ (1H, d, Ar-Hg) ô_c (CDCI3) CH₃ : 13,8; 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 31,0; 46,6; 49,4; CH: 35,8; 115,6; 123,8; 123,9; 126,3; 129,1; 136,7; C: 81.4; 127,7; 138,2;

ŕ 9

124

153,7; a 5-Me CH₃: 9,4; 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 31,0; 46,9; 47,1; CH: 35,5; 123,9,

126,4; 126,9; 129,1; 137,3; C: 81,5; 127,3; 138,9; 153,7.

Krok B

3-[(1H^-METYLIMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Z titulnej zlúčeniny z kroku A vyššie sa odstráni ochrana presne ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D vyššie a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 62

6-[( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Spôsob 1

Krok A

6-(METÁNSULFONYLOXYMETYL)CHINOLÍN

6-hydroxymetylchinolín (0,4325 g, 2,72 mmol) (pripravený metódou podľa: C.E.Kaslow a W.R.CIark, J. Org. Chem., 1952, 18, 55-58) a trietylamín (1,5147 ml, 10,87 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (16 ml) a zmes sa ochladí na 0° C. Pridá sa metánsulfonylchlorid (0,421 ml, 4,43 mmol) a zmes sa trepe

125 v argónovej atmosfére pri 0°C. pridá sa ďalší trietylamín (0,758 ml, 5,435 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,211 ml, 2,72 mmol) a reakcia sa nechá prebiehať ďalšiu 1 hodinu pri 0°C. Zmes sa odparí dosucha pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom kroku.

Krok B

6-[(1H-IMIDAZOL-1-YL)METYL]CHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie sa rozpustí v bezvodom DMF (10 ml) a pridá sa imidazol sodný (0,367 g, 4,08 mmol). Zmes sa zahreje na 70°C v argónovej atmosfére 2 hodiny a odparí dosucha. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,1559 g, 27%). FABMS: m/z 210,0 (MH⁺). 5h (CDCb) 5,34 (1H, s, CH₂); 6,97 (1 H, s, lm-H₅); 7,15 (1 H, s, lm-H₄); 7,44 (1H, dd, ArH₃); 7,52 (2H, m, Ar-H_s) a Ar-H₇); 7,64 (1 H, s, lm-H₂), 8,12 (2H, d, Ar-H₄ a Ar-H₈) a 8,95 (1H, d, Ar-H₂). 5_C (CDCb) CH₂: 50,6; CH: 119,4; 121,8; 125,9; 128,4; 130,1; 130,5; 136,0; 137,6; 151,0; C: 128,2; 134,6; 147,9.

Krok C

6-[( 1H-IM1DAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie (0,045 g, 0,215 mmol) a metanol (11 ml) sa umiestni v „Parr bômb a pridá sa monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,05g, 0,204 mmol) a zmes sa hydrogenuje pri 55 psí pri 25°C 2 hodiny. Katalyzátor sa odstráni dekantáciou a premyje metanolom. Metanol sa odparí dosucha a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,0325 g, 71%). CIMS: m/z 214,5 (MH⁺); δ_Η (CDCb) 1,92 (2H, t,3-CH₂); 2,61 (2H, m, 4-H₂); 3,30 (2H,

126 m, 2-H₂); 4,93 (2H, s, H₂); 6,42 (1H, d, Ar-H_e); 6,77 (1H, s, Ar-H₅); 6,79 (1H, d, ArH₇); 6,90 (1H, bs, lm-H₅); 7,07 (1H, bs, lm-H₄) a 7,52 ppm (1H, bs, lm-H₂). ô_c (CDCh) CH₂ : 321,9; 27,0; 41,9; 50,8; CH: 114,2; 119,2(b); 126,4; 128,7; 129,1; 137,2(b); C: 121,6; 123,8; 144,8.

Spôsob 2

Krok A

6-HYDROXYMETYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

«♦

6-hydroxymetylchinolín (1 g, 6,28 mmol) (pripravený metódou podľa: C.E.Kaslow a W.R.CIark, J. Org. Chem., 1952, 18, 55-58) a metanol (200 ml) sa umiestni v „Parr bômb“ a pridá sa monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,5g, 2,04 mmol), Zmes sa hydrogenuje pri 50 psí pri 25°C 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom. Spojené filtráty sa odparia dosucha a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 1,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,7044 g, 68%). CIMS: m/z

164,35 (MH⁺); Ô_H (CDCI₃) 1,93 (2H, t,3-CH₂); 2,76 (2H, t, 4-H₂); 3,30 (2H, m, 2-H₂); 4,50 (2H, s, CH₂OH); 6,45 (1 H, d, Ar-H_e); 6,96 ppm (2H, m, Ar-H₅ a Ar-H₇). 5_C (CDCI3) CH₂ : 22,1; 27,0; 42,0; 65,6; CH: 114,2; 126,4; 129,2; C: 121,5; 129,4; 144,5.

Krok B

N-terc-BUTOXYKARBONYL-6-HYDROXYMETYL-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie (0,684 g, 4,19 mmol) sa rozpustí v THF (25 ml) a pridá sa hydroxid sodný (0,21 g, 5,25 mmol) vo vode (10 ml), pridá sa di-tercbutyldikarbonát (1,26 g, 5,76 mmol) a zmes sa trepe pri 25°C 92 hodín. Pridá sa

127 ďalší di-tercbutyldikarbonát (0,628 g, 2,88 mmol) a reakcia sa nechá prebiehať celkom po dobu 116 hodín. Reakcia sa spracuje ako je popísané v prípravno príklade 1, krok A vyššie a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 0,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,7978 g, 72%). ESMS: m/z 264,1 (ΜΗ*); δ_Η (CDCI₃) 1,52 (9H, s,

CH₃); 1,91 (2H, m, 3-H₂); 2,76 (2H, t, 4-H₂); 3,70 (2H, m, 2-CH₂); 4,60 (2H, s,

CH₂OH); 7,09 (1H, s, Ar-H₅), 7,12 (1H, d, Ar-H₇) a 7,64 ppm (1H, d, Ar-H₈). ô_c (CDCI₃) CH₃ : 28,4; 28,4; 28,4; CH₂ : 23,5; 27,6; 44,7; 65,1; CH: 124,3; 124,7; 127,4; C: 80,9; 130,1; 135,6; -138,4; -154,2.

Krok C

N-terc-BUTOXYKARBONYL-6-(4-TOSYLOXYMETYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

HO'

TsO'

Boe

Boe

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie sa nechá reagovať s 4-toluénsulfonylchloridom a pyridínom pri celkom rovnakých podmienkach ako je popísané v prípravnom príklade 58, krok C a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok D

N-terc-BUTOXYKARBONYL-6-[(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku C vyššie sa nechá reagovať s imidazolom sodným v bezvodom DMF pri celkom rovnakých podmienkach popísaných v prípravnom príklade 62, spôsob 1, krok B a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny.

128

Alternatívne:

Titulná zlúčenina zo spôsobu 2, krok B vyššie (0,5166 g, 1,96 mmol) sa rozpustí v bezvodom THF (5,5 ml) a pridá sa N,N'-karbonyldiimidazol (0,668 g, 4,12 mmol) a zmes sa zahreje pri refluxe na 75 C 4,5 hodiny. Roztok sa odparí dosucha a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 2% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,00612 g, 10%). CIMS: m/z 314,25 (MH⁺); δ_Η (CDCI₃) 1,51 (9H, s, CH₃); 1,92 (2H, m, 3-H₂); 2,72 (2H, t, 4-H₂); 3,69 (2H, m, 2-CH₂); 5,04 (2H, s, CH₂-lm); 6,85 (1H, s, lm-H₅), 6,91 (1 H, s, Ar-H₆) 6,97 (1H, d, Ar-H₅)); 7,08 (1 H, s, lm-H₄), 7,59 (1 H, s, lm-H₂) a 7,67 ppm (1H, d, Ar-Hs). Ôc (CDCI₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂ : 23,4; 27,6;. 44,8; 50,5; CH:119,4; 124,5; 125,0; 127,6; 129,4; 137,3; CH: 81,1; 130,5; 138,7; 153,9.

Krok E

6-[( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

U titulnej zlúčeniny z kroku D vyššie sa odstráni ochrana rovnako ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 63

4( R/S)-((1H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROCHINOLÍN

'3

129

Spôsob 1

Krok A

4-HYDROXYMETYLIZOCHINOLÍN

IH

4-izochinolínkarboxyaldehyd (6,15 g, 39,13 mmol) (pripravený metódou podľa :J.B:Wommack, T.G.Barbee, Jr.D.J.Thoennes, M.A.MsDonald a D.E.Person, J.heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (369 ml) a roztok sa ochladí na 0°C. pridá sa bóran-dimetylsulfoxid komplex (1M v THF) (5,23 ml, 5,09 mmol) (ako je popísané v: E.Mincione, J. Ogr. Chem., 1978, 43, 18291830) a zmes sa trepe pri 0°C 1,5 hodiny. Pridá sa ďalší bóran-dimetylsulfoxid komplex (1M v THF) (10,455 ml, 1,35 mmol) a reakcia sa trepe ďalšie 2 hodiny pri 0°C. pridá sa metanol (93,3 ml) a roztok sa odparí dosucha a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 2-3% (10% kone. NH₄OH vmetanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku nezreagovaného 4-izochinolínkarboxaldehydu (-23%), 4(1,2-dihydroizochinolín)karboxaldehydu (identického stým, ktorý je popísaný v prípravnom príklade 63, spôsob 3, krok A (—27%) a titulnej zlúčeniny (1,94 g, 31%).

Alternatívne možno titulnú zlúčeninu pripraviť katalytickou hydrogenáciou 4izochinolínlarboxaldehydu použitím 10% Pd-AI₂O3 ako katalyzátora (ako je popísané v: J. Vassant, G.Smets, J.P.Declercq, G.Germain, a M.Van Meerssche, J.Org. Chem., 1980, 45, 1557-1565).

Krok B

4-[(4-TOLUÉNSULFONYLOXY)METYL]IZOCHINOLÍN »Ts e r

130

Ktrepanému roztoku titulnej zlúčeniny z kroku A vyššie (1,94 g, 12,2 mmol) v bezvodom pyridíne (14 ml) pri 0°C sa pridá 4-toluénsulfonylchlorid (2,784 g, 14,6 mmol) a zmes sa trepe pri 0°C 2,5 hodiny. Roztok sa odparí dosucha a na produkt sa pôsobí azeotropne toluénom a potom sa odoberie do dichlórmetánu a premyje saturovaným hydrouhličitanom sodným, prefiltruje a odparí pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorá sa použije bez čistenia v ďalšom kroku.

Krok C

4-[(1 H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]IZOCHINOLÍN

4-metylimidazol (1,099 g, 13,38 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (33,5 ml) a pridá sa 95% hydrid sodný (0,338g, 13,42 mmol) po častiach k treapnému roztoku pri 25°C. Titulná zlúčenina z kroku B vyššie sa rozpustí v bezvodom TMF (14 ml) a pridá sa po kvapkách k trepanému roztoku pri 25°C počas 20 minút. Zmes sa trepe pri 25°C 17 hodín a odparí sa dosucha. Rezíduum sa pridá k dichlórmetánu a premyje sa vodou, vysuší (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku zmesi titulných zlúčenín (0,5085 g, 19%). 4-Me:5-Me: 1,2:1): δ_Η (CDCh) 2,18/2,22 (3H, s, 4-Me/5-Me); 5,46 (2H, s, CH₂Im); 6,63/6,89 (1 H, s, 4-Me: lm-CHs/5-Me: lm-CH₄) ; 7,43/7,55 (1H, s, 5-Me:lm-H₂/4Me:lm-H₂) 7,63-7,86 (3H, d a t, Ar-H₆₁7,e) 8,02/8,38 (1H, s, Ar-Hs/4-Me: Ar-H₃), 8,05 (0,5H, d, 5-Me:Ar-H₃) a 9,26/9,28 ppm (1 H, s, 5-Me:Ar-Hi/4-Me:Ar-Hi). ô_c (CDCh) 4Me: CH₃ : 13,6; CH₂: 46,5; CH: 115,7; 121,8; 127,8; 128,7; 131,6; 136,3; 143,3; 154,1; C: 124,7; 128,5; 133,8; 138,7; a 5-Me: CH₃: 9,5; CH₂: 44,4; CH: 121,6; 127,4,

• p

- r e

- - r r p / r

131

Krok D

4-[(1H-4-METYLIMIDAZOL-1-YL)METYL]IZOCHINOLÍN

4-[(1H-5-METYLIMIDAZOL-1-YL)METYL]IZOCHINOL

Titulná zmes regio-izomérov z kroku C vyššie (0,45 g) sa analyzuje chirálnou HPLC na HPLC kolóne Chiralpak® s použitím hexán:izopropanol:dietlyamín : 85:15:9,2 pri vzniku 4-metylizoméru (0,04006 g) FABMS: m/z 224,0 (MH*). ôh (CDCI3) 2,18 (3H, s, 4-CH3); 5,45 (2H, s, CHa-lm); 6,62 (1H, s, lm-CH_s); 7,54 (1H, s, lm-H₂), 7,67 (1 H, t, Ar-He), 776 (1 H, t, Ar-H₇), 7,84 (1 H, d, Ar-H₆), 8,04 (1 H, d, Ar-H₉), 8,39 (1 H, s, Ar-H₃) a 9,27 ppm (1H, s, Ar-Hi). 5_C (CDCI3) CH₃ :13,6; CH₂: 46,5; CH: 115,7; 121,8; 127,8; 128,7; 131,6; 136,3; 143,3; 154,1; C: 124,7; 128,7; 133,8; 138,8; a potom 5metylizomér (0,0361 g): FABMS: m/z 224,1 (ΜΗ*). δ_Η (CDCI₃) 2,20 (3H, s, 5-CH₃);

5,45 (2H, s, CH₂-lm); 6,86 (1H, s, lm-CH₄); 7,41 (1H, s, lm-H₂), 7,68 (1 H, t, Ar-H₈),

7,98 (1 H, t, Ar-H₇), 7,84 (1H, d, Ar-H₆), 8,02 (1H, d, Ar-H₃), 8,05 (1H, d, Ar-H₉) a 9,22 ppm (1H, s, Ar-Hi). ô_c (CDCI3) CH₃ : 9,4; CH₂: 44,3; CH: 121,5; 126,9; 127,9; 128,8; 131,7; 137,0; 141,7; 153,6; C: 124,9; 128,2; 133,4; 138,7; a prekrývajúce frakcie (0.28 g).

Krok E

4-[( 1H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROIZOCHINOLÍN

132

Titulná zlúčenina z kroku C vyššie (0,346 g, 1,55 mmol) sa rozpustí vv bezvodom metanole (80 ml) a pridá sa monohydrát oxidu platiničitého (IV) (0,11 g). Zmes sa hydrogenuje pri 50 psí v „Parr bômb“ pri 25°C 2 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a premyje metanolom a metynolové filtráty sa odparia dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10% kone, NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku 4-metyl zlúčeniny (0,0299 g, 9%). ESMS: m/z 228,0; δ_Η (CDCI₃) 2,24 (3H, s, lm-4-CH₃); 2,81 (1 H, bs, NH), 2,93 (2H, m, 3-CH2); 3,03 (1 H, s, 4-CH), 4,04 (2H, s, 1-CH₂); 4,08, 4,27 (2H, dd, CH₂-lm), 6,68 (1H? Im-H₂), 7,01-7,09 (2H, m, Ar-H) a 7,36 pm (1H, s, lm-H_s) ô_c (CDCI₃) CH₃ : 13,8; CH₂: 45,0; 48,4; 51,1; CH: 39,6; 115,6; 126,5; 126,8; 126,9; 129,1; 136,9; 134,5; 135,7; 138,6; a titulná 5-metyl zlúčenina (0,0641 g, 18%): CH₃: 9,3: CH₂: 44,9; 48,8; 50,5, CH: 39,4; 126,5; 126,9; 129,0; 136,7; 127,0; 134,4; 135,7; 138,5.

Spôsob 2

Krok A

4-HYDROXYMETYLIZOCHINOLÍN

4-izochinolínkarboxaldehyd (1 mmol) (pripravený metódou podľa: :J.B:Wommack, T.G.Barbee, Jr.D.J.Thoennes, M.A.MsDonald a D.E.Person, J.heterocyclic Chem., 1969, 6, 243-245) sa rozpustí vbezvodom THF (50 ml) a pôsobí sa naň bóranmetylsulfidom (0,3 mmol) (ako je popísané v: E.Mincione, J. Ogr. Chem., 1978, 43, 1829-1830) pri 0°C 0,5 až 1 hodinu a spracováva sa obvyklým spôsobom pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,94 g, 31%).

r 9

133

Alternatívne možno titulnú zlúčeninu pripraviť katalytickou hydrogenáciou 4izochinolínlarboxaldehydu použitím 10% Pd-AI₂O3 ako katalyzátora (ako je popísané v: J. Vassant, G.Smets, J.P.Declercq, G.Germain, a M.Van Meerssche, J Org Chem., 1980, 45, 1557-1565).

Krok B

4-[(4-TOLUÉNSULFONYLOXY)METYL]IZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie sa rozpustí v bezvodom pyridíne a ochladí sa na 0 C pri trepaní. Pridá sa 4-toluénsulfonylchlorid a reakcia sa uskutoční ako je popísané v prípravnom príklade 60, krok D pri vzniku titulnej zlúčeniny, ktorú možno použiť bez ďalšieho čistenia.

Krok C

4-HYDROXYMETYL-1,2-DIHYDROIZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku A vyššie sa selektívne redukuje čerstvo pripraveným borohydridom zinočnatým (ako je popísané v:D.C.Sakar, A.R.Das a B.C. Ranu, J.Org. Chem., 1990, 55, 5799-5801) pri vzniku titulného allyalkoholu.

Krok D

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-HYDROXYMETYL-1,2-DIHYDROIZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku B vyššie sa nechá reagovať s borohydridom zinočnatým ako je popísané v kroku C vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

134

Alternatívne:

Titulná zlúčenina z kroku C vyššie sa nechá reagovať s di-terc-butyldikarbonátom a hydroxidom sodným ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok A vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok E

4(R/S)-[(1 H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2-DIHYDROIZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku C vyššie sa nechá reagovať s N,N'-karbonyldiimidazolom použitím postupu popísaného v prípravnom príklade 22, časť 2, krok D, pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok F

4(R/S)-[(1 H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROIZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku E vyššie sa redukuje oxidom platiničitým (IV) ako je popísané v spôsobe 1, krok D vyššie, pri vzniku titulnej zlúčeniny.

e r r r

135

Krok G

4-[4-(TOLUÉNSULFONYOXY)METYL]-1,2-DIHYDROIZOCHINOLÍN

Titulná zlúčenina z kroku D vyššie sa nechá reagovať s 4-toluénsulfonylchloridom v pyridíne ako je popísané v prípravnom príklade 4, krok D vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok H

2N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(1H-4/5-METYLIMIDAZOL-1-YL)METYL]-1,2DIHYDROIZOCHINOLÍN

Titulné zlúčeniny z kroku G vyššie sa nechajú reagovať s 4-metylimidazolom sodným ako je to popísané v spôsobe 1, kroku C vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Regio-izomér sa separuje chirálnou HPLC na kolóne Chiralpak® alebo pôsobením tritylchloridu ako je popísané vyššie.

Krok I

IZOCHINOLÍN 2N-terc-BUTOXYKARBONYL-4(R/S)-[(1H-4/5-METYLIMIDAZOL-1-YL)METYLj-

136

Titulné zlúčeniny z kroku H vyššie sa redukujú oxidom platiničitým (IV) ako je popísané v spôsobe 1, krok D vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok J

4(R/S)-[( 1 H-4/5-METYLIMIDAZOL-1 -YL)METYL]-1,2,3,4-TETRAHYDROIZOCHINOLÍN 'Bcc

Z titulnek zlúčeniny z kroku H vyššie sa odstríni ochrana ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D vyššie pri vzniku titulnej zlúčeniny.

PRÍKLAD 74

1,1 -DIMETYLETYL-4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-b]PYRIDÍN-11 -YL)-2R-[[2-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Spôsob 1

Br

1,1-dimetyletyl-4-(3-bróm-8-chlór-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-bJpyridín-11-yl)-2(R)-karboxy-1-piperazínkarboxylát (0,250 g, 0,466 mmol) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 6), 2-(2-(1 H-imidazol-1-yl)etyl]piperidín (0,1085 g, 0,6054 mmol) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 1), r - r Í*

137 hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid) (0,116 g, 0,6054 mmol), 1(hydrobenzotriazol (0,0818 g, 0,6054 mmol) a 4-metylmorfolín (0,0665 ml, 0,6054 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (10 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 18 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 1% (10% kone. NH₄0H v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,0617 g, 19%). ESMS: m/z 697,2; 5h (CDCI₃) 6,97 (1 H. široké s, Im-Hs); 7,04 (1H, široké s, lm-H₄); 7,09 až 7,20 (široké m, Ar-H), 7,56 (2H, široké s, Ar-h a lm-H2) a 8,38 ppm (1 H, široké s, Ar-H₂). Ôc (CDCI₃) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 18,9/19,1; 15,2/25,3/25,8; 30,4; 30,5; 31,4/31,6; 36,6; 40,2; 42,9; 43,4/43,7; 30,3; 52,7/53,0; CH: 45,8/46,4; 50,1/51,7/52,2; 78,3/78,4/-79,3; ~119,0; 126,3; -129,8; 130,7/130,8; 132,5/132,6; -137,1; 141,4/141,5, 146,9; C: 80,4; 120,2; 134,3; 134,8; 137,5; 141,0; 155,9; 156,8; 157,2.

Spôsob 2 Krok A 4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-b]PYRIDÍN-11 -YL)-2R-[[2-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYLjKARBONYLj1-PIPERAZÍN

Br

Cl a

Br

3-bróm-8,11 -dichlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridín (pripravený tak ako je popísané v prípravnom príklade 40 (US 5 719 148)) sa nechá reagovať s titulnou zlúčeninou z prípravného príkladu 1, krok B a trietylamínom v zmesi bezvodého THF a dichlórmetánu pri 25°C pri vzniku titulnej zlúčeniny.

Krok B

1,1 -DIMETYLETYL-4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-b] P YRID í N-11 -YL)-2R-[[2-[2-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

138

Titulná zlúčenina z príkladu 74, krok A sa nechá reagovať s di-terc-karbonátom a hydroxidom sodným vTHF.voda (1:1) pri 25°C ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok A a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny.

PRÍKLADY 75 AŽ 86

(R). 2(R) (R). 2(R)

(S), 2(R) . · Ο·₀Χ₀ (S). 2(R)

S použitím rovnakého postupu popísaného v príklade 74 vyššie, sa nechajú 11 (R), 2(R) a 11 (S), 2(S) kyseliny z prípravného príkladu 30 reagovať s produktom z prípravného príkladu 58, krok E pri vzniku cielených príkladov 75 až 80; alebo s produktom z prípravného príkladu 58, krok E pri vzniku cieľových prikladfov 81 až 86, respektíve (Tabuľka 11).

139

Tabulka 11

Prikl	Produkt
R*	R*
75	Hjcrx/x) 11(R).2(R)	***** 1 2(R/S)

• *

140

Prikl.	Produkt
R“	R*
76	HaC'Vt) U(S).2(R)	MM 1 2(R/S)
77	11(R),2(R)	MM 2(R/S)
78	9^3 1 11(S),2(R)	MM • 2(R/S)
79	Ο-Ά 11(R).2(R)	QL^>O-CH3 M*A» • 2(R/S)
80	Oa 11(S),2(RJ	Q^^O~CH3 MM < 2(R/S)
81	h3c</’Í· 11(R),2(R)	ó ' 4(R/S)

r ·

141

Pfikl	Produkt
R’	R*
82	U(S),2(R}	Q 4(R/S}
83	11 (R). 2 (R)	ύ *r 4(R/S)
84	11(S),2(R)	ό 1 4(R/S)
85	OA 11(R).2(R)	0 *r 4(R/S)
86	11(S),2(R)	ó * 4(R/S)

142

PRÍKLADY 87 AŽ 100

A

R, O

R.= \^NO

Reakciou anhydridu z prípravného príkladu 3 ako je ukázané na schéme vyššie s produktom z prípravného príkladu 60, krok E alebo F, pričom sa získa medziprodukt príkladov 87 až 98; alebo s produktom z prípravného príkladu 61, krok B, pričom sa získa medziprodukt príkladov 99 až 102, alebo s produktom z prípravného príkladu 62, krok C, pričom sa získa medziprodukt príkladov 103 až 106; alebo s medziproduktom z prípravného príkladu 63, krok D spôsobu 1, alebo krokov F alebo J spôsobu 2, pričom sa získa medziprodukt príkladov 107 až 110. Reakciou medzirpoduktov tak získaných s e.H-dichlór-ejl-dihydro-SHbenzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyridínom (pripravený ako je popísané v US 5 807 853, 15. septembra 1998) sa získajú, po reakcii buď s di-terc-butyldikarbonátom a hydroxidom sodným, alebo s izopropylchlorformátom a trietylamínom, alebo s cyklohexylchlorfomrátom a trietylamínom ako je tu popísané, titulné zlúčeniny príkladov 87 až 110 (Tabuľka 12).

t C • »

143

TABUĽKA 12

FriJčl	Produkt
R’	R*
87	11(R).2(R)	apo • 3(R/S)
88	11 (S). 2 (R)	apo • 31R/S)
89	Oa 11(R),2(R)	apo f 3(R/S)
90	Oa 11(S),2(R)	apo 1 3(R/S)
91	οςη> 11(R),2(R)	apo 4* 3(R)
92	.Ä 11(S).2(R)	apo t· 3(R)
93	Ολ 11(R},2(R)	hÄ 3(R)
94	Οά 11(S),2(R)	3(R)

t r · »

144

Priki	Produkt
R’	R*
95	CH3 t 11 (R), 2 (R)	OQ'X· • 3(S)
96	Οζτο 11(S),2(R)	0QO f 3(S)
97	í-* U(R},2(R)	CQO « 3(S)
98	OxA 11(S),2(R)	oqro 1 3(S1
99	Ä 11(R).2(R)	όςτό ***** CHj 3(R/S)
100	Η,Χ^Ο 11(S),2(R)	cqrQ ***** CHj 3(R/S)
101	0Ά 11(R),2(R)	CQnQ X. CH3 3(R/S)
102	0>Λ 11{S),2(R)	οςτη- Xv CH3 3(R/S)

145

Ptikl	Produkt
R’	R*
103	11(R),2(R)	•
104	11(S).2(R)	•
105	Qa 11(R).2(R)	OXQ •
106	Qa 11(S).2(R)	<róQ •
107	11(R1.2(R)	.Ν^Λ~°Η3 CÓx 4(R/S)
108	CH3 1 11(S).2(R)	có/ 4(R/S)
109	Οά 11(R),2(RJ	CÓx 4{R/S)

Plíkl	Produkt
R	R*
110	CXx 11(S).2(R)	očv 4(R/S)

i 46

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 64

Krok A

Roztok 52.i (J.Med.Chem. 4890-4902 (1988) (205 g) v kone. HCI (1 I) a voda (100 ml) sa refluxuje 18 hodín, potom sa naleje na ľad (3 kg). Vodný 50% NaOH sa pridá až sa dosiahne pH 12, nasleduje extrakcia EtOAc (3x4l), extrakt sa premyje soľankou, vysuší a odparí a získa sa 52.ii (166 g).

Krok B

1M roztok DIBAL v toluéne (908 ml) sa pridá po kvapkách počas 2 hodín k roztoku 52.ii (166 g) v toluéne (4 I) pri laboratórnej teplote, nasleduje trepanie po dobu 18 hodín. Zmes sa ochladí na 0 až 5°C a trepe sa 1 hodinu a extrahuje sa 1N HCI (2 I). Účinkom 50% NaOH sa zníži pH vodného extraktu na 10 a extrahuje sa EtOAc (3x2 I). Extrakty sa odparia a analyzujú sa chromatograficky na silikagéle (1 kg). Elúciou 10% MeOH/CH₂Cl2 sa získa titulná zlúčenina (±) 52.0(104 g): HRMS (FAB) vypočítané pre CigH₂iN₂ ⁷⁹BrCI 393,0556, zistené 393,0554.

Krok C

Racemát (±) 52.0 (96 g) sa analyzuje HPLC na kolóne CHIRALPAK ad 8x30 cm pri 25°C a UV detektorom nastaveným na 290 nm. Elúciou 0,05% dietylamínommetanolom sa získa: Peak 1(-) 52.0 (40 g): [a]o²⁰ -28,4° (c 0,3; MeoH); ďalšou elúciou rovnakým rozpúšťadlom sa získa: Peak 2 (+) 52.0 (42 g): [a]o²⁰ +27,5° (c 0,3; MeoH).

147

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 65

Roztok (+) -52.0 (2,3 g) v dimetylformamide (30 ml) sa nechá reagovať s izatoickým anhydridom (1,25 g) v prítomnosti DMAP (0,1 g) pri laboratórnej teplote 3 hodiny a potom sa odparí pri redukujúcom tlaku a reziduálny dimetylformarnid sa azeotropuje toluénom Rezíduum sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a roztok sa extrahuje 10% karbonátom sodným (3 x 100 ml). Organická vrstva sa filtruje cez silikagél (100 ml), nasleduje elúcia etylacetátom. Filtrát sa odparí pri redukujúcom tlaku pri vzniku titulnej zlúčeniny 53.0 ako amorfná pevná látka (3,68 g) MS(FAB): m/z 510 (MH⁺).

Krok B

Roztok 53.0 (3,1 g) a nitrit sodný (0,8 g) v metanole (500 ml) sa trepe pri laboratórnej teplote v dusíkovei atmosfére s chloridom meďnatým (0,15 g), pričom sa po kvapkách pridáva 10 minút roztok 4M kyseliny chlorovodíkovej/dioxánu (3.9 ml) Reakčná zmes sa trepe 24 hodín, nasleduje pridanie karbonátu na pH 8, koncentruje sa pri rdukujúcom tlaku, nariedi sa vodou (200 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (4 x 100 ml) Spojený extrakt sa odparí pri redukujúcom tlaku a hrubý produkt sa analyzuje bleskovou chromatografiou na silikagéle (40C mii Elúciou 25% etylacetátom-hexánom sa po odparení získa titulná zlúčenina 54 0a a 54 0b ako

148 šedobiela amorfná pevná látka (2,97 g) ¹H NMR (CdCl₃, 300 MHz) d 3,30 (s, 3Hj

MS(FAB) m/e 525 (MH⁺)

Kroky C až E

Roztok 54 0a a 54.0b (17 g) v metanole (150 ml) a 2N kyselina chlorovodíková (17C ml) a kone. HCI (60 ml) sa zahreje pri refluxe po dobu 17 hodín, nasleduje odparenie pri redukujúcom tlaku Vzniknutá amorfná pevná látka sa rozpustí v metanole (160 ml) a pri trepaní sa pridá kyanid sodný (15 g), pokiaľ je rakcia zásaditá (pH 8) Reakcia sa trepe 2 hodiny, nariedi sa dichlórmetánom (300 ml) a prefiltruje sa Filtrát sa odparí a rezíduum sa rozpustí v kone. HCI (150 ml) a zmes sa zahreje v olejovom kúpeli (120°C) 4 hodiny a potom sa odparí pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa rozpustí v THF (100 ml) a pridá sa 10% NaOH (30 ml) na pH>8 v THF (50 ml) pri intenzívnom trepaní 24 hodín. Roztok sa koncentruje na malý objem, trepe sa v hexáne ( 2 x 120 ml) a nasleduje ľadová voda, potom sa vodná vrstva acidifikuje kyselinou citrónovou a extrahuje sa EtOAc. Hrubý produkt získaný odparením extraktu sa čisti bleskovou chromatografiou pri vzniku zmesi 57.0a a 57.0b ako ľahko nahnedlá pevná látka, ktorá sa objaví ako jediná tlc škvrna (16 g) ¹H NMR (CdCI₃ 300 MHz) d 1,40 (s, 9H); MS(FAB) m/e 535 (MH⁺).

Jediná tlc škvrna je zmesou štyroch izomérov.

Použitím vyššie uvedeného postupu (kroky A až C), s výnimkou použitia zlúčenmv (-)-52.0 (V g) je získaná zmes 58.0a a 58.0b ako svetlá pevná látka, ktoiá se objavuje ako jediná tlc škvrna (17 g) MS(ES) m/z 535 (MH⁺)

C r

149

PRÍKLAD 118

♦ EDCI, HOBT. NMM

DMF

R»ag«nl2 .2HCI

XsŕN

Imidazol (reagent 2) (220 mg, 0,92 mmol) sa pridá k roztoku Boc-kyseliny (reagent 1) (0,45 g, 0,842 mmol), EDCI (200 mg, 1,043 mmol) HOBT (130 mg, 0,962 mmol) a Nmetylmorfolinu (0,2 ml, 1,81 mmol) v DMF (bezvodý, 3 ml) pri laboratórnej teplote (20°C). Vzniknutý roztok sa trepe cez noc pri 20ⁿC Roztok sa odparí a pridá sa voda (70 ml), a EtOAc (120 ml), organická vrstva sa separuje a premyje 10% Na₂CO3 roztokom (50 ml), potom sa vysuší (MgSO₄), prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa olej, ktorý sa chromatografickiy analyzuje na silikagéle použitím 5% MeOH:MeCI₂ a získa sa produkt ako biela pevná latka (425 mg, 74%). Zmes 4 izomérov A, B. C, D. Hmotnostná spektrometria (ES, MH, 682) vysokorozhšujúca hmotnostná spektrometria odhadla (MH) 684,2139 (Br=81). Pozorované 684,2120 PRÍKLAD 119

Krok A

Roztok tricyklických izomérov (A, B, C, D) z príkladu 118 (150 mg, 0,205 mmol) v 4N HCI-dioxáne (3 ml) sa trepe pri 20°C 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa voda (25 ml) a 10% NaOH (4 ml), potom sa extrahuje MeCI₂ (2 x 100 ml) organická vrstva sa separuje, vysuší sa cez MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí a zika sa pevná látka ktorá sa čistí chromatografiou na silikagéle s 3% MeOH/MeCl; obsahujúcom 2%

150

NH₄OH, pričom sa získa produkt ako biela pevná látka (70 mg, 54% výťažok) Zmes 2 izomérov (C, D). (PRODUKT 1) Hmotnostná spektrometria ES (MH) 582.

Ďalšou elúciou sa získa biela pevná látka (25 mg, 20% výťažok) Zmes 2 izomérov (A. B) (PRODUKT 2) Hmotnostná spektrometria ES (MH) 582

Krok B

Roztok Boe dikarbonátu (100 mg, 0,45 mmol) v THF (2 ml) sa pridá k roztoku tricyklických (170 mg, 0,29 mmol)-(izomérov C,D), produkt 1, krok AvTHF:H₂O (obj./obj 1Ί) (10 ml) a 10% NaOH (2 ml) pri 20°C. Potom sa trepe pri tejto teplote 60 minút Pridá sa voda (5 ml) a MeCI₂ (10 ml) Organická vrstva sa separujem vysuší cez MgSO4 a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa olejnatá látka, ktorá sa analyzuje chromatograficky na silikagéle, eluuje sa 3% obj./obj MeOH/MeCI₂ a získa sa produkt ako biela pevná látka (170 mg) ako zmes 2 izomérov Izoméry C, D. Hmotnostná spektrometria (ES, MH) 682

Použitím rovnakého postupu uvedeného vyššie, nahradením produktu 2 z kroku A (izoméry A/B) za produkt 1, sa získa titulný produkt 2 ako zmes 2 izoméírov (A/B) Hmotnostná spektrometria (ES.MH) 682.

PRÍKLAD 120

Zlúčeniny s (R) stereochémiou na C-11 sa získajú použitím postupov z príkladov 118 a 119, ale nahradením reagentu 1, príklad 18 zodpovedajúcim jR) tricyklickym izomérom

PRÍKLADY 121 AŽ 126

Nahradením reagentu 2, príklad 118 zodpovedajúcim analógom 2-metylimidazolu sa získajú nasledujúce štruktúry

kde R⁹ je definované podľa Tabuľky 14 nižšie.

Tabulka 14

Pnkl	R’	izomér	C-11 izomér
121	CH3 . i h3c ° 0 MS ES (MH)=696	A.B.C.D	S

P P - f

152

1‘ríkl	Ŕ5---------	izomér	C-11 izomér
122	CH3 i H3CJ 1 H3C oA) MS ES (MH)=696	A.B.C.D	R
123	CH, 1 h3c °^ο MS ES (MH)=696	C.D	S
124	CH3 . h3c 0 0 MS ES (MH)=696	A.B	S
125	CH3 i h3c o MS ES (MH)=696	C,D	R
126	CH, . H3cJ 1 h3c 0^0 MS ES (MH)=696	A.B	1

PRÍKLADY 127 AŽ 132

Použitím postupov z príkladov 118 a119 sú získané izoméry identifikované v Tabúlke nižšie

153 f* f - r · r t r ι*

Tabulka 15

l’tftl	C-ll * izomér	izomér	Pozorované hmotnostní spektrum (odhad)
127	R	A.B.C.D	684.2123 (684.2139) '
12S	R	A. B	684.2163 (684.2139)
129	R	C.D	684.2163 (684.2139)
130	S	A.B.C.D	684.2149 684.2139
131	S	A.B.	684.2139 (684.2139)

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 66

Krok A

Roztok kyseliny 6-metylnikotínovej (9,97 g, 72,7 mmol), vody 100 ml) a hydroxidu amónneho sa hydrogenuje (40 psí) v „Parrovom nízkotlakom hydrogenačnom prístroji“ s 5% katalyzátorom Rh-AI₂O₃ (3,22 g) po dobu 72 hodín. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu pri vzniku titulnej zlúčeniny ako bielej pevnej látky (10.58 g. 100%, MH* = 144)

Krok B

Zmes titulnej zlúčeniny z kroku A (10,40 g, 72.72 mmol). etylakohol (190 percentný.

m!) a HCI (4 ml) sa trepe pri refluxe 4 hodiny Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a naleje sa do vody. Do zmesi sa pridá 10% vodný NaOH a pH

154 sa upraví na 10, extrahuje sa vodná vrstva EtOAc a vysuší sa organická fáza na bezvodom Na₂SO4 a po filtrácii a koncentrácii vo vákuu vzniká titulná zlúčenina (1,85 g. 15%, MH⁺ = 172)

Krok C

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok B, ale použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66, krok B namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok A. sa izoluje produkt ako zmes diastereomérov a použije sa priamo v kroku D (MH⁺ = 130)

Krok D

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok C, ale použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66, krok C namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok B, sa izoluje produkt ako zmes diastereomérov (1,7 g. 70%, MIT = 230) Krok E

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok D. ale použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66. krok D namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu

7. krok C. sa izoluje produkt ako zmes diastereomérov a použije sa priamo v kroku F (MH* = 384) • »

ŕ r

Krok F

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok E, ale použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66, krok F namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok D, sa izoluje produkt ako 5:1 zmes diastereomérov (328 mg. 16% MH⁺ = 180).

Krok G xTFA

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok F, ale použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66 krok F namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok E, sa získa aminohydrochlorid (290 mg, 100%): MH* = 180

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 67

Krok A

Ak sa postup popísaný v prípravnom príklade 66, krok A až E uskutočňuje s tou výnimkou, že sa použije kyselina 5-hydronikotínová namiesto kyseliny 6metylmkotincvej v kroku A, získa sa alkohol.

Krok B

Ak sa na produkt z kroku A pôsobí PPC podľa štandardného postupu popísaného v literatúre, získa sa ketón

156

Krok C

Ak sa postupy popísané v prípravnom príklade 7, kroky E až F uskutočňujú s tou výnimkou, že sa použije zlúčenina z prípravného príkladu 67, krok B namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7 krok D, v kroku E, vzniká aminohydrochlond

Ak sa na produkt z prípravného príkladu 67, krok C pôsobí nadbytkom NaBH₄ poď a štandardných postupov popísaných v literatúre, potom sa získa alkohol

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 68

Krok A

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7 krok C s tou výnimkou, že sa c zlJijč titulná zlúčenina z prípravného príkladu 7 krok A namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok B získa sa ester (62 g 96%): MH* = 258 e r

Krok B

Na produkt z prípravného príkladu 68, krok A sa pôsobí LDA v bezvodom THF a vzniknutý anión sa alkyluje metyjodidom pri vzniku titulného produktu (3,53 g, 82%). MH⁺ = 272.

Krok C

Me

Na titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 68, krok B sa pôsobí TFA v CH2CI2 pri vzniku amínu ako je TFA soľ (1,63 g, 84%) MH⁺ = 172

Krok D

Postupom popísaným v prípravnom príklade 7, kroky B až E s tou výnimkou, že sa použije titulná zlúčenina z prípravného príkladu 68, krok C namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok A, v kroku B, získa sa imidazolový produkt (0.445 g. 100%) MH* = 280.

Krok E

H

158

Postupom popísaným v prípravnom príklade 68, krok C s tou výnimkou, že sa použije titulná zlúčenina z prípravného príkladu 68, krok D sa získa amin ako TFA soľ Zníži sa p zmesi 1N NaOH a extrahuje sa CH₂CI₂ pri vzniku produktu (14 6 g 96%) MH* = 194

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 69

Postupom popísaným v prípravnom príklade 68, kroky A až D s tou výnimkou, že sa použije benzylbrornid v prípravnom príklade 68, krok B, namiesto metyljodidu, získa sa aminohydrochlorid.

PRÍKLAD 133

Ak sa aplikujú postupy popísané pre prípravu zlúčenín v tabuľke 4 s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 66. krok G. 11 (S) alebo 11 (R) izoméry karboxylovej kyseliny z prípravného príkladu 30, DEC, HOBT a NMM, získajú sa titulné produkty

Ak sa aplikujú postupy popísané pre prípravu zlúčenín v Tabuľke 4 s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 67, krok D, 11 (S) alebo 11(R) izoméry karboxylovej kyseliny z prípravného príkladu 30, DEC, HOBT a NMM. získajú sa titulné produkty

PRÍKLAD 135

Ak sa aplikujú postupy popísané pre prípravu zlúčenín v Tabuľke 4 s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 68, krok D, 11 (S) alebo 11 (R) izoméry karboxylovej kyseliny z prípravného príkladu 30, DEC, HOBT a NMM, získajú sa titulné produkty

160

PRÍKLAD 136

Ak sa aplikujú postupy popísané pre prípravu zlúčenín v Tabuľke 4 s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 69, 11 (S) alebo 11 (R) izoméry karboxylovej kyseliny z prípravného príkladu 30, DEC, HOBT a NMM, získajú sa titulné produkty.

PRÍKLAD 137

Ak sa aplikujú postupy popísané pre prípravu zlúčenín v Tabuľke 4 s použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 70, krok B, 11 (S) alebo 11 (R) izoméry karboxylovej kyseliny z prípravného príkladu 30, DEC, HOBT NMM, získajú sa titulné produkty

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 71

2(R)-[[2-[2-(1 H-IMIDAZOL-1 YL-ETYL]-1-PIPERIDINYL]KARBOXYL]PIPERAZÍN

r ·

161

Krok A

BIS-(1M,1-DIMETYLETYL) (2R)-[[2-[2-((1 H-IMIDAZ0L-1-YL)ETYL]-1-PIPERIDINYLjKARB0NYL]-1,4-PIPERAZÍNDIKARB0XYLÁT

Ô.

Boe Ô

1,4-di-N-terc-butoxykarbonylpiperazín-2(R)-karboxylát (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 2) (0,6946 g, 2,1 mmol)), 2(R/S)-[2-(1H-imidazol-1yl)etyl]piperidin (0,49 g, 2,73 mmol) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D) (INO972), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyllkarbodnmid hydrochlorid (0,524 g, 2,73 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (0,3693 g, 2,73 mmol) a 4metylmorfolín (0,2765 g, 0,3005 ml, 2,73 mmol) sa rozpusti v bezvodom DMF (3 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 122 hodín Zmes sa odparí dosucha a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 2-3% (10% kone hydroxiu amónny v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0.3127 g, 30%). CIMS: m/z 492,4 (MH⁺) δ_Η (CHCI₃) 1,47 (18H. s, CH₃); 7,01 (1H, s, lm-H₅). 7,05 (1 H, s, lm-H₄) a 7,63 ppm (1H, s, lm-H₂); ô_c(CHCI₃) CH₃: 28,2; 28,2, 28,2, 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19.1; 25,9; 26,2; 31,9; 40,8/41,3; 41,7; 43,0; 44,0; CH' 46,0. -52,1: 128,4; 137,2, C: -80,4; 80,6; -154.3; -154,3; -169,8

Krok B (2R)-[[2-(2-((1 H-IMIDAZOL-1-YL)ETYL]-1-PIPERIDINYL]-KARBONYL]PIPERAZÍN

U titulnej zlúčeniny z kroku A sa odstráni ochrana ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny

162

PRÍKLAD 138

1,1-DIMETYLETYL 4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLO-

HEPTA[1,2-BJPYRIDÍN-l 1 (S)-YL-2( R)-[[2-[2-( 1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]KARB0NYL]-1-PIPERAZÍNKARB0XYLÁT

1,1 -dimetyletyl 4-(3-bróm-8-chlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta! 1,2-b]- pyridín-11 (S)-yl-2(R)-[[2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)etyl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-1 -piperazi.nkarboxylát sodný (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 6 (sodná soľ)) (0,1 g, 0,179 mmol), 2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)etyl]piperidín (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D (0,0417 g, 0,233 mmol), 1-hydroxybenzotnazol (0,0314 g, 0,233 mmol) a 4-metylmorfolín (0,0512 ml, 0,466 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (4 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 42 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa 1N NaOH, vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2,5%-4,5%-7,5% (10% kone NHzOH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,0172 g 14%) HRFABMS: m/z 697,2285 (MH⁺) δ_Η (CHCI₃) 1,38/1,41 (9H. s, CH₃), 4.31 (1H s, Hu); 4,68 (1H, bs, H₂); 7,03-7 20 (5H, bm. Ar-H a lm-H₄a lm-H₅); 7,57 (1 H, s. Im-H₂), 7,83/8,19 (s, Ar-H) a 9,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); 5_C (CHCI₃) CH₃: 28,4; 28,4. 28 4 CH_: CH: 44,1/44,6; 52,4; 78,4; 119,2; 126,2; 127,9; 130,8/130,9; 132,6, 136.7 141 6. /157,1, 170,3/170,9 « f f e * » r · r r « »· r i

163 '

PRÍKLAD 139

1,1-DIMETYLETYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-BJPYRIDÍN-l 1 (S)-YL-2(R)-[[2-[2-(1 H-IMIDAZ0L-1-YL)ETYL]-1-PIPERIDINYL]KARBONYLJ-1 -PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

1,1 -dimetyletyl 4-(8-chlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid í n-11 (S)yl-2(R)-[[2-[2-(1 H-imidazol-1 -yl)etyl]-1 -piperidinyl]karbonyl]-1 -piperazin-karboxylát sodný (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 6 (sodná soľ)) (0,5239 g 1,09 mmol), 2-[2-(1 H-imidazol-1-yl)etyl]piperidín (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D (0,2544 g. 1,42 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimid hydrochlorid (0,272 g, 1,42 mmol) a 4-metylmorfolín (0,156 ml, 0,466 mmol) sa rozpustí v bezvodom DMF (23,5 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 286 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa 1N NaOH, vysuší sa (MgSO^, prefiltruje a odparí dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2,5% (10% kone. NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,2298 g, 32%). HRFABMS: m/z 619,3169 (MH⁺) (vypočítané m/z 691,3163).

164

PRÍKLAD 140

4-(8-CHLÓR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1.2-BJPYRIDÍN-11 (S)-

YL-2(R)-[[2-[2-(1 H-IMIDAZOL-1-YL)ETYL]-1-PIPERIDINYL]KARBONYL]-1PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Titulná zlúčenina z príkladu 2 (0,225 g, 0,363 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml) pridá sa 10% (obj./obj.) roztok koncetrovanej H₂SO₄ v dioxáne (obj /obj) (4,92 ml) a zmes sa trepe pri 25°C 30 hodín. Zmes sa nariedi v metanole (300 ml) a potom sa pôsobí živicou BioRad AG1-X8 (OH), pokiaľ nie je zásaditá. Živica sa odfiltruje a premyje metanolom. Spojené filtráty sa odparia dosucha a rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 4% (10% kone NH₄OH v metanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,1692 g, 90%). HRFABMS m/z 519,2655 (MH⁺) (vypoč. m/z 519,2639); δ_Η (CHCI₃) 4,43 (1H, s, Hn); 6,89’ 6.93, 7,0; 7,10; 7,13; 7,19; 7,21; 7,43; 7,45; 7,50; 7,58, 8,03; 8,30 a 8,33 ppm (8H, s. Ar-H a Im-H); 5_C (CHCh) CH₂: 19,0/19,1; 25,0/25.7/26,1, 28,3/29,0; 30,7/30,8, 30,9/31,0 31,5/31,9; 40,0/40,7; 43,52; 44,1/44,2/44.48, 49,3; 51,5/52,3; CH' 45,7/46.1 54,4/55,8; 79,5/79,7; 118,3/118,9; 123,1, 126.1/126,2, 129,1/129,5/129.7.

130,4/130,5; 132,7/132,8; 137,0/137,5; 138,9, 146,3, C 134.0; 134,9; 135,5; 141.3 157,1; a 169,8/170,5.

165

PRÍKLAD 141

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2BJPYRIDÍN-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2(R/S)-(1 H-IMIDAZOL-1-YL)ETYL]-1-PIPERIDINYLJKARBONYL1-1 -PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Titulná zlúčenina z príkladu 3 (0,165 g, 0,318 mmol) a trietylamín (0,1329 ml, 0,954 mmol) sa rozpustí v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) pridá sa cyklohexylchlorformát (0,0517 g, 0,318 mmol) rozpustený vbezvodom dichlórmetánu (3,18 ml) a zmes sa trepe pri 25°C 18 hodín. Pridá sa ďalší cyklohexylchlorformát (0,0129 g, 0,0795 mmol) a v trepaní sa pokračuje celkom po dobu 43 hodín. Pridá sa 10 ml metanolu a zmes sa odparí dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2% (10% kone. NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,153 g, 75%). HRFABMS: m/z 645,3323 (MH⁺) (vypoč MH⁺ pre C36H46N6O3CI: m/z 645,3320).

PRÍKLAD 142

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2BJPYRIDÍN-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2(S)-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 -PIPERIDINYL]KARBONYLj-1 -PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Izomér 1 r 166 (-)CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[ 1,2-BJP YRIDÍN-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2(R)-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]-KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Izomér 2

Diastereoizomérna zmes zlúčenín z príkladu 4 (0,154 g) sa separuje použitím chirálnej HPLC na analytickej kolóne Chiralpak AD použitím zmesi hexán.izopropanol.dietylamín v pomere 85:15:0,2 ako eluenta pri vzniku najprv izoméru 1 (0,0376 g): HRFABMS: m/z 645,3305 (MH⁺) (vypoč MH⁺ pre C36H46N6O3CI : m/z 645,3320) δΗ (CHCI3) 4,30 (1H, s, Hn): 6,69. 7,00, 7,08; 7,11; 7,16; 7,18; 7,42; 7,70 a 8,32 ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H). ôc (CHCI3) CH2: 18,9’ 23,6; 24,8/25,1, 25,5, 28,0/28,2; 30,7/30,8, 30,9; 31,4; 31 8. 42 7, 43,9/44 2 50,9, 52,7; CH’ 49,9/50,5; 52,3, 73,6; 79,3/79,9; 119,1/119,3; 123,3, 126,0: 128,7, 132,8, 137,1; 139,9/139,3; 146,3/146,9; C: 134,0; 135,1; 136,4; 141 8/142,0; 156 1; 157,0 a 170,1; [a]^20oCD 0° (c=6,89 mg/2 ml, MeOH) a potom izomér 2 (0,0867 g): HRFABMS' m/z 645,3305 (MH⁺) (vypoč. MH⁺ pre C36H₄₆N₆O₃CI : m/z 645,3320). ), δ_Η (CHCI₃)

4,34 (1 H, s, Hn), 6,93; 6,99; 7,06; 7,12; 7,17; 7,21; 7,43; 7,70 a 8,32, ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); ô_c (CHCI₃) CH₂: 19,1; 23,5; 23,5; 24,7/24,8, 25,5; 28,9; 30,6/30.8, 31,5; 31,7; 31,7; 36,7, 40,4; 42.8; 44,1; 50,5; 52,5; CH. 45,9. 52,3, 73.7, 79,2/79,4, 119,4; 123.4; 126,0; 128,1: 130,7; 132,7; 137,1; 139,4; 146,3/146,9; C: 134.0, 135.1, 136,6; 142,0 156,1; 157,0 a 170,2; [α]²⁰°% -44,0° (c=10.05 mg/2 ml, MeOH). Prekrývajúca sa frakcia tvorená zmesou izoméru 1a izoméru 2 bola tiež získaná (0,0196 g)

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 72

2(R/S)-[2-(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1-YL)ETYL]PIPRIDÍN ·

e r · F eŕ r 9 9r r r r F r·

167 ^r''

Krok A

N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(1 H-4/5-METYLIMIDAZ0L-1 -YL)ETYL]PIPERIDÍN

I

Boe

4-metylimidazol (6,46 g, 78,64 mM) sa rozpustí v bezvodom DMF (30 ml) a po častiach sa pridá 95% hydrid sodný (1,987 g, 86,5 mM) počas 0,25 hod k trepanému roztoku v argónovej atmosfére pri 25°C. Zmes sa trepe po dobu 1,5 hod. Roztok 1terc-butoxykarbonyl-2(R/S)-(2-metánsulfonyloxyetyl)piperidín (21,97 g. 71,49 mM) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok B) v bezvodom DMF (70 ml) sa pridá a zmes sa zahreje pri refluxe pri 65°C po dobu 2,25 hod. Zmes sa odaprí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje sa, odparí dosucha. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 1% (10% koncentrovaný NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne pri vzniku titulných zlúčenín (12,06 g, 58%). (4-Mr:63,37): CIMS. m/z 294,25 (MH*), 4-Me: Ô_H (CHCI₃) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,20 (3H, s, ,lm-4-CH₃); 6,63 (1H, s, lm-H₃) a

7,35 ppm (1 H, s, lm-H₂); ô_c (CHCI₃) CH₃: 13,6; 28,4; 28,4; CH₂: 19,0, 25,4; 28,7; 31,6; 38,8; 44,1; CH: 48,0; 115,2; 136,1; C: 79,7; 138,3; 155,0 a 5-Me. δ_Η (CHCI₃) 1,43 (9H, s, CH₃); 2,19 (3H, s, lm-5-CH₃); 6,75 (1H, s, lm-H₄) a 7,41 ppm (1H, s, ImH₂); ôc (CHCI₃) CH₃: 9.2; 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 19,0; 25,4; 28,7; 31,4; 38,8, 42.0; CH: 48,0; 126,9; 136,5; C: 79,7; 138,3; 155,0.

Krok B

N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[2-(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1 -YL)ETYLjPIPERIDÍN

16«

ch₃

Zmes zlúčenín z kroku A vyššie (1,77 g) sa rozpustí v bezvodom CH2CI2 (18,6 ml) pri 0°C v argónovej atmosfére. Pridá sa tritylchlorid (1,2445 g, 2 ekvivalenty na ekvivalent 5-metyl-izoméru) a zmes sa trepe pri 0°C 2 hodiny. Reakčná zmes sa dá priamo na kolónu so silikagélom a kolóna sa eluuje 50% etylacetátom v acetóne pri vzniku čistého 4-metyl izoméru (0,6267 g, 56%). 4-Me: δ_Η (CHCI₃) 1,44 (9H, s, CH₃);

2,20 (3H, s, lm-4-CH₃); 6,64 (1H, s, lm-4-H₅); 6,64 (1 H, s, lm-4-H_s) a 7,36 ppm (1H s, lm-H₂); ô_c (CHCI₃) CH₃: 13,7; 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 19,1; 25,5; 28,9; 31,7; 39,0. 44,2; CH: 48,1; 115,1; 136,2; C: 79,8; 138,4; 155,1.

Krok C

2(R/S)-[2-(1 H-4-METYLIMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-PIPERIDÍN

U čistého 4-metyl izoméru (0,7518 g, 2,56 mM) sa odstráni ochrana ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D, pri vzniku titulnej zlúčeniny pre čistenie (0,4366 g, 88%). FABMS: m/z 194,2 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 1,76 (2H, m, CH₂); 2,19 (3H, s, lm-4CH₃); 3,94 (2H, m, CH₂-lm); 6,60 (1H? s, lm-H_s) a 7,33 ppm (1H, s, lm-H₂); íc (CHCI3) CH₃: 13,7; CH₂: 24,5; 26,6; 32,9; 38,4; 43,6; 46,8; CH: 53,9; 115,2; 136,2, C: 138,4.

PRÍKLAD 143

CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1 2-BjPYRIDÍN-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2(R/S)-(4-METYL-1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT ŕr f * r r

169

Cyklohexyl 4-(8-chlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pyrid ín-11 (S)-yl2(R)-karboxy-1-piperazínkarboxylát (0,275 g, 0,568 mM) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 32), 2-2(R/S)-(4-metyl-(1 H-imidazol-1 -yljetylpiperidín (0,1428 g, 0,7386 mM) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 2, krok C), 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloríd (0,1416 g, 0,7386 mM), 1hydroxybenzotriazol (0,0998 g, 0,7386 mM) a 4-metylmorfolín (0,0812 I, 0,7386 mM) sa rozpustí vbezvodom DMF (12,2 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C po dobu 12 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa 1N NaOH. Vodná vrstva sa 3x extrahuje dichlórmetánom (200 ml) a spojené organické vrstvy sa vysušia (MgSO₄), prefiltrujú a odparia. Produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,149 g, 40%). HRFABMS: m/z 659,62 (MH⁺).

PRÍKLAD 144 (-)-CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11 -DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-B]PYRIDÍN-11(S)-YL-2(R)-[[2-[2(S)-(4-METYL1H-IMIDAZOL-1-YL)ETYL]-1PIPERIDINYL]-KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

Izomér 1 • r

170 (-)CYKLOHEXYL 4-(8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5.6]CYKLOHEPTA[1.2-BJPYRIDÍN-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2(R)-(4-METYL-1 H-IMIDAZOL-1 -YL)ETYL]-1 PIPERIDINYL]-KARB0NYL]-1-PIPERAZÍNKARB0XYLÁT

Izomér 2

Diastereoizomérna zmes zlúčenín z príkladu 6 (0,145 g) sa separuje použitím chirálnej HPLC na analytickej kolóne Chiralpak AD použitím zmesi hexán: izopropanokdietylamín v pomere 70:30:0,2 ako eluenta pri vzniku najprv izoméru 1 (0,0475 g): HRFABMS: m/z 659,4 (MH⁺) : δ_Η (CHCI₃) 1,66 (2H, m, CH₂); 2,23 (3H, s, lm-4-CH₃); 3,71 (2H, m, CH₂-lm); 4,32 (1H, s, Hu), 6,58; 6,72; 6,75; 7,10; 7,14; 7,20; 7,41; 7,60 a 8,34 ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); ô_c (CHCI₃) CH₃: 13,4/13,7; CH₂

36,7:42,4/42,6,

43,8/44,1; 50,5/50,8; 52,8; CH: 49,8; 52,3; 73,6; 79,3/80,0; 115,5/115,8, 123,3, 130,6/130,8; 132,8; 136,0; 139,2/139,3; 146,3; C: 134,0; 135,0/135,10, 136,2/136,5, 137,8, 141,8/142,0; 156,1; 157,0; 170,1; [a]^20oCD -4,3° (c=8,07 mg/2 ml, MeOH) a potom izomér 2 (0,852 g): HRFABMS: m/z 659,3492 (MH⁺) (vypoč, MH⁺ pre C37H48N₆O₃CI : m/z 659,3476 ); δ_Η (CHCI₃) 1,64 (2H, m, H₂); 2,22 (3H, s, lm-4-CH₃); 3,72 (2H, m, CH₂-lm); 4,35 (1H, s, Hu); 6,61; 6,67; 7,12; 7,17; 7,22; 7,43; 7,57 a

8,35 ppm (9H, s a m, Ar-H a Im-H); ô_c (CHCI₃) CH₃: 13,3/13,5; CH₂: 19,1; 23,5, 24,7; 25,5; 28,7/28,9; 30,6; 30,8; 31,5; 31,7; 31,7; 40,3; 42,1/42,8; 44,1/44,2; 50,5/50,7; 52,6/52,7; CH: 46,0/46,2; 52,5; 73,7; 79,3/79,4; 115,6/115,8, 123,4, 126,0; 130,7;

132,7; 130,6/136,2; 139,4; 146,3; C: 134,1; 135,1; 136,2/136,7; 132,7, 142,0, 156,1,

157,1; 173,3; [a]^20oC _D-44,7° (c=9,0 mg/2 ml, MeOH)

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 73

2(R/S)-[3-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]PIPERIDÍN

Krok A

N-terc-BUTOXYKARBONYL-2(R/S)-[3-(1 H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]PIPERIDÍN

171

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 58, krok C (1,29 g, 4,3 mM) sa rozpusti v bezvodom DMF (15 ml), pridá sa imidazol sodný (0,3215 g, 4,7 mM) a zmes sa trepe pri 25°C v argónovej atmosfére 3 hodiny Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa chromatograficky analyzuje na silikagéle použitím 2% (10% (kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,6813 g, 72%). CIMS: m/z 294,25 (MH⁺) : δ_Η (CHCI₃) 1,43 (9H, s, CH₃); 3,97 (2H, m, CH₃Im), 6,90 (1H, s, lm-H₅); 7,04 (1H, s, lm-H₄) a 7,45 ppm (1H, s, lm-H₂), 5_C (CHCl₃) CH₅: 28,4; 28,4, 28,4; CH₂: 18,9; 25,4; 26,3; 27,7; 28,6; 38,8; 46,5; CH. -49,0; 118,6; 129,4; 137,1; C: 79,3; 155,0.

Krok B

2( R/S )-[3-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]PIPERIDÍN —* ty H

Boe

U titulnej zlúčeniny z kroku A vyššie (0,6075 g, 2,1 mM) sa odstráni ochrana ako je popísané v prípravnom príklade 57, krok D a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 10% (10% (kone. NH4OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,3805 g, 95%) CIMS’ m/z 194,20 (MH⁺) : δ_Η (CHCI₃) 3.89 (2H, m, CH₂-lm); 6,84 (1H, s, lm-H₅); 6,99 (1H s. Im-H₄) a 7,41 ppm (1H, s, ImH₂), ôc (CHCIs) CH₂. 24,9, 26,7; 27,2; 33,1; 34,4, 47.2, 47.2; CH. 56,4, 118,8, 129,6:

137,1

PRÍKLAD 145 ' 1-DIMETYLETYL 4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-B]PYRIDÍN-11(S)-YL-2(R)-[[2-[2-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]-1PIPERIDINYLj-KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT f · r

172

Izoméry 1,2,3 a 4.

1,1 -dimetyletyl 4-(3-bróm-8-chlór-6,11 -dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1.2-

b]pyridin-11(S)-yl-2(R)-karboxy-1-piperazinkarboxylát (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 6 (sodná soľ), titulná zlúčenina z prípravného príkladu 8, krok B (0,3382 g, 1,7 mM), (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,3354 g, 1,7 mM)) a 4-metylmorfolin (0,192 ml, 1,7 mM) sa rozpustí v bezvodom DMF (3 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 319 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa 1N NaOH, vysuší sa (MgSO₄), prefiltruje a odparí dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10% kone NH₄OH v metanoiejdichlórmetáne ako eluenta pri vzniku čiastočne čistených titulných zlúčenín. Vhodné frakcie sa opätovne analyzujú použitím 1,5% (10% kone. NH₄OH v metanole)dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny ako zmesi 4 diastereoizomérov (0,3718 g, 39%). FABMS: m/z 711,4 (MH⁺): ôh (CHC!₃) 1,39 (9H, s, CH₃); 6,91; 7,08; 7,13; 7,17; 7,56; 7,67 (Ar-H); 6,97 (1 H, s, lm-H₅), 7,04 (1H, s, ImH₄); 7,58 (1H, s, lm-H₂) a 8,38 ppm (1H, m, Ar-H₂); 5_C (CHCI₃) CH₅: 28,3/28,4; 28,3/28,4; 28,3/28,4; CH₂: 18,9, 24,9/25,0/25,5; 26,8; 30,2; 30,5; 36,2; 40.1; 42,7/43,0; 46,5/46,7; 50,1/50,3/50,7; 52,7/52,9; CH 46,9, 51,6/52,0, 78,5. 119 0. 126,2/126.3, 128,6; 130,8/130,9; 132,6; 137,0; 141,5; 146,9/147,2; C 80 2; -120,1.

134,4, 134,9; 137,6; 140,8; -155,1/156,1; -156,8; -170,3

Časť diastereoizomérnej zmesi (0,28 g) sa analyzuje chirálnou HPLC na koíóne Chiralpak AD použitím zmesi hexán izopropanoľdietylamín v pomere 85 15.0.2 ako eluenta pri vzniku len čiastočnej separácie Izomér 1 (0 0604 g) sa získa čistý, zatial čo izoméry 3 a 4 (0,0376 g) sa získajú v 97% čistenej zmesi Ostávajúce prekrývajúce frakcie nemôžu byť separované.

173 f Izomér 1: HRFABMS' m/z 711,2429 (MH⁺) (vypoč MH⁺ pre C₃5H₄₅N₆O₃BrCI . m/z 711,2425). Ôh (CHCIa) 1,41 (9H, s, CH₃); 4,29 (1H, s, Hu); 6,92; 7,14, 7,20 (Ar-H), 6,98 (1 H. s, Im-Hs); 7,08 (1H, s, lm-H₄); 7,58 (1H, s. Im-H₂), 7,63 (1H, s, Ar-H₄) a 8,38 ppm (1 H, s, Ar-H₂); 5_C (CHCI₃) CH₃: 28,3, 28,3, 28,3, CH₂' 18,9; 24,7; 25,4, 26,7, 28,8, 30,3; 30,5; 40,2; 43,1; 46,6; 50,6/50.7, 52,6, CH: 46,9/47,2; 52,1, 78,5/78,6; 119,1; 126,2; 128,3; 130,9; 132,6; 136,9; 141,5, 146,9/147,2; C 79,7/80,2,

120,2, 133,6, 134,2; 136,9; 136,9; 155,1; 156,7; 170,2; [α]^20ο%-22,2° (c=6,74 mg/2 ml, MeOH).

Izoméry 3 a 4: HRFABMS: m/z 711,3 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 1,39; 1,42 (9H, s, CH₃); 4,27; 4,29 (1H, s, Hu); 6,85; 6,91, 7,05; 7,12-7,18; 7,43 (Ar-H); 6,98 (1H, s, lm-H₅): 7,08 (1 H, s, lm-H₄); 7,56 (1H, s, lm-H₂); 7,60; 7,71 (1H, s, Ar-H₄) a 8,38 ppm (1H, s, Ar-H₂); ô_c (CHCI₃) CH₃: 28,3/28,4; 28,3/28,4; 28,3/28,4; CH₂ 18,8; 25,2; 25,3; 26,8, 30,2; 30,4/30,5; 36,4; 42,8; 46,6; 50,5; 52,7/53,3; CH: 46,9/47,2; 51,6/52,2; 78,5/78,6, 119,2; 126,2; 128,6; 130,7/130,8; 132,6; 137,0, 141,5; 146,9; C: 80,1; 80,1, 120,0; 134,4; 134,8; 137,5/137,6; 141,0; 156,1; 156,6; 156,6; 156,6; 170,0/1702; 170,0/170,2.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74 4-[3-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]PIPERIDÍN

Krok A

N-terc-BUTOXYKARBONYL-4-[3-(1 H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]PIPERIDÍN

174

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 59, krok C (1,39 g, 3,5 mM) sa rozpusti v bezvodom DMF (10 ml) a pridá sa imidazol sodný (0,3464 g, 3,85 mM) a zmes sa trepe pri 25°C 3 hodiny v argónovej atmosfére Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 2% (10% kone NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,7637 g, 74%). FABMS: m/z 294,20 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 1,39 (9H, s, CH₃); 3,88 (2H, m. CH₂Im); 6,85; (1H, s, lm-H₅); 7,00 (1H, s, lm-H₄) a 7,40 ppm (1H, s, lm-H₂), ô_c (CHCI₃) CH₃: 28,5; 28,5; 28,5; CH₂: 28,3; 32,0; 33,3; 33,3; 44,0; 44,0, 47,2; 118,7, 129,5. 137,1; CH: 35,7; C: 79,3; 154,8.

Krok B

4-(3-(1 H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL)PIPERIDÍN

*-

U titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 4, krok A vyššie sa odstráni ochrana ako je popísané v príkladnom príklade 57, krok D, pri vzniku po chromatografii na silikagéli použitím 20% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta. titulnej zlúčeniny (0,4346 g, 95%). CIMS: m/z 194,20 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 3,89 (2H, m, CH₂-lm), 6,88 (1H, m, lm-CH₅); 7,02; (1H, s, lm-H₄) a 7,42 ppm (1H, s, lm-H_ľ), (CHCI3) CH₂: 28,3; 33,5, 33,5; 33,5; 34,1; 46,7; 46,7; 47,4; CH 36,0; 18,8; 129,6’

137,2.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 75 2(R)-[[4-[3-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]-1-PIPERIDINYL]KARBONYL]PIPERAZÍN

175

Krok A

1,4-BIS-1,1 -DIMETYLETYL-2(R)-[[4-[3-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]-1 -

PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZÍN-1,4-BIS-KARBOXYLÁT

Boe

1,4-di-N-terc-butoxykarbonylpiperazín-2-(R)-karboxylát (0,521 g, 1,6 mM)(pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 2), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (0,393 g, 2,1 mM), 1-hydroxybenzotriazol (0,277 g, 2,1 mM) a 4metylmorfolin (0,225 ml, 2,1 mM) sa rozpustí v bezvodom DMF (3 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C po dobu 150 hodín. Roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje saturovaným hydrouhličitanom sodným, vodou, vysuší sa (MgSO₄), a prefiltruje a odparí dosucha. Rezíduum sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 3% (10% kone. NH₄OH v metanolej-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,693 g, 87%). CIMS: m/z 506,35 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 1,42 (18H, s, CH₃); 3,91 (2H, m, CH₂-lm); 6,88 (1H, s, Im-Hs); 7,03 (1H, s, lm-H₄) a 7,43 ppm (1H, s, lm-H_?); ô_c (CHCh) CH₃: 28,4; 28,4; 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 28,4; 31,8; 33,1; 33,1; 41,2/41,6; 43,8; 43,8; 45,6; 47,1; -51,0; CH: 35,8; 52,9; 118,7; 129,6; 137,1; C: 80,1; 80,4; 168,1; 168,1; 168,1.

Krok B 2(R)-[[4-[3-(1H-IMIDAZOL-1-YL)PROPYL]-1-PIPERIDINYL]KARBONYL]PIPERAZÍN

Boe O ^H J ŕ » · r · · * r · » ^r ' ' r r r R r f · t ‘ f '

176

Titulné zlúčeniny z prípravného príkladu 5, krok A vyššie (0,644 g, 1,26 mM) sa odstráni ochrana ako je popísané v prípravnom príklade, krok D a produkt sa analyzuje chromatograficky na silikagéle použitím 10% (10% kone. NH₄OH v metanole)-dichlórmetáne ako eluenta pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,3076 g, 80%). CIMS: m/z 306,30 (MH⁺); δ_Η (CHCI₃) 3,87 (2H, m, CH₂-lm); 6,82 (1H, s, lm-CH₂); 6,99 (1H, s, lm-H₄) a 7,43 ppm (1H, s, lm-H₂); ô_c(CHCI₃) CH₃: 28,1; 31,7; 32,6/32,9, 33,0/33,1; 43,0/42,2; 45,2/45,5; 46,9/47,0; 46,9, CH: 35,7/35,8; 55,6; 118,7, 129,4; 137,0; C’ 169,7.

PRÍKLAD 146

1,1-DIMETYLETYL 4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1,2-B]P YRID í N-11 (S)-YL-2(R)-[[2-[2-( 1H-IMIDAZOL-1 -YL)PROPYL]-1 PIPERIDINYL]KARBONYL]-1-PIPERAZÍNKARBOXYLÁT

177

3-Bróm-8-cnlór-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-bjpyridín (0,2043 g, 0,596 mM) (pripravený ako je popísané v prípravnom príklade 40 (US 5 719 148), titulná zlúčenina z prípravného príkladu 5, krok B (0,2279 g, 0,894 mM) a trietylamín (0,249 ml, 1,79 mM) sarozpustí v bezvodom THF (8 ml) a bezvodom dichlórmetáne (20 ml) a zmes sa trepe v argónovej atmosfére pri 25°C 72 hodín. Roztok sa odparí dosucha a analyzuje sa chromatograficky na silikagéle použitím 3%, potom 5% a 10% (10% kone. NHjOH v rnetariole)-dichlormetárie ako eluenta pri vzniku prvého diméru (Sch 277214) (0,0681 g, 12%)· CiMS. m/z 916,2 (MH⁺) δΗ (CHCh) 3,99 (4H. m. CH2-lm); 6,95; 7,08; 7.10; 7,12; 7,26; 7,54; 7,69; 8,28; 8,31 a 8,34 ppm (13H. s a m, Ar-H a Im-H); ôc (CHCI3) CH2: 28,3/28.5, 30,3/30,4; 30,5 31,3/31,5; 33,1 41,0/41,1; 41,0/41,1; 45,0; 47,5; 51.2/51,3/52.0; 53,9/54,1/54,2; CH: 35,7; 78,8/79,0; 119,7/119,9; 125,9/126,0/126,2; 128,6/128.7; 130,7; 133,8/134,1: 136,9/137,6: 141,5; 146,7/146,9; C: 119,0; 130,0; 132,5/133,2; 134,6; 141,1/141,3, 156,2; 156,8; 170,0 a potom monomer (Sch 377318) (0,2291 g, 63%): CIMS: m/z 611,20 (MH⁺) δΗ (CHCh) 3,93 (4H. m, CH₂-lm); 6,90; 6,92, 7,07; 7,12; 7,14; 7,47; 7,49; 7,57; 7,59; 8,33 a 8,38 ppm (8H, s a m, Ar-H a Im-H); ô_c (CHCI₃) CH₂: 28,3; 30,6; 30,6; 31,6/31,7; 33.1/33,3; 33,1/33,3; 41,6/42,2; 44,4/44,9; 44,4/44,9; 45,3/45,7; 52.2/52.7; 55,0; CH 35,6; 55,4; 78,8; 118,8; 126,2/126,3; 129,6; 130,3/130,6; 133,0/133,2; 137,1; 141,3; 146,9/147,1; C: 120,1; 134,1; 135,0; 137,2; 141,1; 154,4/155,9; 169,0/170,0.

178

PRÍKLAD 147

1,1-DIMETYLETYL 4-(3-BRÓM-8-CHLÓR-6,11-DIHYDRO-5H-BENZO[5,6]CYKLOHEPTA[1.2-BJ-PYRIDÍN-11 -YL-2(R)-[[4-[3-(1 H-IMIDAZOL-1 -YL)PR0PYL]-1 PIPERIDINYLj-KARBONYLjPlPERAZÍNKARBOXYLÁT

Titulná zlúčenina z príkladu 9 (0,1767 g, 0,29 mM) sa nechá reagovať s di-tercbutyldikarbonátom (0,0694 g, 0,319 mM) a hydroxidom sodným (0,0116 g, 0,29 mM) v zmesi THF-voda (1:1) (5 ml) a čistí sa ako je popísané v prípravnom príklade 57 pri vzniku titulnej zlúčeniny (0,1294 g, 63%). FABMS: m/z 711,1 (MH⁺) δ_Η (CHCI₃) 1,38/1,40 (9H. m, CH₃); 3,98 (2H, m, CH₂-lm); 6,93; 7,03; 7,18; 7,514; 7,47; 7,49, 7,58; 7,63; 8,32 a 8,38 ppm (8H, s a m, Ar-H a Im-H); ôc (CHCI₃) CH₂: 28,4; 28,4; 28,4; CH₂: 28,3; 30,2; 30,7; 31,3/31,8; 33,2; 33,2; 42,2/42,6; 44,4/45,4; 44,6; 47,4; -50,4; -50,9; CH: 35,8; 78,6/78,8; 118,9; 126,3; 130,2; 130,8; 132,7; 137,0,140,7/141,5; 147,2; C: 80,0; 119,9; 133,4; 134,0; 137,5; 141,4; 156,2; 156,2, 168,8. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 71A

Krok A ·

BOC

K titulnej zlúčenine z prípravného príkladu 8, krok B (1,63 g, 7,57 mM) v DMSO (5,0 ml) sa pridá iPr₂Net (6,59 ml, 5,0ekv.), nasleduje pyro SO₃ (7,23 g, 3,0ekv ) v DMSO (10 ml) Vzniknutý roztok sa trepe 1 hodinu, nariedi sa EtOAc a premyje sa 1N HCI,

179

H₂0 a saturovaným NaHC03. Organické zložky sa vysušia Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú sa pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa použije bez čistenia (1,26 g, 76% výťažok: LCMS: MH* = 214.

BOC

NaHMDS (14,7 ml, 1M vTHF, 1,5ekv.) sa pridá k roztoku CH₃OCH₂P⁺Ph₃CI (5,06 g, 1,5ekv.) v THF (25 ml) pri 0°C. Vzniknutý roztok sa trepe 15 minút pred pridaním cez kanylu do roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 71A, krok A (2,1 g, 9,80 mM) v THF (25 ml) pri -78°C: Reakčná zmes sa trepe 1 hod. pri -78°C, zahreje sa na 0°C a trepe sa 1 hodinu. Vzniknutý roztok sa nariedi Et₂O, premyje vodou a vysuší cez Na₂SO₄. Organické zložky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú Hrubý prodfukt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím roztoku hexánu EtOAc v pomere 65:35 ako eluenta (1,51 g, 64% výťažok)’.

Krok C

CHO

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 71A, krok B (0,70 g, 2,90 mM) sa trepe v 40% HCI (6,6 ml) pri laboratórnej teplote cez noc, kedy sa pridá ďalší 40% HCI (3,0 ml) a reakčná zmes sa trepe ďalšie 4 hodiny. Vzniknutý roztok sa neutralizuje Na₂CO₃ (aq.) a extrahuje Et₂O. Spojené organické zložky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Rezíduum sa čistí bleskovou chromatografiou použitím roztoku hexánu:EtOAc v pomere 65:35 ako eluenta (0,30 g, 46% výťažok + SM): MH = 28.

Krok D

BOC BOC e * e r

180

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 71A, ktok C (0,90 g, 0,1ekv.) sa trepe s TosMIC (0,77 g, 3,88 mM) a NaCN (0,0194 g, 0,1ekv.) v EtOH (7,0 ml) po dobu 30 minút. Reakčná zmes sa potom prevedie do zalepenej trubičky, nariedi sa 7M NH₃ v MeOH (13,0 ml) a zahreje sa na 90°C po dobu 22 hodín. Vzniknutý roztok sa ochladí, koncentruje pri redukujúcom tlaku, nariedi sa 1N NaOH a extrahuje sa CH2CI2. Spojené organické zložky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a skoncentrujú. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 5% (10% NH₄OH v MeOH) v roztoku CH₂CI₂ ako eluenta (0,53 g, 51% výťažok): LCMS: MH* = 266. Krok E

Na titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 71 A, krok D (0,34 g, 1,28 mM) v CH₂CI₂ sa pôsobí TrCI (0,38 g, 1,05ekv.) a TEA (0,27 ml, 1,5ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe 2 hodiny pri laboratórnej teplote, nariedi sa saturovaným NaHCO₃ a extrahuje sa CH₂CI₂. Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 3% (10% NHOH v MEOH) roztoku v CH₂CI₂ ako eluenta (0,43 g, 66%). LCMS: MH⁺ = 508.

Krok F

CH3

Na titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 71A, krokED (0,43 g, 0,846 mM) v Et₂O sa pôsobí Mel (0,79 g, 15ekv.) a trepe sa cez noc a filtruje. Vzniknutá pevná látky sa filtruje Et₂O, nariedi sa v MeOH a zahreje sa k refluxu cez noc Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a čistí sa bleskovou chromatografiou použitím použitím 5% (10% NH₄OH v MeOH) roztoku v CH₂CI₂ ako eluenta (0,14 g. 79%) LCMS' MH* = 280.

1S1

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 72A

BOC

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 71A sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 723A

Krok A

Hl

Roztok ε-kaprolaktánu (6,86 g, 60mM, 1ekv.) v bezvodom THF (50 ml) sa po kvapkách pridá počas 50 minút ku trepanej suspenzii hydridu sodného (1,59 g, 1,05ekv.) v bezvodom THF (20 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Snehobiela zmes sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny, kedy sa po kvapkách pridá benzylbromid (7,65 ml, 1,05ekv.) v bezvodom THF (20 ml) počas 30 minút. Zmes sa trepe pri laboratórnej teplote 2 hodiny a prefiltruje sa cez CELIT 521, aby sa odstránil bromid sodný. Prchavé látky sa odparia pri domácom vákuu pri 30°C pri vzniku zlúčeniny ako tmavo žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia (10,60 g, 87% výťažok). FABMS: MH* = 204.

Krok B r r

1S2

2.45M roztok n-butyllítia v hexáne (18,1 ml, 44,3 mM, 1,44ekv.) sa po kvapkách pridá počas 30 minút ktrepanému roztoku diizopropylaminu (5,2 ml, 36,9mM, 1,2ekv.) v bezvodom THF (100 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Žltý roztok sa trepe pri 0°C ďalších 30 minút a potom sa ochladí na -78°C. Roztok titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, krok A (6,25 g, 1,0ekv.) v bezvodom THF (50 ml) sa následne po kvapkách pridá počas 25 minút a roztok sa trepe pri -75°C ďalšie 3 hodiny. Po kvapkách sa pridá benzylchlórmetyléter (7,0 ml, 1,3ekv.) počas 10 minút. Špinavo hnedý roztok sa pomaly (3 hod.) zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Prchavé látky sa odstránia pri domácom vákuu pri 30°C Zvyškový sýto žltý olej sa rozdelí medzi destilovanú vodu (100 ml) a dietyléter (100 ml). Skoršia organická vrstva a éterické extrakty sa spoja a premyjú soľankou (50 ml), vysušia cez Na₂SO₄₁ prefiltrujú a skoncentrujú pri domácom vákuu pri 30°C. Olejové rezíduum sa analyzuje na bleskovej chromatografii (hexán.acetón = 8:2 obj./obj.’) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny ako citrónovo zeleného oleja (6,77 g, 68% výťažok). [M+H]*: 324; HRMS (FAB+): Vypočítané pre C₂₁H₂₆NO₂ ([M+H]*) 324,1961, pozorované. 324,1964.

Krok C

1M roztok hydridu lítnohlinitého v dietylétere (23 ml, 1,1 ekv.) sa po kvapkách pridá počas 25 minút k trepanému roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, krok B (6,77 g, 20,9 mM) v bezvodom THF (100 ml) pri -20°C v dusíkovej atmosfére. Žltý roztok sa pomaly zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Roztok sa ochladí na 0°C ďalších 30 minút a opatrne sa na neho pôsobí saturovaným vodným roztokom Na₂SO₄ (10 ml) pri vzniku snehobielej zmesi. Zmes sa prefiltruje a zrazenina sa poriadne premyje deietyléterom (3x50 ml) a absolútnym alkoholom (3x50 ml). Filtrát sa skoncentruje pri domácom vákuu pri 30°C. Opätovne sa rozpustí v acetóne (100 ml) a vysuší cez Na₂SO₄, prefiltruje a päť skoncentruje pri domácom vákuu pri 30°C. Olejové rezíduum sa analyzuje na bleskovej

183 chromatografii (hexárracetón = 9:1 obj./obj.') na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny ako citrónovo zeleného oleja (5,08 g, 78% výťažok). [M+Hf: 310; HRMS (FAB+): Vypočítané pre C₂iH₂eNO ([M+H]⁺): 310,2173; pozorované: 310,2171. Krok D

OH

Zmes titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, krok C (5,08 g, 16,4mM) 30 hmotn. % Pd(OH)₂ („Pearlmans catalyst“, 2,54 g, 50 hmotn. % reagens) a absolútny alkohol (100 ml) sa hydrogenujú pri 4,5 tlakovej atmosfére a laboratórnej teplote po dobu 8 hodín. Zmes sa prefiltruje cez CELIŤ 521 a filtrát sa koncentruje pri domácom vákuu pri 30°C. Reziduálny olej sa analyzuje bleskovou chromatografii (CH₂CI₂:10%NH₄0H-MeoH=9:1 obj./obj.) na silikagéle pri vzniku titulnej zlúčeniny ako žltého oleja (2,86 g, 79% výťažok). [M+H]⁺: 220; HRMS (FAB+): Vypočítané pre Ci₄H₂₂NO ([M+H]*): 220,1698; pozorované: 220,1701.

Krok E

OH

Kovový draslík (2,60 g, 5,0ekv.) sa po častiach pridá k trepanému roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, krok D (2,86 g, 13,0 mM) a t-butanolu (1,5 ml, 1,2ekv.) v zmesi kvapalného amoniaku (125 ml) a bezvodého THF (125 ml pri -60°C v dusíkovej atmosfére. Tmavomodrá zmes sa pomaly (12 hodín) zahreje na laboratórnu teplotu a prchavé látky sa odstránia pri domácom vákuu pri 30°C. Rezíduum sa odoberie do destilovanej vody (50 ml) a extrahuje sa dietyléterom ŕ p * r

184 (5x50 ml). Éterické extrakty sa vyhodia a vodná vrstva sa koncentruje pri domácom vákuu pri 50°C pri vzniku titulnej zlúčeniny (1,70 g, 100% hrubý výťažok). [M+H]*: 130; HRMS (FAB+): Vypočítané pre C₇Hi₆NO ([M+Hf): 130,1232; pozorované: 130,1231.

Krok F

A takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 7, krok C až krok F, len náhradou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, krok F, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74a

Krok A

Di-izopropyl azodikarboxylát (0,54 ml, 1,5ekv.) sa pridá k N-t-butoxykarbonylpiperidín-3-ol (0,37 g, 1,83 mM), 3-hydroxypyridínu (0,26 g, 1,5ekv.), a PPh₃ (0,72 g, 1,5ekv.) v THF (5,0 ml). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc, koncentruje sa vo vákuu a čistí sa bleskovou chromatografiou použitím 30% hexánu v EtOAc roztoku ako eluenta (0,14 g, 27% výťažok): LCMS: MH⁺ = 279

Krok B

•2HCI

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 8 sa pripraví titulná zlúčenina

185

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74B A 74C

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 74A sa separuje na jednotlivé C-3 izoméry preparatívnej HPLV použitím kolóny CHIRALPAK AD použitím 20% iPrOH hexánu s 0,2% DEA ako eluenta.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74A

Prvý eluujúci izomér: LCMS: MH⁺ = 279.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74B

Druhý eluujúci izomér: LCMS: MH⁺ - 279.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 74C

Takmer zhodným postupom popísaným v prípravnom príklade 8 len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 74A sa pripraví titulná zlúčenina

Takmer zhodným postupom popísaným v prípravnom príklade 74A sa pripravili titulné zlúčeniny stĺpca 4, Tabuľky 16 použitím 3-hydroxypyridínového derivátu v stĺpci 2, Tabuľky 16.

Tabuľka 16

186

Pripr. príkl.	Kolóna 2	Kolóna 3	Kolóna 4
75A	Ύ1 ^n^ch3	ςπχ BOC	H •2HCI
76	HaCT'N	Q» 1 3 BOC	H -2HCI

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 77

Krok A

Takmer zhodným postupom popísaným v prípravnom príklade 73A, krok A sa pripraví titulná zlúčenina: LCMS: MH⁺ = 190.

Krok B

r r

187

K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 77, krok A (3,68 g, 2,4ekv.) v THF (50 ml) sa pridá LiHMDS (19,4 ml, 2,4ekv., 1M roztok v THF) pri -78°C. Vzniknutý roztok sa trepe pri -78°C po dobu 2,5 hodiny pred pridaním hydrobromidu 3brómmetylpyridínu (1,39 g, 8,09 mM). Reakčná zmes sa pomaly zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa cez noc. Roztok sa nariedi saturovaným NH₄CI (20 ml), extrahuje sa CH2CI2 (5 x 75 ml) a vysuší sa cez Na₂SO4, prefiltruje a skoncentruje sa pri vzniku žltého oleja (0,63 g, 28% výťažok): LCMS: MH⁺ = 281.

Krok C

K roztoku titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 77, krok B (0,65 g, 2,31 mM) v THF (3,0 ml) sa pridá LAH (2,54 ml, 1M v Et₂O) a vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zastaví pridaním saturovaného Na₂SO₄, prefiltruje sa cez Celit a potom sa koncentruje pri redukujúcom tlaku. Produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 20% hexánu v EtOAc ako eluenta pri vzniku žltého oleja (0,42 g, 68% výťažok): LCMS: MH* = 267.

Krok D r f

188

Na titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 77, krok C (0,40 g, 1,50 mM) v dichlóretáne (3 ml) sa pôsobí 1-chlóretylchlorformátom (0,37 ml, 2,3ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe 3 hodiny, koncentruje sa pri redukujúcom tlaku, nariedi sa MeoH a zahreje sa k refluxu po dobu 3 hodín Reakčná zmes sa ochladí, koncentruje sa pri redukujúcom tlaku a čistí sa bleskovou chromatografiou použitím 10% (10% NH4OH v MeOH) v CH2CI2 roztoku ako eluenta (0,20 g, 63% výťažok): LCMS: MH⁺ = 177.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 78

Krok A

N ----- N

Ph^ Pir

K roztoku (S)-1-benzy-2-pyrolidinmetanolu (15,5 g, 81,03 mM) a TEA (16,38 g, 161,93 mM) v CH₂CI₂ (200 ml) sa pridá MsCI (11,13 g, 97,16 mM) pri 10 C pri laboratórnej teplote cez noc. Premyje sa H₂O a odparí sa dosucha pri vzniku mesylátu (15,6 g, ktorý sa bez ďalšieho čistenia zmieša s NaCN (5,64 g, 115 mM) a zahreje sa na 80°C v DMF (100 ml) cez noc. Reakčná zmes sa odparí dosucha a extrahuje sa ETOAc, premyje sa H₂O a vysuší (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odparí pri vzniku (S)-1-benzyl-2-kyanometl-pyrolidínu (11,5 g): (MS, MH⁺ = 201).

Krok B

Pl< Ph

189

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok B (13 g, 55,76 mM) sa zahreje k refluxu v koncentrovanej HCI (100 ml) cez noc a odparí sa dosucha. Polopevné rezíduum sa trepe v MeOH (100 ml), MgSO₄ (5 g) a koncentrovanej H2SO4 (2 ml) pri 80°C cez noc. reakčná zmes sa odparí dosucha pri vzniku (S)-1-benzyl-metyl-2pyrolidínacetátu (11,5 g): MS, MH⁺ = 234.

Krok C

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok B (13 g, 55,76 mM) sa rozpustí v THF (100 ml) a ochladí sa na 10°C (ľadový kúpeľ). 1M LAH v étere (111,52 ml, 111,46 mM) sa pomaly pridá a vzniknutá zmes sa zahreje k refluxu po dobu 2 hodín Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a rozloží sa pridaním ľadu Rezíduum sa extrahuje a premyje soľankou a H₂O. Organické látky sa vysušia a odparia na rezíduum, ktoré sa analyzuje bleskovou chromatografiou na kolóne so silikagélom v CH₂CI₂ / 5% CH3OH pri vzniku (S)-benzyl-hydroxyetyl-pyrolidínu (7,8 g): MS, MH⁺ = 206.

Krok D sX^oh

I H

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok C (7,7 g) sa rozpustí v EtOH (80 ml) a hydrogenuje sa cez Pd(OH)₂ (2,5 g) pri laboratórnej teplote pri 50 psí cez noc Katalyzátor sa filtruje a rozpúšťadlo sa odstráni pri vzniku (S)-2-hydroxyetylpyrolidínu (4,4 g): MS, MH⁺ = 116.

Krok E

190

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok D (2,4 g, 20,85 mM) sa rozpustí v CH2CI2 (250ml) a ochladí sa na 10°C. pridá sa TsCI (11,92 g, 65,52 mM), potom nasleduje TEA (10,54 g, 104,2 mM) a trepe sa pri laboratórnej teplote cez noc Reakčná zmes sa nariedi CH₂CI₂, premyje sa soľankou a H₂O. Organické látky sa vysušia, rozpúšťadlo sa odparí pri vzniku (S)-tosyl-2-0-tosyletyl-pyrolidínu (3,96 g). MS, MH* = 332.

Krok F t/ Ts

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok E (3,96 g, 9,2 mM) sa rozpustí v DMF (15 ml) a ochladí sa na 10°C. Pomaly sa pridá NaH (0,74 g, 60%, 18,43 mM) a trepe sa pri laboratórnej teplote, kým sa nezíska číry roztok. Potom sa pridá 4metyl-imidazol(1,51 g, 18,43 mM) a zahreje sa na 80°C cez noc. Vzniknutý roztok sa odparí dosucha a rezíduum sa extrahuje CH₂CI₂ a premyje sa soľankou a H₂O. Spojené organické látky sa vysušia a rozpúšťadlo sa odparí pri vzniku hrubého produktu, ktorý sa analyzuje bleskovou chromatografiou na kolóne so silikagélom vCH₂CI₂ / 5% (CH₃OH-10%NH4OH) pri vzniku zmesi (S)-tosyl-2-(4-metyl-1Himidazol)etyl-1-pyrolidínu (2,98 g, MS, MH* = 334) a (S)-tosyl-2-(5-metyl-1 Himidazol)eyl-1 -pyrolidínu (2,98 g): MS, MH* = 334.

Krok G

191

Titulná zlúčenina z príkladu 78, krok F (2,9 g) a tritylcnlorid (1,5g) sa trepú s CH2CI2 (35 ml) pri 10°C cez noc. Reakčná zmes sa analyzuje bleskovou chromatografíou na kolóne so silikagélom v acetóne/etylacetáte (1:1) pri vzniku (S)-tosyl-2-(4-metyl-1 Himidazol)etyl-1-pyrolidinu (0,827 g): MS, MH⁺ = 334.

Krok H

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 78, krok G (0,82 g) sa rozpustí v suchom THF (2 ml) a vodnom amoniaku (150 ml). Pridajú sa kúsky sodíka, kým ostáva modrá farba a vzniknutý roztok sa trepe % hodiny. Po kvapkách sa pridá EtOH, kým nezmizne modrá farba. Vzniknutý roztok sa odparí dosucha pri vzniku lepivej bielej pevnej látky, ktorá sa analyzuje bleskovou chromatografíou na kolóne so silikagélom v CH2CI2 / 20% (CH3OH-IONH4OH) pri vzniku titulnej zlúčeniny (S)-2-(4-metyl-1Himidazol)etyl-1 -pyrolidínu (0,375 g):MS, MH* = 180.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 79

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 78 sa z (R)-l-benzyl2-pyrolidín-metanolu pripraví (R)-2-(4-metyl-1 H-imidazol)etyl-1 -pyrolidín. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 80

Krok A

Me 'COgEt

H

r r r r

192

Na titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 68, krok C sa pôsobí D-(-)-vínnou kyselinou a rekryštalizuje sa z acetónu-vody, aby sa získala piperidínová soľ obohatená o 3-(S) izomér, ktorý sa neutralizuje hydroxidom, aby sa získala titulná zlúčenina (11,1 g, 18%): MH⁺ = 172.

Krok B

Podľa postupov popísaných v prípravnom príklade 7, krok B-E, s výnimkou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 80, krok A namiesto zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok A v kroku B, a použitím 4-metylimidazolu a NaH namiesto imidazolu sodného v kroku E, sa získa regioizomerický imidazolový produkt (1,1 g, 84%): MH⁺ = 294.

Krok C

BOC

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 17, s výnimkou použitia zlúčeniny z prípravného príkladu 80, krok B namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 13, sa získa 4-metylimidazolový produkt (0,501 g, 68%)’ MH⁺ = 294.

Krok D

193

I ^H 2 TFA

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 68, krok C, s výnimkou použitia zlúčeniny z prípravného príkladu 80, krok C, sa získa amín ako jeho TFA soľ (0,72 g, 100%); MH⁺= 194.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 81

H 2 TFA

Nasledovaním takmer rovnakého postupu popísaného v prípravnom príklade 80, krok A-D, s výnimkou použitia L-(+)vínnej kyseliny namiesto D-(-)-vínnej kyseliny v kroku A, sa získa amín obohatený o 3-(R) izomér ako jeho TFA soľ (0,157 g, 100%): MH⁺ = 194.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 82

Krok A i H

Nasledovaním takmer rovnakého postupu popísaného v prípravnom príklade 80, krok

A, s výnimkou použitia benzylpyridínu pripraveného podľa popisu v J Med Chem.

194

41, 2439 (1998) namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 68, krok C, sa získa amín obohatený o 3-(S) enantiomér (6,81 g, 25%): MH* = 248.

Krok B

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 80, krok B-D, s výnimkou použitia zlúčeniny z prípravného príkladu 82, krok A namiesto zlúčeniny z prípravného príkladu 82, krok A v kroku B, sa získa 4-metylimidazolový produkt ako TFA soľ, ktorá sa neutralizuje NaOH (aq.) pri vzniku amínového produtu (0,163 g. 86%). MH* = 270.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 83

Krok A

Na epoxid (J. Med. Chem. 30(1), 1987, 222-225) sa pôsobí 4-metylimidazolom a NaH v bezvodom DMF, aby sa získala vzniknutá zmes regioizomérnych imidazolových produktov (7,77 g, 100%); MH* = 302.

195

Na produkt z prípravného príkladu 83, krok A sa pôsobí H₂, Pd(OH)₂ / C a EtOH v Parrovom hydrogenátore, aby sa získal amín ako zmes imidazolových regioizomérov, ktoré sa použijú priamo v kroku C.

Krok C

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 7, krok C, s výnimkou použitia titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 83, krok B namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 7, krok B sa získajú BOC deriváty regioizomérnych metylimidazolových produktov (5,4 g, 87%): MH⁺ = 296.

Krok D

BOC

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 17, s výnimkou použitia titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 83, krok C namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 13, sa získa BOC 4-metylimidazolový produkt (1,03 g, 43%)

MFT = 296.

• * * · f

196

Krok E

^H 2TFA

Nasledovaním postupu popísaného v prípravnom príklade 68, krok C, s výnimkou použitia titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 83, krok D, sa získa amín ako jeho TFA soľ (6,3 g, 100%): MH⁺ = 197.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 84

Krok A

N-butoxykarbonyl-[[[(1-triazolyl-imidazol-5-yl)]hydroxymetyl]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]1-piperazínkarboxylát s, s dioxid z^Tr

BOC

N-butoxykarbonyl-tiomorfolín (3,19 g, 13,5 mM) sa rozpusti v 70 ml THF a ochladí sa na -78°C v dusíkovej atmosfére. 1,2 ekvivalentu LDA sa pridá k reakčnej zmesi a trepe sa 20 minút 1-N-trityl-imidazol-4-karboxyaldehyd (4,62 g, 13,6 mM) sa rozpustí v 70 ml THF a pridá sa k reakčnej zmesi. Po 4 hodinách sa reakčná zmes naleje na saturovaný roztok NH₄CI a 3x sa extrahuje EtOAc. Extrakty sa spoja, vysušia cez MgSO₄ a rozpúšťadlo sa odparí pri redukujúcom tlaku. Hrubá zmes sa analyzuje chromatograficky na kolóne so silikagélom použitím 1% MeOH/CHsCh pri vzniku

3,21 g titulného produktu.

e r

197

Krok B

N-butoxykabonyl-[[[(1-triazolyl-imidazol-5-yl)]metylén]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]-1piperazinkarboxylát s,s dioxid

N-butoxykarbonyl-[[[(1-triazolyl-imidazol-5-yl)]hydroxymetyl]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]1-piperazinkarboxylát s,s dioxid (2,4 g) sa rozpustí v CH2CI2 (48 ml), pridá sa TEA (132 ml) a MsCI (0,4 ml) a reakčná zmes sa trepe v atmosfére suchého dusíka. Po 24 hodinách sa reakčná zmes pridá k soľanke a produkt sa extrahuje CH₂CI₂, aby sa získalo 1,56 g titulného produktu.

Krok C

N-butoxykarbonyl-[[[(1-H-imidazol-5-yl)]metyl]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]-1piperazínkarboxylát s,s dioxid

H

N-butoxykarbonyl-[[[(1-triazolyl-imidazol-5-yl)]metylén]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]-1piperazinkarboxylát s,s dioxid (0,68 g) sa rozpustí v EtOH. pridá sa 10% Pd/C (0,1 g) a zmes sa hydrogenuje pri balónových H₂ podmienkach po dobu 24 hodín. Katalyzátor sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri vzniku 0,3 g zmesi, na ktorú sa potom pôsobí 1N HCI/Et₂O, aby sa získala HCI soľ.

198

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 85

Krok A

4-hydroxymetyl-5-metylimidazol hydrochlorid (4 g, 30 mM) sa rozpustí v DMF. Pridá sa TBDMSCI (6,1 g, 45 mM) a imidazol (5,1 g, 75 mM) a reakčná zmes sa trepe pri teplote okolia po dobu 24 hodín.

Krok B

4-terc-butyldimetylsilyloxymetyl-5-metyl (9 g, 40 mM) sa rozpustí v 100 nŕl CHCI, pridá sa TEA (6 ml) a TrCI (11 g, 40 mM) a reakčná zmes sa trepe 6 hodín. Reakčná zmes sa pridá k soľanke, extrahuje sa EtOAc a čistí sa na kolóne so silikagélom pri vzniku 7,97 g titulného produktu ako bielej pevnej látky.

Krok C

1. TBAF

-

2. Dess-Martin

1-trityl-4-terc-butyldimetylsilyoxy-5-metyl.imidazol (7,92 g, 17 mM) sa rozpustí v suchom THF a pridá sa 17 ml 1M TBAF v THF Reakčná zmes sa trepe n laboratórnej teplote 3 hodiny. Pridá sa 100 ml H₂O a zrazenina sa prefiltruje a vysuší vo vákuu pri vzniku 5,33 g titulného produktu.

r r

199

Krok D

N-butoxykarbonyl-[[[(1-H-4-metyl-imidazol-5-yl)]metylén]-4-tiomorfolinyl]karbonyl]-1piperazínkarboxylát s,s dioxid

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 84, krok A až C, sa pripraví titulný produkt.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 85A

Takmer rovnakým postupom popísaným v Njoroge a spol. (J. Med. Chem. (1997), 40, 4290) na prípravu 3-aminoloratadínu len zámenou 3-H ketónu (J. het. Chem. (1997) 8, 73) za loratadín, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 86

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 85A (1,0 g, 3,87 mM) sa po častiach pridá k t-butylnitritu (0,69 g, 1,5ekv.) a CuCI₂ (0,62 g, 1,2ekv.) v CH₃CN (20 ml) pri 0°C Vzniknutý roztok sa pomaly zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa 72 hodín Reakčná zmes sa ukončí 1N HCI (10 ml), neutralizuje sa 15% NaOH a extrahuje sa EtOAc (3x50 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú sa t* «

200 a koncentrujú pri redukujúcom tlaku. Nový produkt sa čisti bleskovou chromatografiou použitím zmesi 50:50 EtOAc:hexánu ako eluenta pri vzniku svetložltej pevnej látky (0,72 g, 67% výťažok). FABMS: MH⁺ = 278.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 87

Cl

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 85A (0,72 g, 2,59 mM) sa rozpustí v THF (10 ml) a pôsobí sa na ňu NaBH₄ (0,13 g, 1,3ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Reakčná zmes sa ukončí pridaním 1N NaOH a vzniknutý roztok sa extrahuje EtOAc (3x50 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú pri redukujúcom tlaku pri vzniku tmavej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia (0,71 g, 97% hrubý výťažok). Hrubý produkt sa rozpustí v toluéne (15 ml), ochladí sa na 0°C a pôsobí sa naň SOCI (0,32 ml, 1,75ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe pri 0°C 1 hodinu a ďalšie 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa nariedi CH₂CI₂ (30 ml) a premyje sa 1N NaOH (20 ml) a organická vrstva sa vysuší cez Na₂SO₄, prefiltruje a koncentruje, a použije bez ďalšieho čistenia (0,76 g, 100% hrubý výťažok).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 88

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 85A (1,62 g, 6,26 mM) sa po častiach pridá k NO*BF₄ (0,81 g, 1,1 ekv.) v toluéne 10 ml pri 0°C. Vzniknutá usadenina sa trepe pri 0°C 2,5 hodiny pretým než sa zahreje na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zahreje k refluxu po dobu 2 hodín, ochladí sa neutralizuje sa 1N NaOH a extrahuje sa EtOAc (3x 50 ml). Spojené organické látky sa premyjú 1N HCI (2x25 ml), prefiltrujú a koncentrujú pri redukujúcom tlaku. Hrubý produkt sa čistí bleskovou í· *

201 chromatografiou použitím zmesi 70:30 hexán:EtOAc ako eluenta pri vzniku žltej pevnej látky (0,68 g, 42% výťažok). LCMS: MH⁺ = 262.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 89

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina a použije sa bez ďalšieho čistenia (0,66 g, 100% hrubý výťažok).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 90

NH⁺ ₄CO₂· (2,44 g, 10ekv.) sa pridá k titulnej zlúčenine z prípravného príkladu 73A (2,00 g, 7,74 mM) a 5% Pd (0,50 g) v EtOH (100 ml)a vzniknutý roztok sa zahreje k refluxu 2 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje cez Celíte a koncentruje pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa nariedi H₂O (100 ml) a extrahuje sa CH₂CI₂ (3x75 ml). Spojené organickélátky sa vysušia cez Na₂SO₄, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu pri vzniku žltej pevnej látky (1,22 g, 70% výťažok)., ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. FABMS: MH⁺ = 225.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 91

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 86 sa pripraví titulná zlúčenina (0,81 g, 61% výťažok) FABMS: MH⁺ = 244

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 92

Q

202

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina a použije sa bez ďalšieho čistenia.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 92A

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 86, len zámenou CuBr₂ za CuCI₂ sa pripraví titulná zlúčenina (1,33 g, 60% výťažok). FABMS^- MH⁺ = 244.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 93

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina a použije sa bez ďalšieho čistenia.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 94

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 88, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 90, sa pripraví titulná zlúčenina. FABMS: MH⁺ = 228.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 95

203

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 96

Cl

Roztok 3-preoxybenzoovej kyseliny (25 g, 2,5ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (250 ml) sa po kvapkách pridá počas 1 hodiny ktrepanému roztoku 8-chlór-4-aza-10,11dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyklopentén-5-ón (10 g, 41,04 mM) v bezvodom CH₂CI₂ (100 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Roztok sa pomaly (3 hodiny) zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Roztok sa extrahuje 1M NaOH (5x100 ml, premyje sa soľankoi (2x100 ml), vysuší cez Na₂SO₄ prefiltruje a koncentruje v domácom vákuu pri 30°C pri vzniku kanárikovo žltej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia (10 g, 94% výťažok): (M+H)⁺ . 260; HRMS (FAB+): vypočítané pre Ci₄HnCINO₂ ((M+H)⁺):260,0475 Pozorované:260,0478. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 97

Takmer rovnakýmpostupom popísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina (9,55 g, 99% výťažok).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 98

Titulná zlúčenina sa pripraví podľa spôsobov popísaných v US patente č. 3 419 565

204

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 99

Takmer rovnakým postupompopísaným v prípravnom príklade 87 sa pripraví titulná zlúčenina (3,4 g, 87% výťažok).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 100 fsz

BOC O

Mel (1,75 ml, 3,0ekv.) je pridaný k roztoku CS2DCO3 (9,12 g, 3,0ekv.) k titulnej zlúčenine z prípravného príkladu 4 (3,40 g, 9,33 mM) v DMF (10 ml). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 4 hodiny. Reakčná zmes sa koncentruje pri redukujúcom tlaku, nariedi sa H₂O (50 ml) a extrahuje sa CH₂CI₂ (3x50 ml). Spojené organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú vo vákuu. Hrubý produkt sa čistí použitím zmesi 50:50 EtOAc:hexán ako eluenta (1,4 g, 40% výťažok) FABMS: MH⁺ = 379.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 101

H

BOC O

Roztok titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 100 (1,40 g, 3,70 mM) a 5% Pd/C (0,50 g) v MeOH (20 ml) a 1N HCI (50 ml) sa trepe pri 1 atm pri H cez noc Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celíte a koncentruje sa pri vzniku bielej pevnej látky (1,02 g, 98% výťažok), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. FABMS: MH* = 245.

205

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 102

Roztok titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 101 (1,01 g, 3,78 mM) a TEA (2,63 ml, 5ekv.) v DMF (10 ml) sa trepe pri laboratórnej teplote 30 minút pred pridaním titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 87 (1,68 g, 1,5ekv.). Vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc a koncentruje sa pri redukujúcom tlaku. Rezíduum sa nariedi NaHCO3 (25 ml) a extrahuje sa CH2CI2 (3x50 ml). Spojené organickélátky sa vysušia cez naSO, prefiltrujú a koncentrujú, a hrubý produkt sa čistí bleskovou chromatografiou použitím 3% EtOAc v CH2CI2 roztoku ako eluenty pri vzniku šedobielej pevnej látky (1,1 g, 39% výťažok). LCMS: MH = 506.

Jednotlivé C-11 (R) izoméry sa separujú preparatívnou HPLC použitím kolóny CHIRALPAK AD a použitím 15% iPrOH v hexáne s 0,2% roztokom DEA ako eluenta. 11-(R) izomér (prvý eluujúci izomér): FABMS: MH⁺ = 506; [cc]_D = +70° (28 mg v 2,0 ml MeOH).

11-(S) izomér (druhý eluujúci izomér): FABMS: MH⁺ = 506; [oJd = °(28 mg v 2,0 ml MeOH).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 103

206

Roztok titulnej zlúčeniny (C-H(R)-izomér) z prípravného príkladu 102 (0,465 g, 0,918 mM) a 1N NaOH (2,76 ml, 3,0ekv.) v MeOH (15 ml) sa zahreje k refluxu po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, koncentruje, nariedi EtOAc (25 ml) a premyje soľankou (10 ml) organické látky sa vysušia cez Na₂SO4, prefiltrujú a koncentrujú pri redukujúcom tlaku pri vzniku bielej pevnej látky (0,45 g, 96% výťažok). FABMS: MH* = 492; [cc]d = +57,4° (5,0 mg v 2,0 ml MeOH).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 104

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103 sa pripraví titulná zlúčenina (C-1 l(S)-izomér) (0,45 g, 96% výťažok). FABMS: MH⁺ = 492; [cx]d = +13,7° (5,0 mg v 2,0 ml MeOH).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 105

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 102 sa pripraví titulná zlúčenina (C-11(R)- a (S)-izoméry), len C-11 (R)- a (S)-izoméry sa separujú bleskovou chromatografiou použitím 3% EtOAc v CH2CI2 roztoku ako eluenta.

207

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103 sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 107

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 102, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 89 sa pripravia titulné zlúčeniny (C-11(R)- a (S)-izoméry) (0,71 g, 57% výťažok):FABMS MH⁺ = 490.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 108

r ·

208

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103, len použitím titulnej zlúčeniny (C-11(R)- a (S)-izoméry) z prípravného príkladu 107 sa pripraví titulná zlúčenina. Jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry sa separujú bleskovou chromatografiou použitím 12% (10% NH₄OH v MeOH) roztoku v CH₂CI₂ roztoku ako eluenta.

C-11 (S)-izomér (prvý eluujúci izomér): FABMS: MH⁺ = 476.

C-11 (R)-izomér (druhý eluujúci izomér): FABMS: MH⁺ = 476.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 109

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103, len zámenou 3Cl, 8-H titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 92 za 3-CI, 8-CI titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 101, sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)izoméry). LCMS: MH⁺ = 479.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 110

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103 sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry). LCMS: MH⁺ = 458.

209

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 111

OMe

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 102, len zámenou 3Br, 8-H titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 93 za 3-CI, 8-CI titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 101, sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)izoméry).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 112

Br-

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103 sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 113

o.

OMe

210

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103, len zámenou 3F, 8-H titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 95 za 3-CI, 8-CI titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 101, sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)izoméry).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 114

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 103 sa pripraví titulná zlúčenina (jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry).

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 138A Až 168

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 106 (jednotlivé C-11 (R)- a (S)-izoméry) a zámenou vhodných amínov sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 17.

211

TABUĽKA 17

Príkl	C-ll izomér	κ·=	MP CC)	CMPD
138A	S	Ph	131- 135	FABMS: MH=697
139A	R	CH3	120- 126	FABMS: MH=697
140A	S		114- 121	FABMS: MH=697
141A	R	ΡΠ3	122- 126	FABMS: MH’=697
142A	R	Α,-Ο-,/Ο4	125- 127	MS: MH = 712
143A	S	AjCk/O4	109- 112	MS: MH*= 712

ŕ r

212

Prikl	C-ll izomér	R*=	MP CC)	CMPD
144A	R		68-71	MS: MH*= 712
145A	S		97-100	MS: MH = 712
USA	S	r ň H3C		FABMS: MH=749
147A	R	r ?=° 0 HaC		FABMS: MH*=749

r r

213

Prikl	C-ll izomér	Iť=	ΜΡΓΟ	CMPD
148	S	r $ H3C		FABMS: MH’=749
149	R	$ HjC		FABMS: MH’=749
150	R	-'P & H3C		FABMS: MH=749
151	S	r f=o u		FABMS: MH*=749

214

Fnkl	C-11 izomér	R*=	MP TC)	CMPD
152	S	r>o -\N'^		FABMS: MH=749
153	S	Γ^Ο		FABMS: MH’=749
154	S	/x/P (^9==0 -\N^S		FABMS: MH‘=749
155	s	^NxA r ,N		FABMS: MH*=735
156	s	ΓΉ HaCAzAN ( izomér 1)

215

Príkl	C-11 izomér	R’=	ΜΡΓΟ	CMPD
157	S	í ?=0 HaC^zZ^^ HN— (lsomer 2)
158	R	.xnO-.,5^-ch3 CHg		FABMS: MH=727
159	S	CHa		FABMS: MH=727
160	R.S	í^N\ z0H ch3		FABMS: Μ?Γ=729
161	1	γΛ /°h CHa		FABMS: MH=729
162	2	CH3		FABMS: MH*=729

216

Pŕikl	C-ll izomér	R*=	MP (’C)	CMPD
163	S	p 'X i p HaC		FABMS: MH*=699
164	S	S ZS yl HjC		FABMS: MH‘=699
165	S			FABMS: MhT=685
166	R	Púi ó		FABMS: MH’=685
167	S	w> A p>^		FABMS: MH’=685

r r r r·

217

Prikl	C-ll izomér	R'=	MP CC)	CMPD
168	R	CHi		FABMS: MH'=685

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 115

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 24, len použitím titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 73A, sa pripraví titulná zlúčenina. FABMS. MH⁺ = 599.

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 115, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 18.

• f

218

TABUĽKA 18

Pfipr. príklad	Pfikl	C-ll izomér	R=
116	139A	R
117	140A	S	χΟ-,/Μ4
118	141A	R	ph o

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 169 AŽ 182

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 19, sa získajú (kde sú poskytnuté údaje) alebo môžu byť získané (kde údaje poskytnuté nie sú) s použitím vhodného elektrofilu, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁵ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 19.

N

219

TABUĽKA 19

Pfíkl.	Pfipr pfíkl	C-ll izomér	R’=	MP CC)	CMPD
169	116	R		123- 127	LCMS:MH = 683
170	115	S	1 I cAA	117- 123	FABMS: MH=683
171	116	R		78-83	LCMS: MH'=723
172	115	S	xo	129- 135	FABMS: MH*=723
173	116	R	1 o^o^K	129- 132	LCMS: MH‘=711
174	115	S	1 cAc<s<	121- 125	LCMS: MH*=711
175	116	R	1	108- 113	LCMS: MH‘=694
176	115	S	1 cAc/X-,	101- 111	LCMS: MH*=694
177	116	R	ΖΛ H	148- 151	LCMS: MH‘=696

220

Prilcl	Pripravn} príklad	C-U izomér	R*=	MP rcj	CMPD
178	115	S	H	149- 154	FABMS: MH‘=696
179	116	R	1	129- 133	LCMS: MH=681
180	115	S	<	119- 123	FABMS: MH‘=681
181	116	R	JU, yx H
182	115	S	Y H

PRÍKLADY 183 AŽ 196

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 20, sa získajú (kde sú poskytnuté údaje) alebo môžu byť získané (kde údaje poskytnuté nie sú) s použitím vhodného elektrofilu. zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 20.

221 · · r · · ŕ * * r r * r r r . r f

TABUĽKA 20

Prikl	hipr prikl	C-ll izomér	R°=	MP CC)	CMPD
183	118	R	l I 1	115- 118	FABMS: MH‘=683
184	117	S		109- 130	LCMS: MH=683
185	118	R		82- 85	FABMS: MH‘=723
186	117	S		101- 116	LCMS: MH‘=723
187	118	R	1 wws.	122- 126	LCMS: MH =711
188	117	S	>	128- 131	FABMS: MH=711
189	118	R	1 cAcO-r	111- 116	LCMS: MH*=695

222

Pfikl	Pripr prikl	C-Jl izomér	Ra=	MP CC)	CMPD
190	117	S	1	90- 94	LCMS: MH‘=695
191	118	R	XX H	149- 152	FABMS: MH=696
192	117	S	XX H	110- 135	LCMS: MH’=696
193	118	R	t ✓s/**· <A]<	129- 133	LCMS: MH=681
194	117	S	1 <A]<	132- 143	LCMS: MH=681
195	118	R	- ΓΊ cAn^ H
196	117	S	rA H

223

PRÍKLAD 197

Na roztok titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 115 (0,10 g, 0,17 mM) v CHCI (5,0 ml) sa pôsobí p-fluórfenyloctovou kyselinou (0,034 g, 1,3ekv), NMM (0,11 ml, 6,0ekv.), HOBt (0,029 g, 1,3ekv.) a DEC (0,042 g,, 1,3ekv.) a vzniknutý roztok sa trepe pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a hrubý produkt čistený bleskovou chromatografiou použitím 5% (10% NH₄OH v MeOH) roztoku v CH2CI2 ako eluenta (0,066 g, 53% výťažok). Tt = 105 až 110° C; LCMS’ MH⁺ = 733.

PRÍKLADY 198 AŽ 200

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 197, len použitím titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 21, sa získajú titukné zlúčeniny podlá všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 21.

O

224

TABUĽKA 21

Príkl	Pnpr príkl	C-ll izomér	R =	MP ra	| CMPD
198	116	R		134- 136	LCMS: MH=733
199	117	S	PH,	88-92	LCMS: MH=733
200	118	R	PH3	129- 131	LCMS: MH=733

PRÍKLADY 201 AŽ 204

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 197, len zámenou cyklopropylmetyloctovej kyseliny namiesto p-fluóroctovej kyseliny, a s použitím titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 22. sa získajú (Príklady 201 a 203) alebo môžu byť získané (príklady 202 a 204) titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky

Br· e e

225

TABUĽKA 22

Prikl	Pripr prikl	C-ll izomér	Rs=	MP CC)	CMPD
201	115	S	CH,	135- 137	LCMS: MH‘=679
202	27	R
203	28	S		135- 139	LCMS: MH*=679
204	29	R

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 119 AŽ 134

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 115, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 23, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky

226

TABUĽKA 23

Pfipr. príklad	Príklad	C-11 izomér	R“=
119	145Λ	S
120	144A	R
121	143A	S	ίςΟ'.χΟ1
122	142A	R	Α,-Ο'-,/Ο1
123	150	R	í 0 HsC
124	149	S	r/- A HgC

227

Pfipr. príklad j Príklad	—·J—=— — C-1J izomér	R*=
125	146A	s	-\N^] $ HaC
126	156	s	\Cx° Η3°^\/Ν (izomér J)
127	157	s	rf° Ίμ ’ ( izomér 2)
128	159	s	CHj
129	163	s	p 'X i x ZN> p H3C

228

“Tnpr. príklad	T'tiúad	C-11 izomér	R’=
130	164	S	A, , x
131	165	S	W, o y
132	166	R	CH, ά
133	167	S	w> A
134	168	R	CH, Ó“

PRÍKLADY 205 AŽ 214

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 24, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci

Tabuľky 24 r f ŕ

229

TABUĽKA 24

Prikl	Pnpr prikl	C-ll izomér	R*=	MP rc)	CMPD
205	122	R		68- 70	MS: MH‘=736
206	121	S
207	120	R	.0x3	8 8	MS: MH*=736
208	119	S	.0x3	99- 101	MS: MH*s:736

230

Pnkl	Wipr pfikl	C-11 izomér	R*=	MP CC)	CMPD
209	123	R	i Λ y-N HsC		FABMS: MH=775
210	124	S	^Š> rp A M HjC		FABMS: MH=775
211	126	S	'J? $ HgC		FABMS: MH=775
212	126	S	vc£° HjC^zAn ( izomér 1)		FABMS: MH‘-775

r 231

Prikl	Pripr prikl	C-ll izomér	R’=	MP rcj	CMPD
213	127	S	/X ( izomér 2)		FABMS: MH*=775
214	128	S	vó-X- CH,		FABMS: MH*=753

PRÍKLAD 215

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 129 a s použitím vhodného elektrofilu, sa získa zlúčenina podľa .všeobecného vzorca

C-11 (S)-izomér.FABMS: MH* = 725.

PRÍKLAD 216

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladul 30, a s použitím vhodného elektrofilu, sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca

232

C-11 (S)-izomér. FABMS:MH⁺ = 725.

PRÍKLADY 217 AŽ 221

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 25, a s použitím vhodného elektrofilu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 25.

Pnkl	Pfipr pfikl	C-11 izomér	R’=	MP TC)	CMPD
217	131	S	Λ-0		FABMS: MH*=711
218	132	R			FABMS: MH’=711

Pnkl	Pripr prikl	C-ll izomér	R’=	MP CC)	CMPD
219	131	S	J		FABMS: MH=671
220	131	S	1 1		FABMS: MH‘=699
221	131	s	H		FABMS: MH*=684

PRÍKLADY 222 AŽ 226

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 26, a s použitím vhodného elektrofilu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 26.

Br-^

f r r

234 t

TABUĽKA 26

• Príkl	Pfipr pfíkl	C-U izomér	! R’=	MP CC)	CMPD
222	133	S	AA3		FABMS: MH*=711
223	134	R			FABMS: MH‘=711
224	133	S	cÁo-k		FABMS: MH*=671
225	133	S	1		FABMS: MH*=699
226	133	S	AA H		FABMS: MH*=664

PRÍKLADY 222 AŽ 226

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 87, a zámenou vhodného amínu, sa získajú zlúčeniny podlá všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 27.

235

TABUĽKA 27

Prikl	C-ll izomér	R=	MP (*C)	CMPD
227	S	CHa	100-116	LCMS: MH’=653
228	R		115-128	LCMS: MH*=653
229	S		102-113	LCMS: MH‘=653
230	R		121-127	LCMS: MH‘=653

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 135

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 24, len použitím titulnej zlúčeniny z príkladu 227 sa pripraví titulná zlúčenina. LCMS: MH⁺ = 553,

PRÍKLADY 222 AŽ 226

Takmer rovnakým postupom, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 28, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R^e ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 2.

r r r f

TABUĽKA 28

Pripr. príklad Príklad	C-1J izomér	Rí=
136	228	R	£H3
137	229	S
138	230	R	PHa

PRÍKLADY 231 AŽ 242

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 29, sa získajú (kde sú poskytnuté údaje) alebo môžu byť získané (kde údaje poskytnuté nie sú) s použitím vhodného elektrofilu, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹

r r - » r t rr r r · fr r -f

237

TABUĽKA 29 '

Pfikl	Pripr. prikl	C-11 izomér	R’=	MP CC)	CMPD
231	136	R	1	106- 115	LCMS: MH*=639
232	135	S	A. 1 cAcA	92- 101	LCMS: MH=639
233	136	R	1 cAcT-K	107- 117	LCMS: MH’=667
234	135	S	1 ]	106- 117	LCMS: MH=667
235	136	R	°Λ°Α
236	135	S	1

23Χ

Prikl	Pnpr prikl	C-ll izomér	R’=	MP CC)	CMPD
237	136	R	AA H
238	135	S	AA H	107- 113	LCMS: MH‘=652
239	136	R	•	107- 114	LCMS: MH‘=637
240	135	S	t	100- 112	LCMS: MH*=637
241	136	R	X-0 H
242	135	S	A-ô H

PRÍKLADY 243 AŽ 254

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 30, sa získajú (kde sú poskytnuté údaje) alebo sa môžu získať (kde údaje poskytnuté nie sú), s použitím vhodného elektrofilu, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁵ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 30.

239

TABUĽKA 30

Piikl	Pripr prikl	C-11 izomér	R’=	MP ro	CMPD
243	138	R	AAA I <AcA	103- 114	LCMS: MH=639
244	137	S	cAcA-	96- 106	LCMS: MH*=639
245	138	R	1 •AA*	104- 108-	LCMS: MH‘=667
246	137	S	1 vAAV	100- 107	LCMS: MH=667
247	138	R	(Aor-^
248	137	S	.AA*

r f

240

Pfikl	Pfipr prikl	C-ll ízoniéi	R’=	MP rc)	CMPD
249	138	R	H
250	137	S	ÄA H
251	138	R	t •AAZ*	104- 119	LCMS: MH’=637
252	137	S '	1 οΑγζ	100- 106	LCMS: MH’=637
253	138	R	äO H
254	137	S	äO H

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 139

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 32, len zámenou 3 Cl a 8-CI tricyklického chloridu pripraveného v prípravnom príklade 87 za 3 H, 8 Cl tricyklického chloridu v kroku B. sa pripraví titulná zlúčenina FABMS: MH” = 518

241

Γ * P /9 r t P r ŕ

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 140 A 141

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou vhodného amínu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 31

TABUĽKA 31

Ptipr. pfiklad	C-ll izomér	R =	MP CC)	CMPD
140	RS	CH,		FABMS: MH’^679
141	RS			LCMS: MH’= 679

PRÍKLAD 254A

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 139 a amínu z prípravného príkladu 74B, sa pripraví titulná zlúčenina. Tt = 105 až 113°C; LCMS. MH* = 678.

PRÍKLADY 255 AŽ 258

212

Titulné zlúčeniny z prípravných príkladov 140 a 141 sa separujú na jednotlivé C-11 (S) a (R)-diastereoizoméry preparatívnou HPLC s kolónou CHIRALPAK AD spoužitím 20% iPrOH v hexánovom roztoku s 0,2% DEA ako eluenta pri vzniku zlúčenín podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3

Tabuľky 32

TABUĽKA 32

Príkl	C-ll izomér	R’-	MP CC)	CMPD
255	S	pH,	116- 126	FABMS: MH*=679 Ialo=+21.1 3,62 mg vc 2.0 mL MeOH)
256	R		122- 128	FABMS: MH’-679 [a]o=-20.7 5,0 mg véL2,0 mL MeOH)
257	S		115- 128	LCMS; MH'= 679 [a]„=+20.1 5,0 mg ve 2,0 mL MeOH)
258	R		115- 128	LCMS: MH’=679 (aJD= -13.3 (5,0 mg vc 2,0 i mLMeOH)

243

PRÍKLADY 259 AŽ 262

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu89 a prípravného príkladu 101 a zámenou vhodného amínu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 33.

TABUĽKA 33

Prikl.	C-ll izomér	R’=	mp rcj	CMPD
259	S	PS	126-135	LCMS: MH’=637
260	R		110-116	FABMS: MII‘=637
261	S	/na	115-118	LCMS: MH*=637
262	R	ΡΠ3	122-126	FABMS: MH*=637

r r e *

244

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 24, len použitím titulnej zlúčeniny z príkladu 259 sa pripraví titulná zlúčenina.

Takmer rovnakým postupom, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 34, môžu byť pripravené titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 34.

Ptipr. príklad	Príklad	C-11 izomér	R’=
143	260	R	/H
144	261	S	r^3

Pripr. príklad	Príklad	C-11 izomér	R’=
145	262	R

2-15

Γ

PRÍKLADY 263 AŽ 274 '

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 35, sa získajú (kde sú poskytnuté údaje) alebo môžu byť získané (kde údaje poskytnuté nie sú) s použitím vhodného elektrofilu, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 35.

TABULKA 35

Prikl.	Pripr. prikl.	C-ll izomér	R’=	MP ra	CMPD
263	143	R	I zA	92-95	LCMS: MH’=623
264	142	S	t I <aA	103- 106	LCMS: MH‘=623
265	143	R	1 Χο-'ύ;	74-81	LCMS: MH‘=651

246

Prikl	Pnpr prikl	C-ll izomér	r9=	MP CC)	CMPD
266	142	S	<	90-95	LCMS: MH*=651
267	143	R	l_	100- 104	LCMS: MI1‘=635
268	142	S	1 cA°^7	83-87	LCMS: MH*=635
269	143	R	H	....	— — — —
270	142	S	XX H		**
271	143	R	1	105- 107	LCMS: MH‘=621
272	142	S	l σ^<	75-77	LCMS: MH =621
273	143	R	xbb H
274	142	S	rA H

PRÍKLADY 275 AŽ 286

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 36, môžu byt získané s použitím vhodného elektrofilu, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 36.

r 247 r

Prikl	Pfipr. prikl	C-11 izomér	R’=
275	145	R	I cAÄ
276	144	S	1
277	145	R	1 cAo-^|<
278	144	S	í Zo^v
279	145	R	1 °Ac<xv
280	144	S	1 °Aq<\7
281	145	R	ΛΑ H
282	144	S	H

24S

Prikl	Prior, prikl	C-11 izomér	% 11 1
283	145	R	1 •ZZZv
284	144	S	1 <Ζ^Α*
285	145	R	Y H
286	144	R	Λΰ H

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 146 AŽ 147

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 36, len zámenou 3-F, 8-CI tricyklického chloridu pripraveného v prípravnom príklade 89 za 3-H, 8-CI tricyklického chloridu v kroku B, sa pripravia titulné zlúčeniny (C-11 (S) a (R)izoméry) a separujú sa na jednotlivé diastereoizoméry bleskovou chromatografiou použitím 12% (10% NH₄OH v MEOH) roztoku v CH₂CI₂.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 146

11-(S)-izomér (prvý eluujuci izomér): FABMS: ΜΗ* = 502, [cz]d ⁼ +7,7° (5,0 mg v 2,0 ml MeOH).

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 147

11-(R)-izomér (druhý eluujúci izomér)· FABMS. MH‘ = 502, [ujo - +74,6° (5,0 mg v 2,0 ml MeOH).

ŕ r r r r e p - - r p • - F . t r

249 ' ' ^r

PRÍKLADY 287 AŽ 290

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, titulné zlúčeniny z prípravného príkladu 132 (jednotlivé (S) a (R)-izoméry) a zámenou vhodného amínu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 37.

Tabutíca 37

Prikl.	C-ll izomér	R =	MP rc)	CMPD
287	S	X		116- 123	FABMS: MH’=663 [αζ=-34.4 5,0 mg ve 2,0 mL MeOH)
288	R			128- 134	FABMS: MH=663 (a]0=+38-6 5,0 mg ve 2,0 niDMeOH]

Prikl.	C-ll izomér	R =	MP rc)	CMPD
289	S	n	120- 126	FABMS: MH‘=663 (a]o=-29.4 5,0 mg ve 2,0 mLMeOH)
290	R		121- 125	FABMS: MH’=663 (a]D=+34.2 5,0 mg ve 2,0 mL MeOH)

r

250

PRÍKLADY 291 AŽ 294

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, titulné zlúčeniny z prípravného príkladu 110 a zámenou vhodného amínu, sa pripravia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 38

Tabulka 38

Prikl 291	C-ll izomér	R’=	MP (°C)	CMPD 1
S	A-CCO*	99-107	LCMS: 1 MH=619
292	R		95-105	LCMS: MH =619
293	S	Α-Ά^Ά1	110-123	LCMS: MH*=619
294	R	CHa	102-118	LCMS: MH =619
294 A	S	AÚ	93-107	LCMS: MH=618
294 B	R	AfO'-ff-Ol	102-113	LCMS: MI 1’=618

r ·

251

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 148 AŽ 151

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 107, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 39, sa pripravia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 39.

Tabulka 39

Pripr. pfiklnd	ľrikl.	C-11 izomér	R’=	CMPD
148	291	S		LCMS: MH”519
149	292	R	Píš A-CkzV*	LCMS: MH=519
150	293	S	£H3	LCMS: MH=519
I5L	294	R	Ρΐ	LCMS: MIF=519

PRÍKLADY 295 AŽ 306

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 40, sa s použitím vhodného elektrofilu získajú (kde sú uvedené údaje) alebo môžu získať (kde údaje uvedené nie sú) titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R * ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 40.

252

Tabulka 40

'Prikl	l'ripr prikl	C-ll izomér	R’=	MP rcj	CMPD
295	149	R	A. 1 qXqX
296	148	S	cÁcX	—	—
297	149	R	1	94-119	LCMS: MH*=633
298	148	S	1 «**%>**· cAo^<	110- 125	LCMS: MIT-633
299	149	R	1 •VA	95-104	LCMS: MH-617
300	148	S	1 °A°^>7	95-101	LCMS: MH’=617

253

Príkl	Pripr príkl	C-U izomér	R’=	MP (°C)	CMPD
301	149	R	cXNJ< H	107- 119	LCMS: MH’=618
302	148	S	AA H	110- 121	LCMS: MH‘=618
303	149	R	t	96-119	LCMS: MH=603
304	148	S	t
305	149	R	ΑΧ1 • H
306	148	S	H

PRÍKLADY 307 AŽ 318

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 41, sa s použitím vhodného elektrofilu môžu získať titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 41.

r i*r f

254 e «· f r r e · - f

Tabulka 41

príki	ľripr prikl	C-ll izomér	R*=
307	151	R	X 1 Λολ
308	150	S	~X 1 (ΛΛ
309	151	R
310	150	S	1 /o^V
311	151	R	1 °Aor\z
312	150	S	1 °^X\7
313	151	R	AA H
314	150	S	AA H
315	151	R	1 <A[<

255

Pnkl.	Prípr pľikl	C-11 izomér	R°=
316	150	S	1
317	151	R	Ä-O H
318	150	S	xO H

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 36, len zámenou 3Cl, 8-H tricyklického chloridu pripraveného v prípravnom príklade 92 za 3-H, 8-CI tricyklického chloridu v kroku B, sa pripraví titulná zlúčenina (C-11 (S) a (R)-izoméry) FABMS: MH⁺ = 484.

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 153 A 154

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 152 a zámenou vhodného amínu, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky

256

Tabulka 42

Pripr. príklad	C-ll Izomér	Re=	CMPD
153	R.S		FABMS; MH =645
154	R.S	pHa	FABMS: MH‘=645

PRÍKLADY 319 AŽ 322

Titulné zlúčeniny z prípravných príkladov 153 a 154 sa separujú na jednotlivé C-11 (S) a (R)-diastereoizoméry preparatívnou HPLC na kolóne CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexánu s 0,2% DEA ako eluenta pri vzniku zlúčenín podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky

9 9 9

9

9

257

J

Tabulka 43

Pnkl	C-U izomér	R'=	MP rcj	CMPD
319	s	,α		114- 118	FABMS: MH=645
320	R	λ-CX	,CH3	115- 120	FABMS: MH‘=645
321	S	AjO-·.	CHj /θ'	112- 121	FABMS: MH‘=645
322	R		s-Ó*	117- 125	FABMS: MH*=645

PRÍKLADY 323 AŽ 326

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 11, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 112 a zámenou vhodného amínu, možno získať zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 44.

ŕ r r r p f f r

258

Tabulka 44

Prikl	C-ll izomér	R’=	MP (°C)	CMPD
323	S	m AjCVÓ	109-124	LCMS: MH*=663
324	R	PH3 AjCA'^	102-119	LCMS: MH‘=663
325	S
326	R

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 155 AŽ 158

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 115, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 45, možno pripravil zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci

e · r ŕ e

259

Tabuíka 45

Píipr. príklad	Príklad	C- L1 izoméi	R*=
155	323	S
156	324	R
157	325	S
158	326	R	PHj

PRÍKLADY 327 AŽ 338

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 46, sa s použitím, vhodného elektrofilu získajú (kde sú uvedené údaje) alebo môžu získať (kde údaje uvedené nie sú) titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 46.

260

Tabulka 46

Pŕikl	Pfipr pŕikl	C-U izomér	R’=	MP (’C)	CMPD
327	156	R	1	——	—
328	155	S	1 1 C^cA	—	—-
329	156	R	1	112- 118	LCMS: MH=677
330	155	S	(	98- 122	LCMS: MH‘=677
331	156	R	1	93- 103	LCMS: MH=661
332	155	S	1	89- 108	LCMS: MH‘=66I
333	156	R	AA H	84- 108	LCMS: MH*=662
334	155	S	AA H	91- 118	LCMS: MH=662
335	156	R	1 Λν» cAj<	103- 113	LCMS: MH=647

r r r r r • - r e 9 r r r r r · r

261 ' ' ' ’

príklad	Pi -.právny príklad	C-11 izomér	R’=	MP ra	CMPD
336	155	S	1	115- 124	LCMS: MH’=647
337	156	R	H
338	155	S	ΛΟ H

PRÍKLADY 339 AŽ 350

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 47, možno pripraviť titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 47.

Tabulka 47

Prikl	Pripr prikl	C-11 izomcr	R’=
339	158	R	-U I oAÄ

r r r r » :

r « » e F r

262 r · f p

ľŕikl	Pripr prikl	C-11 izomér	R’=
340	157	s	1 I AA* 1 <A<A
341	158	R	1 «AAZw
342	157	S	1
343	158	R	1
344	157	S
345	158	R	<ΛΑ H
346	157	S	<ΛΛ H
347	158	R	1 «ΑΑΑ·
348	157	S	1
349	158	R	j-7 H
350	157	S	ΓΊ H

263

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 159

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 36, len zámenou

3-Br, 8-H tricyklického chloridu pripraveného v prípravnom príklade 93 za 3-H, 8-CI tricyklického chloridu v kroku B, sa pripravia titulné zlúčeniny (C-11 (S) a (R)-izoméry. FABMS: MH⁺ = 528.

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 160 A 161

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 126, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 144 a zámenou vhodného amínu, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 48.

264

Tabuíka 48

Pfipr. príklad	c-u izomér	R*=	CMPD
160	R.S	PH, jJCbQ'	FABMS: MH*=689
161	KS	PHs AjCX/O'1	FABMS: ΜΙΓ=669

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 351 AŽ 354

Titulné zlúčeniny z prípravných príkladov 160 a 161 sa separujú na jednotlivé C-11 (S) a (R)-diastereoizoméry preparatívnou HPLC na kolóne CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexánu s 0,2% DEA ako eluenta pri vzniku zlúčenín podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 49.

Tabuíka 49

Prikl	C-ll izomér	R =	MP (°C)	CMPD
351	S	.CH,	120- 124	FABMS: MH‘=689

e ·

265

Pnkl	C-11 izomér	Ra=	MP (°C)	CMPD
352	R	PS xjCco·	122- 125	FABMS: MH =689
353	S	£H3	121- 127	FABMS: MH‘=689
354	R	£H3	124- 128	FABMS: MH*=689

PRÍKLADY 355 AŽ 358

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 114 a zámenou vhodného amínu, sa získajú titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky

50.

266

Tabulka 50

Prikl	C-11 izomér	R’=
355	S	ph
356	R
357	S
358	R	PA

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 162 AŽ 165

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 115, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 51, možno pripraviť zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci

2Ó7

PRÍKLADY 359 AŽ 370

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 52, sa použitím vhodného elektrofilu získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 52.

268

Tabufka 52

Príkl	Prípr príkl	C-ll izomér	R’=
359	163	R	1
360	162	S	i 1 cAcA
361	163	R	1
362	162	S	1 cAtrv
363	163	R	C
364	162	S	1
365	163	R	H
366	162	S	H
367	163	R	t
368	162	S
369	163	R	x-0 H

ŕ P · * r

r

269

Pflkl	Piipr pnM	C-ll izomér	R”=
370	162	S	P.-O H

PRÍKLADY 371 AŽ 382

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 53, sa použitím vhodného elektrofilu získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 53.

Tabulka 53

Prikl	Pripr prikl	C-ll izomér	Re=
371	165	R
372	164	S	f f WVW 1

r f * ŕ t · r r f r

270

Prikl	Pnpr phkl	C-11 izomér	R’=
373	165	R	1
374	164	S	< «ΑΛΑ.
375	165	R	1
376	164	S	1 ·*«**«·
377	165	R	AA H
378	164	S	AA H
379	165	R	1 cAj<
380	164	S	1 .AW
381	165	R	ΓΊ cAn'V H
382	164	S	A.-0 H

r r r r

271

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 166

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 32 krok A a titulného amínu z prípravného príkladu 21, sa pripravia titulné zlúčeniny. FABMS: MH⁺ = 518.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 166A

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 32 krok A a titulného amínu z prípravného príkladu 20, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 167 A 168

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 32, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 166 a 166A a 3-F, 8-H tricyklického chloridu z prípravného príkladu 95, sa pripraví (prípravný príklad 167) alebo sa môže pripraviť (prípravný príklad 168) zlúčenina podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 54.

O O

272

Tabulka 54

I’ripr. pliklad	C-ll izomér	R'=	CMPD
167	R.S		FABMS: MH’=629
168	R.S

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 383 AŽ 386

Titulné zlúčeniny z prípravných príkladov 167 a 168 sa separujú (prípravný príklad 167) alebo sa môžu separovať (prípravný príklad 168) na jednotlivé C-11 (S) a (R)diastereoizoméry preparatívnou HPLC na kolóne CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexánu s 0,2% DEA ako eluenta pri vzniku zlúčenín podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 55.

273 t P e *·

Tabulka 55

prikl	C-11 izomér	Ra=	mp rcj	CMPD
383	S	PHa	121-126	FABMS: MH‘=629
384	R		104-111	FABMS: MH‘=629
385	S	,ch3	•
386	R	PS

274

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 168A

Príprava tricyklickej n-oxid štruktúry

MCPBA/CHjCIz

SOCIj/toluén

H TFA i

/NEt₃/CH₂Cl2

+

6b (11-R Isomer)

-> 2 Roztok 3-peroxybenzoovej kyseliny (0,25 g, 102,59 mmol, 2,5ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (250 ml) sa po kvapkách počas jednej hodiny pridá k trepanému roztoku 8-chlór-4-aza-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklopentén-5-ón

275 r r · r ŕ

- · · e e * · p r r · f í (10 g, 41,04 mmol, 1,0ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Roztok sa pomaly (3 hodiny) zahrieva na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Roztok sa extrahuje 1M vodným roztokom hydroxidu sodného (5x100 ml), premyje sa soľankou (2x 100 ml), vysuší sa cez Na2SO4, prefiltruje sa a koncentruje v domácom vákuu pri 30°C pri vzniku 2 ako kanárikovo žltej pevnej látky. Titulná zlúčenina 2 sa použije priamo bez ďalšieho pokusu o čistenie. Výťažok: 10 g, = 38,51 mmol = 94%.

[M+H]⁺ : 260; HRMS (FAB+): vypočítané pre C14H11CINO2 [M+H⁺]:260,0475. Pozorované:260,0478.

-> 3 Borohydrid sodný (2,21 g, 57,76 mmol, 1,5ekv.) sa po častiach pridá k roztoku 2 (10 g, 38,51 mmol, 1,0ekv.) v bezvodom metanole (500 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Vzniknutá suspenzia sa trepe pri 0°C jednu hodinu, pri laboratórnej teplote ďalšiu hodinu. Prchavé látky sa odstránia v domácom vákuu pri 30°C a rezíduum sa odoberie do 1M vodného roztoku NaOH (250 ml). Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (5x100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou (100 ml), vysušia sa cez Na2SO4, prefiltrujú a koncentrujú v domácom vákuu pri 30°C pri vzniku 3 ako citrónovo žltej látky. Zlúčenina 3 sa použije priamo bez ďalšieho pokusu o čistenie.

Výťažok: 9 g, = 34,39 mmol = 89%.

[M+H]⁺ : 262; HRMS (FAB+): vypočítané pre C14H13CINO2 [M+H⁺]: 262,0635. Pozorované: 262,0636.

-> 4 Tionylchlorid (5 ml, 68,78 mmol, 2,0ekv.) sa po kvapkách pridá počas 10 minút ktrepanej suspenzii 3 (9 g, 34,39 mmol, 1,0ekv.) a bezvodému toluénu (150 ml) pri 0°C v dusíkovej atmosfére. Krémovo sfarbená suspenzia sa pomaly (3 hodiny) zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Prchavé látky sa odstránia v domácom vákuu pri 30°C. Rezíduum sa odoberie do dichlórmetánu a premyje sa ľadovo studeným NaHCO3 (3x100 ml), kým je premývací vodný filtrát stredne zásaditý pri pH 9. Organická vrstva sa premyje soľankou (100 ml), vysuší sa cez Na₂SO₄, prefiltruje a koncentruje v domácom vákuu pri 30°C pri vzniku 4 ako krémovo sfarebenej pevnej látky s v podstate kvantitatívnym výťažkom. Z dôvodu vysokej reaktivity sa látka 4 použije priamo bez ďalšieho pokusu o čistenie alebo charakterizáciu (inú než ¹H NMR)..

276

Výťažok 9,55 g = 34,09 mmol = 99%.

-> 6 Trietylamín (18 ml, 126,65 mmol, 5,0ekv.) sa po kvapkách pridá počas 10 minút k trepanému roztoku 5 (skôr popísaný v stave techniky; 9,38 ml, 25,33 mmol, 1,0ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) pri laboratórnej teplotev dusíkovej atmosfére. Roztok sa trepe pri laboratórnej teplote 30 minút a ochladí sa na 0°C. Roztok 4 (8,52 g, 30,39 mmol, 1,2ekv.) v bezvodom dichlórmetáne (50 ml) sa pridá po kvapkách počas 25 minút. Zmes sa pomaly (3 hodiny) zahreje na laboratórnu teplotu a trepe sa ďalších 12 hodín. Prchavé látky sa odstránia v domácom vákuu pri 30°C. Rezíduum sa odoberie do 50% m/v vodného roztoku kyseliny citrónovej (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (5x100 ml). Organické extrakty sa spoja, a vysušia sa cez Na2SO₄, prefiltrujú a koncentrujú v domácom vákuu pri 30°C. reziduálne krémovo sfarbená pevná látka sa analyzuje bleskovou chromatografíou (CH₂Cl2:MeOH = 19Ί obj/obj.) pri vzniku diastereoizomericky čistých izomérov 6a a 6b na C-11 tricykle.

Pre 6a‘ výťažok: 5,75 g, = 11,50 mmol = 45%.

Šedobiela pena: Tt: 78-83°C.

[M+H]* : 500; HRMS (FAB+): vypočítané pre C26H31CIN3O5 [M+H’J. 500,1953 Pozorované: 500,1952.

Pre 6b. výťažok: 3,00 g, = 6,00 mmol = 24%.

Šedobiela penvná látka: Tt: 94-99°C.

[M+Hj* : 500; HRMS (FAB+): vypočítané pre C26H31CIN3O5 [M+H⁺j: 500,1953. Pozorované: 500,1952.

PRÍKLAD 387

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 47A, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 168A, sa pripraví titulná zlúčenina Tt = 85-90°C, [M+H’j 661 • i* - r r r f r ŕ

277

PRÍKLAD 388

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 42 (viď Tabuľka 6), len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 168A, sa pripraví titulná zlúčenina: Tt= 108-113°C; [M+H⁺]: 661.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 169

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príklad2 a zámenou vhodného amínu, sa pripraví titulná zlúčenina. PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 170

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 147 sa pripraví titulná zlúčenina r »

27«

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 171

•x HCI

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 8 sa pripraví titulná zlúčenina a použije sa bez ďalšieho čistenia.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 172

x HCI

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 8 sa pripraví titulná zlúčenina a použije sa bez ďalšieho čistenia.

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 173

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 6, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 171 a prípravného príkladu 99, sa získa titulná zlúčenina. FABMS: MH⁺ = 519.

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 56, sa použitím

279 r e r

r * všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R acylačnej látky získajú zlúčeniny podľa ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 56

Tabulka 56

Pfikl	Pripr piíkl.	C-ll izomér	R’=	CMPD
389	173	R	AA H	FABMS: M1I=644
390	173	S	Λ-0 H	FABMS: MH‘í=644
391	173	A		FABMS: MH=645
230	173	B		FABMS: MH=645
393	173	R		FABMS: MH=619

Prikl.	Pripr. prikl.	C-ll izomér	RB=	CMPD
394	173	S		FABMS: MH‘=619

28()

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 174

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 6, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 172, sa získa titulná zlúčenina. FABMS MH⁺ = 519.

PRÍKLADY 395 AŽ 397

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu uvedeného v stĺpci 2 Tabuľky 57, sa použitím acylačnej látky získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 57.

• · · · · · • ŕ • ·

2X1 íibulka 57

Prikl.	PTipr ptíkl	C-11 izomér	R=	CMPD
395	174	R.S		FABMS: MJI‘=619
396	174	A		FABMS: MH*=619
397	174	B		FABMS: MH‘=619

Titulná zlúčenina z príkladu 165 (0,076 g) sa balónovo hydrogenuje cez 10% Pd/C (0,025 g) v EtOH (15 ml) cez noc pri laboratórnej teplote. Katalyzátor a rozpúšťadlo sa odstránia pri vzniku titulnej zlúčeniny. MS: MH⁺ = 606.

PRÍKLADY 399 AŽ 402

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 24 a príklade 14, len zámenou zlúčeniny z príkladu 398, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 58

2X2

Tabulka 58

Prikl	C-11 izomér	R’=	CMPD
399	S	pX	FABMS: MH=632
400	S	I	FABMS: MH*=592
401	s	1 φ**%*%>	FABMS: MH‘«=620
402	s	H	FABMS: MH=605

PRÍKLADY 403 AŽ 406

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 399 sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 4 Tabuľky 59.

r

2X3

Tabulka 59

Prikl	C-11 izomér	R’=	CMPD
403	S	Λ-Ο	FABMS: MH’=632
404	S	l 1	FABMS: MH*=592
405	S	1	FABMS: MH=620
406	s	cXX H	FABMS: MH=605

PRÍKLADY 407 AŽ 408

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou vhodného amínu, sa získajú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 60.

284

Tabúl ka 60

Prikl.	C-ll izomér	R'-	CMPD
407	1	Cl-b	FABMS: MH*=699
408	2		FABMS: MH*=699 •

PRÍKLADY 409 A 410

Titulná zlúčenina z príkladu 47(CC) sa separuje na jednotlivé diastereoizoméry pomocou kolňony CHIRALPAK AD s použitím 25% iPrOH v roztoku hexánu s 0,2% DEA ako eluenta pri vzniku zlúčenín podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁸ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 60A.

♦ ·

Tabulka 60A

Prikl	C-ll izomér	R’=	CMPD
409	S	izomér 1	FABMS: MH’=659
410	S	izomér 2	FABMS: MH=659

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 175

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 115, len zámenou titulnej zlúčeniny z príkladu 32, sa pripraví titulná zlúčenina.

PRÍKLAD 411

N

2X6

Takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 175 a neopentylchlorformátu, sa pripraví titulná zlúčenina. Tt = 103-115°C; LCMS: MH* = 633.

PRÍKLADY 412 A 413

Titulné zlúčeniny podľa všeobecného vzorca uvedeného nižšie s R⁹ ako je uvedené v stĺpci 3 Tabuľky 61 sa pripraví takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 1, len zámenou zlúčeniny z prípravného príkladu 175 a vhodnej karboxylovej kyseliny

v

Tabulka 61

Príkl	C-ll izomér	R’=	MP CC)	CMPD
412	S	Á	175 (dec.)	FABMS: MH‘=654
413	s		150- 152	FABMS: MH‘=687

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 175A

CBz * r

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 31, krok A, len zámenou CBz-NOS za izopropylchlorformát, sa pripraví titulná zlúčenina.

2X7

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 175B A 175C

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 31, len zámenou titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 175A, sa pripravia titulné zlúčeniny (jednotlivé C-11 (S) a (R)-izoméry).

Príklad 175B: C-11 (S) izomér, výťažok = 13%, MH⁺ = 492.

Príklad 175C. C-11 (R) izomér, výťažok = 13%, MH⁺ = 492.

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 175D A 175E

Takmer rovnakým postupom popísaným v prípravnom príklade 31, krok B, len zámenou titulných zlúčenín z prípravného príkladu 97 a prípravného príkladu 175A, sa pripravia titulné zlúčeniny (jednotlivé C-11 (S) a (R)-izoméry),

Príklad 175D: C-11 (S) izomér, výťažok = 12%, ΜΗ* = 508.

Príklad 175E: C-11 (R) izomér, výťažok = 12%, MH⁺ = 508.

PRÍKLAD 414

Titulná zlúčenina sa pripraví takmer rovnakým postupom popísaným v príklade 387, len zámenou dibenzosuberylchloridu za tricyklický chlorid. Tt = 98-112°C; FABMS. MH* = 610.

PRÍKLADY 415 AŽ 425

Nasledovaním takmer rovnakého postupu popísaného v príklade 1, len zámenou kyrboxylovej kyseliny (11-(S) a 11-(R) izomér) z prípravného príkladu uvedeného v Tabuľke 62 a vhodne substituovaným piperidínom (amín), sa pripravia čisté izomérne produkty a separujú sa preparatívnou HPLC (AD kolóna) použitím IPAhexánu.

p · c p

9 r

p

P P

289

Tabulka 62

1 Prikl	Prípravný príklad 1 Amín 2 Kyselina	Produkt
415	1.68 Krok E 2. 32 U(S) izomér	1. Výťažok (%): 82 2. MH*: 645 3. Tt (°C): 116.2
416	1. 80 .Krok D 1 2. 32 11(S) izomér	cCcra ô Cu 1. Výťažok (%> ·. 50.8 2. MH*:659 j. Tt (°C): 112j5-116.3
417	1. 81 2. 32 11(S) izomér	QCcr • * a* 1. Výťažok {%) : 51.4 2. MH‘: 659 3. Tt pC): 85.1-115

290

Prikl	Prípravný príklad 1 Amín 2 Kyselina	Produkt
418	1.82 Krok B 2. 32 11 (S) izomér	C Ppjj ° A~'Ma Ó, Qif/ 1. Výťažok (%): 63 2. MH: 735 3· Tt (“C) ; 135,9
419	1. 83 Krok E 2. 32 U (S) izomér	izomér PUK Cw “Q- 1. Výťažok (%); 35,7 2. MH*: 661 3. Tt (’C) ; 117.6-124.8 izomér p Οςζί 0- 1. Výťažok (%) ’. 35.7 2. MH*: 661 3-Tt (’C): 95.7-107.2

291

Pnkl

Prípravný príklad I Amín 2. Kyselina

Produkt

420

1. 83

Krok E

2. 168A 11(S) izomér izomér λ

1. Výťažok (%»36

2. MH*: 677 ^3Tt (°C): 172.4 izomér β

1. Výťažok (%); 36

2. MH*: 677

3. Tt °C): 152.9

292

Prikl

Prípravný príklad

Amín

Kyselina

Produkt

421

1. 83

Krok E

2. 168A 11(R) izomér

1. Výťažok (%) 50

2. ΜΗ’: 677

3-Tt (’C): 152.6 izomér β

1. Výťažok (%l: 50

2. MH*r 677

3. Tt (°C): 145.4

293

Prikl	Prípravný príklad 1 Amin 2 Kyselina	Produkt
422	1.83 Krok E	izomér A
	2. 175B
	U(S)
	izomér	Qj^cAo 0 SA'*
		1, Výťažok (%l: 32.7 2. MH*: 669
		3. Tt (’C): 142.2-150.9 izomér p
		nCrv
		OyCA Q^cAo 0
		1. Výťažok (K).** 32.7 2. MH*: 669 3. Tt (’C): 133,2-148.1

294

Pnkl	Pŕipr. príklad	C-ll izomér	R’=
373	165	R	cAo-^k
374	164	S	1
375	165	R	1
376	164	S	ο<5^°^>7
377	165	Ŕ	ΛΑ H
378	164	S	cÁm-Á H
379	165	R	1 VWv
380	164	S	1 cA|<
381	165	R	H
382	164	S	ι^ί H

295

Prikl	Plipravný príklad 1 Am m .2 Kyselina	Produkt
424	1. 66 Krok G 2. 32 U(S) izomér	cCc^ 1. Výťažok (%): 54,5 2. MH*: 645 3. Tt (°C): 127,3

f ·

296

Pnk)	Piiptavny príklad 1 Amín 2 Kyselina	Produkt
425	1. 83 Krok E	izomér a
	2. 175D 1KS) izomér	θ-\Λ0° θπζ/Χθ
		1. Výťažok (%) : 35 2. MH‘: 685 3. Tt (’C) 140-142 izomér g
		cCo^a
		ľ 11 0 Sr-M8
		1. Výťažok (%): 19 2. MH‘; 685 3. Tt (°C): 133-135

PRÍPRAVNÉ PRÍKLADY 176 AŽ 179

Trepaním benzyloxykarbonyl (CBZ) zlúčenín uvedených v stĺpci 2 tabuľky 63 apaládia na uhlíkovom katalyzátore v EtOH pri 1 atmosfére vodíka sa získajú aminové produkty.

297

Tabulka 63

Pripr. príklad	CBZ Látka z príkladu č.	Produkt
176	422 izomér a	CVOK 1. Výťažok (%> 95 2. MH': 535 izomér A
177	422 izomér β	ΟγΟ-^Ν-, « s ζκ. 1. Výťažok (%) 82 2. MH*: 535 izomér n L-——-----------:——-----

I» F

29«

Pripr. príklad	CBZ Látka l príkladu č.	Produkt
178	423 izomér A	H a izomér A
179	423 izomér B	cXAy OvCY n oh ΓΛ h o Sr ** izomér β

PRÍKLADY 426 AŽ 434

Me

Talmer rovnakým postupom popísaným v príklade 14, len zámenou piperazínamínu (izomér A alebo Bň uvedeného v stĺpci 2 tabuľky 64 za titulnú zlúčeninu z prípravného príkladu 24, pričom sa ako elektrofil použije izokyanát pri vzniku produktov močoviny, alebo sa ako elektrofil použije karboxylová kyselina. HOBt, DEC a DMF pri vzniku amidových produktov uvedených v Tabuľke 64 • t

299 d

Tabulka 64

Pnkl	Prípr. príklad i. amínového elcktrofilu λ	Produkt
426	1. 176	cCrya
	2.
	—(-N-O0
		Λ
		1. Výťažok (%) ; 100 2. MH*: 634 3. Tt (°C): 240,2-253,7
		izomér A
427	1. 177	cCcra
	2.
	—|-N=(z=O	OyCV Vo°	V θ'*
		x
		1. Vvťažok (%) .’ 100 2. MH*: 634 3. Tt (’C) ; 1.48.7-164,2	izomér B

300

Pfikl	Prípr. príklad č. aminového elcktroíilu	Produkt
428	1. 176 2. ^-N=C=O	COCr° ~ Φί Α>λ 1 Výťažok (%) ; 75 2. MH’: 620 3. Tt (°C): 165.5-178.2 izomér A
429	1. 176 2. ixC02H	z\A>° OH 1. Výťažok (%); 21.4 2. ΜΗΊ 619 3Tt (°C): 148.7-168,3 izomér A

f r

301

Prikl.	Prípr. príklad č. amínového elcktrofilu	Produkt
430	1.177 2. r^C02H ^OH	”cy». OH 1. Výťažok (%) ; 10 2. MH*: 619 3 Tt (°C): 169.2-190.9 izomér B
431	1. 176 2. X^OjH /oh	'XX >Ao0 S/-·^ OH 1. Výťažok (%); 29 2. MH’: 621 3. Tt (’C): 146.5-153.6 izomér A

i r

302

Pnld	Prípr. príklad č. ammového elcktrofilu	Produkt
432	1. 177 2, \Χ02Η /OH	0 °π ζΑ OH 1. Výťažok (%) :31 2. MH’: 621 3. Tt (’C) ; 138.3-161,3 izomér B
433	1. 176 2. (xCOjH /OH	/>Λο° < OH
		1. Výťažok (%) : βθ 2. MH*: 649 3. Tt (’C) *. 123.4-133.9 izomér A

f e 9 f · ·

303 r r r

Produkt

Prípr. príklad č. amínového elektrofilu

1. Výťažok (%) I 35

2. MH‘: 649

3. Tt (^eC): 119,3-135.7 izomér B

1. Výťažok (%): 63

2. MH’: 634

3. Tt (°C) ; 159,2 izomér

304

436	L. 179 2. —|“N=C=O	CrAyOrV i H oh ΓΛ ^Ao° Sa*» 1. Výťažok (%) ' 69 2. MH’: 634 3. Tt (’C) ; 175 izomér B
437	1. 178 2. ^>— N=O=O	OyCa h^Aoo 1. Výťažok (7.1: 77 2. MH*: 620 3T‘ (°C): 167.2 izomér A

PRÍKLADY 438 AŽ 457

Ak sa nasleduje postup popísaný pre príklad 426 s použitím piperazíaminov (izomér

A alebo B) uvedených v stĺpci 2 tabuľky 65 a ako elektrofil sa použije bud izokyanát r · alebo karboxylová kyselina, HOBt, DEC a DMF, potom by sa získali produkty močoviny alebo amidu uvedené v tabuľke 65

3()5

Tabulka 65

ÍPfikl	Prípr. príklad S. amínového elektrofilii	Produkt
438	1. 179
	2.
	\>-N=C=O	W izomér g
439	1. 177
	2.
	^>—N=C=O	ÓyCk ľ II οηΓΛ KN^O ° SA™* Ax izomér g

p r

9 r r r ·

306

príkl	Prípr. príklad č. amínového elektrofilu	Produkt
440	1. 178
	2.
	hz“2 l^OH	0·,Αχ 0 SX“8 OH izomér &
441	1. 179
	2.
	ix002 ^OH	OyCa ZyV CX“8 OH izomér B
442	1. 178
	2.
	xXOjH Ä)H	0YCx >|XO 0 Q-“8 OH izomér A

307

Pfikl	Prípr. príklad i. ami'nového elektrofilu	Produkt
443	1. 179 2. XzCOjH	>^0 ° V“5 OH izomér β
444	1. 178 2. (/COaH /oh	ζΟθτα SM_Λ f II oh ^>Ao ° Sj / OH izomér a
445	1. 179 2. (zCOjH Z%H	/oh izomér B

308

prikl.	Prípr. príklad l. amínového elcktrofilu	Produkt
446	1. 178 2. Os^COzH OH	cQy izomér A
447	1. 179 2. OH	QyQ^ Η°γΑ0 ° V''’*
		C3 izomér β

309

Prikl	Prípr. príklad č. amínového elektroľilu	Produkt
448	1. 176 2. Ox^COaH OH	I ΗΟ-γΑ-ο O izomér A
449	1. 177 2. Ck^COzH OH	HcU,fl 0 %>-Me izomér B
450	1. 176 2. OH	. O-y-CA,, Q-·*· OH izomér A

r r f * r r r »

310

Prikl	Pripr. príklad ¢. amínového elektrofilu	Produkt
451	1. 177 2. OH	OCCra OH izomér B
452	1. 178 2. As^zCOjH OH	A OH izomér
453	1. 179 2. OH	AX0 ° OH izomér B

311

Prikl	Prípr. príklad i. amínového elektrofilu	Produkt
454	1. 176 2. >k^CO2H	ccrr χΧ'^ζλ» OH izomér a
455	1. 177 2. OH	OH izomér β
456	1. 178 2. OH	φγΟτν, “Q- OH izomér a

112

Prikl	Pripr. príklad ¢. amínového elektrofilu	Produkt
457	1. 179 2. OH	OH izomér β

PRÍKLADY 458 AŽ 463

Použitím postupu popísaného pre príklad 14, len s použitím piperazíamínov z prípravného príkladu 175 namiesto titulnej zlúčeniny z prípravného príkladu 24, a ako elektrofil sa použije buď chlorformát, získajú sa karbamát alebo anhydrid, alebo ak sa použije ako elektrofil karboxylová kyselina, HOBt, DEC a DMF, získajú sa amidové produkty uvedené v tabuľke 65.

313

Tabulka 66

Prikl	Elektrofil	Produkt	1. Výťažok (%' 2. MH’ 3. Tt (°C)
458	IX00* l^oh	QCXr N £ Me v°° OH	1.54,1 2.603 3.145.2
459	X/“* ^OH	ςζν* . e v°° OH	1.67,8 2.605 3.86.7
462	0 7	qCCrcl N í Me ÔyOxxO1 H0YV 0	1.100 2.647 3.86,2

r ·

314

Prikl	Elektrofil	Produkt	1. Vvtažok (·/.) 2. MH* 3. Tt (°C)
463	Ä	ςςσ _ o A° hcAA	1. 100 2.661 3. 65.1
463A	Q V 0	γ'ι <AoA°	1.85 2. 647 3. 52.1

PRÍPRAVNÝ PRÍKLAD 180 στ

Nasledovaním talmer rovnakého postupu použitého v príklade 466, krok A, s výnimkou tetrahydro-4H-pyrán-4-olu, sa pripraví titulná zlúčenina (3,1 g, 78%, MH⁺ = 165).

PRÍKLAD 464

315

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 462 (0,205 g), 0,5M amoniak v dioxáne (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) a bezvodý DMF (5 ml) sa trepú pri laboratórnej teplote cez noc. Čistením pomocou preparatívnej doskovej chromatografie (silika, 5% MeOH-CH₂Cl2, NH₄0H saturovaný) sa získa titulná zlúčenina (0,136 g, 66%, MH* = 646).

PRÍKLAD 465

HO'

o o

Titulná zlúčenina z prípravného príkladu 463 (0,228 g), 0,5M amoniak v dioxáne (2 ml), DEC (0,175 g), HOBt (0,123 g) a bezvodý DMF (5 ml) sa trepú pri laboratórnej teplote cez noc. Čistením pomocou preparatívnej doskovej chromatografie (silika, 5% MeOH-CH₂Cl2, NH₄OH saturovaný) sa získa titulná zlúčenina (0,139 g, 61%, MH* = 660).

PRÍKLAD 466

Me

Krok A

ΌΗ cis

Na komerčne dostupný cis-acetoxycyklohexanol (0,25 g) sa pôsobí fosgénom (2 ml)

Koncentrácia vo vákuu poskytne chlorformát (0,307 g, 88%)

Krok B

Kombináciou chlorformátu (0,052 g) z kroku A s piperazínamínom (0,103 g) z prípravného príkladu 175 a nasledovaním podobného postupu popísaného v príklade 14, sa získa titulná zlúčenina (0,07 g, 50%, MH⁺ = 703).

PRÍKLAD 467

Pôsobením uhličitanu draselného (0,2 g) v MeOH (2 ml) na produkt príkladu 466 (0,06 g) sa získa titulná zlúčenina (0,056 g, 100%, MH⁺ = 661)

317

PRÍKLAD 468

Krok A

trans

Na komerčne dostupný cis-acetoxycyklohexanol (0,05 g) sa pôsobí fosgénom (0,5 ml). Koncentrácia vo vákuu poskytne chlorformát (0,062 g, 89%).

Krok B

Kombináciou chlorformátu (0,062 g) z kroku A s piperazinamínom (0,103 g) z prípravného príkladu 175 a nasledovaním podobného postupu popísaného v príklade 14, sa získa titulná zlúčenina (0,058 g, 42%, MK = 703) *> f - r

PRÍKLAD 469

Pôsobením uhličitanu draselného (0,2 g) v MeOH (2 ml) na produkt príkladu 466 (0,05 g) sa získa titulná zlúčenina (0,047 g, 100%, MH⁺ = 661).

PRÍKLAD 470

Krok A

Ak sa na komerčne dostupný cyklohexanol pôsobí fosgénom, získa sa chlorformát r

319

Krok B

Ak sa skombinuje chlorformát z kroku A s piperazimamínom uvedeným vyššie podľa postupu popísaného v príklade 461, potom sa získa ketal.

Krok C

Ak sa na produkt kroku B pôsobí vodnou kyselinou, získa sa ketón

320

Krok D

Ak sa na produkt z kroku C pôsobí MeMgBr alebo MeLi, potom sa získa titulná zlúčenina

PRÍKLAD 471

Ak sa na komerčne dostupný ketón pôsobí metylmagnéziumbromidom, potom sa získa požadovaný alkohol.

Krok B

Ak sa na produkt kroku A pôsobí octovým ahydridom, potom sa získa požadovaný acetát.

Krok C

Ak sa na produkt kroku B pôsobí kyselinou mravčou, potom sa získa požadovaný ketón

321

Testy

FPT IC50 (inhibícia farnesyl protein transferázy, enzýmový test in vitro) sa určila nasledovaním testovacích postupov popísaných vo WO 95/10516, publikované 20. apríla 1995. GGPT IC₅₀ (inhibícia geranylgeranyl protein transferázy, enzýmový test in vitro), Celí Mat Test, COS Celí IC50 (test na základe buniek) a protinádorová aktivitu (in vivo protinádorové štúdie) možno určiť testovacími postupmi popísanými vo WO 95/10516. Objav 95/10516 je tu vložený ako referencia.

Ďalšie testy môžu byť uskutočnené tým, že sa postupuje podobnými postupmi, aké sú popísané vyššie, ale so zámenou alternatívnych indikačných nádorových bunkových radov namiesto T24-BAG buniek.

Testy môžu byť uskutočnené buď použitím radu z nádoru hrubého čreva DLD-1BAG, ktorý exprimuje aktivovaný gén K-ras alebo ľudskej radu z nádora hrubého čreva SW620-BAG, ktorý exprimuje aktivovaný gén K-ras. Ale tiež použitím iných typov nádorových radov, ktoré sú známe odborníkom v odbore, možno testovať aktivitu zlúčenín tohto vynálezu.

„Soft agar test:

Na ukotvenie nezávislý rast je charakteristika nádorových bunkových radov. Ľudské nádorové rady môžu byť suspendované v rastovom médiu obsahujúcom 0,3% agarózu a uvedenou koncentráciou inhibítora farnesyl transferázy. Roztok môže byť prekrytý ako horná vrstva na rastovom médiu stužené 0,6% agarózou, ktoré obsahuje rovnakú koncentráciu inhibítora farnesyl transferázy. Akonáhle horná vrstva stuhnem možno doštičky inkubovať 10 až 16 dní pri 37°C za 5% CO₂₁ aby sa kolónie rozrástli. Po inkubácii sa kolónia označí roztokom MTT (3-[4,5-dimetyl-tiazol-2-yl]-2,5difenyltetrazolium bromid, Thyazolová modrá) (1 mg/ml v PBS). Kolónie sa spočítajú a určí sa FPT IC50·

Zlúčeniny tohto vynálezu majú FPT IC50 v rozmedzí <0,04 nM do 20 nM, „Soft agar IC50 v rozmedzí < 0,5 nM až > 500 nM.

Zlúčeniny podľa príkladov 1 až 4, 4.1, 4.2, 5, 7, 8, 10 až 19, 24 až 51, 74, 138, 142, 144, 145, mali FPT IC50 v rozmedzí <0,04 nM do 2,7 nM. Zlúčeniny podľa príkladov 1 až 4, 4.1, 4.2, 5, 7, 10 až 19, 24 až 51, 74, 138, 142, 144, 145 mali „Soft agar“ IC50 v rozmedzí < 0,5 nM až > 30 nM.

Zlúčeniny podľa príkladov 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41 (A), 41 (C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(l), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(0), 47(P), 47(R), r r r p c

r p

47(S), 47(T), 47(11), 47(CC), 51 (A) až 51 (D), 138(A) až 147(A), 148 až 158, 160, 161, 163, 169 až 180, 183 až 188, 181, 192, 197, 201,207 až 234, 238 až 240, 245, 255 až 262, 287 až 294, 297 až 303, 316 až 324, 351 až 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 až 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 až 417, 419, 422 a 424 mali FPT ICso v rozmedzí <0,04 nM až 2,7 nM, a „Sogt agar“ C50 v rozmedzí < 0,05 nM až > 30 nM.

Pre prípravu farmaceutických zmesí zo zlúčenín popísaných v tomto vynáleze môžu byť farmaceutický prijateľnými nosičmi tak pevné látky, ako aj kvapaliny. Formy prípravkov z pevných látok zahrňujú prášky, tablety, disperzné granule, kapsle, oplátky a čipky. Prášky a tablety môžu byť tvorené od 5 do 95% aktívnou látkou. Vhodné nosiče sú známe v odbore, napr. uhličitan horečnatým stearát horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, oplátky a kapsle sa môžu použiť ako pevné dávkovacie formy vhodné pre orálne podanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby pre rôzne zmesi možno nájsť v A. Genaro (ed.) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Kvapalné formy prípravkov zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodu alebo roztoky vody-propylénglykolu pre parenterálne injekcie alebo pridanie sladidiel a kalidiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Kvapalné formy prípravkov môžu zahrňovať tiež roztoky pre intranasálne podanie.

Aerosólové prípravky vhodné pre inhaláciu môžu zahrňovať roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré môžu byť v kombinácii s framceuticky prijateľným nosičom, ako je inertne stlačený plyn, napr. dusík.

Zahrnuté sú tiež formy prípravkov z pevných látok, ktoré sú určené v krátkej dobe pred použitím k premene na kvapalné formy prípravkov pre orálne alebo parenterálne podanie. Takéto kvapalné formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež dopravené transdermálne. Transdermálne zmesi môžu mať formu krémov, pleťových vôd, aerosolov a/alebo emulzií a môžu byť umiestnené do transdermálnych náplastí typu matríc alebo zásobníkov ako sú konvenčné typy pre tento účel, ktoré sú známe v odbore.

Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovacej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotlivých dávok s vhodnou veľkosťou, ktoré obsahujú zodpovedajúce množstvo aktívnej látky, napr. účinné množstvo pre požadovaný účel

323

Množstvo aktívnej látky v jednotlivej dávke prípravku sa môže pohybovať od 0,01 mg do 1000 mg, výhodne od 0,01 mg do 750 mg, výhodnejšie od 0,01 mg do 500 mg a najvýhodnejšie od 0,01 mg do 250 mg, podľa konkrétnej aplikácie.

Aktuálna použitá dávka sa môže líšiť v závislosti na požiadavkách pacienta a na závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť. Určenie správneho dávkovacieho režimu pre konkrétnu situáciu je v rámci odbornosti v danej oblasti. Pre pohodlie môže byť celková denná dávka rozdelená a podávaná po častiach v priebehu dňa, ako sa požaduje.

Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí bude regulované podľa posúdenia ošetrujúceho lekára, ktorý zvažuje faktory ako je vek, stav a veľkosť pacienta, rovnako ako je závažnosť symptómov, ktoré sú liečené. Typický doporučený denný dávkovací režim pre orálne podanie sa pohybuje od 0,04 mg/deň až do 4000 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.

Zatiaľčo predkladaný vynález bol popísaný v spojitosti so špecifickým uskutočnení, uvedeným vyššie, bežným odborníkom v oblasti techniky budú zrejmé ich mnohé alternatívy, modifikácie a variácie. Všetky tieto alternatívy, modifikácie a variácie sú určené k tomu, že spadajú do podstaty a rozsahu tohto vynálezu.

Claims (28)

1. Látka podľa všeobecného vzorca 1.0 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo solvát, kde jedno z a, b, c a d predstavuje N alebo N*O’, a ostávajúce a, b, c a d skupiny predstavujú CR¹ alebo CR²; alebo každé a, b, c a d sú nezávisle na sebe vybrané z CR¹ alebo CR²;

každé R¹ alebo každé

R² je nezávisle na sebe vybrané z H, halogénu, CF3, OR¹⁰ (napr. OCH3), COR¹⁰, SR¹⁰ (napr. SCH3 a SCH₂C₆H₅), S(O)_tR¹¹ (kde t je 0, 1 alebo 2), NO2, OC(O)R¹⁰, CO2R¹⁰, OCO2R¹¹, CN, NR¹⁰COOR¹¹, SRⁿC(O)OR¹¹, SR¹¹N(R⁷⁵)2 za predpokladu, že R¹¹ v SRⁿN(R⁷⁵)2 nie je CH₂, kde každý R⁷⁵ je nezávisle na sebe vybraný z H alebo C(O)OR¹¹, benzotriazol-1-yloxy, tetrazol-5-yltio, alebo substituovaný tetrazol-5yltio, alkinyl, alkenyl alebo alkyl, pričom uvedená alkylová alebo alkenylová skupina je vhodne substituovaná halogénénom OR¹⁰ alebo COR¹⁰;

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rozdielne a nezávisle na sebe predstavujú H, akýkoľvek zo substituentov R¹ a R², alebo R³ a R⁴ spolu predstavujú saturovaný alebo nesaturovaný C5-C7 fúzovaný kruh k benzénovému jadru (kruh III);

R⁵, R⁶ a R⁷ nezávisle na sebe predstavujú H, CF3, COR¹⁰, alkyl alebo aryl vhodne substituovaný OR¹⁰, SR¹⁰, S(O)tR¹¹, N(R¹⁰)2, NO2, COR¹⁰, OCOR¹⁰, OCO2R¹¹, CO2R¹⁰, OPO3R¹⁰, alebo je R⁵ kombinované s R⁶, aby predstavovali =0 alebo =S; za predpokladu, že pre skupiny OR¹⁰, SR¹⁰ a N(R¹⁰)₂R¹⁰ nie je H;

R¹⁰ predstavuje H, alkyl, aryl alebo aralkyl;

R¹¹ predstavuje alkyl alebo aryl;

325

X predstavuje N, CH alebo C, a ak X je C, je prítomná vhodná väzba (predstavovaná bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11, a ak je X predstavované CH, potom vhodná väzba (predstavovaná bodkovanou čiarou) k uhlíkovému atómu 11 chýba;

Bodkovaná čiara medzi uhlíkovým atómom 5 a 6 predstavuje vhodnú väzbu tak, že keď je prítomná dvojitá väzba, A a B nezávisle na sebe predstavujú R¹⁰, halogén, OR¹’, OCO2R” alebo OC(O)R’°, a ak nie je prítomná dvojitá väzba medzi uhlíkovým atómom 5 a 6, A a B nezávisle na sebe predstavujú Hz, (OR”)2, H alebo halogén, dihalogén, alkyl a H, (alkyl)2, H a OC(O)R’°, H a OR¹⁰, =0, aryl a H, =NOR¹⁰ alebo O-(CH2)_P-O, kde p je 2,3 alebo 4;

R⁰ predstavuje heterocyklický kruh vybraný z:

A(CR»_RH)__R12

---r¹² (3.0J (CR²³r‘ (5.0) (CR^RHj—rIZ

R¹² (CR²³R²<I--r12 (7.0)

12A (2.1) «

r r

326 alebo

12A pričom uvedené heterocyklické kruhy (2.0 až 7.0 a 2.1 až 7.1) sú vhodne substituované jedným alebo viac substituentami nezávisle na sebe vybranými z^-

a) alkyl (napr metyl, etyl, izopropyl a podobne);

b) substituovaný alkyl, kde sú uvedené substituenty vybrané z: halogén, aryl, OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)₂₁ heteroaryl, heterocykloalkyl, cykloalkyl, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká alebo rôzna, za predpokladu, že uvedený vhodný substituent nie je viazaný na uhlíkový atóm, ktorý prilieha k atómu kyslíka alebo dusíka, a kde R¹⁵ je vybraný z: H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl alebo cykloalkylalkyl;

c) hydroxyl, s výnimkou, že atómy uhlíka priliehajúce k atómom dusíka, síry alebo kyslíka v kruhu nie sú substituované hydroxylom;

d) alkyoxy; alebo

e) arylalkyoxy;

Y predstavuje CH₂, NR¹⁶, O, S, SO alebo SO₂, kde R¹⁶ je vybraný z: H, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, acyl, aroyl, karbamoyl, karboxamino, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylalkylsulfonyl, sulfónamido, arylsulfónamino a arylalkylsulfónamido;

n je 0 až 6;

Q predstavuje O alebo N, za predpokladu, že Q neprilieha k heteroatómu v heterocyklických jadrách 2.1, 3.1, 4.1, 5.1, 6.1 a 7,1;

R¹² je vybraný z:

R¹⁷

I r—^N ___ÍL \ (8.0) (9.0) alebo

327 kde R¹⁷ je vybraný z. 1) H, 2) alkyl, 3) aryl, 4) arylalkyl, 5) substituovaný arylalkyl, kde substituenty sú vybrané z halogénu (napr. F a Cl) alebo CN, 6) -C(aryl)₃, 7) cykloalkyl, 8) substituovaný alkyl (ako je definované vyššie v b)) alebo 9) cykloalkylalkyl;

R^I2A je vybraný z kruhov 8.0, 8.1 alebo 9.1, definovaných vyššie;

uvedený imidazolylový kruh 8.0 a 8.1 je vhodne substituovaný jedným alebo dvoma substituentami, uvedený imidazolylový kruh 9.0 je vhodne substituovaný 1 až 3 substituentami a uvedený pyridylový kruh je vhodne subsituovaný 1 až 4 substituentami, kde uvedené vhodné substituenty pre kruhy 8.0, 8.1, 9.0 a 9.1 sú viazané na atómy uhlíka uvedených kruhov a sú nezávisle na sebe vybrané z: NHC(O)R^,S, C(R¹⁸)₂OR¹⁹, OR¹⁵, SR¹⁵, F, Cl, Br, alkyl (napr. metyl, ako je 4-metyl v 9.0), substituovaný alkyl (ako je definované v b)), aryl, arylalkyl, cykloalkyl alebo

N(R¹⁵)₂;

R¹⁵ je definované vyššie, každý R¹⁸ je nezávisle na sebe vybraný z H alebo alkyl; R’⁹ je vybraný z H alebo C(O)NHR²⁰ a R²⁰ je ako je definované nižšie;

R¹³ a R¹⁴ sú pre každé n vybrané nezávisle na sebe z: H, F, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalky alebo CON(R^,5)2 (kde R¹⁵ je ako bolo definované vyššie), OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)2 za predpokladu, že OR¹⁵ a N(R¹⁵)2 skupiny nie sú naviazané na atóm uhlíka, ktorý prilieha k atómu dusíka, a za predpokladu, že môže byť len jedna OH skupina na každom uhlíku; a substituovateľné skupiny R¹³ a R¹⁴ sú vhodne substituované jedným alebo viac substituentami vybranými z; F, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl alebo heteroaryalkyl; alebo R¹³ a R¹⁴ pre každé n, spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú naviazané, tvorí C3 až C6 cykloalkylový kruh;

R⁹ je vybraný z:

(12.0) (13.0)

O 0¾ (14.0) (j R²² (15.0) alebo

32S

R²⁰ je vybraný z: H, alkyl, aryl, aryalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalky, heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl, za predpokladu, že R²⁰ nie je H, ak R je skupina 12.0 alebo 16.0;

ak je R²⁰ iné než H, potom je uvedená skupina vhodne substituovaná jedným alebo viac substituentami z: halogén, alkyl, aryl, OC(O)R¹⁵, OR¹⁵ alebo N(R¹⁵)₂, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká alebo rôzna, a kde R¹⁵ je ako je definované vyššie, za predpokladu, že uvedený vhodný substituent nie je naviazaný na atóm uhlíka, ktorý prilieha k atómu kyslíka alebo dusíka,

R²¹ je vybraný z: H, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroaryalkyl, heterocykloalkyl alebo heterocykloalkylalkyl;

ak je R²¹ iné než H, potom uvedená skupina R¹⁵ je vhodne substituovaná jedným alebo viac substituentami vybranými z: alkyl, aryl, kde každá skupina R¹⁵ je rovnaká alebo rôzna, a kde R¹⁵ je ako je definované vyššie; a

R²² je vybraný z: cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, substituovaný aryl, alkyl, substituovaný alkyl alebo substituovaný cykloalkyl.

2. Látka podľa nároku 1 so štruktúrou (l.OA) alebo (1.013)

129

3. Látka podľa nároku 1, kde R¹ až R⁴ je nezávisle na sebe vybrané z H, Br, F a Cl. R⁵ až R⁷ je H; a X je N a ostávajúce b, c a d substituenty sú uhlík, alebo a, b, c a d sú uhlíky; A a B sú H₂, a n je 1 až 3.

4. Látka podľa nároku 1, kde R⁶ je kruh 2.0 a -(CR^,3R¹⁴)_n-R¹² substituent je v polohe 2 alebo 3.

5. Látka podľa nároku 1, kde R⁸ je kruh 2.0 a -(CR^,3R^,4)n-R¹² substituent je v polohe 2 alebo 3 a Y je CH2

6. Látka podľa nároku 1, kde R¹³ a R¹⁴ sú H.

7. Látka podľa nároku 1, kde Y je vybrané z S, SO a SO₂.

8. Látka podľa nároku 1, kde Y je O.

9 Látka podľa nároku 1, kde Y je NR¹⁶

10. Látka podľa nároku 1, kde R⁹ je vybrané z 120.0, 13.0 alebo 15.0.

11 Látka podľa nároku 1, kde kde R¹ až R⁴ je nezávisle na sebe vybrané z H, Br, F a Cl; R⁵ až R⁷ je H; a X je N a ostávajúce b, c a d substituenty sú uhlík, alebo a, b, c a d sú uhlíky; A a B sú H21 a n je 1 až 3; R⁸ je 2.0 kruh a -(CR¹³R¹⁴)n-R¹² substituent je v polohe 2 alebo 3, a Y je CH₂.

12. Látka podľa nároku 11 so štruktúrou (l.OA) ŕ t f t • *

330

13. Látka podľa nároku 12, kde R¹³ a R¹⁴ sú H.

14. Látka podľa nároku 13, kde R¹² je 9.0.

15. Látka podľa nároku 12, kde R⁹ je vybrané z 12.0, 13.0 alebo 15 0.

16. látka podľa nároku 12, kde R²⁰ je vybrané z t-butyl, ι-propyl, neopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmetyl, alebo

17. Látka podľa nároku 13, kde R⁹ je vybrané z 12.0, 13.0, a kde R²¹ pre 13.0 je H.

18. Látka podľa nároku 1 vybraná zo zlúčenín príkladov 1 až 4, 4.1, 4 2, 10 až 19, 24 až 51, 74, 138, 142, 144, 145, 35(A), 35(C), 35(D), 35(E), 35(F), 41(A), 41(C), 47(A), 47(B), 47(D), 47(G), 47(H), 47(l), 47(K), 47(L), 47(M), 47(N), 47(0), 47(P), 47(R), 47(S), 47(T), 47(U), 47(CC), 51 (A) až 51 (D), 138(A) až 147(A), 148 až 158, 160, 161, 163, 169 až 180, 183 až 188, 181, 192, 197, 201, 207 až 234, 238 až 240, 245, 255 až 262, 287 až 294, 297 až 303, 316 až 324, 351 až 354, 383, 384, 387, 388, 391, 392, 394 až 397, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 414, 415 až 417, 419, 422 a 424, 463A alebo 466 až 469.

19. Látka podľa nároku 1 vybraná zo zlúčenín príkladov 35©, 41 (A), 47(S), 47(T),

140A, 144, izomér 1, 144 izomér 2, 163, 164, 183, 185, 215, 238, 258, 259, 287,

291, 292, 298, 300, 320, 351, 353, 411 a 416

20 Látka podľa nároku 1 vybraná zo zlúčenín príkladov 47(A) a 140A.

331 r r f r r r r t r r f p *· p ·

21. Spôsob liečby nádorových buniek, vyznačujúci sa tým, že sa podá účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

22. Spôsob podľa nároku 21 .vyznačujúci sa tým, že liečené nádorové bunky sú nádorové bunky slinivky, pľúcne nádorové bunky, nádorové bunky myeloidnej leukémie, folikulárne nádorové bunky štítnej žľazy, myelodispazické nádorové bunky, nádorové bunky epidermálneho karcinómu, nádorové bunky karcinómu močového mechúra, nádorové bunky hrubého čreva, melanómu, nádorové bunky prsníka a nádorové bunky prostaty.

23. Spôsob liečby nádorových buniekm vyznačujúci sa tým, že protein ras je aktivovaný ako následok onkogénnej mutácie v génoch iných než je gén Ras, a pozostávajúci z podania účinného množstva látky podľa nároku 1.

24. Spôsob inhibície farnesyl protein transferázy, vyznačujúci sa tým, že sa podá účinné množstvo látky podľa nároku 1.

25. Farmaceutický prípravok pre inhibíciu farnesyl protein transferázy, vyznačujúci sa t ý m, že sa podá účinné množstvo látky podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

26. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na výrobu lieku pre liečbu nádorových buniek slinivky, pľúcnych nádorových buniek, nádorových buniek myeloidnej leukémie, folikulárnych nádorových buniek štítnej žľazy, myelodispazických nádorových buniek, nádorových buniek epidermálneho karcinómu, nádorových buniek karcinómu močového mechúra, nádorových buniek hrubého čreva, melanómu, nádorových buniek prsníka a nádorových buniek prostaty.

27. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na výrobu lieku pre inhibíciu farnesyl protein transferázy.

28. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 na liečbu nádorových buniek slinivky, pľúcnych nádorových buniek, nádorových buniek myeloidnej leukémie, folikulárnych nádorových buniek štítnej žľazy, myelodispazických .332 nádorových buniek, nádorových buniek epidermálneho karcinómu, nádorových buniek karcinómu močového mechúra, nádorových buniek hrubého čreva, melanómu, nádorových buniek prsníka a nádorových buniek prostaty.