MXPA02003136A - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents
Antagonistas muscarinicos.Info
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- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
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Abstract
Derivados de amida de compuestos de piperidina 1,4-disustituida de la formula o una sal, ester o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Q y Ql son cada uno - CH=, o uno de Q y Ql es -CH= y el otro es -N=; X es - CH2- o Y y Z son -C(R5)=, o uno de Y y Z es -C(R5)= y el otro es -N=; Rl es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre H, halogeno y alcoxi; R2 y R5 son de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre H, halogeno alquilo y alcoxi; y R3 y R4 son H o alquilo(C1-C6) son antagonistas muscarinicos utiles para el tratamiento de trastornos cognitivos como se la enfermedad de Alzheimer; tambien se describen composiciones farmaceuticas y metodos de preparacion.
Description
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados de amida de piperidinas 1 , 4-sustituidas útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de tratamiento que utilizan los compuestos, y al uso de dichos compuestos en combinación con inhibidores de acetilcolinesterasa. La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos han recibido mucha atención últimamente, sin embargo, los tratamientos para estas enfermedades no han tenido muy buenos resultados. De acuerdo con Melchiorre et al. (J. Med. Chem (1993), 36, 3734-3737), los compuestos que antagonizan selectivamente a los receptores muscarínicos M2, especialmente con relación a los receptores muscarínicos M1 , deberían poseer actividad contra trastornos cognitivos. Baumgold et al. (Eur. J. of Pharmacol., 251 , (1994) 315-317) describen 3-a-cloroimperialina como un antagonista muscarínico m2 altamente selectivo. Los antagonistas muscarínicos derivados de piperidina útiles en el tratamiento de trastornos cognitivos como ser la enfermedad de Alzheimer son descritos en WO 96/26196 y WO 98/05292. En particular, WO 98/05292 describe compuestos de la fórmula genérica
*.- en la cual, inter alia, Y es CH; Z es N; X es -SO2-; R es fenilo sustituido; R1 y R21 son cada uno H, o conjuntamente forman un grupo etilendioxi; R3, R4, R26 ' y R27 son hidrógeno; y R2 es un derivado de 4-piperidina N-sustituida, en donde el sustituyente N puede ser un grupo piridincarboxilo o benzoilo amino- sustituido. Los compuestos similares en los cuales el anillo de benceno es reemplazado por un anillo de piridinilo se describen en PCT/US99/12821. Los compuestos de la presente invención representan una invención se selección con respecto a WO 98/05292 y PCT/US99/12821.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula estructural I
o una sal, éster o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde Q y Q1 son cada uno -CH=, o uno de Q y Q1 es -CH= y el otro es -N=;
5 Y y Z son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -C(R5)=, o uno de Y y Z es -C(R5)= y el otro es -N=; R1 es de 1 a 3 sustituyente seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y alcoxi (C Cß); R2 y R5 son independientemente de 1 a 3 sustituyentes 10 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C-i-Cß) y alcoxi(C-,-C6); y R3 y R4 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquiloíCrCß). Un grupo de compuestos preferidos es aquel en el cual tanto Y 15 como Z son -C(R5)=, en donde R5 es preferiblemente H, metilo o halógeno. También se prefieren los compuestos en los cuales Y es -CH=, Z es -N= y R2 es hidrógeno. R1 es preferentemente halógeno, más preferentemente cloro, o metoxi. En particular, R1 es 3-cloro o 4-metoxi. 20 Q y Q1 son preferentemente cada uno -CH=. Los sustituyentes R2 preferidos son Cl, F y metilo; 3-metilo es más preferido. R3 y R4 son preferentemente cada uno H.
• i t?lla'aB»*fc— .?si, * i *.. t En comparación con los compuestos específicamente descritos en WO 98/05292 o PCT/US99/12821 , ninguna de las cuales contiene la 2-amino-benzamida (es decir, antranilamida) o la porción 2-aminopiridincarboxamida, los compuestos de la presente invención muestran sorprendentemente mayor selectividad para el receptor m2, y además muestran absorción oral mejorada y eficacia in vivo. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se relaciona con un método para la utilización de un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en el tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o composición de esta ¡nvención a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. En aún otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar a un mamífero que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinesterasa. En un aspecto final, la invención se relaciona con un equipo para el tratamiento de una enfermedad cognitiva o enfermedad neurodegenerativa que comprende en envases separados en un solo paquete, composiciones farmacéuticas para uso en combinación, en un envase un compuesto de fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable y en un segundo envase, un inhibidor de acetilcolinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Como se utiliza en la presente, halógeno representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula estructural, por ejemplo cuando R1 es dos o tres sustituyentes, la identidad de cada variable que aparece más de una vez puede ser independientemente seleccionada entre las definiciones para esa variable. Los compuestos de fórmula I pueden existir en formas no solvatadas como así también solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables como ser agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Un compuesto de fórmula I puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para los expertos en la técnica. Las sales se preparan contactando las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de bases libres pueden ser regeneradas tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como ser hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco o bicarbonato de sodio. Las formas de bases libres se diferencian de sus formas de sales respectivas, en cierto modo, en ciertas propiedades físicas, como ser solubilidad en solventes polares, aunque las sales son de otro modo equivalentes a sus respectivas formas de bases libres para los propósitos de la ¡nvención. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando los métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante procedimientos descritos en WO 98/05292. El experto reconocerá que pueden aplicarse otros procedimientos, y que los procedimientos pueden ser modificados adecuadamente para preparar otros compuestos dentro del alcance de fórmula I. Los compuestos de fórmula I como se definieron anteriormente son preparados preferentemente como se muestra en los siguientes esquemas de reacción (las abreviaturas utilizadas en los esquemas y descripciones se definen más abajo). En general, los compuestos de fórmula I se preparan acoplando una amina de fórmula II con un ácido antranílico o nicotínico de fórmula lll:
La reacción se lleva a cabo utilizando los métodos bien conocidos en la técnica, como ser mediante tratamiento de la amina II con el
' ácido lll y un agente deshidratante como ser EDCI y HOBt en presencia de una base como ser N-metil-morfolina, en un solvente como ser CH2CI2 o DMF. Los materiales de partida de fórmula II se preparan .mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica. En los siguientes esquemas de reacción, los procedimientos típicos y reactivos se muestran para preparar los materiales iniciales, si bien los expertos en la técnica reconocerán que la preparación de los compuestos de la invención no se limita a estos procedimientos o reactivos. Los compuestos de fórmula lia en donde Q y Q1 son cada uno - CH= y X es -CH2- pueden prepararse de acuerdo con el Esquema A:
Esquema A
Los compuestos de fórmula llb en la cual Q y Q1 son cada uno -CH=, R es alcoxi y X es -¿ ° pueden prepararse de acuerdo con el
Esquema B:
Esquema B
Los compuestos de fórmula lie en la cual Q y Q1 son cada uno - G? CH=, R es halógeno y X es ?<° pueden prepararse de acuerdo con el
Esquema C, comenzando con el intermediario bromo-fenilo del Esquema B:
Esquema C
10 Este proceso comprende esencialmente los mismos procedimientos que en el Esquema B, aunque invierte el orden de fijación del fluoruro de fenilsulfonilo y la piperidona. Los materiales de pai da de fórmula lid en la cual X es -CH2-, Q es -CH= y Q1 es -N= pueden prepararse de acuerdo con el Esquema D: 15 Esquema D
**¡±?¡¡ tM»iil& ~?*c_l.
Los materiales de partida de fórmula lie en la cual X es -CH2-, Q es -N= y Q1 es -CH= pueden prepararse de acuerdo con el Esquema E:
Esquema E
Alternativamente, los compuestos de fórmula Ha en la cual Q y Q son cada uno -CH= y X es -CH2- pueden prepararse de acuerdo con el Esquema F:
Esquema F
En los procesos anteriores, algunas veces es conveniente y/o necesario proteger ciertos grupos durante las reacciones. Los grupos protectores convencionales, conocidos por los expertos en la técnica, son operables. Después de la reacción o reacciones, los grupos protectores pueden ser eliminados mediante procedimientos convencionales. Las reacciones anteriores pueden ser seguidas, si es necesario o conveniente, mediante uno o más de los siguientes pasos; (a) eliminar cualquier grupo protector del compuesto así producido; (b) convertir el compuesto producido de ese modo a una sal, éster y/o solvato farmacéuticamente aceptable; (c) convertir un compuesto de acuerdo con la fórmula I producido de ese modo en otro compuesto de acuerdo con la fórmula I, y (d) aislar un compuesto de fórmula I, incluyendo separar los estereoisómeros de fórmula I. En base a la secuencia de reacciones precedente, los expertos en la técnica podrán seleccionar materiales de partida necesarios para producir cualquier compuesto de conformidad con la fórmula I. Los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagonizadora muscarínica m2 y/o m4 selectiva, la cual ha sido correlacionada con la actividad farmacéutica para tratar trastornos cognitivos y/o síntomas de los mismos Ejemplos de trastorno cognitivos son la enfermedad de Alzheimer y demencia senil, el tratamiento da como resultado una mejora en la memoria y el aprendizaje. Los compuestos de fórmula I exhiben actividad farmacológica en procedimientos de ensayo designados para indicar actividad de antagonistas muscarínicos m1 y m2. Los compuestos son no tóxicos en dosis
. l farmacéuticamente terapéuticas. Lo que sigue son descripciones de los procedimientos de ensayo.
Actividad de Unión Muscarínica El compuesto de interés es ensayado para determinar su capacidad para inhibir la unión a los subtipos de receptores muscarínicos m1 , m2, m3 y m4 humanos clonados. Las fuentes de receptores en estos estudios eran membranas de líneas de células CHO transfectadas establemente las cuales expresaban cada uno de los subtipos de receptores. Luego del crecimiento, las células fueron peletizadas y posteriormente homogeneizadas utilizando un Polytron en 50 volúmenes de buffer de fosfato Na/K de 10 mM frío, pH 7.4 (Solución reguladora B). Los homogenados fueron centrifugados a 40.000 x g durante 20 minutos a 4°C. Los sobrenadantes resultantes fueron descartados y los pellas fueron resuspendidos en Buffer B a una concentración final de 20 mg de tejido húmedo/ml. Estas membranas fueron almacenadas a -80°C hasta su utilización en los ensayos de unión descritos más abajo. La unión a los receptores muscarínicos humanos clonados se llevó a cabo utilizando 3H-quinuclidinilbenzilato (QNB) (Watson et al., 1986). Brevemente membranas (aproximadamente 8, 20, y 14 ug de ensayo de proteína para las membranas que contienen m1 , m2 y m4, respectivamente) fueron incubadas con 3H-QNB (concentración final de 100-200 pM) y concentraciones en aumento de fármaco sin rotular en un volumen final de 2 ml a 25°C durante 90 minutos. La unión no especifica fue ensayada en presencia de 1 uM de atropina. Las incubaciones se terminaron mediante filtración al vacío sobre filtros de fibra de vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración Skatron y los filtros fueron lavados con buffer de fosfato Na/K de 10 mM frío, pH 7.4. El cóctel de centelleo fue agregado a los filtros y los frascos fueron incubados durante la noche. El radioligando unido fue cuantificado en un contador de centelleo de líquidos (50% de eficiencia). Los datos resultantes fueron analizados para determinar los valores CI50 (es decir la concentración de compuesto requerida para inhibir la unión en 50 %) utilizando el programa de computación EBDA (McPherson, 1985). Luego, los valores de afinidad (K¡) fueron determinados utilizando la siguiente fórmula
(Cheng and Prusoff, 1973); IC50 K¡= 1+[ concentración de radioliqandol afinidad (KD) de radioligando
Por ende, un valor inferior de K¡ indica mayor afinidad de unión.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para la unión del receptor m2, el valor K¡ para los receptores m1 se dividió por el valor K¡ para los receptores m2. Una relación superior indica una mayor
selectividad para unir el receptor muscarínico m2.
Metodología de Microdiálísis El siguiente procedimiento es utilizado para mostrar que un compuesto funciona como un antagonista m2. Cirugía: Para estos estudios, las Ratas Sprague-Dawley (250- 5 350 g) fueron anestesiadas con pentobarbital de sodio (54 mg/kg, ip) y se colocaron en un aparato esterotáxico Kopf. El cráneo fue expuesto y perforado hasta la dura en un punto 0.2 mm anterior y 3.0 mm lateral al bregma. En estas coordenadas, se colocó una cánula guía en el borde externo de la dura a través de la abertura perforada, bajada 0 perpendicularmente hasta una profundidad de 2.5 mm, y permanentemente fijada con cemento dental a tornillo óseos. Luego de la cirugía, las ratas fueron administradas ampicilina (40 mg/kg, ip) e individualmente alojadas en jaulas modificadas. Se permitió un período de recuperación de aproximadamente 3 a 7 días antes de encarar el procedimiento de 5 microdiálisis. Microdiálisis: Todo el equipo y la instrumentación utilizada para conducir microdiálisis in vivo se obtuvo de Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). El procedimiento de microdiálisis involucró la inserción a través de la cánula guía de una sonda delgada, del tipo aguja factible de perfusión (CMA/12.3 mm x 0.5 mm) hasta una profundidad de 3 mm en estriado más allá del final de la guía. La sonda fue conectada de antemano con entubamiento a una bomba de microinyección (CMA/100). Las ratas fueron agarradas del cuello, atadas y luego de la inserción de la sonda, se colocaron en un recipiente de
inaüfea . ... . . . , . - , ..». , , . - M JjJTáSís? plexiglás, transparente y grande con material de mullido de paja y acceso a comida y agua. La sonda fue sometida a perfusión a 2 ul/min con buffer de Ringer (NaCI 147 mM; KCl 3.0 mM; CaCI2 1.2 mM; MgCI2 1.0 mM) que contenía 5.5 mM de glucosa, 0.2 mM de L-ascorbato, y 1 uM de bromuro de neoestigmina a pH 7.4). Para lograr lecturas de línea base estables, se dejó proseguir la microdiálisis durante 90 .minutos antes de la recolección de fracciones. Las fracciones (20 ul) fueron obtenidas a intervalos de 10 minutos durante un período de 3 horas utilizando un recolector refrigerado (CMA/170 ó 200). Cuatro a cinco fracciones de línea de base fueron recogidas, tras lo cual el fármaco o combinación de fármacos a ser ensayado se administró al animal. Luego de la conclusión de la recolección, se llevó a cabo una autopsia en cada rata para determinar la precisión de la colocación de la sonda.
Análisis de acetilcolina (ACh): La concentración de ACh en muestras recolectadas de microdialisado se determinó utilizando CLAR/ detección electroquímica. Las muestras fueron auto-inyectadas (Procesador de Muestras Refrigerado Waters 712) sobre una columna de CLAR analítica polimérica (BAS, MF-6150) y se eluyó con 50 mM de Na2HPO4, pH 8.5. Para evitar el crecimiento bacteriano, el reactivo Kathon CG (0.005%) (BAS) fue incluido en la fase móvil. El eluyente de la columna analítica, que contiene ACh y colina separadas, se pasó luego inmediatamente a través de un cartucho de reactor de enzimas inmovilizadas (BAS, MF-6151 ) acoplado a la salida de la columna. El reactor contenía tanto acetilcolinesterasa como colina oxidasa covalentemente unidas a una estructura polimérica. La acción de estas enzimas en ACh y colina dio como resultado rendimientos estequiométricos de peróxido de hidrógeno, la cual fue electroquímicamente detectada utilizando un detector Waters 460 equipado con un electrodo de 5 platino a un potencial de funcionamiento de 500 mvoltios. La adquisición de datos se llevó a cabo utilizando una computadora Modelo 70 de IBM equipada con tablero IEEE de microcanal. La integración y cuantificación de picos se lograron utilizando software de cromatografía "Máxima" (Waters Corporation). El tiempo de funcionamiento total por cada muestra fue de 11 minutos a un
10 índice de flujo de 1 ml/min. Los tiempos de retención para acetilcolina eran 6.5 y 7.8, minutos, respectivamente. Para monitorear y corregir posibles cambios en la sensibilidad del detector durante la cromatografía, los patrones de ACh fueron incluidos al comienzo, medio y en el final de cada fila de muestras. 15 Los aumentos en los niveles de ACh son consistentes con el antagonismo del receptor m2 presináptico. Los datos para los compuestos representativos y/o preferidos de la presente invención son los siguientes (los compuestos fueron administrados en una dosis de 10 mg/kg PO):
Resultados de los Ensayos
Para los compuestos de esta invención, se observaron los siguientes rangos de actividad antagonística muscarínica: m1: 42.8 nM a 2071.3 nM m2:0.12nMa9.65nM m3: 7.3 nM a 3127.5 nM m4: 5.4 nM a 968.9 nM m5: 2.7 nM a 928.0 nM Los rangos de selectividad son los siguientes: m1/m2: 42 a 2925 m3/m2:6a 148 m4/m2:4a162 m5/m2: 4 a 402 El rango de microdiálisis es de 112 a 194%. En el aspecto de la invención relacionado con una combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de acetilcolinesterasa, ejemplos de inhibidores de acetilcolinesterasa son E-2020 (disponible de Eisai Pharmaceutical) y heptilfisostigmina. Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar compuestos por entre alrededor de 5 y alrededor de 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de manufactura para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición No. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton , Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como en ejemplo se puede mencionar las soluciones de agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de endulzantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, como ser gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen las preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas antes de su uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico de la matriz o tipo depósito de la manera convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado en forma oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica es en una forma de dosificación unitaria. En este tipo de forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias con tamaño adecuado que contiene cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lOograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variar o se puede ajustar entre alrededor de 1 mg y alrededor de 100 mg, preferentemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 50 mg, más preferentemente entre alrededor de 1 mg y alrededor de 25 mg, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad del estado que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se regulan de acuerdo con el juicio del médico que interviene considerando factores como ser la edad, el estado y el tamaño del paciente como así también la gravedad de lo síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para administración oral puede oscilar entre alrededor de 1 mg/día y alrededor de 300 mg/día, preferentemente 1 mg/día a 50 mg/día, en donde a cuatro dosis divididas. Cuando un compuesto de fórmula I se utiliza en combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa para tratar trastornos cognitivos, estos dos componentes activos pueden ser administrados en forma conjunta, simultánea o secuencialmente, o puede administrarse una sola composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I y un inhibidor de acetilcolinesterasa en un portador farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se puede administrar en forma individual o
*•- J ASJUUL.
conjuntamente en cualquier forma de dosificación parenteral u oral convencional como ser cápsula, tableta, polvo, suspensión, solución, supositorio, spray nasal, etc. La dosificación del inhibidor de acetilcolinesterasa puede oscilar entre 0.001 y 100 mg/kg de peso corporal. La invención descrita en la presente es ejemplificada por la siguiente preparación y ejemplos los cuales no deben ser interpretados como limitando el alcance de la descripción. Las rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas pueden ser evidentes para los expertos en la técnica. En los ejemplos, los siguientes términos son abreviados: temperatura ambiente (TA); ácido trifluoro acético (TFA); anhídrido trifluoroacético (TFAA); dimetilformamida (DMF); 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN); acetato de etilo (EtOAc); tetrahidrofurano (THF); etilo (Et); Acetilo (Ac); propilo (Pr); t-butoxicarbonilo (BOC); 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt); clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI); ácido p-toluensulfónico (p-TSA); dimetiisulfóxido (DMSO); ácido 3-cloropenroxibenzopico (mCPBA); clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (DEC); dibromodimetilhidantion (DBDMH).
EJEMPLO 1
Paso 1 :
A 1 (3.23 g; 16.38 mmol) se agregó, a TA, 9-BBN (34.40 de una
' solución 0.5 M en THF). La solución resultante se calentó a reflujo durante 30 min., se enfrió a TA y se agregó a una mezcla que contiene 2 (4.93 g;14.89 mmol), K2CO3 (2.05 g), PdCI2 (dppf) (608 mg; 5% mol), PhsAs (379 mg), DMF (25 ml) y H2O (2.68 ml). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 h, se enfrió y se vertió en agua helada. Después de extracción con EtOAc (3 X 25 ml), las capas orgánicas se levaron con salmuera, se secaron sobre MgSO , se filtraron y se evaporaron para dar un aceite oscuro el cual fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice; 4:1 hexanos: EtOAc), para dar, después de evaporación de las fracciones apropiadas, 5.24 g del intermediario 3 (79% de rendimiento), el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2:
4 A una mezcla enfriada (O °C) de 3 ( 4.74 g; 10.5 mmol), CH2CI2 (35 ml) y H2O (0.19 ml) se agregó, por goteo, TFA (7 ml). El baño de enfriamiento fue retirado y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregaron TFA (1.0 ml) y H2O (0.18 ml). La agitación se continuó durante 2 h, los materiales volátiles se retiraron in vacuo, se agregaron CH2CI2 (20 ml) y NaOH al 10% (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 3 min. La capa de CH2CI2 fue eliminada, la capa acuosa fue extraída con CH2CI2 (3 X 5 ml), los extractos orgánicos fueron secados sobre Na2SO , se filtraron y se evaporaron para dar 4 en forma de una espuma blanca (3.10 g) con rendimiento del 88%. pf (sal de TFA): descomposición por encima de los 196°C.
Paso 3:
A una solución de 4(1.69 g), N-ter-butoxi piperidona (4.80 g), CH2CI2 (12 ml) y HOAc (0.28 ml) se agregó NaB(OAc)3H (1.42 g) en cuatro porciones durante 15 min. La solución resultante se agitó durante 4 h cuando se agregaron HOAc (0.14 ml) y NaB(OAc)3H (1.42 g). Después de agitación a TA durante 16 h, la reacción se diluyó con CH2CI2 (50 ml) y se hizo básica con NaOH 2 N (15 ml). La capa de CH2CI2 se eliminó y la capa acuosa fue extraída con CH2CI2 ( 2 X 15 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua y salmuera, secados sobre MgSO4, luego filtrados y evaporados para dar un sólido crudo el cual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (320 g sílice: 1 :1 hexanos: EtOAc, luego 76:19:5 EtOAc: hexanos: Et3N como eluyente) para dar el producto, 5, en forma de un sólido ceroso (2.27 g) con rendimiento del 88%.
Paso 4: El intermediario 5 fue sometido a las mismas condiciones de reacción que en el paso 2, utilizando CH2CI2 (10 ml), TFA (2 ml), H2O (0.046 ml) y 5 (1.37 g). Después de la elaboración, la amina libre fue aislada como un aceite transparente (0.33 g) con un rendimiento del 46%.
Paso 5: A una mezcla del producto del Paso 4 (61 mg), DMF (2.0 ml),
HOBt (28 mg), ¡Pr2EtN (0.10 ml) y ácido 2-amino-3-metilbenzoico (32 mg) se agregó EDCI (41 mg). La solución resultante se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con EtOAc (10 ml) y NaOH 2 N (1 ml). La capa acuosa fue extraída con EtOAc ( 3 X 4 ml) y los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2SO4, se filtraron y evaporaron para dar un aceite oscuro el cual fue purificado mediante cromatografía de placas preparativa (1000uM; absorbente de sílice; 95:5 EtOAc: Et3N de eluyente), para dar, después de
< tk ¡ aislamiento de la banda apropiada el compuesto del título en forma de una espuma blanca (57 mg) con un rendimiento del 84%.
Paso 6: El producto del Paso 5 (57 mg) se disolvió en EtOAc (2.0 ml), se enfrió a 0°C y se agregó HCl (50 ul de una solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano). La mezcla resultante se calentó a TA, se diluyó con Et2O, se centrífugo, se lavó con Et2O (2 X 2 ml) y se secó bajo vacío para dar el clorhidrato del compuesto del título en forma de un sólido blanco (51 mg). Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo la diarilsulfona apropiada en el Paso 1 y el ácido carboxílico apropiado en el paso 5, se prepararon los compuestos de la siguiente fórmula
en la cual las variables son como se definen en el cuadro:
lat n a.» áa»
10
15
EJEMPLO 2
Pasos 1-3:
Paso 1 : Se enfrió ácido isonipeótico (100 g) a 0°C y se agregó TFAA (275 ml) durante 30 min. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3.5 h y luego los materiales volátiles fueron eliminados in vacuo. El residuo remanente se disolvió en EtOAc (800 ml) y se lavó con agua ( 2 X 600 ml). La capa de EtOAc se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para dar 6(174 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: Una solución de 6 (174 g) y SOCI2 (1 I) se calentó a reflujo durante 18 h, luego el material volátil se eliminó mediante destilación a vacío
1 .1F? domicialiario. Se agregó (600 ml) y luego se eliminó in vacuo para dar 7(189 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: A una solución de 7 (189 g) y bromobenceno (650 ml) se agregó
AICI3 (207.6 g) en porciones, durante 30 min. La mezcla se hizo exotérmica a 60°C durante el transcurso de la adición de AICI3. la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió a TA, se agitó durante 16 h y se vertió en una mezcla de hielo (2.4 kg) y HCl acuoso (1 L). Después de agitar durante 20 min., la solución fue extraída con EtOAc ( 41 luego 2 x 2 I), los extractos fueron combinados y lavados con agua (2 I) y salmuera (2 I). Los extractos fueron secados con MgSO , filtrados y evaporados para dar un aceite oscuro (306.1 g) el cual fue disuelto en EtOAc (1 I), se trató con carbón, se filtró a través de Celite y se evaporó para dar 8 (296.6 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 4-5:
Paso 4: Una mezcla de 8 (296.6 g), tolueno (3.0 L) y p-TSA (9.1 g) se calentó bajo reflujo, utilizando un aparato Dean-Stark, hasta que no se recogió
1 f * í i *^-- l « . -&^ . .. » A » - - , » +.' .i — <«>. «toj. ^M -.A» tAj-i más agua. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 acuoso, saturado (2 I), salmuera (1 L), se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para dar 300 g de un aceite marrón crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (4400 ml de sílice; se absorbió en crudo sobre 600 ml de gel de sílice; eluyente CH2CI2). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, 9 se aisló en forma de un sólido blanco (105 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso, pf: 68-70°C.
Paso 5: 9 (39.85 g), EtOH (188 ml) y NaOH 2 N (94 ml) se mezclaron y agitaron a TA durante 30 min. Los materiales volátiles se eliminaron in vacuo y la suspensión espesa resultante se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua fría ( 2 x 50 ml). Las porciones acuosos combinadas fueron extraídas con EtOAc (2 x 75 ml), los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO4. Después de filtración y evaporación, 10 se aisló en forma de un sólido blancuzco (32.2 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6-7:
Paso 6:
A una mezcla enfriada (0°C) de Et2O (295 ml), NaOH al 10% (124 ml) y 10 (32.2 g) se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (26 g) en porciones durante un período de 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a 0°C y 1 h a TA, luego se diluyó con Et2O (100 ml) y la capa acuosa se eliminó. La capa acuosa se extrajo con Et2O ( 2 X 100 ml) y los extractos de Et2O fueron combinados, lavados con agua (2 x 50 ml) y secados sobre MgSO4. Después de filtración y evaporación del solvente, el aceite resultante se trató con tolueno (100 ml), el tolueno se evaporó y el aceite transparente resultante cristalizó con reposo para dar 11(34.7 g) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Análisis elemental: C?gH26NO4Br:
% C % H % N % Br cale. 55.35 6.36 3.40 19.40 encontrado 55.58 6.56 3.38 19.56
Paso 7:
Una solución del intermediario 11 (5.00 g) y THF (49 ml) fue desgasificada (3 x ciclos de vacío/purga con Ar) y se enfrió a -72°C
(temperatura interna). Se agregó N-BuLi (5.10 ml de una solución 2.5 M en hexanos) a un índice tal que la temperatura interna permaneció a -65°C o por debajo de la misma y luego la mezcla se agitó durante 7 min. Se agregó
fluoruro de para-metoxisulfonilo (3.00 ml) a un índice tal que la temperatura interna estaba en -60°C o por debajo de la misma. La solución resultante se agitó a baja temperatura durante 10 min; a -40°C durante 10 min; 0°C durante 15 min; a 22°C durante 20 min y luego se vertió en hielo y agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (1 X 150 ml; 3 X 50 ml), los extractos orgánicos combinados fueron lavados son salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar un aceite de color oro crudo (8.35 g) el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (210 sílice; 4:1 hexanos: EtOAc luego 2:1 hexanos: EtOAc como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, 12 (4.35 g) se aisló como un sólido blanco (rendimiento del 71%). pf: 184-185°C.
Paso 8: 12 (2.27 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando CH2CI2 (29 ml), TFA (5.82 ml), H2O (0.099 ml). Después de la elaboración, el derivado de piperidina desprotegido se aisló en forma de un sólido amarillo (2.27 g) y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 9: El producto del Paso 8 (2.27 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 3, utilizando N-ter-butoxipiperidona (5.68 g), CH2CI2 (28 ml), HOAc (0.32 ml) y NaB(Oac)3H (1.68 g). Después de la elaboración y purificación, el producto (2.60 g) fue aislado en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 79%. HRMS: cale: M.H.+: C31H43N2O7S: 587.2791 ; medido: 587.2805.
' Paso 10:
El producto del Paso 9 (2.60 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando CH2CI2 (22 ml), TFA (4.43 ml), H2O (0.08 ml). Después de la elaboración, el producto se aisló en forma de un sólido blanco (1.62 g) con un rendimiento del 75%. Análisis elemental: C26H34N2O5S H2O: %C %H %N %S cale. 61.88 7.19 5.55 6.35 encontrado 61.76 6.85 5.16 6.44
Paso 11 : El producto del Paso 10 (1.20 g) se trató como en el Ejemplo 1 ,
Paso 5 utilizando DMF (6.5 ml), HOBt (500 mg), ¡Pr2EtN (1.72 ml), ácido 2-amino-3-metilbenzoico (560 mg) y EDCI (710 mg). Después de la elaboración y purificación, se aisló el compuesto del título (1.39 g) en su forma de base libre en forma de una espuma blanca con un rendimiento del 91%.
Paso 12:
El producto del Paso 11 (1.39 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 6, utilizando EtOAc (23 ml), CH2CI2 (1.8 ml) y HCl (1.25 ml de una solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano). Después de la elaboración, el sólido blanco resultante se purificó mediante recristalización a partir de isopropanol. La
filtración del sólido resultante y el secado bajo vacío (1 mm Hg) a 75°C durante 18 h dio el clorhidrato del compuesto del título (1.10 g) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 77%, p.f: 167.5-169°C.
l fc & * 1 j- & > ,i, ..- ¿ . ¿ .
Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo el sulfonilfluoruro apropiado en el paso y el ácido carboxílico apropiado en el paso 11 , se prepararon los compuestos de la siguiente fórmula
en donde las variables son como se definen en el cuadro:
10 EJEMPLO 3
Paso 1 :
Paso 1 : Se trató 10 (25.03 g) como en el Ejemplo 1 , Paso 3, utilizando N-ter-butoxipiperidona (59 g), CH2CI2 (185 ml), HOAc (4.22 ml) y NaB(OAc)3H (22 g). Después de la elaboración y purificación, 13 (31.0 g) fue aislado en forma de un polvo blanco con un rendimiento del 85% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: A una solución enfriada (-75°C (temperatura interna)) de 13 (3.49 g) y THF (28 ml) se agregó N-BuLi (2.96 ml de una solución 2.5 M en hexanos) a un índice tal que la temperatura interna permaneció a -75°C y luego se agitó durante 20 min. Se agregó fluoruro de meta-clorobencensulfonilo (1.10 ml) a un índice tal que la temperatura interna estaba en -72°C o por debajo de la misma. La solución resultante se calentó lentamente a TA, se agitó a TA durante 16 h y luego se vertió en hielo y agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml); el pH de la capa acuosa se ajustó a 11 con NaOH sólido (4 g) y la capa acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar un aceite crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (179 sílice; 76:19:5 hexanos: EtOAc: Et3N; 47.5:47.5:5 hexanos: EtOAc: Et3N; 76:19:5 EtOAc: hexanos: Et3N como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, 12 (4.35 g) se aisló el producto como un sólido
S^£5 blanco con un rendimiento del 43% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 3: Se trató el producto del Paso 2 (0.32 g) como en el Ejemplo 1 ,
Paso 2, utilizando CH2CI2 (3 ml), TFA (0.6 ml), H2O (9.6 ul). Después de la elaboración, el producto fue aislado en forma d un aceite transparente (193.5 mg) con un rendimiento del 73% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Pasos 4-5:
Paso 4: Al ácido 3,5-difuorobenzoico (1.0 g) se agregó HNO3 (90% humeante; 3 ml). La solución homogénea se agitó a TA durante 20 h, luego se vertió en agua helada (150 ml). La solución se extrajo con CH2CI2, y las capas de CH2CI2 combinadas se secaron sobre Na2SO4. La filtración y la concentración dieron el intermediario deseado (435 mg) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 34% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5: El producto del Paso 4 (435 mg), NH4OAc (100 mg) y NH4OH conc. (10 ml) se mezclaron entre sí y se agregó Zn (1.0 g) en porciones. (¡Precaución se detectó exotermia después de la adición de Zn a la mezcla!). Después de varios minutos, la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió, se filtró y concentró para proveer un sólido beige. El sólido se trituró con agua caliente, se recogió y se secó mediante coevaporación con tolueno ( 3 X 10 ml) para dar el producto deseado (200 mg) en forma de un sólido blanco con rendimiento del 54% el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6: El producto del Paso 3 (100 mg) se trató como en el Ejemplo 1 ,
Paso 5, utilizando DMF (0.75 ml), HOBt (41 mg), ¡Pr2EtN (0.14 ml) y el producto del Paso 5 (55.5 mg) y DEC (58 mg). Después de la elaboración y purificación, el compuesto del título (96 mg) se aisló en forma de una base libre, una espuma blanca, con un rendimiento del 74%.
Paso 7: El producto del Paso 6 (96 mg) se trató como en el Ejemplo 1 ,
Paso 6, utilizando EtOAc (1.5 ml) y HCl (56 ul de una solución 4.0 M en 1 ,4-dioxano). Después de la elaboración, el compuesto del título se aisló en forma de su sal de clorhidrato (80.4 mg) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 79%, p.f: con descomposición >155°C. Utilizando un procedimiento similar, se preparan los compuestos de la fórmula:
en donde las variables son como se definen en el cuadro:
EJEMPLO 4
El producto del Ejemplo 2, Paso 10 (44 mg), CH3CN (0.5 ml), THF (0.25 ml), ¡Pr2EtN (0.10 ml) y anhídrido N-metilisatoico (33 mg) se mezclaron entre sí y se agitaron durante 24 h a TA. Después de eliminar todos los materiales volátiles, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de placas preparativa (500 uM; absorbente de sílice; 95:5 EtOAc: Et3N eluyente) para dar el compuesto del título en forma de su forma de base libre (42.1 mg) con un rendimiento del 75%. La forma de base libre del compuesto del título se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 6, para dar la forma de clorhidrato: pf: descomposición por encima de 168°C.
EJEMPLO 5
Pasos 1-2:
Paso 1 : Se lavó NaH (2.32 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) con hexano (3 ml) y luego se agregó DMSO (21 ml). La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se agregó gota a gota 3-cloro tiofenol (4.90 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min a 0°C y 1 h a TA. Se agregó 2,5-dibromopiridina (10.0 g) todo de una vez y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua fría. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 50 ml) y los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar un residuo sólido el cual se purifico mediante cromatografía en columna (absorbente de sílice; 30:1 hexanos. EtOAc eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se
,1 ¿..rfüJjjjf • - »=%i aisló el 14 como un sólido (3.74 g) con un rendimiento del 30% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 2: A una solución enfriada (0°C) de 14 (2.95 g) y CH2CI2 (49 ml) se agregó mCPBA (4.35 g) en porciones durante 3 min. La mezcla resultante se agitó durante 5 min a 0°C, luego a TA durante 18 h, tiempo en el cual el mCPBA (2.18 g) y el CH2CI2 (5 ml) fueron agregados. Después de agitar durante 18 h a TA se agregó Na2S2O3 al 10% y la capa de CH CI2 fue eliminada. La capa acuosa fue extraída con CH2CI2, los extractos de CH2CI2 fueron combinados, lavados con salmuera, secados sobre MgSO , filtrados y lavados con NaOH al 10%. Los extractos de CH2CI2 fueron secados sobre MgSO4, filtrados y evaporados para dar un residuo sólido el cual fue adicionalmente purificado mediante cromatografía en columna (absorbente de sílice; 8:1 hexanos: EtOAc, luego 4:1 hexanos: EtOAc eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se aisló el 15 en forma de un sólido blanco (1.52 g) con un rendimiento del 47% y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 3:
A una muestra desgasificada de 1 (2.77 ml) se agregó 9-BBN
(32.4 ml de una solución 0.5 M en THF). La solución resultante fue sometida a reflujo durante 1 h. Después de enfriamiento a TA, una porción de la solución resultante (11.9 ml) fue agregada, a TA, a una mezcla de 15 (1.52 g), Pd(dppf)CI2 (112 mg), DMF (9 ml), agua (0.99 ml) y K2CO3 (0.76 g). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2.5 h. Después de enfriamiento a
' TA y vertiendo en agua, el pH se ajustó a 11 con NaOH al 10% y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 X 25 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados con salmuera y MgSO4, se filtraron y evaporaron. El producto crudo resultante fue adicionalmente purificado mediante cromatografía en columna
(177 g absorbente de sílice; 1 :2 EtOAc hexanos eluyente) para dar 16 en forma de una espuma blanca (1.57 g) con un rendimiento del 76%.
Paso 4: Se trató el 16 (1.52 g) como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando
CH2CI2 (17 ml), TFA (3.4 ml), H2O (0.060 ml). Después de la elaboración, la amina deseada fue aislada en forma de un aceite (1.17 g) con un rendimiento del 99%.
Paso 5: El producto del Paso 4 (1.09 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 3, utilizando N-ter-butoxipiperidona (2.47 g), CH2CI2 (10 ml), HOAc (0.18 ml) y NaB(OAc)3H (0.92 g). Después de elaboración y purificación, el producto
Í?t,?.tí.¡l..:*S -_-£_áA< (1.17 g) se aisló como una espuma blanca con un rendimiento del 71%. HRMS: cale: M"H+: C27H37N3O4SCL: 536.2164; medido: 536.2153.
Paso 6: El producto del Paso 5 (1.06 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando CH2CI2 (10 ml), TFA (2 ml) y H2O (0.036 ml). Después de la elaboración, el producto se aisló como un aceite (1.24 g) el cual se utilizó directamente en el Paso 7.
Paso 7: El producto del Paso 6 (0.10 g) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 5, utilizando DMF (0.75 ml), HOBt (41 mg), iPrEtN (0.14 ml), ácido 2- amino-4-fluorobenzoico (50 mg) y DEC (58 mg). Después de la elaboración y purificación, se aisló el compuesto del título (83 mg) en su forma de base libre como una espuma con un rendimiento del 91 % ( en dos pasos).
Paso 8: La base libre del Paso 7 (83 mg) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 6, utilizando CH2CI2 (1.0 ml) y HCl (0.12 ml de una solución 4.0 M en
1 ,4-dioxano). Después de elaboración y purificación, se aisló el clorhidrato del compuesto del título (57 mg) en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 67%. pf: descomposición por sobre 153°C.
EJEMPLO 6
Paso 1 :
Br lN l 2. Pd(dppf)CI2 17
Se trata 1 (7.93 ml ) de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 5, Paso 3, utilizando 9-BBN (92 ml), 2,5-dibromopiridina (10 g), DMF (95 ml), H2O (9.1 ml), K2CO3 (7.62 g) y Pd(dppf)CI2 (1.03 g). Después de la purificación, 17 fue aislado como un sólido (14.3 g) con un rendimiento del
96%. pf: 66°C.
Pasos 2-3:
^¡^ ^ Paso 2: Se lavó NaH (1.01 g) de una dispersión al 60% en aceite) con hexano (6.0 ml). Se agregó N, N-dimetilacetamida (8.4 ml), la mezcla resultante fue enfriada en un baño de hielo y se agregó 3-clorotiofenol (2.94 ml) por goteo. Después de agitar a TA durante 15 min, se agregaron 17 (3.00 g) y Cul (4.82 g) todo de una durante 4 h. Después de enfriamiento a TA, se agregó EtOAc (150 ml), la mezcla se filtró y enjuagó con EtOAc. Las porciones de EtOAc combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar un aceite crudo (4.77 g) el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna
(absorbente de sílice; 225 g; 1 :8 EtOAc: hexanos; 1 :4 EtOAc: hexanos; 1 :2
EtOAc: hexanos como eluyente). Después de la elaboración de las fracciones apropiadas, se aisló el 18 (1.87 g) en forma de un sólido ceroso con un rendimiento del 53%.
Paso 3: Se disolvió el 18 (1.00 g) en CH2CI2 (24 ml) y la solución resultante se enfrió a 0°C, luego mCPBA (1.21 g) se agregó en un lapso de 10 min. La mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h, se diluyó con CH2CI2, se hizo básica (pH=11 ) con NaOH 2N y se eliminó la capa de CH2CI2. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó para dar un aceite (700 mg) el cual se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (absorbente de sílice 1 :8 EtOAc: hexanos; 1 :4 EtOAc: hexanos; 1 :2 EtOAc: hexanos como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se aisló el 19 (196 mg) en forma de una espuma con un rendimiento del 18%.
Paso 4: Se trató el 19 (186 mg) como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando CH2CI2 (2.15 ml), TFA (0.43 ml) y H2O (7.8 uL). Después de la elaboración, la amina deseada se aisló en forma de un aceite (175 mg) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5: El producto del Paso 4 (175 mg) se trató como en el Ejemplo 1 ,
Paso 3, utilizando N-ter-butoxipiperidona (399 mg), CH2CI2 (2.5 ml), HOAc (29 uL) y NaB(OAc)3H (148 mg). Después de elaboración y purificación, el compuesto BOC-protegido (67 mg) se aisló como un sólido tostado con un rendimiento del 25 % y se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6: El producto del Paso 5 (67 mg) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 2, utilizando CH2CI2 (3.0 ml), TFA (0.6 ml) y H2O (2.3 ul). Después de la elaboración, la amina deseada se aisló como un aceite (42 mg) el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 7: El producto del Paso 6 (21 mg) se trató como en el Ejemplo 1 , Paso 5, utilizando DMF (0.10 ml), HOBt (9 mg), ¡Pr2EtN (28 ul), ácido 2-amino-3-metilbenzoico (11 mg) y DEC (12 mg). Después de la elaboración y purificación, se aisló el compuesto del título (15 mg) en su forma de base libre como una espuma con un rendimiento del 54% HRMS: cale: M'H+: C30H35N4O3SCI: 567.2197; medido: 567.2189. Utilizando un procedimiento similar, se preparó el siguiente compuesto 6 A:
HRMS: cale: M"H+: C29H33N4O3SCIF: 571.1946; medido: 571.1939.
EJEMPLO 7
C sfeuo
(método alternativo al Ejemplo 1 )
ití.??lá á...t,i,íííÁ- i Paso 1 :
Una solución del 20 (202 g, 1.15 moles) en CH2CI2 (1.5 I) se trata con TFAA (216 ml, 1.53 moles) agregado por goteo durante el transcurso de 30 min. La mezcla se deja agitando 90 minutos más a TA, luego se enfría a 0°C en un baño de hielo. A esto se agrega CH3SO3H (306 ml) en porciones seguido por DBDMH (171 g, 0.6 moles) agregados en porciones. La mezcla se agita durante la noche mientras se hace llegar a TA, luego se enfría nuevamente en un baño de hielo. La reacción es templada mediante la adición de Na2S2?3 acuoso saturado (1.8 I) agregado durante 30 min. La capa acuosa es separada y lavada con CH2CI2 (2 X 2 I). Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre MgSO4, filtradas y concentradas bajo vacío. El residuo es purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (2.5 kg), eluyendo con hexano ( 16 1), 5% EtOAc-hexano (16 I) y 10 % EtOAc-hexano para dar 105 g de 21.
Pasos 2-3:
Paso 2: Una solución del producto del Paso 1 (105 g) disuelto en CH3OH (1.7 I) se trata con K2CO3 (90 g) y agua desionizada (300 ml). La mezcla se agita a TA durante 3, luego se concentra bajo vacío. El residuo se trata con NaOH 2N (2 I) y se extrajo CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron para dar 76 g del producto deseado en forma de un aceite el cual cristaliza parcialmente.
Paso 3: Una solución parcial del producto del Paso 2 en CH2CI2 (1 I) se trata con N-butoxicarbonil-4-piperidona (64 g, 0.32 moles), HOAc glacial (38 ml), y NaBH (OAc)3 (192.12 g, o.9 moles). La mezcla se deja agitar durante la noche a TA, luego se verte en NaOH 2N (2 I). Después de agitar durante 30 min, las capas son separadas y la capa acuosa es extraída con EtOAc (2 X 2 I). Las capas orgánicas combinadas son secadas sobre MgSO4, filtradas y evaporadas. El residuo es cromatografiado sobre gel de sílice calidad evaporativa (2 kg), eluyendo con EtOAc (40 I) para dar 54.4 g de aprox. 50% de producto puro seguido por 30.2 g del producto puro.
Paso 4:
Una solución del producto del Paso 3 (8.8 g, 0.02 moles) en THF seco (35 ml) se enfría a -78°C y se trató con n-BuLi 2.5 N en hexanos (8.05 ml, 0.02 moles) seguido por una solución de fluoruro de 3- clorobencensulfonilo (3.92 g, 0.02 moles) en THF (20 ml). La mezcla se agita durante 2h a -78°C, luego se deja calentar a TA durante la noche. La mezcla es templada con agua y se concentra bajo vacío. El residuo es particionado entre EtOAc y Na2C?3 al 10%. La capa orgánica es lavada con agua, se cada sobre MgSO4, y evaporada. El residuo es purificado sobre gel de sílice, eluyendo con 5 % CH2OH-EtOAc. El residuo purificado es recristalizado a partir de EtOAc para dar 3.03 g del producto deseado Pasos 5-7: El producto del paso 4 se trató como en el Ejemplo 1 , Pasos 4-6, para obtener el compuesto del título. Utilizando un procedimiento similar, sustituyendo el fluoruro de sulfonilo apropiado en el paso 4 y el ácido carboxílico apropiado en el paso 5, se prepararon los compuestos de la siguiente fórmula
en donde las variables son como se definen en el cuadro:
tt*r$
JJAAA.? .J'-r*-*
Claims (8)
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula estructural o una sal, éster o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde Q y Q1 son cada uno -CH=, o uno de Q y Q1 es -CH= y el otro es -N=; X es -CH2- o c ¿> Y y Z son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -C(R5)=, o uno de Y y Z es -C(R5)= y el otro es -N=; R1 es de 1 a 3 sustituyente seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno y alcoxi (C-i-Cß); R2 y R5 son independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C?-C6) y alcoxi(CrC6); y R3 y R4 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo(CrC6). 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y y Z son ambos -C(R5)=.
ItfaAAjfcA±Aü.á tsr .J*J***« * - J
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es =CH- y Z es -N=.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q y Q1 son cada uno -CH=.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos de la fórmula en donde las variables son como se definen en el cuadro: y compuestos de la fórmula en donde las variables son como se definen en el cuadro: *" ^£-*i* t,.»*.¿ jA as -^.^^-a.^^^^ -l¿i ..¿-
6. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizada porque está en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , caracterizado además porqué está solo o en combinación con un inhibidor de acetilcolinesterasa, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
8. Un equipo para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa caracterizado porque comprende en recipientes separados, en un solo empaque farmacéutico, compuestos para usarse en combinación, en un recipiente de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , y en un recipiente separado, un inhibidor de acetilcolinesterasa, el compuesto e inhibidor siendo cada uno un vehículo farmacéuticamente aceptable y sus cantidades combinadas siendo una cantidad efectiva.
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