CN1374949A - 毒蕈碱拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的1,4－二取代哌啶化合物的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物,其中Q和Q1各为－CH=,或Q和Q1中的一个为－CH=且另一个为－N=;X为－CH2－或(a);Y和Z为－C(R5)=,或Y和Z中的一个为－C(R5)=且另一个为－N=;R1为1－3个独立选自H、卤素和烷氧基的取代基;R2和R5独立为1－3个独立选自H、卤素、烷基和烷氧基的取代基;和R3和R4独立选自H或(C1－C6)烷基,为用于治疗认知障碍例如阿尔滋海默氏病的毒蕈碱拮抗剂。公开了药用组合物和制备方法。

Description

毒蕈碱拮抗剂
发明背景
本发明涉及用于治疗认知障碍的1，4-二取代哌啶的酰胺衍生物，包含这些化合物的药用组合物、使用这些化合物的治疗方法，并涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合用药的所述化合物的用途。
最近，阿尔滋海默氏病和其它的认知障碍已经受到许多的关注，然而这些疾病的治疗还不十分成功。按照Melchiorre等(J.Med.Chem.(1993)，36，3734-3737)，选择性拮抗M2毒蕈碱性受体尤其是与M1毒蕈碱性受体有关的的化合物应具有对抗认知障碍的活性。Baumgold等(Eur.J.of Pharmacol.，251，(1994)315-317)公开作为高选择性m2毒蕈碱拮抗剂的3-α-氯代帝贝灵。
WO 96/26196和WO 98/05292公开了用于治疗认知障碍例如阿尔滋海默氏病的哌啶衍生物毒蕈碱拮抗剂。具体地说，WO 98/05292公开以下通式的化合物，其中，特别是，Y为CH，Z为N，X为-SO2-，R为取代苯基，R1和R21各为H或一起形成亚乙二氧基，R3、R4、R26和R27为氢，R2为N-取代的4-哌啶衍生物，其中N-取代基可以是氨基取代的苯甲酰基或吡啶羧基。在PCT/US 99/12821中公开了其中由吡啶环替代的苯环的类似化合物。本发明化合物代表WO 98/05292和PCT/US 99/12821的选择发明。
发明概述
本发明涉及结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中
Figure A0081307900071
Q和Q1各为-CH＝，或Q和Q1中的一个为-CH＝而另一个为-N＝；X为-CH2-或
Y和Z独立选自-C(R5)＝，或Y和Z中的一个为-C(R5)＝而另一个为-N＝；
R1为1-3个独立选自H、卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基；
R2和R5独立为1-3个独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基；和
R3和R4独立选自H和(C1-C6)烷基。
一组优选化合物为其中Y和Z两者为-C(R5)＝，其中R5优选为H、甲基或卤素的化合物。也优选其中Y为-CH＝，Z为-N＝且R2为氢的化合物。
R1优选为卤素，更优选为氯，或甲氧基。具体地说，R1为3-氯或4-甲氧基。
Q和Q1每一个优选为-CH＝。
优选R2取代基为Cl、F和甲基；更优选3-甲基。
R3和R4优选各为H。
与在WO 98/05292和PCT/US 99/12821中具体公开的化合物相比较，它们当中没有一个含有2-氨基-苯甲酰胺(即邻氨基甲酰胺(anthranilamide))或2-氨基吡啶甲酰胺部分，本发明化合物对m2受体显示令人惊奇的更高的选择性，并且还显示改善的口服吸收和体内效力。
在另一方面，本发明涉及含有在药学上可接受的载体中的治疗有效量的式I化合物的药用组合物。本发明也涉及使用式I化合物或包含式I化合物的药用组合物治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的本发明化合物或组合物。
在又一方面，本发明涉及治疗认知疾病或神经变性疾病的方法，该方法包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式I化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
在最后的一个方面，本发明涉及治疗认知疾病或神经变性疾病的试剂盒，在分开的容器中包含单一包装的用于联合给药的药用组合物，在一个容器中包含在药学上可接受的载体中的式I化合物和在第二个容器中包含在药学上可接受的载体中的乙酰胆碱酯酶抑制剂，合并的量为有效量。详细描述
如在此使用的那样，卤素表示氟、氯、溴或碘。
当变量在结构式中出现多于一次时，例如当R1为两或三个取代基时，出现多于一次的每个变体的具体含义可独立选自对该变量的定义。
式I化合物可以非溶剂化以及包括水合形式在内的溶剂化形式存在。一般来说，就本发明的目的而言，与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式等同于溶剂化形式。
式I化合物可与有机酸和无机酸形成药学上可接受的盐。用于形成盐的适宜的酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、枸橼酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员熟知的其它无机酸和羧酸。通过以常规方法使游离碱形式与足量的所需的酸接触以产生盐，可制备这些盐。通过用适宜的稀的碱性水溶液例如稀的氢氧化钠、碳酸钾、氨水或碳酸氢钠水溶液处理盐，可重新生成游离碱形式。在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度上，游离碱形式多少有些不同于它们各自的盐形式，但对于本发明的目的而言，这些盐以不同的方式等同于它们的各自的游离碱形式。
使用本领域技术人员熟知的方法，例如通过在WO 98/05292中公开的方法，可制备式I化合物。熟练的技术人员将意识到可以使用其它的方法，并且这些方法可适当地加以改进，以制备式I范围内的其它化合物。
优选如以下反应流程(在流程和描述中使用的缩写如下定义)中所示制备如上定义的式I化合物。一般来说，通过式II的胺与式III的邻氨基苯甲酸或烟酸偶合，可制备式I化合物。
Figure A0081307900091
使用本领域熟知的方法，例如在溶剂如CH2Cl2或DMF中，在碱例如N-甲基-吗啉存在下，通过用酸III和脱水剂如EDCl和HOBt处理胺II，进行这种反应。
通过本领域已知的多种方法制备式II的起始原料。在以下反应流程中，显示了用于制备起始原料的一般方法和试剂，尽管本领域技术人员将认识到制备本发明化合物不限于这些方法或试剂。
按照流程A，可制备式IIa化合物，其中Q和Q1各为-CH＝和X为-CH2-：流程A
Figure A0081307900101
按照流程B，可制备式IIb化合物，其中Q和Q1各为-CH＝，R1为烷氧基和X为
Figure A0081307900102
流程B
按照流程C，用得自流程B的溴代-苯基中间体起始，可以制备式IIc化合物，其中Q和Q1各为-CH＝，R1为卤素和X为
Figure A0081307900112
流程C
Figure A0081307900113
该方法基本包括如在流程B中的相同方法，但是颠倒了连接苯基磺酰氟和哌啶酮的顺序。
按照流程D，可以制备式IId的原料化合物，其中X为-CH2-，Q为-CH＝和Q1为-N＝：流程D
Figure A0081307900121
按照流程E，可以制备式IIe的原料化合物，其中X为-CH2-，Q为-N＝和Q1为-CH＝：流程E
另外，按照流程F，可以制备式IIa化合物，其中Q和Q1各为-CH＝和X为-CH2-：流程F
Figure A0081307900122
在以上方法中，反应期间有时需要和/或必须保护某些基团。本领域技术人员熟知的常规保护基团是可操作的。反应或这些反应后，通过标准方法可除去保护基团。
如果必要或需要，通过一或多种以下步骤可进行以上反应：(a)从如此产生的化合物除去任何保护基团；(b)将如此产生的化合物转变为药学上可接受的盐、酯和/或溶剂合物；(c)将如此产生的与式I相符的化合物转变成与式I相符的另一种化合物，和(d)分离式I化合物，包括分离式I的立体异构体。
基于前述反应顺序，本领域的那些技术人员将能够选择所需的起始原料，以产生与式I相符的任何化合物。
式I化合物显示出选择性的m2和/或m4毒蕈碱拮抗活性，其与用于治疗认知障碍和/或其症状的药物活性相关。认知障碍的实例为阿尔滋海默氏病和早老性痴呆，经治疗可导致记忆和学习上的改善。
在涉及指明m1和m2毒蕈碱拮抗剂活性的实验方法中，式I化合物显示出药理活性。这些化合物在药物治疗剂量下无毒性。以下是试验方法的描述。毒蕈碱结合活性
对本发明的化合物抑制结合于克隆的人m1、m2、m3和m4毒蕈碱性受体亚型的能力进行了试验。在这些研究中，受体来源为其表达每一种受体亚型的稳定转染的CHO细胞系的膜。生长后，使细胞沉淀，随后在50体积的冷的10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4)(缓冲液B)中，使用Polytron匀浆化。在4℃下，以40,000xg将匀浆物离心20分钟。丢弃生成的上清液，在20mg湿组织/ml的最终浓度下将沉淀重悬浮于缓冲液B中。这些膜在-80℃下贮存直到在以下描述的结合试验中使用。
使用3H-奎宁环基二苯乙醇酸酯(QNB)(Watson等，1986)进行对克隆的人毒蕈碱受体的结合。简言之，在25℃下，将膜(大约8、20和14μg的蛋白试验物分别用于包含m1、m2和m4的膜)与3H-QNB(最终浓度100-200pM)和增加浓度的未标记药物一起以最终体积2ml孵育90分钟。在1μM阿托品存在下，测定非特异性结合。通过使用Skatron过滤装置，经GF/B玻璃纤维滤膜真空过滤来终止孵育，且用冷的10mM Na/K磷酸盐缓冲液(pH7.4)洗涤滤膜。向滤膜加入液体闪烁合剂，并把小瓶孵育过夜。在液体闪烁计数仪上将结合的放射配体定量(50％效力)。使用EBDA计算机程序(McPherson，1985)分析得到的数据以得到IC50值(即化合物抑制结合达到50％所需要的浓度)。然后使用下面的公式(Cheng和Prusoff，1973)测定亲和性值(Ki)；
因而，较低的KI值表明较大的结合亲和性。
为测定化合物结合m2受体的选择性程度，使m2受体的KI值除以ml受体的KI值。较高的比例表明对结合m2毒蕈碱性受体的较大的选择性。微量透析法
下面的方法用于显示化合物作为m2拮抗剂起作用。手术：为这些研究，用戊巴比妥钠(54mg/kg，ip)麻醉雄性Sprague-Dawley大鼠(250-350g)，并放置于Kopf sterotaxic装置上。暴露颅骨，并在距前囟门前面0.2mm和侧面3.0mm的点上钻透至硬脑脊膜。在这些坐标点上，通过钻透的开口把导管定位于硬脑脊膜的外部边缘，垂直下降至2.5mm的深度，用齿骨质永久固定于骨螺旋(bonescrews)。手术后，将阿莫西林(40mg/kg，ip)给予大鼠，并各自居住在改进的笼子中。开始微量透析方法之前，允许存在大约3-7天的恢复期。微量透析：从Bioanalytical Systems，Inc.(BAS)得到所有用于进行体内微量透析的装置和仪器。微量透析方法包括通过导管把一支细的、针状可灌注探针(CMA/12.3mm×0.5mm)插入到导管末端下纹状体中3mm的深度。预先用管将探针与微量注射泵(CMA/100)连接。捕抓大鼠，用绳子栓住，随后插入探针，将大鼠放置于带有稻草(litter)材料的大的、透明的、有机玻璃杯中并可接近食物和水。在2μl/min下，用含5.5mM葡萄糖、0.2mM L-抗坏血酸和1μM溴化新斯的明(在pH7.4下)的林格氏缓冲液(NaCl 147mM、KCl 3.0mM、CaCl2 1.2mM、MgCl2 1.0mM)灌注探针。为得到稳定的基线读数，收集部分(fractions)前使微量透析进行90分钟。使用冷冻收集器(CMA/170或200)，于3小时内，以10分钟间隔获到部分(20μl)。收集四至五个基线的部分，随后将受试药物或药物的组合给予动物。完成收集后，将每只大鼠尸体解剖以测定准确的探针位置。乙酰胆碱(ACh)分析：使用HPLC/电化学检测测定在收集的微量透析液样品中的ACh的浓度。将样品自动注射(Waters 712冰冻样品信息处理机)到高分子分析型HPLC柱(BAS，MF-6150)中，并用50mMNa2HPO4(pH8.5)洗脱。为防止细菌生长，在流动相中包括Kathon CG试剂(0.005％)(BAS)。然后将含分离的ACh和胆碱的分析柱的洗脱液立即通过偶联于柱出口的固定化酶反应器柱体(BAS，MF-6151)。反应器包含共价结合于高分子主链的酶乙酰胆碱酯酶和胆碱氧化酶两者。这些酶作用于ACh和胆碱导致化学计量收率的过氧化氢，使用配备有在500 mvolts工作电位下的铂电极的Waters 460检测仪电化学检测过氧化氢。使用配备有微通道IEEE板的IBM 70型计算机进行数据获取。使用“Maxima”层析法软件(Waters公司)完成峰的积分和定量。在1ml/min的流速下，每个样品的总操作时间为11分钟。乙酰胆碱和胆碱的保留时间分别为6.5分钟和7.8分钟。为监测和校正可能的变化，在每一个样品行列的开始、中间和结束时包括ACh标准物。
在ACh水平上的增加与突触前m2受体拮抗相一致。
用于本发明的代表性和/或优选化合物的数据如下(在10mg/kgPO剂量下给予化合物)：试验结果
实施例    m1Ki(nM)   m2Ki(nM)   m3Ki(nM)   m4Ki(nM)   m5Ki(nM)  微量透析基线最大％
    2  242.15  0.389  97.22  13.52   22.37     194
    7  650.4  0.886  697.57  61.36   84.51     180
    3E  42.83  0.115  16.05  5.36   4.00     188
    2F  145.00  0.513  56.5  9.75   16.80     186
    7A  658.25  0.225  612.50  33.25   41.80     150
对本发明化合物，观察到以下毒蕈碱拮抗活性的范围：
m1：42.8nM-2071.3nM
m2：0.12nM-9,65nM
m3：7.3nM-3127.5nM
m4：5.4nM-968.9nM
M5：2.7nM-928.0nM
选择性范围如下：
m1/m2：52-2925
m3/m2：6-148
m4/m2：4-162
m5/m2：4-402
微量透析范围为112-194％。
在涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合用药的式I化合物的本发明一方面中，乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例为E-2020(可从Eisai制药公司得到)和庚基毒扁豆碱。
为由本发明描述的化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体制剂形式包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包括约5-约95％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。可在A.Gennaro(编辑)，Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿氏药剂学)，第18版，(1990)，Mack出版公司，Easton，(Pennsylvania)中发现药学上可接受的载体的实例和各种组合物的制备方法。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可被提及的有用于非肠道给药的水或水-丙二醇溶液剂或加入甜味剂和遮光剂的用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和为粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气组合。
也包括临用前打算转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可以采取霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式并可以包括在本领域内为此目的的常规基质或贮库型的经皮贴剂中。
优选化合物口服给药。
药用制剂优选为单位剂型。在这样的形式中，制剂进一步细分成包含适量的活性化合物，例如达到所需目的的有效量的适宜大小的单位剂量。
按具体应用，活性化合物在制剂的单位剂量中的量可以是变化的或从大约1mg调整至大约100mg，优选大约1mg至大约50mg，更优选大约1mg至大约25mg。
所使用实际剂量可依患者的需要和所治疗疾病的严重性而变化。对具体情况确定合适的给药方案处于本领域技术范围内。为便利给药，总每天剂量可被分开并在需要时在一天内分次给予。
根据主治临床医师的判断，考虑诸如像患者的年龄、病情和体重以及受治疗症状的严重性的因素，将调节本发明化合物和/或其药学上可接受的盐给予的量和次数。一般用于口服给药的每天推荐剂量方案可在大约1mg/天至大约300mg/天范围内，优选1mg/天至50mg/天，以两至四次分开的剂量给予。
当式I化合物用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合用药，以治疗认知障碍时，这两种活性成分可同时一起给药或序贯给药，或可给予包含在药学上可接受的载体中的式I化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的单一药用组合物。组合的成分可以任何常规口服或非肠道剂型例如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻喷雾剂等分开给药或一起给药。乙酰胆碱酯酶抑制剂的剂量可介于0.001-100mg/kg体重范围内。
通过以下制备和实施例举例说明在此公开的本发明，它们对本公开的范围不应构成限制。另外的机制途径和类似物结构对本领域技术人员而言是显而易见的。在实施例中，以下术语被缩写：室温(RT)、三氟乙酸(TFA)、三氟乙酸酐(TFAA)、二甲基甲酰胺(DMF)、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、乙基(Et)、乙酰基(Ac)、丙基(Pr)、叔丁氧基羰基(BOC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、对-甲苯磺酸(p-TSA)、二甲基亚砜(DMSO)、3-氯过苯甲酸(mCPBA)、2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐(DEC)、二溴二甲基乙内酰脲(hydantion)(DBDMH)。
实施例1步骤1：
在RT下，向1(3.23g；16.38mmol)中加入9-BBN(34.40ml的0.5M在THF中的溶液)。在回流下，加热生成的溶液30分钟，冷却至RT并加入到含有2(4.93g；14.89mmol)、K2CO3(2.05g)、PdCl2(dppf)(608mg；5mol％)、Ph3As(379mg)、DMF(25ml)和H2O(2.68ml)的混合物中。在50℃下，加热生成的混合物1h，冷却并倾入到冰水中。用EtOAc(3×25ml)提取后，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到深色油，经柱层析法(硅胶；4∶1己烷∶EtOAc)纯化，蒸发适当的部分后，得到5.24g中间体3(79％)，将其直接用于下一步骤。步骤2：
Figure A0081307900192
向冷却(0℃)的3(4.74g；10.5mmol)、CH2Cl2(35ml)和H2O(0.19ml)的混合物中滴加TFA(7ml)。除去冷却浴并搅拌混合物30分钟。加入TFA(1.0ml)和H2O(0.18ml)。继续搅拌2h，真空除去挥发性物质，加入CH2Cl2(20ml)和10％ NaOH(2ml)，并把生成的混合物搅拌3分钟。除去CH2Cl2层，用CH2Cl2(3×5ml)提取水层，经Na2SO4干燥有机提取物，过滤并蒸发，以88％收率得到为白色泡沫的4(3.10g)。mp(TFA盐)：196℃以上分解。步骤3：
Figure A0081307900201
在15分钟内，向4(1.69g)、N-叔丁氧基哌啶酮(4.80g)、CH2Cl2(12ml)和HOAc(0.28ml)的溶液中分4份加入NaB(OAc)3H(1.42g)。当加入HOAc(0.14ml)和NaB(OAc)3H(1.42g)时，把生成的溶液搅拌4h。在RT下搅拌16h后，用CH2Cl2(50ml)稀释反应物并用2N NaOH(15ml)碱化。移去CH2Cl2层，并用CH2Cl2(2×15ml)提取水层。合并有机提取物，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后过滤并蒸发，得到粗品固体，经硅胶层析法(320g硅胶；1∶1己烷∶EtOAc，然后76∶19∶5EtOAc∶己烷∶Et3N作为洗脱液)纯化，以88％收率得到为蜡状固体的产物5(2.27g)。步骤4：
使中间体5经受如在步骤2中相同的反应条件，使用CH2Cl2(10ml)、TFA(2ml)、H2O(0.046ml)和5(1.37g)。处理后，以46％收率分离出为澄清油的游离胺(0.33g)。步骤5：
向步骤4的产物(61mg)、DMF(2.0ml)、HOBt(28mg)、iPr2EtN(0.10ml)和2-氨基-3-甲基苯甲酸(32mg)的混合物中加入EDCI(41mg)。在RT下，把生成的溶液搅拌16h，用EtOAc(10ml)和2N NaOH(1ml)稀释。用EtOAc(3×4ml)提取水层，并经Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤并蒸发，得到深色的油，将其经制备型板层析法(1000μM；硅胶吸收剂；95∶5 EtOAc∶Et3N洗脱液)纯化，分离适当的谱带后，以84％收率得到为白色泡沫的标题化合物(57mg)。步骤6：
将步骤5的产物(57mg)溶于EtOAc(2.0ml)中，冷却至0℃并加入HCl(50μL的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)。将生成的混合物温热至RT，用Et2O稀释，离心，用Et2O(2×2ml)洗涤，真空干燥，得到为白色固体的标题化合物盐酸盐(51mg)。
使用相似的方法，但在步骤1中用合适的二芳基砜替代和在步骤5中用合适的羧酸替代，制备下式的化合物
Figure A0081307900211
其中变量如在表中那样定义：
Figure A0081307900221
Figure A0081307900231
实施例2步骤1-3：
Figure A0081307900242
步骤1：
将4-哌啶甲酸(100g)冷却至0℃，并在30分钟内加入TFAA(275ml)。在回流下，加热生成的混合物3.5h，然后真空除去挥发性物质。将剩下的残余物溶于EtOAc(800ml)中并用水(2×600ml)洗涤。经MgSO4干燥EtOAc层，过滤并蒸发，得到6(174g)，将其直接用于下一步骤。步骤2：
在回流下，将6(174g)和SOCl2(1L)的溶液加热18h，然后在真空室中经蒸馏除去挥发性物料。加入己烷(600ml)，然后真空除去，得到7(189g)，将其直接用于下一步骤。步骤3：
在30分钟内，向7(189g)和溴代苯(650ml)的溶液中分批加入AlCl3(207.9g)。在加入AlCl3过程中，混合物放热至60℃。在回流下，加热生成的混合物4h，冷却至RT，搅拌16h并倾入到冰(2.4kg)和HCl水溶液(1L)的混合物中。搅拌20分钟后，用EtOAc(4L然后2×2L)提取溶液，合并提取物，并用水(2L)和盐水(2L)洗涤。用MgSO4干燥提取物，过滤，蒸发，得到深色油(306.1g)，将其溶于EtOAc(1L)中，用炭处理，通过Celite过滤，蒸发，得到8(296.6g)，将其直接用于下一步骤。步骤4-5：步骤4：
使用迪安-斯达克装置，在回流下，加热8(296.6g)、甲苯(3.0L)和p-TSA(9.1g)的混合物，直到再也收集不到水分。用饱和NaHCO3水溶液(2L)、盐水(1L)洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到300g粗品棕色油，将其经硅胶层析法(4400ml的硅胶；吸附到600ml硅胶上的粗品；CH2Cl2洗脱液)纯化。蒸发适当的部分后，分离出为白色固体的9(105g)，将其直接用于下一步骤。mp：68-70℃。步骤5：
将9(39.85g)、EtOH(188ml)和2N NaOH(94ml)混合并在RT下搅拌30分钟。真空除去挥发性物质，并用EtOAc(200ml)稀释生成的稠厚的浆状物，用冷水(2×50ml)洗涤。用EtOAc(2×75ml)提取合并的水部分，合并有机提取物，用盐水(50ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并蒸发后，分离得到为灰白色固体的10(32.2g)，将其直接用于下一步骤。步骤6-7：
Figure A0081307900261
步骤6：
在10分钟内，向Et2O(295ml)、10％ NaOH(124ml)和10(32.2g)的冷却的(0℃)混合物中分批加入二碳酸二叔丁基酯(26g)。在0℃下，把生成的混合物搅拌5分钟并在RT下搅拌1h，然后用Et2O(100ml)稀释，除去水层。用Et2O(2×100ml)提取水层，并合并Et2O提取物，用水(2×50ml)洗涤，经MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，用甲苯(100ml)处理生成的油，蒸发甲苯，将生成的澄清油放置结晶，得到11(34.7g)，将其直接用于下一步骤。元素分析：C19H26NO4Br：
          ％C          ％H         ％N      ％Br
理论值    55.35          6.36          3.40       19.40
实测值    55.58          6.56          3.38       19.56步骤7：
将中间体11(5.00g)和THF(49ml)的溶液脱气(3x真空/Ar清洗循环)并冷却至-72℃(内温)。以内温保持在或低于-65℃这样的速率加入N-BuLi(5.10ml的2.5M在己烷中的溶液)，然后把混合物搅拌7分钟。以内温在或低于-60℃这样的速率加入对甲氧基磺酰氟(3.00ml)。在低温下搅拌生成的溶液10分钟；在-40℃下搅拌10分钟；在0℃下搅拌15分钟；在22℃下搅拌20分钟，然后将其倾入到冰水中。用EtOAc(1×150ml；3×50ml)提取生成的混合物，用盐水洗涤合并的有机提取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗品金黄色油(8.35g)，将其经硅胶层析法(210g硅胶；4∶1己烷∶EtOAc然后2∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化。蒸发适当的部分后，分离得到为白色固体的12(4.35g)(71％收率)。mp：184-185℃。步骤8：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(29ml)、TFA(5.82ml)、H2O(0.099ml)处理12(2.27g)。处理后，分离出为黄色固体的脱除保护的哌啶衍生物(2.27g)，并直接用于下一步骤。步骤9：
如在实施例1步骤3中那样，使用N-叔丁氧基哌啶酮(5.68g)、CH2Cl2(28ml)、HOAc(0.32ml)和NaB(OAc)3H(1.68g)处理步骤8的产物(2.27g)。处理并纯化后，以79％收率分离得到为白色泡沫的产物(2.60g)。HRMS：理论值：M.H+：C31H43N2O7S：587.2791；实测值：587.2805。步骤10：
             ％C       ％H       ％N       ％S理论值        61.88        7.19        5.55        6.35实测值        61.76        6.85        5.16        6.44步骤11：
如在实施例1步骤5中那样，使用DMF(6.5ml)、HOBt(500mg)、iPr2EtN(1.72ml)、2-氨基-3-甲基苯甲酸(560mg)和EDCI(710mg)，处理步骤10的产物(1.20g)。处理并纯化后，以91％收率分离得到为白色泡沫的以其游离碱形式存在的标题化合物(1.39g)。步骤12：
如在实施例1步骤6中那样，使用EtOAc(23ml)、CH2Cl2(1.8ml)和HCl(1.25ml的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)处理步骤11的产物(1.39g)。处理后，通过从异丙醇中重结晶纯化生成的白色固体。过滤生成的固体，并在75℃下真空(1mm Hg)干燥18h，以77％收率得到为白色固体的标题化合物盐酸盐(1.10g)。mp：167.5-169℃。
使用相似方法，但在步骤6中用合适的磺酰氟替代和在步骤11中用合适的羧酸替代，制备下式化合物
其中变量如在表中那样定义：
Figure A0081307900291
实施例3步骤1：步骤1：
如在实施例1步骤3中那样，使用N-叔丁氧基哌啶酮(59g)、CH2Cl2(185ml)、HOAc(4.22ml)和NaB(OAc)3H(22g)处理10(25.03g)。处理并纯化后，以85％收率分离出为白色粉末的13(31.0g)并直接用于下一步骤。步骤2：
以内温保持在-75℃这样的速率下，向13(3.49g)和THF(28ml)的冷却(-75℃(内温))的溶液中加入n-BuLi(2.96ml的2.5M在己烷中的溶液)，然后搅拌20分钟。以内温在或低于-72℃这样的速率下加入间氯苯磺酰氟(1.10ml)。把生成的溶液缓慢温热至RT，在RT下搅拌16h并倾入到冰水中。用EtOAc(50ml)提取生成的混合物，用固体NaOH(4g)将水层的pH调节至11，并用EtOAc(3×25ml)提取生成的水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，经MgSO4干燥。过滤并蒸发，得到粗品油，将其经硅胶层析法(179g硅胶；76∶19∶5己烷∶EtOAc∶Et3N；47.5∶47.5∶5己烷∶EtOAc∶Et3N；76∶19∶5 EtOAc∶己烷∶Et3N作为洗脱液)纯化。蒸发适当的部分后，以43％收率分离得到为白色固体的产物(1.78g)并直接用于下一步骤。步骤3：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(3ml)、TFA(0.6ml)、H2O(9.6μL)处理步骤2的产物(0.32g)。处理后，以73％收率分离得到为澄清油的产物(193.5mg)，并直接用于下一步骤。步骤4-5：步骤4：
向3，5-二-氟苯甲酸(1.0g)中加入HNO3(90％发烟的；3ml)。在RT下，将均匀的溶液搅拌20h，然后倾入到冰水(150ml)中。用CH2Cl2提取溶液，并经Na2SO4干燥合并的CH2Cl2层。过滤，浓缩，以34％收率得到为白色固体的所需中间体(435mg)，并直接用于下一步骤。步骤5：
将步骤4的产物(435mg)、NH4OAc(100mg)和浓NH4OH(10ml)混合在一起并分批加入Zn(1.0g)。(小心：向混合物中加入Zn后检测放热！)。几分钟后，在回流下，把生成的混合物加热1h。将溶液冷却，过滤并浓缩，得到米色固体。用热水研磨固体，收集固体并与甲苯(3×10ml)共蒸发干燥，以54％收率得到为白色固体的所需产物(200mg)，直接用于下一步骤。步骤6：
如在实施例1步骤5中那样，使用DMF(0.75ml)、HOBt(41mg)、iPr2EtN(0.14ml)和步骤5的产物(55.5mg)和DEC(58mg)，处理步骤3的产物(100mg)。处理并纯化后，以74％收率分离得到为游离碱形式的标题化合物(96mg)，为白色泡沫物。步骤7：
如在实施例1步骤6中那样，使用EtOAc(1.5ml)和HCl(56μL的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)，处理步骤6的产物(96mg)。处理后，以79％收率分离得到为其盐酸盐的标题化合物(80.4mg)，为白色固体。mp：＞155℃分解。
使用相似方法，制备下式的化合物：
Figure A0081307900321
其中变量如在表中那样定义：
Figure A0081307900331
实施例4
Figure A0081307900341
将实施例2步骤10的产物(44mg)、CH3CN(0.5ml)、THF(0.25ml)、iPr2EtN(0.10ml)和N-甲基靛红酸酐(33mg)一起混合，并在RT下搅拌24h。除去所有的挥发性物质后，经制备型板层析法(500μM；硅胶吸收剂；95∶5 EtOAc∶Et3N洗脱液)纯化生成的残余物，以75％收率得到为其游离碱形式的标题化合物(42.1mg)。
如在实施例1步骤6中那样，处理游离碱形式的标题化合物，得到盐酸盐形式：mp：168℃以上分解。
实施例5步骤1-2：
Figure A0081307900343
步骤1：
用己烷(3ml)洗涤NaH(2.32g的60％在矿物油中的悬浮液)，然后加入DMSO(21ml)。把生成的混合物冷却至0℃，滴加3-氯代苯硫酚(4.90ml)，在0℃下把生成的混合物搅拌5分钟并在RT下搅拌1h。同时加入2，5-二溴代吡啶(10.0g)并在80℃下加热生成的混合物1h。用EtOAc(200ml)稀释反应混合物并用冷水洗涤。用EtOAc(2×50ml)提取水层并用盐水洗涤合并的EtOAc提取液，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到固体残余物，将其经柱层析法(硅胶吸收剂；30∶1己烷∶EtOAc洗脱液)纯化。蒸发适当的部分后，以30％收率分离得到为固体的14(3.74g)并直接用于下一步骤。步骤2：
在3分钟内，向14(2.95g)和CH2Cl2(49ml)的冷却(0℃)的溶液中分批加入mCPBA(4.35g)。在0℃下，搅拌生成的混合物5分钟，然后在RT下搅拌18h，此时，加入mCPBA(2.18g)和CH2Cl2(5ml)。在RT下搅拌18h后，加入10％ Na2S2O3并移出CH2Cl2层。用CH2Cl2提取水层，合并CH2Cl2提取液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，用10％ NaOH洗涤。经MgSO4干燥CH2Cl2提取液，过滤并蒸发，得到固体残余物，将其经柱层析法(硅胶吸收剂；8∶1己烷∶EtOAc，然后4∶1己烷∶EtOAc洗脱液)进一步纯化。蒸发适当的部分后，以47％收率分离得到为白色固体的15(1.52g)并直接用于下一步骤。步骤3：
Figure A0081307900351
向脱气的样品1(2.77ml)中加入9-BBN(32.4ml的0.5M溶液在THF中)。把生成的溶液回流1h。冷却至RT后，在RT下，把一份生成的溶液(11.9ml)加入到15(1.52g)、Pd(dppf)Cl2(112mg)、DMF(9ml)、水(0.99ml)和K2CO3(0.76g)的混合物中。在60℃下，加热生成的混合物2.5h。冷却至RT并倾入到水中后，用10％ NaOH调节pH至11，用EtOAc(3×25ml)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取物，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。经柱层析法(177g硅胶吸收剂；1∶2EtOAc∶己烷洗脱液)进一步纯化生成的粗产物，以76％收率得到为白色泡沫的16(1.57g)。步骤4：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(17ml)、TFA(3.4ml)、H2O(0.060ml)处理16(1.52g)。处理后，以99％收率分离得到为油的所需胺(1.17g)。步骤5：
如在实施例1步骤3中那样，使用N-叔丁氧基哌啶酮(2.47g)、CH2Cl2(10ml)、HOAc(0.18ml)和NaB(OAc)3H(0.92g)处理步骤4的产物(1.09g)。处理并纯化后，以71％收率分离得到为白色泡沫物的产物(1.17g)。HRMS：理论值：MH+：C27H37N3O4SCl：536.2164；实测值：536.2153。步骤6：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(10ml)、TFA(2ml)和H2O(0.036ml)处理步骤5的产物(1.06g)。处理后，分离得到为油的产物(1.24g)，将其直接用于步骤7。步骤7：
如在实施例1步骤5中那样，使用DMF(0.75ml)、HOBt(41mg)、iPr2EtN(0.14ml)、2-氨基-4-氟苯甲酸(50mg)和DEC(58mg)，处理步骤6的产物(0.10g)。处理并纯化后，以91％收率(两步总计)分离得到为其游离碱形式的标题化合物(83mg)，为泡沫物。步骤8：
如在实施例1步骤6中那样，使用CH2Cl2(1.0ml)和HCl(0.12ml的4.0M在1，4-二噁烷中的溶液)，处理步骤7的游离碱(83mg)。处理并纯化后，以67％收率分离得到为白色固体的标题化合物盐酸盐(57mg)。mp：153℃以上分解。
实施例6步骤1：
Figure A0081307900372
按照实施例5步骤3的方法，使用9-BBN(92ml)、2，5-二溴吡啶(10mg)、DMF(95ml)、H2O(9.1ml)、K2CO3(7.62g)和Pd(dppf)Cl2(1.03g)，处理1(7.93ml)。纯化后，以96％收率分离得到为固体的17(14.3g)。mp：66℃。步骤2-3：
Figure A0081307900373
步骤2：
用己烷(6.0ml)洗涤NaH(1.01g的60％在油中的悬浮液)。加入N，N-二甲基乙酰胺(8.4ml)，在冰浴中将生成的混合物冷却并滴加3-氯代苯硫酚(2.94ml)。在RT下搅拌15分钟后，同时加入17(3.00g)和CuI(4.82g)，在120℃下加热生成的混合物12h，然后在140℃下加热4h。冷却至RT后，加入EtOAc(150ml)，过滤混合物，用EtOAc漂洗。用水和盐水洗涤合并的EtOAc部分，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗品油(4.77g)，将其经柱层析法(硅胶吸收剂；225g；1∶8EtOAc∶己烷；1∶4EtOAc∶己烷；1∶2EtOAc∶己烷洗脱液)进一步纯化。蒸发适当的部分后，以53％收率分离得到为蜡状固体的18(1.87g)。步骤3：
将18(1.00g)溶于CH2Cl2(24ml)中，把生成的溶液冷却至0℃，然后，在l0分钟内加入mCPBA(1.21g)。在RT下，把生成的混合物搅拌24h，用CH2Cl2稀释，用2N NaOH调成碱性(pH＝11)，移出CH2Cl2层。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到油(700mg)，将其经柱层析法(硅胶吸收剂；1∶8EtOAc∶己烷；1∶4EtOAc∶己烷；1∶2EtOAc∶己烷洗脱液)进一步纯化。蒸发适当的部分后，以18％收率分离得到为泡沫的19(196mg)。步骤4：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(2.15ml)、TFA(0.43ml)和H2O(7.8μL)，处理19(186mg)。处理后，分离得到为油的所需胺(175mg)，将其直接用于下一步骤。步骤5：
如在实施例1步骤3中那样，使用N-叔丁氧基哌啶酮(399mg)、CH2Cl2(2.5ml)、HOAc(29μL)和NaB(OAc)3H(148mg)处理步骤4的产物(175mg)。处理并纯化后，以25％收率分离得到为褐色固体的BOC-保护的化合物(67mg)，并直接用于下一步骤。步骤6：
如在实施例1步骤2中那样，使用CH2Cl2(3.0ml)、TFA(0.6ml)和H2O(2.3μL)，处理步骤5的产物(67mg)。处理后，分离得到为油的所需胺(42mg)，将其直接用于下一步骤。步骤7：
如在实施例1步骤5中那样，使用DMF(0.10ml)、HOBt(9mg)、iPr2EtN(28μL)、2-氨基-3-甲基苯甲酸(11mg)和DEC(12mg)，处理步骤6的产物(21mg)。处理并纯化后，以54％收率分离得到为泡沫物的以其游离碱形式存在的标题化合物(15mg)。HRMS：理论值：MH+：C30H35N4O3SCl：567.2197；实测值：567.2189。
使用相似的方法，制备以下化合物6A：
HRMS：理论值：MH+：C29H33N4O3SClF：571.1946；实测值：571.1939。
实施例7
Figure A0081307900392
        (实施例1的另一种方法)步骤1：
通过在30分钟内滴加TFAA(216ml，1.53moles)处理20(202g；1.15moles)在CH2Cl2(1.5L)中的溶液。在RT下，将混合物搅拌另外90分钟，然后在冰浴中冷却至0℃。向其中分批加入CH3SO3H(306ml)，随后分批加入DBDMH(171g；0.6moles)。搅拌混合物过夜，同时回复到室温，然后再次在冰浴中冷却。通过在30分钟内加入Na2S2O3(1.8L)饱和水溶液猝灭反应。分离水层，并用CH2Cl2(2×2L)洗涤。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。经硅胶(2.5kg)层析法纯化残余物，用己烷(16L)、5％ EtOAc-己烷(16L)和10％EtOAc-己烷洗脱，得到105g的21。步骤2-3：
Figure A0081307900402
步骤2：
将溶于CH3OH(1.7L)中的步骤1的产物(105g)的溶液用K2CO3(90g)和去离子水(300ml)处理。在RT下，搅拌混合物3，然后真空浓缩。用2N NaOH(2L)处理残余物，并用CH2Cl2(2×2L)提取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到76g为油的所需产物，其部分结晶。步骤3：
用N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(64g；0.32moles)、冰HOAc(38ml)和NaBH(OAc)3(192.12g；0.9moles)处理步骤2的产物在CH2Cl2(1L)中的部分溶液。在RT下，搅拌混合物过夜，然后倾入到2N NaOH(2L)中。搅拌30分钟后，分离各层，并用EtOAc(2×2L)提取水层。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发。在快速级别的硅胶(2kg)上层析化残余物，用EtOAc(40L)洗脱，得到54.4g大约50％纯度的产物，随后得到30.2g纯的产物。步骤4：
将步骤3的产物(8.8g；0.02moles)在干燥THF(35ml)中的溶液冷却至-78℃，用在己烷中的2.5Mn-BuLi(8.05ml，0.02moles)处理，随后用3-氯苯磺酰氟(3.92g；0.02moles)在THF(20ml)中的溶液处理。在-78℃下，搅拌混合物2h，然后使之温热至RT过夜。用水猝灭混合物，真空浓缩。在EtOAc和10％ Na2CO3之间分配残余物。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，蒸发。在硅胶上纯化残余物，用5％CH3OH-EtOAc洗脱。从EtOAc中将纯化的残余物重结晶，得到3.03g所需产物。步骤5-7：
如在实施例1步骤4-6中那样处理步骤4的产物，得到标题化合物。
使用相似的方法，但在步骤4中用合适的磺酰氟替代和在步骤5中用合适的羧酸替代，制备下式的化合物
其中变量如在表中那样定义：
Figure A0081307900422

Claims (10)

1.一种具有下面结构式的化合物或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物，其中Q和Q1各为-CH＝，或Q和Q1中的一个为-CH＝而另一个为-N＝；X为-CH2-或
Figure A0081307900022
Y和Z独立选自-C(R5)＝，或Y和Z中的一个为-C(R5)＝而另一个为-N＝；
R1为1-3个独立选自H、卤素和(C1-C6)烷氧基的取代基；
R2和R5独立为1-3个独立选自H、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的取代基；和
R3和R4独立选自H和(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Y和Z两者均为-C(R5)＝。
3.权利要求1的化合物，其中Y为＝CH-和Z为-N＝。
4.权利要求1的化合物，其中Q和Q1各为-CH＝。
5.权利要求1的化合物，其选自下式的化合物
Figure A0081307900023
其中变量如表中那样定义：
Figure A0081307900031
和下式化合物
Figure A0081307900032
其中变量如表中那样定义：
Figure A0081307900041
6.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求1的化合物单独或与乙酰胆碱酯酶抑制剂组合在制备用于治疗认知或神经变性疾病的药物中的用途。
8.一种治疗认知或神经变性疾病的试剂盒，该试剂盒包括在分开的容器中的用于联合给药的单一包装药用化合物，在一个容器中包含根据权利要求1的化合物，而在另一分开的容器中包含乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述化合物和抑制剂各处于药学上可接受的载体中且它们的合并量为有效量。
9.一种治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患有所述疾病的患者有效量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括给予患有所述疾病的患者有效量的权利要求1的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。
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