ES2221399T3 - Antagonistas muscarinicos. - Google Patents
Antagonistas muscarinicos.Info
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- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural: incluyendo todos los estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus solvatos, donde uno de Y y Z es -N- y el otro es -N- o -CH-; X es -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CH2; R es alquilo (C1-C20), cicloalquilo (C3-C12), arilo, R8- arilo o heteroarilo; R1, R2, R3 seleccionan independientemente de H y alquilo (C1-C20); R4 es cicloalquilo (C3-C12) o R5 es H, alquilo (C1-C20), -C(O)alquilo(C1-C20), R9- aril-carbonilo, -SO2-alquilo(C1-C20), R9-aril-sulfonil- C(O)Oalquilo(C1-C20), R9-ariloxi-carbonilo, -C(O)NH- alquilo(C1-C20) o R9-arilaminocarbonilo; R6 es H, o alquilo (C1-C20); R7 es H, alquilo(C1-C20), hidroxi-alquilo(C1-C20) o alcoxi(C1-C20)-alquilo(C1-C20); R8 es 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de H, alquilo (C1-C20), halógeno, hidroxi, alcoxi(C1-C20) o hidroxi(C1-C20)alquilo, o dos grupos R8 adyacentes pueden estar unidos formando un grupo alquilendioxi(C1-C20); y R9 es 1-3 sustituyentes independientemente seleccionados de H, alquilo(C1-C20), halógeno, amino o alquil-amino (C1-C20).
Description
Antagonistas muscarínicos.
La presente invención se refiere a derivados
heteroaromáticos de piperazinas
di-N-sustituidas y piperidinas
1,4-di-sustituidas útiles para el
tratamiento de trastornos cognitivos, a las composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos, y al uso de los
compuestos en la fabricación de un medicamento.
La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos
cognitivos han recibido mucha atención últimamente, incluso los
tratamientos para estas enfermedades no han sido muy satisfactorios.
De acuerdo con Melchiorre et al. (J. Med. Chem (1993) 36,
3734-3737), los compuestos que antagonizan
selectivamente los receptores muscarínicos M2, especialmente con
respecto a los receptores muscarínicos M1, deben poseer actividad
contra los trastornos cognitivos. Baumgold et al. (Eur. J. of
Pharmacol., 251, (1994) 315-317) describen la
3-\alpha-cloroimperialina como
antagonista muscarínico M2 altamente selectivo.
Logemann et al. (Brit. J. Pharmacol
(1961), 17, 286-296) describen ciertas piperazinas
di-N-sustituidas, pero éstas son
diferentes de los nuevos compuestos de la presente invención. Más
aun, no se describe que los compuestos de Logemann et al.
tengan actividad contra los trastornos cognitivos.
La solicitud de patente WO 96/26196 describe
bencilpiperidinas y piperazinas útiles como antagonistas
muscarínicos.
La síntesis de
3-etoxi-6-[(4-metil-1-piperidinil)metil]-piridazina
está descrita por Kamiya et al.; "Syntheses of 3- y
4-alkylaminomethylpyridazines"; Chem. Pharm.
Bull. (1973), 21(7), 1510-15.
La presente invención se refiere a compuestos de
acuerdo con la fórmula estructural I
incluyendo a todos los
estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
solvatos,
donde uno de Y y Z es -N- y el otro es -N- o
-CH-;
X es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2};
Q es 2
R es
alquilo(C_{1}-C_{20}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}), arilo,
R^{8}-arilo o heteroarilo;
R^{1}, R^{2} y R^{3} seleccionan
independientemente de H y
alquilo(C_{1}-C_{20});
R^{4} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}) o
R^{5} es H,
alquilo(C_{1}-C_{20}),
-C(O)alquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-arilcarbonilo,
-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-arilsulfonil-C(O)Oalquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-ariloxi-carbonilo,
-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{20})
o R^{9}-arilaminocarbonilo;
R^{6} es H o
alquilo(C_{1}-C_{20});
R^{7} es H,
alquilo(C_{1}-C_{20}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{20})
o
alcoxi(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20});
R^{8} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente de H, alquilo
(C_{1}-C_{20}), halógeno, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{20}) o
hidroxi(C_{1}-C_{20})alquilo, o
dos grupos R^{8} adyacentes pueden estar unidos formando un grupo
alquilendioxi(C_{1}-C_{2}), y
R^{9} es 1-3 sustituyentes
independientemente seleccionados de H, alquilo
(C_{1}-C_{20}), halógeno, amino o
alquilamino(C_{1}-C_{20}).
En un grupo preferido de compuestos Z es N.
En otro grupo preferido de compuestos R es
R^{8}-fenilo sustituido, especialmente
3,4-metilendioxifenilo,
3-metilfenilo, 3-clorofenilo o
4-metoxifenilo.
X es preferentemente -CH_{2}- o -SO_{2}-.
Q es preferentemente
R^{1} y R^{2} son cada uno preferentemente H;
R^{3}es preferentemente H o CH_{3}.
En otro grupo de compuestos preferidos, R^{4}
tiene la fórmula
donde R^{7} es H o CH_{3};
R^{6} es H; y R^{5} es R^{9}-arilcarbonilo,
preferentemente
R^{9}-(1-naftilo)-C(O)-,
especialmente cuando R^{9} es fluoro, o
R^{9}-feni-C(O)-,
especialmente cuando R^{9} es 2-metilo,
2-amino, 2-bromo o
2-cloro.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que
tiene la fórmula estructural I como se ha definido anteriormente en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de un
compuesto de la fórmula 1 para la preparación de una composición
farmacéutica útil para el tratamiento de los trastornos cognitivos y
enfermedades neurodegenerativas como por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer.
Otro aspecto de esta invención es el uso de un
compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamente para
tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende
administrar a un paciente que sufre esta enfermedad, una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula I.
Excepto cuando se determine de otro modo, las
siguientes definiciones se aplican en toda la presente memoria,
incluidas las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican sin
tener en cuenta si el término se usa por sí mismo o en combinación
con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se
aplica a "alquilo" así como también a las porciones
"alquilo" de "alcoxi", etc.
Alquilo representa una cadena hidrocarbonada
saturada lineal o ramificada que tiene de 1 a 20 átomos de carbono,
más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono.
Cicloalquilo representa un anillo carbocíclico
saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o yodo.
Arilo representa fenilo o naftilo.
Heteroarilo se refiere a anillos aromáticos de un
solo anillo o benzocondensados de 5 a 10 miembros que comprenden de
1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de -O-, -S- y
-N=, con la condición de que los anillos no incluyen los átomos
adyacentes de oxígeno y/o azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo
de un solo anillo son piridilo, oxazolilo, isoxazolilo,
oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo,
tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo,
pirimidilo, piridazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos
heteroarilo benzocondensados son indolilo, quinolilo, benzotienilo
(es decir, tianaftenilo), bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzoxazolilo y benzofurazanilo. Los N-óxidos de los grupos
heteroarilo que contienen nitrógeno también están incluidos. Se
contemplan los isómeros de las posiciones 2-, 3-, 5-, y 6-, por
ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 5-piridilo y
6-piridilo.
Cuando aparece una variable más de una vez en la
fórmula estructural, por ejemplo, R^{8}, la identidad de cada
variable que aparece más de una vez pude seleccionarse
independientemente de la definición para esa variable.
Los compuestos de esta invención pueden existir
en al menos dos configuraciones estéreo basadas en el carbono
asimétrico al que está unido R^{1}, siempre que R^{1} y R^{2}
no sean idénticos. También dentro de la fórmula I, existen otras
numerosas posibilidades para la estereoisomería Todos los
estereoisómeros posibles de la fórmula I están dentro del alcance de
la invención.
El compuesto de la fórmula I puede existir en las
formas no solvatadas así como también solvatadas, incluyendo las
formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables como por ejemplo, agua,
etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas para
los fines de esta invención.
Un compuesto de la fórmula I puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ejemplos de los ácidos adecuados para la formación de sal son los
ácidos clorhídricos, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maleico, metano-sulfónico y otros ácidos minerales y
carboxílicos así como también los conocidos por los expertos en la
técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de
base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para
producir una sal de forma convencional. Las formas de base libre
puede regenerarse por medio del tratamiento de la sal con una
solución base acuosa diluida adecuada como por ejemplo, hidróxido de
sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco o bicarbonato
de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas
formas de sal de alguna forma con respecto a ciertas propiedades
físicas, como por ejemplo, la solubilidad en disolventes polares,
pero las sales son equivalentes a sus respectivas formas de base
libre para los fines de la invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden producirse
por medio de los procesos conocidos para los expertos en la técnica
como se ilustra por medio de los siguientes esquemas de
reacción:
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Esquema
1
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\newpage
Los compuestos de la fórmula IA donde Y es N, Z
es N, Q es tienilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo
sustituido y R^{1} y R^{2} son cada uno H, pueden prepararse
haciendo reaccionar el tiofenocarboxaldehído con un
4-N-BOC-piperazina
en presencia de triacetoxi-borohidruro de sodio y
ácido acético, seguido por la reacción con
n-butil-litio y
R-sulfonil-fluoruro. El grupo BOC se
elimina con ácido y la piperazina resultante se hace reaccionar con
piperidona y triacetoxi-borohidruro de sodio y ácido
acético para obtener un compuesto de la fórmula IA.
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Esquema
2
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Los compuestos de la fórmula IB; donde Y es N, Q
es piridazinilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo
sustituido y R^{1} y R^{2} son cada uno H, se pueden preparar
haciendo reaccionar un
6-cloropiridazina-3-carboxilato
de alquilo con un compuesto de la fórmula RSO_{2}Na, reduciendo el
carboxilato resultante hasta el aldehído, y acoplando una piperidina
sustituida N-BOC-piperidilo o
compuesto de piperazina con el aldehído. El grupo protector BOC se
elimina por medio del tratamiento con ácido, y el compuesto de
píperidinilo resultante se hace reaccionar con un compuesto de la
fórmula R^{5}COCl para obtener el compuesto deseado de la fórmula
IB.
\newpage
Esquema
3
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Los compuestos de la fórmula IC, donde Y es CH, Q
es piridazinilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo
sustituido y R^{1} y R^{2} son cada uno H, pueden prepararse
haciendo reaccionar 3,6-diyodopiridazina con un
compuesto de la fórmula RSH en presencia de una base fuerte como por
ejemplo, diazabiciclo-undecano (DBU), seguido por la
oxidación del tiol al sulfonilo por medio del tratamiento con un
reactivo como por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico.
4[(4-metilen)-piperidin-1-il]-piperidina
se trata con un reactivo como por ejemplo,
9-borabiciclo[3.3.1]nonano
(9-BBN) y luego se hace reaccionar el
trialquilborano resultante con la piridazina y un catalizador de
paladio (0). El grupo protector BOC se elimina por medio de
tratamiento con ácido, y el compuesto de piperidinilo resultante se
hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{5}COCl para
obtener el compuesto deseado de la fórmula IC.
Para preparar los compuestos de la fórmula ID;
donde Y es CH, Q es piridazinilideno, X es S; R^{4} es
piperidinilo sustituido y R^{1} y R^{2} son cada uno H, se hace
reaccionar la R-S-yodopiridazina con
4-metilenpiperidina en presencia de un catalizador
de paladio (0) como se describe anteriormente, seguido por la
reacción con una
N-BOC-4-piperidona.
El grupo protector BOC se elimina y el sustituyente R5 se une como
se ha descrito anteriormente para preparar los compuestos de la
fórmula IC.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IE, donde Y es N, Q
es piridilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo sustituido y
R^{1} y R^{2} son cada uno H, pueden prepararse haciendo
reaccionar un ácido nicotínico sustitutido con halógeno con un
compuesto de la fórmula RSH, luego reduciendo el ácido al alcohol
correspondiente y oxidando el tiol al correspondiente sulfonilo. El
compuesto resultante se acopla luego con una piperidina sustituida
con N-BOC-piperidilo como se
describe para el esquema 2, y el sustituyente R^{5} se une como se
describe para el Esquema 3.
Esquema
5
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Los compuestos de la fórmula IF; donde Y es N, Q
es piridilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo sustituido y
R^{1} y R^{2} son cada uno H, pueden prepararse haciendo
reaccionar 2,5-dibromopiridina con un compuesto de
la fórmula RSO_{2}Na y
n-butil-litio, seguido por la unión
con una piperidina o piperazina sustituida con
N-BOC-piperidio, eliminando el grupo
protector BOC como se describe en el Esquema 2 y haciendo reaccionar
con R^{5}COCl como se describe en el Esquema 3 para obtener el
compuesto deseado.
\newpage
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IG; donde Y es CH, Q
es piridilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo sustituido y
R^{1} y R^{2} son cada uno H, pueden prepararse haciendo
reaccionar 2,5-dibromopiridina con un compuesto de
la fórmula RSO_{2}Na, luego tratando al compuesto resultante de
manera similar a la descrita en el esquema 3 para preparar los
compuestos de la fórmula IC.
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula IH, donde Y es N, Q
es piridilideno, X es SO_{2}, R^{4} es piperidinilo sustituido,
R^{1} es metilo y R^{5} es H, se prepararon convirtiendo el
ácido 6-cloronicotínico en la
cloro-cetona correspondiente por medio de la amida
Weinreb La cloro-cetona se hace reaccionar con
RSO_{2}Na en DMF caliente, seguido por una reducción
enantioselectiva usando el catalizador
(S)-2-metil-oxaborolidina
y sulfuro de boranometilo para proporcionar el alcohol quiral que
está enriquecido en el R-enantiómero. El mesilato
derivado de alcohol se hace reaccionar con una
piperazino-piperidina a reflujo en acetonitrilo, y
la eliminación del grupo protector BOC seguido por el acoplamiento
con varios ácidos aromáticos (R^{5}CO_{2}H) en las condiciones
estándar proporciona los compuestos deseados IH.
Las reacciones anteriores pueden ir seguidas si
es necesario o conveniente por medio de uno o más de las siguientes
etapas: (a) eliminación de cualquiera de los grupos protectores del
compuesto producido de este modo; (b) conversión del compuesto del
producto de este modo en una sal, éster y/o solvato
farmacéuticamente aceptable; (c) conversión de un compuesto de
acuerdo con la fórmula I producido de este modo en otro compuesto de
acuerdo con la fórmula I, y (d) aislamiento de un compuesto de
fórmula I, incluyendo la separación de los estereoisómeros de la
fórmula I.
Basándose en la secuencia de reacción anterior,
los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar los
materiales de partida necesarios para producir cualquier compuesto
de acuerdo con la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad
muscarínica antagonista m2 y/o m4, que se ha correlacionado con la
actividad farmacéutica para el tratamiento con los trastornos
cognitivos como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer y demencia
senil.
Los compuestos de la fórmula I muestran una
actividad farmacológica en los procedimientos de ensayo diseñados
para indicar la actividad antagonista muscarínica m1 y m2. Los
compuestos no son tóxicos en las dosis farmacéuticamente
terapéuticas. A continuación, se dan las descripciones de los
procedimientos de ensayo.
El compuesto de interés se ensayó en su
capacidad para inhibir la unión a los subtipos humanos clonados del
receptor muscarínico m1, m2, m3 y m4. Las fuentes de receptores en
estos estudios fueron las membranas de las líneas de células CHO
transfectadas de manera estable que expresaban cada uno de los
subtipos del receptor. Después del crecimiento, las células se
convirtieron en pelets (por sedimentación) y subsiguientemente se
homogeneizaron usando un Polytron en 50 volúmenes de un tampón de
fosfato Na/K 10mM frío, pH 7,4 (Tampón B). Los homogeneizados se
centrifugaron a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los líquidos
sobrenadantes resultantes se desecharon y los sedimentos se
re-suspendieron en Tampón B a una concentración
final de 20 mg de tejido húmedo/ml. Estas membranas se almacenaron a
-80ºC hasta ser utilizadas en los ensayos de unión descritos más
adelante.
La unión a los receptores muscarínicos humanos
clonados se realizó usando bencilato de
3H-quinuclidinilo (QNB) (Watson et al.,
1986). En pocas palabras, las membranas (aproximadamente 8, 20 y 14
pg del ensayo de proteína para las membranas que contienen m1, m2 y
m4, respectivamente) se incubaron con ^{3}H-QNB
(concentración final de 100-200 pM) y
concentraciones crecientes del fármaco sin marcar en un volumen
final de 2 mL a 25ºC durante 90 minutos. Las uniones no específicas
se ensayaron en presencia de atropina 1pM. Las incubaciones se
terminaron por filtración a vacío sobre filtros de fibra de vidrio
GF/B usando un aparato de filtración Skatron y los filtros se lavóon
con tampón de fosfato Na/K 10 mM frío, de pH 7,4. Se añadió un
cóctel para centelleo a los filtros y los viales se incubaron
durante la noche. El radioligando unido se cuantificó en un contador
de centelleo de líquidos (50% de eficiencia). Los datos resultantes
se analizaron en sus valores CI_{50} (es decir, la concentración
del compuesto requerida para inhibir la unión en 50%) usando el
programa de ordenador EBDA (McPHerson, 1985). Los valores de
afinidad (K,) se determinaron luego usando la siguiente fórmula
(Cheng y Prusoff, 1973);
K_{1} =
\frac{CI_{50}}{1+_{\left[\frac{concentración \ del \
radioligando}{afinidad \ (k_{D}) \ del \
radioligando}\right]}}
por lo tanto, un valor menor de K,
indica una mayor afinidad de
unión.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto para unirse al receptor m2, el valor K, para los
receptores m1 se dividió por el valor K, para los receptores m2. Una
relación mayor indica una mayor selectividad para unión al receptor
muscarínico m2.
Para los compuestos de esta invención, se observó
el siguiente intervalo de actividad de unión antagonista muscarínica
(no se ensayaron todos los compuestos para la actividad de unión m3
y m4):
m1: 96 nM a 1860 nM
m2: 1,5 nM a alrededor de 1400 nM,
preferiblemente 1,5 nM a alrededor de 600 nM
m3: 59 nM a 2794 nM
m4: 28 nM 638 nM
Un compuesto preferido de esta invención, el
compuesto del ejemplo 39, tiene una actividad media de unión
antagonista m1 de 917 y una actividad media de unión antagonista m2
de 1.5.
Para preparar las composiciones farmacéuticas con
los compuestos de la fórmula I, se mezclaron los vehículos inerte
farmacéuticamente aceptables con los compuestos activos. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos o
líquidos. Las preparaciones para las formas sólidas incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y
supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que
también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes,
solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes y
agentes desintegrantes para comprimidos; también puede ser cualquier
material encapsulante.
Las preparaciones en forma líquida incluyen las
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo se puede
mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol
para inyección parenteral.
Además se incluyen las preparaciones en forma
sólida que pretenden ser convertidas, poco antes de usarlas, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral o
parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones. Estas preparaciones de forma sólida particulares se
proporcionan de manera más conveniente en forma de dosis unitarias y
como tales, se utilizan para proporcionar una sola unidad de
dosificación líquida.
La invención también incluye sistemas de
distribución alternativos incluyendo, pero no necesariamente
limitándose a ella, la distribución transdérmica. Las composiciones
transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones y/o
emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo
matriz o reservorio como las composiciones convencionales en la
técnica para este propósito.
Preferentemente, la preparación farmacéutica está
en la forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del
componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una
preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de
la preparación como por ejemplo, comprimidos, cápsulas y polvos
envasados en viales o ampollas. La forma de dosis unitaria también
puede ser la misma cápsula, sellos o comprimidos, o puede tener la
cantidad adecuada de cualquiera de éstos en forma envasada.
La cantidad del compuesto activo en una
preparación de dosificación unitaria puede variar o ajustarse de 1
mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular, la potencia del
ingrediente activo y el tratamiento pretendido. Esto correspondería
a una dosis de alrededor de 0,001 a alrededor de 20 mg/kg que puede
dividirse en de 1 a 3 administraciones al día. Además, la
composición puede, si se desea, contener otros agentes
terapéuticos.
Las dosis pueden variarse dependiendo del
requerimiento del paciente, la gravedad del estado que se ha de
tratar y el compuesto particular a utilizar. La determinación de la
dosis adecuada para una situación particular está dentro de la
capacidad de los expertos de la técnica médica. Por conveniencia, la
dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo
largo del día o proporcionando una administración continua.
La invención descrita aquí se ejemplifica por
medio de los siguientes ejemplos. Las vías mecanísticas y
estructuras análogas alternativas pueden ser obvias para los
expertos en la técnica. Como se usa aquí, tetrahidrofurano es THF,
dimetilformamida es DMF, acetato de etilo es EtOAc, ácido
trifluoroacético es TFA, dimetilsulfóxido es DMSO, ácido
m-cloro-perbenzoico es MCPBA,
trietil-amina es Et_{3}N,
diisopropil-etilamina es iPr_{2}EtN,
9-borabiciclo[3.3.1]-nonano
es 9-BBN, cloruro de
1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno-paladio
(II) es Pd(dppf)Cl_{2}. En los ejemplos, Ar en las
estructuras es 3-metilfenilo; Ar^{1} es
4-metoxifenilo.
\newpage
Esquema de
reacción
Etapa
1A
A una mezcla enfriada (0ºC) de DMF (25 mL) y NaH
(1.00 g de una suspensión en aceite al 60%) se añadió, lentamente en
forma de gotas m-tolueno-tiol (3,10
g). Después de completar la adición, se retiró el baño de
enfriamiento, la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente (TA), se añadió ácido
6-bromo-nicotínico (5,00 g) de una
sola vez y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 6
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en agua fría (250 mL) y se recogió el sólido resultante, se
lavó con agua y secó para dar el producto 1 deseado (4,91 g) con un
rendimiento del 80%.
Se añadió BH_{3}DMS (0,61 mL), gota a gota a
una solución del sulfuro 1 (0,50 g) y THF (2 mL). La solución
resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se diluyó
con EtOAc y hielo y se agitó durante 5 minutos. El pH se ajustó a 11
con NaOH 2N y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10
mL). Los extractos de EtOAc se secaron sobre salmuera, luego sobre
MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar una espuma ligeramente
coloreada 2 (0,44 g) que se utilizó sin otra purificación.
Etapa 1
B
Se añadió MCPBA (671 g de calidad técnica) en
tres porciones durante 10 minutos, a una solución enfriada (0ºC) de
2 y CH_{2}Cl_{2}. Después de calentar a la temperatura ambiente
y se agitó durante 12 horas, la mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se añadió MCPBA (300 mg). Después de 4
horas a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó sucesivamente con NaOH 1N fría, agua y
salmuera y secó sobre MgSO_{4}. Después se filtró y se evaporó, el
aceite crudo se purificó por medio de cromatografía de placa
preparativa (placa de 2000 \muM; adsorbente sílice; eluyente:
EtOAc:hexano 2:1) para dar el producto 3 como un sólido blanco (0,22
g).
Etapa
2
A una solución enfriada (0ºC) de la sulfona 3
(0,20 g), CH_{2}Cl_{2} (7,5 mL) y Et_{3}N (0,13 mL) se añadió
CH_{3}SO_{2}Cl (0,061 mL). La solución resultante se agitó
durante 5 minutos a 0ºC y durante 30 minutos a temperatura ambiente
y luego se lavó sucesivamente con agua, NaOH 1N y salmuera y secó
sobre MgSO_{4}. Después se filtró y se evaporó, el aceite
resultante se disolvió en CH_{3}CN (0,68 mL) y iPr_{2}EtN (0,14
mL) y se añadió la piperazina (0,29 g). La solución resultante se
agitó durante 12 horas, tiempo durante el cual se añadió CH_{3}CN
(0,5 mL) y se agitó durante 2 días en forma continua. Se retiró el
CH_{3}CN a vacío y la mezcla cruda resultante se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. El pH se ajustó a 11 con NaOH 2N, la capa
de CH_{2}Cl_{2} se retiró y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 mL). Los extractos orgánicos reunidos
secaron con salmuera y sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para
dar una goma cruda que se purificó por medio de cromatografía de
placa preparativa (placa de 2 x 2.000 \muM; adsorbente sílice;
eluyente EtOAc:Et_{3}N 95:5) para dar el producto 4a en forma de
una espuma (0,29 g) con un rendimiento de 82%. HRMS: calculado:
M.H^{+}: C_{28}H_{41}N_{4}O_{4}S: 529,2849; medido:
529,2840.
Etapa
3
A una solución enfriada (0ºC) de 4a (0,27 g) y
CH_{2}Cl_{2} (2,1 mL) se añadió TFA (0,42 mL) y agua (9 \muL).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas; los materiales volátiles se retiraron a vacío; se añadió
CH_{2}Cl_{2} (20 mL); el pH se ajustó a 11 con NaOH al 10% y se
retiró la capa orgánica. Después secó (con salmuera y MgSO_{4}) y
se evaporó, se recogió el producto 4 en forma de una espuma blanca
(0,16 g) con un rendimiento del 71%.
Etapa
4
Se mezcló el producto 4 (29 mg) de la etapa 3 con
CH_{3}CN (0,4 mL), iPr_{2}EtN (0,15 mL) y anhídrido
N-metil-isatoico (48 mg). Después
se agitó durante 2 días a temperatura ambiente, la mezcla resultante
se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con agua fría, salmuera y secó
sobre MgSO_{4}, luego se filtró y evaporó para dar un sólido crudo
que luego se purificó por medio de la cromatografía de placa
preparativa (placa de 500 \muM; adsorbente sílice; eluyente EtOAc:
Et_{3}N 95:5) para dar el producto en forma de una espuma (28 mg)
con un rendimiento de 75%.
HRMS (como el HCl): calculado: M.H^{+}:
C_{31}H_{40}N_{5}O_{3}S: 562,2852; medido: 562,2850; P.f:
(HCl); 144-148ºC (con descomposición).
Se disolvió el compuesto intermedio 4 (29 mg) del
ejemplo en CH_{2}Cl_{2} (1,0 mL) y se añadió 2,0 M
Na_{2}CO_{3} (0,2 mL). La mezcla resultante se enfrió hasta los
0ºC y se añadió CH_{3}(CH_{2})_{2}SO_{2}Cl
(7,62 \muL). La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0ºC y 15
minutos a temperatura ambiente, luego se añadió MgSO_{4}. La capa
de CH_{2}Cl_{2} se retiró y los sólidos se extrajeron con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 3 mL), se reunieron los extractos de
CH_{2}Cl_{2}, secó con MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar
una espuma cruda que se purificó por medio de la cromatografía de
placa preparativa (placa de 500 \muM; adsorbente sílice; eluyente
EtOAc:Et_{3}N 95:5) para dar el producto en forma de una espuma
(33 mg) con un rendimiento del 90%. HRMS (como el HCl): calculado:
M.H^{+}: C_{26}H_{38}N_{4}O_{4}S_{2}:535,2413; medido:
535,2405; P.f. (HCl): 146-150ºC (con
descomposición).
Esquema de
reacción
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Etapa
1
A una solución enfriada (-90ºC) de
2,5-dibromopiridina (10 g) y THF (264 mL) se añadió
en forma de gotas, nBuLi (16,9 mL de 2,5 M de solución en hexanos) y
la solución resultante se agitó durante 5 minutos. Se añadió DMF
(3,27 mL) en forma de gotas y la solución resultante se calentó
hasta -50ºC y se agitó durante 15 minutos a esa temperatura. La
solución de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc (3
X 75 mL). Los extractos de EtOAc combinados secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar 7,8 g del material crudo
que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano:EtOAc
4:1 como eluyente). Después de combinar las fracciones deseadas y
evaporar los disolventes, el aldehído deseado 5 se aisló como un
sólido (0,89 g) con un rendimiento del 11%.
Etapa
2
Una mezcla de 5 (0,20 g), DMSO (1,0 mL) y
sulfinato de
3,4-metilen-dioxi-benceno,
sal de sodio (0,19 g) se calentó hasta 40ºC durante 21 horas, luego
se enfrió y se vertió en agua (10 mL). La solución resultante se
alcalinizó (pH = 11) con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc (3 X 5 mL).
Los extractos reunidos secaron con salmuera y MgSO_{4}, se
filtraron y se evaporaron para dar un aceite crudo que se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente hexano:EtOAc 2:1).
Las fracciones deseadas se reunieron y se evaporaron para dar el
producto 6 (0,10 g) con un rendimiento del 33%.
Etapa
3
A una solución de 6 (0,10 g), la piperazina 7
(0,23 g) y CH_{2}Cl_{2} (2,5 mL) se añadió
NaB(OAc)_{3}H (0,11 g) y la solución resultante se
agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se alcalinizó con NaOH 2N. La capa de
CH_{2}Cl_{2} se retiró y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 mL). Se reunieron los extractos orgánicos,
se lavó con agua, salmuera y secó sobre MgSO_{4}, luego se filtró
y evaporó para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía
de placa preparativa (placa de 2000 \muM; adsorbente sílice;
eluyente CH_{2}Cl_{2}:acetona 1:1) para dar el producto en forma
de una espuma (95 mg) con un rendimiento del 47%. P.f. (HCl):
descomposición por encima de 225ºC.
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Esquema de
reacción
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Etapa
1
El compuesto intermedio carbinol 8 se preparó por
medio del método reseñado para la etapa 1A del ejemplo 1, pero el
m-tolueno-tiol se reemplazó con
iso-propil-tiol.
Etapa
2
El compuesto intermedio carbinol 8 (50 mg) se
disolvió en CHCl_{3} (1,0 mL) y se añadió MnO_{2} (165 mg). La
mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 2 días y la
mezcla de reacción sólida se enfrío luego, se recogió en CHCl_{3}
(10 mL), y se filtró a través de Celite. Los sólidos se lavó con
CHCl_{3} (3 x 10 mL), se reunieron los extractos orgánicos, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el aldehído 9
deseado (42 mg) en un rendimiento del 86%.
Etapa
3
El compuesto 9 se sometió a las mismas
condiciones de reacción reseñadas en el ejemplo 3, etapa 3, usando
el compuesto intermedio de piperazina 7, para dar el compuesto del
epígrafe (0,12 g) con un rendimiento del 50%. P.f.(HCl):
descomposición por encima de 197ºC.
Esquema de
reacción
Etapa
1
Se calentó una mezcla de
2,5-dibromopiridina (3,7 g), sulfinato de
parametoxi-benceno, sal de sodio (3,0 g) y DMF (8,0
mL) hasta reflujo durante 48 horas, se enfrío y repartió entre agua
y EtOAc. Se controló que la capa acuosa fuera básica (pH > 8) y
se extrajo con EtOAc (2 X 75 mL). Los extractos orgánicos se
reunieron, se lavaron con agua y salmuera y secaron sobre
MgSO_{4}. Después de filtración y evaporación, el sólido crudo
(3,5 g) se cromatografió sobre gel de sílice (gradiente:
hexanos:EtOAc 8:1; hexanos EtOAc 4:1; hexanos:EtOAc 1:1) para dar,
después de la evaporación de las fracciones adecuadas, 10 (0,27 g)
con un rendimiento del 5,3%. P.f. 104-107ºC.
Etapa
2
A una muestra desgasificada, enfriada (0ºC) de 11
(1,7 g) se añadió 9-BBN (17,5 mL de 0,5 M en THF).
El baño refrigerante se retiró y se agitó la solución durante1,5
horas a temperatura ambiente. La solución resultante se añadió, a
temperatura ambiente, a una mezcla de sulfona 10 (0,27 g),
Pd(dppf)Cl_{2} (20 mg),
trifenil-arsina (25 mg), DMF (2,0 mL), agua (0,18
mI) y Cs_{2}CO_{3} (0,33 g). La mezcla resultante se calentó
hasta 60ºC durante 3 horas 45 minutos. Después de enfriar hasta la
temperatura ambiente y verter un agua, el pH se ajustó a 11 con NaOH
al 10% y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 25 mL). Los extractos
orgánicos reunidos secaron con salmuera y MgSO_{4}, se filtró y
evaporó para dar un producto crudo que luego se purificó por
cromatografía de placas preparativa (placa de 2000 \muM;
adsorbente sílice; eluyente EtOAc: hexanos 1:1) para dar el producto
12 en forma de una espuma blanca (0,28 g) con un rendimiento de
77%.
Etapa
3
El compuesto 12 se trató como se describe en el
ejemplo 1, etapa 3. El producto 13 se aisló en forma de una espuma
(0,11 g) con un rendimiento del 82%.
Etapa
4
El producto 13 se trató como se describe en el
ejemplo 3, etapa 3, excepto en que se añadió un equivalente de ácido
acético y se utilizó
N-BOC-piperidona como el componente
de carbonilo. Después de tratamiento, el producto crudo se purificó
por cromatografía de placas (placa de 2000 \muM; adsorbente
sílice; eluyente EtOAc: Et_{3}N 95:5) para dar 14 en forma de un
aceite (0,21 g).
Etapa
5
El producto 14 se trató como se describe en el
ejemplo 1, etapa 3, para dar 15 en forma de una espuma blanca (53
mg) al 41% en dos etapas. HRMS: calculado: M.H^{+}:
C_{23}H_{22}N_{3}O_{3}S: 430,2164; medido 430,2160.
Etapa
6
El producto 15 se trató como se describe en el
ejemplo 1, etapa 4 y se purificó por medio de cromatografía de
placas (placa de 500 \muM; adsorbente sílice; eluyente
EtOAc:Et_{3}N 95:5) para dar el compuesto del epígrafe en forma de
un aceite (33 mg) con un rendimiento del 96%. P.f. (HCl):
108-110ºC (con descomposición).
El compuesto intermedio 15 del ejemplo 5, etapa 6
se trató como se describe en el ejemplo 2, excepto en que el cloruro
de sulfonilo fue reemplazado por cloruro de
4-fluoro-naftoilo y el producto
crudo se purificó por cromatografía de placas (placa de 500 \muM;
adsorbente sílice; eluyente EtOAc:Et_{3}N 95:5) para dar el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite (33 mg) con un
rendimiento del 96%. P.f.; (HCl): descomposición por encima
184ºC.
\newpage
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se añadió
4-N-BOC-2-(R)-metilpiperazina
(1g, 4,9 mmoles),
tiofeno-2-carboxaldehído (0,46 mL),
NaBH(OAc)_{3} (1,5 g, 7,5 mmoles) y ácido acético
(0,25 mL), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se
añadió CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y se lavó con NaHCO_{3} saturado
y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo 16 se
purificó en una columna de sílice y se eluyó con EtOAc.
Etapa
2
Se disolvió 16 en THF (15 mL), luego se enfrió en
un baño de hielo seco/acetona al que se añadió
n-BuLi (0,64 mL, 2,5 M) en forma de gotas. Después
de 15 minutos, se elevó la temperatura hasta 0ºC, se agitó durante
30 minutos, luego se volvió a enfriar hasta -78ºC cuando se añadió
fluoruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,3 g, 1,6
mmoles). Después de 10 minutos, se elevó la temperatura a 0ºC
durante 15 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 15
minutos. Después de sofocar con NaHCO_{3} saturado, se añadió
EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El producto crudo 17 se purificó sobre una columna
de sílice usando hexano: EtOAc 2:1.
Etapa
3
Se disolvió el producto 17 (0,22 g) en EtOAc (4
mL) y se añadió HCl 6N (0,8 mL) con agitación vigorosa. Después de 2
horas se neutralizó la mezcla de reacción con una solución de
NaHCO_{3} saturado. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y la fase
orgánica se separó y se secó sobre NaHCO_{3}. Después de
concentración en un evaporador rotatorio se usó el producto crudo 18
sin purificación.
Etapa
4
Se añadió
N-BOC-piperidona (0,09 g, 0,43
mmoles), 18 (0,16 g, 0,43 mmoles),
NaBH(OAc)_{3}(0,14 g, 0,65 mmoles) y ácido
acético (0,025 mL) a CH_{2}Cl_{2} (5 mL), y la mezcla se agitó
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(10 mL) y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en un
evaporador rotatorio. El producto crudo 19 se purificó en una
columna de sílice usando EtOAc como eluyente.
\newpage
Etapa
5
El producto 19 (0,2 g) se disolvió en EtOAc (3
mL) y se añadió HCl 6N (0,5 mL) con agitación vigorosa. Después de 2
horas, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de
NaHCO_{3} saturada. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y la fase
orgánica separó y secó sobre NaHCO_{3}. Después de la
concentración en un evaporador rotatorio, el producto crudo 20 se
usó sin otra purificación.
Etapa
6
El producto 20 (0,03 g) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1 mL) seguido por la adición de Et_{3}N (0,011
mL), y cloruro de o-toluoilo (0,007 mL). Después de
1 hora a temperatura ambiente, la solución fue transferida
directamente a una placa de CCD (cromatografía en capa delgada) y se
eluyó con EtOAc. La banda UV principal (Rf = 0,1) se recogió y
extrajo con CH_{3}OH/EtOAc al 10%. La filtración y evaporación
dio el material purificado. La sal con HCl se preparó disolviendo el
producto en una cantidad mínima de EtOAc seguido por la adición de
HCl/éter seco. El precipitado se recogió con centrifugación, se lavó
con éter, y se secó al vacío para obtener el compuesto del epígrafe.
P.f: 190-192ºC (con descomposición).
Esquema de
reacción
Etapa
1
Se calentó una mezcla de
6-cloropiridazina-3-carboxilato
de etilo 21 (1,8 g),
(3,4-metilendoxi)-bencenosulfonato
de sodio (2 g) y DMSO (20 mL) a 120-125ºC durante 8
horas. Se enfrió y añadió agua (100 mL), se agitó 10 minutos, se
lavó bien con agua y se secó hasta la temperatura ambiente a un
vacío elevado para dar el compuesto 22 en forma de un sólido blanco
(2,0 g). P.f. 153-155ºC.
Etapa
2
A una solución enfriada con hielo del compuesto
22 (0,6 g) en THF seco (40 mL) se añadió hidruro de
diisobutilaluminio 1M en tolueno (3,6 mL), se agitó durante 5
minutos, se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y luego agua helada en
exceso. Se agitó y se añadió 2 N HCl (20 mL) para disolver los
sólidos. Se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, secó sobre MgSO_{4} y se
filtró sobre una almohadilla de gel de sílice, lavando con EtOAc al
20% en CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó para obtener el aldehído 23
(0,42 g) en forma de una espuma amarilla, adecuado para la etapa
siguiente.
Etapa
3
Se agitó una mezcla del compuesto 23 (0,42 g),
1-(1-terc.butoxi-carbonil-piperidin-4-il)-piperazina
(0,42 g) y NaBH(OAc)_{3} (0,42 g) en
CH_{2}Cl_{2} (30 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se
lavó con una solución acuosa de NaOH 1N, secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. Se aisló el producto por cromatografía sobre gel de sílice
con un gradiente de EtOAc en CH_{2}Cl_{2}, se evaporaron las
fracciones puras para obtener el compuesto 24 en forma de una espuma
blanca (0,58 g).
Se agitó el producto de la etapa 3
en EtOAc (20 mL) y HCl concentrado (5 mL) durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se alcalinizó con NaOH 2N en exceso con
enfriamiento con hielo, se extrajo con varias porciones de
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó para
obtener la amina 25 en forma de una espuma de color amarillo claro
(0,35
g).
Etapa
5
Se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente
una mezcla del compuesto 25 (0,04 g), cloruro de
o-toluoilo (0,04 g), CH_{2}Cl_{2} (10 mL) y
NaOH 1N acuoso (10 mL). Separó la fase orgánica, secó y se evaporó.
Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) y se añadió a éter
(15 mL) que contenía HCl-dioxano (4M; 0,25 mL). Se
centrifugó y se lavó por suspensión-centrifugación 3
veces con éter, luego se secó bajo una corriente de nitrógeno, y
finalmente a un vacío elevado/temperatura ambiente para dar el
hidrocloruro del compuesto del epígrafe en forma de un polvo de
color crema (0,035 g). P.f. 195-198ºC con
descomposición.
Se usó el procedimiento del Ejemplo 8,
reemplazando el cloruro de toluoilo por cloruro de
1-naftoilo (0,05 g) para obtener el hidrocloruro
final (0,042 g) del compuesto del epígrafe como un polvo blanco, p.
f. 175-180ºC con descomposición.
Se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente,
una mezcla del compuesto 25 del ejemplo 8 (0,058 g), DMF (2 mL),
iPr_{2}EtN (0,1 mL), hidroxienzotriazol (HOBT) (0,038 g),
hidrocloruro de ácido 3-metilpicolínico (0,036 g) e
hidrocloruro de
N-etil-N'-(dimetilaminopropil)-carbodiimida
(EDCl) (0,055 g). Se extrajo en EtOAc-acuoso
NaHCO_{3}, se lavó con varias porciones de NaCl acuoso al 5%, se
secó sobre MgSO_{4}, se evaporó y se sometió a vacío para eliminar
cualquier DMF residual. Se precipitó la sal con HCl como se describe
en el ejemplo 8 para obtener al compuesto del epígrafe (0,035 g) en
forma de uno polvo higroscópico con un intervalo de fusión
amplio.
Se usó el procedimiento del ejemplo 8, pero
reemplazando el cloruro de toluoilo por cloruro de
2-bromobenzolilo (0,05 g) para obtener el
hidrocloruro del compuesto del epígrafe (0,040 g) en forma de un
polvo blanco,p.f. 198-203ºC, con descomposición.
Esquema de
reacción
Etapa
1
Se agitó diyodopiridazina (3,4 g) y
p-metoxibencenotiol (1,4 g) en CH_{2}Cl_{2} (40
mL) y se añadió diazabicicloundecano (DBU; 2 mL) gota a gota. Se
agitó durante 1,5 horas, se diluyó con hexanos (50 mL) y se
cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
CH_{2}Cl_{2} en hexanos. Se evaporaron las fracciones del
producto y se recristalizaron en éter-hexanos para
dar el producto 26 puro (1 ,65 g), p.f.
113-114ºC.
Etapa
2
Se agitó
1-(t-butoxicarbonil)-4-metilenpiperidina
(0,86 g) en 9-BBN/THF 0,5M (9 mL) a temperatura
ambiente durante 1 hora, bajo N_{2}. Se añadió el producto 26
(1,33 g), DMF (9 mL), agua (1 mL), trifenilarsina (0,10 g), el
complejo Pd(dppf)Cl_{2}(0,10 g) y
Cs_{2}CO_{3} (2,0 g) y se calentó a 90ºC durante 2,5 horas. Se
extrajo con agua-CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó, luego se sometió a vacío para eliminar el
DMF. Se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente
de éter en CH_{2}Cl_{2}. Se reunieron y se evaporaron las
fracciones del producto crudo para dar 27 (1,13 g), p f.
90-92ºC.
Etapa
3
Se agitó el compuesto 27 (0,5 g) en TFA (4 mL),
agua (0,25 mL) y CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a temperatura ambiente,
durante 1 hora, se evaporó, se añadió NaOH 1N y se extrajo con
varias porciones de CH_{2}Cl_{2}. Secó sobre MgSO_{4}, se
evaporó y se añadió al residuo CH_{2}Cl_{2} (6 mL), 1
-Boc-4-piperidinona (0,33 g),
NaBH(OAc)_{3} (0,4 g). Se agitó durante 24 horas, se
lavó con NaOH 1N, secó, se evaporó y se cromatografió sobre gel de
sílice con un gradiente de CH_{3}OH en CH_{2}Cl_{2}. Se
evaporaron las fracciones puras para dar 28 en forma de una espuma
(0,44 g).
Etapa
4
Se agitó el producto 28 en TFA (4 mi) durante 2
horas, se evaporó y se trató en NaOH 1N con extracciones con
CH_{2}Cl_{2}. Secó y se evaporó para obtener el producto 29 en
forma de un sólido amarillo pálido (0,33 g). HRMS encontrado:
399,2220; teoría para MH^{+} = 399,2219.
Etapa
5
Se agitó el producto 29 (0,04 g) en
CH_{2}Cl_{2} (3 mL) con NaOH 1N (3 mL) y cloruro de
6-cloronaftoilo (0,05 g) durante 0,5 horas. Separó
la fase orgánica, se añadió CH_{3}OH (20 mL) y se evaporó. Se
aisló el producto por cromatografía decapa delgada, eluyendo con
EtOAc, y se convirtió en la sal con HCl como se describe en el
ejemplo 8. El compuesto del epígrafe (0,025 g) se obtuvo en forma de
un polvo amarillo pálido, p.f. 180-190ºC con
descomposición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitó el sulfuro 26 (0,24 g) en
CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se añadió mCPBA (85%; 0,4 g). Se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
y se lavó con soluciones acuosas de Na_{2}CO_{3} y luego con
NaHCO_{3}. Secó, se evaporó y se recristalizó en
CH_{2}Cl_{2}-hexanos para dar el producto 30
como cristales blancos (0,23 g), p.f. 193-196ºC.
Etapa
2
Se calentó una solución de
1-(terc.butoxicarbonil)-4-[(4-metilen)-piperidin-1-il]-piperidina
(0,20 g) en 9-BBN-THF 0,5M (1,6 mL)
bajo nitrógeno a 60-70ºC durante 2 horas, luego se
diluyó con DMF (2 mL) y agua (0,4 mL). Se añadió el producto 30
(0,20 g), trifenilarsina (0,03 g), el complejo
Pd(dppf)Cl_{2} (0,022 g) y Cs_{2}CO_{3} (0,36
g), se lavó con DMF (1 mL) y se calentó a 60-70ºC
durante 1 hora. Se trató en agua con extracciones con
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó, se evaporó y se sometió
a vacío a temperatura ambiente durante 4 horas. Se aisló por
cromatografía en capa delgada sobre sílice eluyendo con
hexanos-acetona 1:1 para obtener el producto 31 en
forma de una espuma (0,16 g). HRMS encontrado: 531,2655; MH^{+}
requiere 531,2641.
Etapa
3
Se agitó el producto 31 (0,15 g) durante 2 horas
a temperatura ambiente en ETOAc (3 mL) y HCl concentrado (0,7 mL)
luego se diluyó con agua, se desechó la fase de EtOAc, se alcalinizó
la fase acuosa con NaOH 2N en exceso y se extrajo con varias
porciones de CH_{2}Cl_{2}. Secó sobre K_{2}CO_{3} y se
evaporó para obtener el producto 32 en forma de una espuma de color
marrón claro, adecuada para las reacciones subsiguientes.
Etapa
4
Se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas
una mezcla del compuesto 32 (0,035 g), ácido
4-fluoro-naftoico (0,02 g), DMF
(1,25 mL), HOBT (0,02 g), diisopropil-etilamina
(0,05 g) y EDCl (0,04 g). Se diluyó con NaHCO_{3} acuoso, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, secó sobre MgSO_{4} y se evaporó,
luego se sometió a vacío para eliminar el DMF residual. Se aisló el
producto principal por cromatografía en capa delgada en acetona
sobre sílice, y se convirtió el producto en la sal con HCl como se
describe en las preparaciones anteriores, para obtener el compuesto
del epígrafe en forma de un polvo blanco (0,032 g).
Siguiendo los procedimientos de los ejemplos 1 a
13, usando los materiales de partida y modificaciones adecuadas
conocidas por los expertos en la técnica, se prepararon los
compuestos adicionales de la siguiente estructura:
donde R, X, Q, Y, R^{3}, y
R^{5} son como se define en la tabla
siguiente:
\newpage
Los datos físicos para los compuestos
14-52 se ilustran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una suspensión de ácido
6-cloronicotínico (5,0 g, 31,85 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (40 mL) que contenía DMF (0,2 mL) se trató con
ClCOCOCl (3,3 mL, 38,22 mmoles) y se calentó a 40ºC durante dos
horas. La solución rojo claro resultante se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se retiró el disolvente a vacío. El residuo
se disolvió en tolueno y se concentró una vez más para eliminar
cualquier ClCOCOCl sin reaccionar y trazas de HCl. La goma roja
resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL). A esta solución
se añadió hidrocloruro de
N,O-dimetil-hidroxilamina (4,66 g,
47,7 mmoles) e iPr_{2}EtN (11 mL, 63,7 mmoles). El matraz de la
reacción se tapó y agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Después de tratamiento de extracción y paso a través de una columna
de gel de sílice, se obtuvo la amida Weinreb (5,7 g (rendimiento:
89%)) en forma de un jarabe ámbar. CCD Rf = 0,5 en
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}al 25%.
Etapa
2
Se añadió CH_{3}MgBr (10 mL de solución 3M)
gota a gota a una solución del producto de la etapa 1 (5,7 g, 28
mmoles) en 25 mL de THF seco a 0ºC, generando un precipitado
amarillo. Después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la
reacción se sofocó con una solución de NH_{4}Cl saturado y el
producto se aisló extrayendo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido con gel de sílice y
se aisló 3,7 g (84%) en forma de un sólido blanco. CCD: Rf = 0,6 en
EtOAc/CH_{2}Cl_{2}al 25%.
Etapa
3
Se calentó cerca del reflujo durante 16 horas una
solución del producto de la etapa 2 (3,1 g, 20 mmoles) y sal de
sodio de ácido
3,4-metilendioxifenil-sulfínico (4
g, 20 mmoles) en DMF seca. La solución amarillo clara se volvió
marrón turbia y se consumió completamente el material de partida. La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
sofocó con agua. La extracción con EtOAc dio 5 g de un sólido
amarillo oscuro. El producto se purificó por cromatografía de
desarrollo rápido sobre gel de sílice y se aisló en forma de un
sólido blancuzco (3,1 g; rendimiento: 50%). CCD Rf = 0,4 en
acetona-hexano al 25%.
Etapa
4
Se añadió
(S)-2-metil-oxaborolidina
(1M en tolueno, 0,5 mL) a una solución del producto de la etapa 3
(0,75 g, 2,46 mmoles) en 6 mL de CH_{2}Cl_{2} y 2 mL de THF a
temperatura ambiente. Se introdujo gota a gota una solución de
(CH_{3})_{2}S\cdotBH_{3} en THF (2M, 0,74 mL) durante
4 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora,
la reacción se sofocó con CH_{3}OH y se eliminaron los compuestos
volátiles a vacío. El residuo se disolvió en 20 mL de
CH_{2}Cl_{2} y se procesó a través de un tratamiento de
extracción para obtener un sólido amarillo. El producto se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice para
obtener el alcohol quiral puro en forma de un sólido espumoso blanco
(0,66 g, 88%). CCD: Rf = 0,3 en acetona al 25%-hexano.
Etapa
5
Se añadió en secuencia Et_{3}N (4 mmoles, 0,55
mL) y CH_{3}SO_{2}Cl (2,6 mmoles; 0,2 mL) a una solución del
producto de la etapa 4 (0,6 g; 1,95 mmoles) en 5 mL de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de agitar y calentar gradualmente
hasta la temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con 10 mL de CH_{2}Cl_{2}y se sometió a un
tratamiento acuoso para eliminar la mayor parte de los subproductos.
La concentración a vacío dió 0,72 g (96%) del mesilato en forma una
goma amarillo oscuro. Esto se volvió a diluir en CH_{3}CN seco (8
mL) y se trató con
1-(1-tercbutoxicarbonil-piperidin-4-il)-3(R)-metil-piperizina
(0,566 g, 2 mmoles) y
2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0,33
mL) y se llevó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con agua. El tratamiento
de extracción en CH_{2}Cl_{2} dió 1 gramo de producto crudo, que
se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de
sílice usando acetona al 25% en CH_{2}Cl_{2} para obtener un
compuesto intermedio (S,R-diaestereómero) en forma
de un sólido espumoso blanco (0,7 g, rendimiento = 70%) y su
R,R-dia-estereoisómero
(0,1 g, rendimiento = 1 0%). TLF: Rf = 0,55 para el S,R-isómero y 0,4 para el R,R-isómero en acetona al 25% -CH_{2}Cl_{2}.
(0,1 g, rendimiento = 1 0%). TLF: Rf = 0,55 para el S,R-isómero y 0,4 para el R,R-isómero en acetona al 25% -CH_{2}Cl_{2}.
Etapa
6
El producto de la etapa 6 (S,R) se convirtió en
su forma base libre por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2}
seguido por un tratamiento básico de extracción para obtener
piperazino-piperidina libre como un sólido espumoso
blanco. A una solución de piperazino-piperidina
(0,048 g, 0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL) se añadió en
secuencia: EDCl (0,029 g, 0,15 mmoles), HOBT (0,020 g, 0,15 mmoles),
ácido
2-amino-3-metil-benzoico
(0,031 g; 0,2 mmoles) e iPr_{2}Et_{2}N (0,0345 mL, 0,2 mmoles).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 a 16 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} en exceso y se
lavó con agua, ácido cítrico al 10%, solución de NaOH al 10% y
salmuera. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía
de desarrollo rápido para ofrecer la forma base libre del compuesto
del epígrafe como una película incolora (0,055 g, rendimiento =
91%). El tratamiento con HCl 1M en Et_{2}O la convirtió en una sal
con HCl. P.f. 180-182ºC.
Utilizando un procedimiento similar y el ácido
adecuado, se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{5} es como se
define en la
Tabla
Ejemplos 60 y 60A
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
34A \rightarrow ejemplo
60
Ejemplo 60
\rightarrow\rightarrow ejemplo
60A
Etapa
1
Se utilizó el procedimiento del ejemplo 5, etapa
2, para la preparación del producto 33 usando el compuesto
intermedio 11 (7,93 mL), 9-BBN (92 mL),
2,5-dibromopiridina (10 g), DMF (95 mL), H_{2}O
(9,1 mL), K_{2}CO_{3} (7,62 g) y Pd (dppf)Cl_{2} (1,03
g). Después de purificación, el producto 33 se aisló en forma de un
sólido (14,3 g) con un rendimiento del 96%, P.f. 66ºC.
Etapa
2
Se lavó NaH (1,01 g de una dispersión en aceite
al 60%) con hexano (6,0 mi), se añadió
N,N-dimetilacetamida (8,4 mL), la mezcla resultante
se enfrió en un baño de hielo y se añadió
3-clorotiofenol (2,94 mL) gota a gota. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, el producto 33
(3,00 g) y Cul (4,82 g) se añadió todo de una vez y la mezcla
resultante se calentó a 120ºC durante 12 horas y luego a 140ºC
durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
se añadió EtOAc (150 mL), la mezcla se filtró y se lavó con EtOAc.
Las porciones de EtOAc reunidas se lavaron con agua y salmuera, secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar un aceite crudo (4,77
g) que luego se purificó por cromatografía en columna (adsorbente
sílice; 225 g, EtOAc:hexanos 1:8; EtOAc:hexanos 1:4; EtOAc.:hexanos
1:2 como eluyente). Después de evaporación de las fracciones
adecuadas, el producto 34 (1,87 g) se aisló en forma de un sólido
céreo con un rendimiento del 53%.
Etapa
3
El producto 34 (1,00 g) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (24 mL), la solución resultante se enfrió hasta
0ºC, y luego se añadió mCPBA (1,21 g) durante 10 minutos. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los dos
nuevos componentes se caracterizan por análisis CCD (hexanos: EtOAc
2:1). La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se
alcalinizó (pH = 11) con NaOH 2N y se retiró la capa de
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y evaporó para dar un aceite (700 mg)
que luego se purificó adicionalmente por cromatografía en columna
(adsorbente sílice; EtOAc: hexanos 1:8; EtOAc:hexanos 1:4;
EtOAc:hexanos 1:2 como eluyente), Después de evaporación de las
fracciones apropiadas, el componente menos polar, 35A (196 mg) se
aisló en forma de una espuma con un rendimiento del 18%. El
componente más polar, 35B (339 mg) se aisló en forma de una espuma
blanca con un rendimiento del 35%.
Etapa
4
El compuesto intermedio 35A se trató como en el
ejemplo 5, etapas 3 y 4 para obtener el compuesto del Ejemplo
60.
Etapa
5
El compuesto del Ejemplo 60 se trató como en el
ejemplo 5, etapa 5, seguido por el procedimiento del ejemplo 13,
etapa 4, usando ácido 2-amino
3-metilbenzoico en lugar del ácido
4-fluoronaftoico para obtener el compuesto del
Ejemplo 60A. Después del tratamiento y purificación, el producto 60A
(15 mg) se aisló en su forma de base libre en forma una espuma con
un rendimiento del 54%. HRMS: calculado: M-H^{+}:
C_{30}H_{35}N_{4}O_{3}SCl: 567,2197; medido 567,2189.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema de
reacción
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61
\rightarrow\rightarrow ejemplo
61A
El compuesto intermedio 35B se trató de igual
manera que el 35A para dar inicialmente, el compuesto del ejemplo 61
(48% en 2 etapas desde 35B), y luego el ejemplo 61A (20% en 3
etapas) en la forma de hidrocloruro, sólido blanco. P.f.
descomposición por encima de 151ºC.
Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
estructural:
incluyendo todos los
estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
solvatos, donde uno de Y y Z es -N- y el otro es -N- o -CH-; X es
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
-CH_{2};
Q es 48
R es alquilo (C_{1}-C_{20}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{12}), arilo,
R^{8}-arilo o heteroarilo; R^{1}, R^{2},
R^{3} seleccionan independientemente de H y alquilo
(C_{1}-C_{20}); R^{4} es cicloalquilo
(C_{3}-C_{12}) o
R^{5} es H, alquilo
(C_{1}-C_{20}),
-C(O)alquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-aril-carbonilo,
-SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-aril-sulfonil-C(O)Oalquilo(C_{1}-C_{20}),
R^{9}-ariloxi-carbonilo,
-C(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{20})
o R^{9}-arilaminocarbonilo;
R^{6} es H, o alquilo
(C_{1}-C_{20});
R^{7} es H,
alquilo(C_{1}-C_{20}),
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{20})
o
alcoxi(C_{1}-C_{20})-alquilo(C_{1}-C_{20});
R^{8} es 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente de H, alquilo
(C_{1}-C_{20}), halógeno, hidroxi,
alcoxi(C_{1}-C_{20}) o
hidroxi(C_{1}-C_{20})alquilo, o
dos grupos R^{8} adyacentes pueden estar unidos formando un grupo
alquilendioxi(C_{1}-C_{20}); y R^{9} es
1-3 sustituyentes independientemente seleccionados
de H, alquilo(C_{1}-C_{20}), halógeno,
amino o alquil-amino
(C_{1}-C_{20}).
2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde Z
es N.
3. Un compuesto de la reivindicación 1. donde R
es 3,4-metilendioxifenilo,
3-metilfenilo, 3-clorofenilo o
4-metoxifenilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, donde X
es -CH_{2}- o -SO_{2}-.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} y R^{2} son cada uno H y R 3 es H o CH_{3}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{4}es
donde R^{7} es H o CH_{3};
R^{6} es H; y R^{5}es
R^{9}-arilcarbonilo.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, donde
R^{5} es
R^{9}-(1-naftil)-C(O)-,
o-toluoil-C(O)- o
2-aminofenil-C(O)-.
8. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1, seleccionado de:
9. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad efectiva de un compuesto como se define en la
reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
cognitiva o neurodegenerativa en un mamífero que necesita este
tratamiento.
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