CN104356056B - 吡仑帕奈中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种操作简单，原料易得，生产成本低，产品质量好且适合工业化大生产的吡仑帕奈中间体5‑(吡啶‑2‑基)‑2(1H)‑吡啶酮的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。
背景技术
吡仑帕奈(Perampanel)，化学名为3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮水合物，是一种α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate acid,AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物，临床用于12岁及以上癫病部分性发作患者的辅助治疗，由日本卫材(Eisai)研发上市，于2012年10月获美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Fycompa。
文献报道了以下两种吡仑帕奈的合成方法：
方法一：2,5-二溴吡啶(11)经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶(12)，12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸(13)，13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-(2-吡啶基)吡啶(14)，或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮(16)，16与苯硼酸反应，在经NBS溴代，转化成3-(2-氰基苯基)-5-溴-1-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(8)，8与2-氰基苯硼酸丙二醇酯(7)反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：
方法二：2,5-二溴吡啶(11)经甲醇钠取代，生成5-溴-2-甲氧基吡啶(12)，12与丁基锂和硼酸酯反应，转化成2-甲氧基-5-吡啶硼酸(13)，13与2-溴吡啶反应，生成2-甲氧基-5-(2-吡啶基)吡啶(14)，或者12与2-吡啶基三叔丁基锡直接反应，转化成14，14经氢溴酸脱除甲基，生成5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮(16)，16经NBS溴代和甲基保护，再与2-氰基苯硼酸丙二醇酯(7)反应，转化成3-(2-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-2-甲氧基吡啶(21)，21经TMSCl脱除甲基，再与苯硼酸(5)反应，制得吡仑帕奈。合成路线如下：
通过对以上文献报道合成方法的分析，我们发现化合物16，即5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，是制备吡仑帕奈的关键中间体。上述文献报道的合成方法中，方法一中，制备化合物13时，需要使用丁基锂，要求超低温反应(<-70℃)，或者使用剧毒锡试剂，同样导致操作复杂，不利于工业化生产。方法二中，同样使用了剧毒锡试剂，而且需要经过甲基保护和脱除保护，使得制备工艺路线延长，增加了生产周期，不利于工业化生产。
5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮作为吡仑帕奈重要的中间体，市场上没有销售，现有的制备方法较少，急需寻找一种生产成本低、工艺简单、适合工业化生产的新工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，合成路线如下所示：
吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备包括如下步骤：
A、将化合物BL03加入多聚磷酸中，加入3-二甲氨基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物BL04，80-100℃反应3～5h。
B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。
进一步地，步骤A中多聚磷酸的用量为化合物BL03重量的5～10倍；
3-二甲氨基丙烯醛与化合物BL03的摩尔比为(1.1：1)～(1.5：1)；
乙酸铵或甲酸铵的用量为化合物BL03重量的2.5～2.9倍。
步骤B中，氢氧化钠或氢氧化钾的重量为多聚磷酸的1～2倍。
本发明还提供了化合物BL03的制备方法，技术方案如下所示：
将6-氯烟酸与二氯亚砜反应生成化合物BL01,然后与二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物BL02，化合物BL02与甲基氯化镁反应得到化合物BL03。
本发明的有益效果为：提供了一种5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，该方法的工艺路线新颖，采用一锅反应，以多聚磷酸为反应溶剂和脱水缩合试剂，在步骤4的缩合成环后，反应不需后处理，直接进入下步反应，滴入氢氧化钾溶液，制得5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮，简化了工艺操作，缩短了生产周期，反应效率较高，适合工业化生成。
具体实施方式
下面以具体的实施例对本发明的内容作进一步详细地说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1：6-氯烟酰氯(化合物BL01)的合成
将1.4kg的6-氯烟酸加入到7L的甲苯中，搅拌分散。然后加入4.2Kg二氯亚砜，加热至80-90℃，反应10小时。反应完全后，减压浓缩干，得化合物BL01，放置备用。
实施例2：N-甲氧基-N-甲基-6-氯烟酰胺(化合物BL02)的合成
将1.5kg的二甲羟胺盐酸盐分散于10L的二氯甲烷中，将实施例1得到的6-烟酰氯缓慢滴加到反应体系中，反应1小时。反应结束后，依次用水、饱和氯化钠洗涤。无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.65kg化合物BL02。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.39(s,3H),3.73(s,3H),7.32-7.37(m,1H),7.73-7.80(m,1H),8.59-8.61(m,1H)；MS(ES+)m/z 210.6。
实施例3、2-氯-5-乙酰基吡啶(化合物BL03)的合成
将1.6kg化合物BL02分散于8L的甲叔醚中，滴加3L甲基氯化镁的溶液。反应1小时。停止反应，将反应液倒入10L水中，用二氯甲烷萃取。有机相依次用水、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到1.2kg化合物BL03。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.98(s,3H),7.34-7.39(m,1H),7.65-7.76(m,1H),8.59-8.61(m,1H)；MS(ES+)m/z 157.1。
实施例4、5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的合成
化学反应式：
投料比：
| 物料名称 | 摩尔质量 | 投料量 | 摩尔数(mol) | 摩尔比 |
| BL-03 | 157 | 1000g | 6.4 | 1.0 |
| BL-b | 99 | 695g | 6.6 | 1.1 |
| 多聚磷酸 | - | 5.0kg | - | - |
| 氢氧化钾 | - | 10kg | - | - |
| 乙酸胺 | - | 2.9kg | - | - |
试验操作：
将1.0kg化合物BL03加入到5.0kg的多聚磷酸中，再加入BL-b，升温到70-80℃，然后缓慢加入乙酸铵，继续反应5小时。反应结束后，冷却到室温。加入10kg的冰水，搅拌，再加入8kg放热50％氢氧化钾水溶液，室温搅拌，反应4小时。反应结束后，冷却到室温。过滤，固体水洗后，40-50℃鼓风干燥20-24小时，得到995g灰色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):6.42(1H,d),7.19-7.26(1H,m),7.74-7.81(2H,m),8.11(1H,d),8.17(1H,dd),8.52-8.55(1H,m)；MS(ES+)m/z 173。
实施例5、5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的合成
投料比：
| 物料名称 | 摩尔质量 | 投料量 | 摩尔数(mol) | 摩尔比 |
| BL-03 | 157 | 1000g | 6.4 | 1.0 |
| BL-b | 99 | 948g | 9.0 | 1.5 |
| 多聚磷酸 | - | 10Kg | - | - |
| 氢氧化钾 | - | 10kg | - | - |
| 乙酸胺 | - | 2.9kg | - | - |
试验操作：
将化合物BL03加入到多聚磷酸中，再加入化合物BL-b，升温到80-100℃，然后缓慢加入乙酸铵，继续反应1小时。反应结束后，停止反应，冷却到室温。加入50L的冰水，搅拌，再加入10kg的氢氧化钾，室温搅拌，反应4小时。反应结束后，冷却到室温。过滤，固体水洗后40-50℃鼓风干燥20-24小时，得到950g灰色粉末。MS(ES+)m/z 173。
实施例6、5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的合成
投料比：
| 物料名称 | 摩尔质量 | 投料量 | 摩尔数(mol) | 摩尔比 |
| BL-03 | 157 | 1000g | 6.4 | 1.0 |
| BL-b | 99 | 821g | 7.8 | 1.3 |
| 多聚磷酸 | - | 7Kg | - | - |
| 氢氧化钠 | - | 8kg | - | - |
| 甲酸胺 | - | 2.5kg | - | - |
试验操作：
将化合物BL03加入到多聚磷酸中，再加入化合物BL-b，升温到90℃，然后缓慢加入甲酸铵，继续反应4-5小时。反应结束后，冷却到室温，加入30L的冰水，搅拌，再加入8kg的氢氧化钠，升温到70-80℃反应1小时。反应结束后，冷却到室温。过滤，固体水洗后40-50℃鼓风干燥20-24小时，得到998g灰色粉末。MS(ES+)m/z 173。
Claims (5)
1.一种吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：
其中包括如下步骤：
A、将化合物BL03加入多聚磷酸中，加入3-二甲氨基丙烯醛，然后加入乙酸铵或甲酸铵任意一种反应得到化合物BL04，80～100℃反应3～5h，多聚磷酸的用量为化合物BL03重量的5～10倍；
B、将反应体系冷却至室温，加入冰水搅拌，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾，80～100℃反应2～4h得到5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮。
2.如权利要求1所述的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的步骤A中3-二甲氨基丙烯醛与化合物BL03的摩尔比为(1.1：1)～(1.5：1)。
3.如权利要求1所述的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的步骤A中乙酸铵或甲酸铵的用量为化合物BL03重量的2.5～2.9倍。
4.如权利要求1所述的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的步骤B中氢氧化钠或氢氧化钾的重量为多聚磷酸的1～2倍。
5.权利要求1所述的吡仑帕奈中间体5-(吡啶-2-基)-2(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于所述的化合物BL03的制备路线如下所示：
通过将6-氯烟酸与二氯亚砜反应生成化合物BL01,然后与二甲羟胺盐酸盐反应生成化合物BL02，化合物BL02与甲基氯化镁反应得到化合物BL03。
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