JPH0567152B2

JPH0567152B2 -

Info

Publication number: JPH0567152B2
Application number: JP63093092A
Authority: JP
Inventors: Atsusuke Terada; Yosha Amamya; Keiichi Matsuda; Takeshi Ooshima
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1988-04-15
Filing date: 1988-04-15
Publication date: 1993-09-24
Also published as: JPS63290877A

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野および発明の目的本発明は、血小板凝集抑制作用およびトロンボ
キサンA₂（以下、TXA₂と略す）生合成阻害作用
を有し、血栓症、脳卒中、心筋梗塞、狭心症など
の循環器障害の予防および治療のための医薬とし
て有用である新規なチアナフテン誘導体およびそ
の製法に関するものである。発明の構成本発明のチアナフテン誘導体は、一般式

【式】で表わされる化合物である。上記式中、Ｙはピリジル基を示し、Ｚは各々随
意に置換基として低級アルキル基、シクロアルキ
ル基、置換若しくは非置換アリール基あるいは複
素環基を有していてもよいメチレン基、エチレン
基、トリメチレン基またはビニレン基を示し、Ｗ
は直接結合、各々随意に置換基として低級アルキ
ル基あるいは置換若しくは非置換アリール基を有
していてもよいメチレン基、メチン（＝CH−）
基、エチレン基またはビニレン基を示し、R₁お
よびR₂は同一または異なつて水素原子、低級ア
ルキル基または置換若しくは非置換アリール基を
示し、ｎは１または２を示し、点線部分は単結合
または二重結合を示す。但し、Ｗがメチン基であ
る場合は、点線部分は単結合を示す。前記一般式(1)において、好適にはＹは３−ピリ
ジル基を示し、Ｚは各々随意に例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルの
ような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のような炭素数３乃至６個を有するシクロアルキ
ル基、芳香環または複素環に後述する置換分を有
していてもよい例えばフエニル、１−ナフチル、
２−ナフチルのようなアリール基あるいは例えば
フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリルのような窒素
原子、酸素原子または硫酸原子を１個乃至３個含
有する単環または双環の複素環基等を置換基とし
て有していてもよいメチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基またはビニレン基を示し、その芳香
環または複素環の置換分としては例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような炭
素数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
のアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃
至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコ
キシ基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシの
ような低級脂肪族アシルオキシ基若しくは例えば
ベンゾイルオキシ、ｏ−、ｍ−、ｐ−トルオイル
オキシ、ｏ−，ｍ−，ｐ−アニソイルオキシ、ｏ
−，ｍ−，ｏ−クロルベンゾイルオキシのような
芳香族アシルオキシ基等のアシルオキシ基、例え
ばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブ
チリルアミノ、イソブチリルアミノのような低級
脂肪族アシルアミノ基若しくは例えばベンゾイル
アミノ、ｏ−，ｍ−，ｐ−トルオイルアミノ、ｏ
−，ｍ−，ｐ−アニソイルアミノ、ｏ−，ｍ−，
ｐ−クロルベンゾイルアミノのような芳香族アシ
ルアミノ基等の芳香族アシルアミノ基等のアシル
アミノ基、トリフルオロメチル基または例えばフ
ツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子をあげる
ことができ、これらの置換基は同一または組合わ
されて１乃至３個置換されていてもよい。Ｗは直
接結合あるいは置換基として前述したＺと同意義
を有する炭素数１乃至４個のアルキル基若しくは
アリール基を有していてもよいメチレン基、メチ
ン（＝CH−）基、エチレン基またはビニレン基
を示し、R₁およびR₂は同一または異なつて水素
原子、前述したＺにおける基と同意義を有する炭
素数１乃至４個のアルキル基またはアリール基を
示し、ｎは１または２を示し、点線部分は単結合
または二重結合を表わす。本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
チアナフテン誘導体の具体的化合物として、例え
ば以下の第一表および第二表に記載する化合物を
あげることができる。

【表】

【表】上記例示化合物のうちで好適な化合物として化
合物１，８，９，13，18，28，34および35をあげ
ることができ、最も好適な化合物は１，８，18お
よび28である。本発明による新規化合物(1)は以下に示す方法に
よつて合成することができる。一般式

【化】（式中、R₁，R₂，Ｚ，Ｗおよびｎは前述した
ものと同意義を表わし、Ｙはピリジル基を示す。）を有するチアナフテン誘導体は一般式

【化】（式中、R₁，R₂，Ｗ，ｎおよびＡは前述した
ものと同意義を表わし、R₃は水素原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、置換基を有してい
てもよいアリール基または複素環基を示し、ｍは
０乃至２の整数を示す。）を有する化合物と一般式Ｙ−Li (3) （式中、Ｙは前述したものと同意義を示す。）を有する化合物を反応させて、得られる一般式

【化】（式中、R₁，R₂，R₃，Ｙ，Ｗ，Ａ，ｍおよび
ｎは前述したものと同意義を表わす。）を有する化合物を還元、あるいは脱水した後、必
要に応じて加水分解することによつて得ることが
できる。化合物(2)と(3)の反応は、エーテル、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類を溶媒として用いる。
反応温度は−73℃から30℃、反応時間は30分から
５時間である。反応終了後、塩化アンモン水溶液
を加え、常法によつて処理し、必要に応じてカラ
ムクロマトグラフイー、再結晶、若しくは蒸留に
よつて精製する。化合物(4)の還元反応は、反応に関与しない有機
溶剤（例えば酢酸エチルのようなエステル類、ベ
ンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノールのようなアルコール類）
中、当モル以上の塩酸、臭化水素類、硫酸のよう
な鉱酸を加え、パラジウム−炭素あるいは酸化白
金のような触媒の存在下、接触還元に付し、反応
終了後、反応混合物を常法に従つて処理すること
により、Ｚが前記の置換分を有していてもよいメ
チレン基、エチレン基またはトリメチレン基を示
す目的化合物(1)を得ることができる。化合物(4)（式中、ｍは１を示す。）の脱水反応
は、反応に関与しない有機溶媒（例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類）中、触媒量のパラトルエンスルホン酸
あるいは塩酸、臭化水素酸、硫酸のような鉱酸を
加え、アガオトロピツクに加熱し、必要に応じて
前述したように加水分解することにより、Ｚが前
記の置換分を有していてもよいビニレン基を示す
目的化合物(1)を得ることができる。反応終了後、
反応混合物を常法に従つて処理し、更に必要なら
ば、カラムクロマトグラフイー、または再結晶に
より精製することができる。本発明の製法における原料化合物は、例えば以
下に示す製法に従つて製造することができる。製法Ａ

【化】

【式】上記式中、A′は前述したＡにおけるカルボキ
シル基の保護基を示し、R₄は低級アルキル基、
シクロアルキル基またはアリール基を示し、R₅
は前述したＺ部分に含まれる水素原子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、アリール基または複
素環基を示す。本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよい
メチレン基であり、Ｗが直接結合を示す場合の製
法であるが、化合物(5)を水素化ナトリウムの存在
下で炭酸ジアルキルと反応させて、化合物(6)と
し、ついで還元反応により化合物(7)を得る。これ
をベンゼン溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸を触
媒として加熱還流して、脱水した化合物(8)を得
る。化合物(8)をフリーデル−クラフト（Friedel
−Crafts）反応に付してアシル体（2a）を得る。以上の製法Ａに従つて、４，５，６，７−テト
ラヒドロチアナフテン化合物を得るためには、次
式に従つて、

【化】化合物(8)の接触還元あるいは化合物(6)のクレメ
ンゼン（Clemmensen）還元によりエステル化合
物(9)を合成し、前記の製法で化合物(8)の代りに、
得られた化合物(9)を用いることによつてその目的
が達成される。製法Ｂ

【化】

【式】上記式中、R₄，R₅およびA′は前述したものと
同意義を示す。本反応経路は、Ｚが置換基を有していてもよい
メチレン基であり、Ｗがメチン基である場合の製
法であるが、化合物(6)をブロモ酢酸エステルと反
応して化合物(10)とし、加水分解、脱炭酸反応後、
エステル化して化合物(11)を得る。ついで、化合物
(11)を常法に従つて還元してオキシ化合物(12)とし、
常法に従つてアセチル化して後、得られた化合物
(13)を脱離反応に付してメチン体(14)を得、化合物(14)
をフリーデル−クラフト反応に付し、化合物
（2b）を得る。以上の製法Ｂに従つて、置換基Ｗがメチレン基
である化合物を得るためには、次式に従つて

【化】化合物(14)の接触還元によつて化合物(15)を合成し、
前記の製法で化合物(14)の代りに、得られた化合物
(15)を用いることによつてその目的が達成される。以上のような製法により合成される前記一般式
(1)を有するチアナフテン誘導体は、その製法によ
り遊離塩基若しくは遊離酸あるいは薬理学的に許
容される塩として得られる。薬理学的に許容され
る酸付加塩とは塩酸、リン酸、硫酸、硝酸のよう
な鉱酸の塩、シユウ酸、酒石酸、クエン酸、リン
ゴ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の
有機酸の塩を包含し、カルボン酸塩としては、ナ
トリウム、カルシウムのようなアルカリ金属、あ
るいはアルカリ土類金属の塩、アルミニウム塩、
アンモニウム塩、トリエチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、モルホリン、ピ
ペリジンのような有機塩基またはリジン、アルギ
ニンのような塩基性アミノ酸の塩等をあげること
ができる。また、本発明のチアナフテン誘導体(1)は常法に
従つて生体内で容易に加水分解されるエステルの
形にすることができる。その場合のエステル基と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのような低級アルキル基、アセトキシ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイル
オキシメチルのような脂肪族アシルオキシアルキ
ル基、１−メトキシカルボニルオキシエステル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチルのような低級
アルコキシカルボニルオキシアルキル基または
（５−メチル−２−オキシ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル）メチル基などがあげられる。なお、前記一般式(1)を有するチアナフテン誘導
体においては、不斉炭素原子が存在するために光
学異性体が存在する場合がある。従つて前記一般
式(1)を有するチアナフテン誘導体が光学異性体の
混合物で得られる場合には、常法により光学分割
してそれぞれの異性体を得ることができる。前記
一般式(1)を有する化合物において光学異性体及び
光学異性体の混合物がすべて単一の式で示されて
いるが、これにより本発明の記載の範囲は限定さ
れるものではない。発明の効果本発明の前記一般式(1)を有するチアナフテン誘
導体は薬理試験によりすぐれた血小板凝集抑制作
用及びトロンボキサンA₂生合成阻害作用を有す
る。すなわち、本発明の化合物は、例えばウサギ
PRP（多血小板血漿）を用いてのコラーゲンによ
り惹起された血小板凝集阻止作用に関しては10^-5
ｇ／mlで100％の阻止を示し、さらに、10^-8モル
濃度でTXA₂生合成を50％阻害する一方、シクロ
オキシゲナーゼやプロスタサイクリンシンセター
ゼ阻害作用は非常に弱いものである。また、in
vivo実験系において、アラキドン酸静注によるウ
サギおよびマウスの栓塞致死に対し、本発明化合
物を経口投与することにより、防止する効果が極
めて強い。従つて、本発明の前記一般式(1)を有するチアナ
フテン誘導体はTXA₂に起因する疾患、例えば炎
症、高血圧、血栓症、脳出血、喘息などに対する
治療薬として有用であり、特にヒトを含む哺乳動
物における血栓塞栓症の処置および（または）予
防に対して有用である。たとえば、本発明化合物
は心筋梗塞、脳血管血栓症および虚血性末梢血管
疾病の処置および予防に；手術後血栓症の処置お
よび予防に；ならびに手術後の移植血管の開孔性
の促進に有用である。上記の疾患の治療または予防効果に必要な本発
明の化合物の投与量はその投与形態、年令および
処置する症状の種類等によつて異なるが、通常、
成人に対する１日の経口投与量は50乃至1800mgで
あり、１日２乃至３回に分けて投与することがで
きる。本発明の化合物はそのまま投与することができ
るが、通常、医薬製剤として提供するのが好まし
い。その製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、シロツプ剤などの経口投与用剤形あるい
は坐剤、皮下若しくは静脈注射剤などの非経口投
与用剤形をあげることができる。次に実施例および参考例をあげて本発明を更に
具体的に説明する。実施例１メチル２−〔（ヒドロキシ）（３−ピリジル）
メチル〕−４，５−ジヒドロチアナフテン−６
−カルボキシレート

【式】３−臭化ピリジン2.17mlのエーテル40ml溶液
に、窒素雰囲気下、−78℃にて12mlのｎ−ブチル
リチウム（15％ｎ−ヘキサン溶液）を加え30分
間撹拌後、2.5ｇのメチル２−ホルミル−４，
５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボキシレー
トのエーテルおよびテトラヒドロフランの混合溶
媒（各20ml）の溶液を滴下した。約１時間かけて
室温まで加温した後、常法により処理し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチルによ
り溶出）に付し、目的とする化合物1.61ｇを油状
物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.80（一重線、3H、
COOCH₃）、5.94（一重線、1H、Ｈ−2′）、6.65（一
重線、1H、Ｈ−３）実施例２メチル２−〔（３−ピリジル）メチル〕４，
５，６，７−テトラヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート

【式】実施例１により得られたメチル２−〔（ヒドロ
キシ）（３−ピリジル）メチル〕−４，５−ジヒド
ロチアナフテン−６−カルボキシレート1.0ｇを、
エタノール溶媒中、3.48mlの1N−塩酸水存在下、
水素気流下、10％−パラジウム−炭素触媒2.0ｇ
上、接触還元した。反応終了後、重曹水にて反応
液をPH８とし、常法により処理し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２により溶出）にて精製し、目的物0.15ｇ
を油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.71（一重線，3H，
COOCH₃）、4.08（一重線、2H，Ｈ−2′×２）、
6.44（一重線，1H，Ｈ−３）実施例３２−〔（３−ピリジル）メチル〕−４，５，６，
７−テトラヒドロチアナフテン−６−カルボン
酸・塩酸塩

【式】実施例２により得られたメチルエステル体0.15
ｇを、濃塩酸および氷酢酸各々２mlに溶解し、９
時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下
に濃縮乾固し、さらにエタノール−エーテルより
再結晶し、目的物0.12ｇを無色針状晶（m.p.205
〜208℃）として得た。元素分析値 C₁₅H₁₅NO₂S・HClとしての計算値：Ｃ，58.15；Ｈ，5.21；Ｎ，4.52；Ｓ，
10.35；Cl11.48％実験値：Ｃ，57.89；Ｈ，5.45；Ｎ，4.50；
Ｓ，10.41；Cl，11.55％参考例１メチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート

【式】 6.31ｇの水素化ナトリウム（油性）を100mlの
ジメチルホルムアミドに懸濁させた中に、20ｇの
４，５，６，７−テトラヒドロ−７−オキソ−チ
アナフテンのジメチルホルムアミド溶液を室温に
て滴下し、10分間撹拌した。上記反応液中に、33
mlの炭酸ジメチルを５℃にて滴下した。90分撹拌
後、常法により反応液を希酢酸氷水中に投入し、
折出した結晶を炉取し、メチル４，５，６，７
−テトラヒドロ−７−オキソチアナフテン−６−
カルボキシレートを含む粗結晶31.6ｇを得た。こ
の粗生成物を100mlのテトラヒドロフランおよび
100mlのメタノールに溶解後、−15℃に冷却した上
で、4.98ｇの水素化ホウ素ナトリウムを１時間か
けて加えた。反応終了後、常法により処理後、生
成物をベンゼン500mlに溶解し、ｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物2.5ｇを加えて後、30分間共
沸的に生成する水を除去しながら加熱還流した。
反応終了後、反応液を飽和重曹水中に投入し、酢
酸エチルで抽出し、水洗、乾燥処理し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）の溶出部より、目的
とする化合物20.1ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ
値，TMS内部基準）；3.80（一重線、3H、
COOCH₃）、6.87および7.29（各二重線、結合定数
５Hz、各1H、Ｈ−２およびＨ−３）、7.54（一重
線、1H、Ｈ−７）参考例２エチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−
カルボキシレート

【式】四塩化錫57mlおよび塩化メチレン600mlの溶液
を−35℃に冷却後、窒素雰囲気下、60ｇのエチル
４−（３−チエニル）ブチレートの塩化メチレ
ン600ml溶液を１時間にて滴下した。20分後、−35
℃を維持して35mlのジクロロメチルメチルエー
テルの塩化メチレン600ml溶液を１時間にて滴下
し、さらに20分間撹拌を続けた。反応終了後、反
応液を氷水中に投入し、塩化メチレンで抽出し、
水洗、乾燥処理し、エチル４−〔３−（２−ホル
ミル）チエニル〕ブチレートを含む粗シロツプを
得た。油性水素化ナトリウム13.86ｇをトルエン500ml
に懸濁した中に、窒素気流下エチルアルコール
18.5mlを室温にて滴下した後、反応系を80℃に加
温した。さきに得られた粗シロツプのトルエン
250ml溶液を反応系に一気に加た後、反応系を室
温にまで放冷した。反応終了後、常法により反応
液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗、
乾燥処理し、目的物を含む粗シロツプを得た。こ
のようにして得られた粗シロツプを減圧蒸留し、
目的物32.80ｇ〔b.p.125〜128℃／２mmHg〕を得
た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；1.31（三重線、結合定数７
Hz、−COOCH₂CH₃）、4.24（四重線、結合定数７
Hz、−COOCH₂CH₃）、6.89および7.29（各二重線、
結合定数５Hz、Ｈ−２およびＨ−３）、7.54（一重
線、Ｈ−７）。参考例３メチル２−ホルミル−４，５−ジヒドロチア
ナフテン−６−カルボキシレート

【式】 10.3ｇの塩化アルミニウムを50mlの塩化メチレ
ンに懸濁した中に、窒素雰囲気下、−10℃にて7.5
ｇのメチル４，５−ジヒドロチアナフテン−６
−カルボキシレート（30ml）溶液を滴下した。10
分後、ジクロロメチルメチルエーテル5.24mlの塩
化メチレン（30ml）溶液を１時間かけて滴下し
た。反応液を参考例２のホルミル化と同様に処理
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１により溶出）に付し、
目的物8.21ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.83（一重線、3H、
COOCH₃）、7.50および7.57（各一重線、各1H、
Ｈ−３およびＨ−７）、9.86（一重線、1H、CHO）参考例４メチル２−ベンゾイル−４，５−ジヒドロチ
アナフテン−６−カルボキシレート

【式】参考例３と同様に、1.78ｇの塩化アルミニウ
ム、1.17mlの塩化ベンゾイルおよび1.30ｇのメチ
ル４，５−ジヒドロチアナフテン−６−カルボ
キシレートより目的物1.65ｇを油状物質として得
た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.81（一重線、3H、
COOCH₃）参考例５メチル４，５，６，７−テトラヒドロチアナ
フテン−６−カルボキシレート

【式】 1.63ｇのメチル４，５−ジヒドロチアナフテ
ン−６−カルボキシレートを酢酸エチル50mlに溶
解し、10％パラジウム−炭素触媒1.6ｇ存在下、
水素気流中４時間振とうした。反応終了後、常法
により処理し、さらにシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１にて
溶出）に付し、目的物1.31ｇを油状物質として得
た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム，δ
値、TMS内部基準）；3.73（一重線、3H、
COOCH₃）、6.75および7.08（各二重線、結合定数
５Hz、Ｈ−２およびＨ−３）参考例６メチル２−ホルミル−４，５，６，７−テト
ラヒドロチアナフテン−６−カルボキシレート

【式】参考例５より得られたチオフエン誘導体0.50ｇ
より、参考例３と同様の方法により、目的物0.34
ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.73（一重線、3H、
COOCH₃）、7.45（一重線、1H、Ｈ−３）、9.83
（一重線、1H、CHO）参考例７６−メトキシカルボニルメチリデン−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン

【式】油性水素化ナトリウム3.29ｇのジメチルホルム
アミド30ml中懸濁液に、窒素雰囲気下、9.57ｇの
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロチア
ナフテン9.57ｇのジメチルホルムアミド30ml溶液
を滴下した。反応液を５℃に冷却して後、炭酸ジ
メチル16mlを滴下し、室温にて１時間撹拌した。
その後、臭化酢酸メチルエステル6.6mlのジメチ
ルホルムアミド（10ml）を滴下し、さらに室温に
て１時間撹拌した。反応終了後、氷水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出し、抽出層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液にて洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下にて
留去した。残渣を濃塩酸および氷酢酸各200mlに
溶解後、３時間加熱還流した。反応液を減圧下に
て濃縮乾固し、残渣をメタノール500mlおよび濃
硫酸２mlに溶解し、再び２時間加熱還流した。反
応終了後、反応液を減圧下に濃縮、乾固し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１により溶出）に付し、７
−オキソ−６−メトキシカルボニルメチル−４，
５，６，７−テトラヒドロチアナフテン10.13ｇ
を油状物質として得た。このようにして得られた
ケト体10.13ｇをメタノール200mlに溶解後、水素
化ホウ素ナトリウム2.0ｇを加え、室温にて30分
間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮
残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣
をピリジン40mlおよび無水酢酸20mlによりアセチ
ル化した。以上により得られたアセチル体をトル
エン250mlに溶解後、ｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物0.7ｇ存在下30分間加熱還流した。反応
終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１にて溶出）に付し、目的物5.50ｇを油
状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.65（一重線、3H、
COOCH₃）、6.34（1H、Ｈ−6′）参考例８２−ホルミル−６−メトキシカルボニルメチリ
デン−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフ
テン

【式】参考例７により得られたチオフエン誘導体2.50
ｇより、参考例３と同様の方法により、目的物
1.50ｇを油状物質として得た。核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム、δ
値、TMS内部基準）；3.72（一重線、3H、
COOCH₃）、6.33（1H、Ｈ−6′）、7.40（一重線、
1H、Ｈ−３）、9.81（一重線、1H、CHO）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【式】［式中、Ｙはピリジル基を示し、Ｚは各々随意
に置換基として低級アルキル基、シクロアルキル
基または置換されてもよいフエニル若しくはナフ
チル基（該置換基は、炭素数１乃至３個を有する
アルキル基、炭素数１乃至３個を有するアルコキ
シ基、低級脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシル
オキシ基、低級脂肪族アシルアミノ基、芳香族ア
シルアミノ基、トリフルオロメチル基またはハロ
ゲン原子を示す。）を有していてもよいメチレン
基、エチレン基、トリメチレン基またはビニレン
基を示し、Ｗは直接結合、各々随意に置換基とし
て低級アルキル基または置換されてもよいフエニ
ル若しくはナフチル基（該置換基は、炭素数１乃
至３個を有するアルキル基、炭素数１乃至３個を
有するアルコキシ基、低級脂肪族アシルオキシ
基、芳香族アシルオキシ基、低級脂肪族アシルア
ミノ基、芳香族アシルアミノ基、トリフルオロメ
チル基またはハロゲン原子を示す。）を有してい
てもよいメチレン基、メチン（＝CH−）基、エ
チレン基またはビニレン基を示し、R₁およびR₂
は同一または異なつて水素原子、低級アルキル基
または置換されていてもよいフエニル若しくはナ
フチル（該置換基は、炭素数１乃至３個を有する
アルキル基、炭素１乃至３個を有するアルコキシ
基、低級脂肪族アシルオキシ基、芳香族アシルオ
キシ基、低級脂肪族アシルアミノ基、芳香族アシ
ルアミノ基、トリフルオロメチル基またはハロゲ
ン原子を示す。）を示し、ｎは１または２を示し、
点線部分は単結合または二重結合を示す。但し、
Ｗがメチン基である場合は、点線部分は単結合を
示す。］を有するチアナフテン誘導体並びにその薬理上許
容される塩および、低級アルキル、脂肪族アシル
オキシメチル、１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチルおよび（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル。