LU85262A1 - Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine,leur preparation et compositions therapeutiques contenant ces derives - Google Patents
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Description
- 1 - * f
La présente invention concerne des dérivés de la furo-(3/4-c)-pyridinef un procédé pour la préparation de ces corps ainsi que des préparations pharmaceutiques en contenant.
M.
5 L' invention concerne plus particulièrement les dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I (ainsi que leurs sels d'addition thérapeutiquement acceptables) :
r_O
H3Cr >Nf dans laquelle chacun des substituants A^ et A2 représente, 10 indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkénylphényle, chacun de ces substituants 15 A^ ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs b des substituants suivants : atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy, a- ou - ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements 20 alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de carbone.
* - 2 -
Les composés selon 1'invention présentent un intérêt ί pouf leur activité thérapeutique, principalement dans les domaines de la diurèse, de l'abaissement de la tension artérielle ainsi que de la protection rénale et, en outre, 5 en tant qu'agent anti-histaminique.
L' invention fournit un procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 - furo-(3,4-c)-pyridine définis dans la formule générale I, ce procédé consistant (i) à soumettre à l'oxydation 10 1'alcool secondaire a , 3-o-isopropylidene methyle-1 (hydroxy-1 A^-l) méthyle-5 de formule : "iCVl r xr*1 H3c par toute méthode usuelle telle que, par exemple, celle au dioxyde de manganèse, ce qui conduit à une cétone, (ii) à faire réagir cette cétone sur un composé répondant à la 15 formule XA^ dans laquelle X représente le brome ou.1'iode, A3 ayant la même signification qu' indiquée plus haut, en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux et (iii) à traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour amener la rupture du pont isopropylidène et la 20 cyclisation en 3,4. L'alcool secondaire de départ est obtenu comme cela a été décrit dans notre précédent brevet N° 83 886.
St - 3 - » - Le procédé selon 1'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant : vV'i f o -Ax
H3C H3C
xa2
Mg/Et20
H-C
OH
<—-— 0vfrîc—Al AJ &2
H3C
L' invention concerne également des compositions thérapeutiques comprenant, à titre d'ingrédient actif 5 essentiel, au moins un dérivé de la furo-(3,4-c)-pyridine, associé à tout diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description des exemples qui suivent : 10 Exemple 1 ' Dihydro-1,3 triméthyle-3,3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)- pyridine.
» ..-4-
Dans un réacteur de 3 litres équipé de moyens appropriés d'agitation, de chauffage et de refroidissement et préalablement mis sous circulation d'azote, on verse 3,47 g (0,143 mole) de magnésium puis, lentement, sous 5 agitation, 20,3 g (0,143 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 400 ml d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 2 ou 3 heures puis refroidi à . 4 10-15°C et on y ajoute alors 22,8 g (0,11 mole) d' a -o-isopropylidène pyridoxal dissous dans 600 ml d'éther 10 éthylique fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 12 heures à température ambiante puis on évacue l'éther éthylique sous pression réduite (fin de préparation de l'alcool secondaire de départ). On ajoute alors dans le réacteur 450 ml de dichlorométhane sec, 15 30,5 g (0,142 mole) de chlorochromate de pyridinium et 2,35 g (0,0285 mole) d'acétate de sodium pur et sec ; le mélange réactionnel est agité pendant environ 2 à 3 heures à température ambiante puis encore quelques minutes après avoir ajouté 200 ml d'éther éthylique sec. Après élimina-20 tion d'un insoluble par filtration, la phase organique est évaporée à sec, ce qui conduit à une substance huileuse (fin de l'étape (ii)). Ce produit est alors repris par 400 ml d'éther éthylique et traité sous agitation pendant 12 heures à température ambiante avec un mélange 25 réactionnel obtenu par reflux, pendant 2 heures, de 400 ml d'éther éthylique, 20 g (0,14 mole) d'iodure de méthyle et 3,45 g (0,14 mole) de magnésium. On évacue alors l'éther éthylique sous pression réduite et, après refroidissement, on ajoute.0,5 1 de chloroforme puis, goutte à goutte, sous . 30 agitation, 150 ml d'acide chlorhydrique 2N. On maintient l'agitation pendant 2 heures et, après décantation du . mélange réactionnel, le précipité est séparé, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, redissous dans l'éther éthylique, recristallisé, lavé puis séché (fin de l'étape 35 (ii)). Le composé ainsi obtenu est alors traité par 100 ml .-5- d'acide chlorhydrique concentré, à température ambiante, sous agitation, pendant 12 heures. Il en résulte un précipité qui est séparé, traité deux fois par l'éthanol et recristallisé dans l'acétone. Rendement 15,9 g (67 %) d'un 5 produit jaune pâle fondant à 247°C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C^qH-j^Nc^HCI. Ce composé a une bonne solubilité dans l'eau à température ambiante.
Exemple 2.
10 Dihydro-1,3 n-pentyl-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de -n-pentyl à l'étape (iii) . Rendement : 72 % d'un 15 produit fondant à 222°C (Tottoli) dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Ci4H2iNC>2,HCl. Ce composé est très soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 3 20 Dihydro-1,3 phényle-3 diméthyle-3,6 hvdroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu en utilisant la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant 1' iodure de méthyle par le bromure de phényle. Rendement : 69 % d'un produit de 25 couleur blanc crème fondant à 245°C (Tottoli) dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ci5Hi5N02* Ce comPos® est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 4 " Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxv-7 furo- (3,4-c)-pyridine - 6 -
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 1 5 mais en utilisant le bromure de p-chlorophényle à la place de 1'iodure de méthyle. Rendement : 63 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 228°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C^H^CINC^/HCI. Ce composé est insoluble dans 10 1'eau à la température ambiante.
Exemple 5
Dihydro-1,3 p-fluorophényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 1 15 mais en remplaçant 1'iodure de méthyle par le bromure de p-fluorophényle. Rendement : 71 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 238°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C15H14FN02* comP°sé est insoluble dans l'eau à la 20 température ambiante, mais soluble dans 0,1 N HCl.
Exemple 6
Dihydro-1,3 a -thiényle-3 diméthyle-3,6 hydroxy-7 furo-(3.4-c) pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1’exemple 2 25 mais en remplaçant le bromure de n-pentyl par le chlorure d' a thiényle. Rendement : 74 % d'un produit de couleur beige fondant à 198°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Cl3®13^02®,HCl. Ce composé est soluble dans l’eau.
t
Exemple 7
Dihydro-1,3 (triméthoxy-3,4,5-phényle) -éthyle--3 diméthyle —3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine .-7-
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 5 mais en remplaçant 1'iodure de méthyle par le chloro-1 triméthoxy-3,4,5-phényle)-2 éthane. Rendement 83 % d'un produit blanc fondant à 219°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20H25NO5/HC1* Ce comP°sé est soluble dans l'eau à la 10 température ambiante.
Exemple 8
Dihydro-1,3 éthyle-3 n-propyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 1 15 mais en remplaçant 1' iodure de méthyle par le bromure de n-propyle dans 1'étape initiale et par 1'iodure d'éthyle dans l'étape (iii). Rendement : 71 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 212°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule 20 C^2H29N®2'HC^* Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 9
Dihydro-1,3 éthyle-3 n-butyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 25 Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 8 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de n-butyle. Rendement : 67 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 238°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule 30 HCl. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 10
Dihydro-1,3 éthyle-3 phénvle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-pyridine - 8 -
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 8 5 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de phényle. Rendement : 66 % d'un produit cristallisé blanc, fondant à 234°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C16^17^^2* composé est insoluble dans l'eau à la 10 température ambiante.
Exemple 11
Dihvdro-1,3 éthvle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 8 15 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de p-chlorophényle. Rendement : 77 % d'un produit blanc crème fondant .à 215°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule Ci6Hi6c1N02. Ce composé est insoluble dans l'eau à la 20 température ambiante.
Exemple 12
Dihydro-1,3 éthyle-3 m-trifluorométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 8 , 25 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure de m-trifluorométhylphényle. Rendement : 69 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 207-208°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ci6HigF3N02· Ce composé est insoluble dans l'eau 30 à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N HCl.
- 9 -
Exemple 13
Dihydro-1,3 éthyle-3 g-furyle-3 méthyle-6 hydroxv-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 8 5 mais en remplaçant le bromure de n-propyle par le bromure d1 01 -furyle. Rendement : 73 % d'un produit rose fondant à 192°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ^14H15N<^3/H^· Ce c°mP°sé est insoluble dans l'eau à la 10 température ambiante.
Exemple 14
Dihydro-1,3 vinyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 1 15 mais en remplaçant 1'iodure de méthyle par le bromure de p-méthylthiophényle dans 1'étape initiale et par le bromure de vinyle dans l'étape (iii). Rendement : 63 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 200°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule 20 C-j^H-j^NC^S,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide.
Exemple 15
Dihydro-1,3 propyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxv-7 . 25 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant 1' iodure de méthyle par le bromure de p-chlorophényle dans 1'étape initiale et par 1'iodure de propyle dans l'étape (iii). Rendement ï 61 % d'un produit 30 cristallisé blanc fondant à 188-190°C (Tottoli), avec décomposition, dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C^H^gClNC^. Ce composé est - 10 - insoluble dans 1'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N HCl.
Exemple 16
Dihydro-1,3 diméthylaminopropyle-3 p-chlorophényle-3 5 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1*exemple 15 mais en remplaçant 1' iodure de propyle par le bromure de diméthylaminopropyle. Rendement : 56 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 212°C (Tottoli), dont l'analyse 10 élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ('19H23N2^2(''*·' Ce comPos® est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le diméthylsulfoxide.
Exemple 17 15 Dihydro-1,3 diphényle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant 1' iodure de méthyle par le bromure de phényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). 20 Rendement : 66 % d'une poudre cristalline blanche fondant à 260°C (Tottoli) avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20Hl7NO2'HC1’ Ce comP°sé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
25 Exemple 18
Dihydro-1,3 phényle-3 p-toluyle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-* (3,4-c)-pyridine v Ce composé a été obtenu par la méthode de 1' exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de 30 p-toluyle dans l'étape (iii). Rendement : 73 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 253°C (Tottoli) avec -11- décomposition, dont 1’analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C2iHi9N02'HC^· Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 19 5 Dihvdro-1,3 phényle-3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de 1 p-fluorophényle. Rendement : 74 % d'un produit cristallisé 10 blanc fondant à 259°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C20Hi6™O2*HCl. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 20 · 15 Dihvdro-1,3 p-trifluorométhylphényle-3 phénvle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-trifluorométhylphényle. Rendement : 71 % d'un produit 20 cristallisé blanc fondant à 248°C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C2iHi6F3N02'HC1· Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 21 25 Dihydro-1,3 p-éthoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1' exemple 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de p-éthoxyphényle. Rendement : 58 % d'un produit cristallisé - 12 - blanc fondant à 230°C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C22H21NO3,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
5 Exemple 22
Dihydro-1,3 p-diéthylaminométhoxyphényle-3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemple 16 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de 10 p-diéthylaminométhoxyphényle. Rendement : 56 % d'une poudre beige fondant à 202°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C25H28N2°3* Ce composé est insoluble dans 1'eau à la température ambiante.
15 Exemple 23 ·
Dihydro-1,3 p-Qï-(a-méthoxypyrrolidinyl)^]-phényle -3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1'exemplé 17 mais en remplaçant le bromure de phényle par le bromure de 20 p-£tî-(a -méthoxypyrrolidinylejT] -phényle. Rendement : 73 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 189°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C25H26N2°3,HCl. Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
25 Exemple 24
Dihydro-1,3 di-(p-fluorophényle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant 1'iodure de méthyle par le bromure de 30 p-fluorophényle dans l'étape initiale et dans l'étape (iii). Rendement : 71 % d'un produit cristallisé blanc - 13 - fondant à 236-239°C (Tottoli), dont l’analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ^20^15^2^2 * ^e c°mPos® est insoluble dans l'eau à la température ambiante mais soluble dans le 5 diméthylsulfoxide.
Exemple 25
Dihydro-1,3 a-furyle-3 p-méthylthiophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1' exemple 13 i 10 mais en remplaçant 1'iodure d'éthyle par le bromure de p-méthylthiophényle. Rendement 52 % d'une poudre beige fondant à 176°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C]_9H]_7N0·^, HCl. Ce composé est légèrement soluble dans l'eau à la 15 température ambiante.
Exemple 26
Dihydro-1,3 di-(a-furyle)-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 13 20 mais en remplaçant 1'iodure d'éthyle par le bromure d' a -furyl. Rendement 56 % d'une poudre beige fondant à 184°C (Tottoli) , dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ,HC1. Ce composé est légèrement soluble dans 1'eau à la température 25 ambiante.
Exemple 27
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 2,3-dichlorophényle-3 méthyle-6 * hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 30 mais en remplaçant 1' iodure de méthyle par le bromure de 2,3-dichlorophényle dans l'étape initiale et par le bromure de cyclohexyle dans l'étape (iii) . Rendement : 76 % d'un - 14 - produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 195-197°C (Tottoli), dont 1’analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C2oH21cl2N02* Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante 5 mais soluble dans 0,1 N HCl.
Exemple 28 • Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine
Ce composé a été obtenu par la méthode de 1' exemple 27 10 mais en remplaçant le bromure de 2,3-dichlorophényle par le bromure de p-chlorophényle. Rendement : 79 % d'un produit cristallisé blanc fondant à 205-208°C (Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule ^20^22^ N<^2* conlPos® est insoluble dans 15 l'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N HCl.
Exemple 29
Dihydro-1,3 cyclohexyle-3 p-fluorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine 20 Ce composé a été obtenu par la méthode de 1' exemple 28
mais en remplaçant le bromure de p-chlorophényle par le bromure de p-fluorophényle. Rendement : 83 % d'un produit * cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 208-210°C
(Tottoli), dont 1'analyse élémentaire montre une bonne 25 correspondance avec la formule c2oH22FN02· Ce composé est insoluble dans 1'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1N HCl.
Exemple 30
Dihydro-1,3 dicyclohexyle-3,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-30 (3,4-c)-pyridine - 15 - , Ce composé a été obtenu par la méthode de 1* exemple 1 mais en utilisant le bromure de cyclohexyle dans 1'étape initiale et dans l'étape (iii) . Rendement : 69 % d'un produit cristallisé blanc fondant, avec décomposition, à 5 187-190°C (Tottoli), dont 1' analyse élémentaire montre une bonne correspondance avec la formule C2qH29N02‘ Ce composé est insoluble dans 1'eau à la température ambiante mais soluble dans 0,1 N HCl.
TOXICITE
10 La toxicité des composés selon 1'invention a été déterminée par voie orale chez le rat et la souris.
Il n' a pas été possible d'évaluer la DL 50 car aucun décès n' est intervenu aux doses de 5 g/kg pour les rats et . de 2 g/kg pour les souris.
15 Une étude de toxicité subaigüe a été entreprise sur des rats et des chiens aux doses de 10,60 et 300 mg/kg, pendant six semaines, par voie orale : aucun décès n'a été constaté ni aucune variation significative des facteurs mesurables.
20 PHARMACOLOGIE
L' intérêt des composés selon 1' invention a été mis en évidence par différents tests pharmacologiques.
1°) Etude de la diurèse chez le rat.
Cette étude a été conduite sur des rats mâles de 25 souche WISTAR pesant 250 à 260 g. ,
Seize lots de chacun huit animaux on été utilisés : un comme témoin, un pour un produit de référence (acide tiénilique), quatorze pour quatorze composés selon - 16 - 1*invention, tous les animaux des quinze derniers lots ayant été traités à dose quotidienne de 50 mg/kg.
Le traitement a duré trois jours, les rats étaient placés dans des cages métaboliques conçues pour recueillir 5 les urines ; pendant la durée du traitement, afin d’éviter toute contamination, aucune boisson ni aucun aliment n' a été donné aux rats. Les volumes d'urine recueillis ont été mesurés après six heures et vingt quatre heures. Après le recueil des six heures, chaque animal recevait 25 ml/kg de 10 sérum physiologique. Au quatrième jour, après une dernière administration, une prise de sang a été effectuée dans le sinus retro-orbital sous anesthésie légère à l'éther. Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 1.
b 15 2°) Action sur la pression artérielle.
Cette expérimentation a été conduite sur des rats souffrant d'hypertension artérielle provoquée 'par· la méthode de GOLDBLATT en comparaison avec 1'indapamine. Cette méthode parfaitement connue ne sera pas décrite ; 20 l'expérimentation a montré, qu'à doses thérapeutiques équivalentes les composés selon 1' invention présentent, dans cette invention, la meme action hypertensive chez le rat.
3°) Action sur 1'hyperlipémie expérimentale du lapin.
25 Cette expérimentation a été conduite selon la méthode de C.B. AMMERMAN and Coll. ; Am. J. PHYS. (1961) 200, 75-79.
- 17 -
Dans cette méthode la diète hydrique pendant cinq jours amène chez le lapin une biosynthèse accrue du cholestérol. Une prise de sang est effectuée après le sixième jour dans l’aorte abdominale pour le dosage des 5 lipides totaux, des triglycérides, du cholestérol total et du cholestérol HDL (méthode enzymatique après électrophorèse sur 1' acétate de cellulose).
Les foies sont prélevés et pesés. Dans tous les cas, l'administration des produits a été effectuée par sonde 10 oesophagienne du troisième au cinquième jour. Cette expérimentation a été conduite simultanément sur quinze lots de chacun six animaux, deux lots de témoins (un témoin normal et un témoin à la diète) , .un lot de référence (animaux à la diète mais traités à l’acide tiénilique) et 15 douze lots, d'animaux à la diète traités par douze des composés selon 1'invention. Les animaux de ces treize derniers lots ont reçu, chacun, journellement 50 mg/kg.
Les résultats de cette expérimentation sont reportés dans le tableau 2 dans lequel les lettres de A à F 20 représentent : A : Poids des foies en g.
B ; Lipides totaux en g/1.
C : Triglycérides en g/1.
D·: Cholestérol total en g/1.
25 E : Cholestérol HDL en g/1 (2 colonnes).
F : Cholestérol LDL en g/1.
- 18 - TABLEAU 1
Administration Volumes (ml) per os de 50 mg/kg/day 0 - 6h 6 - 24h 0 - 24h témoin 5,7 14,1 19,8 tiénilique 8>° 8’9 16>7 EX. 1 10,2 10,6 20,8 EX. 3 10,2 10,6 20,6 ______— EX. 4 10,4 10,9 20,7 EX. 6 10,0 10,8 20,5 EX. 8 10,1 10,7 20,5 EX. 11 10,3 11,0 20,9 EX. 12 10,1 10,8 20,3 '' EX. 15 8,8 10,0 20,1 EX. 17 10,1 10,8 21,0 EX. 20 10,5 11,4 21,3 EX. 21 10,2 10,9 20,8 EX. 24 10,1 10,6 20,2 EX. 28 9,8 10, 9 20,4 EX. 30 10,5 11,2 21, 1 - 19 - TABLEAU 2
Cholesterol des Total
Valeurs plasmatiques . ... choies- lipoprotéines t|rol
A B , C D E F E
. témoin 3,52 5, 18 1, 69 0,83 0,18 0,29 A, 73 témoin sans 2,52 11, 10 1, 23 2,66 0,41 2,32 6,81 nourriture acid tiénilique 2>80 ,2'28 '> 97 2, 48 0,23 1,77 15,72 EX. 1 2,63 11,05 1, 48 2,51 0,31 1,70 8,01 EX. 3 2,79 11,67 1, 53 2,47 0,30 1,62 7,93 EX. 6 2,72 11,44 1,57 2,50 0,24 1,65 8, 17 EX. 8 2,72 12,04 1, 47 2,48 0,27 1,67 8,31 EX. 11 2 65 11 56 1 61 2 50 0 28 1 67 · 7 79 EX. 12 2,66 12,10 1, 62 2,46 0,29 1,63 8, 16 EX. 15 2,77 11,86 1, 44 2,49 0,25 1,66 8,19 EX. 17 2,70 11,93 1,49 2,47 0,27 1,64 8,24 * ' i EX. 20 2,69 11,79 1,44 2,51 0,26 1,64 8, 12 EX. 24 2,78 11, 97 1,48 2,46 0,27 1,70 7,85 EX. 28 2,62 11,46 1, 48 2,45 0,23 1,64 8,22 4. --- ---- ' ' — ' - · 1 " ' EX. 30 2 ,65 11, 88 1, 50 2,53 0,29 1,67 8,22 - 20 -
En conclusion de ces différentes expérimentations, on peut noter que les composés selon 1' invention présentent une action diurétique régulière légèrement meilleure que les diurétiques connus de la même famille chimique (dérivés 5 thiazidiques). En thérapeutique humaine on a pu constater une action hypotensive qui est assez usuelle pour des diurétiques mais qui n'est notée que chez des patients souffrant d'hypertension. On a pu également remarquer un abaissement significatif des taux de lipides sanguins : 10 c' est une action extrêmement favorable car les patients traités par des diurétiques souffrent, généralement, également d'artériosclérose ou d'insuffisances circulatoires diverses, indications pour lesquelles l'abaissement des taux de lipides est extrêmement 15 favorable. Pour cette raison, on peut considérer que les composés selon 1'invention sont des diurétiques présentant l'avantage d'apporter une meilleure protection au patient.
EXPERIMENTATION CLINIQUE
Une expérimentation clinique a été effectuée sur' 127 20 sujets avec les composés des exemples 3, 4 et 5. Chaque patient a été traité comme suit : administration aux jours 1, 3, 5 et 7 (méthode du double aveugle) d'une dose unique de 100 mg, 200 mg ou 400 mg de l'un des composés ci-dessus ou d'une présentation équivalente de placebo, à 10 heures 25 du matin, après vidange complète de la vessie. (Chacun des sujets traités ne recevaient qu'un seul des composés selon l'invention aux trois doses ainsi q'une dose de placebo et • ce, dans un ordre inconnu du patient).
Les urines étaient collectées pour les 24 heures qui 30 suivaient afin de déterminer la diurèse. Aux jours 2, 4 et 6, aucun traitement n'a été administré.
Ifr - 21 -
On a pu ainsi noter que, quels que soient les composés expérimentés - à l'exception du placebo utilisé comme produit de référence - la diurèse augmentait de 130 à 164 % à la dose de 100 mg, de 192 à 248 % à la dose de 200 mg et 5 de 288 à 371 % à la dose de 400 mg ; ces résultats étant obtenus avec une tolérance meilleure que celle notée avec les composés décrits dans notre demande de brevet , précédente indiquée en page 2.
' PRESENTATION
10 Le mode d'administration préféré consiste en des comprimés et des gélules. Dans ces cas, les unités de dosage peuvent comprendre 50 à 100 mg de produit actif, associé, si nécessaire, à un excipient approprié comme, par exemple, l'amidon.
15 POSOLOGIE
En thérapeutique humaine il est généralement souhaitable d'administrer 100 à 400 mg par jour, par voie orale, pendant au moins une semaine et le plus souvent pendant deux à trois semaines.
*
Claims (1)
- - 22 - : REVENDICATIONS 1°) Dérivés de la dihydro-lf3 méthyle-6 hydroxy-7 ‘ furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I _0 H3C^ dans laquelle chacun des substituants A^ et Ä£ représente, indépendamment, un radical hydrocarboné, saturé ou non 5 saturé, en chaîne droite, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes, un groupement hydrocarboné monocyclique, un radical alcoylphényle ou alkénylphényle, chacun de ces substituants A^ ou A2 pouvant, éventuellement, porter un ou plusieurs 10 des substituants suivants : atomes de chlore ou de fluor, groupement trifluorométhyle, radicaux alcoyle, alcoxy, * alcoylthio, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoxy,a - ou ß -alcoxy-N-pyrrolidinyle dans lesquels les groupements alcoyle et/ou alcoxy comprennent de 1 à 5 atomes de 15 carbone ; ainsi que les sels d'addition thérapeutiquement acceptables, de ces dérivés. 11 - 23 - 2°) Procédé de préparation des dérivés de la dihydro-1,3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine selon la revendication 1°), consistant à soumettre à oxydation l'alcool secondaire a 3-o-isopropylidène méthyle-1 5 (hydroxy-1 A^-l) méthyle-5, par toute méthode usuelle, ce gui conduit à une cétone, à faire réagir la cétone ainsi obtenue avec un composé de formule XA^ dans laquelle X représente le brome ou · 1' iode, A2 ayant la même signification gu'indiquée plus haut, en présence de 10 magnésium, dans l'éther éthylique, au reflux, puis à , traiter l'alcool tertiaire résultant par un agent acide, pour amener la rupture du pont isopropylidène et la cyclisation en 3,4. 3°) Compositions pharmaceutiques, comprenant, à titre 15 d'ingrédient actif essentiel, au moins un dérivé de la furo-(3,4-c)-pyridine tel que défini dans la revendication 1°), associé à tout diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 3 «
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