NL8401013A - Furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en therapeutische preparaten, die ze bevatten. - Google Patents
Furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en therapeutische preparaten, die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8401013A NL8401013A NL8401013A NL8401013A NL8401013A NL 8401013 A NL8401013 A NL 8401013A NL 8401013 A NL8401013 A NL 8401013A NL 8401013 A NL8401013 A NL 8401013A NL 8401013 A NL8401013 A NL 8401013A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- furo
- methyl
- pyridine
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Furo-(3jU-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en therapeutische preparaten, die ze bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op furo-(3,U-c) -pyridinederivaten, werkwijzen voor him bereiding en op farmaceutische preparaten, die ze bevatten.
De uitvinding verschaft 1,3-dihydro-6-methyl-5 7-bydroxy-furo-(3, U-c)-pyridinederivaten met de algemene formule 1 (en hun therapeutisch aanvaardbare additiezouten), waarin elk van de substituenten A1 en Ag, onafhankelijk van elkaar, een al of niet verzadigde koolwaterstofgroep met rechte keten en 1-5 kool-stofatomen, een heterocyclische groep met ten hoogste 6 atomen in 10 de ring, een carbomonocyclische groep, een fenylalkylgroep of een fenylalkenylgroep, waarbij elk van de door A1 en Ag weergegeven groepen ongesubstitueerd is of door een of een aantal chloor- en/of fluoratomen, trifluormethylgroepen, alkylgroepen met 1-5 koolstof-atomen, alkoxygroepen met 1-5 koolstofatomen, alkylthiogroepen met 15 1-5 koolstofatomen, dialkylaminogroepen, waarin elke alkylgroep 1-5 koolstofatomen bevat, dialkylaminoalkoxygroepen, waarin elk van de twee alkylgroepen en de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen bevat en/of «- of β-alkoxy-H-pyrrolidinylgroepen, waarin de alkoxygroep 1-5 koolstofatomen bevat, is gesubstitueerd, voorstellen.
20 De verbindingen volgens de uitvinding zijn van belang wegens hun therapeutische werkzaamheid, voornamelijk op de gebieden van diurese, het verlagen van de bloe'ddruk en bescherming van de nieren en als anti-histaminica.
De uitvinding verschaft verder een werkwijze 25 voor het bereiden van 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,^-0}-pyridinederivaten met de algemene formule 1, zoals hiervoor gedefinieerd, welke werkwijze omvat (i) het volgens een gebruikelijke k 8 i) 1 0 1 3 methode oxyderen van de sekundaire alkohol « , 3-o-isopropylxdeen- 1-methyl-5-(1-hydroxy-1-A.j)-methyl met de algemene formule 2, 30 zoals bijvoorbeeld met mangaandioxyde, tot een keton, (ii) reaktie » 'ï - 2 - van het verkregen keton* in aanwezigheid van magnesium in diëthylether op kooktemperatuur, met een verbinding met de algemene formule XAg, waarin X een broom- of joodatoom voorstelt en Ag een hiervoor aangegeven betekenis heeft, en (iii) behandeling van de 5 verkregen tertiaire alkohol met een zuur reagens ten einde de isopropyleenring af te breken en 3,^-ringsluiting tot stand te brengen. De sekundaire alkohol, waarvan wordt uitgegaan, wordt verkregen op de wijze zoals beschreven in de oudere octrooiaanvrage 82.OOI8O van Aanvraagster.
10 De werkwijze volgens de uitvinding wordt toegelicht door het op het formuleblad weergegeven reaktieschema A.
De uitvinding verschaft eveneens farmaceutische preparaten, die een hiervoor gedefinieerd furo-(3,*+-c)-pyridinederivaat met de algemene formule 1, desgewenst gemengd met 15 een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager, bevatten.
Voorbeeld 1 1,3-dihydro-3,3,6-trimethyl-7-hydroxy-furo-(3,*+-c)-pyridine.
In een reaktor van 3 liter, uitgerust met 20 roer-, verwarmings- en koelorganen, waardoor van te voren stikstof was doorgeleid, werden 3,^+7 g (0,1U3 mol) magnesium gebracht. Vervolgens werden hieraan, onder roeren, langzaam 20,3 g (0,1*+3 mol) methyljodide, opgelost.in *+00 ml gedestilleerde diëthylether toegevoegd. Men liet het mengsel 2 tot 3 uren koken onder terug-25 vloeiing, koelde daarna af tot een temperatuur tussen 10 en 15° C en voegde langzaam 22,8 g (0,11 mol) ct\ 3-o-isopropylideenpyrido-xaal opgelost in 600 ml gedestilleerde diëthylether toe. Vervolgens werd het mengsel 12 uren geroerd bij kamertemperatuur en daarna werd de diëthylether onder verminderde druk afgedampt 30 (einde van de bereiding van het sekundaire alkoholuitgangsmateriaal). Daarna goot men ineens *+50 ml droge methyleendichloride met 30,5 g (0,1 *+2 mol) pyridiniumchloorchromaat en 2,35 g (0,0285 mol) zuivere en droge natriumacetaat in de reaktor, roerde het mengsel 2 uren bij .kamertemperatuur en daarna, na toevoegen van 200 ml droge 35 diëthylether, nog enkele minuten. Na verwijderen van onoplosbaar 8401013 - 3 - i' ·» materiaal werd de organische fase gefiltreerd en drooggedampt-, hetgeen tot een olieachtig produkt leidt (einde van stap (ii)).
Dit produkt werd opgelost in ^00 ml diëthylether en onder roeren 12 uren hij kamertemperatuur behandeld met een mengsel dat verkre-5 gen was door UOO ml diëthylether, 20 g (0,14 mol) methyljodide en 3,^5 g (0,1U mol) magnesium 2 uren onder terugvloeien te verhitten.
De diëthylether werd onder verminderde druk af gedestilleerd en na afkoelen werden 0,5 1 chloroform toegevoegd en, onder roeren, 150 ml 2 N zoutzuur toegedruppeld. Het roeren werd nog 2 uren 1Q voortgezet, het mengsel werd gedekanteerd, het neerslag gewassen met water, gedroogd boven watervrije natriumsulfaat, weer opgelost in diëthylether, herkristalliseerd, gewassen en gedroogd (einde van stap (iii)). De aldus verkregen verbinding werd bij kamertemperatuur en onder roeren 12 uren behandeld met 100 ml geconcen-15 treerd zoutzuur. Het verkregen neerslag werd tweemaal behandeld met ethanol en herkristalliseerd uit aceton. Opbrengst: 15*9 g (β7/0 van een lichtgeel produkt, dat bij 2^7° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C.jgH.j^Src^®'·*·* Produkt was bij kamertemperatuur goed oplosbaar 20 ia water.
Voorbeeld 2 1.3- dihydro-3-(n-pentyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-f uro-(3,^-c)-pyridine♦
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 25 als beschreven in voorbeeld 1, waarbij echter het methyljodide bij stap (iii) was vervangen door n-pentylbromide. Opbrengst: 72$ van een produkt dat bij 222° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^Hg^NOg.HCl.
De verbinding was bij kamertemperatuur zeer goed oplosbaar in 30 water.
Voorbeeld 3 1.3- dihydro-3-fenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3.^-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, waarbij echter het methyljodide 35 bij stap (i) was vervangen door fenyltromide. Opbrengst: 69$ van 8**1013 9 ;ΐ -1+- een crèmewit produkt, dat bij 2l+5° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NOg.
De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water. Voorbeeld U
5 1,3-dihydr o-3- (p-chloorf enyl )-3.6-dimet hyl-7-hydroxy-furo- (3 ,l+-c )- pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, waarbij echter p-chloorfenylbromide in plaats van methyljodide bij stap (i) werd gebruikt. Opbrengst: 10 63$ van een wit, kristallijn poeder, dat bij 228° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^ClNOg.HCl. De verbinding is bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
Voorbeeld 5 15 1,3-dihydro-3-(p-fluorfenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c)- pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, waarbij echter p-fluorfenylbromide in plaats van methyljodide bij stap (i) werd toegepast. Opbrengst: 20 71# van een wit kristallijn poeder, dat bij 238° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^FNOg. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in 0,1 ïi HC1.
Voorbeeld 6 25 1,3-dihydro-3-(*-thiënyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c)- pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 2, echter onder toepassing van<5^-thienyl chloride in plaats van n-pentylbromide. De opbrengst bedroeg 30 van een beige produkt, dat bij 198° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NOgS. HC1. De verbinding was oplosbaar in water.
Voorbeeld 7 1,3-dihydro-3-/~2-(3,1+,5-trimethoxyfenyl)-ethyl7-3,6-dimethyl-T-35 hydroxy-furo-(3,^-c)-pyridine.
8401013 * ? - 5 -
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van methyl-jodide door 1 -chloor-2-(3,k,5-trimethoxyfenyl)ethaan in stap (i). Opbrengst: 83% van een wit produkt, dat bij 219° C (Tottoli) smolt 5 en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule 020^25^5^1' De ver^nci^nS was oplosbaar in water van kamertemperatuur .
Voorbeeld 8 1.3- dihydro-3-ethyl-3- ( n-propyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3·, k-c) -10 nvridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het methyljodide door n-propylbromide in stap (i) en door ethyljodide in stap (iii). De opbrengst was 71% van een wit kristallijn produkt, 15 dat bij 212° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C-j^i^NQ^.HCl. De verbinding was onoplosbaar in water van kamertemperatuur.
Voorbeeld 9 1.3- dihydro-3-ethyl-3-(n-butyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-e)-20 pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 8, echter onder vervanging van het n-propylbromide door n-butylbromide. Opbrengst: 67% van een wit kristallijn produkt, dat bij 238° C (Tottoli) smolt en waarvan de 25 elementair analyse goed overeen kwam met formule C^Hg^O^.HCl.
De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
Voorbeeld 10 1.3- dihydro-3-ethyl-3-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c)-pyridine.
30 Deze verbinding werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld 8, echter onder vervanging van het n-propyl-bromide door fenylbromide. Opbrengst;66% van een wit kristallijn produkt, dat bij 23h° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NOg.. De verbinding 35 was onoplosbaar in water bij kamertemperatuur.
? 4 0 1 0 1 3 - 6 -
Voorbeeld 11 1.3- dihydro-3-ethyl-3-(p-chloorfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,^-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 5 als beschreven in voorbeeld 8, echter onder vervanging van het n-propylbromide door p-chloorfenylbromide. Opbrengst: 77$ van een crèmewit produkt, dat bij 215° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^ClIiOg. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
10 Voorbeeld 12 1.3- dihydro-3-ethyl-3-m-tri fluormethylf enyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-( 3 <Λ—c)-pyridine.
Deze verbinding werd bereid'.op de wijze als beschreven in voorbeeld 8, echter onder vervanging van het 15 n-propylbromide door m-trifluormethylfenylbromide. Opbrengst: 69$ van een wit kristallijn produkt dat bij 207-208° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^gH^gF^WOg· De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in Water, doch oplosbaar in 0,1 N zoutzuur.
20 Voorbeeld 13 1.3- dihydro-3-ethyl-3- (s^-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 -Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 8, echter onder vervanging van het 25 n-propylbromide dooro(-furylbromide. Opbrengst: 73$ van een rose produkt, dat bij 192° C (Tottoli) onder ontleding smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NO^.HCl. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
30 Voorbeeld 1^ 1.3- dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-fenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,^-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het 35 methyljodide door p-methylthiofenylbromide bij stap (i) en door 8 4 0 10 13 .
- 7 - £ *· vinylbromide bij stap (iii). Opbrengst: 63% van een crèmewit kristallijn produkt, dat bij 200° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NO^S.HCl.
De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch 5 oplosbaar in dimethylsulfoxyde.
Voorbeeld 15 1.3- dihydro-3-propyl-3-p-chloorfenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c )-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 10 als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het methyljodide door p-chloorfenylbromide bij stap (i) en door propyl-jodide in stap (iii). Opbrengst: 6λ% van een wit kristallijn produkt, dat onder ontleding bij 188-190'° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^gCHiO,,.
15 De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in 0,1 N zoutzuur.
Voorbeeld 16 1.3- dihydro-3-dimethylaroinopropyl-3-p-chloorfenyl-6-methyl-7-hydroxv-furo-(3 Λ-c)-pyridine.
2o Deze verbinding werd bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld 15, waarbij echter het propyljodide werd vervangen door dimethylaminopropylbromide. Opbrengst: 56% van een wit kristallijn produkt, dat bij 212° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse overeen kwam met formule C tiAsW1· 25 De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in dimethylsulfoxyde.
Voorbeeld 17 1.3- dihydro-3.3-difenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 30 als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het methyljodide door fenylbromide bij beide stappen (i) en (iii).
Opbrengst: 66% van een wit kristallijn poeder, dat bij 260° C (Tottoli) onder ontleding smolt, en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule Ο^Η^γΝΟ^.ΗΟΙ. De verbinding was 35 onoplosbaar in water bij kamertemperatuur.
5401013
V
- 8 -
Voorbeeld 18 1.3- dihydro-3-fenyl-3-(p-toluyl)-6-methyl-7~hydroxy-furo-(3 Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 5 als beschreven in voorbeeld 17, waarbij echter bij stap (i) het fenylbromide werd vervangen door p-toluylbromide. Opbrengst: 73$ van een wit kristallijn produkt, dat bij 253° C (Tottoli) onder ontleding smolt en waarvan de - elementair analyse goed overeen kwam met formule Cg^^O^-HCl. De verbinding is bij kamertempera-10 tuur onoplosbaar in water.
Voorbeeld 19 1.3- dihydro-3-fenyl-3-(p-fluorfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd bereid op de wijze als 15 beschreven in voorbeeld 17, waarbij echter bij stap (i) p-fluor-fenylbromide in plaats van fenylbromide werd toegepast. Opbrengst: 7van een wit kristallijn produkt, dat bij 259° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule CggH^gPifOg.HCl. De verbinding is bij kamertemperatuur onoplos-20 haar in water.
Voorbeeld 20 1.3- dihydro-3- (p-trifluormethylf enyl) -3-f enyl-6-methyl-7-hydroxy-_ furo-(3Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 25 als beschreven in voorbeeld 17, waarbij echter het fenylbromide bij stap (i) werd vervangen door p-trifluormethylfenylbromide. Opbrengst: 71$ van een wit kristallijn produkt dat onder ontleding bij 2^8° C smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^^H^P^KOg.HCl. De verbinding was bij kamertem-30 peratuur onoplosbaar in water.
Voorbeeld 21 1.3- dihydro-3-(p-ethoxyfenyl)-3-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3.U-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 35 als beschreven in voorbeeld 17, echter onder vervanging van het 5401013
4C
- 9 - fenylbromide door p-ethoxyfenylbromide "bij stap (i). Opbrengst: 53# van een wit produkt, dat bij 230° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule CppH?1H0^.HGl. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
5 Voorbeeld 22 1 -3-dihydro-3-(n-diëthylaminomethoxyfenyl)-3-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,^-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 16, echter onder vervanging, bij stap 10 (iii), van het fenylbromide door p-diethylaminomethoxyfenylbromide. Opbrengst: 56# van een beige poeder, dat bij 202° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule =25¾ IJgOg. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
15 Voorbeeld 23 1.3- dihydro-3-(p-/~IT- (ac-methoxypyrrolidinyl) 7-fenyl} -3-fenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,fr-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 17, echter onder vervanging, bij stap 20 (iii), van fenylbromide door p-/-IT-(«-methoxypyrrolidinyl)7-f,enyl-bromide. Opbrengst: 73# van een wit kristallijn produkt, dat bij I890 C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule ^5^26¾° 3'* De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water.
25 Voorbeeld 2b 1.3- dihydro-3,3-di-(p-fluorfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 Λ-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het 30 methyljodide door p-fluorfenylbromide bij de stappen (i) en (iii). Opbrengst: 71# van een wit kristallijn produkt, dat bij 236-239° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^E^F^NO^, De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in dimethylsulfoxyde.
35 Voorbeeld 25 3 L· f; ·? A 1 7 - v ; W - — 4# - 10 - 1.3- dihydro-3- (»-furyl )-3-( p-methylthio-fenyl) -6-methyl-7 -hydroxy-furo-(3,H-c)-pyridine.
Deae verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 13., echter onder vervanging van het 5 ethyljodide, in stap (iii), door p-thiomethylfenylbromide.
Opbrengst: 52$ van een beige poeder, dat bij 176° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C^H^NO^S.HCl. Deze verbinding was bij kamertemperatuur weinig oplosbaar in water.
10 Voorbeeld 26 1.3- dihydro-3,3-di-(t»-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo -(3,U-c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 13, echter onder vervanging van het 15 ethyljodide, in stap (iii), door *-furylbromide. Opbrengst:56$ van een beige poeder, dat bij 18U° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule ^igH^NO^.HCl. De verbinding was bij kamertemperatuur een beetje oplosbaar in water.
20 Voorbeeld 27 1.3- dihydro-3-cyclohexyl-3-( 2,3-dichloor f enyl) -6-methyl-T-hydroxy-furo-(3,U-c)-pyridine
Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder vervanging van het 25 methyljodide door 2,3-dichloorfenylbromide bij stap (i) en door cyclohexylbromide bij stap (iii). Opbrengst: 76$ van een wit kristallijn produkt, dat onder ontleding bij 195-197° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule CgQH^^ClgNOg. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplos-30 baar in water, doch oplosbaar in 0,1 N zoutzuur.
Voorbeeld 28 1.3- dihydro-3-cyclohexyl-3- (p-chloorf en?/~l )-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3.c)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 35 als beschreven in voorbeeld 27, echter onder vervanging van 8401013 -11- 2.3- dichloorfenylbromide door p-chloorfenylbromide in stap (i). Opbrengst: 19% van een wit kristallijn produkt, dat bij 205-208° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule ^20^22^ NOg, De verbinding was onoplosbaar in water 5 bij kamertemperatuur, doch oplosbaar in 0,1 3J zoutzuur.
Voorbeeld 29 1.3- dihydro-3-cyclohexyl-3-(p-fluorfenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,^-0)-pyridine.
Deze verbinding werd verkregen op de wijze 10 als beschreven in voorbeeld 28, echter onder vervanging van p-chloorfenylbromide door p-fluorfenylbromide in stap (i). Opbrengst: 83% van een wit kristallijn produkt, dat onder ontleding bij 208-210° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met formule C20H22F KOg. De verbinding was bij 15 kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in 0,1 H zoutzuur.
Voorbeeld 30 1.3- dihydro-3,3-dicyclohexyl-6-iaethyl-T-hydroxy-furo-(3,U-c)-pyridine.
20 Deze verbinding werd verkregen op de wijze als beschreven in voorbeeld 1, echter onder toepassing van cyclo-hexylbromide bij beide stappen. Opbrengst: 69% van een wit kristallijn produkt, dat onder ontleding bij 187-190° C (Tottoli) smolt en waarvan de elementair analyse goed overeen kwam met for-25 mule G^H^NOg. De verbinding was bij kamertemperatuur onoplosbaar in water, doch oplosbaar in 0,1 N zoutzuur.
Toxiciteit.
De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald op ratten en muizen, oraal toegediend.
30 Er kon geen LD^-waarde worden gevonden, aangezien er geen doods-gevallen optraden bij een dosis van 5 g/kg bij ratten en 2 g/kg bij muizen.
Gedurende 6 weken werd een sub-acuutjtoxici-teitsonderzoek verricht op ratten en honden in doses van 10, 60 en 35 360 mg/kg via de orale weg: er traden geen gevallen van dood en s Λ π i ί\ f Tt -- - 12 - evenmin enige variatie van meetbare faktoren op.
Farmacologie.
Het belang van de verbindingen volgens de uitvinding werd door verschillende farmacologische proeven aange-5 toond.
1) Onderzoek van de verwijdering van urine bi.j ratten.
Dit onderzoek werd uitgevoerd op Wistar-mannetjesratten met een gewicht tussen 250-260 g.
Er werden 16 groepen van elk 8 dieren toege-10 past; een voor controle, een behandeld met tienilzuur als referen-tieverbinding en 14 groepen met de verbindingen volgens de uitvinding, alle dieren van deze 15 groepen met dezelfde dosis van 50 mg/kg/dag.
De dieren werden 3 dagen behandeld en geplaatst 15 in een metabolische kooi, die geschikt was voor het verzamelen van urine. Ten einde eventuele verontreiniging te vermijden, werd noch voedsel/noch drinken tijdens de behandeling verstrekt. Na 6 en 2k uren werden de verzamelde volumen urine gemeten. Na 6 uren ontving elk dier 25 ml/kg fysiologisch serum. Op de vierde dag ont-20 ving het dier een laatste behandeling en onder lichte anaesthesie met diëthylether werd bloed bij de retro-orbitale sinus afgenomen.
De resultaten zijn vermeld in tabel A.
2) Werking op de bloeddruk.
Dit onderzoek werd uitgevoerd op ratten, die 25 leden aan geïnduceerde hoge bloeddruk^volgens de methode van Goldblatt, ten opzichte van Indapamine, Deze methode is hierin niet beschreven, aangezien deze bekend is en uit het onderzoek blijkt, dat, in dezelfde therapeutische doses,irolgens deuitvindirg bij deze proef dezelfde werking wat betreft het verlagen van de bloed-30 druk bij ratten hebben.
3) Werking on een experimentele hyperlipemie bij konijnen.
Dit onderzoek werd uitgevoerd volgens de methode van C.B. Ammerman en med.; Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79·
Volgens deze methode induceert het onderdruk-35 ken van drinken gedurende 5 dagen bij konijnen een hogere hepatische 8 4 0 1 I) 1 3 - 13 - bio-synthese van cholesterol. Na de zesde dag wordt uit de buik-aorta bloed afgenomen ter bepaling van de dosis totale lipiden, triglyceriden, totaal cholesterol en HDL-cholesterol (enzymatische methode na elektroforese op celluloseacetaat).
5 De levers worden weggenomen en gewogen. In alle gevallen werd het toedienen rechtstreeks in de slokdarm vanaf de derde tot de vijfde dag verricht. Dit onderzoek werd gelijktijdig op 15 groepen van elk 6 dieren, 2 controlegroepen (normale controle en een controle zonder voedsel), 1 referentiegroep (dieren 10 zonder voedsel, doch behandeld met tienilzuur) en de laatste 12 groepen met 12 verbindingen volgens de uitvinding uitgevoerd. Deze 13 laatste groepen ontvingen 50 mg/kg/dag. De resultaten zijn vermeld in tabel B, waarin de letters A-P weergeven: A: gewicht van de levers in g 15 B: totaal lipiden in g/l C: triglyceriden in g/l D: totaal cholesterol in g/l E: HDL-cholesterol in g/l (2 kolommen) F: LDL-cholesterol in g/l S ! Λ ·’ Π 1 '
* ' * V
- ïk -
Tabel A
Toediening Volumen (ml) per os van 50 mg/kg/dag 0-6 uren 6 - 2b uren 0 - 2b uren 5 controle 5,7 1^,1 19,8 tienilzuur 8,0 8,9 16,7 voorb. 1 10,2 10,6 20,8 voorb. 3 10,2 10,6 20,6 voorb. 4 10,Η 10,9 20,7 10 voorb. 6 10,0 10,8 20,5 voorb. 8 10,1 10,7 20,5 voorb. 11 10,3 11,0 20,9 voorb. 12 10,1 10,8 20,3 voorb. 15 8,8 10,0 20,1 15 voorb. 17 10,1 10,8 21,0 voorb .20 10,5 11 21,3 voorb. 21 10,2 10,9 20,8 voorb. 2b 10,1 10,6 20,2 voorb. 28 9,8 10,9 20,b 20 voorb. 30 10,5 11,2 21,1 84 0 1 0 1 j 9r - 15 -
Tabel B
Plasmawaarden Cholesterol van Totaal
de lipoproteïnen cholesterol ABODE F E
5 controle 3,52 5,18 1,69 0,83 0,18 0,29 1*,73 controle zonder 2,52 11,10 1,23 2,66 0,1*1 2,12 6,81 voedsel tienil- 10 zuur 2,80 12,28 1,97 2,1*8 0,23 1,77 15,72 voorb.1 2,63 11,05 1,½ 2,51 0,31 1,70 8,01 voorbi3 2,79 11,67 1,53 2,1*7 0,30 1,62 7,93 voorb.6 2,72 11,½ 1,57 2,50 0,2U 1,65 8,17 voorb.8 2,72 12, 0*. 1,1*7 2,½ 0,27 1,67 8,31 15 voorb.11 2,65 11,56 1,61 2,50 0,28 1,67 7,79 voorb.12 2,66 12,10 1,62 2,½ 0,29 1,63 8,16 voorb.15 2,77 11,86 1,1*1* 2,1*9 0,25 1,66 8,19 voorb.17 2,70 11,93 1,1*9 2,1*7 0,27 1,61* 8,2¾ voorb.20 2,69 11,79 1,½ 2,51 0,26 1,61* 8,12 20 voorb.2l* 2,78 11,97 1,½ 2,½ 0,27 1,70 7,85 voorb.28 2,62 11,1*6 1,½ 2,1*5 0,23 1,61* 8,22 voorb.30 2,65 11,88 1,50 2,53 0,29 1,67 8,22
$ 4 P 1 0 1 T
' * v * V 2 O
O *u - 16 - f»
Samenvattend kan uit de verschillende onderzoekingen worden geconcludeerd, dat de verbindingen volgens de uitvinding een regelmatige diuretische werking bezitten, die een beetje beter is dan van de bekende diuretica van dezelfde chemische 5 familie (thiazidinisch). Bij de humane therapie oefenen ze eveneens een werking uit op de verlaging van de bloeddruk, hetgeen tamelijk gewoon is voor diuretica, doch beperkt is tot de patiënten die aan hypertensie lijden. Een ander belangrijk feit is een significante verlaging van de lipidewaarden in bloed: dit is een zeer 10 gunstige werking, omdat de patiënten, die met diuretica worden behandeld, in het algemeen eveneens aan arterioscelose of andere bloedsomloopinsufficiënties lijden, waarbij het verlagen van de lipidenwaarden zeer wenselijk is. Daarom kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden beschouwd als diuretica, die een 15 betere bescherming aan de patiënt bieden.
Klinisch onderzoek„
Er werd op 127 patiënten een klinisch onderzoek uitgevoerd met de verbindingen van de voorbeelden 3, H en 5· Elke patiënt werd als volgt behandeld: op de dagen 1, 3, 5 en 7 20 toediening (dubbelblind) van een enkelvoudige dosis van 100 mg of 200 mg of U00 mg van de gekozen verbinding of van een equivalente presentatie placebo op 10.00 voormiddags na een komplete urinering. Ter bepaling van de diurese werden de hoeveelheden urine van de volgende 2h uren verzameld. Op de tweede, vierde en zesde dag 25 werd geen behandeling gegeven.
De diurese nam toe met 130-16b% bij een dosis van 100 mg, met 192-21+8# bij een dosis van 200 mg en met 288-371# bij een dosis van 1+00 mg (de vermelde percentages zijn uitgedrukt ten opzichte van de werking van de placebo) met een 30 betere tolerantie dan van de verbindingen van de hiervoorvermelde octrooiaanvrage, aangeduid op bladzijde 2.
Presentatie $ L· 0 1 fl 1 τι
'r 1 V S V J ; J
Onder de aanbevolen wijze van toediening vallen tabletten en gelatinecapsules; voor tabletten bevatten de 35 doseringseenheden 50 of 100 mg aktief bestanddeel desgewenst te- , - 17 - •f saaien met een geschikte drager, zoals bijvoorbeeld zetmeel.
Dosering
Bij humane therapie verdient het in het algemeen aanbeveling lOO-tOO mg per dag gedurende ten minste 1 week en, 5 meer in het algemeen, 2 of 3 weken toe te dienen.
2 » § 4 fj i Λ i
Claims (2)
- 2. Werkwijze voor het bereiden van een pyridinederivaat, met het kenmerk, dat men 1,3-dihydro-6-methyl- 20 7-hydroxy-furo-(3,^-c)-pyridinederivaten volgens conclusie 1 bell reidt, door de sekundaire alkohol * , 3-o-isopropylideen-1-methyl- 5-(1-hydroxy-1-A1)-methyl op een gebruikelijke wijze te oxyderen, het verkregen keton in aanwezigheid van magnesium in diëthylether onder koken te laten reageren met een verbinding met de algemene 25 formule XAg, waarin X een broom- of joodatoom voorstelt en Ag een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, en de verkregen tertiaire alkohol te behandelen met een zuur reagens ten einde de isopropyl-ideenring te openen en een 3,^-ringsluiting tot stand te brengen.
- 3. Farmaceutische preparaten, die als aktief 30 bestanddeel een furo-(3Λ-c)-pyridinederivaat, zoals gedefinieerd in conclusie i, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager, bevatten. U. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. / / 't' ·- J^84Q1013 Sfc -9 -//- Verbetering van errata in de beschrijving behorende bij de octrooiaanvrage no. 8401013 Ned voorgesteld door Aanvrager «· ! 6 JULI 19S<f Bladzijde 1 regel 29 en bladzijde 18 regel 22 van de beschrijving: na "methyl” is weggevallen: "pyridine", zoals uit de daarmede verband houdende formule 2 blijkt. r / / * Schut/RR * j'jf 84 0 1 0 1 3
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB8327815 | 1983-10-18 | ||
| GB838327815A GB8327815D0 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8401013A true NL8401013A (nl) | 1984-11-01 |
| NL190328B NL190328B (nl) | 1993-08-16 |
| NL190328C NL190328C (nl) | 1994-01-17 |
Family
ID=26285725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8401013,A NL190328C (nl) | 1983-04-05 | 1984-03-30 | Furo-(3,4-c)-pyridinederivaten met diuretische en nieren beschermende werking, bloeddrukverlagende, antilipemische werking en farmaceutische preparaten die ze bevatten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581363A (nl) |
| JP (1) | JPS59193888A (nl) |
| KR (1) | KR900005518B1 (nl) |
| AU (1) | AU582113B2 (nl) |
| CA (1) | CA1257269A (nl) |
| CH (1) | CH660191A5 (nl) |
| DE (1) | DE3412885C2 (nl) |
| DK (1) | DK157931C (nl) |
| DZ (1) | DZ629A1 (nl) |
| EG (1) | EG18150A (nl) |
| ES (1) | ES8601998A1 (nl) |
| FI (1) | FI76804C (nl) |
| FR (2) | FR2543956B1 (nl) |
| GR (1) | GR79577B (nl) |
| HK (1) | HK11187A (nl) |
| IE (1) | IE57424B1 (nl) |
| IL (1) | IL71243A (nl) |
| IN (1) | IN160104B (nl) |
| IT (1) | IT1173770B (nl) |
| LU (1) | LU85262A1 (nl) |
| MA (1) | MA20084A1 (nl) |
| MX (1) | MX167397B (nl) |
| MY (1) | MY8600664A (nl) |
| NL (1) | NL190328C (nl) |
| NO (1) | NO161802C (nl) |
| NZ (1) | NZ207552A (nl) |
| OA (1) | OA07699A (nl) |
| PT (1) | PT78361B (nl) |
| SE (1) | SE458362B (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| ATE306489T1 (de) | 1999-03-08 | 2005-10-15 | Medicure Inc | Pyridoxal-analoge zur behandlung von störungen ausgelöst durch einen vitamin b6 mangel |
| CA2376029A1 (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| JP2003507418A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド | 心血管疾患とその関連疾患の治療 |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| WO2001064692A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| US6586414B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-07-01 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| AU2001272263B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-12-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| US20060019929A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-26 | Albert Friesen | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| CA2585165A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1984
- 1984-03-13 IN IN229/DEL/84A patent/IN160104B/en unknown
- 1984-03-14 IL IL71243A patent/IL71243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-19 NZ NZ207552A patent/NZ207552A/en unknown
- 1984-03-19 GR GR74143A patent/GR79577B/el unknown
- 1984-03-21 LU LU85262A patent/LU85262A1/fr unknown
- 1984-03-21 CH CH1419/84A patent/CH660191A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 US US06/593,700 patent/US4581363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-28 FR FR8404806A patent/FR2543956B1/fr not_active Expired
- 1984-03-28 FR FR8404807A patent/FR2543829B1/fr not_active Expired
- 1984-03-30 NL NLAANVRAGE8401013,A patent/NL190328C/nl not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 FI FI841273A patent/FI76804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-01 DZ DZ847143A patent/DZ629A1/fr active
- 1984-04-02 MA MA20305A patent/MA20084A1/fr unknown
- 1984-04-03 EG EG221/84A patent/EG18150A/xx active
- 1984-04-03 SE SE8401841A patent/SE458362B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 PT PT78361A patent/PT78361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 AU AU26401/84A patent/AU582113B2/en not_active Ceased
- 1984-04-04 DK DK178084A patent/DK157931C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 NO NO841322A patent/NO161802C/no unknown
- 1984-04-04 MX MX008342A patent/MX167397B/es unknown
- 1984-04-04 IE IE826/84A patent/IE57424B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 KR KR1019840001772A patent/KR900005518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 ES ES531285A patent/ES8601998A1/es not_active Expired
- 1984-04-05 JP JP59066853A patent/JPS59193888A/ja active Granted
- 1984-04-05 IT IT20396/84A patent/IT1173770B/it active
- 1984-04-05 DE DE843412885A patent/DE3412885C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-05 CA CA000451348A patent/CA1257269A/en not_active Expired
- 1984-04-05 OA OA58272A patent/OA07699A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY664/86A patent/MY8600664A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-05 HK HK111/87A patent/HK11187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8401013A (nl) | Furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en therapeutische preparaten, die ze bevatten. | |
| US4383998A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives and their pharmaceutical use | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| FR2554719A1 (fr) | Medicaments a base de nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine | |
| DK167118B1 (da) | Substituerede benzylphthalazinonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende derivaterne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler | |
| US3470297A (en) | Coronary dilating compositions and their administration | |
| US4755601A (en) | Nonyl prenyl-N heterocyclics | |
| AT383806B (de) | Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen | |
| GB2137618A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JPH03115267A (ja) | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 | |
| EP0463407B1 (en) | Use of dihydropyridins in cardiotonic pharmaceutical compositions | |
| JPH0455191B2 (nl) | ||
| JPH0733661A (ja) | 脳疾患予防治療剤 | |
| JPH02115189A (ja) | 新規チエノ（３’，４’‐４，５）イミダゾ（２．１‐ｂ）チアゾール‐誘導体、その製造方法及びこれを薬剤として使用する方法 | |
| JPH11116480A (ja) | アクリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19991001 |