JPH02115189A - 新規チエノ（３’，４’‐４，５）イミダゾ（２．１‐ｂ）チアゾール‐誘導体、その製造方法及びこれを薬剤として使用する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規チェノ（３’　、４’−４，５）イミダゾ
（２，１ｂ）チエゾール−誘導体、その製造方法及びこ
れを免疫系の刺激用薬剤として使用する方法に関する。

Ｓ、Ｃ，ギルマン（Ｇｉｌｍａｎ）等は“剤と作用”（
Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ）第１７巻、　
１　（１９８５）中に３−（ｐ−クロルフェニル）チア
ゾール（３，２−ａ）ベンズイミダゾール−２−酢酸を
抗炎症性及び免疫調節物質として記載する。

本発明者はチェノ（３“、４’−４，５）イミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾール−誘導体が従来技術に比して改良
された薬理学的作用を有することを見い出した。

したがって本発明の対象は式 （式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオル
メチル基＋　Ｒ２は水素原子又はＣｌ−Ｃ４アルキル基
を示す。） なる新規チエノー（３“、４’−４，５）イミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾール−誘導体及びＲ２が水素原子であ
る場合その薬学的に使用・可能な塩である。

本文中に使用される表現“Ｃｌ−Ｃｍアルキル”は。

Ｃ−原子数１〜４の直鎖状又は分枝状飽和炭化水素。

たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基を示す。　ハロゲン”なる表現はクロル
−、ブロム−又はフルオル原子を表わす。

式（１）なる化合物の好ましいクラスは、　Ｒ＋がクロ
ル原子＋　Ｒ２は水素原子又はメチル基を示すものであ
る。

特に好ましい単一化合物は、　３−（４−クロルフェニ
ル）−チェノ（３’　、４’−４，５）イミダゾ（２，
１−ｂ）チアゾール−２−酢酸メチルエステル、　３−
（４−クロルフェニル）−チェノ（３”、４’−４，５
）　イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−酢酸であ
る。

式（１）なるチェノ（３’　、４’−４，５）イミダゾ
（２，１ｂ）チアゾール−ｍＲ体及びその塩は９本発明
に従って ａ）式 （式中Ｒ，は上述の意味を有し＋　ＲＺはＣ，−Ｃ，ア
ルキル基を示す。） なる化合物又はその酸付加塩を脱水剤の存在下に閉環し
、その後 ｂ）場合により得られた式■なる化合物（式中Ｒ７はＣ
１−Ｃ４アルキル基を示す。）をアルカリ性でケン化し
て式（Ｉ）なる化合物（式中Ｒ２は水素原子を示す。）
となし。

Ｃ）所望の場合処理工程ｂ）で得られた式Ｉなる遊離酸
を無機又は有機塩基を用いて薬学的に相容な塩に変える
ことによって製造する。

式■なる化合物の閉環での脱水剤としてすべて常法で使
用される脱水剤を使用することができる。

ポリリン酸又はホスホルオキシクロリドが好ましく、こ
れは同時に溶剤として使用することができる。ホスホル
オキシクロリドが特に好ましい。閉環温度は約６０℃〜
１１０℃でなければならない。ホスホルオキシクロリド
の場合、還流温度で閉環するのが最も好ましい。反応時
間は温度及び閉環剤に依存し、はぼ５分から４時間の間
、好ましくは５〜３０分である。

反応混合物の後処理は１通常の精製法、再結晶抽出、カ
ラムクロマトグラフィー分離等によって行われる。酢酸
エチルでの抽出を、過剰のホスホルオキシクロリドの蒸
留除去及び得られた溶液の中和の後に実施するのが好ま
しい。

場合により弐Ｉなるエステルを、塩基、好ましくは当量
の水酸化アルカリ溶液と５分ないし１時間、有利には溶
解媒体、たとえばメタノール又はエタノールの添加下に
煮沸してけん化し、はとんど定量的収率で式■なる化合
物（式中Ｒ２は水素原子である。）となすことができる
。エステルをメタノール中に懸濁し、当量の希苛性ソー
ダ？溶液を加え、約５〜２５分間還流加熱する。

処理工程ｂ）による反応で得られた式Ｔなる化合物□こ
れは遊離カルボキシル基を有する□を常法で無機又は有
機塩基を用いてその薬学的に使用可能な塩に変えること
ができる。塩形成を、たとえば次の様に実施する；前記
式■なる化合物（式中Ｒ２は水素原子を示す。）を適当
な溶剤、たとえば水又は低級脂肪族アルコール中に溶解
し。

所望される塩基の当量を加え、良好な十分な混合を行い
、塩形成の終了後溶剤を減圧蒸留する。場合により塩を
単離後再結晶する。

薬学的に使用可能な塩は、金属塩、特にアルカリ−又は
アルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム〜、カリウム
−、マグネシウム−又はカルシウム塩であってよい。他
の薬学的に使用可能な塩はまたたとえば容易に結晶化す
るアンモニウム塩である。後者はアンモニア又は有機ア
ミン、たとえばモノ−、ジー又はトリー低級−（アルキ
ル、シクロアルキル又は−ヒドロキシアルキル）−アミ
ン。

低級アルキレンジアミン又は（ヒドロキシ低級アルキル
又はアリール低級アルキル）−低級アルキルアンモニウ
ム塩基、たとえばメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、トリス　（ヒドロキシメ
チル）−アミノ−メタン、ベンジル−、トリメチルアン
モニウムヒドロキシド等々から導かれる。

一紋穴■なる化合物を１文献上公知の式■なる化合物Ｃ
Ｆ、オウタークウン（Ｏｕｔｅｒｑｕｉｎ）及びＣ，ポ
ールミール（Ｐａｕｌｍｉｅｒ）、　Ｂｕｌｌ、　Ｓａ
ｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、。

５−６．１５９−１６３（１９８３）　）及びＶ（Ｃ，
Ｆ、Ｉｌ、　７　Ｌ／　７（ＡＩｌｅｎ）、　Ｊ、Ｂ、
ノーミントン（Ｎｏｒｍｉｎｇｔｏｎ）及びＣ，Ｖ、ウ
ィルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）、　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　１１３８２（１９３４）　）から出発し９
次の反応式に従って通常の及び当業者のすべてにとって
周知の化学処理法によって合成することができる： 式Ｉなる新規化合物及びその薬学的に使用可能な塩は、
試験管内モデルで免疫系の優れた刺激を示す。免疫系の
この刺激は、たとえば補助薬誘発されたラット多発関節
炎−テストでテスト物質の抗炎症活性を測定することに
よって評価することができる。

このテスト系で本発明の例２の物質（化合物Ａ）の抗炎
症作用を３−（４−クロルフェニル）−チアゾロ（３，
２−ａ）ベンズイミダゾール−２−酢酸（チロミゾール
）と比較する　（例３）。この比較から１本発明の化合
物はチロミゾールに比して明らかに優れている。

この薬学的性質に基づき新規化合物を単独又は他の有効
物質と混合して慣用のガレヌス製剤の形で不完全な免疫
系によって引き起こされる疾患。

たとえば癌又はリュウマチ性関節炎で薬剤として使用す
ることができる。

式（１）なる化合物は人への使用に特定され。

常法で、たとえば経口又は腸管外で投与することができ
る。これを経口投与するのが好ましく１　この際−日没
薬量は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０
．２〜２０ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし治療する医師
は患者の全身状′迅及び年令１式Ｉなる対応する物質、
疾病の種類及び製剤の種類によって投薬量をそれ以上又
はそれ以下に処方することができる。

本発明による物質を予防に使用する場合、その投薬量は
ほぼ治療の場合と同一の範囲内を変化する。経口投与が
予防の場合も好ましい。

式Ｉなる化合物を単独又はその他の薬学的に活性な物質
と一緒に投与することができる。この際式！なる化合物
の含有量は０．１〜９９％である。−般に薬学的に活性
な化合物は適する不活性助剤及び（又は）担体物質又は
希釈剤、たとえば薬学的に危険のない溶剤、ゼラチン、
アラビアゴム、乳零唐、でんぷん、ステアリン酸マグネ
シウム、タルり、植物油、ポリアルキレングリコール、
ワセリン等々との混合物として存在する。

薬学的調製物は固形で、たとえば錠剤、ｖＭ衣丸。

坐剤、カプセル等々として、半固形でたとえば軟膏又は
液状形で、たとえば溶液、懸濁液又はエマルジョンとし
て存在することができる。場合によりこれを滅菌し、助
剤、たとえば保存剤、安定剤又は乳化剤、浸透圧を変え
るための塩等々を含有する。

特に薬学的調製物は１本発明による化合物を他の治療上
価値ある物質と組合せて含有することができる。これを
用いて本発明による化合物をたとえば上記助剤及び（又
は）担体物質又は希釈剤と一緒に配合調製物となすこと
ができる。

例１ ３−（４−クロルフェニル）−チェノ（３“、４°−４
，５）−イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２＝酢酸
メチルエステル４−（４−クロルフェニル）−４−オキ
ソ−３−（ＩＩ＋−チェノ（３，４−ｄ）−イミダゾー
ル−２−イル）−チオ−ブタンメチルエステル、ヒドロ
プロミド８．ＯＯｇ　（１７，３ミリモル）をホスホル
オキシトリクロリド７５−中に）限濁し、１０分沸騰加
熱する。過剰ホスホルオキシトリクロリドを留去し、残
留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和する。その後
３回全体で酢酸エチル５００−で抽出する。−緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過し、蒸
発する。

残留物をアセトンから再結晶する。

収量；　２．００ｇ（理論値の３１．８％）融点；　　
１８８−１９０　℃　（アセトン）！旧ＮＭＲ；　（Ｄ
ＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；　７，６８（ｓ、４Ｈ，Ｐｈ−Ｈ）；　
７，２２；　７，１９；　６．５４；６．５１（ＡＢ、
２肥Ｔｈ−Ｈ）；　３＋８１（ｓ、２１１．−ＣＩｌｚ
−ＣＯＯ−）、　３．６７（ｓ、３１Ｌ　−ＣＯＯＣ）
ｌ：ｌ） 出発化合物を次の様に製造することができる；３−ブロ
ム−４−（４−クロルフェニル）−４−オキソ−ブタン
メチルエステル ４−（４−クロルフェニル）−４−オキソ−ブタンメチ
ルエステル５０．５ｇ　（０，２２１モル）　　（Ｃ，
Ｆ、１１．アレン（Ａｌｌｅｎ）、　Ｊ、Ｂ、ノーミン
トン（Ｎｏｒｍｉｎｇｔｏｎ）及びＣ，Ｖ、ウィルソン
（Ｗｉｌｓｏｎ）、　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　ＩＬ３８２（１９３４）　）を氷酢酸２５〇−中に
熔解し、氷酢酸中に臭化水素を含有する溶液３滴を加え
る。攪拌下に臭素３５．３ｇ　（０，２２１モル）を９
反応混合物中に顕著な褐色呈色が生じない様に滴下する
。添加終了後、更に１５分間再び攪拌する。その後氷酢
酸を著しく留去する。

残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し。

３回全体でメチレンクロリド６００　ｍｆｆ１を用いて
抽出する。−緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、濾過し、蒸発する（黄色油状物６７、２ｇ）
。これをメタノールでこすり、メタノールから再結晶す
る。

収量；無色結晶６５．２ｇ（理論値の９７％）融点；　
４８−４９℃　（メタノール）４−（４−クロルフェニ
ル）−４−オキソ−３−（ＬＨ−チェノ（３，３−ｄ）
イミダゾール−２−イル）チオ−ブタンメチルエステル
、ヒドロプロミド １．３−ジヒドロ−チェノ（３，４−ｄ）イミダゾール
−２−チオン４．ＯＯｇ　（２５，６ミリモル）及び３
−ブロム−４−（４クロルフエニル）−４−オキソ−ブ
タン−メチルエステル７、　ｌ１ｇ（２３，３ミリモル
）を、無水メタノール１０〇−中に溶解し、１．５時間
還流加熱する。その後溶液に活性炭約１ｇを加え、濾過
し、蒸発する。得られた残留物をジエチルエーテルで浸
出する。

収量；黄灰色結晶９．１０ｇ（理論値の８４．６％）融
点；　　１８０−１８５℃　分解（アセトン）例２ ３−（４−クロルフェニル）−チェノ（３’、４″−４
，５）イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２＝酢酸３
−（４−クロルフェニル）−チェノ（３’、４’−４，
５）イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２＝酢酸メチ
ルエステル２．ＯＯｇ（５，５１ミリモル）を、メタノ
ール２〇−中に懸濁し、　２ｎ水性苛性ソーダ溶液３−
を加え、１５分還流加熱する。反応混合物を約１０ｒｎ
ｌに蒸発し７．２ｎ塩酸で酸性にする。沈殿した生成物
を吸引濾取し。

３回蒸留水で洗滌し、メタノールから再結晶する。

収量；無色結晶１．５０ｇ（理論値の７８％）融点；　
　２００−２１０℃　分解（メタノール）Ｈ−ＮＭＲ，
（ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）；　８，８７（ｓ、褐色、　ＬＨ，−ＣＯ
Ｏ１１）７．７２（ｓ、４１１．Ｐｈ−１１）；　　７
，４２；　　７，３９；　　６，７７；　　６　７４（
八Ｂ、２１＋Ｔｈ−Ｈ）；　３，８３（ｓ、２Ｈ，−Ｃ
ｌｌｚ−ＣＯＯ−）。

例３ 免疫調節作用を補助薬−誘発されたラット−多発関節炎
で試験する。

３−（４−クロルフェニル）−チェノ（３”、４’−４
，５）　イミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２＝酢酸
（化合物へ・本発明の例２の化合物）の薬理学的作用を
３−（４−クロルフェニル）−チアゾロ（３，２−ａ）
ベンズイミダゾール−２−酢酸（チロミゾール、化合物
Ｂ）と比較して補助薬−誘発されたラット−多発関節炎
−テストで測定する。

このテストで雌性ルイス−ラット□これは先天性免疫欠
損を有する□に試験物質を毎日１６日間１０ｍｇ／ｋｇ
体重の濃度で腹腔内投与する。物質あたり６匹使用する
。コントロールとして有効物質の代りに０．５％カルボ
キシメチルセルロースを与えられた動物を使用する。０
日（すなわち試験物質の投与開始前の日）に各実験動物
にフロイント補助薬の０．１−中のマイコバクテリウム
ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒ
ｉｃｕｍ）０．７５ｎ＋ｇを足底下（ｓｕｂｐ　ｔａｎ
　ｔａｒ）右前足に注射する。１１−１４日日目ら何も
注射されていない左前足に前足の腫脹として現われる第
二反応が生じる。この腫脹は免疫反応によって引き起さ
れるので、この遺伝的原因となる及び病的な免疫反応を
減少させる物質が免疫調節成分と呼ばれる。腫脹の大き
さを毎日血管内皿量測定法で測定し、　ｍｌで記載する
。

この試験の結果を表１及び第１図にまとめて示す。

日　コントロール （０，５％ＣヒＣ） ０　０．３９±０，０２ １１　０．４１±０，０２ １２　０．４１±０，０３ １３　０．４１±０，０２ １４　０．４７±０．０７ １６　０．５０＋０．０５ ０顕著な増加 ＣＭＣ、カルボキシメ 前足容量ｍｌ チロミゾール １０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ。

０．３９±０，０２ ０．４５±０，０２°００ ０．４６±０，０２°０ ０．４５±０．０２°０ ０．４５±０，０１ ０．５３±０，０５ １顕著な減少 チルセルロース 化合物へ １０ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｐ。

０．３９±０，０２ ０３８±００２” ０．３９±０，０２ ０．３９±００１゜ ０．４４±０，０２ ０．４６±０．０３” 表１及び第１図から明らかな様に、化合物へのみが免疫
反応に起因する第二反応をすべての試験された時点で阻
止する。

【図面の簡単な説明】

第１図は１本発明による化合物の免疫反応に起因する第
二傷害（前足腫脹）阻害を示す。 第 図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子、ハロゲン原子又はトリフルオ
   ルメチル基、Ｒ＿２は水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基を示す。） なる新規チエノ−（３’，４’−４，５）イミダゾ（２
   ．１−ｂ）チアゾール−誘導体及びＲ＿２が水素原子で
   ある場合その薬学的に使用可能な塩。 ２）Ｒ＿１はクロル原子、Ｒ＿２は水素原子又はメチル
   基を示す請求項１記載の式 I なる化合物及びその塩。 ３）３−（４−クロルフェニル）−チエノ（３’，４’
   −４，５）イミダゾ（２．１−ｂ）チアゾール−２−酢
   酸メチルエステル又は３−（４−クルフエニル）−チエ
   ノ（３’，４’−４，５）イミダゾ（２．１−ｂ）チア
   ゾール−２−酢酸である請求項１記載の式 I なる化合
   物及びその塩。 ４）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は上述の意味を有し、Ｒ＿２はＣ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル基を示す。） なる化合物又はその酸付加塩を脱水剤の存在下に閉環し
   、その後 ｂ）場合により得られた式 I なる化合物（式中Ｒ＿２
   はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を示す。）をアルカリ性で
   ケン化して式（ I ）なる化合物（式中Ｒ＿２は水素原
   子を示す。）となし、 ｃ）所望の場合処理工程ｂ）で得られた式 I 遊離酸を
   無機又は有機塩基を用いて薬学的に相容な塩に変えるこ
   とを特徴とする請求項１記載の式 I なる化合物及びそ
   の塩の製造方法。 ５）式 I なる化合物又はその塩を通常のガレヌス薬剤
   助剤及び（又は）担体物質又は希釈剤と組合せて含有す
   る薬学的調製物。 ６）式 I なる化合物又はその塩を他の治療上価値ある
   有効物質並びに通常のガレヌス薬剤助剤及び（又は）担
   体物質又は希釈剤と組合せて含有する薬学的調製物。 ７）有効物質として不完全な免疫系によって引き起こさ
   れる疾患の治療及び予防用薬剤に使用するための式 I
   なる化合物又はその塩。