LT3946B - Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol - Google Patents
Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol Download PDFInfo
- Publication number
- LT3946B LT3946B LTIP1811A LTIP1811A LT3946B LT 3946 B LT3946 B LT 3946B LT IP1811 A LTIP1811 A LT IP1811A LT IP1811 A LTIP1811 A LT IP1811A LT 3946 B LT3946 B LT 3946B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- minutes
- compound
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- -1 mono- Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BKPIBJGEDQUKPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2h-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C=CSC1 BKPIBJGEDQUKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-1-ium-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=NC2=C1 GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetraethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN(CC)CC DIHKMUNUGQVFES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Išradimas skirtas naujų tieno(3' , 4'-4,5)-imidazo(2,1-b)tiazolo darinių gavimo būdui ir jų, kaip medikamentų imuncsistemos stimuliavimui, panaudojimui.
S.C. Gilman ir kt., Agents and Actions, 17, 1 (1985) aprašo 3-(p-ciniorfenil) tiazo( 3,2-b)-benzimidazol-2-acto rūgštį, kaip priešuždegiminę ir imunomoduliuo jar.čią medžiagą.
Šiuo metu rasta, kad tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,i-b)tiazc lo dariniai pasižymi geresniu, negu šiuo metu šioje srityje yr žinoma, farmakologiniu poveikiu.
Todėl šio išradimo objektas yra naujų junginių, kurių for mulė I:
R1
COORZ kurioje yra vandenilis, halogenas arba trifluormetilas ir R2 yra vandenilis arba C--C^-alkilas, ir tuo atveju, kai R^ yra vandenilis, jų farmakologiškai tinkamų druskų gavimo būdas. Pagal šį išradimą, tienc(3',4'-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazolo dariniai ir jų druskos gaunami
a) ciklizuojant junginį, kurio formulė II:
kurioje R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R2 yra C^-C^-alkilas, arba jo adityvią druską su rūgštimi, esant vandenį atske liantiems reagentams, po to
b) uis gautą I formulės junginį, kuriame R_ yra C.-C,-alkilas, muilinant žinomose sąlygose iki I formulės junginio, kuriame R. yra vandenilis, ir z
c) jeigu pageidaujama, b) stadijoje gauta I formulės rūgštis, kurioje R9 yra vandenilis, veikiant neorganinėmis arba te organinėmis bazėmis, paverčiama farmaciškai tinkama druska.
Aprašyme naudojamas terminas C^-C^-alkilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės angliavandenilio liekanas su 1-4 C-atomais, kaip pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, tret.-butilas. Terminas halogenas reiškia chlorą, bromą arba fluorą.
Tinkamiausia I formulės junginių klasė yra tokia, kurioje
R^ yra chloras, c R2 yra vandenilis arba metilas.
Ypatingai tinkami individualūs junginiai yra tokie:
3-(4-chlorfenil)-tieno(3',4'-4,5)-imidazc(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esteris,
3-(4-chlorfenil)-tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,l-b)-tiazol-2-acto rūgštis.
Vandenį atimančiais reagentais, ciklizuojant II formulės junginius, gali būti naudojami visi paprastai naudojami vandenį atimantys reagentai. Tinkamiausiais reagentais laikoma polifosforo rūgštis arba fosforo oksichloridas, kuriuos galima naudoti taip pat ir kaip tirpiklį. Ypatingai tinkamas yra fosforo oksichloridas. Ciklizacijos temperatūra turi būti apie 60-110 °C. Fosforo oksichloridc atveju geriausia ciklizuoti virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos laikas, priklausomai nuc temperatūros ir ciklizacijos agento, yra apytikriai nuo 5 minučių iki 4 valandų, geriausia 5-30 minučių.
Reakcijos mišinys apdorojamas, panaudojant įprastus valymo metodus, tokius kaip perkristalinimas, ekstrakcija, kolonėlių chromatografija ir kt. Geriausia naudoti ekstrakciją etilacetatu, nudistiliavus fosforo oksichloridc perteklių ir neutralizavus gautą tirpalą.
I formulės esterius žinomose sąlygose virinant su bazėmis, geriausia su ekvivalentiniais kiekiais šarminių metalų hidrcksidų, nuo 5 minučių iki 1 valandos, geriausia pridėjus tirpiklio, tokio kaip, pavyzdžiui, metanolio arba etanolio, galima hidrolizuoti su beveik kiekybine išeiga į I formulės junginius, kuriuose R~ yra vandenilis. Ypatingai gerai vyksta hidrolizė, kai esteris suspenduojamas metanolyje ir sumaišomas su ekvivalentiniu kiekiu natrio hidroksido praskiesto tirpalo ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu apytikriai 5-25 minutes.
Gauti pagal gavimo būdo b) stadiją I formulės junginiai, kuriuose yra laisva karboksilo grupė, įprastu būdu, panaudojant neorganines arba organines bazes, gali būti paverčiami jų farmakologiškai tinkamomis druskomis. Druskas galima pagaminti, pavyzdžiui, nurodytus I formulės junginius, kuriuose yra vandenilis, tirpinant tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, vanduo arba žemesnysis alifatinis alkoholis ir pridedant ekvivalentinį kiekį norimos bazės (reikia gerai maišyti) , ir pasibaigus druskos susidarymo reakcijai, tirpiklį nugarinant vakuume. Išskirtas druskas galima perkristalinti žinomose sąlygose .
Farmaciškai tinkamos druskos gali būti metalų, ypatingai šarminių arba žemės šarminių metalų, druskos, tokios kaip natrio, kalio, magnio arba kalcio druskos. Kitos farmaciškai tinkamos druskos yra, pavyzdžiui, taip pat lengvai iskristalinamcs amonio druskos. Pastarosios gali būti amoniako arba organinių aminų, pavyzdžiui, mono-, di- arba tri-žemesniojo alkilo, cikloalkil- arba -oksiaikilaminu druskos, žemesniųjų alkilendiaminų arba oksi-(žemesnysis alkilas)- arba aril-(žemesnysis alkilas)-(žemesnysis alkilas)-amonio bazių druskos, pavyzdžiui, metilamino, dietilamino, trietilamino, dicikloheksilamino, trietanolamino, etilendiamino, tris(oksimetil)araino-metano, benziltrimetiiamcnic chlorido ir pan.
būti sintezuojami, išeinan formulė III (F.Ontergnon Nr.5-6, 159-168 ( 1983 ),ir
Wilson,Can. J. Research, pecialistui cheminiais meJunginiai, kurių formulė II, gali iš literatūroje žinomų junginių, kurių ir C. Paulmier, Bull. Soc. chim. Fr.,
C.F.H. Allen, J.B. Hounington ir C.V. 11, 382 (L?84)) įprastais kiekvienam s bodais pagal reakcijos schemą:
Naujieji I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos in vitro modeliuose puikiai stimuliuoja imunosistemą.
Ši imunosistemos stimuliavimą galima matyti, pavyzdžiui, matuojant testuojamų junginių priešuždegiminį aktyvumą bandymuose su papildomai indukuctomis žiurkėmis, sergančiomis poliartritu.
Šioje tęst-sistemoje lyginamas šios paraiškos 2 pavyzdžio medžiagos {junginys A) ir 3-(4-chlorfenil)-tiazol(3,2-a)-benzimidazcl-2-acto rūgšies '(tilomizolas). (3 pavyzdys) priešuždegiminis poveikis. Iš šio palyginimo matyti, kad šio išradimo junginys aiškiai pralenkia tilomidazolą.
Remiantis šiomis farmakologinėmis savybėmis, naujuosius junginius galima naudoti kaip vaistus, tiek atskirai paimtus, tiek ir mišiniuose su kitomis biologiškai aktyviomis medžiagomis įprastų galeninių kompozicijų formoje, esant susirgimams, kuriuos sukelia defektinė imunosistemą, tokiems kaip, pavyzdžiui, vėžys arba reumatinis artritas.
Junginiai, kurių formulė I, skirti naudoti žmonėms ir gali būni vartojami, pavyzdžiui, oraliniu arba parenteriniu būdu. Geriausia juos naudoti oraliniu būdu; šiuo atveju paros dozė yra apytikriai 0,1-100 mg/kg kūno svorio, geriausia 0,2-20 mg/kg kūno svorio. Tačiau gydantis gydytojas, priklausomai nuo bendro stovio ir paciento amžiaus, ligos prigimties ir vaistinės formos, gali paskirti didesnes arba mažesnes I formulės junginio dozes.
Tais atvejais, kai išradime siūlomos medžiagos naudojamos profilaktikai, dozių parinkimas yra kintamas apytikriai tose pačiose ribose, kaip ir gydymo atveju. Profilaktikos atveju tinkamiausias yra oralinis vaisto vartojimas.
I formulės junginiai gali būti naudojami vieni arba kartu su kitomis farmaciškai veikliomis medžiagomis, kur I formulės junginio kiekis yra 0,1- 55 % ribose. Bendrai paėmus, farmaciškai aktyvūs junginiai yra mišinyje su tinkamomis inertinėmis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba nešėjais arba skiedikliais, tokiais kaip pavyzdžiui, farmakologiškai nekenksmingi tirpikliai, želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolai, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, pciiaikilenglikoiis, vazelinai ir pan. Farmaciniai preparatai gali būti kietoje formoje, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakutės, kapsulės ir pan. pusiau kietoje formoje, pavyzdžiui, tepalai, arba skystoje formo je, pavyzdžiui, tirpalų, suspensijų arba emulsijų pavidalu. Jie sterilizuojami žinomose sąlygose ir į juos įeina pagalbinės medžiagos, tokios kaip konservantai, stabilizatoriai arba emulgatoriai, druskos osmoso slėgio pakeitimui ir pan.
Atskirais atvejais į farmacinius preparatus gali įeiti išradime siūlomi junginiai derinyje su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Ir kombinuotuose preparatuose išradime siūlomi junginiai gali būti kartu su, pavyzdžiui, aukščiau minėtomis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba nešėjais arba skiedikliais.
pavyzdys
3-(4-chlorfenil)-tieno(3*,4*-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esteris
3,00 g (17,3 mmol) 4-(4-chlorfenil)-4-oksc-3-/lH-tieno(3,4-b) -imidazol-2-il/tiobutano rūgšties metilo esterio nidrobromido suspenduojama 75 ml fosforo oksitrichlorido ir virinama 10 minučių. Fosforo oksitrichlorido perteklius nugarinamas ir liekana neutralizuojama sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu. Po to tris kartus ekstrahuojama etilacetatu (iš viso 500 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana perkristalinama iš acetono.
Išeiga: 2,00 g (31,3 %). Lyd. temp.: 188-190 °C (acetonas).
1H-BMR (DMSO), S, m.d.: 7,68 (singletas, 4H, Ph-H); 7,22, 7,19, 6,54, 6,51 (AB, 2H, Ph-H); 3,81 (singletas, 2H, CHgCOO);
3,67 (gingletas, 3H, COOCHg).
Pradines medžiagas galima gauti tokiu būdu:
3-Brcm-4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metilo esteris
50,0 g (0,221 mol) 4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metilo esterio (C.F.H. Allen, J.B. Normington, C.V. Wilson, Can.
J. Research, 11, 382 (1934)) ištirpinama 250 ml ledinės acto rūgšties ir pridedami trys lašai bromo vandenilio tirpalo ledinėje acto rūgštyje . Maišant, lašinamas bromas (35,3 g, 0,221 mol) o
taip, kad reakcijos mišinys pastebimai nenusidažytų ruda spalva. Pabaigus lašinimą, maišoma dar 15 minučių. Po to ledinė acto rūgštis nudistiliuojama.
Liekana neutralizuojama sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu ir tris kartus ekstrahuojama metileno chloridu (iš viso 600 ml) . Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama (67,2 g geltonos alyvos). Alyva trinama su metanoliu ir perkristalinama iš metanolio. Išeiga: 65,2 g (57 %) bespalvių kristalų. (iš metanolio).
jyd. temp.: 48-49 C
4-(4-chlorfenil)-4-okso-3-(lH-tien{3,4-b)-imidazol-2-il)-tiobutano rūgšties metilo esterio hidrobromidas
4,00 g (25,6 mmol) 1,3-dihidtotien(3,4-b)-imidazol-2-tieno ir 7,11 g (23,3 mmol). 3-brom-4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metile esterio ištirpinama 100 ml absoliutaus metanolio ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 valandos. Po to į tirpalą pridedama apie 1 g aktyvuotos anglies, nufiltruojama ir nugarinamas tirpiklis. Gauta liekana išlaikoma su dietilo eteriu. Išeiga: 9,10 g smėlio spalvos kristalų (84,6 %). Lyd. temp.: 130-185 °C, skyla (iš acetono).
pavyzdys
3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'-4,5)-imidazo(2,2-b)-tiazol-2-acto rūgštis
2,00 g (5,51 mmol) 3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esterio suspenduojama 20 ml metanolio, sumaišoma su 3 ml 2N natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių. Reakcijos mišinys koncentruojamas maždaug iki 10 ml tūrio ir parūgštinamas 2N druskos rūgštimi. Išsi.-kyręs produktas nusiurbiamas, perplaunamas tris kartus distiliuotu vandeniu ir perkristalinamas iš metanolio.
Išeiga: 1,50 g (78 %) bespalvių kristalų. Lyd. temp.: 200210 °C, skyla (iš metanolio).
^H-3MR (DMSO), F, m.d.: 8,37 (singletas, platus, IR, COOH), 7,72 (singletas, 4H, Ph-H), 7,42, 7,39, 6,77, 6,74 (AS, 2H, Ph-H) 3,83 (singletas, 2H, CH2-COO-).
pavyzdys
Imunomoduliuojančio poveikio tyrimas bandyme su papildomai indukuotomis, poliartritu sergančiomis žiurkėmis
3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'—4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties (junginys A, šios paraiškos 2 pavyzdžio junginys) farmakologinis poveikis matuojamas, lyginant su 3-(4-chlorfenil)-tiazol(3,2-a)-benzimidazil-2-acto rūgštimi (tilomizolas, junginys B) bandyme su papildomai indukuotomis, poliartritu sergančiomis žiurkėmis.
Šiame teste žiurkių Levis patelėms, kurios pasižymi įgimtu imuniniu defektu, leidžiami į pilvo ruimą tiriamieji junginiai 16 dienų laikotarpyje kasdien 10 mg/kg kūno svorio dozėmis.
Imama po 6 gyvuliukus kiekvienai medžiagai. Kontrolei naudojami gyvuliukai, kurie gauna 0,5 % karboksimetilceliuliozę vietoj biologiškai aktyvios medžiagos. Nulinę dieną (t.y. dieną prieš pradedant leisti tiriamąsias medžiagas) į kiekvieno bandomojo gyvuliuko dešinąją letenėlę pc padu suleidžiama 0,75 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml Freundschen priedo. 11-tą - 14-tą dieną kairiojoje letenėlėje, į kurią nieko nebuvo leista, pasireiškia antrinė reakcija, kuri išreiškiama letenėlės ištinimu. Kadangi šį išuinimą sukelia imuninė reakcija, tai medžiagos, ku10 rios slopina šią genetiškai sąlygotą ir patologinę imuninę reakciją, laikomos imunomoduliatoriais. Ištinimo dydis matuojamas kasdien pletizmometriniu (pagal išstumto skysčio tūrį) būdu ir išreiškiamas ml. Šių bandymų rezultatai duoti 1 lentelėje ir i pav.
lentelė _Letenėlės tūris (ml)_ n; Kontrolė Tilomiz'clas Junginys A ^Θι·£ (0,5¾ Ki-lCt) (10 mg/kg, i.p.) (10 mg/kg, i.p.)
| 0 | 0,33 | ± | 0,02 | 0,33 ± | 0,02 | 0,39 ± | 0,02 | ||
| 11 | 0,41 | ± | 0,02 | 0,45 | -į- | 0,02 | 0,38 | ± | 0,02 |
| 12 | 0,41 | ± | 0,03 | 0,46 | 0,02 | 0,33 | i | 0,02 | |
| 13 | 0,41 | ± | 0,02 | 0,45 | ± | 0,02 | 0,39 | J: | 0,01 |
| 14 | 0,47 | ± | 0,07 | 0,45 | ± | 0,01 | 0,44 | i | 0,02 |
| 16 | 0,50 | ± | 0,05 | 0,53 | ± | 0,05 | 0,46 | χ | 0,03 |
* KMC = karboksimetilceliuliozė
Kaip matyti iš 1 lentelės ir 1 paveikslo, tik junginys A visais tirtais laiko momentais slopina mažėjančią iki imuninės reakcijos antrinę reakciją.
Claims (5)
1. Tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,i-b)-tiazolo darinių, kurių formulė I (I) kurioje yra vandenilis, halogenas arba CF^, ir R2 yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, o tuo atveju, kai R_ yr vandenilis, ir jų farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
a) junginį, kurio formulė II:
kurioje
R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Ro yra C^-C^-alkilas, arba jc aditvvi druska su rūgštimi, ciklizuoja , esant vandenį atimantiems reagentams, po to
b) taip gauta I formulės junginį, kuriame R_ yra C.-C.
C Z X 4
-alkilas, žinomomis sąlygomis hidrolizuoja šarmais iki I formulės junginio, kuriame R2 yra vandenilis, ir
c) jeigu pageidaujama, b) stadijoje gaut^_ laisva, rūgšti , kurios formulė I, panaudojant neorganines arba organines bazes, paverčia farmaciškai tinkama druska.
2. Būdas pagal 1 p., besiskiriantis tuo, kad ciklizacij^ vykdo vandenį atimančiais reagentaisznaudojant poiifosforo rūgštį arba fosforo oksichloridą, 60-110 °C temperatūrų intervale nuo 5 minučių iki 4 valandų, kur vandenį atimantis reagentas tuo pačiu metu yra ir tirpiklis.
3. Būdas pagal oet kurį iš 1 arba 2 p.p., besiskiriantis tuo, kad ciklizacij^ vykdo panaudojant fosforo oksichloridą,virinant su grįžtamu šaldytuvu 5-30 minučių.
4. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 p.p., tesiskiria n t i s tuo, kad šarminę hidrolizę vykdo , virinant nuo 5 minučių iki 1 valandos su ekvivalentiniais kiekiais praskiestų šarminių metalų hidroksidu tirpalų, pridėjus tirpiklio.
5. Būdas pagal bet kurį iš 1-4 p.p., besiskirian t i s tuo, kad šarminę hidrolizę atlieka metanolio tirpale, panaudojant praskiestą natrio hidroksido tirpalą, virinant su grįžtamu šaldytuvu 5-25 minutes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0220288A AT394046B (de) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1811A LTIP1811A (en) | 1995-08-25 |
| LT3946B true LT3946B (en) | 1996-05-27 |
Family
ID=3529895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1811A LT3946B (en) | 1988-09-08 | 1994-01-27 | Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978671A (lt) |
| EP (1) | EP0358116A3 (lt) |
| JP (1) | JPH02115189A (lt) |
| KR (1) | KR900004747A (lt) |
| CN (1) | CN1025197C (lt) |
| AT (1) | AT394046B (lt) |
| AU (1) | AU616301B2 (lt) |
| CS (1) | CS275035B2 (lt) |
| DD (1) | DD284236A5 (lt) |
| DK (1) | DK441689A (lt) |
| FI (1) | FI89363C (lt) |
| HU (1) | HU201330B (lt) |
| IL (1) | IL91544A0 (lt) |
| LT (1) | LT3946B (lt) |
| MY (1) | MY105044A (lt) |
| NO (1) | NO893428L (lt) |
| NZ (1) | NZ230555A (lt) |
| PH (1) | PH26102A (lt) |
| PT (1) | PT91656B (lt) |
| SU (1) | SU1739851A3 (lt) |
| UA (1) | UA13480A (lt) |
| YU (1) | YU171789A (lt) |
| ZA (1) | ZA896682B (lt) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
| EP0284893A3 (de) * | 1987-04-03 | 1990-04-18 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1988
- 1988-09-08 AT AT0220288A patent/AT394046B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-25 NO NO89893428A patent/NO893428L/no unknown
- 1989-08-26 MY MYPI89001176A patent/MY105044A/en unknown
- 1989-08-30 US US07/401,135 patent/US4978671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 ZA ZA896682A patent/ZA896682B/xx unknown
- 1989-08-31 EP EP19890116131 patent/EP0358116A3/de not_active Withdrawn
- 1989-09-04 NZ NZ230555A patent/NZ230555A/xx unknown
- 1989-09-04 CS CS895106A patent/CS275035B2/cs unknown
- 1989-09-05 AU AU41098/89A patent/AU616301B2/en not_active Ceased
- 1989-09-06 KR KR1019890012853A patent/KR900004747A/ko not_active Withdrawn
- 1989-09-06 IL IL91544A patent/IL91544A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 PH PH39210A patent/PH26102A/en unknown
- 1989-09-06 FI FI894193A patent/FI89363C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 DD DD89332414A patent/DD284236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 HU HU894730A patent/HU201330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 DK DK441689A patent/DK441689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-07 PT PT91656A patent/PT91656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 JP JP1230584A patent/JPH02115189A/ja active Pending
- 1989-09-07 CN CN89106978A patent/CN1025197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-07 YU YU01717/89A patent/YU171789A/xx unknown
- 1989-09-08 UA UA4742029A patent/UA13480A/uk unknown
- 1989-09-08 SU SU894742029A patent/SU1739851A3/ru active
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1811A patent/LT3946B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK441689A (da) | 1990-03-12 |
| ZA896682B (en) | 1990-08-29 |
| MY105044A (en) | 1994-07-30 |
| PT91656B (pt) | 1995-05-31 |
| IL91544A0 (en) | 1990-04-29 |
| ATA220288A (de) | 1991-07-15 |
| SU1739851A3 (ru) | 1992-06-07 |
| LTIP1811A (en) | 1995-08-25 |
| PH26102A (en) | 1992-02-06 |
| JPH02115189A (ja) | 1990-04-27 |
| NO893428L (no) | 1990-03-09 |
| UA13480A (uk) | 1997-04-25 |
| CN1040983A (zh) | 1990-04-04 |
| FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| FI894193A7 (fi) | 1990-03-09 |
| NO893428D0 (no) | 1989-08-25 |
| FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| KR900004747A (ko) | 1990-04-12 |
| DD284236A5 (de) | 1990-11-07 |
| HU201330B (en) | 1990-10-28 |
| CN1025197C (zh) | 1994-06-29 |
| EP0358116A2 (de) | 1990-03-14 |
| PT91656A (pt) | 1990-03-30 |
| HUT51631A (en) | 1990-05-28 |
| NZ230555A (en) | 1991-02-26 |
| AU4109889A (en) | 1990-03-15 |
| FI89363C (fi) | 1993-09-27 |
| CS8905106A3 (en) | 1992-01-15 |
| EP0358116A3 (de) | 1991-08-21 |
| AU616301B2 (en) | 1991-10-24 |
| CS275035B2 (en) | 1992-01-15 |
| DK441689D0 (da) | 1989-09-07 |
| AT394046B (de) | 1992-01-27 |
| US4978671A (en) | 1990-12-18 |
| YU171789A (en) | 1991-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU182595B (en) | Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| LT3946B (en) | Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol | |
| MXPA03011929A (es) | Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia. | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| SU1579462A3 (ru) | Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов | |
| MC1395A1 (fr) | Derives de la pyrimidine | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US3594378A (en) | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| SU1512482A3 (ru) | Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines | |
| JPH0422912B2 (lt) | ||
| DE2701511A1 (de) | Thieno(3,2-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| KR840000396B1 (ko) | 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| US3960870A (en) | Alkanesulfonic acid salts of decinine | |
| JPS6259090B2 (lt) | ||
| HU208424B (en) | Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| KR820000097B1 (ko) | 피리도[2,1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| US3849578A (en) | Anti-inflammatory treatment | |
| GB1570500A (en) | Anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4h-benzo(4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10(9h)-one oxime | |
| NO147561B (no) | Analogifremgangsmaater for fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)oksepinalkan-syrer, estere og salter derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970127 |