LT3946B - Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol - Google Patents

Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol Download PDF

Info

Publication number
LT3946B
LT3946B LTIP1811A LTIP1811A LT3946B LT 3946 B LT3946 B LT 3946B LT IP1811 A LTIP1811 A LT IP1811A LT IP1811 A LTIP1811 A LT IP1811A LT 3946 B LT3946 B LT 3946B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
hydrogen
minutes
compound
carried out
Prior art date
Application number
LTIP1811A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Franz Rovenszky
Hubert Peter Ferber
Original Assignee
Chem Pharm Forsch Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chem Pharm Forsch Gmbh filed Critical Chem Pharm Forsch Gmbh
Publication of LTIP1811A publication Critical patent/LTIP1811A/xx
Publication of LT3946B publication Critical patent/LT3946B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Išradimas skirtas naujų tieno(3' , 4'-4,5)-imidazo(2,1-b)tiazolo darinių gavimo būdui ir jų, kaip medikamentų imuncsistemos stimuliavimui, panaudojimui.
S.C. Gilman ir kt., Agents and Actions, 17, 1 (1985) aprašo 3-(p-ciniorfenil) tiazo( 3,2-b)-benzimidazol-2-acto rūgštį, kaip priešuždegiminę ir imunomoduliuo jar.čią medžiagą.
Šiuo metu rasta, kad tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,i-b)tiazc lo dariniai pasižymi geresniu, negu šiuo metu šioje srityje yr žinoma, farmakologiniu poveikiu.
Todėl šio išradimo objektas yra naujų junginių, kurių for mulė I:
R1
COORZ kurioje yra vandenilis, halogenas arba trifluormetilas ir R2 yra vandenilis arba C--C^-alkilas, ir tuo atveju, kai R^ yra vandenilis, jų farmakologiškai tinkamų druskų gavimo būdas. Pagal šį išradimą, tienc(3',4'-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazolo dariniai ir jų druskos gaunami
a) ciklizuojant junginį, kurio formulė II:
kurioje R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R2 yra C^-C^-alkilas, arba jo adityvią druską su rūgštimi, esant vandenį atske liantiems reagentams, po to
b) uis gautą I formulės junginį, kuriame R_ yra C.-C,-alkilas, muilinant žinomose sąlygose iki I formulės junginio, kuriame R. yra vandenilis, ir z
c) jeigu pageidaujama, b) stadijoje gauta I formulės rūgštis, kurioje R9 yra vandenilis, veikiant neorganinėmis arba te organinėmis bazėmis, paverčiama farmaciškai tinkama druska.
Aprašyme naudojamas terminas C^-C^-alkilas reiškia linijinės arba šakotos grandinės angliavandenilio liekanas su 1-4 C-atomais, kaip pavyzdžiui, metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, izobutilas, tret.-butilas. Terminas halogenas reiškia chlorą, bromą arba fluorą.
Tinkamiausia I formulės junginių klasė yra tokia, kurioje
R^ yra chloras, c R2 yra vandenilis arba metilas.
Ypatingai tinkami individualūs junginiai yra tokie:
3-(4-chlorfenil)-tieno(3',4'-4,5)-imidazc(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esteris,
3-(4-chlorfenil)-tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,l-b)-tiazol-2-acto rūgštis.
Vandenį atimančiais reagentais, ciklizuojant II formulės junginius, gali būti naudojami visi paprastai naudojami vandenį atimantys reagentai. Tinkamiausiais reagentais laikoma polifosforo rūgštis arba fosforo oksichloridas, kuriuos galima naudoti taip pat ir kaip tirpiklį. Ypatingai tinkamas yra fosforo oksichloridas. Ciklizacijos temperatūra turi būti apie 60-110 °C. Fosforo oksichloridc atveju geriausia ciklizuoti virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos laikas, priklausomai nuc temperatūros ir ciklizacijos agento, yra apytikriai nuo 5 minučių iki 4 valandų, geriausia 5-30 minučių.
Reakcijos mišinys apdorojamas, panaudojant įprastus valymo metodus, tokius kaip perkristalinimas, ekstrakcija, kolonėlių chromatografija ir kt. Geriausia naudoti ekstrakciją etilacetatu, nudistiliavus fosforo oksichloridc perteklių ir neutralizavus gautą tirpalą.
I formulės esterius žinomose sąlygose virinant su bazėmis, geriausia su ekvivalentiniais kiekiais šarminių metalų hidrcksidų, nuo 5 minučių iki 1 valandos, geriausia pridėjus tirpiklio, tokio kaip, pavyzdžiui, metanolio arba etanolio, galima hidrolizuoti su beveik kiekybine išeiga į I formulės junginius, kuriuose R~ yra vandenilis. Ypatingai gerai vyksta hidrolizė, kai esteris suspenduojamas metanolyje ir sumaišomas su ekvivalentiniu kiekiu natrio hidroksido praskiesto tirpalo ir virinamas su grįžtamu šaldytuvu apytikriai 5-25 minutes.
Gauti pagal gavimo būdo b) stadiją I formulės junginiai, kuriuose yra laisva karboksilo grupė, įprastu būdu, panaudojant neorganines arba organines bazes, gali būti paverčiami jų farmakologiškai tinkamomis druskomis. Druskas galima pagaminti, pavyzdžiui, nurodytus I formulės junginius, kuriuose yra vandenilis, tirpinant tinkamame tirpiklyje, tokiame kaip, pavyzdžiui, vanduo arba žemesnysis alifatinis alkoholis ir pridedant ekvivalentinį kiekį norimos bazės (reikia gerai maišyti) , ir pasibaigus druskos susidarymo reakcijai, tirpiklį nugarinant vakuume. Išskirtas druskas galima perkristalinti žinomose sąlygose .
Farmaciškai tinkamos druskos gali būti metalų, ypatingai šarminių arba žemės šarminių metalų, druskos, tokios kaip natrio, kalio, magnio arba kalcio druskos. Kitos farmaciškai tinkamos druskos yra, pavyzdžiui, taip pat lengvai iskristalinamcs amonio druskos. Pastarosios gali būti amoniako arba organinių aminų, pavyzdžiui, mono-, di- arba tri-žemesniojo alkilo, cikloalkil- arba -oksiaikilaminu druskos, žemesniųjų alkilendiaminų arba oksi-(žemesnysis alkilas)- arba aril-(žemesnysis alkilas)-(žemesnysis alkilas)-amonio bazių druskos, pavyzdžiui, metilamino, dietilamino, trietilamino, dicikloheksilamino, trietanolamino, etilendiamino, tris(oksimetil)araino-metano, benziltrimetiiamcnic chlorido ir pan.
būti sintezuojami, išeinan formulė III (F.Ontergnon Nr.5-6, 159-168 ( 1983 ),ir
Wilson,Can. J. Research, pecialistui cheminiais meJunginiai, kurių formulė II, gali iš literatūroje žinomų junginių, kurių ir C. Paulmier, Bull. Soc. chim. Fr.,
C.F.H. Allen, J.B. Hounington ir C.V. 11, 382 (L?84)) įprastais kiekvienam s bodais pagal reakcijos schemą:
Naujieji I formulės junginiai ir jų farmaciškai tinkamos druskos in vitro modeliuose puikiai stimuliuoja imunosistemą.
Ši imunosistemos stimuliavimą galima matyti, pavyzdžiui, matuojant testuojamų junginių priešuždegiminį aktyvumą bandymuose su papildomai indukuctomis žiurkėmis, sergančiomis poliartritu.
Šioje tęst-sistemoje lyginamas šios paraiškos 2 pavyzdžio medžiagos {junginys A) ir 3-(4-chlorfenil)-tiazol(3,2-a)-benzimidazcl-2-acto rūgšies '(tilomizolas). (3 pavyzdys) priešuždegiminis poveikis. Iš šio palyginimo matyti, kad šio išradimo junginys aiškiai pralenkia tilomidazolą.
Remiantis šiomis farmakologinėmis savybėmis, naujuosius junginius galima naudoti kaip vaistus, tiek atskirai paimtus, tiek ir mišiniuose su kitomis biologiškai aktyviomis medžiagomis įprastų galeninių kompozicijų formoje, esant susirgimams, kuriuos sukelia defektinė imunosistemą, tokiems kaip, pavyzdžiui, vėžys arba reumatinis artritas.
Junginiai, kurių formulė I, skirti naudoti žmonėms ir gali būni vartojami, pavyzdžiui, oraliniu arba parenteriniu būdu. Geriausia juos naudoti oraliniu būdu; šiuo atveju paros dozė yra apytikriai 0,1-100 mg/kg kūno svorio, geriausia 0,2-20 mg/kg kūno svorio. Tačiau gydantis gydytojas, priklausomai nuo bendro stovio ir paciento amžiaus, ligos prigimties ir vaistinės formos, gali paskirti didesnes arba mažesnes I formulės junginio dozes.
Tais atvejais, kai išradime siūlomos medžiagos naudojamos profilaktikai, dozių parinkimas yra kintamas apytikriai tose pačiose ribose, kaip ir gydymo atveju. Profilaktikos atveju tinkamiausias yra oralinis vaisto vartojimas.
I formulės junginiai gali būti naudojami vieni arba kartu su kitomis farmaciškai veikliomis medžiagomis, kur I formulės junginio kiekis yra 0,1- 55 % ribose. Bendrai paėmus, farmaciškai aktyvūs junginiai yra mišinyje su tinkamomis inertinėmis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba nešėjais arba skiedikliais, tokiais kaip pavyzdžiui, farmakologiškai nekenksmingi tirpikliai, želatina, gumiarabikas, pieno cukrus, krakmolai, magnio stearatas, talkas, augaliniai aliejai, pciiaikilenglikoiis, vazelinai ir pan. Farmaciniai preparatai gali būti kietoje formoje, pavyzdžiui, tabletės, dražė, žvakutės, kapsulės ir pan. pusiau kietoje formoje, pavyzdžiui, tepalai, arba skystoje formo je, pavyzdžiui, tirpalų, suspensijų arba emulsijų pavidalu. Jie sterilizuojami žinomose sąlygose ir į juos įeina pagalbinės medžiagos, tokios kaip konservantai, stabilizatoriai arba emulgatoriai, druskos osmoso slėgio pakeitimui ir pan.
Atskirais atvejais į farmacinius preparatus gali įeiti išradime siūlomi junginiai derinyje su kitomis terapiškai vertingomis medžiagomis. Ir kombinuotuose preparatuose išradime siūlomi junginiai gali būti kartu su, pavyzdžiui, aukščiau minėtomis pagalbinėmis medžiagomis ir/arba nešėjais arba skiedikliais.
pavyzdys
3-(4-chlorfenil)-tieno(3*,4*-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esteris
3,00 g (17,3 mmol) 4-(4-chlorfenil)-4-oksc-3-/lH-tieno(3,4-b) -imidazol-2-il/tiobutano rūgšties metilo esterio nidrobromido suspenduojama 75 ml fosforo oksitrichlorido ir virinama 10 minučių. Fosforo oksitrichlorido perteklius nugarinamas ir liekana neutralizuojama sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu. Po to tris kartus ekstrahuojama etilacetatu (iš viso 500 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama. Liekana perkristalinama iš acetono.
Išeiga: 2,00 g (31,3 %). Lyd. temp.: 188-190 °C (acetonas).
1H-BMR (DMSO), S, m.d.: 7,68 (singletas, 4H, Ph-H); 7,22, 7,19, 6,54, 6,51 (AB, 2H, Ph-H); 3,81 (singletas, 2H, CHgCOO);
3,67 (gingletas, 3H, COOCHg).
Pradines medžiagas galima gauti tokiu būdu:
3-Brcm-4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metilo esteris
50,0 g (0,221 mol) 4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metilo esterio (C.F.H. Allen, J.B. Normington, C.V. Wilson, Can.
J. Research, 11, 382 (1934)) ištirpinama 250 ml ledinės acto rūgšties ir pridedami trys lašai bromo vandenilio tirpalo ledinėje acto rūgštyje . Maišant, lašinamas bromas (35,3 g, 0,221 mol) o
taip, kad reakcijos mišinys pastebimai nenusidažytų ruda spalva. Pabaigus lašinimą, maišoma dar 15 minučių. Po to ledinė acto rūgštis nudistiliuojama.
Liekana neutralizuojama sočiu natrio hidrokarbonato tirpalu ir tris kartus ekstrahuojama metileno chloridu (iš viso 600 ml) . Sumaišytos organinės fazės džiovinamos natrio sulfatu, nufiltruojama ir nugarinama (67,2 g geltonos alyvos). Alyva trinama su metanoliu ir perkristalinama iš metanolio. Išeiga: 65,2 g (57 %) bespalvių kristalų. (iš metanolio).
jyd. temp.: 48-49 C
4-(4-chlorfenil)-4-okso-3-(lH-tien{3,4-b)-imidazol-2-il)-tiobutano rūgšties metilo esterio hidrobromidas
4,00 g (25,6 mmol) 1,3-dihidtotien(3,4-b)-imidazol-2-tieno ir 7,11 g (23,3 mmol). 3-brom-4-(4-chlorfenil)-4-oksobutano rūgšties metile esterio ištirpinama 100 ml absoliutaus metanolio ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 1,5 valandos. Po to į tirpalą pridedama apie 1 g aktyvuotos anglies, nufiltruojama ir nugarinamas tirpiklis. Gauta liekana išlaikoma su dietilo eteriu. Išeiga: 9,10 g smėlio spalvos kristalų (84,6 %). Lyd. temp.: 130-185 °C, skyla (iš acetono).
pavyzdys
3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'-4,5)-imidazo(2,2-b)-tiazol-2-acto rūgštis
2,00 g (5,51 mmol) 3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'-4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties metilo esterio suspenduojama 20 ml metanolio, sumaišoma su 3 ml 2N natrio hidroksido vandeninio tirpalo ir virinama su grįžtamu šaldytuvu 15 minučių. Reakcijos mišinys koncentruojamas maždaug iki 10 ml tūrio ir parūgštinamas 2N druskos rūgštimi. Išsi.-kyręs produktas nusiurbiamas, perplaunamas tris kartus distiliuotu vandeniu ir perkristalinamas iš metanolio.
Išeiga: 1,50 g (78 %) bespalvių kristalų. Lyd. temp.: 200210 °C, skyla (iš metanolio).
^H-3MR (DMSO), F, m.d.: 8,37 (singletas, platus, IR, COOH), 7,72 (singletas, 4H, Ph-H), 7,42, 7,39, 6,77, 6,74 (AS, 2H, Ph-H) 3,83 (singletas, 2H, CH2-COO-).
pavyzdys
Imunomoduliuojančio poveikio tyrimas bandyme su papildomai indukuotomis, poliartritu sergančiomis žiurkėmis
3-(4-chlorfenil)-tien(3',4'—4,5)-imidazo(2,1-b)-tiazol-2-acto rūgšties (junginys A, šios paraiškos 2 pavyzdžio junginys) farmakologinis poveikis matuojamas, lyginant su 3-(4-chlorfenil)-tiazol(3,2-a)-benzimidazil-2-acto rūgštimi (tilomizolas, junginys B) bandyme su papildomai indukuotomis, poliartritu sergančiomis žiurkėmis.
Šiame teste žiurkių Levis patelėms, kurios pasižymi įgimtu imuniniu defektu, leidžiami į pilvo ruimą tiriamieji junginiai 16 dienų laikotarpyje kasdien 10 mg/kg kūno svorio dozėmis.
Imama po 6 gyvuliukus kiekvienai medžiagai. Kontrolei naudojami gyvuliukai, kurie gauna 0,5 % karboksimetilceliuliozę vietoj biologiškai aktyvios medžiagos. Nulinę dieną (t.y. dieną prieš pradedant leisti tiriamąsias medžiagas) į kiekvieno bandomojo gyvuliuko dešinąją letenėlę pc padu suleidžiama 0,75 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml Freundschen priedo. 11-tą - 14-tą dieną kairiojoje letenėlėje, į kurią nieko nebuvo leista, pasireiškia antrinė reakcija, kuri išreiškiama letenėlės ištinimu. Kadangi šį išuinimą sukelia imuninė reakcija, tai medžiagos, ku10 rios slopina šią genetiškai sąlygotą ir patologinę imuninę reakciją, laikomos imunomoduliatoriais. Ištinimo dydis matuojamas kasdien pletizmometriniu (pagal išstumto skysčio tūrį) būdu ir išreiškiamas ml. Šių bandymų rezultatai duoti 1 lentelėje ir i pav.
lentelė _Letenėlės tūris (ml)_ n; Kontrolė Tilomiz'clas Junginys A ^Θι·£ (0,5¾ Ki-lCt) (10 mg/kg, i.p.) (10 mg/kg, i.p.)
0 0,33 ± 0,02 0,33 ± 0,02 0,39 ± 0,02
11 0,41 ± 0,02 0,45 -į- 0,02 0,38 ± 0,02
12 0,41 ± 0,03 0,46 0,02 0,33 i 0,02
13 0,41 ± 0,02 0,45 ± 0,02 0,39 J: 0,01
14 0,47 ± 0,07 0,45 ± 0,01 0,44 i 0,02
16 0,50 ± 0,05 0,53 ± 0,05 0,46 χ 0,03
* KMC = karboksimetilceliuliozė
Kaip matyti iš 1 lentelės ir 1 paveikslo, tik junginys A visais tirtais laiko momentais slopina mažėjančią iki imuninės reakcijos antrinę reakciją.

Claims (5)

1. Tieno(3',4'-4,5)-imidazo(2,i-b)-tiazolo darinių, kurių formulė I (I) kurioje yra vandenilis, halogenas arba CF^, ir R2 yra vandenilis arba C^-C^-alkilas, o tuo atveju, kai R_ yr vandenilis, ir jų farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
a) junginį, kurio formulė II:
kurioje
R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes, o Ro yra C^-C^-alkilas, arba jc aditvvi druska su rūgštimi, ciklizuoja , esant vandenį atimantiems reagentams, po to
b) taip gauta I formulės junginį, kuriame R_ yra C.-C.
C Z X 4
-alkilas, žinomomis sąlygomis hidrolizuoja šarmais iki I formulės junginio, kuriame R2 yra vandenilis, ir
c) jeigu pageidaujama, b) stadijoje gaut^_ laisva, rūgšti , kurios formulė I, panaudojant neorganines arba organines bazes, paverčia farmaciškai tinkama druska.
2. Būdas pagal 1 p., besiskiriantis tuo, kad ciklizacij^ vykdo vandenį atimančiais reagentaisznaudojant poiifosforo rūgštį arba fosforo oksichloridą, 60-110 °C temperatūrų intervale nuo 5 minučių iki 4 valandų, kur vandenį atimantis reagentas tuo pačiu metu yra ir tirpiklis.
3. Būdas pagal oet kurį iš 1 arba 2 p.p., besiskiriantis tuo, kad ciklizacij^ vykdo panaudojant fosforo oksichloridą,virinant su grįžtamu šaldytuvu 5-30 minučių.
4. Būdas pagal bet kurį iš 1-3 p.p., tesiskiria n t i s tuo, kad šarminę hidrolizę vykdo , virinant nuo 5 minučių iki 1 valandos su ekvivalentiniais kiekiais praskiestų šarminių metalų hidroksidu tirpalų, pridėjus tirpiklio.
5. Būdas pagal bet kurį iš 1-4 p.p., besiskirian t i s tuo, kad šarminę hidrolizę atlieka metanolio tirpale, panaudojant praskiestą natrio hidroksido tirpalą, virinant su grįžtamu šaldytuvu 5-25 minutes.
LTIP1811A 1988-09-08 1994-01-27 Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol LT3946B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0220288A AT394046B (de) 1988-09-08 1988-09-08 Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1811A LTIP1811A (en) 1995-08-25
LT3946B true LT3946B (en) 1996-05-27

Family

ID=3529895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1811A LT3946B (en) 1988-09-08 1994-01-27 Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4978671A (lt)
EP (1) EP0358116A3 (lt)
JP (1) JPH02115189A (lt)
KR (1) KR900004747A (lt)
CN (1) CN1025197C (lt)
AT (1) AT394046B (lt)
AU (1) AU616301B2 (lt)
CS (1) CS8905106A3 (lt)
DD (1) DD284236A5 (lt)
DK (1) DK441689A (lt)
FI (1) FI89363C (lt)
HU (1) HU201330B (lt)
IL (1) IL91544A0 (lt)
LT (1) LT3946B (lt)
MY (1) MY105044A (lt)
NO (1) NO893428L (lt)
NZ (1) NZ230555A (lt)
PH (1) PH26102A (lt)
PT (1) PT91656B (lt)
SU (1) SU1739851A3 (lt)
UA (1) UA13480A (lt)
YU (1) YU171789A (lt)
ZA (1) ZA896682B (lt)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4214089A (en) * 1978-07-18 1980-07-22 American Home Products Corporation Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response
CA1131226A (en) * 1978-09-28 1982-09-07 Tomohiko Munakata Heterocyclic compounds
US4293696A (en) * 1980-12-22 1981-10-06 American Home Products Corporation 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids
EP0284893A3 (de) * 1987-04-03 1990-04-18 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02115189A (ja) 1990-04-27
AT394046B (de) 1992-01-27
AU4109889A (en) 1990-03-15
ATA220288A (de) 1991-07-15
FI894193A0 (fi) 1989-09-06
DK441689D0 (da) 1989-09-07
NO893428D0 (no) 1989-08-25
AU616301B2 (en) 1991-10-24
US4978671A (en) 1990-12-18
NO893428L (no) 1990-03-09
KR900004747A (ko) 1990-04-12
UA13480A (uk) 1997-04-25
ZA896682B (en) 1990-08-29
FI894193A (fi) 1990-03-09
PT91656A (pt) 1990-03-30
MY105044A (en) 1994-07-30
CS275035B2 (en) 1992-01-15
NZ230555A (en) 1991-02-26
PT91656B (pt) 1995-05-31
CN1040983A (zh) 1990-04-04
DK441689A (da) 1990-03-12
FI89363B (fi) 1993-06-15
PH26102A (en) 1992-02-06
HU201330B (en) 1990-10-28
CS8905106A3 (en) 1992-01-15
FI89363C (fi) 1993-09-27
YU171789A (en) 1991-04-30
IL91544A0 (en) 1990-04-29
HUT51631A (en) 1990-05-28
EP0358116A3 (de) 1991-08-21
SU1739851A3 (ru) 1992-06-07
EP0358116A2 (de) 1990-03-14
DD284236A5 (de) 1990-11-07
CN1025197C (zh) 1994-06-29
LTIP1811A (en) 1995-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0150255B1 (en) Pyrrolo[1,2-a]imidazole and imidazo[1,2-a]pyridine immunomodulators
HU182595B (en) Process for preparing 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluoro-phenyl/-2,3-dihydro-imidazo/2,1-b/thiazole
US5527796A (en) Thienothiazine derivatives and their use
LT3946B (en) Process for the preparation of thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazol
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
MXPA03011929A (es) Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia.
KR970011395B1 (ko) 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4029811A (en) Certain antiinflammatory dihydrobenzofuran and dihydronaphthofuran acetic acid compounds
US4929616A (en) Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds
SU1579462A3 (ru) Способ получени замещенных 3-фенил-7Н-тиазоло[3,2-в] [1,2,4] триазин-7-онов
CS228944B2 (en) Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US3594378A (en) Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
SU1512482A3 (ru) Способ получени производных пиримидоизохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
US4891374A (en) Imidazo- and triazolothiadiazines
JPH0422912B2 (lt)
DE2701511A1 (de) Thieno(3,2-c)pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH632763A5 (en) Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them
NO881280L (no) Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem.
US3960870A (en) Alkanesulfonic acid salts of decinine
KR840000396B1 (ko) 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물의 제조방법
JPS6259090B2 (lt)
HU208424B (en) Process for producing new cyclicantranyl-acetic acid derivatives salts with acids and bases and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3849578A (en) Anti-inflammatory treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19970127