FI89363C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89363C FI89363C FI894193A FI894193A FI89363C FI 89363 C FI89363 C FI 89363C FI 894193 A FI894193 A FI 894193A FI 894193 A FI894193 A FI 894193A FI 89363 C FI89363 C FI 89363C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compounds
- imidazo
- thieno
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
! 89363
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden tieno(3',4'-4,5)-imidatso(2,l-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazolderivat 5
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti arvokkaiden tieno(3’,4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja näiden käyttöä lääkkeissä immuunijärjestelmän stimuloimiseksi.
10 S.C. Gilman et.ai. kuvaavat artikkelissa Agents and Actions 17 (1985) 1 3-(p-kloorifenyyli)tiatsoli(3,2-a)bentsimidat-soli-2-etikkahappoa tulehdusvastaisena aineena ja immuuni-säätelijänä.
15
Todettiin, että tieno(34'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsolijohdannaiset omaavat tekniikan tasoon nähden paremman farmakologisen vaikutuksen.
20 Täten keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on: R1
v" O
^COOR-,
^ n' I 2 /T J
s · ar jossa on halogeeni ja R2 on vety tai C1-C4-alkyyli, ja silloin kun R2 on vety, 35 niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, jolloin kaavan I mukaiset tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsoli- 2 89363 johdannaiset ja niiden suolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on: 5 . vO" 10 Λγ \ s H (11) ^ coor2 15 jossa R^ on kuten edellä määritelty ja R2 on C^-C4-alkyyli, tai sen happoadditiosuola, syklisoi-daan vettä poistavien reagenssien kuten polyfosforihapon tai fosforioksikloridin läsnäollessa, lämpötilassa noin 20 60 - 110°C, minkä jälkeen b) valinnaisesti näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on C^-C4~alkyyli, saippuoidaan alkalisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, muunnetaan 25 epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tässä selityksessä käytetyllä ilmaisulla "Ci-C4-alkyyli" tarkoitetaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa, tyydy-30 tettyä hii1ivetyjäännöstä, joka käsittää 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, isobutyyli, tert-butyyli. Ilmaisulla "halogeeni” tarkoitetaan klooria, bromia tai fluoria.
35 Edullisen luokan kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ on kloori ja R2 on vety tai metyy- li.
Il 3 89363
Erityisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4’-4,5)imidatso(2,l-b)tiatso-1i-2-etikkahappometyyliesteri, ja 5 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso- 1 i-2-etikkahappo.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä sykiisoitaessa voidaan vettä poistavina reagensseina käyttää kaikkia tavanomaisesti 10 käytettyjä vettä poistavia aineita. Edullisesti tulevat kyseeseen polyfosforihappo tai fosforioksikloridi, joita voidaan samalla käyttää liuottimina. Erityisen edullinen on fosforioksikloridi. Sykiisointi1ämpötilan tulee olla noin 60 - 110°C. Fosforioksikloridia käytettäessä syklisointi 15 suoritetaan edullisimmin palautusjäähdytyslämpötilassa.
Lämpötilasta ja sykiisointiaineesta riippuvainen reaktioaika on noin 5 minuutista 4 tuntiin, edullisesti 5-30 minuuttia.
20 Reaktioseoksen jatkotyöstäminen tapahtuu tavanomaisia puhdistusmenetelmiä käyttäen, joita ovat esimerkiksi uudel-leenkiteyttäminen, uuttaminen, kolonnikromatografia. Uuttamisessa käytetään edullisesti etyyliasetaattia fosforioksi-kloridiylimäärän poistamiseen tislaamalla ja saadun liuok-25 sen neutraloinnin jälkeen.
Valinnaisesti kaavan I mukaiset esterit voidaan keittämällä emäksien kanssa, edullisesti ekvivalenttisen määrän alkali-hydroksidi1iuosta kanssa 5 minuutista 1 tuntiin edullisesti 30 1iuotusapuaineen kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa, saippuoida saannon ollessa lähes kvantitatiivinen kaavan I mukasiksi yhdisteiksi, joissa R2 on vety. Erityisen edullisesti saippuointi suoritetaan siten, että esteri lietetään metanoliin, lietteeseen lisätään ekvivalenttinen määrä . . 35 laimeaa natriumhydroksidi1iuosta ja keitetään palautus jäähdyttäen noin 5-25 minuutin ajan.
4 89363
Menettelyvaiheen b) mukaisessa konversiossa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka käsittävät vapaan karboksyyliryh-män, voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten emäksien avulla farmaseuttisesti käyttökel-5 poisiksi suoloikseen. Suola voidaan muodostaa esimerkiksi siten, että kyseiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, liuotetaan sopivaan 1iuottimeen, kuten esimerkiksi veteen tai johonkin alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalenttinen määrä haluttua emästä, sekoitetaan 10 perusteellisesti sekä suolanmuodostuksen tapahduttua poistetaan liuotin tyhjötislauksella. Valinnaisesti saadut suolat voidaan eristyksen jälkeen uudelleenkiteyttää.
Farmseuttisesti käyttökelpoiset suolat voivat olla metal-15 lisuoloja, erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-lisuoloja, kuten natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsium-suoloja. Muita farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat esimerkiksi myös helposti kiteytettävät ammoniumsuo-lat. Viimemainittuja saadaan ammoniakista tai orgaanisista 20 amiineista, esimerkiksi mono-, di- tai tri-alempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai -hydroksialkyyli)amiineista, alempi alky-leeni -diamiineista tai (hydroksi-alempi alkyyli- tai aryy1i-alempi alkyyli)-aiempi alkyyliammoniumemäksistä, kuten metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, 25 disykloheksyyliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini, tris(hydroksimetyyli)-aminometaani, bentsyylitrimetyyliam-moniumhydroksidi ja muut samankaltaiset.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida 30 lähtien kirjallisuudesta tutuista yhdisteistä, joiden kaava on III (F. Outerquin ja C. Paulmier, Bull.Soc.Chim.Fr. 5-6 (1983) 159-163) tai V (C.F.H. Allen, J.B. Normington ja C.V. Wilson, Can.J.Research 11 (1934) 382), seuraavan reaktiokaavion mukaan tavanomaisia ja jokaisen alan ammat-35 tilaisen hallitsemia kemian työmenetelmiä käyttäen: li 5 8 9 3 6 3 0 1 ,v> 10
H O
' ,,XrV-».
15 (III) 1 ( IV) Ψ 20 ay^' ^COOR2 Ϊ (II) Nämä uudet yhdisteet, joiden kaava on I, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat osoittavat in vitro 30 -malleissa huomattavaa immuunijärjestelmän stimulointiky-kyä. Tämä immuunijärjestelmän stimuloituminen voidaan mitata esimerkiksi mittaamalla tutkittavien aineiden tuleh-dusvastainen aktiivisuus tehosteella indusoimalla monini-. . vei tulehduskokeel1 a rotassa.
35 Tässä koejärjestelyssä tämän patenttihakemuksen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen (yhdiste A) tulehdusvastaista vaikutusta 6 89363 verrattiin (esimerkki 3) 3-(4-kloorifenyy1i)tiatsolo-(3,2-a)bentsimidatsoli-2-etikkahappoon (ti 1omisoli) ja 5-(4-kloorifenyyli)tieno-(2',3'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso-1i-6-etikkahappoon (yhdiste C). Tästä vertailusta ilmenee, 5 että keksinnön mukaan saatu yhdiste A on selvästi edullisempi kuin tilomisoli tai yhdiste C, koska ainoastaan yhdiste A vaimentaa immuunireaktioon liittyvän sekundääri-reaktion koko koejatkson ajan.
10 Näiden farmakologisten ominaisuuksien ansiosta näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä joko yksinään tai sekoitettuina muihin vaikuttaviin aineisiin tavanomaisten galeenisten valmisteiden muodossa sairauksien yhteydessä, jotka aiheutuvat immuunijärjestelmäpuutoksesta, kuten esim. 15 syöpä tai nivelreuma.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ihmisellä käytettäväksi ja niitä voidaan antaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli-20 sesti. Edullisesti ne annetaan suun kautta, jolloin päivittäinen annos on noin 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,2 - 20 mg/kg ruumiinpainoa. Hoitava lääkäri voi kuitenkin potilaan yleisestä kunnosta ja iästä, käytetystä nimenomaisesta kaavan I mukaisesta aineesta, sairauden ja 25 koostumuksen luonteesta riippuen määrätä myös mainittua suurempia tai pienempiä annoksia.
Jos keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään ennaltaehkäisyyn, annokset ovat suunnilleen samat kuin hoitokäytössä.
30 Myös ennaltaehkäisyssä lääke annetaan edullisesti suun kautta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä muihin farmaseuttisesti aktiivisiin aineisiin, 35 jolloin kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään pitoisuutena 0,1 - 99 %. Yleensä farmaseuttisesti vaikuttavat yhdisteet sekoitetaan sopiviin inertteihin apu- ja/tai kantoaineisiin
Il i 7 39363 tai 1aimentimi in, kuten esim. farmaseuttisesti vaarattomiin liuottimiin, gelatiiniin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, talkkiin, kasviöljyihin, polyalkyleeniglykoleihin, vaseliiniin, ja muihin samankal-5 täisiin.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina tai vastaavina, puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi sal-10 voina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Valinnaisesti ne on steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabiloimisai-neita tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, tai vastaavia.
15
Erityisesti farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistettyinä muihin terapeuttisesti arvokkaisiin aineisiin. Näiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi yhdessä edellä mai-20 nittujen apu- ja/tai kantoaineiden tai laimentimien kanssa koostaa yhdistelmävalmisteiksi.
Esimerkki 1 2 5 3-(4-kloorifenyyli1-tienof 3’,4'-4,5)imidatso(2.1-b)tiatso-1 i-2-etikkahappometvyliesteri 8,00 g (17,3 mmol) 4-(4-kloorifenyyli)-4-okso-3-(lH-tieno-(3,4-d)-imidatsol-2-yyli)-tiobutaanihappometyyliesteri-30 hydrobromidia lietetään 75 ml:aan fosforioksitrikloridia ja saatua lietettä keitetään 10 minuutin ajan. Fosforioksitrikl oridiylimäärä poistetaan tislaamalla ja jäännös neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sitten sitä uutetaan kolmasti kaikkiaan 500 ml :11a 35 etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytetään asetonista.
β 89363
Saanto: 2,00 g (saanto 31,8 % teoreettisesta)
Sp, 188 - 190°C (asetoni) ^-H-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): 7,68 (s. 4H, Ph-H); 7,22; 7,19; 6,54; 6,51 (AB, 2H, Th-H); 5 3,81 (s, "H, -CH2-COO-); 3,67 (s, 3H, -COOCH3).
Lähtö aine voidaan valmistaa seuraavasti: 3- bromi-4-(4-kloorifenyvli)-4-oksobutaanihappometvvliesteri 10 50.0 g (0,221 mol) 4-(4-kloorifenyyli)-4-okso-butaanihappo-metyyliesteriä (C.F.H. Allen, J.B. Normington ja C.V. Wilson, Can.J.Research 11 (1934) 382) liuotetaan 250 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 3 pisaraa liuosta, jossa 15 on bromivetyä jääetikassa. Samalla sekoittaen lisätään tipottain 35,3 g (0,221 mol) bromia siten, ettei reaktio-seos sanottavasti värjäänny ruskeaksi. Lisäyksen tultua suoritetuksi sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan. Sitten suurin osa jääetikasta poistetaan tislaamalla.
20 Jäännös neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä natriumvety-karbonaatti1iuosta, minkä jälkeen uutetaan kolmasti kaikkiaan 600 ml:11 a mety1eenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja 25 haihdutetaan kuiviin (saadaan 67,2 keltaista öljyä). Sitä trituroidaan metanolissa ja se uudelleenkiteytetään me-tanolista.
Saanto: 65,2 g värittömiä kiteitä (saanto 97 % teoreetti- 30 sesta)
Sp. 48 - 49°C (metanoli).
4- (4-kloorifenyvli1-4-okso-3-(1H-tieno(3.4.-d)imidatsol-2-yy 1 i )tio butaanihappometwliesteri-hvdrobromidi 35 4.00 g (25,6 mmol) 1,3-dihydro-tieno(3,4-d)imidatsoli-2-tionia ja 7,11 g (23,3 mmol) 3-bromi-4-(4-kloorifenyyli)-4- li 9 89363 okso-butaanihappometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista metanolia ja liuosta keitetään palautus jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisätään noin 1 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
5 Saatua jäännöstä uutetaan dietyylieetteri1lä.
Saanto: 9,10 g vaaleanruskeita kiteitä (saanto 84,6 % teoreettisesta)
Sp. 180 - 185°C, haj. (asetoni).
10
Esimerkki 2 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3' ,4 *-4,5)imidatsoli(2.1-bltiat-soli-2-etikkahappo 15 2,00 g (551 mmol) 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imi-datso(2,1-b)tiatsoli-2-etikkahappometyyliesteriä lietetään 20 ml:aan metanolia, lietteeseen lisätään 3 ml natriumhy-droksidin 2 N vesiliuosta ja seosta keitetään palautusjääh-20 dyttäen 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan noin 10 ml:ksi ja tehdään happamaksi lisäämällä 2 N kloorivety-happoa. Saostunut tuote suodatetaan eroon, pestään kolmeen kertaan tislatulla vedellä ja uul1eenkiteytetään metanolis-ta.
25
Saanto: 1,50 g värittömiä kiteitä (saanto 78 % teoreettisesta)
Sp. 200 - 210°C, haj. (metanoli).
1H-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): ; 30 8,87 (s, leveä, 1H, -COOH); 7,72 (s, 4H, Ph-H); 7,42; 6,77; 6,74 (AB, 2H, Th-H); 3,83) (s, 2H, -CH2-COO-).
Esimerkki 3 • 35 Immuunisäätelijävaikutuksen tutkiminen tehosteella indusoidulla moniniveltulehduskokeella rotassa ίο 8 9 363 3-(4-k1oorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso-li-2-etikkahapon (yhdiste A = kyseisen patenttihakemuksen esimerkin 2 mukainen yhdiste) mitattua farmakologista vaikutusta verrattiin 3-(4-kloorifenyyli)tiasolo(3,2-a)-5 bentsimidatsoli-2-etikkahappoon (tilominoli, yhdiste B) ja 5- (4-kloorifenyyli)tieno(2',3'-4,5)imidatso(2,l-b)tiatsoli- 6- etikkahappoon (yhdiste C) tehosteella indusoidulla moni-nivel tul ehduskokeel 1 a rotassa.
10 Tässä kokeessa naarapuolisi1 le Lewis-rotille, joilla oli synnynnäinen immuunipuutos, annettiin tutkittavia aineita päivittäin 16 päivän aikana vatsaontelon sisäisesti pitoisuutena 10 mg/kg ruumiinpainoa. Ainetta kohden käytettiin 6 eläintä. Verrokkeina käytettiin eläimiä, joille annettiin 15 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa vaikuttavan aineen asemes ta. Päivänä nolla (eli päivänä, jolloin tutkittavien aineiden antamiseen ryhdyttiin) kullekin koe-eläimel1 e annettiin ruiskeena 0,75 mg Mycobacterium butyricumia 0,1 ml:ssa Freundin tehostetta jalkapohjanihon sisäisesti oikeaan 20 käpälään. 11. - 14. päivänä vasemmassa käpälässä, johon ei ollut ruiskutettu mitään, tavattiin sekundäärireaktio, joka ilmeni käpälän turpoamisena. Koska tämän turpoamisen aiheuttaa immuunireaktio, katsotaan immuunisäätelijoiksi aineet, jotka vähentävät tätä geneettis-sidonnaista ja sai-25 raalloista immuunireaktiota. Turpoamisen suuruus mitattiin päivittäin pletysmometrisesti ja se ilmaistiin millilitroi-na.
Tämän kokeen tulokset on koottu taulukkoon 1 sekä liittee-30 seen 1.
li n 69363
Taulukko 1 Käpaläti1avuus, ml
5 Verrokki Tilomisoli Yhdiste A Yhdiste C
pv (0.5 % CMC) 10 mg/kq i.p. 10 ma/kg i.P. 10 mg/kq i.P-u-0 0,39±0,0 2 0,39±0,02 0,39±0,02 0,40+0,02 11 0,41+0,02 0,45+0,02°°° 0,38±0,02** 0,44±0,03° 12 0,41±0,03 0,46±0,02°° 0,39±0,02 0,44+0,02° 10 13 0,41+0,02 0,45±0,02°° 0,39±0,01* 0,43+0,02° 14 0,47±0,07 0,45±0,01 0,44±0,02 0,43±0,01 16 0,50+0,05 0,53±0,05 0,46±0,03* 0,50+0,05 ° merkittävä nousu 15 * merkittävä lasku CMC: karboksimetyyliselluloosa
Kuten taulukosta 1 ja liitteestä 1 voidaan havaita, vain yhdiste A oli estänyt immuunireaktiosta johtuvan seundääri-20 reaktion kaikkina tutkittuina ajankohtina.
Claims (2)
12 09363 Pa tenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden tieno-(3',4’-4,5)imi-datso(2,1-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on: R1 f ^coor2 ar jossa
15 Rj on halogeeni ja R2 on vety tai C^-C^alkyyl i, ja silloin kun R2 on vety, niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joka menetelmä on tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on: 20 25 <Χ>-Ηπμ ^ coor2 jossa on kuten edellä määritelty ja R2 on C1-C4-alkyyli, tai sen happoadditiosuola, syklisoidaan vettä poistavien reagenssin, 30 kuten polyfosforihapon tai fosforioksikloridin, läsnäollessa, lämpötilassa noin 60 - 100°C, minkä jälkeen b) valinnaisesti näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on C^-C^alkyyli, saippuoidaan alkalisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on vety, ja 35 c) haluttaessa menettelyvaiheessa b) saatu kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. I I 13 8 9 363 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tieno-(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat med fortneln: 4. α>· där är halogen och R2 är väte eller C^-C^-alkyl, och dä när R2 15 är väte, deras farmaceutiskt godtagbara salter, vilket förfarande är kännetecknat därav, att a) en förening med formeln: 20. o1 CO^s~rH ^ coor2 25 där R^ är säsom ovan definierad och R2 är C^-C^alkyl, eller dess syraadditionssalt, cykliseras i närvaro av vatten avlägsnande reagenser, säsom polyfosforsyra eller fosforoxikiorid, vid ca. 60 - 100°C, varefter 30 b) eventuell, den sä erhällna föreningen med formeln I, där R2 är C^-C4-alkyl, förtvälas alkaliskt tili en förening med formeln I, där R2 är väte, och c) vid behov den i förfarandesteget b) erhällna fria syran med formeln I omvandlas genom användning av oorganiska eller 35 organiska baser till ett farmaceutiskt godtagbart sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0220288A AT394046B (de) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT220288 | 1988-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894193A0 FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| FI894193A FI894193A (fi) | 1990-03-09 |
| FI89363B FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89363C true FI89363C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=3529895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894193A FI89363C (fi) | 1988-09-08 | 1989-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978671A (fi) |
| EP (1) | EP0358116A3 (fi) |
| JP (1) | JPH02115189A (fi) |
| KR (1) | KR900004747A (fi) |
| CN (1) | CN1025197C (fi) |
| AT (1) | AT394046B (fi) |
| AU (1) | AU616301B2 (fi) |
| CS (1) | CS275035B2 (fi) |
| DD (1) | DD284236A5 (fi) |
| DK (1) | DK441689A (fi) |
| FI (1) | FI89363C (fi) |
| HU (1) | HU201330B (fi) |
| IL (1) | IL91544A0 (fi) |
| LT (1) | LT3946B (fi) |
| MY (1) | MY105044A (fi) |
| NO (1) | NO893428L (fi) |
| NZ (1) | NZ230555A (fi) |
| PH (1) | PH26102A (fi) |
| PT (1) | PT91656B (fi) |
| SU (1) | SU1739851A3 (fi) |
| UA (1) | UA13480A (fi) |
| YU (1) | YU171789A (fi) |
| ZA (1) | ZA896682B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
| EP0284893A3 (de) * | 1987-04-03 | 1990-04-18 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1988
- 1988-09-08 AT AT0220288A patent/AT394046B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-25 NO NO89893428A patent/NO893428L/no unknown
- 1989-08-26 MY MYPI89001176A patent/MY105044A/en unknown
- 1989-08-30 US US07/401,135 patent/US4978671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 ZA ZA896682A patent/ZA896682B/xx unknown
- 1989-08-31 EP EP19890116131 patent/EP0358116A3/de not_active Withdrawn
- 1989-09-04 NZ NZ230555A patent/NZ230555A/xx unknown
- 1989-09-04 CS CS895106A patent/CS275035B2/cs unknown
- 1989-09-05 AU AU41098/89A patent/AU616301B2/en not_active Ceased
- 1989-09-06 FI FI894193A patent/FI89363C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 DD DD89332414A patent/DD284236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 KR KR1019890012853A patent/KR900004747A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-06 IL IL91544A patent/IL91544A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 PH PH39210A patent/PH26102A/en unknown
- 1989-09-07 PT PT91656A patent/PT91656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 HU HU894730A patent/HU201330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 JP JP1230584A patent/JPH02115189A/ja active Pending
- 1989-09-07 CN CN89106978A patent/CN1025197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-07 YU YU01717/89A patent/YU171789A/xx unknown
- 1989-09-07 DK DK441689A patent/DK441689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-08 SU SU894742029A patent/SU1739851A3/ru active
- 1989-09-08 UA UA4742029A patent/UA13480A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1811A patent/LT3946B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1025197C (zh) | 1994-06-29 |
| DD284236A5 (de) | 1990-11-07 |
| ZA896682B (en) | 1990-08-29 |
| IL91544A0 (en) | 1990-04-29 |
| DK441689D0 (da) | 1989-09-07 |
| AT394046B (de) | 1992-01-27 |
| UA13480A (uk) | 1997-04-25 |
| EP0358116A2 (de) | 1990-03-14 |
| CS8905106A3 (en) | 1992-01-15 |
| NO893428D0 (no) | 1989-08-25 |
| FI894193A (fi) | 1990-03-09 |
| LTIP1811A (en) | 1995-08-25 |
| JPH02115189A (ja) | 1990-04-27 |
| AU616301B2 (en) | 1991-10-24 |
| NO893428L (no) | 1990-03-09 |
| PH26102A (en) | 1992-02-06 |
| NZ230555A (en) | 1991-02-26 |
| FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| PT91656A (pt) | 1990-03-30 |
| HUT51631A (en) | 1990-05-28 |
| KR900004747A (ko) | 1990-04-12 |
| FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| ATA220288A (de) | 1991-07-15 |
| AU4109889A (en) | 1990-03-15 |
| YU171789A (en) | 1991-04-30 |
| HU201330B (en) | 1990-10-28 |
| CN1040983A (zh) | 1990-04-04 |
| MY105044A (en) | 1994-07-30 |
| SU1739851A3 (ru) | 1992-06-07 |
| PT91656B (pt) | 1995-05-31 |
| US4978671A (en) | 1990-12-18 |
| CS275035B2 (en) | 1992-01-15 |
| LT3946B (en) | 1996-05-27 |
| DK441689A (da) | 1990-03-12 |
| EP0358116A3 (de) | 1991-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1038871A (en) | Process for the preparation of new pyridine derivatives | |
| JP3096047B2 (ja) | 含硫黄縮合ピリミジン誘導体 | |
| EP0506194B1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US3976686A (en) | [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| EP0566288B1 (en) | Flavone derivatives | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| IE47794B1 (en) | Process for the preparation of thieno(2,3-c)-and(3,2-c)-pyridines | |
| CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
| US4189607A (en) | Anilionotropone derivatives | |
| US5183816A (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
| US4044023A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkylcarboxylic-acid esters | |
| CS264298B2 (cs) | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů | |
| US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| KR840001285B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| PL150011B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 2-thienyloxyacetic acid | |
| NL9000491A (nl) | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |