FI89363C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI89363C FI89363C FI894193A FI894193A FI89363C FI 89363 C FI89363 C FI 89363C FI 894193 A FI894193 A FI 894193A FI 894193 A FI894193 A FI 894193A FI 89363 C FI89363 C FI 89363C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- thieno
- compounds
- imidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole Chemical class C1=CSC2=NC=CN21 UFBBWLWUIISIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- FSTIEWRLYHVVHE-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3]thiazole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CN=C2SC(C(=O)O)=CN21 FSTIEWRLYHVVHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- PUYFLGQZLHVTHX-UHFFFAOYSA-N tilomisole Chemical compound OC(=O)CC=1SC2=NC3=CC=CC=C3N2C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PUYFLGQZLHVTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FOBRDHSBOUMWDA-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-2-ylacetic acid Chemical compound C1=CN=C2SC(CC(=O)O)=CN21 FOBRDHSBOUMWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- -1 for example Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrothieno[3,4-d]imidazole-2-thione Chemical compound S1C=C2NC(=S)NC2=C1 JITVQETUYJVBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-1-ium-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)O)=NC2=C1 GFTPLFVZKMIYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPIBJGEDQUKPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2h-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C=CSC1 BKPIBJGEDQUKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- RSIYZXWUXRYWON-UHFFFAOYSA-N Br.COC(C(C(C=O)C1=NC=2C(N1)=CSC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)=S Chemical compound Br.COC(C(C(C=O)C1=NC=2C(N1)=CSC2)C2=CC=C(C=C2)Cl)=S RSIYZXWUXRYWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021450 Immunodeficiency congenital Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UDZWDTNXCGRVPC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-imidazo[2,1-b][1,3]thiazol-2-ylacetate Chemical compound COC(CC1=CN2C(S1)=NC=C2)=O UDZWDTNXCGRVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OC XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(Br)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WGUMZKCZDLPGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SLONBSAYACJVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- BATYZROLQBKDMN-UHFFFAOYSA-N o-methyl 4-(4-chlorophenyl)-4-oxo-3-(1h-thieno[3,4-d]imidazol-2-yl)butanethioate Chemical compound N=1C2=CSC=C2NC=1C(CC(=S)OC)C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BATYZROLQBKDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
! 89363
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden tieno(3',4'-4,5)-imidatso(2,l-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,l-b)tiazolderivat 5
Keksintö koskee menetelmää farmakologisesti arvokkaiden tieno(3’,4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja näiden käyttöä lääkkeissä immuunijärjestelmän stimuloimiseksi.
10 S.C. Gilman et.ai. kuvaavat artikkelissa Agents and Actions 17 (1985) 1 3-(p-kloorifenyyli)tiatsoli(3,2-a)bentsimidat-soli-2-etikkahappoa tulehdusvastaisena aineena ja immuuni-säätelijänä.
15
Todettiin, että tieno(34'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsolijohdannaiset omaavat tekniikan tasoon nähden paremman farmakologisen vaikutuksen.
20 Täten keksintö koskee menetelmää uusien yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on: R1
v" O
^COOR-,
^ n' I 2 /T J
s · ar jossa on halogeeni ja R2 on vety tai C1-C4-alkyyli, ja silloin kun R2 on vety, 35 niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja, jolloin kaavan I mukaiset tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatsoli- 2 89363 johdannaiset ja niiden suolat valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jonka kaava on: 5 . vO" 10 Λγ \ s H (11) ^ coor2 15 jossa R^ on kuten edellä määritelty ja R2 on C^-C4-alkyyli, tai sen happoadditiosuola, syklisoi-daan vettä poistavien reagenssien kuten polyfosforihapon tai fosforioksikloridin läsnäollessa, lämpötilassa noin 20 60 - 110°C, minkä jälkeen b) valinnaisesti näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on C^-C4~alkyyli, saippuoidaan alkalisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on vety, muunnetaan 25 epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Tässä selityksessä käytetyllä ilmaisulla "Ci-C4-alkyyli" tarkoitetaan suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa, tyydy-30 tettyä hii1ivetyjäännöstä, joka käsittää 1-4 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, isobutyyli, tert-butyyli. Ilmaisulla "halogeeni” tarkoitetaan klooria, bromia tai fluoria.
35 Edullisen luokan kaavan I mukaisia yhdisteitä muodostavat ne yhdisteet, joissa R^ on kloori ja R2 on vety tai metyy- li.
Il 3 89363
Erityisen edullisia yksittäisiä yhdisteitä ovat: 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4’-4,5)imidatso(2,l-b)tiatso-1i-2-etikkahappometyyliesteri, ja 5 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso- 1 i-2-etikkahappo.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä sykiisoitaessa voidaan vettä poistavina reagensseina käyttää kaikkia tavanomaisesti 10 käytettyjä vettä poistavia aineita. Edullisesti tulevat kyseeseen polyfosforihappo tai fosforioksikloridi, joita voidaan samalla käyttää liuottimina. Erityisen edullinen on fosforioksikloridi. Sykiisointi1ämpötilan tulee olla noin 60 - 110°C. Fosforioksikloridia käytettäessä syklisointi 15 suoritetaan edullisimmin palautusjäähdytyslämpötilassa.
Lämpötilasta ja sykiisointiaineesta riippuvainen reaktioaika on noin 5 minuutista 4 tuntiin, edullisesti 5-30 minuuttia.
20 Reaktioseoksen jatkotyöstäminen tapahtuu tavanomaisia puhdistusmenetelmiä käyttäen, joita ovat esimerkiksi uudel-leenkiteyttäminen, uuttaminen, kolonnikromatografia. Uuttamisessa käytetään edullisesti etyyliasetaattia fosforioksi-kloridiylimäärän poistamiseen tislaamalla ja saadun liuok-25 sen neutraloinnin jälkeen.
Valinnaisesti kaavan I mukaiset esterit voidaan keittämällä emäksien kanssa, edullisesti ekvivalenttisen määrän alkali-hydroksidi1iuosta kanssa 5 minuutista 1 tuntiin edullisesti 30 1iuotusapuaineen kuten metanolin tai etanolin läsnäollessa, saippuoida saannon ollessa lähes kvantitatiivinen kaavan I mukasiksi yhdisteiksi, joissa R2 on vety. Erityisen edullisesti saippuointi suoritetaan siten, että esteri lietetään metanoliin, lietteeseen lisätään ekvivalenttinen määrä . . 35 laimeaa natriumhydroksidi1iuosta ja keitetään palautus jäähdyttäen noin 5-25 minuutin ajan.
4 89363
Menettelyvaiheen b) mukaisessa konversiossa saadut kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka käsittävät vapaan karboksyyliryh-män, voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa epäorgaanisten tai orgaanisten emäksien avulla farmaseuttisesti käyttökel-5 poisiksi suoloikseen. Suola voidaan muodostaa esimerkiksi siten, että kyseiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 on vety, liuotetaan sopivaan 1iuottimeen, kuten esimerkiksi veteen tai johonkin alempaan alifaattiseen alkoholiin, lisätään ekvivalenttinen määrä haluttua emästä, sekoitetaan 10 perusteellisesti sekä suolanmuodostuksen tapahduttua poistetaan liuotin tyhjötislauksella. Valinnaisesti saadut suolat voidaan eristyksen jälkeen uudelleenkiteyttää.
Farmseuttisesti käyttökelpoiset suolat voivat olla metal-15 lisuoloja, erityisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetal-lisuoloja, kuten natrium-, kalium-, magnesium- tai kalsium-suoloja. Muita farmaseuttisesti käyttökelpoisia suoloja ovat esimerkiksi myös helposti kiteytettävät ammoniumsuo-lat. Viimemainittuja saadaan ammoniakista tai orgaanisista 20 amiineista, esimerkiksi mono-, di- tai tri-alempi-(alkyyli, sykloalkyyli tai -hydroksialkyyli)amiineista, alempi alky-leeni -diamiineista tai (hydroksi-alempi alkyyli- tai aryy1i-alempi alkyyli)-aiempi alkyyliammoniumemäksistä, kuten metyyliamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, 25 disykloheksyyliamiini, trietanoliamiini, etyleenidiamiini, tris(hydroksimetyyli)-aminometaani, bentsyylitrimetyyliam-moniumhydroksidi ja muut samankaltaiset.
Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida 30 lähtien kirjallisuudesta tutuista yhdisteistä, joiden kaava on III (F. Outerquin ja C. Paulmier, Bull.Soc.Chim.Fr. 5-6 (1983) 159-163) tai V (C.F.H. Allen, J.B. Normington ja C.V. Wilson, Can.J.Research 11 (1934) 382), seuraavan reaktiokaavion mukaan tavanomaisia ja jokaisen alan ammat-35 tilaisen hallitsemia kemian työmenetelmiä käyttäen: li 5 8 9 3 6 3 0 1 ,v> 10
H O
' ,,XrV-».
15 (III) 1 ( IV) Ψ 20 ay^' ^COOR2 Ϊ (II) Nämä uudet yhdisteet, joiden kaava on I, ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat osoittavat in vitro 30 -malleissa huomattavaa immuunijärjestelmän stimulointiky-kyä. Tämä immuunijärjestelmän stimuloituminen voidaan mitata esimerkiksi mittaamalla tutkittavien aineiden tuleh-dusvastainen aktiivisuus tehosteella indusoimalla monini-. . vei tulehduskokeel1 a rotassa.
35 Tässä koejärjestelyssä tämän patenttihakemuksen esimerkin 1 mukaisen yhdisteen (yhdiste A) tulehdusvastaista vaikutusta 6 89363 verrattiin (esimerkki 3) 3-(4-kloorifenyy1i)tiatsolo-(3,2-a)bentsimidatsoli-2-etikkahappoon (ti 1omisoli) ja 5-(4-kloorifenyyli)tieno-(2',3'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso-1i-6-etikkahappoon (yhdiste C). Tästä vertailusta ilmenee, 5 että keksinnön mukaan saatu yhdiste A on selvästi edullisempi kuin tilomisoli tai yhdiste C, koska ainoastaan yhdiste A vaimentaa immuunireaktioon liittyvän sekundääri-reaktion koko koejatkson ajan.
10 Näiden farmakologisten ominaisuuksien ansiosta näitä uusia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä joko yksinään tai sekoitettuina muihin vaikuttaviin aineisiin tavanomaisten galeenisten valmisteiden muodossa sairauksien yhteydessä, jotka aiheutuvat immuunijärjestelmäpuutoksesta, kuten esim. 15 syöpä tai nivelreuma.
Kaavan I mukaiset yhdisteet on tarkoitettu ihmisellä käytettäväksi ja niitä voidaan antaa tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli-20 sesti. Edullisesti ne annetaan suun kautta, jolloin päivittäinen annos on noin 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa, edullisesti 0,2 - 20 mg/kg ruumiinpainoa. Hoitava lääkäri voi kuitenkin potilaan yleisestä kunnosta ja iästä, käytetystä nimenomaisesta kaavan I mukaisesta aineesta, sairauden ja 25 koostumuksen luonteesta riippuen määrätä myös mainittua suurempia tai pienempiä annoksia.
Jos keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään ennaltaehkäisyyn, annokset ovat suunnilleen samat kuin hoitokäytössä.
30 Myös ennaltaehkäisyssä lääke annetaan edullisesti suun kautta.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksinään tai yhdistettyinä muihin farmaseuttisesti aktiivisiin aineisiin, 35 jolloin kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään pitoisuutena 0,1 - 99 %. Yleensä farmaseuttisesti vaikuttavat yhdisteet sekoitetaan sopiviin inertteihin apu- ja/tai kantoaineisiin
Il i 7 39363 tai 1aimentimi in, kuten esim. farmaseuttisesti vaarattomiin liuottimiin, gelatiiniin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, talkkiin, kasviöljyihin, polyalkyleeniglykoleihin, vaseliiniin, ja muihin samankal-5 täisiin.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, rakeina, peräpuikkoina, kapseleina tai vastaavina, puolikiinteässä muodossa, esimerkiksi sal-10 voina, tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Valinnaisesti ne on steriloitu ja sisältävät apuaineita, kuten säilytys-, stabiloimisai-neita tai emulgaattoreita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, tai vastaavia.
15
Erityisesti farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää keksinnön mukaisia yhdisteitä yhdistettyinä muihin terapeuttisesti arvokkaisiin aineisiin. Näiden kanssa keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esimerkiksi yhdessä edellä mai-20 nittujen apu- ja/tai kantoaineiden tai laimentimien kanssa koostaa yhdistelmävalmisteiksi.
Esimerkki 1 2 5 3-(4-kloorifenyyli1-tienof 3’,4'-4,5)imidatso(2.1-b)tiatso-1 i-2-etikkahappometvyliesteri 8,00 g (17,3 mmol) 4-(4-kloorifenyyli)-4-okso-3-(lH-tieno-(3,4-d)-imidatsol-2-yyli)-tiobutaanihappometyyliesteri-30 hydrobromidia lietetään 75 ml:aan fosforioksitrikloridia ja saatua lietettä keitetään 10 minuutin ajan. Fosforioksitrikl oridiylimäärä poistetaan tislaamalla ja jäännös neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Sitten sitä uutetaan kolmasti kaikkiaan 500 ml :11a 35 etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytetään asetonista.
β 89363
Saanto: 2,00 g (saanto 31,8 % teoreettisesta)
Sp, 188 - 190°C (asetoni) ^-H-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): 7,68 (s. 4H, Ph-H); 7,22; 7,19; 6,54; 6,51 (AB, 2H, Th-H); 5 3,81 (s, "H, -CH2-COO-); 3,67 (s, 3H, -COOCH3).
Lähtö aine voidaan valmistaa seuraavasti: 3- bromi-4-(4-kloorifenyvli)-4-oksobutaanihappometvvliesteri 10 50.0 g (0,221 mol) 4-(4-kloorifenyyli)-4-okso-butaanihappo-metyyliesteriä (C.F.H. Allen, J.B. Normington ja C.V. Wilson, Can.J.Research 11 (1934) 382) liuotetaan 250 ml:aan jääetikkaa ja liuokseen lisätään 3 pisaraa liuosta, jossa 15 on bromivetyä jääetikassa. Samalla sekoittaen lisätään tipottain 35,3 g (0,221 mol) bromia siten, ettei reaktio-seos sanottavasti värjäänny ruskeaksi. Lisäyksen tultua suoritetuksi sekoitetaan edelleen 15 minuutin ajan. Sitten suurin osa jääetikasta poistetaan tislaamalla.
20 Jäännös neutraloidaan lisäämällä kyllästettyä natriumvety-karbonaatti1iuosta, minkä jälkeen uutetaan kolmasti kaikkiaan 600 ml:11 a mety1eenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan natriumsulfaati11 a, suodatetaan ja 25 haihdutetaan kuiviin (saadaan 67,2 keltaista öljyä). Sitä trituroidaan metanolissa ja se uudelleenkiteytetään me-tanolista.
Saanto: 65,2 g värittömiä kiteitä (saanto 97 % teoreetti- 30 sesta)
Sp. 48 - 49°C (metanoli).
4- (4-kloorifenyvli1-4-okso-3-(1H-tieno(3.4.-d)imidatsol-2-yy 1 i )tio butaanihappometwliesteri-hvdrobromidi 35 4.00 g (25,6 mmol) 1,3-dihydro-tieno(3,4-d)imidatsoli-2-tionia ja 7,11 g (23,3 mmol) 3-bromi-4-(4-kloorifenyyli)-4- li 9 89363 okso-butaanihappometyyliesteriä liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista metanolia ja liuosta keitetään palautus jäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Sitten liuokseen lisätään noin 1 g aktiivihiiltä ja se suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin.
5 Saatua jäännöstä uutetaan dietyylieetteri1lä.
Saanto: 9,10 g vaaleanruskeita kiteitä (saanto 84,6 % teoreettisesta)
Sp. 180 - 185°C, haj. (asetoni).
10
Esimerkki 2 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3' ,4 *-4,5)imidatsoli(2.1-bltiat-soli-2-etikkahappo 15 2,00 g (551 mmol) 3-(4-kloorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imi-datso(2,1-b)tiatsoli-2-etikkahappometyyliesteriä lietetään 20 ml:aan metanolia, lietteeseen lisätään 3 ml natriumhy-droksidin 2 N vesiliuosta ja seosta keitetään palautusjääh-20 dyttäen 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutetaan noin 10 ml:ksi ja tehdään happamaksi lisäämällä 2 N kloorivety-happoa. Saostunut tuote suodatetaan eroon, pestään kolmeen kertaan tislatulla vedellä ja uul1eenkiteytetään metanolis-ta.
25
Saanto: 1,50 g värittömiä kiteitä (saanto 78 % teoreettisesta)
Sp. 200 - 210°C, haj. (metanoli).
1H-NMR (DMSO): delta (miljoonasosaa): ; 30 8,87 (s, leveä, 1H, -COOH); 7,72 (s, 4H, Ph-H); 7,42; 6,77; 6,74 (AB, 2H, Th-H); 3,83) (s, 2H, -CH2-COO-).
Esimerkki 3 • 35 Immuunisäätelijävaikutuksen tutkiminen tehosteella indusoidulla moniniveltulehduskokeella rotassa ίο 8 9 363 3-(4-k1oorifenyyli)-tieno(3',4'-4,5)imidatso(2,1-b)tiatso-li-2-etikkahapon (yhdiste A = kyseisen patenttihakemuksen esimerkin 2 mukainen yhdiste) mitattua farmakologista vaikutusta verrattiin 3-(4-kloorifenyyli)tiasolo(3,2-a)-5 bentsimidatsoli-2-etikkahappoon (tilominoli, yhdiste B) ja 5- (4-kloorifenyyli)tieno(2',3'-4,5)imidatso(2,l-b)tiatsoli- 6- etikkahappoon (yhdiste C) tehosteella indusoidulla moni-nivel tul ehduskokeel 1 a rotassa.
10 Tässä kokeessa naarapuolisi1 le Lewis-rotille, joilla oli synnynnäinen immuunipuutos, annettiin tutkittavia aineita päivittäin 16 päivän aikana vatsaontelon sisäisesti pitoisuutena 10 mg/kg ruumiinpainoa. Ainetta kohden käytettiin 6 eläintä. Verrokkeina käytettiin eläimiä, joille annettiin 15 0,5 % karboksimetyyliselluloosaa vaikuttavan aineen asemes ta. Päivänä nolla (eli päivänä, jolloin tutkittavien aineiden antamiseen ryhdyttiin) kullekin koe-eläimel1 e annettiin ruiskeena 0,75 mg Mycobacterium butyricumia 0,1 ml:ssa Freundin tehostetta jalkapohjanihon sisäisesti oikeaan 20 käpälään. 11. - 14. päivänä vasemmassa käpälässä, johon ei ollut ruiskutettu mitään, tavattiin sekundäärireaktio, joka ilmeni käpälän turpoamisena. Koska tämän turpoamisen aiheuttaa immuunireaktio, katsotaan immuunisäätelijoiksi aineet, jotka vähentävät tätä geneettis-sidonnaista ja sai-25 raalloista immuunireaktiota. Turpoamisen suuruus mitattiin päivittäin pletysmometrisesti ja se ilmaistiin millilitroi-na.
Tämän kokeen tulokset on koottu taulukkoon 1 sekä liittee-30 seen 1.
li n 69363
Taulukko 1 Käpaläti1avuus, ml
5 Verrokki Tilomisoli Yhdiste A Yhdiste C
pv (0.5 % CMC) 10 mg/kq i.p. 10 ma/kg i.P. 10 mg/kq i.P-u-0 0,39±0,0 2 0,39±0,02 0,39±0,02 0,40+0,02 11 0,41+0,02 0,45+0,02°°° 0,38±0,02** 0,44±0,03° 12 0,41±0,03 0,46±0,02°° 0,39±0,02 0,44+0,02° 10 13 0,41+0,02 0,45±0,02°° 0,39±0,01* 0,43+0,02° 14 0,47±0,07 0,45±0,01 0,44±0,02 0,43±0,01 16 0,50+0,05 0,53±0,05 0,46±0,03* 0,50+0,05 ° merkittävä nousu 15 * merkittävä lasku CMC: karboksimetyyliselluloosa
Kuten taulukosta 1 ja liitteestä 1 voidaan havaita, vain yhdiste A oli estänyt immuunireaktiosta johtuvan seundääri-20 reaktion kaikkina tutkittuina ajankohtina.
Claims (2)
12 09363 Pa tenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden tieno-(3',4’-4,5)imi-datso(2,1-b)tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden 5 kaava on: R1 f ^coor2 ar jossa
15 Rj on halogeeni ja R2 on vety tai C^-C^alkyyl i, ja silloin kun R2 on vety, niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistamiseksi, joka menetelmä on tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on: 20 25 <Χ>-Ηπμ ^ coor2 jossa on kuten edellä määritelty ja R2 on C1-C4-alkyyli, tai sen happoadditiosuola, syklisoidaan vettä poistavien reagenssin, 30 kuten polyfosforihapon tai fosforioksikloridin, läsnäollessa, lämpötilassa noin 60 - 100°C, minkä jälkeen b) valinnaisesti näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on C^-C^alkyyli, saippuoidaan alkalisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on vety, ja 35 c) haluttaessa menettelyvaiheessa b) saatu kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä käyttäen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. I I 13 8 9 363 Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla tieno-(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat med fortneln: 4. α>· där är halogen och R2 är väte eller C^-C^-alkyl, och dä när R2 15 är väte, deras farmaceutiskt godtagbara salter, vilket förfarande är kännetecknat därav, att a) en förening med formeln: 20. o1 CO^s~rH ^ coor2 25 där R^ är säsom ovan definierad och R2 är C^-C^alkyl, eller dess syraadditionssalt, cykliseras i närvaro av vatten avlägsnande reagenser, säsom polyfosforsyra eller fosforoxikiorid, vid ca. 60 - 100°C, varefter 30 b) eventuell, den sä erhällna föreningen med formeln I, där R2 är C^-C4-alkyl, förtvälas alkaliskt tili en förening med formeln I, där R2 är väte, och c) vid behov den i förfarandesteget b) erhällna fria syran med formeln I omvandlas genom användning av oorganiska eller 35 organiska baser till ett farmaceutiskt godtagbart sait.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0220288A AT394046B (de) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT220288 | 1988-09-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894193A0 FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| FI894193A7 FI894193A7 (fi) | 1990-03-09 |
| FI89363B FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| FI89363C true FI89363C (fi) | 1993-09-27 |
Family
ID=3529895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894193A FI89363C (fi) | 1988-09-08 | 1989-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978671A (fi) |
| EP (1) | EP0358116A3 (fi) |
| JP (1) | JPH02115189A (fi) |
| KR (1) | KR900004747A (fi) |
| CN (1) | CN1025197C (fi) |
| AT (1) | AT394046B (fi) |
| AU (1) | AU616301B2 (fi) |
| CS (1) | CS275035B2 (fi) |
| DD (1) | DD284236A5 (fi) |
| DK (1) | DK441689A (fi) |
| FI (1) | FI89363C (fi) |
| HU (1) | HU201330B (fi) |
| IL (1) | IL91544A0 (fi) |
| LT (1) | LT3946B (fi) |
| MY (1) | MY105044A (fi) |
| NO (1) | NO893428L (fi) |
| NZ (1) | NZ230555A (fi) |
| PH (1) | PH26102A (fi) |
| PT (1) | PT91656B (fi) |
| SU (1) | SU1739851A3 (fi) |
| UA (1) | UA13480A (fi) |
| YU (1) | YU171789A (fi) |
| ZA (1) | ZA896682B (fi) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
| EP0284893A3 (de) * | 1987-04-03 | 1990-04-18 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1988
- 1988-09-08 AT AT0220288A patent/AT394046B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-25 NO NO89893428A patent/NO893428L/no unknown
- 1989-08-26 MY MYPI89001176A patent/MY105044A/en unknown
- 1989-08-30 US US07/401,135 patent/US4978671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 EP EP19890116131 patent/EP0358116A3/de not_active Withdrawn
- 1989-08-31 ZA ZA896682A patent/ZA896682B/xx unknown
- 1989-09-04 NZ NZ230555A patent/NZ230555A/xx unknown
- 1989-09-04 CS CS895106A patent/CS275035B2/cs unknown
- 1989-09-05 AU AU41098/89A patent/AU616301B2/en not_active Ceased
- 1989-09-06 PH PH39210A patent/PH26102A/en unknown
- 1989-09-06 FI FI894193A patent/FI89363C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 KR KR1019890012853A patent/KR900004747A/ko not_active Withdrawn
- 1989-09-06 IL IL91544A patent/IL91544A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 DD DD89332414A patent/DD284236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 PT PT91656A patent/PT91656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 HU HU894730A patent/HU201330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 JP JP1230584A patent/JPH02115189A/ja active Pending
- 1989-09-07 YU YU01717/89A patent/YU171789A/xx unknown
- 1989-09-07 DK DK441689A patent/DK441689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-07 CN CN89106978A patent/CN1025197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-08 SU SU894742029A patent/SU1739851A3/ru active
- 1989-09-08 UA UA4742029A patent/UA13480A/uk unknown
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1811A patent/LT3946B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO893428D0 (no) | 1989-08-25 |
| CS8905106A3 (en) | 1992-01-15 |
| LTIP1811A (en) | 1995-08-25 |
| DK441689A (da) | 1990-03-12 |
| AU616301B2 (en) | 1991-10-24 |
| SU1739851A3 (ru) | 1992-06-07 |
| EP0358116A3 (de) | 1991-08-21 |
| KR900004747A (ko) | 1990-04-12 |
| AT394046B (de) | 1992-01-27 |
| FI894193A7 (fi) | 1990-03-09 |
| EP0358116A2 (de) | 1990-03-14 |
| FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| CN1040983A (zh) | 1990-04-04 |
| NZ230555A (en) | 1991-02-26 |
| HU201330B (en) | 1990-10-28 |
| MY105044A (en) | 1994-07-30 |
| ZA896682B (en) | 1990-08-29 |
| CS275035B2 (en) | 1992-01-15 |
| JPH02115189A (ja) | 1990-04-27 |
| UA13480A (uk) | 1997-04-25 |
| US4978671A (en) | 1990-12-18 |
| YU171789A (en) | 1991-04-30 |
| CN1025197C (zh) | 1994-06-29 |
| NO893428L (no) | 1990-03-09 |
| LT3946B (en) | 1996-05-27 |
| PT91656B (pt) | 1995-05-31 |
| ATA220288A (de) | 1991-07-15 |
| DD284236A5 (de) | 1990-11-07 |
| FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| PT91656A (pt) | 1990-03-30 |
| DK441689D0 (da) | 1989-09-07 |
| HUT51631A (en) | 1990-05-28 |
| PH26102A (en) | 1992-02-06 |
| IL91544A0 (en) | 1990-04-29 |
| AU4109889A (en) | 1990-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1038871A (en) | Process for the preparation of new pyridine derivatives | |
| JP3096047B2 (ja) | 含硫黄縮合ピリミジン誘導体 | |
| EP0506194B1 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| MC1707A1 (fr) | Dérivés de pyridine tricycliques | |
| US3976686A (en) | [1-Oxo-2,3-hydrocarbylene-5-indanyloxy(or thio)]alkanoic acids | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| PL91000B1 (en) | Process for the manufacture of indole derivatives [gb1407658a] | |
| EP0566288B1 (en) | Flavone derivatives | |
| JPS6241234B2 (fi) | ||
| US5183816A (en) | Bicyclic sulfur-containing compounds | |
| US4044023A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkylcarboxylic-acid esters | |
| CS264298B2 (cs) | Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů | |
| US3962437A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| KR840001285B1 (ko) | 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법 | |
| NL9000491A (nl) | Nieuwe triazool-pyrimidinederivaten. | |
| EP0165017A2 (en) | Novel tetrahydro-B-carboline derivative and processes for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMISCH PHARMAZEUTISCHE |