FI76810C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76810C FI76810C FI832582A FI832582A FI76810C FI 76810 C FI76810 C FI 76810C FI 832582 A FI832582 A FI 832582A FI 832582 A FI832582 A FI 832582A FI 76810 C FI76810 C FI 76810C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- amino
- tetrahydro
- compound
- thiazolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Description
1 76810
Menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden tiatsolo-tieno-atsepiini- ja tiatsolo-tieno-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-aminotetrahydrotiatsolo/4',5':5,4/ tieno-atsepiineja ja -pyridiineja, joiden kaava I on /CH2Tnf?TNHi jossa Λ on ryhmä, jonka kaava on i /CH2- vCH2- ^CH2-CH2-
R-N R-N tai R-N
^ N
jolloin R on vetyatomi, 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai alkanoyyli-ryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, yhteensä 2-5 hiiliatominen alkoksikarbonyyliryhmä tai mahdollisesti halogeeni-atomilla substituoitu bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditio-suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin sydämeen ja verenkiertoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin sydämen lyönti-nopeutta alentava vaikutus.
2 76810
Ryhmän R määrityksen yhteydessä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi vatyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, for-myyli-, asetyyli-, propionyyli-, n-butanoyyli-, n-pentanoyy-li-, 2-metyyli-propionyyli-, pivaloyyli-, allyyli-, krotyyll-, penten-2-yyli-, penten-3-yyli-, metoksikarbonyyli-, etoksi-karbonyyli-, n-propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, n-butoksikarbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, tert.butoksi-karbonyyli-, bentsyyli-, klooribentsyyli-, bromibentsyyli-tai fluoribentsyyliryhmä.
i
Parhaina pidettyjä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat kuitenkin edellisen yleiskaavan mukaiset 2-araino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/41,5’:5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4', 5': 5,4tieno/3,2-c/pyri-diini-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/41,5':5,4/tieno/ 2,3-c/pyridiini- ja 2-amino-6,7,8,9-tertahydro-5H-tiatsolo-/4’,5':5,4/tieno/2,3-c/atsepiini-johdokset, joissa R on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-3-hiili-atominen alkanoyyliryhmä, yhteensä 2-4-hiiliatominen alkoksi-karbonyyliryhmä, mahdollisesti kloori- tai bromiatomilla substituoitu bentsyyliryhmä tai allyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Erityisen suositeltuja esillä olevan keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat kuitenkin edellisen yleiskaavan I mukaiset 2-amlno-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5 *:5,4/tie-no/2,3-d/atsepiini- ja 2-araino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/ 4',5':5,4/tieno/2,3-c/pyridiini-johdokset, joissa 3 76810 R on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli- tai bentsyyliryhmM, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditio-suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menete lmillä: a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste crr CHa 8 NH2 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dirodaanin kanssa.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa tai liuotinseokses-sa, kuten jääetikassa, etikkahappo/vedessä, dioksaani/etikkaha-possa, metanolissa, tetrahydrofuraanissa tai laimeassa suolahapossa, lämpötiloissa välillä -5 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 25°C.
Tällöin valmistetaan reaktiossa tarvittava dirodaani tarkoita lksenmukaisesti hapettamalla rodaanivety, esimerkiksi kloorilla, bromilla, raskasmetallisuolalla, kuten kuparisul-faatilla tai hapettamalla anodisesti, joka rodaanivety toisaalta vapautetaan rodaanivedyn suolasta» parhaiten alkali-suolasta, kuten natium- tai kaliumsuolasta, hapon, kuten etlkkahapon, suolahapon tai rikkihapon avulla, tai dirodaani valmistetaan hajottamalla vastaava raskasmetallisuola, kuten kuparidirodaani.
Lisäksi voidaan yleiskaavan II mukainen yhdiste valmistaa __ - r ___ 4 76810 reaktioseoksessa dekarboksyloimella vastaava 2-amino-3-karbokai-yhdista tai hydrolysoimalla ja sen jSlkeen dekar-boksyloida vastaava alkoksikarbonyyliamino-yhdiste hapon, kuben trifluorietikkahapon, jääetikka/bromivedyn tai dloksaani/kloorivedyn läsnäollessa.
b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on metyyli tai etyyli, pelkistetään sellainen kohdassa a saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R on alhoksi karbonyyli- tai asetyyliryhmä litiumalumiinihydridillä, jolloin ensin mainitussa tapauksessa saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R on metyyli ja jälkimmäisessä sellainen missä R on etyyli.
Pelkistäminen suoritetaan hydridin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimesaa, kuten dietyylieette-rissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai pyridiini/tetra-hydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumielämpötilassa. Pelkistäminen suoritetaan litiumalumiinihydridillä.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suololkseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet, joita voidaan käyttää puhdistamattomina tuotteina, saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä,'esimerkiksi suorittamalla vastaavassa syklisessä ketonissa Vilsmeier'in reaktio, muuntamalla näin saatu kloori-formyyliyhdiste oksii? mlnsa kautta vastaavaksi nitriilikai, saattamalla saatu nitrii- 5 76810 ]I reagoimaan tioglykoliesterin kanssa ja sen jälkeen syklisoimalla. Näin saadut esterit voidaan hydrolyysin jälkeen dekarboksyloida. Yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat osittain kohteena eurooppalaisessa patenttihakemuksessa Θ2 100 745.7, 16.02.1981, joka on 25.06.1982 julkistettu numerolla 0 058 341, so. ne voidaan valmistaa siinä kuvatuilla menete lmillä.
DhR-patentista 92 722 tunnetaan tiatsolo- ja oksatsolo-/S,4 d/atsepiineja ja niiden happoadditiosuoloja, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on verenpainetta alentava ja/tai yskää lieventävä vaIkutus.
Vielä farmakologisesti tehokkaampien yhdisteiden kehittämiseksi päädyttiin esillä olevassa hakemuksessa kuvattuihin keksinnön mukaan valmistettuihin yhdisteisiin, joilla erityisesti on sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityi- 6
7681 O
sesti verenpaineeseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi voimakas sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus.
Jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet: A = 7-etyyli-2-amino-6)7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4'5':5,4/- tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi, B = 2-amino-7-bentsyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo-/4',5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini, ;· 11 C = 7-a1lyyli-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiätsoio-/4' ,5 ' :5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-d ihydrokloridi, 0 = 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-isopropyyli-5H-tiatsolo-/4' ,3 ' :5,4/tieno/2,3-d/atsep iini-d ihydrokloridi, E = 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi, F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-propyyli-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydro kloridi, G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-metyyli-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridini-dihydrokloridi ja H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydro kloridi 1. Vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntitaa.juuteen
Metodii kka:
Leikkaamattomista, narkotisoiduista rotista rekisteröitiin verenkierron muutokset testattavien yhdisteiden intravenöösin
II
7 injisoinnin jälkeen. 7681 0
Kokeen suoritus:
Koi rasrotat, joiden paino oli noin 200 g, narkotisoidaan pentobarbitaa li 11 a (50 mg/kg i.p.). Eläimet hengittävät spontaanisti liitetyn trakeaka nyyli n kautta. Verenpaine mitataan A. carotis valtimosta elektromekaanisen painemuuntimen avulla; sykeaalto laukaisee takograaf in, joka rekisteröi jatkuvatoimisesti sydämen lyöntitaajuuden. Molemmat parametrit liitetään polygraafille. Testattavat aineet injisoidaan katetrin läpi V. jugularis laskimoon.
Annostuksella 3 mg/kg i.v. aiheuttivat tutkittavat aineet lyhytaikaisen verenpaineen alkunousun jälkeen pitkäaikaisen paineen laskun. Sydämen lyöntitaajuus oli selvästi ja kauan alentunut. Maksimaaliset arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yhdiste Annos Verenpaine, mmHg Sydämen lyöntitaajuuden mg/kg Nousu- Lasku- lasku, lyöntiä/minuutti i.v. vaihe va ihe Ä 3 + 52 - 10 I 90 B 3 - 25 - 93
C I
5+17-15 - 150 D , 5 +23-20 - 78 E , 5+30-29 - 108 F , 5 +16-12 - 65 G 3 +46-30 - 95 H i +38-34 - 100 2. Vaikutus presynaptisiin g-adrenoreseptoreihin: Sähköisesti laukaistun takykardian estovaikutus 8 I,
Metodiikka : 7681 0
Hermon adrenergisessäpäässä on noradreliinin vapautumisen itsesäännöstelyjärjestelmä. Resynaptisten a-adrenoreseptoreiden kiihottaminen vaikuttaa noradreliinin vapautumista estävästi ja siten adrenergistä neurotransmissiota rajoittavasti.
Näitä "feedback" reseptoreita kiihottamalla heikkenee vastaavasti adrenergisen ärsytyksen vaikutus kohde-elimessä.
Mallissa, jossa käytetään sähköisesti ärsytettyjä spinaali-rottia, heikennetään presynaptisesti ja α-mineettisesti tehokkaiden aineiden avulla sydämen sähköisesti indusoitua täkyka rdiaa.
Kokeen suoritus:
Koirasrotat, joiden paino on 350 - 400 g, narkotisoidaan pentobarbitaa li 11 a (50 mg/kg i.p.), katkaistaan kiertäjähermo, käsitellään atropiinilla (1 mg/kg s.c.) ja trakeakanyloidaan. Silmän poiston jälkeen silmäkuoppa puhkaistaan, aivot tuhotaan ja metallisauva työnnetään selkärangan kanavaan. Eläimet, jotka on esikäsitelty ga11amiini11 a (4 mg/kg i.v.), hengittävät keinotekoisesti. Käytetyn metallisauvan halkaisija on 2,5 mm ja se on eristetty (polttoemaloitu). Kärjestä mitattuna sauva on paljas 7 - 8 cm etäisyydellä. Tämä paljas kohta tulee sauvaa eteenpäin työnnettäessä jälkimmäisen kaula-ja ensimmäisen rintanikaman korkeudelle. Stimulaattorin avulla suoritetaan suprämäksi maa 1inen ärsytys (suorakulma-impulssi 50V, 2 ms; 0,2 Hz; ärsytysaika 25 s) vastaelektrodiin, joka on työnnetty eläimen niskanahkaan.
Verenpaine mitataan A. carotis valtimosta sähkömekaanisen painemuuntimen avulla. Pulssiaalto laukaisee takograafin, joka antaa jatkuvatoimisesti sydämen lyöntitaajuuden. Molemmat signaalit rekisteröidään monikanavapiirturiin.
Saadaan annos (D^g), joka estää 50-prosenttisesti sähköisesti indusoidun takykardian.
7681 0 9
Yhdiste Sähköisesti laukaistun takykardian estokyky __J_^50_ A 290 ^g/kg i.v.
3. Vaikutus postsynaptisiin α-adrenoreseptoreihin; Verenpaineen nousu spinaa1iroti11 a:
Metod iikka;
Mallissa, jossa käytetään spinaa1irottia, mitataan postsynap-tisten a-adrenoreseptoreiden kiihottamisen jälkeen tapahtuva verenpaineen nousu.
Kokeen suoritus;
Koirasrotat, joiden paino on 200 - 250 g, narkotisoidaan (1,2 g/kg ureataani, i.p., 1 mg/kg atropiini s.c.). Tämän jälkeen avataan selkäydinkanava. Kohdassa erotetaan selkäydin ja meta11 ison diila tuhotaan Medulla oblongata ja aivot. Eläimet hengittävät keinotekoisesti; kaulalaskimoon liitetään polyetyleeni-katetri ja verenpaine rekisteröidään A. carotis valtimosta Statham-elementin avulla Grass-poly-graa fii n.
Saadaan annos (D^g), joka nostaa valtimoverenpainetta 30 mmHg.
Yhdiste Verenpainetta nostava vaikutus __°30_ A 145 yjg/kg i . v.
H 0,36 mg/kg i.v.
-=--- i; ...____ ίο 7681 0 4. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä oraalisen tai intravenöösin antamisen jälkeen (tarkkailuaika: 14 päivää):
Yhdiste LD5Q
A 34 mg/kg i.v. 320 mg/kg p.o.
F >300 mg/kg p.o.
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat sydän- ja verenkiertosairauksien, angina pectoris-vaivojen hoitoon sekä sydämen lyöntitaajuuden alentamiseen. Tätä varten nämä voidaan, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi tai liuoksiksi. Yksit-täisannos on 0,02 - 0,3 mg/painokilo, parhaiten 0,02 -0,08 mg/painokilo, 1-3 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtötuotteiden valmistaminen:
Esimerkki A
2-amino-5,6,7.8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-c/atsepiini-3.7- dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 3,7 g (0,02 moolia) heksahydro-atsepinon(4)-l-karboksyyli-happo-etyyliesteriä ja 2,26 g (0,02 moolia) syanietikkahappo-etyyliesteriä ja 0,65 g (0,02 moolia) rikkiä suapendoidaan 20 ml:aan etyylialkoholia. Tähän suspensioon tiputetaan sekoittaen 5 ml morfoliinia, jolloin lämpötila nousee noin
7681 O
11 30°C:een. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia 50°C:ssa ja annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Seuraavana päivänä erotetaan imulla tällä välin saostunut kiinteä tuote ja kiteytetään uudelleen isopropyyli alkoho1 ista.
Saanto: 3,6 g (58 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 104-106°C
Lask.: C 53,86 H 6,41 N 8,98 S 10,25 Saatu: 53,90 6,40 9,04 10,32
Esimerkki B
2-amino-5,6t7,8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsep iini-3-ka rboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi
Liuokseen, joka sisältää 41 g (0,15 moolia) 5-bromi-heksa-hydro-atsepinoni-(4)-hydrobromidia 90 ml:ssa metyylialkoholia, tiputetaan 10-15°C:ssa 25 minuutin sisällä liuos, joka sisältää 11,1 g (0,15 moolia) natriumvetysulfidia 120 ml:ssa metyylialkoholia. Sekoitetaan vielä 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10-15°C:ssa 14,9 g (0,15 moolia) syani-etikkahappometyyliesteriä. Tämän jälkeen lisätään tipottain ja voimakkaasti sekoittaen 21,9 g (0,3 moolia) dietyyliamiinia 20 minuutin sisällä, jolloin sisälämpötila nousee 8°C:sta 26°C:een. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia 40°C:ssa, Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan laimeaan natriumhydroksidiin ja ravistellaan kloroformin kanssa. Kloroformifaasit pestään laimealla natriumhyd-roksidilla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelipylväässä (kloroformi/metanoli/vesip it oinen ammoniakki = 7:4:0,25). Vastaavien jakeiden yhdistämisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan metanoliin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä isopropyylialkoholipitoista suolahappoa, minkä jälkeen erotetaan imulla. Niukkaliukoinen suola kiehautetaan kaksi kertaa metanolin kanssa.
Saanto: 5,4 g (13,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 256°C:sta lähtien (haj.) -π I1. ___ 7681 0
Lask.: C 45,71 H 5,75 N 10,66 Cl 13,49 S 12,20
Saatu: 45,67 5,81 10,64 13,50 12,04
Esimerkki C
2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-6-propyyli-5.6.7.8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsepiini 8,5 g (0,0335 moolia) 5,6,7,8-tetrahydro-6-propyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-2-karboksyylihappo-hydratsidia liuotetaan 70 ml:aan 2n suolahappoa ja diatsotoidaan -5 - 0°C:ssa liuoksella, joka sisältää 2,8 g (0,04 moolia) natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 50 minuuttia 0°C:ssa ja tämän jälkeen muodostunut sakea kidepuuro peitetään 150 ml :11a metyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään 40 ml väkevää ammoniakkiliuosta, metyleenikloridifaasi erotetaan ja vesikerros uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla.
Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa 30°C haudelämpötilassa.
Tämän jälkeen lisätään vielä kaksi kertaa bentseeniä ja haihdutetaan tyhjiössä.
Atsidisanto: 8,5 g (95,8 % teoreettisesta), vaaleanruskea öljy.
Yhdiste (0,032 moolia) liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista dioksaania ja 30 minuutin sisällä lisätään tipottain 90°C:een kuumennettu seos, joka sisältää 30 ml absoluuttista dioksaania ja 2,9 g (0,0385 moolia) tert. butyyli alkoholia. Tällöin tapahtuu voimakasta typen kehittymistä. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 1,5 tuntia kiehuttaen ja annetaan jäähtyä yön aikana. Seuraavana päivänä haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväässä (etikka-happo et yy li es te ri /et yy li a lkohol i /väkevä vesipitoinen ammoniakki = 0,2:7:0,7). Vastaavien jakeiden yhdistämisen jälkeen haihdutetaantyhjiössä.
Saanto: 5,5 g (55 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 141-143°C.
7681 O
13
Esimerkki D
6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsepiini- dihydrobromidi 2,0 g (0,0068 moolia) 6-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikar-bonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiin'ia listaan sekoittaen ja 0°C:een jäähdyttäen 18 ml:aan 40-pro-senttista jääetikan ja bromivedyn liuosta, jolloin samalla johdetaan kuivaa typpeä. Sekoitetaan 3 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tipottain 60 ml absoluuttista eetteriä, sekoitetaan 15 minuuttia ja dekantoidaan. Lisätään useita kertoja absoluuttista eetteriä ja dekantoidaan, minkä jälkeen aluksi liimamainen aine tulee kiteiseksi ja imulla erotettavaksi. Se pestään vielä useita kertoja absoluuttisella eetterillä ja kuivataan eksikkaattorissa fosoripentoksidi11a. Saanto: 1,8 g (75 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 50°C:sta lähtien (haj.).
Lask.: C 33,54 H 5,07 N 7,82 Br 44,62 S 8,95
Saatu: 33,80 5,29 7,36 44,30 8,84
Esimerkkien A - D kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/-at sep iini-3-karboksyy1ihappo-etyyliesteri-hydrokloridi Saanto: 23 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 228-229°C (haj.)
Lask.: C 58,93 H 6,32 N 7,63 Cl 9,66 S 8,74
Saatu: 58,64 6,32 7,36 9,34 8,52 6-etyyi-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atse-piini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-oksalaatti Saanto: 32 % teoreettisesta Sulamispiste: 173-174°C (iia j . ) i «t 14
7681 O
Lask.: C 50,27 H 6,19 N 7,82 S 8,94
Saätu : 50,25 6,36 7,64 9,23 6-allyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/at8S- pii ni-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Saanto: 26,1 % teoreettisesta, punainen öljy
Lask.: Moolipiikki m/e = 280
Saatu: Moolipiikki m/e = 280 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-3,6-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri ja 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-c/atsepiini-3,7- dikarboksyylihappo-dietyyliesteri
Saanto: 16,1 % teoreettisesta
Sulamispiste: 122-125°C
Lask.: C 53,83 H 6,45 N 8,97 S 10,26 Saatu: 54,00 6,35 9,16 10,06 2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro- 6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 38,5 S teoreettisesta
Lask.: C 61,90 H 8,44 N 9,02 S 10,33
Saatu: 61,68 8,56 9,18 10,19 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/- atsepiini-dihydrobromidi Saanto: 83,5 % teoreettisesta
Lask.: C 35,50 H 5,42 N 7,53 S 8,61 Br 42,94
Saatu: 35,19 5,63 7,64 8,32 42,51
6-allyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepi ini Saanto: 29,6 % teoreettisesta Sulamispiste: 135-137°C
Lask.: C 62,31 H 7,84 N 9,08 S 10,39
Saatu: 62,40 7,93 9,06 10,50
II
15 7681 0 6-allyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini- dihydrbromidi
Saanto: 83,3 % teoreettisesta Sulamispiste: 50°C:sta lähtien (haj.)
Lask.: C 35,69 H 4,90 N 7,57 Br 43,18 S 8,66
Saatu: 35,70 5,33 6,95 42,70 8,36 2-amino-6-(4-kloori-bentsyyli )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-/2,3-d/atsepiini-dihydrobromidi Saanto: 75 % teoreettisesta Sulamispiste: 225°C:sta lähtien (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e s 292/294 (1 Cl)
Saatu: Moolipiikki m/e = 292/294 (1 Cl) 6-bentsyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8- tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 45 % teoreettisesta, keltainen öljy
Lask.: Moolipiikki m/e s 358
Saatu: Moolipiikki m/e s 358 2-amino-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/-at sep iini-dihydrobromidi Saanto: 84 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-234°C
Lask.: C 42,87 H 4,80 N 6,67 Br 38,03 S 7,63
Saatu: 42,90 4,87 6,37 37,90 7,80 6-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8- tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 30,5 % teoreettisesta
Sulamispiste: 149-151°C
Lask.: C 60,78 H 8,16 N 9,45 S 10,82
Saatu: 61,00 8,22 9,40 11,04 5-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyli)-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/3,2-c/atsepiini Saanto: 67,5 % teoreettisesta, 16 7681 0 ·
Sulamispiste: 154-156°C
5-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/at eepiini-dihyd robromidi
Saanto: 100 % teoreettisesta (hygroskooppinen)
Sulamispiste; Sintrautuu 100°C:stas lähtien, 210°C;sta lähtien (haj.).
Lopputuotteiden valmistaminen;
Esimerkki 1 7-et yy li-2-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4>.5l:5.4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi 16,9 g (0,063 moolia) 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridia 200 ml:ssa jää-etikkaa, johon on lisätty 10 ml vettä, sekoitetaan, kunnes se liukenee täysin. Tämän jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 36,6 g (0,37 moolia) kaliumrodanidia 40 ml:88a vettä, ja hitaasti tipottain liuos, jossa on 10,0 g bromia (0,063 moolia) 30 ml:ssa jääetikkaa. Reaktion vaimennettua sekoitetaan vielä tunti ja annetaan seistä yön yli. Liukenemattomien ainesosasten suodattamisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, musta jäännös hierretään useita kertoja lämpimän veden kanssa ja imetään joka kerta eeliitin läpi. Yhdistetyt vesipitoiset suodokset säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, jäähdytetään jäävedessä, saostunut kiinteä tuote erotetaan imulla ja pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä. Kuivaamisen jälkeen ainetta sekoitetaan kolme tuntia kloroformissa huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla, pestään kylmällä kloroformilla ja kuivataan.
Vaaleanruskeat kiteet liuotetaan kuumaan metanoliin lisäämällä hieman kloroformia ja tehdään happameksi etanolipitöisellä suolahapolla. Jäävedessä jäähdyttämisen jälkeen dihydrokloridi erotetaan imulla ja kuivataan.
II
17 76810
Saanto: 6 g (30 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 256°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,60 5,12 21,55 13,01 19,50
Esimerkki 2 2-amino-7-bentsyyli-6.7.8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4l.5>:5.4/-tieno/2.3-d/atsepiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-bentsyyli- 5,6,7,8-te trahydro-4H-tieno/2,3-d/atsep ii ni-dihydrokloridista , ka liumrodanidi s ta ja bromista.
Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 191-192°C
Lask.: C 60,92 H 5,43 N 13,32 S 20,33
Saatu: 61,24 5,53 12,97 20,45
Esimerkki 3 2-amino-7-(4-klooribentsyyli)-6,7.8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/41,5':5.4/tieno/2,3-d/atsep iini-dihyd rokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-(4-kloori- bentsyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atse- piini-dihydrokloridista, ka liumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 220°C (haj.)
Lask.: C 45,45 H 4,29 Cl 25,15 N 9,94 S 15,17
Saatu: 45,60 4,15 25,10 10,02 15,35
Esimerkki 4 2-amino-7-propyyli-6,7,8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo-/4 1,51 :5,4/tieno/2,3-d/a tsep iini-dihyd ro kloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-propyyli-
7681 O
18 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepii ni-d ihydrok loridi sta , ka 1iumrodanidista ja bromista.
Saanto: 22 % teoreettisesta Sulamispiste: 230-233°C (haj.)
Lask.: g 42,35 H 5,63 Cl 20,83 N 12,35 S 18,84
Saatu: 42,25 5,79 20,45 12,50 18,95
Esimerkki 5 2-amino-7-isopropyyli-6,7t8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo -/4l,5l:5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrok loridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydro-kloridista, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 28 % teoreettisesta Sulamispiste: 243-245°C (haj.)
Lask.: C 42,35 H 5,63 Cl 20,83 N 12,35 S 18,84
Saatu: 42,35 6,00 21,00 12,27 18,85
Esimerkki 6 7-etyyli-2-amino-5,6t7.B-tetrahydro-tiat sol o/4 ^5^5.4/-tieno/3,2-c/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5-etyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 24 % teoreettisesta Sulamispiste: 250°C
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,68 4,90 22,52 13,41 20,30
Esimerkki 7 2-amino-7-propyyli-5,6t7,8-tetrahydro-tiatsolo/4l.51:5,4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
7681 O
19
Valmistetaan esimesrkin 1 mukaisesti 2-amino-5-propyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 29 % teoreettisesta Sulamispiste: 252-255°C (haj.) task.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,45 5,30 21,70 13,02 19,65
Esimerkki 8 2-amino-7-isopropyyli-5t6,7,8-tetrahydro-tiataolo /4^5^5,4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5-isopropyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 23 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 271-273°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,71 5,21 21,72 12,91 19,43
Esimerkki 9 7-aiiyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4l.5l:5.4/-tieno/3,2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5-allyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrdanidista ja bromista.
Saanto: 22 % teoreettisesta Sulamispiste: 246-247°C (haj.)
Lask.: C 40,74 H 4,66 Cl 21,87 N 12,96 S 19,77
Saatu: 40,52 4,90 21,80 13,06 19,77
Esimerkki 10 7681 0 20 2-am ino-6,7,8,9-tetrahyd ro -5H-tiat solo/4 ^5^5,4/tie no-72. 3-d/a t sepii ni-7-karboksyy lihap po etyyli este rl-hydro kloridi 7,6 g (0,025 moolia) 2-amino-6-karbetoksi-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/2,3-d/at sep ii ni-3-ka rboksyylihappo-natriumsuolaa (valmistettu saippuoimalla 7,8 g (0,025 moolia) 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-t ieno/2,3-d/at aep iini- 3,6-dikarboksyyli happo-dietyyliesteriä natriumhydroksidilla) liuotetaan 125 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 7,3 g (0,075 moolia) kaliumrodanidia ja 12,5 ml vettä. Reaktioseokseen lisätään sekoittaen ja tipottain liuos, joka sisältää 4 g (0,025 moolia) bromia 17 ml:esa jääetikkaa, ja sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen kaadetaan 500 ml:aan vettä, säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan viisi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään 3-4 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Kiinteä jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kaksi kertaa piihappogeelipylväässä (150 ml; kloroformi/metanoli = 100:3 ja kloroformi/etikkahappoetyyliesteri = 17:3). Vastaavat jakeet haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan kloroformin ja metanolin 10:1 seokseen ja tehdään happameksi isopropanolipitoisella suolahapolla. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan vielä kerran tyhjiössä, jäännös kiehautetaan etikkahappoetyyliesterissa ja suodatetaan imulla jäävedessä jäähdyttämisen jälkeen Saanto: 1,7 g (20,4 S teoreettisesta)
Sulamipiste: 212°C (haj.)
Lask.: C 43,17 H 4,83 Cl 10,62 N 12,50 S 19,21
Saatu: 43,31 5,01 10,75 12,79 19,45
Esimerkki 11 1 .......... ’ 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4l.5':5,4/tieno-/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi
II
76810-
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-3-karboksyylihappo-natrium-suolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 22,3 ?i teoreettisesta,
Sulamispiste: 310°C
task.: C 36,24 H 4,39 Cl 23,77 N 14,09 S 21,50
Saatu: 36,01 4,58 23,60 13,75 21,30
Esimerkki 12 7-allyyli-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsol o/4 '. 5 * : 5.4/-tieno/2t3-d/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-a.ll yy li-2-amino-5,6, 7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsep iini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-233°C (haj.)
Lask.: C 42,60 H 5,06 Cl 20,96 N 12,42 S 18,95
Saatu: 42,89 4,96 20,80 12,78 18,80
Esimerkki 13 2-amino-5,6.7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-tiatsolo/4,.5l:5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-lsi0pfcopyyli- 4,5-i6,7-tetrahydro-tieno/2,3- c/pyri dii ni-3-ka rboksy yli happo -natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 24,5 % teoreettisesta Sulamispiste: 250°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,54 5,26 21,80 13,08 19,45 22 7681 0
Esimerkki 14 6-allyyli-2-amino-5,6,7.8-tetrahydro-tiatsoio/4 tieno/2,3-c/pyridii ni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-allyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 7 % teoreettisesta Sulamispiste: 165°C (haj.)
Lask.: C 40,74 H 4,66 Cl 21,87 N 12,96 S 19,77
Saatu: 40,60 4,79 21,88 12,96 19,70
Esimerkki 15 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsoio/4'.5':5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-etyyli-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyri diini-3-karboksyylihappo-natrium-suolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 237°C (haj.)
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,54
Saatu: 38,25 4,84 22,40 13,40 20,20
Esimerkki 16 2-amino-6-propyyli-5,6,7.8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5t:5.4/-tieno/2.3-c/pyri diini-dihydrok loridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-propyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 224°C (haj.) 7681.0 23
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,64 5,41 21,54 13,28 19,90
Esimerkki 17 2-amino-6-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5,:5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-hydro kloridi
Valmistetaan esmerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 260-262°C (haj.)
Lask.: C 36,24 H 4,39 Cl 23,77 N 14,09 S 21,50
Saatu: 36,15 4,37 23,65 13,96 21,40
Esimerkki 18 6-asetyyli-2-amino-5,6t7.8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5*:5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-asetyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215°C (haj.)
Lask.: C 41,44 H 4,17 Cl 12,23 N 14,50 S 22,13
Saatu: 41,77 3,98 12,42 14,50 22,00
Esimerkki 19 2-amino-7-metyyli-5.6,7,8-tetrahydro-tiatsoio/4 *,5':5.4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridii ni-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
24 76810
Saanto: 5,4 % teoreettisesta Sulamispsite: 259-260°C (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e s 225 Saatu: Moolipiikki m/e = 225
Esimerkki 20 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyvli-5H-tiatsolo/4l,5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi 3 g (0,01 moolia) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiätsolo-/4',5':5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-7-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään hitaasti tipottain ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa suspensioon, joka sisältää 3 g (0,08 moolia) litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania. Reaktioseoksen lämpötilaa pidetään tällöin alle 30°C jäähdyttämällä silloin tällöin jääuedessä. Sekoitetaan vielä 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan seista yön yli. Seuraavana päivänä lisätään tipottain hitaasti ja jäissä jäähdyttäen 18 ml etikkahappoetyylies teriä siten, että lämpötila pysyy alle 25°C. Tämän jälkeen lisätään varovasti 10 ml vettä ja 3 ml 10-prosenttista natriumhydrok-sidia. Hydroksisakka erotetaan seliitin läpi imulla ja pestään useita kertoja kuumalla kloroformin ja metanolin seoksella tai kloroformilla. Suodoksen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 3 g viskoosista, tummaa öljyä, joka puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä /kloroformi/me-tanoli/väkevä vesipitoinen ammoniakki = 8,5:1,5:0,15/. Vastaavien jakeiden haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös is opropanoliin ja tehdään happameksi isopropanolipitoisella suolahapolla. Saostunut dihydrokloridi erotetaan imulla ja pestään kylmällä isopropanolilla.
Saanto: 0,55 g (18 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 271-273°C (haj.) task.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,80 4,50 22,90 13,37 20,55
Esimerkki 21
7681 O
25 2-amino-6,7,8t9-tetrahydro-6-metyyli-5H-tiatsolo/4l.5':5.4/-tieno/2,3-c/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti pelkistämällä 2-amino-6-karbetoksi-6,7,,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5':5,4/tieno-/2,3-c/atsepiini litiumalumiinihydridillä.
Saanto : 26 % teoreettisesta Sulamispiste: 217-220°C (haj.)
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,25 4,99 22,50 13,54 20,25
Esmerkki 22 6-etyyli-2-amino-5,6,7t 8-tetrahydro-tiatsolo/4 tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti pelkistämällä 6-asetyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4',5':5,4/tieno/2,3-c/-pyridiini litiumalumiinihydridillä.
Saanto: 29 Ä teoreettisesta Sulamispiste: 237°C (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e = 239 Saatu: Moolipiikki m/e = 239
Esimerkki 23 8-etyyli-2-amino-6,7,8t9-tetrahydro-5H-tiat SioJo/4 1.5 ' : 5.4/-tieno/3.2-c/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5-e ty y li-2-ami no-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/atsepiini-dihydrobromidista, ka liumrodanidista ja bromista.
Saanto: 21 % teoreettisesta Sulamispiste: 241-242°C (haj.)
7681 O
26
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,97 5,34 22,05 13,07 20,15
Esimerkki 24 2-amino-7-(2-klooribentsyyli)-6.7.8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo- /4',5 1 :5,4/tieno/2t3-d/atsepiini-dihyd rokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-(2-kloori-bentsyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridista, ka 1iumrodamidi sta ja bromista tai käyttämällä hapettimena kuparisulfaattia.
Saanto: 18 % teoreettisesta Sulamispiste: 203-206°C (haj.)
Lask.: C 45,45 H 4,29 N 9,94 S 15,17
Saatu: 45,21 4,17 9,83 15,15
II
Claims (1)
- 7681 O ' 27 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-amino-tetrahydrotiatsolo/4',5':5,4/tieno-atsepiineja ja -pyridiineja, joiden kaava I on /CH2 V._s \ N^NH2 \ I \ Il <11 N ch2 S ^- N jossa A on ryhmä, jonka kaava on /CH2- yCH2- .CH2-CH2- R-N R-N tai R-N nch2-, \ N jolloin R on vetyatomi, 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai alkanoyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, yhteensä 2-5 hiiliatominen alkoksikarbonyyliryhmä tai mahdollisesti halogeeniatomilla substituoitu bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnet-t u siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste s ch2 n.- n 1 I (I1' x CH2 S NH2 jossa · A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dirodaanin kanssa tai b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami- 28 7 6 8 1 0 seksi, jossa R on metyyli tai etyyli, pelkistetään sellainen kohdassa a saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R on alkoksi-karbonyyli- tai asetyyliryhmä litiumalumiinihydridillä, jolloin ensin mainitussa tapauksessa saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R on metyyli ja jälkimmäisessä sellainen missä R on etyyli ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. i i II 29 7681 O Förfarande för framst.ällning av farmakologiskt. effektiva 2-aminot.etrahydrotiazolo/4*,5' : 5,4/tienoazepiner och -pyri-diner med formeIn I /Cll2 -f f \^NH2 » 1 i T ci» ^ CH2 S ^ N där A är en grupp med formeln ,CH2- CH2- ^CI^-CHj- RV R-N tai R-N ch2-, ^ N varvid R är en väteatom, en .1-5 kolatoms alkyl- eller alkanoylgrupp, en 3-5 kolatoms alkenyIgrupp, en sammanlagt 2-5 kolatoms alk-oxikarbonyIgrupp eller eventuel.lt en med halogenatom substi-tuerad benzylgrupp, och deras syraadditionssalter, speciel.lt deras fysiologiskt lämp.liga syraadditionssalter, med oorga-niska eller organiska syror, kännetecknat av att a) en förening med den a.l.linänna formeln (II) , <“TX" CH2 8 NH2 där A avser samma som ovan, bringas att reagera med dirodan eller b) för framst.ällning av en förening med den allmänna formeln (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3230696 | 1982-08-18 | ||
| DE19823230696 DE3230696A1 (de) | 1982-08-18 | 1982-08-18 | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832582A0 FI832582A0 (fi) | 1983-07-15 |
| FI832582A FI832582A (fi) | 1984-02-19 |
| FI76810B FI76810B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76810C true FI76810C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=6171122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832582A FI76810C (fi) | 1982-08-18 | 1983-07-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4575504A (fi) |
| EP (1) | EP0103158B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5953493A (fi) |
| KR (1) | KR840005818A (fi) |
| AT (1) | ATE18228T1 (fi) |
| AU (1) | AU562253B2 (fi) |
| CA (1) | CA1200240A (fi) |
| DD (1) | DD210690A5 (fi) |
| DE (2) | DE3230696A1 (fi) |
| DK (1) | DK154891C (fi) |
| ES (2) | ES8405013A1 (fi) |
| FI (1) | FI76810C (fi) |
| GB (1) | GB2125403B (fi) |
| GR (1) | GR78685B (fi) |
| HU (1) | HU187118B (fi) |
| IE (1) | IE55871B1 (fi) |
| NO (1) | NO832964L (fi) |
| NZ (1) | NZ205312A (fi) |
| PT (1) | PT77208B (fi) |
| SU (1) | SU1158046A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA836090B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800891D0 (en) * | 1988-01-15 | 1988-02-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| BRPI0512742A (pt) * | 2004-06-30 | 2008-04-15 | Athersys Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente em que modulação de uma função 5-ht2c é desejada |
| BG66008B1 (bg) * | 2005-02-01 | 2010-10-29 | Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
| BRPI0707183A2 (pt) | 2006-01-19 | 2011-04-26 | Athersys Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença, distúrbio e/ou condição em um paciente |
| WO2011110219A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| KR20150108840A (ko) | 2012-12-21 | 2015-09-30 | 에이비티 홀딩 컴퍼니 | 세로토닌 5-ht2c 수용체 리간드로서 벤즈아제핀 및 그의 용도 |
| WO2014159067A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790549A (fr) * | 1971-10-26 | 1973-02-15 | Daiichi Seiyaku Co | Derives de thiazoloquinoleine et leur procede de preparation |
| DE2722416A1 (de) * | 1977-05-18 | 1978-11-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazolo-pyridine |
| US4220776A (en) * | 1978-12-21 | 1980-09-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(Pyridothienopyrazol)amides |
| CA1131226A (en) * | 1978-09-28 | 1982-09-07 | Tomohiko Munakata | Heterocyclic compounds |
| US4275065A (en) * | 1979-06-21 | 1981-06-23 | American Home Products Corporation | Modulating the immune response with 2-substituted-3-hydroxythiazolo[2,3-b]be |
| ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1982
- 1982-08-18 DE DE19823230696 patent/DE3230696A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-15 FI FI832582A patent/FI76810C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 AT AT83107831T patent/ATE18228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 DE DE8383107831T patent/DE3362301D1/de not_active Expired
- 1983-08-09 EP EP83107831A patent/EP0103158B1/de not_active Expired
- 1983-08-16 DD DD83253994A patent/DD210690A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 GR GR72224A patent/GR78685B/el unknown
- 1983-08-16 DK DK373783A patent/DK154891C/da active
- 1983-08-16 KR KR1019830003809A patent/KR840005818A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-08-16 SU SU833632073A patent/SU1158046A3/ru active
- 1983-08-16 PT PT77208A patent/PT77208B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 NZ NZ205312A patent/NZ205312A/en unknown
- 1983-08-17 IE IE1923/83A patent/IE55871B1/xx unknown
- 1983-08-17 ES ES524990A patent/ES8405013A1/es not_active Expired
- 1983-08-17 GB GB08322164A patent/GB2125403B/en not_active Expired
- 1983-08-17 AU AU18070/83A patent/AU562253B2/en not_active Ceased
- 1983-08-17 JP JP58150109A patent/JPS5953493A/ja active Pending
- 1983-08-17 CA CA000434806A patent/CA1200240A/en not_active Expired
- 1983-08-17 NO NO832964A patent/NO832964L/no unknown
- 1983-08-17 HU HU832891A patent/HU187118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-18 ZA ZA836090A patent/ZA836090B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-21 ES ES529893A patent/ES8500953A1/es not_active Expired
- 1984-09-12 US US06/649,898 patent/US4575504A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| US4816479A (en) | Xanthone derivatives and process for producing the same | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| FI76810B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| US5492906A (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine and therapeutic compositions containing them | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| JPS6346077B2 (fi) | ||
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| SU1440347A3 (ru) | Способ получени производных 9-или 11-нитроаповинкаминовой кислоты или их солей | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| EP0292051A2 (en) | Thienopyridine derivatives | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |