FI76810C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76810C FI76810C FI832582A FI832582A FI76810C FI 76810 C FI76810 C FI 76810C FI 832582 A FI832582 A FI 832582A FI 832582 A FI832582 A FI 832582A FI 76810 C FI76810 C FI 76810C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- amino
- tetrahydro
- compound
- thiazolo
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- PHNQOKOZTVTGPL-UHFFFAOYSA-N 2h-thieno[3,2-b]azepine Chemical compound C1=CC=NC2=CCSC2=C1 PHNQOKOZTVTGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000654316 Centruroides limpidus Beta-toxin Cll2 Proteins 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 38
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 22
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PKMMEGOFBRQXJT-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.S1CC=C2C1=CC=NC=C2 Chemical compound Cl.Cl.S1CC=C2C1=CC=NC=C2 PKMMEGOFBRQXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTGHDUVUQXMRR-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-4,5,6,8-tetrahydrothieno[2,3-c]azepine-3,7-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC JLTGHDUVUQXMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- PHLLVUPPXYDIET-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-7,8-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,4]thieno[1,3-a]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC1=C2SC(N)=N1 PHLLVUPPXYDIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGPBVXMYQLAFEX-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.N1C=CC=CC=C1 XGPBVXMYQLAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJHKXESPJOFGOA-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1C=CC=CC=C1 PJHKXESPJOFGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMXKARZKCBYHLG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4,6,7,8-tetrahydrothieno[3,2-c]azepin-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1N(CC)CCCC2=C1C=C(N)S2 SMXKARZKCBYHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIWWXDDIOMGSSK-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1N(CC)CCC2=C1C=C(N)S2 QIWWXDDIOMGSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCQSRSLOGNZLEU-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1N(C(C)C)CCC2=C1C=C(N)S2 KCQSRSLOGNZLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTKGXHHJQKKMM-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-amine Chemical compound C1N(CCC)CCC2=C1C=C(N)S2 ZHTKGXHHJQKKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCJDLAFBVSYPI-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC=2SC(N)=CC=2CCN1CC1=CC=CC=C1Cl BXCJDLAFBVSYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEEJRCDYNJEPET-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-chlorophenyl)methyl]-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC=2SC(N)=CC=2CCN1CC1=CC=C(Cl)C=C1 DEEJRCDYNJEPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLBHVQEWINULR-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CC=2SC(N)=CC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 NMLBHVQEWINULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQARXUNAOFBSJE-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC=2SC(N)=CC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 FQARXUNAOFBSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMWFAXYPVBHHF-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CN(CC)CCC2=C1SC(N)=C2 DJMWFAXYPVBHHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXUVKOFMNWSFG-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CC)CCC2=C1SC(N)=C2 XFXUVKOFMNWSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNKNANYTUOCEHB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-7,8-dihydro-5h-[1,3]thiazolo[3,4]thieno[1,3-a]pyridin-2-amine;dihydrochloride Chemical group Cl.Cl.C1N(CC)CCC2=C1SC1=C2SC(N)=N1 FNKNANYTUOCEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMXIHZQOPHKTN-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1CN(C(C)C)CCC2=C1SC(N)=C2 TYMXIHZQOPHKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTKXGQJMXLHMU-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(C(C)C)CCC2=C1SC(N)=C2 VZTKXGQJMXLHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJNWNOTZZMNPD-UHFFFAOYSA-N 6-propyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-2-carbohydrazide Chemical compound C1CN(CCC)CCC2=C1SC(C(=O)NN)=C2 CQJNWNOTZZMNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYQNYADIZHEPDA-UHFFFAOYSA-N 7-benzyl-5,6,8,9-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,4]thieno[1,3-a]azepin-2-amine Chemical group C1CC=2C=3SC(N)=NC=3SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 LYQNYADIZHEPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWZAJJKLZFARB-UHFFFAOYSA-N Cl.COC(=O)C1=CNC=CC=C1 Chemical compound Cl.COC(=O)C1=CNC=CC=C1 STWZAJJKLZFARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100061188 Drosophila melanogaster dila gene Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219315 Spinacia Species 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- JPEQKIYUJPWNNZ-UHFFFAOYSA-M [Na+].C(C)N1CC2=C(CC1)C(=C(S2)N)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(C)N1CC2=C(CC1)C(=C(S2)N)C(=O)[O-] JPEQKIYUJPWNNZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNVWXEWTPXXNMD-UHFFFAOYSA-M [Na+].NC1=C(C2=C(CCNCC2)S1)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].NC1=C(C2=C(CCNCC2)S1)C(=O)[O-] NNVWXEWTPXXNMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOXXMJWUMRXEKY-UHFFFAOYSA-M [Na+].NC1=C(C=2CNC(CC2S1)C)C(=O)[O-] Chemical compound [Na+].NC1=C(C=2CNC(CC2S1)C)C(=O)[O-] SOXXMJWUMRXEKY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940105270 carbocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- FPLVRLYDLHRNPM-UHFFFAOYSA-N diethyl 1H-azepine-3,6-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CNC=C(C=C1)C(=O)OCC FPLVRLYDLHRNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REEDFQWPKWVSQT-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3,6-dicarboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC2=C1C(C(=O)OCC)=C(N)S2 REEDFQWPKWVSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BPCAHTAHLBJDHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 BPCAHTAHLBJDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEWHMKHCUYNYGO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-6-ethyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1CN(CC)CCC2=C1SC(N)=C2C(=O)OCC KEWHMKHCUYNYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQTLFWAKIKDIHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3,7-dithia-5,11-diazatricyclo[6.5.0.02,6]trideca-1(8),2(6),4-triene-11-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC2=C1C(SC(N)=N1)=C1S2 QQTLFWAKIKDIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002409 penten-3-yl group Chemical group C=CC(CC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- WLQDBFQHRMQEBC-UHFFFAOYSA-M sodium 2-amino-6-ethoxycarbonyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].NC1=C(C2=C(CCN(CC2)C(=O)OCC)S1)C(=O)[O-] WLQDBFQHRMQEBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTUACGYTANRXJU-UHFFFAOYSA-M sodium 2-amino-6-methyl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].NC1=C(C2=C(CN(CC2)C)S1)C(=O)[O-] UTUACGYTANRXJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OUHOYUXFXPBDSM-UHFFFAOYSA-M sodium 2-amino-6-propyl-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].NC1=C(C2=C(CN(CC2)CCC)S1)C(=O)[O-] OUHOYUXFXPBDSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CASXWGMEBLOBKT-UHFFFAOYSA-M sodium 6-acetyl-2-amino-5,7-dihydro-4H-thieno[2,3-c]pyridine-3-carboxylate Chemical compound [Na+].C(C)(=O)N1CC2=C(CC1)C(=C(S2)N)C(=O)[O-] CASXWGMEBLOBKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfane Chemical compound [Na].S UNHKSXOTUHOTAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JBTGJSRQVPXBJZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(6-propan-2-yl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC2=C1SC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C2 JBTGJSRQVPXBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSIINLXFJMUOP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(6-propyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1CN(CCC)CCC2=C1SC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C2 HPSIINLXFJMUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UJCVXBCLDOPABX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(6-benzyl-4,5,7,8-tetrahydrothieno[2,3-d]azepin-2-yl)carbamate Chemical compound C1CC=2SC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=2CCN1CC1=CC=CC=C1 UJCVXBCLDOPABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HSEBBGGKTDWAOT-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]azepine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=[S]C2=C1 HSEBBGGKTDWAOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Aerodynamic Tests, Hydrodynamic Tests, Wind Tunnels, And Water Tanks (AREA)
Description
1 76810
Menetelmä farmaseuttisesti arvokkaiden tiatsolo-tieno-atsepiini- ja tiatsolo-tieno-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi. - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat.
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-aminotetrahydrotiatsolo/4',5':5,4/ tieno-atsepiineja ja -pyridiineja, joiden kaava I on /CH2Tnf?TNHi jossa Λ on ryhmä, jonka kaava on i /CH2- vCH2- ^CH2-CH2-
R-N R-N tai R-N
^ N
jolloin R on vetyatomi, 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai alkanoyyli-ryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, yhteensä 2-5 hiiliatominen alkoksikarbonyyliryhmä tai mahdollisesti halogeeni-atomilla substituoitu bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditio-suoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, nimittäin sydämeen ja verenkiertoon kohdistuva vaikutus, erityisesti kuitenkin sydämen lyönti-nopeutta alentava vaikutus.
2 76810
Ryhmän R määrityksen yhteydessä jo mainittuina merkityksinä tulevat kysymykseen esimerkiksi vatyatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, n-pentyyli-, neopentyyli-, tert.pentyyli-, for-myyli-, asetyyli-, propionyyli-, n-butanoyyli-, n-pentanoyy-li-, 2-metyyli-propionyyli-, pivaloyyli-, allyyli-, krotyyll-, penten-2-yyli-, penten-3-yyli-, metoksikarbonyyli-, etoksi-karbonyyli-, n-propoksikarbonyyli-, isopropoksikarbonyyli-, n-butoksikarbonyyli-, isobutoksikarbonyyli-, tert.butoksi-karbonyyli-, bentsyyli-, klooribentsyyli-, bromibentsyyli-tai fluoribentsyyliryhmä.
i
Parhaina pidettyjä keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat kuitenkin edellisen yleiskaavan mukaiset 2-araino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/41,5’:5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4', 5': 5,4tieno/3,2-c/pyri-diini-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/41,5':5,4/tieno/ 2,3-c/pyridiini- ja 2-amino-6,7,8,9-tertahydro-5H-tiatsolo-/4’,5':5,4/tieno/2,3-c/atsepiini-johdokset, joissa R on vetyatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyliryhmä, 1-3-hiili-atominen alkanoyyliryhmä, yhteensä 2-4-hiiliatominen alkoksi-karbonyyliryhmä, mahdollisesti kloori- tai bromiatomilla substituoitu bentsyyliryhmä tai allyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolat, erityisesti niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa.
Erityisen suositeltuja esillä olevan keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat kuitenkin edellisen yleiskaavan I mukaiset 2-amlno-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5 *:5,4/tie-no/2,3-d/atsepiini- ja 2-araino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/ 4',5':5,4/tieno/2,3-c/pyridiini-johdokset, joissa 3 76810 R on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, allyyli- tai bentsyyliryhmM, ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditio-suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Keksinnön mukaisesti saadaan uudet yhdisteet seuraavilla menete lmillä: a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste crr CHa 8 NH2 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dirodaanin kanssa.
Reaktio suoritetaan parhaiten liuottimessa tai liuotinseokses-sa, kuten jääetikassa, etikkahappo/vedessä, dioksaani/etikkaha-possa, metanolissa, tetrahydrofuraanissa tai laimeassa suolahapossa, lämpötiloissa välillä -5 ja 50°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 25°C.
Tällöin valmistetaan reaktiossa tarvittava dirodaani tarkoita lksenmukaisesti hapettamalla rodaanivety, esimerkiksi kloorilla, bromilla, raskasmetallisuolalla, kuten kuparisul-faatilla tai hapettamalla anodisesti, joka rodaanivety toisaalta vapautetaan rodaanivedyn suolasta» parhaiten alkali-suolasta, kuten natium- tai kaliumsuolasta, hapon, kuten etlkkahapon, suolahapon tai rikkihapon avulla, tai dirodaani valmistetaan hajottamalla vastaava raskasmetallisuola, kuten kuparidirodaani.
Lisäksi voidaan yleiskaavan II mukainen yhdiste valmistaa __ - r ___ 4 76810 reaktioseoksessa dekarboksyloimella vastaava 2-amino-3-karbokai-yhdista tai hydrolysoimalla ja sen jSlkeen dekar-boksyloida vastaava alkoksikarbonyyliamino-yhdiste hapon, kuben trifluorietikkahapon, jääetikka/bromivedyn tai dloksaani/kloorivedyn läsnäollessa.
b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on metyyli tai etyyli, pelkistetään sellainen kohdassa a saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R on alhoksi karbonyyli- tai asetyyliryhmä litiumalumiinihydridillä, jolloin ensin mainitussa tapauksessa saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R on metyyli ja jälkimmäisessä sellainen missä R on etyyli.
Pelkistäminen suoritetaan hydridin läsnäollessa ja tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimesaa, kuten dietyylieette-rissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai pyridiini/tetra-hydrofuraanissa, lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumielämpötilassa. Pelkistäminen suoritetaan litiumalumiinihydridillä.
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti fysiologisesti sopiviksi suololkseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tulevat tällöin kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromivetyappo, rikkihappo, fosforihappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo, maleiinihappo tai fumaarihappo.
Lähtöaineina käytetyt yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet, joita voidaan käyttää puhdistamattomina tuotteina, saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä,'esimerkiksi suorittamalla vastaavassa syklisessä ketonissa Vilsmeier'in reaktio, muuntamalla näin saatu kloori-formyyliyhdiste oksii? mlnsa kautta vastaavaksi nitriilikai, saattamalla saatu nitrii- 5 76810 ]I reagoimaan tioglykoliesterin kanssa ja sen jälkeen syklisoimalla. Näin saadut esterit voidaan hydrolyysin jälkeen dekarboksyloida. Yleiskaavojen II ja III mukaiset yhdisteet ovat osittain kohteena eurooppalaisessa patenttihakemuksessa Θ2 100 745.7, 16.02.1981, joka on 25.06.1982 julkistettu numerolla 0 058 341, so. ne voidaan valmistaa siinä kuvatuilla menete lmillä.
DhR-patentista 92 722 tunnetaan tiatsolo- ja oksatsolo-/S,4 d/atsepiineja ja niiden happoadditiosuoloja, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityisesti niillä on verenpainetta alentava ja/tai yskää lieventävä vaIkutus.
Vielä farmakologisesti tehokkaampien yhdisteiden kehittämiseksi päädyttiin esillä olevassa hakemuksessa kuvattuihin keksinnön mukaan valmistettuihin yhdisteisiin, joilla erityisesti on sydämen lyöntitiheyttä alentava vaikutus.
Edellä jo mainittiin, että uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditio-suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, erityi- 6
7681 O
sesti verenpaineeseen kohdistuvan vaikutuksen lisäksi voimakas sydämen lyöntitaajuutta alentava vaikutus.
Jäljempänä esitetyllä tavalla tutkittiin esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet: A = 7-etyyli-2-amino-6)7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4'5':5,4/- tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi, B = 2-amino-7-bentsyyli-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo-/4',5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini, ;· 11 C = 7-a1lyyli-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiätsoio-/4' ,5 ' :5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-d ihydrokloridi, 0 = 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-isopropyyli-5H-tiatsolo-/4' ,3 ' :5,4/tieno/2,3-d/atsep iini-d ihydrokloridi, E = 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi, F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-propyyli-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydro kloridi, G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-metyyli-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-c/pyridini-dihydrokloridi ja H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydro kloridi 1. Vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntitaa.juuteen
Metodii kka:
Leikkaamattomista, narkotisoiduista rotista rekisteröitiin verenkierron muutokset testattavien yhdisteiden intravenöösin
II
7 injisoinnin jälkeen. 7681 0
Kokeen suoritus:
Koi rasrotat, joiden paino oli noin 200 g, narkotisoidaan pentobarbitaa li 11 a (50 mg/kg i.p.). Eläimet hengittävät spontaanisti liitetyn trakeaka nyyli n kautta. Verenpaine mitataan A. carotis valtimosta elektromekaanisen painemuuntimen avulla; sykeaalto laukaisee takograaf in, joka rekisteröi jatkuvatoimisesti sydämen lyöntitaajuuden. Molemmat parametrit liitetään polygraafille. Testattavat aineet injisoidaan katetrin läpi V. jugularis laskimoon.
Annostuksella 3 mg/kg i.v. aiheuttivat tutkittavat aineet lyhytaikaisen verenpaineen alkunousun jälkeen pitkäaikaisen paineen laskun. Sydämen lyöntitaajuus oli selvästi ja kauan alentunut. Maksimaaliset arvot on esitetty seuraavassa taulukossa:
Yhdiste Annos Verenpaine, mmHg Sydämen lyöntitaajuuden mg/kg Nousu- Lasku- lasku, lyöntiä/minuutti i.v. vaihe va ihe Ä 3 + 52 - 10 I 90 B 3 - 25 - 93
C I
5+17-15 - 150 D , 5 +23-20 - 78 E , 5+30-29 - 108 F , 5 +16-12 - 65 G 3 +46-30 - 95 H i +38-34 - 100 2. Vaikutus presynaptisiin g-adrenoreseptoreihin: Sähköisesti laukaistun takykardian estovaikutus 8 I,
Metodiikka : 7681 0
Hermon adrenergisessäpäässä on noradreliinin vapautumisen itsesäännöstelyjärjestelmä. Resynaptisten a-adrenoreseptoreiden kiihottaminen vaikuttaa noradreliinin vapautumista estävästi ja siten adrenergistä neurotransmissiota rajoittavasti.
Näitä "feedback" reseptoreita kiihottamalla heikkenee vastaavasti adrenergisen ärsytyksen vaikutus kohde-elimessä.
Mallissa, jossa käytetään sähköisesti ärsytettyjä spinaali-rottia, heikennetään presynaptisesti ja α-mineettisesti tehokkaiden aineiden avulla sydämen sähköisesti indusoitua täkyka rdiaa.
Kokeen suoritus:
Koirasrotat, joiden paino on 350 - 400 g, narkotisoidaan pentobarbitaa li 11 a (50 mg/kg i.p.), katkaistaan kiertäjähermo, käsitellään atropiinilla (1 mg/kg s.c.) ja trakeakanyloidaan. Silmän poiston jälkeen silmäkuoppa puhkaistaan, aivot tuhotaan ja metallisauva työnnetään selkärangan kanavaan. Eläimet, jotka on esikäsitelty ga11amiini11 a (4 mg/kg i.v.), hengittävät keinotekoisesti. Käytetyn metallisauvan halkaisija on 2,5 mm ja se on eristetty (polttoemaloitu). Kärjestä mitattuna sauva on paljas 7 - 8 cm etäisyydellä. Tämä paljas kohta tulee sauvaa eteenpäin työnnettäessä jälkimmäisen kaula-ja ensimmäisen rintanikaman korkeudelle. Stimulaattorin avulla suoritetaan suprämäksi maa 1inen ärsytys (suorakulma-impulssi 50V, 2 ms; 0,2 Hz; ärsytysaika 25 s) vastaelektrodiin, joka on työnnetty eläimen niskanahkaan.
Verenpaine mitataan A. carotis valtimosta sähkömekaanisen painemuuntimen avulla. Pulssiaalto laukaisee takograafin, joka antaa jatkuvatoimisesti sydämen lyöntitaajuuden. Molemmat signaalit rekisteröidään monikanavapiirturiin.
Saadaan annos (D^g), joka estää 50-prosenttisesti sähköisesti indusoidun takykardian.
7681 0 9
Yhdiste Sähköisesti laukaistun takykardian estokyky __J_^50_ A 290 ^g/kg i.v.
3. Vaikutus postsynaptisiin α-adrenoreseptoreihin; Verenpaineen nousu spinaa1iroti11 a:
Metod iikka;
Mallissa, jossa käytetään spinaa1irottia, mitataan postsynap-tisten a-adrenoreseptoreiden kiihottamisen jälkeen tapahtuva verenpaineen nousu.
Kokeen suoritus;
Koirasrotat, joiden paino on 200 - 250 g, narkotisoidaan (1,2 g/kg ureataani, i.p., 1 mg/kg atropiini s.c.). Tämän jälkeen avataan selkäydinkanava. Kohdassa erotetaan selkäydin ja meta11 ison diila tuhotaan Medulla oblongata ja aivot. Eläimet hengittävät keinotekoisesti; kaulalaskimoon liitetään polyetyleeni-katetri ja verenpaine rekisteröidään A. carotis valtimosta Statham-elementin avulla Grass-poly-graa fii n.
Saadaan annos (D^g), joka nostaa valtimoverenpainetta 30 mmHg.
Yhdiste Verenpainetta nostava vaikutus __°30_ A 145 yjg/kg i . v.
H 0,36 mg/kg i.v.
-=--- i; ...____ ίο 7681 0 4. Akuutti toksisuus:
Tutkittavien yhdisteiden akuutti toksisuus määritettiin hiirillä oraalisen tai intravenöösin antamisen jälkeen (tarkkailuaika: 14 päivää):
Yhdiste LD5Q
A 34 mg/kg i.v. 320 mg/kg p.o.
F >300 mg/kg p.o.
Farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella sopivat yleiskaavan I mukaiset uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat sydän- ja verenkiertosairauksien, angina pectoris-vaivojen hoitoon sekä sydämen lyöntitaajuuden alentamiseen. Tätä varten nämä voidaan, mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa työstää tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten lääkerakeiksi, tableteiksi, kapseleiksi, lääkepuikoiksi tai liuoksiksi. Yksit-täisannos on 0,02 - 0,3 mg/painokilo, parhaiten 0,02 -0,08 mg/painokilo, 1-3 kertaa päivässä.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: Lähtötuotteiden valmistaminen:
Esimerkki A
2-amino-5,6,7.8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-c/atsepiini-3.7- dikarboksyylihappo-dietyyliesteri 3,7 g (0,02 moolia) heksahydro-atsepinon(4)-l-karboksyyli-happo-etyyliesteriä ja 2,26 g (0,02 moolia) syanietikkahappo-etyyliesteriä ja 0,65 g (0,02 moolia) rikkiä suapendoidaan 20 ml:aan etyylialkoholia. Tähän suspensioon tiputetaan sekoittaen 5 ml morfoliinia, jolloin lämpötila nousee noin
7681 O
11 30°C:een. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia 50°C:ssa ja annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Seuraavana päivänä erotetaan imulla tällä välin saostunut kiinteä tuote ja kiteytetään uudelleen isopropyyli alkoho1 ista.
Saanto: 3,6 g (58 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 104-106°C
Lask.: C 53,86 H 6,41 N 8,98 S 10,25 Saatu: 53,90 6,40 9,04 10,32
Esimerkki B
2-amino-5,6t7,8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsep iini-3-ka rboksyylihappometyyliesteri-hydrokloridi
Liuokseen, joka sisältää 41 g (0,15 moolia) 5-bromi-heksa-hydro-atsepinoni-(4)-hydrobromidia 90 ml:ssa metyylialkoholia, tiputetaan 10-15°C:ssa 25 minuutin sisällä liuos, joka sisältää 11,1 g (0,15 moolia) natriumvetysulfidia 120 ml:ssa metyylialkoholia. Sekoitetaan vielä 20 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10-15°C:ssa 14,9 g (0,15 moolia) syani-etikkahappometyyliesteriä. Tämän jälkeen lisätään tipottain ja voimakkaasti sekoittaen 21,9 g (0,3 moolia) dietyyliamiinia 20 minuutin sisällä, jolloin sisälämpötila nousee 8°C:sta 26°C:een. Tämän jälkeen sekoitetaan vielä 2 tuntia 40°C:ssa, Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan laimeaan natriumhydroksidiin ja ravistellaan kloroformin kanssa. Kloroformifaasit pestään laimealla natriumhyd-roksidilla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan piihappo-geelipylväässä (kloroformi/metanoli/vesip it oinen ammoniakki = 7:4:0,25). Vastaavien jakeiden yhdistämisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös otetaan metanoliin ja hydrokloridi saostetaan lisäämällä isopropyylialkoholipitoista suolahappoa, minkä jälkeen erotetaan imulla. Niukkaliukoinen suola kiehautetaan kaksi kertaa metanolin kanssa.
Saanto: 5,4 g (13,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 256°C:sta lähtien (haj.) -π I1. ___ 7681 0
Lask.: C 45,71 H 5,75 N 10,66 Cl 13,49 S 12,20
Saatu: 45,67 5,81 10,64 13,50 12,04
Esimerkki C
2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-6-propyyli-5.6.7.8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsepiini 8,5 g (0,0335 moolia) 5,6,7,8-tetrahydro-6-propyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-2-karboksyylihappo-hydratsidia liuotetaan 70 ml:aan 2n suolahappoa ja diatsotoidaan -5 - 0°C:ssa liuoksella, joka sisältää 2,8 g (0,04 moolia) natriumnitriittiä 10 ml:ssa vettä. Sekoitetaan vielä 50 minuuttia 0°C:ssa ja tämän jälkeen muodostunut sakea kidepuuro peitetään 150 ml :11a metyleenikloridia. Tämän jälkeen lisätään 40 ml väkevää ammoniakkiliuosta, metyleenikloridifaasi erotetaan ja vesikerros uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla.
Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan pyöröhaihduttimessa 30°C haudelämpötilassa.
Tämän jälkeen lisätään vielä kaksi kertaa bentseeniä ja haihdutetaan tyhjiössä.
Atsidisanto: 8,5 g (95,8 % teoreettisesta), vaaleanruskea öljy.
Yhdiste (0,032 moolia) liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista dioksaania ja 30 minuutin sisällä lisätään tipottain 90°C:een kuumennettu seos, joka sisältää 30 ml absoluuttista dioksaania ja 2,9 g (0,0385 moolia) tert. butyyli alkoholia. Tällöin tapahtuu voimakasta typen kehittymistä. Tämän jälkeen kuumennetaan vielä 1,5 tuntia kiehuttaen ja annetaan jäähtyä yön aikana. Seuraavana päivänä haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväässä (etikka-happo et yy li es te ri /et yy li a lkohol i /väkevä vesipitoinen ammoniakki = 0,2:7:0,7). Vastaavien jakeiden yhdistämisen jälkeen haihdutetaantyhjiössä.
Saanto: 5,5 g (55 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 141-143°C.
7681 O
13
Esimerkki D
6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2.3-d/atsepiini- dihydrobromidi 2,0 g (0,0068 moolia) 6-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikar-bonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiin'ia listaan sekoittaen ja 0°C:een jäähdyttäen 18 ml:aan 40-pro-senttista jääetikan ja bromivedyn liuosta, jolloin samalla johdetaan kuivaa typpeä. Sekoitetaan 3 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisätään tipottain 60 ml absoluuttista eetteriä, sekoitetaan 15 minuuttia ja dekantoidaan. Lisätään useita kertoja absoluuttista eetteriä ja dekantoidaan, minkä jälkeen aluksi liimamainen aine tulee kiteiseksi ja imulla erotettavaksi. Se pestään vielä useita kertoja absoluuttisella eetterillä ja kuivataan eksikkaattorissa fosoripentoksidi11a. Saanto: 1,8 g (75 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 50°C:sta lähtien (haj.).
Lask.: C 33,54 H 5,07 N 7,82 Br 44,62 S 8,95
Saatu: 33,80 5,29 7,36 44,30 8,84
Esimerkkien A - D kanssa analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet: 2-amino-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/-at sep iini-3-karboksyy1ihappo-etyyliesteri-hydrokloridi Saanto: 23 % teoreettisesta,
Sulamsipiste: 228-229°C (haj.)
Lask.: C 58,93 H 6,32 N 7,63 Cl 9,66 S 8,74
Saatu: 58,64 6,32 7,36 9,34 8,52 6-etyyi-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atse-piini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri-oksalaatti Saanto: 32 % teoreettisesta Sulamispiste: 173-174°C (iia j . ) i «t 14
7681 O
Lask.: C 50,27 H 6,19 N 7,82 S 8,94
Saätu : 50,25 6,36 7,64 9,23 6-allyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/at8S- pii ni-3-karboksyylihappo-etyyliesteri
Saanto: 26,1 % teoreettisesta, punainen öljy
Lask.: Moolipiikki m/e = 280
Saatu: Moolipiikki m/e = 280 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-3,6-dikarboksyylihappo-dietyyliesteri ja 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-c/atsepiini-3,7- dikarboksyylihappo-dietyyliesteri
Saanto: 16,1 % teoreettisesta
Sulamispiste: 122-125°C
Lask.: C 53,83 H 6,45 N 8,97 S 10,26 Saatu: 54,00 6,35 9,16 10,06 2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro- 6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 38,5 S teoreettisesta
Lask.: C 61,90 H 8,44 N 9,02 S 10,33
Saatu: 61,68 8,56 9,18 10,19 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/- atsepiini-dihydrobromidi Saanto: 83,5 % teoreettisesta
Lask.: C 35,50 H 5,42 N 7,53 S 8,61 Br 42,94
Saatu: 35,19 5,63 7,64 8,32 42,51
6-allyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepi ini Saanto: 29,6 % teoreettisesta Sulamispiste: 135-137°C
Lask.: C 62,31 H 7,84 N 9,08 S 10,39
Saatu: 62,40 7,93 9,06 10,50
II
15 7681 0 6-allyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini- dihydrbromidi
Saanto: 83,3 % teoreettisesta Sulamispiste: 50°C:sta lähtien (haj.)
Lask.: C 35,69 H 4,90 N 7,57 Br 43,18 S 8,66
Saatu: 35,70 5,33 6,95 42,70 8,36 2-amino-6-(4-kloori-bentsyyli )-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-/2,3-d/atsepiini-dihydrobromidi Saanto: 75 % teoreettisesta Sulamispiste: 225°C:sta lähtien (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e s 292/294 (1 Cl)
Saatu: Moolipiikki m/e = 292/294 (1 Cl) 6-bentsyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8- tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 45 % teoreettisesta, keltainen öljy
Lask.: Moolipiikki m/e s 358
Saatu: Moolipiikki m/e s 358 2-amino-6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/-at sep iini-dihydrobromidi Saanto: 84 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-234°C
Lask.: C 42,87 H 4,80 N 6,67 Br 38,03 S 7,63
Saatu: 42,90 4,87 6,37 37,90 7,80 6-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyliamino)-5,6,7,8- tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini
Saanto: 30,5 % teoreettisesta
Sulamispiste: 149-151°C
Lask.: C 60,78 H 8,16 N 9,45 S 10,82
Saatu: 61,00 8,22 9,40 11,04 5-etyyli-2-(N-tert.-butyylioksikarbonyyli)-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/3,2-c/atsepiini Saanto: 67,5 % teoreettisesta, 16 7681 0 ·
Sulamispiste: 154-156°C
5-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/at eepiini-dihyd robromidi
Saanto: 100 % teoreettisesta (hygroskooppinen)
Sulamispiste; Sintrautuu 100°C:stas lähtien, 210°C;sta lähtien (haj.).
Lopputuotteiden valmistaminen;
Esimerkki 1 7-et yy li-2-amino-6, 7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4>.5l:5.4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi 16,9 g (0,063 moolia) 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridia 200 ml:ssa jää-etikkaa, johon on lisätty 10 ml vettä, sekoitetaan, kunnes se liukenee täysin. Tämän jälkeen lisätään liuos, joka sisältää 36,6 g (0,37 moolia) kaliumrodanidia 40 ml:88a vettä, ja hitaasti tipottain liuos, jossa on 10,0 g bromia (0,063 moolia) 30 ml:ssa jääetikkaa. Reaktion vaimennettua sekoitetaan vielä tunti ja annetaan seistä yön yli. Liukenemattomien ainesosasten suodattamisen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä, musta jäännös hierretään useita kertoja lämpimän veden kanssa ja imetään joka kerta eeliitin läpi. Yhdistetyt vesipitoiset suodokset säädetään alkaliseksi väkevällä ammoniakilla, jäähdytetään jäävedessä, saostunut kiinteä tuote erotetaan imulla ja pestään kaksi kertaa kylmällä vedellä. Kuivaamisen jälkeen ainetta sekoitetaan kolme tuntia kloroformissa huoneen lämpötilassa, erotetaan imulla, pestään kylmällä kloroformilla ja kuivataan.
Vaaleanruskeat kiteet liuotetaan kuumaan metanoliin lisäämällä hieman kloroformia ja tehdään happameksi etanolipitöisellä suolahapolla. Jäävedessä jäähdyttämisen jälkeen dihydrokloridi erotetaan imulla ja kuivataan.
II
17 76810
Saanto: 6 g (30 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 256°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,60 5,12 21,55 13,01 19,50
Esimerkki 2 2-amino-7-bentsyyli-6.7.8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4l.5>:5.4/-tieno/2.3-d/atsepiini
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-bentsyyli- 5,6,7,8-te trahydro-4H-tieno/2,3-d/atsep ii ni-dihydrokloridista , ka liumrodanidi s ta ja bromista.
Saanto: 56 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 191-192°C
Lask.: C 60,92 H 5,43 N 13,32 S 20,33
Saatu: 61,24 5,53 12,97 20,45
Esimerkki 3 2-amino-7-(4-klooribentsyyli)-6,7.8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/41,5':5.4/tieno/2,3-d/atsep iini-dihyd rokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-(4-kloori- bentsyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atse- piini-dihydrokloridista, ka liumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 220°C (haj.)
Lask.: C 45,45 H 4,29 Cl 25,15 N 9,94 S 15,17
Saatu: 45,60 4,15 25,10 10,02 15,35
Esimerkki 4 2-amino-7-propyyli-6,7,8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo-/4 1,51 :5,4/tieno/2,3-d/a tsep iini-dihyd ro kloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-propyyli-
7681 O
18 5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepii ni-d ihydrok loridi sta , ka 1iumrodanidista ja bromista.
Saanto: 22 % teoreettisesta Sulamispiste: 230-233°C (haj.)
Lask.: g 42,35 H 5,63 Cl 20,83 N 12,35 S 18,84
Saatu: 42,25 5,79 20,45 12,50 18,95
Esimerkki 5 2-amino-7-isopropyyli-6,7t8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo -/4l,5l:5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrok loridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydro-kloridista, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 28 % teoreettisesta Sulamispiste: 243-245°C (haj.)
Lask.: C 42,35 H 5,63 Cl 20,83 N 12,35 S 18,84
Saatu: 42,35 6,00 21,00 12,27 18,85
Esimerkki 6 7-etyyli-2-amino-5,6t7.B-tetrahydro-tiat sol o/4 ^5^5.4/-tieno/3,2-c/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5-etyyli- 4,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 24 % teoreettisesta Sulamispiste: 250°C
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,68 4,90 22,52 13,41 20,30
Esimerkki 7 2-amino-7-propyyli-5,6t7,8-tetrahydro-tiatsolo/4l.51:5,4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
7681 O
19
Valmistetaan esimesrkin 1 mukaisesti 2-amino-5-propyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 29 % teoreettisesta Sulamispiste: 252-255°C (haj.) task.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,45 5,30 21,70 13,02 19,65
Esimerkki 8 2-amino-7-isopropyyli-5t6,7,8-tetrahydro-tiataolo /4^5^5,4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-5-isopropyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 23 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 271-273°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,71 5,21 21,72 12,91 19,43
Esimerkki 9 7-aiiyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4l.5l:5.4/-tieno/3,2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5-allyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridiinistä, kaliumrdanidista ja bromista.
Saanto: 22 % teoreettisesta Sulamispiste: 246-247°C (haj.)
Lask.: C 40,74 H 4,66 Cl 21,87 N 12,96 S 19,77
Saatu: 40,52 4,90 21,80 13,06 19,77
Esimerkki 10 7681 0 20 2-am ino-6,7,8,9-tetrahyd ro -5H-tiat solo/4 ^5^5,4/tie no-72. 3-d/a t sepii ni-7-karboksyy lihap po etyyli este rl-hydro kloridi 7,6 g (0,025 moolia) 2-amino-6-karbetoksi-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/2,3-d/at sep ii ni-3-ka rboksyylihappo-natriumsuolaa (valmistettu saippuoimalla 7,8 g (0,025 moolia) 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-t ieno/2,3-d/at aep iini- 3,6-dikarboksyyli happo-dietyyliesteriä natriumhydroksidilla) liuotetaan 125 ml:aan jääetikkaa ja lisätään 7,3 g (0,075 moolia) kaliumrodanidia ja 12,5 ml vettä. Reaktioseokseen lisätään sekoittaen ja tipottain liuos, joka sisältää 4 g (0,025 moolia) bromia 17 ml:esa jääetikkaa, ja sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen kaadetaan 500 ml:aan vettä, säädetään alkaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoniakilla ja uutetaan viisi kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi-uutteet pestään 3-4 kertaa vedellä, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja kaliumkarbonaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Kiinteä jäännös puhdistetaan kromatograafisesti kaksi kertaa piihappogeelipylväässä (150 ml; kloroformi/metanoli = 100:3 ja kloroformi/etikkahappoetyyliesteri = 17:3). Vastaavat jakeet haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös liuotetaan kloroformin ja metanolin 10:1 seokseen ja tehdään happameksi isopropanolipitoisella suolahapolla. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan vielä kerran tyhjiössä, jäännös kiehautetaan etikkahappoetyyliesterissa ja suodatetaan imulla jäävedessä jäähdyttämisen jälkeen Saanto: 1,7 g (20,4 S teoreettisesta)
Sulamipiste: 212°C (haj.)
Lask.: C 43,17 H 4,83 Cl 10,62 N 12,50 S 19,21
Saatu: 43,31 5,01 10,75 12,79 19,45
Esimerkki 11 1 .......... ’ 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4l.5':5,4/tieno-/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi
II
76810-
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-3-karboksyylihappo-natrium-suolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 22,3 ?i teoreettisesta,
Sulamispiste: 310°C
task.: C 36,24 H 4,39 Cl 23,77 N 14,09 S 21,50
Saatu: 36,01 4,58 23,60 13,75 21,30
Esimerkki 12 7-allyyli-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiatsol o/4 '. 5 * : 5.4/-tieno/2t3-d/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-a.ll yy li-2-amino-5,6, 7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsep iini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-233°C (haj.)
Lask.: C 42,60 H 5,06 Cl 20,96 N 12,42 S 18,95
Saatu: 42,89 4,96 20,80 12,78 18,80
Esimerkki 13 2-amino-5,6.7,8-tetrahydro-6-isopropyyli-tiatsolo/4,.5l:5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-lsi0pfcopyyli- 4,5-i6,7-tetrahydro-tieno/2,3- c/pyri dii ni-3-ka rboksy yli happo -natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 24,5 % teoreettisesta Sulamispiste: 250°C (haj.)
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,54 5,26 21,80 13,08 19,45 22 7681 0
Esimerkki 14 6-allyyli-2-amino-5,6,7.8-tetrahydro-tiatsoio/4 tieno/2,3-c/pyridii ni-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-allyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 7 % teoreettisesta Sulamispiste: 165°C (haj.)
Lask.: C 40,74 H 4,66 Cl 21,87 N 12,96 S 19,77
Saatu: 40,60 4,79 21,88 12,96 19,70
Esimerkki 15 6-etyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsoio/4'.5':5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-etyyli-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno/2,3-c/pyri diini-3-karboksyylihappo-natrium-suolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 237°C (haj.)
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,54
Saatu: 38,25 4,84 22,40 13,40 20,20
Esimerkki 16 2-amino-6-propyyli-5,6,7.8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5t:5.4/-tieno/2.3-c/pyri diini-dihydrok loridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-propyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridiini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 12 % teoreettisesta Sulamispiste: 224°C (haj.) 7681.0 23
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,64 5,41 21,54 13,28 19,90
Esimerkki 17 2-amino-6-metyyli-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5,:5.4/-tieno/2,3-c/pyridiini-hydro kloridi
Valmistetaan esmerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 4 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 260-262°C (haj.)
Lask.: C 36,24 H 4,39 Cl 23,77 N 14,09 S 21,50
Saatu: 36,15 4,37 23,65 13,96 21,40
Esimerkki 18 6-asetyyli-2-amino-5,6t7.8-tetrahydro-tiatsolo/4t.5*:5,4/-tieno/2,3-c/pyridiini-hydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 6-asetyyli-2-amino- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/2,3-c/pyridini-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
Saanto: 5 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215°C (haj.)
Lask.: C 41,44 H 4,17 Cl 12,23 N 14,50 S 22,13
Saatu: 41,77 3,98 12,42 14,50 22,00
Esimerkki 19 2-amino-7-metyyli-5.6,7,8-tetrahydro-tiatsoio/4 *,5':5.4/-tieno/3.2-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 10 mukaisesti 2-amino-6-metyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-tieno/3,2-c/pyridii ni-3-karboksyylihappo-natriumsuolasta, kaliumrodanidista ja bromista.
24 76810
Saanto: 5,4 % teoreettisesta Sulamispsite: 259-260°C (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e s 225 Saatu: Moolipiikki m/e = 225
Esimerkki 20 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyvli-5H-tiatsolo/4l,5':5,4/-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridi 3 g (0,01 moolia) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiätsolo-/4',5':5,4/tieno/2,3-d/atsepiini-7-karboksyylihappoetyyli-esteriä liuotetaan 30 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään hitaasti tipottain ja samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa suspensioon, joka sisältää 3 g (0,08 moolia) litiumalumiinihydridiä 50 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania. Reaktioseoksen lämpötilaa pidetään tällöin alle 30°C jäähdyttämällä silloin tällöin jääuedessä. Sekoitetaan vielä 6 tuntia huoneen lämpötilassa ja annetaan seista yön yli. Seuraavana päivänä lisätään tipottain hitaasti ja jäissä jäähdyttäen 18 ml etikkahappoetyylies teriä siten, että lämpötila pysyy alle 25°C. Tämän jälkeen lisätään varovasti 10 ml vettä ja 3 ml 10-prosenttista natriumhydrok-sidia. Hydroksisakka erotetaan seliitin läpi imulla ja pestään useita kertoja kuumalla kloroformin ja metanolin seoksella tai kloroformilla. Suodoksen haihduttamisen jälkeen jäljelle jää 3 g viskoosista, tummaa öljyä, joka puhdistetaan pylväskromatograafisesti piihappogeelillä /kloroformi/me-tanoli/väkevä vesipitoinen ammoniakki = 8,5:1,5:0,15/. Vastaavien jakeiden haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös is opropanoliin ja tehdään happameksi isopropanolipitoisella suolahapolla. Saostunut dihydrokloridi erotetaan imulla ja pestään kylmällä isopropanolilla.
Saanto: 0,55 g (18 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 271-273°C (haj.) task.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,80 4,50 22,90 13,37 20,55
Esimerkki 21
7681 O
25 2-amino-6,7,8t9-tetrahydro-6-metyyli-5H-tiatsolo/4l.5':5.4/-tieno/2,3-c/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti pelkistämällä 2-amino-6-karbetoksi-6,7,,9-tetrahydro-5H-tiatsolo/4',5':5,4/tieno-/2,3-c/atsepiini litiumalumiinihydridillä.
Saanto : 26 % teoreettisesta Sulamispiste: 217-220°C (haj.)
Lask.: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Saatu: 38,25 4,99 22,50 13,54 20,25
Esmerkki 22 6-etyyli-2-amino-5,6,7t 8-tetrahydro-tiatsolo/4 tieno/2,3-c/pyridiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 20 mukaisesti pelkistämällä 6-asetyyli-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiatsolo/4',5':5,4/tieno/2,3-c/-pyridiini litiumalumiinihydridillä.
Saanto: 29 Ä teoreettisesta Sulamispiste: 237°C (haj.)
Lask.: Moolipiikki m/e = 239 Saatu: Moolipiikki m/e = 239
Esimerkki 23 8-etyyli-2-amino-6,7,8t9-tetrahydro-5H-tiat SioJo/4 1.5 ' : 5.4/-tieno/3.2-c/atsepiini-dihydrokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 5-e ty y li-2-ami no-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/3,2-c/atsepiini-dihydrobromidista, ka liumrodanidista ja bromista.
Saanto: 21 % teoreettisesta Sulamispiste: 241-242°C (haj.)
7681 O
26
Lask.: C 40,49 H 5,25 Cl 21,73 N 12,88 S 19,65
Saatu: 40,97 5,34 22,05 13,07 20,15
Esimerkki 24 2-amino-7-(2-klooribentsyyli)-6.7.8.9-tetrahydro-5H-tiatsolo- /4',5 1 :5,4/tieno/2t3-d/atsepiini-dihyd rokloridi
Valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti 2-amino-6-(2-kloori-bentsyyli)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno/2,3-d/atsepiini-dihydrokloridista, ka 1iumrodamidi sta ja bromista tai käyttämällä hapettimena kuparisulfaattia.
Saanto: 18 % teoreettisesta Sulamispiste: 203-206°C (haj.)
Lask.: C 45,45 H 4,29 N 9,94 S 15,17
Saatu: 45,21 4,17 9,83 15,15
II
Claims (1)
- 7681 O ' 27 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia 2-amino-tetrahydrotiatsolo/4',5':5,4/tieno-atsepiineja ja -pyridiineja, joiden kaava I on /CH2 V._s \ N^NH2 \ I \ Il <11 N ch2 S ^- N jossa A on ryhmä, jonka kaava on /CH2- yCH2- .CH2-CH2- R-N R-N tai R-N nch2-, \ N jolloin R on vetyatomi, 1-5 hiiliatominen alkyyli- tai alkanoyyliryhmä, 3-5 hiiliatominen alkenyyliryhmä, yhteensä 2-5 hiiliatominen alkoksikarbonyyliryhmä tai mahdollisesti halogeeniatomilla substituoitu bentsyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuoloja, erityisesti niiden fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnet-t u siitä, että a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste s ch2 n.- n 1 I (I1' x CH2 S NH2 jossa · A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan dirodaanin kanssa tai b) sellaisen yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistami- 28 7 6 8 1 0 seksi, jossa R on metyyli tai etyyli, pelkistetään sellainen kohdassa a saatu kaavan I mukainen yhdiste, missä R on alkoksi-karbonyyli- tai asetyyliryhmä litiumalumiinihydridillä, jolloin ensin mainitussa tapauksessa saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, missä R on metyyli ja jälkimmäisessä sellainen missä R on etyyli ja näin saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan haluttaessa happoadditiosuolakseen, erityisesti fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolakseen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. i i II 29 7681 O Förfarande för framst.ällning av farmakologiskt. effektiva 2-aminot.etrahydrotiazolo/4*,5' : 5,4/tienoazepiner och -pyri-diner med formeIn I /Cll2 -f f \^NH2 » 1 i T ci» ^ CH2 S ^ N där A är en grupp med formeln ,CH2- CH2- ^CI^-CHj- RV R-N tai R-N ch2-, ^ N varvid R är en väteatom, en .1-5 kolatoms alkyl- eller alkanoylgrupp, en 3-5 kolatoms alkenyIgrupp, en sammanlagt 2-5 kolatoms alk-oxikarbonyIgrupp eller eventuel.lt en med halogenatom substi-tuerad benzylgrupp, och deras syraadditionssalter, speciel.lt deras fysiologiskt lämp.liga syraadditionssalter, med oorga-niska eller organiska syror, kännetecknat av att a) en förening med den a.l.linänna formeln (II) , <“TX" CH2 8 NH2 där A avser samma som ovan, bringas att reagera med dirodan eller b) för framst.ällning av en förening med den allmänna formeln (I)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823230696 DE3230696A1 (de) | 1982-08-18 | 1982-08-18 | Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3230696 | 1982-08-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832582A0 FI832582A0 (fi) | 1983-07-15 |
| FI832582L FI832582L (fi) | 1984-02-19 |
| FI76810B FI76810B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76810C true FI76810C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=6171122
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832582A FI76810C (fi) | 1982-08-18 | 1983-07-15 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4575504A (fi) |
| EP (1) | EP0103158B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5953493A (fi) |
| KR (1) | KR840005818A (fi) |
| AT (1) | ATE18228T1 (fi) |
| AU (1) | AU562253B2 (fi) |
| CA (1) | CA1200240A (fi) |
| DD (1) | DD210690A5 (fi) |
| DE (2) | DE3230696A1 (fi) |
| DK (1) | DK154891C (fi) |
| ES (2) | ES524990A0 (fi) |
| FI (1) | FI76810C (fi) |
| GB (1) | GB2125403B (fi) |
| GR (1) | GR78685B (fi) |
| HU (1) | HU187118B (fi) |
| IE (1) | IE55871B1 (fi) |
| NO (1) | NO832964L (fi) |
| NZ (1) | NZ205312A (fi) |
| PT (1) | PT77208B (fi) |
| SU (1) | SU1158046A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA836090B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800891D0 (en) * | 1988-01-15 | 1988-02-17 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB8909132D0 (en) * | 1989-04-21 | 1989-06-07 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9025890D0 (en) * | 1990-11-28 | 1991-01-09 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NZ550891A (en) * | 2004-06-30 | 2009-10-30 | Athersys Inc | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators |
| BG66008B1 (bg) * | 2005-02-01 | 2010-10-29 | Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag | Лекарствен препарат с изменено освобождаване |
| MX2008009178A (es) | 2006-01-19 | 2008-12-05 | Athersys Inc | Tiofenil y pirrolil acepinas como ligandos del receptor de serotonina 5-ht2c y sus usos. |
| WO2011110219A1 (en) * | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Synthon Bv | A process for making prasugrel |
| EA026397B1 (ru) | 2012-12-21 | 2017-04-28 | ЭйБиТи ХОЛДИНГ КОМПАНИ | Бензазепины в качестве лигандов серотониновых 5-ht-рецепторов и их применение |
| WO2014159067A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Abt Holding Company | Thienylindole azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790549A (fr) * | 1971-10-26 | 1973-02-15 | Daiichi Seiyaku Co | Derives de thiazoloquinoleine et leur procede de preparation |
| DE2722416A1 (de) * | 1977-05-18 | 1978-11-30 | Thomae Gmbh Dr K | Neue thiazolo-pyridine |
| US4220776A (en) * | 1978-12-21 | 1980-09-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | N-(Pyridothienopyrazol)amides |
| GB2031426B (en) * | 1978-09-28 | 1983-01-12 | Yoshitomi Pharmaceutical | Imidazo(2',1':2,3)thiazolo(5,4-c)pyridines and related compounds |
| US4275065A (en) * | 1979-06-21 | 1981-06-23 | American Home Products Corporation | Modulating the immune response with 2-substituted-3-hydroxythiazolo[2,3-b]be |
| ZA821020B (en) * | 1981-02-18 | 1983-10-26 | Thomae Gmbh Dr K | Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1982
- 1982-08-18 DE DE19823230696 patent/DE3230696A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-15 FI FI832582A patent/FI76810C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 AT AT83107831T patent/ATE18228T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-09 EP EP83107831A patent/EP0103158B1/de not_active Expired
- 1983-08-09 DE DE8383107831T patent/DE3362301D1/de not_active Expired
- 1983-08-16 GR GR72224A patent/GR78685B/el unknown
- 1983-08-16 DD DD83253994A patent/DD210690A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 KR KR1019830003809A patent/KR840005818A/ko not_active Ceased
- 1983-08-16 SU SU833632073A patent/SU1158046A3/ru active
- 1983-08-16 PT PT77208A patent/PT77208B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 DK DK373783A patent/DK154891C/da active
- 1983-08-17 GB GB08322164A patent/GB2125403B/en not_active Expired
- 1983-08-17 IE IE1923/83A patent/IE55871B1/xx unknown
- 1983-08-17 ES ES524990A patent/ES524990A0/es active Granted
- 1983-08-17 HU HU832891A patent/HU187118B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-17 NO NO832964A patent/NO832964L/no unknown
- 1983-08-17 NZ NZ205312A patent/NZ205312A/en unknown
- 1983-08-17 JP JP58150109A patent/JPS5953493A/ja active Pending
- 1983-08-17 AU AU18070/83A patent/AU562253B2/en not_active Ceased
- 1983-08-17 CA CA000434806A patent/CA1200240A/en not_active Expired
- 1983-08-18 ZA ZA836090A patent/ZA836090B/xx unknown
-
1984
- 1984-02-21 ES ES529893A patent/ES8500953A1/es not_active Expired
- 1984-09-12 US US06/649,898 patent/US4575504A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4062858A (en) | Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| EP0230942A2 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
| NO145139B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive heteroarylbenzoksepin-eddiksyrer og estere herav | |
| FI76810C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tiazolo-tieno-azepin- och tiazolo-tieno-pyridinderivat. | |
| US5492906A (en) | Derivatives of thieno-triazolo-diazepine and therapeutic compositions containing them | |
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| US5049559A (en) | Thieno-triazolo-diazepine derivatives useful as anti-ischemic agents | |
| DE3701344A1 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
| JPS6346077B2 (fi) | ||
| FI63582C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11(1-piperazinyl)-pyrazino(2,3-b)(1,5)bensoxazepiner och -b enotiazepiner | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| IE852085L (en) | 1,6-naphthyridine derivatives | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4668678A (en) | Triazoloquinoxalin-1,4-diones | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US4128647A (en) | Substituted thiazolo [3,2-a]-thiopyrano[4,3-d]pyrimidines | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| HU194230B (en) | Process for preparing 2-/2-thienyl/-imidazo/4,5-c/pyridine derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |