NO832964L

NO832964L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av aktive tieno-tiazol-derivater

Info

Publication number: NO832964L
Application number: NO832964A
Authority: NO
Inventors: Robert Sauter; Gerhart Griss; Wolfgang Grell; Rudolf Hurnaus; Walter Kobinger; Ludwig Pichler
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-08-18
Filing date: 1983-08-17
Publication date: 1984-02-20
Also published as: DD210690A5; SU1158046A3; ES529893A0; FI76810C; PT77208A; ES8500953A1; KR840005818A; ES8405013A1; GB2125403B; DE3230696A1; AU1807083A; DK154891C; HU187118B; NZ205312A; EP0103158B1; GB2125403A; US4575504A; DK373783A; GB8322164D0; DK154891B

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye tieno-tiazolderivater med den generelle formel:

og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

De nye forbindelser oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig en virkning på hjertet og kretsløpet, spesielt en hjertefrekvenssenkende virkning.

I den ovenstående generelle formel betyr A en gruppe med formelen

hvor

R betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med 1-5 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2-5 karbonatomer eller en eventuelt med et halogenatom substituert aralkylgruppe med 7-11 karbonatomer.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles spledes 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5':5,4]tieno[2,3-d]azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5 ':5.4]tienoL3,2-c]-pyridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo [41,5':5,4]tieno[2,3-c]-pyridin-, 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4 *,5': 5,4 ] - tienoL2,3-cJazepin- og 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo-14'.5':5,4]tienoL3,2-cJazepin-derivater med den ovenstående generelle formel.

Blant de innledningsvis nevnte betydninger for R kommer f.eks. i betraktning et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, iso-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, neopentyl-, tert.-pentyl-, formyl-, acetyl-, propionyl-, n-butanoyl-, n-pentanoyl-, 2-metyl-propionyl-, pivaloyl-, allyl-, krotyl-, penten-2-yl-, penten-3-yl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, n-butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, tert.-butoksykarbonyl-, benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-,3-fenylpropyl-, naftylmetyl-, klorbenzyl-, brombenzyl-, fluor-benzyl-, 1-klorfenyletyl-, 2-bromfenyletyl- eller 3-klorfenyl-propylgruppe.

Foretrukne forbindelser er imidlertid 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4<1>,5':5,4]tienoL2,3-dJazepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5':5,4]tieno[3,2-c]-pyridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',51:5,4J tieno L2 ,3-c]-pyridin- og 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4 *,5':5,4]-tieno12,3-c]azepinderivater med den ovenstående generelle formel, hvor

R betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, en alkanoylgruppe med 1-3 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2-4 karbonatomer, en eventuelt med et klor- eller bromatom substituert benzylgruppe eller en allylgruppe, og syreaddisjonssalter derav, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo [4',51:5,4]-tieno[2,3-d]azepin- og 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrotiazolo-14<1>,5':5,4]tieno[2,3-c]pyridin-derivatene med den ovenstående generelle formel 1, hvor

R betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, en allyl- eller benzylgruppe, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:

a) omsetning av et eventuelt i reaksjonsblandingen dannet tiofen med den generelle formel

hvor

A er som innledningsvis angitt, med eventuelt i reaksjonsblandingen dannet dirodan.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding så som iseddik, eddiksyre/ vann, dioksan/eddiksyre, metanol, tetrahydrofuran eller fortynnet saltsyre ved temperaturer mellom -5 og 50°C. fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 25°C.

Det for omsetningen nødvendige dirodan fremstilles hen-siktsmessig ved oksydasjon av tiocyansyre, f.eks. med klor, brom, et tungmetallsalt så som kobbersulfat eller ved anodisk oksydasjon, som på sin side kan være dannet av et salt av tiocyansyre, fortrinnsvis et alkalisalt så som natrium- eller kaliumsaltet ved hjelp av en syre så som eddiksyre, saltsyre eller svovelsyre, eller ved spaltning av et passende tungmetallsalt så som kobberdirodanid.

Videre kan en forbindelse med den generelle formel II fremstilles i reaksjonsblandingen ved dekarboksylering av en tilsvarende 2-amino-3-karboksyforbindelse resp. ved hydrolyse og påfølgende dekarboksylering av en tilsvarende alkoksykar-bonylaminoforbindelse i nærvær av en syre så som trifluor-eddiksyre, isåddik/hydrogenbromid eller dioksan/hydrogen-klorid.

b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 4

karbonatomer substituert metylgruppe:

reduksjon av en forbindelse med den generelle formel hvor A betyr en gruppe med formelen

hvor R^ betyr en alkanoylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en karbonsyreesterrest så som en' etoksykarbonyl-, fenoksykarbo-nyl- eller benzyloksykarbonylgruppe.

Reduksjonen utføres i nærvær av et hydrid og hensiktsmes-sig i et egnet oppløsningsmiddel, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller pyridin/tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløs-ningsmiddels koketemperatur. Fortrinnsvis foretas reduksjonen med litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, litiumbor-hydrid, et natrium-acyloksyborhydrid så som natrium-acetoksy-borhydrid, eller pyridin-boran.

De fremstilte forbindelser med den generelle formel I kan overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydro-gensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vin-syre, maleinsyre eller fumarsyre.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III, som kan benyttes i form av råproduk-ter, får man ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, f.eks. vedVilsmeier-reaksjon med et tilsvarende cyklisk keton, overføring av den således oppnådde klor-formylforbindelse over dens oksim til det tilsvarende nitril, omsetning av det fremstilte nitril med en tioglykolester og påfølgende ringslut-ning. De således oppnådde estere kan derefter dekarboksyleres efter hydrolyse. Forbindelsene med de generelle formler II og III er delvis gjenstand for europeisk patentansøkning 82 100 745.7 av 18/2 1981, offentliggjort 25/8 1982 under publikasjonsnummer 0 058 341, eller de kan fremstilles ved de der beskrevne fremgangsmåter.

Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en sterk hjertefrekvenssenkende virkning ved siden av en innvirkning på blodtrykket.

Som eksempler ble forbindelsene

A = 7-etyl-2-amino-6,7.8.9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5<*>:5,4J-tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid,

B = 2-amino-7-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5':5,4]-tieno12,3-dJazepin,

C = 7-allyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5<1>:5,4]-tieno L2,3-dJazepin-dihydroklorid,

D = 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-isopropyl-5H-tiazolo-[4',5':5,4]tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid,

E = 6-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo [4',5':5,4]-tieno L2,3-c]pyridin-dihydroklorid,

F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-propyl-tiazolo[4',5<1>:5,4]-tieno[2,3-c]pyridin-dihydroklorid,

G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-metyl-tiazolo[4<1>,5':5,4J-tieno[2,3-c]pyridin-dihydroklorid

og

H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5<1>:5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihydroklorid

undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:

1. Virkning på blodtrykk og hjertefrekvens

Metodikk:

På intakte, narkotiserte rotter registreres kretsløpsfor-andringer efter intravenøs injeksjon av prøveforbindelsene. Forsøksbeskrivelse: Hannrotter med en vekt på ca. 200 g narkotiseres med pentobarbital (50 mg/kg i.p.). Dyrene puster spontant gjennom en innbundet luftrørkanyle. Blodtrykkmålingen skjer fra en A. carotis ved hjelp av en elektromekanisk trykkomvandler;

og pulsbølgene påvirker en tachograf som registrerer hjertefrekvensen kontinuerlig. Begge parametere opptegnes på en polygraf. Prøveforbindelsene injiseres i en V. jugularis gjennom et kateter.

Prøveforbindelsene førte med 3 mg/kg i.v. efter en kort blodtrykksenkning i begynnelsen til langvarig trykksenkning. Hjertefrekvensen ble utpreget og langvarig senket. De maksimale verdier fremgår av den følgende tabell: 2. Virkning på presynaptiske a- adrenoceptorer: Hemning av elektrisk utløst tachykardi.

Metodikk:

På den . adrenergiske nerveende eksisterer et autoregule-ringssystem med noradrenalinfrigjøring. Påvirkning av presynaptiske a-adrenoreseptorer virker hemmende på noradrenalin-frigjøringen og dermed innskrenkende på den adrenerge neuro-transmisjon. Ved stimulering av disse "feedback" reseptorer svekkes på tilsvarende måte virkningen av en gitt adrenerg påvirkning på det påfølgende organ. På modellen med elektrisk påvirket spinalrotte svekkes den på hjertet elektrisk fremkalte tachykardi ved hjelp av presynaptisk a-mimetisk virksomme stoffer.

Forsøksbeskrivelse:

Hannrotter med en vekt på 350-400 g narkotiseres med pentobarbital (50 mg/kg i.p.), underkastes vagotomi, behandles med atropin (1 mg/kg s.c.) og får en kanyle innført i luft-røret. Efter at det ene øyet er tatt ut, støter man igjennom øyehulen, hjernen ødelegges, og en metallstav skyves gjennom hvirvelkanalen. Dyrene er gjenstand for kunstig åndedrett og forhåndsbehandles med gallamin (4 mg/kg i.v.). Den anvendte metallstav har en diameter på 2,5 mm og er isolert (brennemal-jert). Fra 7 til 8 cm fra spissen er staven blank. Dette blanke stykket kommer ved skyvningen av staven til å ligge på høyde med siste hals- og første brysthvirvel. Mot en mot-elektrode, som er stukket inn i nakkehuden på dyret, foretas maksimalt påvirkning med en stimulator (rektangelimpuls 50 volt, 2 millisekunder; 0,2 Hz; Påvirkningsvarighet 25 sek.).

Blodtrykket måles i en A. carotis med en elektromekanisk trykkomvandler. Pulsbølgen utløser en tachograf, som gjengir hjertefrekvensen kontinuerlig. Begge signaler registreres på en flerkanalskriver.

Man bestemmer den dose (D^Q) som hemmer den elektrisk fremkalte tachykardi med 50 %. 3 . Virkning på postsynaptiske ct- adrenoreseptorer, blodtrykkstigning på spinalrotte:

Metodikk:

På spinalrotte-modellen måles den blodtrykkstigning som finner sted efter irritasjon av postsynaptiske a-adrenoreseptorer.

Forsøksbeskrivelset

Hannrotter med en vekt på 200-250 g narkotiseres

(1,2 g/kg uretan i.p., 1 mg/kg atropin s.c). Derefter åp-nes ryggmarvkanalen. Ryggmarven deles derefter ved C^, og medulla oblongata og hjernen ødelegges med en metallsonde. Dyrene holdes under kunstig åndedrett; i en jugularvene inn-bindes et polyetylen-kateter, og registreringen av blodtrykket skjer fra en A. carotis med Statham-element på en Grass-polygraf. Man bestemmer den dose (D3Q) som hever det arte-rielle blodtrykk med 300 mm Hg.

4. Akutt toksisitet:

Den akutte toksistet av prøveforbindelsene ble bestemt på mus efter oral resp. intravenøs administrering (observasjons-tid 14 dager):

På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerte-og kretsløpslidelser, pektangiøse lidelser og for senkning av hjertefrekvensen. For disse formål kan forbindelsene, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som drageer, tablet-ter, kapsler, stikkpiller eller oppløsninger. Enkeltdosen er 0,02 til 0,15 kg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,02 til 0,08 kg/kg kroppsvekt 1 til 3 x daglig.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Fremstilling av utgangsmaterialene:

Eksempel A

2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-c]azepin-3,7-dikarbok-sylsyre-dietylester

3,7 g (0,02 mol) heksahydro-azepinon-(4)-l-karbo]os"ylsyre-etylester suspenderes sammen med 2,26 g (0,02 mol) cyaneddik-syreetylester og 0,6 5 g (0,02 mol) svovel i 20 ml etylalko-hol. Til denne suspensjonen settes dråpevis under omrøring 5 ml morfolin, hvorved temperaturen stiger til ca. 30°C. Derefter omrøres videre i ytterligere 3 timer, og det hele får stå ved romtemperatur natten over. På den annen dag avsuges det i mellomtiden utfelte faste produkt og omkrystalliseres fra isopropylalkohol.

Utbytte: 3,6 g (58 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 104-106°C.

Eksempel B

2-amino-5,6,7,8tetrahydro-4H—tieno L2,3-d]azepin-3-karbdtsylsyremetylester-hydroklorid

Til en oppløsning av 41 g (0,15 mol) 5-brom-heksahydro-azepinon-(4)-hydrobromid i 90 ml metylalkohol settes dråpevis ved 10-15°C i løpet av 25 minutter en oppløsning av 11,1 g (0,15 mol) natriumhydrogensulfid i 120 ml metylalkohol. Efter ytterligere 20 minutters omrøring ved 10-15°C tilsettes 14,9 g (0,15 mol) cyaneddiksyremetylester. Under kraftig omrøring tilsettes derefter dråpevis 21,9 g (0,3 mol) dietylamin i løpet av 20 minutter, hvorved den innvendige temperatur stiger fra 8 til 26°C. Derefter omrøres videre i ytterligere 2 timer ved 40°C. Efter avkjøling foretas inndampning i vakuum, residuet opptas med fortynnet natronlut og utrystes med kloroform. Kloroformfasen vaskes med fortynnet natronlut og vann, tørres over natronsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på en silikagelkolonne (kloroform/metanol/vandig ammoniakk = 7:4:0,25). Efter samling av de passende fraksjoner foretas inndampning i vakuum. Residuet opptas i metanol, og med isopropylalkoholisk saltsyre utfelles hydrokloridet og avsuges. Det tungtløselige salt utkokes to ganger med metanol. Utbytte: 5,4 g (13,7 % av det teoretiske),

smeltepunkt: fra 256°C (dekomp.)

Eksempel C

2-(N-tert.-butyloksykarbonylamino)-6-propyl-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno L2,3-d]azepin

8,5 g (0,0335 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-6-propyl-4H-tieno-[2,3-d]-azepin-2-karboksy]syre-hydrazid oppløses i 70 ml 2N saltsyre og diazoteres med en oppløsning av 2,8 g (0,04 mol) natriumnitritt i 10 ml vann ved -5 til 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres videre ved 0°C i 50 minutter, og under den derved dannede tykke krystallgrøt innføres et lag av 150 ml metylenklorid. Derefter tilsettes dråpevis 40 ml konsentrert ammoni-akkoppløsning, metylenkloridfasen fraskilles og det vandige skikt ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De samlede metylenkloridfaser tørkes over natriumsulfat og inndampes på

en rotasjonsinndamper ved 30°C badtemperatur. Derefter tilsettes benzen ytterligere to ganger, og inndampning foretas i vakuum.

Utbytte av Azid: 8,5 g (95,8 % av det teoretiske), lysebrun ol je.

Forbindelsen (0,032 mol) oppløses i 25 ml absolutt dioksan og settes dråpevis i løpet av 30 minutter til en blanding av 30 ml absolutt dioksan og 2,9 g (0,0385 mol) tert.-butylalko-hol, som er oppvarmet til 90°C, hvorved en kraftig nitrogenut-vikling finner sted. Derefter oppvarmes til kokning i ytterligere 1,5 timer, og reaksjonsblandingen får avkjøles natten over. Neste dag foretas inndampning i vakuum, og residuet kromatograferes på en silikagelkolonne (eddiksyreetylester/- etylalkohol/konsentrert, vandig ammoniakk = 0,2:7:0,7). Efter samling av de ønskede fraksjoner foretas inndampning i vakuum. Utbytte: 5,5 g (55 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 141-14 3°C.

Eksempel D

6-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-di-hydrobromid

2,0 g (0,0068 mol) 6-etyl-2-(N-tert.-butyloksykarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin innføres i 18 ml av en 40 prosentig eddiksyre-hydrogenbromid-oppløsning under inn-ledning av tørt nitrogen ved omrøring og avkjøling til 0°C. Etter 3 timers omrøring ved 0°C tilsettes dråpevis 60 ml absolutt eter, omrøring foretas i 15 minutter, og derefter foretas avdekantering. Efter flere gangers tilsetning av absolutt eter og avdekantering blir den til å begynne med klebrige sub-stans krystallinsk og avsugbar. Eftervasking foretas flere ganger med absolutt eter, og derefter foretas tørring over fosforpentoksyd i en eksikkator.

Utbytte: 1,8 g (75 % av det teoretiske),

smeltepunkt: fra 50°C (dekomp.).

Analogt med eksemplene A til D ble følgende forbindelser fremstilt: 2- amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3- karboksylsyre-etylester-hydroklorid

Utbytte: 23 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 228-229°C (dekomp.).

6-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karboksylsyre-etylester-oksalat

Utbytte; 32 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 173-174°C (dekomp.)

6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno12,3-dJazepin-3-karboksylsyre-etylester

Utbytte: 26,1 % av det teoretiske, rød olje

Beregnet: Moltopp m/e = 280

Funnet: Moltopp m/e = 280

2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3,6-di-karboksylsyre-dietylester og

2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tienoL2,3-cJ azepin-3,7-di-karboksylsyre-dietylester

Utbytte: 16,1 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 122-125°C

2-(N-tert.-butyloksykarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-tieno12,3-dJazepin Utbytte: 38,5 % av det teoretiske

2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-tieno12,3-d]azepin-dihydrobromid

Utbytte: 83,5 % av det teoretiske

6-allyl-2- (N-tert. -butyloksykarbonylami.no) -5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro-4H-tieno 12,3-d]azepin

Utbytte: 29,6 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 135-137°C

6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno L2,3-dJ azepin-di-hydrobromid

Utbytte: 83,3 % av det teoretiske,

smeltepunkt: fra 50°C (dekomp.).

2-amino-6-(4-klor-benzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-dihydrobromid

Utbytte: 75 % av det teoretiske,

smeltepunkt: fra 225°C (dekomp.).

Beregnet: Moltopp m/e = 292/294 (1 Cl)

Funnet: Moltopp m/e =292/294 (1 Cl)

6-benzyl-2-(N-tert.-butyloksykarbonylamino)-5,6, 7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin

Utbytte: 45 % av det teoretiske, gul olje

Beregnet: Moltopp m/e = 358

Funnet: Moltopp m/e = 258

2-amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-di-hydrobromid

Utbytte: 84 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 232-234°C

6-etyl-2-(N-tert.-butyloksykarbonylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno 12,3-dJazepin

Utbytte: 30,5 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 14 9-151°C

5-etyl-2- (N-tert .-butyloksykarbonylamino) -5,6 ,7,8-tetrahydro-4H-tieno [3,2-c]azepin

Utbytte: 67,5 % av det teoretiske,

Smeltepunkt: 154-156°C

5-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[3,2-c]azepin-di-hydrobromid

Utbytte: 100 % av det teoretiske (hygroskopisk)

Smeltepunkt: sintring fra 100°C, fra 210° (dekomp.).

Fremstilling av sluttproduktene:

Eksempel 1 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetråhydro-5H-tiazolo[4',5':5,4 ] tieno-f2,3-d]azepin-dihydroklorid 16,9 g (0,063 mol) 6-ethyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tienoL2,3-d]azepin-dihydroklorid omrøres i 200ml iseddik under tilsetning av 10 ml vann inntil man har fått en fullstendig oppløsning. Derefter tilsettes en oppløsning av 36,6 g (0,37 mol) kaliumrodanid i 40 ml vann, og en oppløsning av 10,0 g brom (0,06 3 mol) i 30 ml iseddik tilsettes langsomt dråpevis. Efter at reaksjonen er opphørt omrøres videre i 1 time, og reaksjonsblandingen får stå natten over. Efter fra-filtrering av uoppløselige bestanddeler inndampes reaksjonsblandingen i vakuum, det svarte residuum oppsluttes flere ganger med varmt vann og avsuges i hvert tilfelle over "Celite". De samlede vandige filtrater gjøres alkaliske med konsentrert ammoniakk, avkjøles i isvann, det utfelte, faste produkt avsuges og vaskes 2 ganger med kaldt vann. Efter tørring omrøres produktet i 3 timer i kloroform ved romtemperatur, avsuges, vaskes med kald kloroform og tørkes. De lysebrune krystaller oppløses i varm metanol under tilsetning av noe kloroform og surgjøres med etanolisk saltsyre. Efter avkjøling i isvann avsuges dihydrokloridet og tørkes. Utbytte: 6 g (30 % av det teoretiske), smeltepunkt: 256°C (dekomp.).

Eksempel 2

2-amino-7-benzyl-6,7,8/9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5':5,4]-tieno[2,3-d]azepin

Fremstilt fra 2-amino-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1.

Utbytte: 56 % av det teoretiske,

Smeltepunkt: 191-192°C

Eksempel 3

2-amino-7-(4-klorbenzyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo-[4',51:5,4]tieno[2,3-dJ azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-(4-klorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1.

Utbytte: 12 % av det teoretiske, Smeltepunkt: 220°C (dekomp.)

Eksempel 4

2-amino-7-propyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',51: 5,4 ] - tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tienoL2,3-dJazepin-dihydroklorid, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1.

Utbytte: 22 % av det teoretiske,

Smeltepunkt: 230-233°C (dekomp.)

Eksempel 5

2-amino-7-isopropyl-6 ,7 ,8 ,9-tetrahydro-5H-tiazolo [4 ' ,5 1 :5,4] - tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihydroklorid, kaliumrodanid og brom ana-

logt med eksempel 1.

Utbytte: 28 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 243-24 5°C (dekomp.)

Eksempel 6

7-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[3,2-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-5-etyl-4,5,6^-tetrahydro-tieno-tS , 2-c] pyridin, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1. Utbytte: 24 % av teorien.

Smeltepunkt: > 250°C

Eksempel 7

2-amino-7-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[41,5':5,4J tieno-[3,2-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]pyridin, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1. Utbytte: 29 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 252-255°C (dekomp.).

Eksempel 8

2-amino-7-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5':5,4]-tieno L3,2-cJ pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-L3,2-c]pyridin, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1. Utbytte: 23 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 271-273°C (dekomp.).

Eksempel 9

7-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5<1>:5,4]tieno-[3,2-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 5-allyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[3,2-c]pyridin, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1. Utbytte: 22 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 246-247°C (dekomp.)

Eksempel 10

2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo14 *,5':5,4]tieno[2,3-d]-azepin-7-karboksylsyre-etylester-hydroklorid

7,6 g (0,025 mol) 2-amino-6-karbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tienoL2,3-dJazepin-3-karboksylsyre-natriumsalt (fremstilt ved forsåpning av 7,8 g (0,025 mol) 2-amino-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3,6-dikarboksylsyre-dietylester med natronlut) oppløses i 125 ml iseddik, og 7,3 g (0,075 mol) kaliumrodanid og 12,5 ml vann tilsettes. Til reaksjonsblandingen settes under omrøring dråpevis en løsning av 4 g (0,025 mol) brom i 17 ml iseddik, og den omrøres videre i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Derefter helles reaksjonsblandingen i 500 ml vann, gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstraheres 5 ganger med kloroform. De samlede kloroformekstrakter vaskes 3-4 ganger med vann, tørkes med natriumsulfat og kaliumkarbonat og inndampes i vakuum.

Det faste residuum renses kromatografisk 2 ganger på en silikagelkolonne (150 ml; kloroform/metanol = 100:3 og kloroform/ eddiksyre-etylester = 17:3) . Efter inndampning av de passende fraksjoner i vakuum oppløses residuet i en kloroform/metanol-blanding = 10:1 og surgjøres med isopropanolisk saltsyre. Derefter inndampes reaksjonsblandingen påny i vakuum, residuet kokes opp i eddiksyreetylester og avsuges efter avkjøling i isvann.

Utbytte: 1,7 g (20,4 % av det teoretiske).

Smeltepunkt: 212°C (dekomp.)

Eksempel 11

2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4'f5':5,4]tieno[2,3-d] - azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 22,3 % av det teoretiske

Smeltepunkt: > 3lO°C

Eksempel 12

7-allyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo L4',5':5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-[2,3-d]azepin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 15 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 232-233°C (dekomp.)

Eksempel 13

2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-isopropyl-tiazolo[4',5':5,4] tieno-L2,3-cJpyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 24,5 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 250°C (dekomp.)

Eksempel 14

6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5":5,4]tieno-L2,3-cJpyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 6-allyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- 12,3-c]-pyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 7 % av det teoretiske

Smeltepunkt: 165°C (dekomp.)

Eksempel 15

6-allyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5':5,4]tieno-12,3-cJ pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 6-etyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 12 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 237°C (dekomp.)

Eksempel 16

2-amino-6-propyl-5,6,7,8-tetrahydro-tiazol[4',5<1>:5,4]tieno-[2,3-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 12 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 224°C (dekomp.)

Eksempel 17

2-amino-6-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo L4',5':5,4] tieno-[2,3-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-L2,3-cJpyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 4 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 260-262°C (dekomp.)

Eksempel 18

6-acetyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[2,3-c]pyridin-hydroklorid

Fremstilt fra 6-acetyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]pyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 10.

Utbytte: 5 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 215°C (dekomp.)

Eksempel 19

2-amino-7-metyl-5 ,6 ,7 ,8-tetrahydro-tiazo]o[4 ' ,5 1:5 ,4] tieno-[3,2-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-tieno-L3,2-cJpyridin-3-karboksylsyre-natriumsalt, kaliumrodanid og brom analogy med eksempel 10.

Utbytte: 5,4 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 259-260°C (dekomp.)

Beregnet: Moltopp m/e = 225

Funnet: Moltopp m/e = 225

Eksempel 20

2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-7-metyl-5H-tiazolo[4',5<1>:5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihydroklorid 3 g (0,01 mol) 2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo-L4',5 *:5,4]tieno[2,3-d]azepin-7-karboksylsyreetylester oppløses i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og settes ved romtemperatur langsomt dråpevis under omrøring til en suspensjon av 3 g (0,08 mol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingens temperatur holdes herunder under 30°C ved periodisk avkjøling i isvann. Man omrører i ytterligere 6 timer ved romtemperatur og lar det hele stå natten over.

Neste dag tilsettes 18 ml eddiksyreetylester langsomt dråpevis under isavkjøling slik at temperaturen holdes under 25°C. Til slutt tilsetter man forsiktig 10 ml vann og 3 ml I0%ig natronlut. Hydroksydbunnfallet avsuges over "Celite" og vaskes med varm kloroform/metanolblanding resp. kloroform flere ganger. Efter inndampning av filtratet blir det tilbake 3 g av en vis-køs, mørk olje som renses ved kolonnekromatografi på silikagel (kloroform/metanol/konsentrert, vandig ammoniakk = 8,5:1,5i0,15). Efter inndampning av de passende fraksjoner oppløses residuet i isopropanol og surgjøres med isopropanolisk saltsyre. Det utfelte dihydroklorid avsuges og vaskes med kald isopropanol. Utbytte: 0,55 g (18 % av det teoretiske).

Smeltepunkt: 271-273°C (dekomp.)

Eksempel 21

2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-6-metyl-5H-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[2,3-c]azepin-dihydroklorid

Fremstilt ved reduksjon av 2-amino-6-karbetoksy-6,7,8,9-tetrahydro-SH-tiazolo [4 ' ,5 ' : 5 ,4] tieno [2 ,3-c] azepin med litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 20.

Utbytte: 26 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 217-220°C (dekomp.)

Eksempel 22

6-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-tiazoloT4',5':5,4]tieno-[2,3-c]pyridin-dihydroklorid

Fremstilt ved reduksjon av 6-acetyl-2-amino-5,6,7,8-tetra-hydro-tiazolo [4',5':5,4]tieno[2,3-c]pyridin med litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 20.

Utbytte: 79 % av det teoretiske.

Smeltepunkt: 237°C (dekomp.)

Beregnet: Moltopp m/e = 239

Funnet: Moltopp m/e = 239

Eksempel 23

8-etyl-2-amino-6 ,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo [4 ' , 5 ' : 5 ,4 ] - tieno 13,2-c]azepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 5-etyl-2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tieno-[3,2-c]azepin-dihydrobromid, kaliumrodanid og brom analogt med eksempel 1.

Utbytte: 21 % av det teoretiske.

Smelte+unkt: 241-242°C (dekomp.)

Eksempel 24

2-amino-7-(2-klorbenzy1)-6 ,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo-[4',5':5,4]tieno-L2,3-dJazepin-dihydroklorid

Fremstilt fra 2-amino-6-(2-klorbenzy1)-5,6,7,8-tetrahydro-4H-tienoL2,3-dJazepin-dihydroklorid, kaliumrodamid og brom eller kobbersulfat som oksydasjonsmiddel analogt med eksempel 1. Utbytte: 18 % av det teoretiske.

Smeltepunkt 203-206°C (dekomp.)

Claims

1. Analogifremgangsraåte for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-tiazol-derivater med den generelle formel hvor A betyr en gruppe med formelen

hvor R betyr et hydrogenatom, en alkyl- eller alkanoylgruppe med 1-5 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 karbonatomer, en alkoksykarbonylgruppe med i alt 2-5 karbonatomer eller en eventuelt med et halogenatom substituert aralkylgruppe med 7-11 karbonatomer, og syreaddisjonssalter derav, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) en eventuelt i reaksjonsblandingen dannet forbindelse med den generelle formel

hvor A er som innledningsvis angitt, omsettes med eventuelt i reaksjonsblandingen dannet dirodan, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer substituert metylgruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel hvor A betyr en gruppe med formelen

hvor R^ betyr en alkanoylgruppe med 1-5 karbonatomer eller en karbonsyreesterrest, og eventuelt overføres en således erholdt forbindelse med den generelle formel I i sitt syreaddisjonssalt, særlig sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-etyl-2-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-tiazolo[4',5':5,4]tieno-[2,3-d]azepin, karakterisert ved at det an-vendes utgangsmaterialer hvor A er

hvor R er etyl resp. R^ er acetyl.