DK153151B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazooe1,2-aaaimidazoler eller deres syreaddtionssalte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazooe1,2-aaaimidazoler eller deres syreaddtionssalte Download PDFInfo
- Publication number
- DK153151B DK153151B DK499381A DK499381A DK153151B DK 153151 B DK153151 B DK 153151B DK 499381 A DK499381 A DK 499381A DK 499381 A DK499381 A DK 499381A DK 153151 B DK153151 B DK 153151B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methylphenyl
- acid addition
- compounds
- dihydro
- addition salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- -1 2,6-DIBROM-4-METHYLPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical class C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DILMDBKVKPVPRX-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class NC1=NCCN1C1=CC=CC=C1 DILMDBKVKPVPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXNNUSYQWSJJD-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,5-dihydro-1H-imidazol-4-amine Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)C)Br)C1NCC(N1)=N FVXNNUSYQWSJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=NC2=N1 XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JBPWXDIFZCQHFN-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-3-methyl-6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound BrC1=C(C(=CC(=C1)C)Br)C1NC=2N(C1)C(=CN=2)C JBPWXDIFZCQHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAJHWASRWUFJO-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,5,6,7-tetrahydro-2H-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound N12CCNC2=NC(C1)C SGAJHWASRWUFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPAWRZFNSXUOS-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole Chemical class BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N1C2=NCCN2C=C1 VZPAWRZFNSXUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODILCJVWNTAHO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-5,6-dimethyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C12=NCCN2C(C)=C(C)N1C1=C(Br)C=C(C)C=C1Br CODILCJVWNTAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXBJPALGMNMLLN-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-5-methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C12=NCCN2C(C)=CN1C1=C(Br)C=C(C)C=C1Br VXBJPALGMNMLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUNAQPJGRXWXHF-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-5-methyl-3,6-dihydro-2h-imidazo[1,2-a]imidazol-5-ol Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N1C2=NCCN2C(C)(O)C1 WUNAQPJGRXWXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 159000000027 imidazo[1,2-a]imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 153151B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede 7—(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo-[1,2-a] imidazol-derivater med den i kravet angivne almene 5 formel I eller deres fysiologiske acceptable syreadditionssalte, hvilke forbindelser har værdifulde terapeutiske egenskaber.
X formlen I betyder R et hydrogenatom eller en methyl gruppe.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter 2-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-imino-imidazoli-din med den i kravet angivne formel II med en oxoforbin-delse med den i kravet angivne almene formel III, hvori 15 R har den ovenfor angivne betydning, og X er et chlor-, brom- eller iodatom, eller b) spalter vand fra en 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-5-hydroxy-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo-[1,2-a]-imi-dazol med den i kravet angivne almene formel IV, hvori 20 gruppen R har den ovenfor angivne betydning, ved forhøjet temperatur og/eller i nærværelse af et vandfraspal-tende middel, og om ønsket overfører den opnåede forbindelse i et syreadditionssalt.
Omsætningen ved fremgangsmåde a) sker hensigts- 25 mæssigt ved opvarmning af reaktionspartnerne - fortrinsvis i nærværelse af et polært eller upolært organisk opløsningsmiddel - til temperaturer på ca. 60 til 180°C.
De specielle reaktionsbetingelser afhænger i vid udstrækning af omsætningsdeltagernes reaktivitet. Omsætningen 30 kan udføres i nærværelse af et syrebindende middel, som f.eks. triethylamin.
Vandfraspaltningen ved fremgangamåde b), der sker ved temperaturer mellem 60-180°C, kan såvel udføres i opløsning som uden anvendelse af et opløsningsmiddel.
35 Udgangsforbindelserne med formlen II er f.eks. be skrevet i de belgiske patentskrifter nr. 623 305, 687 657 2
DK 153151B
og 705 944. Udgangsforbindelser med formlen III er tilgængelige i handelen og er kendt fra litteraturen.
Forbindelser med formlen IV kan fremstilles ved omsætning af 2-(2,6-dibrom-4-methylphenyl-imino)-imida-5 zolin med formlen II med forbindelser med formlen III ved lavere temperatur.
De omhandlede imidazo[1,2-a]imidazoler med den almene formel I kan på sædvanlig måde overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til saltdannel-10 sen egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, brombrintesyre, iodbrintesyre, fluorbrintesyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, capronsyre, caprinsyre, valerianesyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, 15 fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, p-aminobenzoesvre, phthal-syre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, methansulfon-syre, ethanphosphonsyre eller 8-chlortheophyllin.
De hidtil ukendte forbindelser med formlen I 20 samt deres syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber. Ved undersøgelser på spinalrotten kunne det konstateres, at forbindelserne har en stærk hjertefrekvenssænkende virkning. På grund af denne bradykardiske virkning kommer de i betragtning til 25" behandling af coronarsygdomme. Man fandt f.eks., at forbindelserne på spinalrotten i en dosering på 0,2 til 1,2 mg/kg kunne sænke hjertefrekvensen 150 slag i minuttet .
Forbindelserne med den almene formel I og deres 50 syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller også parenteralt. Doseringen til oral anvendelse ligger ved 0,1 til 100 mg, fortrinsvis 0,5 til 50 mg. Forbindelserne med formlen I og deres syreadditionssalte kan også anvendes sammen med andre virksomme stoffer.
35 Forbindelser af den af opfindelsen omhandlede art med beslægtet biologisk virkning er kendt fra dansk patentskrift nr. 146 389 svarende til europæisk patentskrift nr. 6431.
DK 153151B
3
Som det fremgår af den efterfølgende sammenlignende forsøgsrapport, har forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen imidlertid uventede bedre fysiologiske virkninger af den 5 omtalte art, end forbindelserne ifølge dansk patentskrift nr. 146 389.
Sammenlignende forsøgsrapport.
Den bradycardiske virkning af hver af de nedenstå-10 ende forbindelser blev bestemt for 5 udvoksede forsøgskaniner med en kropsvægt på 2,5 - 3 kg i urethannarkose. Hjertets slaghastighed hos forsøgsdyrene blev fortløbende registreret før og efter intravenøs indgivelse af testforbindelserne, og den iagttagede ændring af hjertefre-15 kvensen efter 2 min blev målt.
Den følgende tabel viser de opnåede måleresultater: i —il
0 ii=l JL
R
la
Br--Br xr 2
R
30 35 4
DK 153151B
Forbindelse I Hjertefrekvenssænkning ved 0,1 2 R R irtg/kg hos kaniner slag/min A. ifølge opfindelsen 5 H CH3 -61 CH3 CH3 -75 B. Dansk patentskrift nr. 146 389 Η H -28 10 CH3 H -20
Dette resultat er så meget mere overraskende, da de ovennævnte imidazo-imidazoler med formlen la kan fremstilles ud fra phenyl-imino-imidazolidiner, som i sig 15 selv har en clonidinagtig virkning på kredsløbet, og for hvilken virkningsstyrken forholder sig nøjagtig modsat virkningstyrken af de tilsvarende imidazo-imidazoler.
Br rT
„2 p \\ „ / 1 * >H-C0-CH,
20 K -<( \)-*> =<. Ϊ J
•rrv N _J / \.Br Η 1 ΙΓ 35 den følgende tabel er 2 typiske clonidinagtige virkninger 25 fremstillet kvantitativt: Den blodtryksforøgende virkning hos rotter, som har fået nerveforbindelsen til hjernen afbrudt umiddelbart under hjernen, og den hjertefrekvenssænkende virkning (sympathikus-hæmmende virkning) hos vagotomerede rotter.
D^er den dosis, der fremkalder en trykforøgelse 30 på 30 mm Hg (perifer α-adrenoceptorstimulerende virkning).
D5q er den dosis, der sænker hjertefrekvensen med 50 slag pr. min (central, symphatikushæmmende virkning ) .
R Clon er den relative virkning i forhold til clonidin.
Til hver bestemmelse anvendtes 18 dyr.
DK 153151B
5
, . , , _ iRotter son har fået nervefor- TT
Forbindelse II j tu ^ΘΕηβ1 aftadt ' ^otasereås rotter
i °30«^Κ:1οη I D50 W
A. Ifølge opfindel- ' 5 sen
Udgangsstof R2 »C3I3 600 0,02 300 0,02 10 B. Udgangsstof efter Dansk Patent skrift 146 389 15 R2 = H 21 o,26 65 0,15
Det fremgår af ovenstående resultater, at forbindel-2
sen II med R = CR- kun har minimal og forbindelsen II
2 20 med R = H derimod har betydeligt stærkere clonidinagtig virkning, i modsætning til slutforbindelserne I (la), ved o hvilke forbindelserne med R = CE, har stærkere bradycardisk -3 2 virkning end forbindelserne med R = H, der har svær bradycardisk virkning.
25 ..
Eksempel 1 7-(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-5-methyl-imidazo[l,2-a]-imidazol (fremgangsmåde a).
30 π-CH-
Έ——L J
Br_Br 35 \ ch3 6
DK 153151B
4,75 g 2- (2,6-dibrom-4-methylphenylimino) imida-zolidin (0/014 mol) opvarmes i 12 timer under tilbagesvaling sammen med 1,4 ml(L20%) chloracetone i 25 ml glycolmonomethyl-ether. Den klare reaktionsblanding inddampes derpå 5 til tørhed i vakuum, og den som remanens tilbageværende lysebrune olie opløses i 1 N HC1. Den saltsure opløsning indstilles på pH 7 med fortyndet NaOH og ekstraheres fra denne pH-værdi fraktioneret med ether ved stigende pH-værdier (NaOH). De ensartede etherekstrakter (tyndt- 10 lagschromatogramkontrol) forenes, tørres over MgS04 og inddampes i vakuum. Den hidtil ukendte imidazo[l,2-a]-imidazol fås først som en olie, men gennemkrystalliserer efter kort tids forløb. Udbytte: 0,95 g svarende til 17,9% af det teoretiske udbytte: Smp.: 144-146°C.
15 C13Hl3Br2N3 (371#1)
Fundet: C 42,05 H 3,18 Br 42,21 N 10,90
Beregnet: C 42,08 H 3,53 Br 43,07 N 11,32
Eksempel 2 20 7-(2,6-Dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-5,6-dimethyl- imidazo[l,2-a]imidazol (fremgangsmåde a) . CH-, 25 N^—i 30 CH3 5,0 g (0,015 mol) 2-(2,6-dibrom-4-methylphenyl- 35 imino)-imidazolidin opvarmes i ca. 30 timer under tilbagesvaling sammen med 1,8 g (110%) 96%'ig 3-chlor-2- 7
DK 153151B
butanon i 25 ml glyco1-monomethylether. Reaktionsblandingen inddampes derpå til tørhed i vakuum, og den i remanensen tilbageværende olie opløses i 1 N saltsyre.
Den saltsure opløsning indstilles på en pH-værdi på 5 7 med fortyndet MaOH og ekstraheres fraktioneret med ether fra denne ρΉ-værdi yéd stigende pH-værdier (NaOH).
De ifølge tyndtlagschromatografi ensartede ethereks-trakter forenes, tørres over magnesiumsulfat,og etheren afdampes i vakuum. Den resulterende olie krystallise-10 rer efter kort tids forløb. Udbytte: 0,4 g svarende til 7% af det teoretiske. Smp.: 154-156°C.
C14H15Br2N3 (385»X)
Fundet: C 43,80 H 3,89 Br 41,68 N 10,9
Beregnet: C 43,66 H 3,93 Br 41,50 N 10,9 15
Eksempel 3 7-(2,6-Dibrom-4-methylphenyl-2,3-dihydro-5-methyl-imidazo-[1,2-a]imidazol. (fremgangsmåde b).
6,5 g 7-(2*6-Dibrom-4-methylphenyl)-5-hydroxy-5-20 methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[l,2-a]-imidazol med et smeltepunkt på 139 — 143°C opvarmes i iseddikesyre og 2 ml eddikesyreanhydrid i 2 timer på oliebad under tilbagesvaling. Derefter afdrives opløsningsmidlerne i vakuum, hvorefter der inddampes i toluen og dernæst i petroleums ether 40/80.
25 Den således opnåede remanens kommes i vand. Blandingen gøres alkalisk, hvilket medfører udskillelse af krystaller, som efter filtrering vaskes med vand og ether og dernæst tørres i tørreskab ved 50°C. Man opnår 3,7 g (61% af det teoretiske) af titelforbindelsen med smeltepunkt 144-30 146°C.
35
Claims (1)
- 30 R .ch3 _r III \ x0 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betegnei ^ et chlor-, brom- eller iodatom, eller DK 153151B b) spalter vand fra en 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)- 5-hydroxy-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-imidazo[1,2-a]-imidazol med den almene formel OH 5 .^Nn__ch3 IL“ Η IV 10 Br_—pi-Br CH3 15 hvoriR har den ovenfor angivne betydning, ved forhøjet' temperatur og/eller i nærværelse af vandspaltende midler, og om ønsket overfører den opnåede forbindelse i et syreadditionssalt. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3042636 | 1980-11-12 | ||
| DE19803042636 DE3042636A1 (de) | 1980-11-12 | 1980-11-12 | Neue 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enhthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK499381A DK499381A (da) | 1982-05-13 |
| DK153151B true DK153151B (da) | 1988-06-20 |
| DK153151C DK153151C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=6116582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK499381A DK153151C (da) | 1980-11-12 | 1981-11-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazooe1,2-aaaimidazoler eller deres syreaddtionssalte |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409235A (da) |
| EP (1) | EP0051809A1 (da) |
| JP (1) | JPS57109788A (da) |
| KR (1) | KR880000851B1 (da) |
| AR (1) | AR228376A1 (da) |
| AU (1) | AU548784B2 (da) |
| CA (1) | CA1171090A (da) |
| CS (1) | CS223848B2 (da) |
| DD (1) | DD208154A5 (da) |
| DE (1) | DE3042636A1 (da) |
| DK (1) | DK153151C (da) |
| ES (1) | ES507016A0 (da) |
| FI (1) | FI71561C (da) |
| GB (1) | GB2086900B (da) |
| GR (1) | GR81331B (da) |
| HU (1) | HU182413B (da) |
| IE (1) | IE53482B1 (da) |
| IL (1) | IL64242A (da) |
| NO (1) | NO156691C (da) |
| NZ (1) | NZ198940A (da) |
| PH (1) | PH18610A (da) |
| PL (1) | PL133210B1 (da) |
| PT (1) | PT73971B (da) |
| ZA (1) | ZA817788B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL248267B1 (pl) * | 2023-04-13 | 2025-11-17 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US3865836A (en) * | 1972-12-08 | 1975-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles |
| DE2827617A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1980
- 1980-11-12 DE DE19803042636 patent/DE3042636A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-28 EP EP81109106A patent/EP0051809A1/de not_active Ceased
- 1981-11-09 AR AR287379A patent/AR228376A1/es active
- 1981-11-09 IL IL64242A patent/IL64242A/xx unknown
- 1981-11-10 CA CA000389832A patent/CA1171090A/en not_active Expired
- 1981-11-10 CS CS818256A patent/CS223848B2/cs unknown
- 1981-11-10 GR GR66489A patent/GR81331B/el unknown
- 1981-11-10 FI FI813562A patent/FI71561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 DD DD81234740A patent/DD208154A5/de unknown
- 1981-11-11 PL PL1981233772A patent/PL133210B1/pl unknown
- 1981-11-11 AU AU77391/81A patent/AU548784B2/en not_active Ceased
- 1981-11-11 DK DK499381A patent/DK153151C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 GB GB8134005A patent/GB2086900B/en not_active Expired
- 1981-11-11 HU HU813374A patent/HU182413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 ZA ZA817788A patent/ZA817788B/xx unknown
- 1981-11-11 NO NO813822A patent/NO156691C/no unknown
- 1981-11-11 PT PT73971A patent/PT73971B/pt unknown
- 1981-11-11 JP JP56180924A patent/JPS57109788A/ja active Pending
- 1981-11-11 ES ES507016A patent/ES507016A0/es active Granted
- 1981-11-11 NZ NZ198940A patent/NZ198940A/en unknown
- 1981-11-11 IE IE2641/81A patent/IE53482B1/en unknown
- 1981-11-11 KR KR1019810004323A patent/KR880000851B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-08-02 US US06/404,538 patent/US4409235A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-25 PH PH28957A patent/PH18610A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66372B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verkande i 5- eller 6-staellning med en pyridazinonring substituerade besimidazoler | |
| DE68926727T2 (de) | Trizyklische Verbindungen | |
| DE69117431T2 (de) | Thienoimidazolderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JP3847786B2 (ja) | 三環性化合物 | |
| DE3224512A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| WO1994018199A1 (de) | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten | |
| DE19510965A1 (de) | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3701277A1 (de) | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| DE3347290A1 (de) | Neue 2-phenyl-imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3324115A1 (de) | Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JPS623153B2 (da) | ||
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| SU1503681A3 (ru) | Способ получени производных 1-(гидроксистирил)-5Н-2,3-бензодиазепина | |
| SK46793A3 (en) | Regenarative melting tank and method of working | |
| NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
| US5556854A (en) | Pyridopyrimidinediones, processes for their preparation and their use as drugs | |
| EP1252163B1 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
| JPS6231719B2 (da) | ||
| NO845169L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater | |
| FI83317B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla i 11-staellning substituerade 5,11-dihydro-6h -pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepin-6-oner. | |
| DK153151B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazooe1,2-aaaimidazoler eller deres syreaddtionssalte | |
| CH653036A5 (de) | Substituierte thiazolo-(3,2-a)-pyrimidine. | |
| NO174423B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno(3,2-b)pyraner | |
| DE3346640A1 (de) | Neue imidazolderivate, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JP3169413B2 (ja) | イミダゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |