CS223848B2 - Method of making the 7-/2,6-dibrom-4-methylphenyl/-2,3-dihydroimidazo/1,2-a/imidazole - Google Patents
Method of making the 7-/2,6-dibrom-4-methylphenyl/-2,3-dihydroimidazo/1,2-a/imidazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS223848B2 CS223848B2 CS818256A CS825681A CS223848B2 CS 223848 B2 CS223848 B2 CS 223848B2 CS 818256 A CS818256 A CS 818256A CS 825681 A CS825681 A CS 825681A CS 223848 B2 CS223848 B2 CS 223848B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- methylphenyl
- dihydroimidazo
- formula
- dibromo
- Prior art date
Links
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- VZPAWRZFNSXUOS-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole Chemical class BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N1C2=NCCN2C=C1 VZPAWRZFNSXUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1N=C1NCCN1 DZHUQIOYWZHKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutan-2-one Chemical compound CC(Cl)C(C)=O OIMRLHCSLQUXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C1=CN2CC=NC2=N1 XDADYJOYIMVXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CODILCJVWNTAHO-UHFFFAOYSA-N 7-(2,6-dibromo-4-methylphenyl)-5,6-dimethyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]imidazole Chemical compound C12=NCCN2C(C)=C(C)N1C1=C(Br)C=C(C)C=C1Br CODILCJVWNTAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000027 imidazo[1,2-a]imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález popisuje způsob výroby nových substituovaných 7- (2,6-dibrom-4-methylfenyl) -2,3-dihydroimidazo [1,2-a ] imidazolo vých derivátů obecného vzorce I
a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto látky vykazují cenné terapeutické vlastnosti.
V obecném vzorci I představuje R atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I se v souladu s vynálezem vyrábějí tak, že se 2-(2,6-dibrom-4-methylf enylimino) imidazolidin vzorce II
nechá reagovat s oxosloučeninou obecného vzorce III
RCHs \/
CH-C(Ш), /\
Xo ve kterém
R má shora uvedený význam a
X znamená atom chloru, bromu nebo jodu.
Reakce podle vynálezu se uskutečňuje účelně záhřevem reakčních složek, s výhodou v přítomnosti polárního nebo nepolárního or223848
Příklad 1
7- (2,6-Dibr om-4-methylf enyl) -2,3-dihydro-5-methylimidazo[ 1,2-a jimidazol
ganického rozpouštědla, na teplotu zhruba od 60 do ' 180 °C. Konkrétní reakční podmínky závisejí v podstatné míře na reaktivitě příslušných reakčních složek. Reakci je možno provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například triethylaminu.
Výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce II jsou popsány například v belgických patentních spisech č. 623 305, 687 657 a 705 944. Výchozí látky obecného vzorce III jsou dostupné obchodně a jsou známé z literatury.
Imidazo [ 1,2-a] imidazoly obecného vzorce I podle vynálezu lze obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými k přípravě solí jsou například minerální kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, nebo organické kyseliny, jako kyselina octová, kyselina propionová,. kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina kaprinová, kyselina valerová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, - kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ' fialová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, 'kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, 8-chlortheofylin apod.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Testy na spinálních krysách je možno prokázat, že tyto sloučeniny vykazují silný účinek na snížení srdeční frekvence. Na základě tohoto bradykardíckého účinku je možno tyto látky používat k léčbě koronárních chorob. Bylo například zjištěno, že popisované sloučeniny při aplikaci spinálním krysám v dávce od 0,2 do 1,2 mg/kg snižují srdeční frekvenci o 150 tepů/min.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami je možno aplikovat enterálně nebo parenterálně. Dávkování při orálním podání se pohybuje od 0,1 do 100 mg, s výhodou od 0,5 do 50 mg. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami lze používat rovněž v kombinaci s jinými účinnými látkami. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, emulze nebo prášky. Při výrobě těchto ' lékových forem se používají obvyklé galenické pomocné nebo nosné látky, látky způsobující rozpad tablet, kluzné látky a činidla k dosažení depotního účinku. Shora uvedené lékové formy se připravují obvyklým způsobem za použití známých metod.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
4,75 g (0,014 mol) 2-(2,6-dibrom-4-methylfenyliminojimidazolidinu . se -spolu s 1,4 ml (120 %) chloracetonu ' 12 ' hodin zahřívá ve 25 ml monomethyletheru glykolu k varu pod zpětným chladičem. Čirá reakční směs se ve vakuu odpaří k suchu a zbylý světlehnědý olejovitý produkt se rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové. Kyselý roztok se zředěným hydroxidem sodným upraví na hodnotu pH 7 a od této hodnoty se za stoupajícího pH (upravovaného pomocí hydroxidu sodného) trakčně extrahuje etherem. Etherické extrakty, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné, se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Vzniklý nový imidazo(1,2-a]imidazol se vyloučí nejprve v olejovité formě - a po krátké době zkrystaluje.
Výtěžek produktu tajícího při 144 až 146 stupních Celsia činí 0,95 g, což odpovídá
17,9 % teorie..
Pro Ci3Hi3Br2N3 (371,1) vypočteno:
42,08 % C, 3,53 % H, 43,07 % Br,
11,32 % N, nalezeno:
42,05 % C, 3,18 '% H, 42,21 % Br, 10,90 % N.
Příklad 2
7-(2,6-Dibrom-4-methylfenylJ-2,3-dihydro-5,6-dimethylimldazo[ 1,2-a] imidazol
S
5,0 g (0,015 mol) 2-(2,6-dibrom-4-methylfenyliminojimidazolidinu se spolu s _ 1,8 g (110 %) 96 °/o 3-chlor-2-butanonu ve 25 ml monomethyletheru glykolu cca 30 hodin zahřívá к varu pod zpětným chlafflčem. Reakční směs se odpan ve vakuu k suchu a olejovitý zbytek se rozpustí v 1 N kyselině chlorowdfcové. Roztok v kyselině chlorovodíkové se zředěným hydroxidem sodným upraví na pH 7 a od této hodnoty se za stoupajícího pH (upravovaného pomocí hydroxidu sodného) trakčně extrahuje etherem. Etherické extrakty, které jsou podle chromatografie na tenké vrstvě jednotné se spojt vysuší se síranem hořečnatým a ether se odpan ve vakuu. Olejovhý zbytek po krátké době zkrystataje. Zfeká se 0,4 g (7% teorie) žádaného produtou o teptaté tárn 154 až 156 stupňů Celsia.
Pro C14H15BržN3· (385Д) vypočteno:
43,66 % C 3,93 % H 41,50 %o
10,9 % N, nalezeno:
43,80 % C, 3,89 % H 41,68 % B^
10,9 % N.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem.
příprava:
Oč’.nná látka se smtá s částí pomocných látek, směs se důkladně prohněte s vodným roztokem rozpustného škrobu a obvyklým způsobem se granuluje přes síto. Granulát se smísí se zbývající částí pomocných látek, ze směsi se vylisují jádra dražé o hmotnosti 250 mg a ty se pak obvyklým způsobem povlékají za pomoci cukru, mastku a arabské gumy.
P ř í k 1 a d B
Ampule
Složení:
účinná látka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 18,0 mg destilovaná voda do 2,0 ml
Příprava:
Gmnná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a roztok se pod dusíkem plní do skleněných ampulí.
p МЫ ad C
Kapky
| příklad A | Složení: | ||
| Dražé | účinná látka podle vynálezu | 0,02 g | |
| Složení: | methylester p-hydroxybenzoové | ||
| kyseliny | 0,07 g | ||
| účinná látka podle vynálezu | 5 mg | propylester p-hydroxybenzoové | |
| mléčný cukr | 65 mg | kyseliny | 0,03 g |
| kukuřičný škrob | 130 mg | demineralizovaná voda do | 100 ml |
| monohydrogenfosforečnan | |||
| vápenatý | 40 mg | ||
| rozpustný škrob | 3 mg | ||
| stearan hořečnatý | 3 mg | ||
| koloidní kyselina křemičitá | 4 mg | ||
| celkem | 250 mg | , — ...........-....... .... |
PŘEDMĚT
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby 7-(2,6-dibrom-4-methylfenyl) -2,3-dihydroimidazo [ 1,2-a ] imidazolů obecného vzorce I vynalezu ve kterémR znamená atom vodíku nebo methylovou skup1nu, a jejich adičních soh s kyselinami, vyznačující se tím, že se 2-(2,6-dibrom-4-nethylfeny.ljjmmoinidazolidm vzorce IIII) nechá reagovat s oxosloučeninou obecného vzorce IIIR má shora uvedený význam aX představuje atom chloru, bromu nebo (III), jodu, při teplotě 60 až 180 °C a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803042636 DE3042636A1 (de) | 1980-11-12 | 1980-11-12 | Neue 7-(2,6-dibrom-4-methylphenyl)-2,3-dihydro-imidazo(1,2-a)imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enhthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223848B2 true CS223848B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=6116582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818256A CS223848B2 (en) | 1980-11-12 | 1981-11-10 | Method of making the 7-/2,6-dibrom-4-methylphenyl/-2,3-dihydroimidazo/1,2-a/imidazole |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409235A (cs) |
| EP (1) | EP0051809A1 (cs) |
| JP (1) | JPS57109788A (cs) |
| KR (1) | KR880000851B1 (cs) |
| AR (1) | AR228376A1 (cs) |
| AU (1) | AU548784B2 (cs) |
| CA (1) | CA1171090A (cs) |
| CS (1) | CS223848B2 (cs) |
| DD (1) | DD208154A5 (cs) |
| DE (1) | DE3042636A1 (cs) |
| DK (1) | DK153151C (cs) |
| ES (1) | ES507016A0 (cs) |
| FI (1) | FI71561C (cs) |
| GB (1) | GB2086900B (cs) |
| GR (1) | GR81331B (cs) |
| HU (1) | HU182413B (cs) |
| IE (1) | IE53482B1 (cs) |
| IL (1) | IL64242A (cs) |
| NO (1) | NO156691C (cs) |
| NZ (1) | NZ198940A (cs) |
| PH (1) | PH18610A (cs) |
| PL (1) | PL133210B1 (cs) |
| PT (1) | PT73971B (cs) |
| ZA (1) | ZA817788B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL248267B1 (pl) * | 2023-04-13 | 2025-11-17 | Uniwersytet Medyczny W Lublinie | 1-arylo-6-hydroksyimino-5(1H)okso-2,3-dihydroimidazo[1,2-a] imidazole oraz sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2118261A1 (de) * | 1971-04-15 | 1972-11-02 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| US3865836A (en) * | 1972-12-08 | 1975-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bicyclic imidazoles |
| DE2827617A1 (de) * | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue imidazo eckige klammer auf 1,2- alpha eckige klammer zu imidazole, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
-
1980
- 1980-11-12 DE DE19803042636 patent/DE3042636A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-28 EP EP81109106A patent/EP0051809A1/de not_active Ceased
- 1981-11-09 AR AR287379A patent/AR228376A1/es active
- 1981-11-09 IL IL64242A patent/IL64242A/xx unknown
- 1981-11-10 CA CA000389832A patent/CA1171090A/en not_active Expired
- 1981-11-10 CS CS818256A patent/CS223848B2/cs unknown
- 1981-11-10 GR GR66489A patent/GR81331B/el unknown
- 1981-11-10 FI FI813562A patent/FI71561C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-11-10 DD DD81234740A patent/DD208154A5/de unknown
- 1981-11-11 PL PL1981233772A patent/PL133210B1/pl unknown
- 1981-11-11 AU AU77391/81A patent/AU548784B2/en not_active Ceased
- 1981-11-11 DK DK499381A patent/DK153151C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 GB GB8134005A patent/GB2086900B/en not_active Expired
- 1981-11-11 HU HU813374A patent/HU182413B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-11-11 ZA ZA817788A patent/ZA817788B/xx unknown
- 1981-11-11 NO NO813822A patent/NO156691C/no unknown
- 1981-11-11 PT PT73971A patent/PT73971B/pt unknown
- 1981-11-11 JP JP56180924A patent/JPS57109788A/ja active Pending
- 1981-11-11 ES ES507016A patent/ES507016A0/es active Granted
- 1981-11-11 NZ NZ198940A patent/NZ198940A/en unknown
- 1981-11-11 IE IE2641/81A patent/IE53482B1/en unknown
- 1981-11-11 KR KR1019810004323A patent/KR880000851B1/ko not_active Expired
-
1982
- 1982-08-02 US US06/404,538 patent/US4409235A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-25 PH PH28957A patent/PH18610A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3685608T2 (de) | 8-phenylxanthine. | |
| DE69005026T2 (de) | Azaindene. | |
| US9447100B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-A] pyrimidines as calcium receptor modulating agents | |
| CH643736A5 (de) | Pharmazeutische zubereitungen, enthaltend imidazolderivate oder deren salze. | |
| DE2540633A1 (de) | Neue quartaere n-beta-substituierte benzilsaeure-n-alkyl-nortropinester und verfahren zu deren herstellung | |
| WO2006000354A1 (de) | Neue imidazole und triazole, deren herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| HU194878B (en) | Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20230065034A1 (en) | Crf receptor antagonists and methods of use | |
| IL103329A (en) | Imidazole-5-carboxylic acid acylals their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20020045651A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing triazolones and methods of treating neurodegenerative disease using triazolones | |
| JPH01238583A (ja) | 新規キサンチン誘導体、それらの製造法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| CS207773B2 (en) | Method of making the new substituted 2-phenyl-iminoimidazolines | |
| CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| US8207192B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| CS223848B2 (en) | Method of making the 7-/2,6-dibrom-4-methylphenyl/-2,3-dihydroimidazo/1,2-a/imidazole | |
| DE3004751A1 (de) | Neue oxoimidazochinoxalinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| LU82419A1 (fr) | Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees | |
| IE49239B1 (en) | Novel 2-(3,4-disubstituted-phenylimino)-imidazolidines | |
| DK152501B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolooe1,2-aaapyrimidiner eller salte deraf | |
| DE2949287A1 (de) | Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69324794T2 (de) | Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten | |
| IE48355B1 (en) | Imidazo(1,2-a)imidazole derivatives | |
| EP0182271B1 (de) | Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS224650B2 (en) | Method for producing improved 1-substituted 2-methylen-1h-2,3,5,6-tetrahydroimidazo/1,2-a/amidazole | |
| NO794064L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolo(1,5-c) kinazolin-derivater |