NO794064L - Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive pyrazolo(1,5-c) kinazolin-derivater - Google Patents

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk

aktive pyrazolo[ 1, 5- c]- kinazolin- derivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av pyrazolo-[1,5-c]-kinazolin-derivater med den generelle formel

1 3 3

hvor R er karboksyl; hydroksymetyl; CO^R hvor R er lavere alkyl, Li<+>, Na+ eller K<+>; eller CH OCOR2;

R 2 er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller trifluormetyl; og

X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl.

De foretrukne forbindelser med formel I er de hvor r}~ er

2 karboksyl, hydroksymety1 eller lavere alkoksykarbony1, R er hydrogen og X er hydrogen.

Hvis ikke annet er angitt omfatter betegnelsen "lavere alkyl" eller "alkyl" som her anvendt, både lineære og forgrenede radikaler med opptil 8 karbonatomer, fortrinnsvis opptil 5 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, n-pentyl, n-heksyl, isoheksyl, n-heptyl, 4,4-dimetylpenty1, n-oktyl, 2,2,4-trimetylpenty1 o.l.

Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "lavere alkoksy" eller "alkoksy". lineære og forgrenede radikaler som svarer til de ovenfor angitte lavere alkylgrupper bundet til et oksygenatom.

Hvis ikke annet er angitt, skal det med betegnelsen "aryl" som her anvendt, forstås monocykliske, karbocykliske aryi-radikaler, f.eks. fenyl og substituerte fenylradikaler så som lavere alkyl-fenyl (f.eks. o-, m- eller p-tolyl, etylfenyl, butylfenyl o.l.), di(lavere alkyl)-fenyl (f.eks. 2,4-dimetyl-fenyl, 3,5-dietylfeny1 o.l.), halogenfenyl (f.eks. klorfenyl, bromfenyl, jodfenyl eller fluorfenyl).

Hvis ikke annet er angitt, omfatter betegnelsen "halogen" som her anvendt, fluor, klor, brom og jod.

De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved flere metoder.

En fremgangsmåte omfatter fremstilling av forbindelser med formelen

4 2 hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, og X og R er som definert ovenfor. Forbindelsene med formel II fremstilles ved omsetning av forbindelser med formelen med et.acyleringsmiddel som kan være en alifatisk karboksylsyre med formelen eller et alifatisk karboksylsyrehalogenid med formelen

hvor Hal er Cl eller Br,

eller et alifatisk syreanhydrid med formelen

eller blandinger av hvilke som helst av alle de ovennevnte (IV, V og/eller VI), ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. 350°C, fortrinnsvis fra ca. 0 til ca. 250°C, i perioder på 0,5 til 4 8 timer.

Forbindelsene med formel III kan fremstilles som beskrevet i US-patent 3.89 9.508.

Forbindelser med formel I hvor R1 er

kan fremstilles ved omsetning av en 5-(eventuelt substituert 2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-metanol, dvs. en forbindelse.med formelen eller et salt derav, med en aryl- eller alifatisk karboksylsyre med formelen

ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 320°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til 260°C i 0,5 til 48 timer.

Forbindelsen med formel VII kan fremstilles ved reduksjon av en alkylester av en 5-(eventuelt substituert 2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i US-patent 3.899.508) med et reduksjonsmiddel så som litium-borhydrid (LiBH^) i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran.

1

Forbindelser med formel I hvor R er hydroksymety1 kan fremstilles ved syre- eller basehydrolyse av forbindelsene med formel I hvor R<1>er CH-0C0R<2>.

Forbindelser med formel I i. form av Li , Na eller K

1 + — + + salter, dvs. R1 er C00~Li+, C00~Na+ eller C00~K<+>, kan fremstilles ved nøytralisering av en pyrazolo-[1,5-c]kinazolin-2-karboksylsyre fremstilt ifølge oppfinnelsen, dvs. en forbindelse med formelen

med et passende litium-, natrium- eller kaliumsalt, så som natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kalium-hydroksyd.

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter er nyttige for behandling av forskjellige allergiske tilstander hos pattedyr så som mus, katter, hunder osv., ved administrering i mengder varierende fra ca. 1 til ca. 500 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Forbindelsene kan anvendes forebyggende eller terapeutisk for behandling av forskjellige allergiske og immunologiske forstyrrelser, og særlig for behandling av visse typer astma, høyfeber og rhinitt.

En foretrukket dosemengde vil være fra ca. 3 til ca. 200 mg

pr. kg kroppsvekt.pr. dag administrert som en enkel dose eller som flere oppdelte doser.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav er oralt aktive som antiallergiske midler og hemmer virkningen av visse antigen-antistoff-reaksjoner og

. hemmer- særlig frigjøringen av slike formidlere som histamin. Den antiallergiske virkning av disse forbindelser bestemmes

ved hjelp av den reagin-antistoff-fremkalte, passive, kutane anafylakse-reaks^jon (PCA). hos rotter og hemning av histamin-frigjøring fra mast-celler. Se Bach, Immediate Hypersensitivity: Laboratory Models and Experimental Findings, Ann. Rep. Med. Chem., 7:238-248 (1972) for en omtale av hvorvidt forbindelser aktive ved PCA kan forutsies å være klinisk effektive. I tillegg kan den antiallergiske virkning av disse forbindelser bestemmes ved hjelp av hemningen av histaminfrigjøring fra mast-celler i henhold, til en modifisert metode basert på metoden beskrevet av L. G. Garland et al, British Journal of Pharmacology, vol. 50, s. 137 (1974).

En forbindelse med formel I. eller et salt derav kan 'administreres ved inhalering av en aerosol eller et pulver som beskrevet i US-patent 3.772.336 (dvs. innåndning av fin-delte partikler av den aktive bestanddel i lungene), oralt, eller parenteralt. Pulvere kan fremstilles ved å fin-pulverisere den aktive bestanddel med et tilsvarende fin-pulverisert fortynningsmiddel så som stivelse eller laktose. Egnede former for oral administrering omfatter kapsler, tabletter og siruper, og en egnet form for parenteral administrasjon er et sterilt, injiserbart preparat. Slike enhetsdoseformer fremstilles ved blanding med et vanlig bæremiddel, hjelpestoffer, bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, smaksstoffer e.l.som er vanlige i farmasøytisk praksis. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes sammen med andre farmasøytisk aktive forbindelser så som bronkodilatorer, steroider, antihistaminer osv.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i de angitte doser kan administreres oralt. Andre administreringsformer kan imidlertid anvendes så som intraperitonealt, subkutant, intramuskulært eller intravenøst.

De nye forbindelser administreres oralt f .eks. med. et

inert fortynningsmiddel eller med et assimilerbart, spiselig bæremiddel, eller de kan være innesluttet i harde eller myke gelatinkapsler, eller de kan være komprimert til tabletter, eller de kan innføres direkte sammen med maten eller dietten. For oral, terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelser blandes med hjelpstoffer og anvendes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi o.l. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk aktive preparater er slik at man får en passende dose.

Tablettene, pastillene, pillene, kapslene o.l. kan også inneholde de følgende bestanddeler: et bindemiddel så som tragakantgummi, akasiegummi, maisstivelse eller gelatin; et hjelpestoff så som dikalsiumfosfat, et sprengmiddel så som maisstivelse, potetstiveIse, alginsyre o.l.; et smøremiddel så som magnesiumstearat; et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin, eller en smaksstoff så som peppermynte, vinter-grøntolj.e eller kirsebærsmaksstoff. Når enhetsdosen er en kapsel, kan den i tillegg til materialer av ovennevnte type inneholde et flytende bæremiddel så som en fet olje. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegg eller for på annen måte å modifisere enhetsdosens fysikalske form, f.eks. kan

tabletter, piller eller kapsler være dekket skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde de aktive forbindelser, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propyl-parabener som konserveringsmidler, et farvestoff og et smaks-middel så som kirsebær- eller appelsinsmak. Ethvert materiale som anvendes ved fremstilling av enhver enhetsdoseform, bør selvsagt være farmasøytisk rent og tilnærmet ugiftig i de anvendte mengder.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere og representerer foretrukne utførelses former. Alle temperaturer er i °C.

Bokstaven "(d)" angir at minst noe synlig dekomponering ble iakttatt.

Eksempel. 1

Pyrazolo [ 1, 5- c] kinazolin- 2- karboksylsyre

3,0 g (0,0148 mol) 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre suspenderes i 21 ml 97+%ig HCOOH, og reaksjonsblandingen oppvarmes i et oljebad ved 100° i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann (75 ml), omrøres i 30 minutter og filtreres, idet bunnfallene vaskes godt med vann. Råproduktet tørres natten over i vakuum ved .

.90°. Utbytte: 2,9 g. Prosent råutbytte: 91,8%.

Råproduktet opptas i dioksan (300 ml), behandles med aktivt kull under kokning i 10-15 minutter og filtreres gjennom en "Celite" pute (filtreringshjelpemiddel på kiselgurbasis). Puten vaskes med små mengder dioksan og metanol, og vaskevæskene blandes med filtratet, og den klare oppløsning konsentreres til et volum på 125 ml. Oppløsningen avkjøles derefter, og det dannede bunnfall frafiltreres og tørres natten over i vakuum ved 90°. Utbytte: 1,86 g, sm.p. 284-285°.

Eksempel 2

Pyrazolo[ 1, 5- c]- kinazolin- 2- karboksylsyre- natriumsalt

1,0 g (0,0047 mol) pyrazolo [ 1,5-c]kinazolin-2-karboksy1-syre (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) suspenderes i

100 ml vann, behandles med 394 mg (1 ekv.) natriumbikarbonat og omrøres natten over.ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres, og det klare filtrat behandles med aktivt kull, oppvarmes på dampbad i 10 minutter og filtreres gjennom en "Celite" pute, idet puten vaskes godt med vann. Vaskevæsker og filtrat blandes og inndampes til tørrhet. Utbytte: 0,9 g.. Prosent råutbytte = 81,45%.

Råutbyttet utgnies med 12 ml 50%ig vandig metanol og filtreres, idet det hvite bunnfall vaskes med en liten mengde 50%ig vandig metanol. Produktet tørres derefter natten over i vakuum ved 100°. Utbytte: 0,72 g, sm.p. 400°.

Eksempel 3

Pyrazolo [ 1, 5- c] kina zo. l in- 2- karboksy lsyre- me ty lester

10,0 g (0,046 mol) metylester av 5-(2-aminofenyl)-1H-pyrazol-3-karboksylsyre suspenderes i 70 ml 97+%ig maursyre og oppvarmes ved 100° i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann (250 ml) og omrøres i 10-15 minutter. Bunnfallene frafiltreres og. vaskes godt med vann. Det faste stoff opptas derefter i kloroform (500 ml), det gjenværende vannlag fraskilles og det organiske lag tørres over vannfritt natriumsulfat. Den organiske fase filtreres, og det klare filtrat inndampes. til tørrhet. Utbytte: 10,0 g, 96% råutbytte (teoretisk utbytte - .10,41 g) .

Råproduktet opptas i 1,25 liter benzen, og den resulterende klare oppløsning konsentreres til et volum på 200 ml. De nålformede krystaller frafiltreres og tørres i 48 timer i vakuum., ved 55°. Utbytte: 9,22 g, sm.p. 181-183°.

Eksempel 4

5- metylpyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- karboksylsyre- metylester

1,5 g (0,0069 mol) av metylesteren av 5-(2-aminofenyl)-1H-pyrazol-3-karboksylsyre oppløses i en blanding av 20 ml iseddik og 1,56 ml acetylklorid og omrøres natten over ved romtemperatur.

Oppløsningsmidlet■avdampes, og oppslemningen helles i 200 ml isvann og omrøres i 30 minutter. Det dannede bunnfall (ca. 800 mg) frafiltreres og lufttørres. Det opptas derefter i 30 ml benzen, filtreres i varm tilstand, og det klare filtrat konsentreres til et volum på 10 ml.og avkjøles. Produktet frafiltreres og tørres natten over i vakuum ved romtemperatur. Utbytte: 500 mg, sm.p. 155-156°C.

Eksempel 5

5-( trifluormetyl) pyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- karboksylsyre-metylester

500 mg (0,0023 mol) av metylesteren av 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre opptas i 10 ml trifluoreddiksyre-anhydrid og tilbakeløpsbehandles i 3 timer (bunnfall begynner å komme ut av oppløsningen i løpet av de første 30 minutter). Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, og det erholdte faste stoff inndampes to ganger fra benzen.

Råproduktet (^700 mg) omkrystalliseres fra benzen (10 ml) og tørres natten over i vakuum ved 60°. Utbytte: 305 mg, sm.p. 209-211°.

Eksempel 6

5- fenylpyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- karboksylsyre- me tyles ter

500 mg (0,0023 mol) av metylesteren av 5-(2-aminofenyl)-.lH-pyrazol-3-karboksylsyre og 5,2 g (0,023 mol) benzoesyre-anhydrid oppvarmes sammen.ved 255° i 1 time og ved 150° i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det resulterende,

faste stoff opptas i 40 ml vann og behandles porsjonsvis med natriumbikarbonat. Den vandige oppløsning dekkes med et lag av 50 ml metylenklorid og omrøres i 30 minutter. Det organiske lag fraskilles derefter, tørres over vannfritt natriumsulfat og kromatograferes på en silikagelkolonne (15 g), idet kolonnen elueres suksessivt med CH2C12(25 ml), CH2Cl:EtOAc (8:2), 75 ml) og CH2C.l2 :EtOAc (1:1, 70 ml).

Alle fraksjonene som -inneholder produktet, samles og inndampes til tørrhet. Det lysebrune, faste stoff utgnies med 20 ml eter, filtreres og tørres natten over i vakuum ved 60°. Utbytte: 658 mg, sm.p. 205-206°. Råproduktet opptas i berizen

(50 ml), filtreres i varm tilstand, og det klare filtrat konsentreres til et volum på 20 ml og avkjøles. Det nåle-formede bunnfall frafiltreres, vaskes med en liten mengde eter og tørres natten over i vakuum ved 80°. Utbytte: 423,4 mg,

sm.p. 201-203°.

Eksempel 7

Pyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- metanol- formiatester

A. 5-( 2- aminofenyl)- lH- pyrazol- 3- metanol- hydroklorid

2,0 g (0,0092 mol) av metylesteren av 5-(2-aminofenyl)-1H-pyrazol-3-karboksylsyre og 420 mg 95%ig LiBH^omrøres sammen i 48 ml destillert tetrahydrofuran ved romtemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°, surgjøres dråpevis med 20 ml IN HC1 og omrøres i 30 minutter. Den sure suspensjon fortynnes med vann (40 ml), omrøres i ytterligere 15 minutter og inndampes til tørrhet. Det resulterende, faste stoff opptas i absolutt etanol og filtreres gjennom "Florisil" (magnesium-silikatgél) i en sintret glasstrakt, hvorefter nevnte "Florisil" vaskes med absolutt etanol (50 ml).

Det lysegule filtrat konsentreres til en sirup som oppløses i 50 ml absolutt etanol og behandles med 2,9 ml ( 1,1 ekv.)

4N Et20/HCl og omrøres i 30 minutter. Den resulterende suspensjon fortynnes videre med eter (50 ml), omrøres i 10 minutter og filtreres. Bunnfallene vaskes godt med eter og tørres natten over i vakuum ved 60°. Utbytte: 2,2 g, sm.p. 217-218°.

1,2 g av det rå hydroklorid opptas i varm, absolutt etanol (40 ml), filtreres i varm tilstand, og det klare filtrat konsentreres til ét volum på^10 ml. Efter avkjøling frafiltreres det fløte-farvede bunnfall og tørres natten over i vakuum ved 80°. Utbytte: 810 mg, sm.p. 220-222°.

B. Pyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- metanol- formiatester

4,0 g (0,0176 mol) rått 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-metanol-hydroklorid og 28 ml 97+%ig HCOOH oppvarmes ved 100°

i 5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, inndampes til tørrhet, og det resulterende, faste-stoff omrøres med vann (50 ml) i 30 minutter. Det dunaktige, hvite bunnfall som dannes, frafiltreres og lufttørres. Utbytte: 3,5 g, 2 hovedflekker ved TLC. Prosent utbytte (rått): 87,7% (teoretisk utbytte = 3,99 g);.

Råproduktet suspenderes i metylenklorid (30 ml) og kromatograferes på en silikagelkolonne (50 g, 2,5 cm x 27,5 cm), idet kolonnen elueres suksessivt med CH2C12(50 ml), CH2C12 :

EtOAc (8:2, 100 ml), CH2Cl2:EtOAc (1:1, 420 ml) og EtOAc

(200 ml). De ønskede fraksjoner samles for å gi 2,87 g av produktet. Produktet fra kolonnen opptas i benzen (100 ml), oppløsningen filtreres i varm tilstand, og det klare filtrat konsentreres til et volum på ^30 ml og avkjøles. Det dunaktige, hvite bunnfall frafiltreres og tørres natten over i vakuum ved 50°. Utbytte: 2,35 g, sm.p. 118-120°.

Eksempel 8

Pyrazolo[ 1, 5- c] kinazolin- 2- metanol

880 mg (0,0039 mol) av formiatestéren av pyrazolo[1,5-c]-kinazolin-2-metanol (fremstilt i eksempel 7) suspenderes i

42,2 ml 0,1N NaOH og omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med en liten mengde vann og lufttørres. Råproduktet (1,09 g). opptas i etylacetat (60 ml),

filtreres i varm tilstand, og det klare filtrat konsentreres til et volum på^25 ml og avkjøles. De nålformede bunnfall frafiltreres, lufttørres og blandes med en tidligere porsjon (374,9 mg). Produktet pulveriseres derefter, og det erholdte pulver tørres natten over i vakuum ved 60°. Utbytte: 1,10 g, sm.p. 132-133°.

Eksempler 9 til 17

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 1,. men

ved å anvende, utgangsmaterialet angitt i spalte I i tabell I istedenfor 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, får man produktene angitt i spalte II.

Eksempler 18 til 26

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 2, men ved å anvende forbindelsene ifølge eksemplene 9 til 17 istedenfor, pyrazolo[1,5-c]kinazolin-2-karboksylsyre, får man natfium-saltene av forbindelsene ifølge eksemplene 9 til 17.

Eksempler 27 til 36

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksemplene 3 til 6, men ved å anvende istedenfor metylesteren av 5-(2-aminofenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre, forbindelsen angitt i spalte I

i den følgende tabell II og ved å anvende det acyletende ringslutningsmiddel angitt i spalte II istedenfor acylerings-midlet i eksemplene 3 til 6, får man produktet angitt i spalte III.

E ksempler 3 7 til 45

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 7, deler A og

B, bortsett fra at det istedenfor metylesteren av 5-(2-aminofenyl) ■ lH-pyrazol-3-karboksylsyre anvendes utgangsmaterialet•vist i spalte I i den følgende tabell III, og ved å anvende acylerings-midlet vist i spalte II istedenfor maursyre, får man produktet vist i spalte III.

Eksempler 46 til 54

Ved'å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 8,

bortsett fra at det istedenfor formi.atesteren av pyrazolo-.[ 1,5-c]kinazolin-2-metanol anvendes esteren vist i eksemplene 37 til 45, får man den tilsvarende pyrazolo[1,5-c]kinazolin-2-metanol.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en fysiologisk aktiv forbindelse med formelen

1 3 3 hvor R er karboksyl; hydroksymety1; CO R hvor R er lavere alkyl, Li <+> , Na <+> eller K <+> ; eller CH OCOR ; R er hydrogen, lavere alkyl, aryl eller trifluormetyl; og X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, karakterisert ved at(a) en forbindelse med formelen

4 hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, omsettes med et acyleringsmiddel valgt fra R 2 COOH-, R 2COHal hvor Hal er Cl eller Br, (R 2C0)20, eller blandinger derav, og eventuelt, når R 4 er hydrogen, nøytraliseres den resulterende forbindelse med et passende litium-, natrium- eller kaliumsalt; eller(b) en forbindelse med formelen

eller et salt derav, omsettes med en karboksylsyre med formelen

og eventuelt underkastes den resulterende forbindelse en syre- eller base-hydrolyse.

2. Mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved at det har formelen

hvor X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller tri fluormetyl.