NO165345B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165345B NO165345B NO873189A NO873189A NO165345B NO 165345 B NO165345 B NO 165345B NO 873189 A NO873189 A NO 873189A NO 873189 A NO873189 A NO 873189A NO 165345 B NO165345 B NO 165345B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- benzodiazepine
- atom
- dihydro
- group
- Prior art date
Links
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005252 haloacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 PGBFOEXPMAAGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 abstract description 6
- -1 1,2- ethylene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 abstract description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 2
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 5
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- WTIYGHQFUHZRDA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(piperidin-2-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1 WTIYGHQFUHZRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHRVNRIWOZQYEX-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-2-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC(C)=CC=C21 DHRVNRIWOZQYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILHQTMDSGUUORN-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-8-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC=CC=C21 ILHQTMDSGUUORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)carbamoyloxy]but-2-ynyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC(Cl)=CC=C21 KKONBTKPCIKQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl-2-amino-4-chlorobenzoate Natural products COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC#N WMGVPDQNPUQRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLXVETYMUMERG-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1COCCN1CC1=CC=CC=C1 CPLXVETYMUMERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEORYRHCRSJSSI-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(Cl)=CC=C2 MEORYRHCRSJSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDRPHKCTMUJOS-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(C)=CC=C2 FBDRPHKCTMUJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTOLCWONABMRA-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-2,4,8-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC(C)=CC(C)=C21 CNTOLCWONABMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOPYPOJILDCDAW-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-2,4-dimethyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC(C)=CC(C)=C21 JOPYPOJILDCDAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRVNQSURMOUOQ-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-8,9-dimethyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 VSRVNQSURMOUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQYDGTQJCYLUML-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-8-ethyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(CC)=CC=C2N(C(=O)CCl)C2=NC=CC=C21 ZQYDGTQJCYLUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCFVQOVADHPHDP-UHFFFAOYSA-N 11-(2-chloroacetyl)-9-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound ClCC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(C)C=C21 CCFVQOVADHPHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)-1-piperidinyl]-1-oxoethyl]-5H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical group CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 UBRKDAVQCKZSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVSCKPYFRRVVQP-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-2,4,8-trimethyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC(C)=CC(C)=C2NC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 NVSCKPYFRRVVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZVIXQWQBRJQTH-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-8-ethyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(CC)=CC=C21 VZVIXQWQBRJQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNQBPUEPGODQB-UHFFFAOYSA-N 11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-9-methyl-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(C)C=C21 AWNQBPUEPGODQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAAWOQXUHEXRZ-UHFFFAOYSA-N 2,10-dimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC(C)=C2NC2=NC(C)=CC=C21 YQAAWOQXUHEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBWELIVCRAKQA-UHFFFAOYSA-N 2,4,10-trimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC(C)=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 NPBWELIVCRAKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXWEFJAXUDXSO-UHFFFAOYSA-N 2,4,8-trimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 WTXWEFJAXUDXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJSZRPFHKBQHV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 NEJSZRPFHKBQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKGZSORNOWJNE-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC2=NC(C)=CC=C21 BDKGZSORNOWJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYZHGLAFUOXWLM-UHFFFAOYSA-N 2,9-dichloro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC(Cl)=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 AYZHGLAFUOXWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQABIECSSOLVGP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)piperidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1CCCCN1 NQABIECSSOLVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical group NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQTHSCUBLQNIBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetic acid Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(O)=O ZQTHSCUBLQNIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYEGWTAVGBEKLO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-n-(2-chloropyridin-3-yl)benzamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CN=C1Cl PYEGWTAVGBEKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWEQZMQQWNISED-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=C(Cl)N=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=CC=C21 BWEQZMQQWNISED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTRAYRPONISKO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=NC(Cl)=CC=C21 YRTRAYRPONISKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBDHTERUDQUZDQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC=C21 DBDHTERUDQUZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZVWSDADRXNRD-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(chloromethyl)morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1COCCN1CC1=CC=CC=C1 XDZVWSDADRXNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEGBCTSQUHUAJL-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C=CC=C2F YEGBCTSQUHUAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLRRKBHXWJKSU-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 JZLRRKBHXWJKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUMXXVIKYWNVDD-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=C(Br)C=C21 ZUMXXVIKYWNVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHUTNUVFDAUFI-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 NAHUTNUVFDAUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZMAXCNQRQFOTO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(Br)=CC=C2NC2=NC=CC=C21 SZMAXCNQRQFOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPODJWIJPNXHBC-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-(2-chloroacetyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)CCl)C2=CC=C(Cl)C=C21 VPODJWIJPNXHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUYEGAGAHPKQI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-11-[2-[2-(diethylaminomethyl)piperidin-1-yl]acetyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCN(CC)CC1CCCCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 NQUYEGAGAHPKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHORFTBDOGAILO-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=NC=CC=C21 IHORFTBDOGAILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHUABKRXFCWTR-UHFFFAOYSA-N 8-ethyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(CC)=CC=C2NC2=NC=CC=C21 NTHUABKRXFCWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEZSHWQCLCWMX-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2NC2=NC=CC=C21 JAEZSHWQCLCWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZUIQOEMNFOHT-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2NC2=NC=CC=C21 IEZUIQOEMNFOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPDHAKCQDVDPA-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Br)C=C12 AJPDHAKCQDVDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZEBJLIOUJPVCE-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 UZEBJLIOUJPVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDYNQOMETYIAZ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(F)C=C12 OEDYNQOMETYIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKMWZLKQRUYQS-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=C(C)C=C12 GJKMWZLKQRUYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZKDWYGKSIRBBCU-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=[N+]2[O-] Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2NC2=C1C=CC=[N+]2[O-] ZKDWYGKSIRBBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphinic acid Chemical compound OP(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- RPVZBMVWRRRFHD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-benzylmorpholin-3-yl)methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1COCCN1CC1=CC=CC=C1 RPVZBMVWRRRFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOIFYAYAOLSLBR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-(pyrrolidin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound CCN(CC)CC1CCNC1 HOIFYAYAOLSLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår fremstillingen av nye substituerte 6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner.
Fra EP-A-0 039 519 og 0 057 428 samt fra US-patent 3.660.380; 3.691.159; 4.213.984; 4.213.985; 4.210.648; 4.410.527; 4.424.225; 4.424.222 og 4.424.226 er det allerede kjent kondenserte diazepinoner med ulcushemmende og mavesaftsekresjons-hemmende egenskaper.
I EP-A-0 156 191 (US-patent 4.550.107) er det beskrevet at innføring av nye typer aminoacylrester kan indusere verdifulle farmakologiske egenskaper som er helt anderledes enn forbindelsene omtalt i ovennevnte publikasjoner. I forhold til disse forbindelsene utmerker de nye substituerte pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-oner fremstillet i henhold til oppfinnelsen, seg ved en vesentlig forsterket virkning og resorbsjon etter peroral administrasjon ved sammenlignbar eller forbedret selektivitet.
De nye substituerte pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-
oner har den generelle formel I
hvor
R<1> betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, et kloratom eller et hydrogenatom;
R<2> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R<3> og R<4> hver er et hydrogenatom, et klor- eller bromatom eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet det forutsettes at minst én av restene R<1>, R<2>, R<3> og R<4> er forskjellig fra hydrogen.
Forbindelsene med den generelle formel I kan også foreligge i form av deres fysiologisk akseptable salter etter omsetning med uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis har saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, metylsvovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, sitronsyre, maleinsyre, ravsyre, glukonsyre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller amido-sulfonsyre vist seg som egnede syrer.
I henhold til oppfinnelsen oppnås de nye basisk substituerte kondenserte diazepinoner med den generelle formel I etter følgende fremgangsmåter: a) Ved omsetning av halogenacylforbindelser med den generelle formel II
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de angitte betydninger og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, med et sekundært amin med formel III
Amineringen foretas i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis enten med minst to mol av det sekundære amin III eller med 1-2 mol av det sekundære amin med formel III og en hjelpebase. Som oppløsningsmidler kan eksempelvis benyttes klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller dikloretan; alifatiske eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen,toluen, xylen, klorbenzen eller pyridin; alkoholer som etanol eller isopropanol; ketoner som aceton; acetonitril, dimetylformamid eller 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon. Hjelpebaser kan eksempelvis være tertiære organiske baser som trietylamin, N-metylpiperidin, dietylanilin, pyridin og 4-(dimetylamino)-pyridin eller uorganiske baser, så som alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller -oksyder. Omsetningen kan eventuelt påskyndes ved tilsetning av alkalimetalljodider. Reaksjonstidene er avhengig av mengden av det anvendte amin III, og varierer mellom 15 minutter og 80 timer. b) Ved acylering av substituerte pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner med den generelle formel IV
hvor R<3->, R<2>, R<3> og R<4> har de nevnte betydninger, med karboksylsyre-derivater med den generelle formel V
hvor Nu utgjør en nukleofug gruppe eller utgående gruppe. Omsetningen av forbindelsene IV med syre-derivatene V, skjer på kjent måte. Den utgående gruppe Nu er en gruppe som sammen med karbonylgruppen som den er bundet til, danner et reaktivt karboksylsyre-derivat. Som reaktive karboksylsyre-derivater kan eksempelvis nevnes syrehalogenider, -ester, -anhydrider eller blandede anhydrider, som dannes av salter av de tilsvarende syrer (Nu = OH) og syreklorider, så som fosforoksyklorid, difosforsyretetraklorid eller klormaursyreestere, eller de N-alkyl-2-acyloksypyridiniumsalter som oppstår'ved omsetning av forbindelser med den generelle formel V (Nu = OH) med N-alkyl-2-halogenpyridiniumsalter.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis med blandede anhydrider av sterke mineralsyrer, spesielt diklorfosforsyre. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel (proton-akseptor). Som egnede proton-akseptorer kan eksempelvis nevnes alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, så som natriumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; tertiære organiske aminer som pyridin, trietylamin, etyldiisopropylamin, 4-(dimetylamino)pyridin eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -25°C og 130°C i et inert oppløsnings-middel. Som inerte oppløsningsmidler kan det for eksempel være tale om klorerte alifatiske hydrokarboner som metylenklorid, 1,2-dikloretan; alifatiske eller cykliske etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan; aromatiske hydrokarboner som benzen, toluien, xylen, o-diklorbenzen; polare og aprotiske oppløsningsmidler som acetonitril, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller blandinger derav. Reaksjonstidene som avhenger av mengden og arten av det anvendte acyleringsmiddel V utgjør mellom 15 minutter og 8 0 timer. Det er ikke nødvendig å fremstille forbindelsene med formel V i ren form. De kan derimot fremstilles in situ i reaksjonsblandingen på kjent måte.
De således oppnådde baser med den generelle formel I kan deretter overføres i deres syreaddisjonssalter, og oppnådde syreaddisjonssalter kan overføres i deres frie baser eller i andre farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter.
For fremstilling av halogenacylforbindelser med den generelle formel II, omsettes utgangsforbindelsene IV med forbindelser med den generelle formel Hal-CH2CO-Hal' (VII)
eller [Hal-CH2-C0]20 (VIII), hvor Hal' har en av de betydninger som er angitt for Hal, og Hal er som ovenfor definert. Denne acylering utføres uten eller fortrinnsvis med, et inert oppløsningsmiddel ved romtemperatur eller høyere temperatur, maksimalt ved oppløsningsmidlets kokepunkt, eventuelt i nærvær av en hjelpebase og/eller en acyleringskatalysator. Syre-halogenidene VII er å foretrekke fremfor syreanhydridene med formel VIII. Som syrehalogenid med formel VII foretrekkes kloracetylklorid, som syreanhydridet VIII, kloreddiksyreanhydrid. Som oppløsningsmidler kan eksempelvis nevnes aromatiske hydrokarboner som toluen, xylen eller klorbenzen; alifatiske eller cykliske etere som diisopropyleter eller dioksan; klorerte hydrokarboner som dikloretan, eller andre oppløsningsmidler som pyridin, acetonitril eller dimetylformamid.
Som hjelpebaser kan f.eks. nevnes tertiære organiske baser som trietylamin og etyldiisopropylamin eller pyridin; eller uorganiske baser som vannfrie alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater eller jordalkali-metalloksyder. Som acyleringskatalysatorer kommer eksempelvis imidazol, pyridin eller 4-dimetylaminopyridin på tale.
Dersom Hal i en forbindelse med formel II betyr et kloratom, så kan det ved omsetning med natriumjodid i aceton eller etanol, lett byttes ut med det mer reaktive jod.
Utgangsforbindelsen med formel III, er kjent, og lar seg eventuelt fremstille analogt med kjente fremgangsmåter. Således kan forbindelsen III eksempelvis oppnås ved omsetning av 2-(klormetyl)pyridin-hydroklorid med dietylamin, (analogt med A. Fischer et al., Can. J. Chem. 56, 3059-3067 [1967]) og påfølgende katalytisk hydrering av det oppnådde tertiære pikolylamin, eksempelvis i etanolisk saltsur oppløsning og under anvendelse av platina(IV)oksyd som katalysator (se også: F.F. Blicke et al., J. Org. Chemistry 26, 3258 [;T961]) eller i iseddik i nærvær av platina(IV)oksyd (se også W.F. Minor et al., J. Med. Pharm. Chem. 5, 96, 105 [1962] ogfA.H. Sommers et al., J. Amer. Chem. Soc., 75, 57, 58 [1953]).
Utgangsforbindelsene med den generelle formel IV er
kjente, eller utgjør forbindelser som kan fremstilles analogt med de fremgangsmåter som er nevnt i DE-B-3 127 849.3 og DE-B-1 179 943.
Utgangsforbindelsene med den generelle formel V, hvor Nu betyr en alkoksygruppe, oppnår man ved omsetning av diaminert med formel III, med halogeneddiksyreestere, eventuelt under anvendelse av hjelpebaser, f.eks. trietylamin, eller katalysa-torer, eksempelvis Triton B. Ved hydrolyse av den oppnådde ester, f.eks. med bariumhydroksyd; oppnår man en karboksylsyre med formel V som kan tjene til fremstilling av derivater med andre nukleofuge grupper.
Forbindelsene med formel I kan på kjent måte innarbeides i vanlige farmasøytiske preparatformer, f.eks. i oppløsninger, suppositorier, tabletter, drasjéerkapsler eller te-former. Døgndosen ligger i alminnelighet mellom 0,02 og 5 mg/kg, fortrinnsvis 0,02 og 2,5 mg/kg, spesielt 0,05 og 1,0 mg/kg legemsvekt, og kan eventuelt gis i form av flere, fortrinnsvis 1 til 3, enkeltdoser for å oppnå de ønskede resultater.
Basisk substituerte kondenserte diazepinoner med formel I
og deres syreaddisjonssalter har verdifulle egenskaper. Dé har således spesielt gunstige virkninger på hjertefrekvensen og på grunn av manglende mavesyresekresjonshemmende og salivasjonshemmende og mydriatiske virkninger, er de egnet for behandling av bradykardier og bradyarytmier innen human- og veterinær-medisinen. En del av forbindelsene oppviser også spasmolytiske egenskaper på perifere organer, spesielt tykktarm og blære.
Et gunstig forhold mellom tachykardiske virkninger og de uønskede virkninger på pupillediameteren og på tåre-, spytt- og mavesyresekresjonen som opptrer ved terapeutika med anti-kolinerge virkestoff, er spesielt viktig for den terapeutiske anvendelse av substansene. De etterfølgende forsøk viser at de nye forbindelsene i så henseende oppviser overraskende gunstige relasjoner.
A. Undersøkelse på funksjonell selektivitet av anti-muskarin-virkningen
Substanser med anti-muskarine egenskaper hemmer virkningen av eksogent tilførte agonister eller av acetylkolin som fri-gjøres fra kolinerge nerveender. I det følgende gjengis en beskrivelse av metoder som er egnet til å fastslå kardio-selektiv anti-muskarin virkning.
Fremstilling av "in vitro" organpreparater
Dissosiasjonskonstanter (Kg-verdier) ble fastlagt "in vitro" på ileum og spontant bankende hjerteforkammer hos marsvin. Ileum ble tatt ut og inkubert i et organbad i Krebs-Henseleit-oppløsning. Ved økende konsentrasjoner av metakolin (M) forårsaket slike kontraksjoner at fullstendige konsentrasjons-virkningskurver kunne tas opp. Deretter ble M vasket ut, testsubstansen tilsatt og holdt i kontakt med organet i 30 minutter, hvorpå en konsentrasjons-virkningskurve igjen ble opptatt med M.
Ut fra doseforholdet (DR), det vil si graden av forskyvning av konsentrasjons-virkningskurven, ble dissosiasjonskonstantene beregnet etter Arunlakshana & Schild (Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
På isolerte, spontant bankende høyre forkammere reduserte M hjertefrekvensen avhengig av konsentrasjonen. Ved tilsetning av et anti-muskarint virkende stoff ble denne effekt opphevet igjen. Dissosiasjonskonstanter for de muskarine reseptorene i forkammeret ble oppnådd som beskrevet ovenfor. Sammenligningen av dissosiasjonskonstantene bestemt i de to vev, muliggjorde identifiseringen av kardioselektive substanser. Resultatene er samlet i Tabell IV.
"In vivo" metoder.
Hensikten med de anvendte metoder var å bekrefte selektiviteten av den anti-muskarine virkning. Substanser som var utvalgt på basis av "in vitro" undersøkelser, ble undersøkt med henblikk på deres
1. Tachykardiske virkning på bevisste hunder,
2. M1-/M2-selektivitet hos rotte og
3. Spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte.
1. Hjertefrekvens-forsterkende virkning på bevisste hunder
Forbindelsene ble injisert intravenøst og hjertefrekvensen målt ved hjelp av en tachygraf. Etter en kontrolltid ble det gitt økende doser av forbindelsene for å øke hjertefrekvensen. Den neste dose ble herunder gitt først etter at effekten av den forrige dosen ikke var synlig lenger. Den substansdose som bevirket en økning på 50 slag/minutt (ED50), ble fastslått grafisk. Hver forbindelse ble undersøkt på 3 til 5 hunder. Resultatene fremgår av Tabell II.
2. M1-/M2~selektivitet hos rotte
Den anvendte metode er beskrevet av Hammer & Giachetti (Life Sciences 31, 2991-2998 (1982)). 5 minutter etter intravenøs injeksjon av økende doser testsubstans, ble enten den høyre vagusnerve elektrisk stimulert (frekvens 25 Hz; pulsbredde: 2ms; stimulansetid: 30s; Volt-tall: supramaksimal) eller 0,3 mg/kg McN-A-343 injisert intravenøst i THOM-hannrotter. Bradykardi forårsaket av vagusstimulering og blodtrykksøkning forårsaket av McN-A-343 ble bestemt. Den substansdose som enten senket vagus-bradykardien (M2) eller blodtrykksøkningen (Mj_)
med 50%, ble bestemt grafisk. Resultatene er angitt i Tabell III.
3. Spyttsekresjonshemmende virkning hos rotte
Etter Lavy & Mulder (Arch. Int. Pharmacodyn. 178. 437-445
(1969)) fikk THOM-hannrotter som var anestetisert med 1,2 g/kg uretan, økende i.v. doser av testsubstans. Spyttsekresjonen ble utløst ved s.c. tilførsel av 2 mg/kg pilokarpin. Spyttet ble oppsuget med trekkpapir og flaten som dette inntok ble bestemt planimetrisk hvert 5. minutt. Den substansdose som reduserte spyttvolumet med 50%, ble fastlagt grafisk. Resultater er angitt i Tabell III.
B. Studier av binding til muskarine reseptorer:
1. ) in vitro: Bestemmelse av IC50-verdiene
Organer ble tatt fra Sprague-Dawley hannrotter med 180-220 g legemsvekt. Etter uttak av hjerte, submandibiilaris og storhjernebark, ble alle ytterligere trinn foretatt i iskald Hepes-HCl-buffer (pH 7,4; 100 mmolar NaCl, 10 mmolar MgCl2)• Hele hjertet ble oppdelt med en saks. Samtlige organer ble tilslutt homogenisert (Potter).
For bindingenstesten ble organ-homogenatene fortynnet på
følgende måte:
Hjerte 1: 400
Storhjernebark 1:3000
Submandibularis 1: 400
Inkuberingen av organ-homogenatene foregikk ved 30°C i Eppendorf-sentrifugerør ved en bestemt konsentrasjon av radioligand og etter en konsentrasjonsrekke av de ikke-radio-aktive testforbindelser. Inkubasjonstiden utgjorde 45 minutter. Som radioligand ble 0,3 nmolar <3>H-N-metylskopolamin (<3>H-NMS) benyttet. Inkuberingen ble avsluttet ved tilsetning av iskald buffer etterfulgt av vakuum-filtrering. Filterne ble spylt med kald buffer, og deres radioaktivitet ble bestemt. Denne representerer summen av spesifikk og uspesifikk binding av <3>H-NMS. Andelen av uspesifikk binding ble definert som den radioaktivitet som ble bundet ved nærvær av 1 pmolar chinuclidinylbenzilat. Det ble foretatt fire bestemmelser hver gang. IC50-verdiene av umerket testforbindelse ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjon av testforbindelse som hemmer den spesifikke binding av <3>H-NMS til muskarine reseptorer i de forskjellige organer med 50%.
Resultatene fremgår av Tabell I.
2. ) in vivo: bestemmelse av ID5Q-verdiene
Til disse eksperimentene ble det benyttet hunnrotter med en legemsvekt på ca. 200 g. Før start av forsøket ble dyrene anestetisert med en dose på 1,25 g/kg uretan. Dyrene fikk den foreskrevne testsubstansdose ved i.v. injeksjon. Etter 15 minutter ble det på samme måte gitt 113 ng/kg <3>H-N-metyl-skopolamin (3H-NMS). Etter ytterligere 15 minutter ble dyrene avlivet og hjerte, bronkier og tårekjertler tatt ut. Disse organene ble oppløst i Soluene R og radioaktiviteten bestemt. Målevérdiene uttrykker totalbindingen. Andelen av uspesifikk binding ble definert som den radioaktivitet som ved tilførsel av 2 mg/kg atropin, ikke lot seg fortrenge. Ut fra disse forsøk ble ID50-verdiene for de enkelte organene fastslått. ID50-verdiene er de doser av testsubstans som hemmer den spesifikke binding av <3>H-NMS til de muskarine reseptorer av de respektive organer 50%. Resultatene fremgår av Tabell V: Ved hjelp av de ovenfor angitte metoder ble eksempelvis følgende forbindelser undersøkt: A = 9-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
og som sammenligningsforbindelser
B = 11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(se US-patent 4.550.107)
C = 5,11-dihydro-ll-[(4-metyl-l-piperazinyl)acetyl]-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on
(Pirenzepin, se US-patent 3.660.380) og
D = Atropin
Tallene i Tabell I beviser at de nye forbindelsene med den generelle formel I skjelner mellom muskarine reseptorer i forskjellige vev. Dette fremgår av de betydelig lavere IC50-verdier for preparater av hjerte i forhold til preparater av storhjernebark og submandibularis.
Av de farmakologiske data i Tabell III fremgår det - helt overensstemmende med reseptor-bindings-studiene -, at hjertefrekvensen økes av de nevnte forbindelser allerede ved doseringer hvor nedsatt spyttsekresjon enda ikke kan observeres.
Dessuten tyder de farmakologiske data i Tabell IV på en overraskende høy evne til å registrere forskjell mellom hjerte og glatt muskulatur. De nevnte forbindelsene resorberes meget godt, idet de - som det fremgår av Tabell II - er nesten nøyaktig like virksomme som ved intravenøs injeksjon.
Tabell V viser de foretrukne bindinger til reseptorer i hjertet (Atrium/Ventrikkel).
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har dessuten vist seg å være vel tolererbare, og selv ved de høyest appliserte doser kunne det således ikke observeres toksiske bivirkninger ved de farmakologiske undersøkelsene.
De etterfølgende eksempler skal gi en nærmere belysning av oppfinnelsen: "Smp." står for smeltepunkt; "dekomp." står for dekomponering. For alle forbindelsene foreligger tilfredsstillende element-analyser og IR-, UV-, ^-H-NMR-, ofte også massespektere. Fremstilling av utgangsmaterialene
Eksempel A
2-klor-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodia2epin- 6- on
9,08 g (0,04 mol) 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-l-oksyd (CRC Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A., S. Giovanni al Natisone DE-A-3 208 656) ble suspendert i 150 ml tørr acetonitril og etter tilsetning av 42,6 g (0,37 mol) kloracetylklorid oppvarmet 2 timer til en innvendig temperatur på 76°C. Blandingen ble deretter avkjølt til 0°C og det resulterende bunnfall etter 2 timers henstand, frafiltrert ved denne temperatur og vasket med 15 ml kald acetonitril. Moderluten ble inndampet i vakuum, det oljeaktige residuum grundig utgnidd med en blanding av 20 ml acetontril og 50 ml vann, hvoretter det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med 100 ml vann. Begge fraksjonene ble slått sammen og tørket, ved. 4 0°C i vakuum. Utbytte: 11,64 g (90% av de=t teoretiske)).. Er.odiakte.ti. fele-renset vecL omkrystallisas.jjoiai fira etanoilL. Earv/eløse. krystaller med( smp.. 23.5—2!3;8^°C (:d'efcomp>))..
Eksempel. Bl
9-kaior-liai- f kloracetyl y, -5'>„M.-a;ihxdfco-€IE-pY-r i(Sai|r2', 3 -b ] [ 1,4' ]'-feenz oddiagepin- 6- ora
Til den kokende blanding av 81,7 g (0,333 mol) 9-klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on, 1660 ml vannfri dioksan og 75 ml (0,536 mol) trietylamin ble det i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 40 ml (0,529 mol) kloracetylklorid og blandingen deretter omrørt i 4 timer ved tilbakeløps-temperatur. Den fremdeles varme blanding ble filtrert, filter-kaken vasket grundig med vann og kombinert med produktet som var oppnådd ved inndampning av det dioksan-holdige filtrat og utgnidning av residuet med vann. Etter tørking i vakuum ble det foretatt omkrystallisering fra dimetylformamid. Farveløse krystaller med smp. 228-230°C. Utbytte: 96 g (89% av det teoretiske).
På tilsvarende måte ble det oppnådd: 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-2-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 202-204°C (dekomp.) (fra xylen);
8-klor-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2 ,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 211-212°C (dekomp.) (fra etanol); 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-8-metyl-6H-pyrido[2.3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 233-235°C (fra etoksyetanol); 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-2,4-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 194-195°C (dekomp.) (acetonitril); 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-8,9-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on;
11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-8-etyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 200-201°C;
11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-9-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med smp. 205°C (dekomp.);
8-brom-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 222°C (dekomp.);
11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-2,4,8-trimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. >230°C (isopropanol).
Eksempel C
3-[( dietylamino) metyl] pyrrolidin
Til en suspensjon av 26,0 g (0,119 mol) l-benzyl-2,3-dihydro-5(4H)-okso-lH-pyrrol-3-karboksylsyre i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble det tilsatt 9,4 3 ml (0,131 mol) tionylklorid, hvorpå blandingen ble holdt under omrøring i 1 time ved 45°C. Den oppnådde klare oppløsning ble inndampet i vakuum, residuet tatt opp i 200 ml ny tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt en oppløsning av 36,5 ml (0,355 mol) dietylamin i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 3 timer og etter avkjøling befridd for det utfelte dietylamin-hydroklorid. Filtratet ble inndampet, den gjenværende olje tatt opp i 200 ml av en blanding av 2 deler dietyleter og 1 del eddiksyreetylester, behandlet med 3 g aktivkull og inndampet på nytt. Det gjenværende viskøse gulaktige produkt (30,0 g, 92% av det teoretiske) ble uten videre rensing tatt opp i 500 ml vannfri tetrahydrofuran og dryppet inn i en suspensjon av 8,36 g (0,22 mol) litiumaluminiu\-hydrid i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, deretter avkjølt og suksessivt tilsatt 9 ml vann, 9 ml 15% vandig natronlut og 27 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Det oppnådde oljeaktige residuum (25 g, 93% av det teoretiske) ble oppløst i 100 ml eter og overført i hydrokloridet. Oppløsningen av dette hydroklorid i 350 ml metanol ble hydrert i nærvær av 12 g 10% palladium/aktivkull ved romtemperatur og under normaltrykk til hydrogenopptaket opphørte. Opparbeidningen ble foretatt på vanlig måte, hvorved det ble oppnådd 12,5 g (79% av det teoretiske; totalutbytte: 67% av det teoretiske) av en farveløs olje med kp. ved 12 mm Hg 88-93°C.
Eksempel D
3- f( dietylamino) metyl1morfolin
Til en oppløsning av 16,6 g (0,08 mol) 4-benz.yl-3-(hydroksy-metyl)-morfolin i 100 ml vannfri diklormetan ble det dråpevis tilsatt 20,2 g (0,17 mol) tionylklorid, hvorved det skjedde en oppwarmdng av blandingen. Den ble kokt i 2 timer til under tilbakeløpskj.øling,, og den oppnådde dypt mørkebrune blanding etter avkjølingen, ble ororørt med 100 roi totoen og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 10 ml av en toluen-acetonitril-blanding (1:1 volum/volum), hvorved 18,0 g (86% av det teoretiske) farveløse, meget hygroskopiske krystaller (4-benzyl-3-(klormetyl)morfolin-hydroklorid) ble oppnådd, og disse ble oppløst i 30 ml etanol og etter tilsetning av 73,14 g
(1,0 mol) dietylamin og 1,5 g natriumjodid oppvarmet til 100°C i 6 timer i autoklav. Blandingen fikk avkjøles og ble inndampet i vakuum, hvorpå det gjenværende residuum ble utgnidd med 100 ml varm t-butylmetyleter. Etter filtrering ble filtratet behandlet med 1 g aktivkull, oppkokt og filtrert på nytt. Det gjenværende oljeaktige residuum ble etter inndampningen renset søylekromatografisk på 600 g kiselgel (Macherey-Nagel, 35-70 mesh) ved bruk av diklormetan/eddiksyreetylester/cykloheksan/- metanol/kons. ammoniakk 52,8/41,7/2,6/2,6/0,3 (volum/volum). Fraksjonen med Rp = 0,6 (Macherey-Nagel, PolygramW Sil G/UV254» På forhånd belagte plastark for TLC, eluent som foran) ble isolert og identifisert spektroskopisk og ved elementanalyse som det ønskede 4-benzyl-3-[(dietylamino)metyl]morfolin. Utbytte: 15,3 g (85% av det teoretiske). Oppløsningen av den farveløse forbindelse i 230 ml etanol ble hydrert etter
tilsetning av 3 g palladiumhydroksyd i 30 minutter under et hydrogentrykk på 5 bar. Etter fjerning av katalysatoren og vanlig opparbeidning ble det oppnådd 7,0 g (70% av det teoretiske) av en farvelas olje med kp.12 98-110°C (kulerør). Totalutbytte for samtlige trinn: 51% av det teoretiske.
Eksempel E
2- r( dipropylamino) metyl1piperidin
Blandingen av 170,1 g (1,0 mol) 2-(klormetyl)piperidin-hydroklorid (M. Rink & H. G. Liem., Arch. Pharm. 292. 165-169
(1959)), 506 g (5,0 mol) dipropylamin og 1,7 liter diklormetan ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter inndampet i vakuum og alkalisert med kalilut under utvendig avkjøling med is. Det ble foretatt en fullstendig ekstraksjon med t-butylmetyleter, hvorpå de samlede ekstraktene ble vasket to ganger med 100 ml porsjoner vann, tørket over natriumsulfat og befridd for oppløsningsmiddel ved destillasjon i vakuum. Residuet ble fraksjonert under vannstrålevakuum. Farveløs olje med kp. 12 mm Hg 108-114°C. Utbytte: 108,6 g (55% av det teoretiske).
Eksempel F
9- klor- 5. ll- dihydro- 6H- pyrido r 2. 3- b1 r 1. 41- benzodiazepin- 6- on
Til en oppløsning av 144,0 g (1,12 mol) 2-klor-3-pyridinamin i 432 ml tørr dimetylsulfoksyd ble det tilsatt 139,0 g (1,24 mol) kalium-tert-butanolat, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved en reaksjonstemperatur på 4 0°C. I den resulterende mørke oppløsning ble det i løpet av 10 minutter dryppet inn en oppløsning av 207,0 g (1,12 mol) 2-amino-4-klorbenzosyremetyl-ester i 250 ml dimetylsulfoksyd, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 50°C i ytterligere 30 minutter. Den fikk deretter avkjøles og ble så rørt inn i 1 liter isvann og innstillet på pH 4 ved tilsetning av 20% vandig saltsyre. Den oppnådde krystallmasse ble suget av, suspendert i 1 liter 1% vandig ammoniakk og filtrert på nytt. Etter tørking i omlufts-tørkeskap ble det oppnådd farveløse krystaller med smp. 189-192°C som ble omsatt direkte uten videre rensing. RF = 0,8 (Macherey-Nagel, Polygram(<R>) Sil G/UV254, på forhånd belagte plastark for TLC,
eluent: eddiksyreetylester/diklormetan 1:1 volum/volum).
Utbytte 253 g (80% av det teoretiske).
278,3 g (0,986 mol) av det oppnådde 2-amino-4-klor-N-(2-klor-3-pyridinyl)benzamid ble suspendert i 436 ml vannfri 1,2,4-triklorbenzen og under omrøring oppvarmet til 220°C i 8 timer og deretter til 250°C i 8 timer. Krystallmassen som oppsto etter avkjøling ble frafiltrert og grundig vasket to ganger med 50 ml porsjoner triklorbenzen, deretter med 100 ml diklormetan og tilslutt med 100 ml av en blanding av 50 ml etanol og 50 ml kons. ammoniakk. Etter omkrystallisasjon fra 250 ml kokende dimetylformamid ble de oppnådde krystaller vasket to ganger til med 50 ml porsjoner dimetylformamid og metanol og tørket i omlufts-tørkeskap. Utbytte: 8,4 g blekgule Krystaller* smp. >360°C, RF = 0,70 (Macherey-Nagel, Polygram(<R>) Sil G/UV254, på forhånd belagte plastark for TLC, eluent: eddiksyreetylester/diklormetan/petroleter 42:42:16 volum/volum). Fra moderluten kunne det ved inndampning og tilsvarende opparbeidning oppnås ytterligere 17,5 g materiale av samme kvalitet. Totalutbytte: 101,5 g (41,3% av det teoretiske).
PÅ tilsvarende måte ble det oppnådd: 5,ll-dihydro-2-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 257-259°C (DMF);
8-klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med 307-309°C (DMF);
5,ll-dihydro-8-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 257-258°C (dietylenglykol-dietyleter); 5,ll-dihydro-2,4,10-trimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 310-313°C (etylglykol);
5,ll-dihydro-2,4-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 281-283°C (fra N,N-dimetylacetamid); 5,ll-dihydro-2,10-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 251-253°C (xylen);
5,ll-dihydro-10-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 226-228°C (xylen);
5,ll-dihydro-2,8-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 244-246°C (xylen);
2,9-diklor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. >310°C;
5,ll-dihydro-8,9-dimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on;
5,ll-dihydro-8-etyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 232-234°C (fra 70 vektprosent vandig eddiksyre); 5,ll-dihydro-9-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 286-288°C;
8- brom-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 338-340°C (acetonitril);
9- brom-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on; 5,ll-dihydro-7-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on; 5,ll-dihydro-8-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on; 5,ll-dihydro-9-fluor-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. >330°C (dekomp.);
10- klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 303-305°C (N,N-dimetylacetamid);
2-klor-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on med smp. 276-278°C (n-propanol);
5,ll-dihydro-2,4,8-trimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 228-230°C (xylen).
Fremstilling av sluttproduktene:
Eksempel 1
2-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro- 6H- pyrido r 2. 3- blr 1. 41- benzodiazepin- 6- on
En blanding av 7,1 g (0,22 mol) 2-klor-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 30 ml vannfri dimetylformamid, 4,4 g (0,0258 mol) D,L-2-[(dietylamino) metyl ]piperidin og 2,4 g (0,0226 mol) natriumkarbonat ble omrørt i 1 time ved 60°C og i 2 timer ved 70°C reaksjonstemperatur. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble innrørt i 300 ml isvann og det utfelte farveløse bunnfall frafiltrert og omkrystallisert fra 50 ml etanol under bruk av 0,5 g aktivkull. Det ble oppnådd 6,2 g (62% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 191-192,5°C.
Eksempel 2
9-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihvdro- 6H- pyridof2. 3- b] Tl. 4]- benzodiazepin- 6- on
En blanding av 125 g (0,388 mol) 9-klor-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on, 2480 ml torr dimetylformamid, 73,0 g (0,429 mol) D,L-2-[(dietylamino)-metyl]piperidin, 60 ml (0,429 mol) vannfri trietylamin og 3,0 g natriumjodid ble omrørt i 32 timer ved en innvendig temperatur på 50°C og deretter i 15 timer ved romtemperatur. Uløst materiale ble frafiltrert og filtratet inndampet under oljepumpe-vakuum ved en badtemperatur på 45°C. Det gjenværende produkt ble oppløst i 5% saltsyre og utristet to ganger med 50 ml porsjoner diklormetan. Det vandige skikt ble gjort alkalisk ved tilsetning av konsentrert kaliumkarbonatoppløsning og den frigjorte base tatt opp i diklormetan, behandlet med 2 g aktivkull og tørket over natriumsulfat. Den gjenværende mørke olje etter fordampning av oppløsningsmidlet, ble renset søylekromatografisk på 800 g kiselgel (35-70 mesh) ved bruk av diklormetan/metanol/eddiksyreetylester/cykloheksan/kons.ammoniakk 59/7,5/25/7,5/1 (volum/volum) til eluering. Fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse (132 g) ble oppløst i fortynnet vandig maleinsyreoppløsning. Den filtrerte oppløsning ble vasket fire ganger med 50 ml porsjoner eddiksyreetylester, mettet med fast kaliumkarbonat og ekstrahert fullstendig med diklormetan. De samlede diklormetanfåsene ble tørket over natriumsulfat og inndampet og etterlot 109 g av en delvis krystalliserende olje. Etter to gangers omkrystallisering fra 400 ml porsjoner acetonitril, hver gang under tilsetning av 2 g aktivkull, ble det oppnådd 63,0 g (36% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 167,5-169°C.
Eksempel 3
11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5, 11-dihydro-8- metvl- 6H- pyridor2, 3- b] fl. 41- benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-8-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 2-[(dietylamino)metyl]piperidin, men under bruk av acetonitril som oppløsningsmiddel, i et utbytte på 54% av det teoretiske. Smp. 173-174°C (diisopropyleter).
Eksempel 4
11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-2- metvl- 6H- pvridof2. 3- b][ 1. 4]- benzodiazepin- 6- on
Fremstillet analogt med Eksempel 2 fra 11-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-2-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og 2-[(dietylamino)metyl]piperidin, men ved bruk av acetonitril som oppløsningsmiddel, i et utbytte på 65% av det teoretiske. Smp. 184-186°C (etter omkrystallisasjon fra diisopropyleter og acetonitril, i begge tilfelle ved bruk av aktivkull).
På tilsvarende måte ble det oppnådd: 11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-9-metyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 172-174°C (acetonitril);
8-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 186-188°C (acetonitril under bruk av aktivkull);
11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-2,4,8-trimetyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 213-215°C (acetonitril);
8-brom-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 165-167°C (fra acetonitril ved bruk av aktivkull); 11-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5, 11-dihydro-8- etyl-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on med smp. 141-143°C (diisopropyleter);
Eksempel 5
9- klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro- 6H- pvridor2. 3- bl[ 1. 41- benzodiazepin- 6- on
5,6 g (0,0174 mol) 9-klor-ll-(kloracetyl)-5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on ble suspendert i 100 ml yannfri dioksan og etter tilsetning av 6,0 g (0,035 mol) 2-[(dietylamino)metyl]piperidin kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer.
Blandingen ble inndampet og residuet opparbeidet videre
som i Eksempel 2. Det ble oppnådd 2,1 g (26% av det teoretiske) farveløse krystaller med smp. 167,5-169°C (acetonitril/aktivkull).
Eksempel 6
9-klor-ll-[[2-[(dietylamino)-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro- 6H- pyrido r 2. 3- b]\ 1. 4]- benzodiazepin- 6- on
En blanding av 14,43 g (0,0632 mol) 2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidineddiksyre og 2,0 g av en 75% natriumhydrid-dispersjon i paraffinolje ble oppvarmet i 160 ml dimetylformamid til 50-80°C inntil hydrogenutviklingen var opphørt. Til det resulterende raatriumsalt av den nevnte syre ble det tilsatt 15,35 g (i<D „0i625 vm±), 9-klor-5 fcll-dihydro-6Hi-pyrido[2 , 3-b]i [ 1,4 ]-benzodiazepin-6-on og deretter ved -1Q°C dråpevis 9,9 gr (0,0646 mol) fosforoksyklorid i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt i 4 timer ved -10°C, 4 timer ved 0°C og 20 timer ved romtemperatur. Den ble deretter rørt inn i 300 g is, innstillet på pH 9 med natronlut og utristet fullstendig med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket én gang med litt vann,
tørket over natriumsulfat og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril under bruk av aktivkull. Farveløse krystaller med smp. 167,5-169°C som ifølge tynnskiktkromatogram, blandings-smeltepunkt, IR-, UV- og ^-NMR-spektrum var fullstendig identisk med en prøve oppnådd ifølge Eksempel 2. Utbytte: 5,1 g (18% av det teoretiske).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske
aktive substituerte 6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-oner
med den generelle formel I
hvor
R<1> betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, et kloratom eller
et hydrogenatom;
R<2> betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R<3> og R<4> hver betyr et hydrogenatom, et klor- eller bromatom
eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, idet det forutsettes
at minst én av restene R<1>, R<2>, R<3> og R4 er forskjellig fra
hydrogen, og deres fysiologisk akseptable salter med uorganiske
eller organiske syrer,
karakterisert ved at a) halogenacylforbindelser med den generelle formel II
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de angitte betydninger og Hal er et klor-, brom- eller jodatom, med et sekundært amin med
formel III
omsettes i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -10°C og oppløsningsmidlets kokepunkt enten i nærvær av minst ett ytterligere mol av det sekundære amin III eller en hjelpebase, eller b) substituerte pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-oner med den generelle formel IV
hvor R<1>, R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, acyleres med karboksylsyre-derivater med den generelle formel V
hvor Nu utgjør en nukleofug gruppe eller utgående gruppe i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -25°C og 130°C, hvorpå de således oppnådde baser med den generelle formel I overføres i deres salter med uorganiske eller organiske syrer, eller, oppnådde salter overføres i deres frie baser og disse eventuelt overføres i andre salter med uorganiske eller organiske syrer.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 9-klor-ll-[[2-[(dietylamino)metyl]-1-piperidinyl]acetyl]-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-on og dens fysiologisk akseptable salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863626095 DE3626095A1 (de) | 1986-07-31 | 1986-07-31 | Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873189D0 NO873189D0 (no) | 1987-07-30 |
| NO873189L NO873189L (no) | 1988-02-01 |
| NO165345B true NO165345B (no) | 1990-10-22 |
| NO165345C NO165345C (no) | 1991-01-30 |
Family
ID=6306503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873189A NO165345C (no) | 1986-07-31 | 1987-07-30 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivater. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4971966A (no) |
| EP (1) | EP0254955B1 (no) |
| JP (1) | JP2519734B2 (no) |
| KR (1) | KR950010073B1 (no) |
| AT (1) | ATE76643T1 (no) |
| AU (1) | AU594489B2 (no) |
| CA (1) | CA1311752C (no) |
| DD (1) | DD265146A5 (no) |
| DE (2) | DE3626095A1 (no) |
| DK (1) | DK169722B1 (no) |
| ES (1) | ES2042523T3 (no) |
| FI (1) | FI85479C (no) |
| GR (1) | GR3005157T3 (no) |
| HU (1) | HU197745B (no) |
| IE (1) | IE60861B1 (no) |
| IL (1) | IL83366A (no) |
| NO (1) | NO165345C (no) |
| NZ (1) | NZ221278A (no) |
| PH (1) | PH26406A (no) |
| PT (1) | PT85455B (no) |
| ZA (1) | ZA875623B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3820346A1 (de) * | 1988-06-15 | 1989-12-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5179090A (en) * | 1989-09-11 | 1993-01-12 | Klaus Rudolf | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds |
| US5324832A (en) * | 1991-07-03 | 1994-06-28 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| US5716952A (en) * | 1992-03-18 | 1998-02-10 | Allergan | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of muscarinic antagonists |
| US6531502B1 (en) * | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| JP3875952B2 (ja) | 2000-10-20 | 2007-01-31 | 昭和電工株式会社 | 低ソーダアルミナの製造装置及び製造方法 |
| GB0428250D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007051037A (ja) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Asahi Kagaku Kogyo Co Ltd | 薄片状αアルミナ粒子の製造方法 |
| WO2023190663A1 (ja) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 参天製薬株式会社 | 高純度化合物の製造方法および精製方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795183B1 (de) * | 1968-08-20 | 1972-07-20 | Thomae Gmbh Dr K | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel |
| US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
| DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4558132A (en) * | 1982-07-02 | 1985-12-10 | A. H. Robins Company, Incorporated | Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1986
- 1986-07-31 DE DE19863626095 patent/DE3626095A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-09 PH PH35517A patent/PH26406A/en unknown
- 1987-07-14 JP JP62175802A patent/JP2519734B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-15 DE DE8787110190T patent/DE3779369D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-15 AT AT87110190T patent/ATE76643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-15 EP EP87110190A patent/EP0254955B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-15 ES ES87110190T patent/ES2042523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 FI FI873297A patent/FI85479C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 CA CA000543258A patent/CA1311752C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 IL IL83366A patent/IL83366A/xx unknown
- 1987-07-29 DD DD87305486A patent/DD265146A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 ZA ZA875623A patent/ZA875623B/xx unknown
- 1987-07-30 NO NO873189A patent/NO165345C/no unknown
- 1987-07-30 NZ NZ221278A patent/NZ221278A/xx unknown
- 1987-07-30 HU HU873522A patent/HU197745B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 IE IE206287A patent/IE60861B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 DK DK397687A patent/DK169722B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-30 PT PT85455A patent/PT85455B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 AU AU76350/87A patent/AU594489B2/en not_active Ceased
- 1987-07-31 US US07/080,716 patent/US4971966A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-31 KR KR1019870008387A patent/KR950010073B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-07-13 GR GR920401502T patent/GR3005157T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL144270A (en) | Tricyclic benzodiazepines as | |
| DK171023B1 (da) | Basisk substituerede tricykliske diazepinoner, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemiddel indeholdende sådanne forbindelser | |
| HU206882B (en) | Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO165345B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| AU608641B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| US5002943A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NO163099B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepin-6-on-derivater. | |
| DK170670B1 (da) | Kondenserede diazepinoner, fremgangsmåde til deresfremstilling, lægemidler indeholdende en sådan diazepinon, samt anvendelse af sådanne diazepinoner til fremstilling af lægemidler | |
| NZ229409A (en) | Substituted diazepinones and pharmaceutical compositions | |
| AU612495B2 (en) | Condensed diazepinones | |
| IE903279A1 (en) | Condensed diazepinones | |
| US4931436A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| NZ229523A (en) | Condensed diazepinones and pharmaceutical compositions thereof |