HU187118B - Process for producing new thieno-thizaole derivatives - Google Patents

Process for producing new thieno-thizaole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187118B
HU187118B HU832891A HU289183A HU187118B HU 187118 B HU187118 B HU 187118B HU 832891 A HU832891 A HU 832891A HU 289183 A HU289183 A HU 289183A HU 187118 B HU187118 B HU 187118B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
thieno
tetrahydro
formula
thiazolo
Prior art date
Application number
HU832891A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Sauter
Gerhart Griss
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Walter Kobinger
Ludwig Pichler
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU187118B publication Critical patent/HU187118B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Aerodynamic Tests, Hydrodynamic Tests, Wind Tunnels, And Water Tanks (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű, új tieno-tiazol-származékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik ellőálítása, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Az új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, hatásuk van a szívre és a vérkeringésre, és főként jelentős szívritmus-csökkentő hatásuk van.
Az (I) általános képletben A jelentése: (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, a képletekben
R hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkanoilcsoportot, 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoportot jelent.
így a találmány tárgya az (I) általános képletű 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[3,2-c]piridin-, 2-amino-5,6,7,8tetrahidro-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c]piridin-, 2amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4] tieno[2,3-c]azepin- és a 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]azepin-származékok előállítása.
Az R jelentése lehet például hidrogénatom, metil-, etil-, n^ropil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tere. butil-, η-pentil-, 2,2-dimetil-propil-, tere. pentil-, formil-, acetil-, propionil-, η-butanoil-, npentanoil-, 2-metil-propionil-, pivaloil-, allil-, 2-bután-l-il-, pentén-2-il-, pentén-3-il-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, η-propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, η-butoxi-karbonil-, izobutoxikarbonil-, tere. butoxi-karbonil-, benzil-, 1-feniletil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, naftil-metil-, klórbenzil-, bróm-benzil-, fluor-benzil-, 1-klór-feniletil-, 2-bróm-fenil-etil- vagy 3-klór-fenil-propilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű 2-amino6.7.8.9- tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3d]azepin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’: : 5,4]tieno[3,2-c]piridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c]piridin- és 2-amino6.7.8.9- tetrahidro-5H-tiazoío-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3c]azepin-származékok, savaddíciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében
R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot, összesen 2-4 szénatomos aikoxi-karbonilcsoportot, adott esetben egy klór- vagy brómatommal szubsztituált benzilcsoportot vagy allilcsoportot jelent.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’: 5, 4]tieno[2,3-d]-azepin- és 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-c]piridin-származékok, szervetlen vagy szerves savakkal képzett fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik, amelyek (a) vagy (b) képletében
R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, allil- vagy benzilcsoportot jelent.
Az új vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
a) egy - adott esetben a reakcióelegyben előállított - (II) általános képletű tiofén-származékot - a képletben A a fenti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben előállított ditiocianáttal reagáltatunk.
A reakciót előnyösen oldószerben vagy oldószerelegyben, így jégecetben, ecetsav/víz elegyben, dioxán/ecetsav elegyben, metanolban, tetrahidrofuránban vagy hígított sósavban hajtjuk végre,
- 5 ’C és 50 ’C közötti, előnyösen azonban 0 °C és . 25 ’C közötti hőmérsékleten. ·
A reakcióhoz szükséges ditiocianátot célszerűen a hidrogén-tiocianát oxidációjával, például klórral, brómmal, valamely nehézfémsóval, így réz-szulfáttal vagy anódikus oxidációval - amely hidrogéntiocianátot valamely sójából, előnyösen alkálifémsójából, így nátrium- vagy kálium-sójából valamely savval, így ecetsawal, sósawal vagy kénsawal szabaddá teszünk -, vagy a megfelelő nehézfémsó, így a réz-ditiocianát elbontásával állítjuk elő.
Továbbá a (II) általános képletű vegyületet előállíthatjuk a reakcióelegyben a megfelelő 2-amino3-karboxí-vegyület dekarboxilezésével, illetve a megfelelő alkoxi-karbonil-amino-vegyület hidrolízisével, és az ezt követő dekarboxilezésével, valamely sav, így trifluor-ecetsav, jégecet/hidrogénbromid vagy dioxán/hidrogén-klorid jelenlétében.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében R 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent:
egy, az (I) általános képletű vegyületek keretébe tartozó (III) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben A jelentése: (d), (e) vagy (f) általános képletű csoport, a képletekben
Rj 1-5 szénatomos alkanoilcsoportot vagy valamely szénsav-észter maradékot, így etoxi-karbonil, fenoxi-karbonil- vagy benziloxi-karbonilcsoportot jelent.
A redukciót valamely hidrid jelenlétében, és célszerűen valamely megfelelő oldószerben, így dietiléterben, tetrahidro-furánban, dioxánban vagy piridin/tetrahidro-furán elegyben, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre. Előnyös, ha a redukciót litium-alumínium-hidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, valamely nátrium-aciloxi-bórhidriddel, így nátrium-acetoxi-bórhidriddel vagy piridin-boránnal hajtjuk végre.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket végül, kívánt esetben, savaddíciós sóikká, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóikká átalakítjuk. Savként szerepelhetnek például: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy fumársav.
A kiindulási vegyületekként használt (II) és (III) általános képletű vegyületeket - amelyeket a reakcióhoz nyerstermékekként is felhasználhatunk - a szakirodalomból ismert módszerek segítségével állítjuk elő, például a megfelelő gyűrűs keton Vilsmeier-reakciójával, az így kapott klór-formilvegyületnek, oximján keresztül, a megfelelő nitrillé
187 118 való átalakításával, a kapott nitrilnek valamely tioglikol-észterrel való reakciójával, és végül az ezt követő gyűrűzárással. Az így kapott észtereket hidrolízis után dekarboxilezhetjük. A (II) általános képletű vegyületek részben a 82 100 745.7 számú európai szabadalmi bejelentés (1981.02.18.)-amit 1982. 08. 25.-én, 0 058 341 számon nyilvánosságra hoztak - tárgyát képezik, illetve az ott leírt eljárásokkal előállíthatóak.
Mint azt már az előbb említettük, az új, (I) általános képletű vegyűleteknek és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, a vérnyomás befolyásolása mellett erős szívritmus-csökkentő hatásuk van,
A következő vegyüieteket:
A = 7-etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid,
B = 2-amino-7-benzil-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-d]azepin,
C = 7-allil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid,
D = 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-7-izopropil-5Htiazolo-[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid,
E = 6-etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-c] piridin-dihidroklorid,
F = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-propiltiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-c]piridin-dihidroklorid,
G = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-metiltiazolo[4’,5’: 5,4]-tieno[2,3-c]piridin-dihidroklorid és
H = 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihidroklorid biológiai tulajdonságaikra nézve a következőképpen vizsgáltuk:
1. A vérnyomásra és a szívritmusra gyakorolt hatás Módszer:
A vérkeringési elváltozásokat narkotizált, érintetlen patkányokon vizsgáltuk, a vizsgált vegyületeknek intravénás injekcióval való beadása után.
A kísérlet leírása:
Körülbelül 200 g testsúlyú hím patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg testsúly i.p.) narkotizáltunk. Az állatok a behelyezett légcsőkanülön keresztül spontán lélegeztek. A vérnyomás mérése az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) történt, egy elektromos-mechanikus nyomásátalakitóval; a pulzusok egy tachográfot vezéreltek, ami folyamatosan regisztrálta a szívritmust. Mindkét paramétert egy sokcsatornás regisztrálóra (Poligráfra) vittük. A vizsgálandó vegyüieteket katéteren keresztül az egyik Véna jugularis-ba juttattuk.
A vizsgálandó vegyületek 3 mg/kg i.v. dózisban való alkalmazásánál a rövid ideig tartó kezdeti vérnyomás-növekedést egy hosszabb ideig tartó nyomáscsökkenés követte. A szívritmus tartósan lecsökkent, és határozott volt. A maximális értékeket a következő táblázat mutatja:
Ható- anyag Dózis mg/kg i.v. Vérnyomásváltozás Hgmm-ben Szívritmus- csökk. sziv- verés/perc
nyomás- növ. fázisban nyomás- csőkk. fázisban
A 3 + 52 — 18 - 90
B 3 -25 - 95
C 3 + 17 -15 -150
D 3 + 23 -20 - 78
E 3 + 30 -29 -108
F 3 + 16 -12 - 65
G 3 + 46 -30 - 95
H 1,5 + 38 -34 -100
2. A praesynaptikus a adrenoreceptorokra gyakorolt hatás: az elektromosan kiváltott tachycardia gátlása 25 Módszer:
Az adrenerg idegvégződéseken a noradrenalin szabaddá válásának önszabályzó rendszere van. A praesynaptikus α-adrenoreceptorok ingerlése a 30 noradrenalin szabaddá válására gátlólag hat, és ezáltal korlátozóan hat az adrenerg idegátvitelre. Ennek megfelelően, ezeknek a „visszacsatolt receptoroknak” a stimulálása az adott adrenerg ingerlés hatását a végrehajtó szerven legyengíti.
Az elektromosan ingerelt gerincvelőjű patkányok modelljénél, a szíven, az elektromosan indukált tachycardia-t a praesynaptikus α-hatást utánzó hatóanyagok legyengítették.
A kísérlet leírása:
350-400 g testsúlyú hím patkányokat Pentobarbital-lal (50 mg/kg i.p.) narkotizáltunk, légcsőka45 nüílel elláttunk, a Vagus-t átvágtuk, és Atropinnal (1 mg/kg s.c.) kezeltük őket. Az egyik szem eltávolítása után a szemgödröt áttörtük, az agyvelőt elroncsoltuk, és egy fémpálcát a gerinccsatornán át előrenyomtunk. Az állatokat mesterségesen léle50 geztettük, és Gallamin-nal (4 mg/kg i.v.) előkezeltük. Az alkalmazott 2,5 mm átmérőjű fémpálca szigetelt volt (egyszeri beégetéssel zománclakkozva). A csúcstól mért 7-8 cm távolságban a fémpálca nem volt szigetelt. A fémpálcát úgy nyomtuk 55 előre a gerinccsatornában, hogy ez a csupasz rész az utolsó nyak- és az első hátcsigolya magasságában legyen. Az ellenelektródot az állat nyakbőrébe szúrtuk, és stimulátorral maximálisan ingereltük (négyszögimpulzus 50 V, 2 ms; 0,2 Hz; az ingerlés időtartama: 25 sec).
A vérnyomást az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) elektromos-mechanikus jelátalakító segítségével mértük. A pulzusok egy tachográfot vezéreltek, ami folyamatosan regisztrálta a szívritmust. 65 Mindkét jelet egy sokcsatornás regisztrálóra vittük.
-3i87 118
A D50 dózist adjuk meg, amelyik az elektromosan kiváltott tachycardia-t 50%-kal gátolja.
Hatóanyag Az elektromosan kiváltott tachycardia gátlása D50
A 290 pg/kg i.v.
3. A postsynaptikus a-adrenoreceptorokra gyakorolt hatás: az ingerelt gerincvelőjű patkányok vérnyomás-növekedése: Módszer:
Az ingerelt gerincvelőjű patkányok modelljének a postsynaptikus α-adrenoreceptorok gerjesztése után fellépő vérnyomás-emelkedést mértük.
A kísérlet leírása:
200-250 g testsúlyú hím patkányokat narkotizáltunk (1,2 g/kg Uretán i.p., 1 g/kg Atropin s.c.). Ezután felnyitottuk a gerincvelőcsatomát. Végül C i-nél a gerincvelőt átvágtuk és a nyúltagyat (Medulla oblongata) és az agyat egy fémszondával elroncsoltuk. Az állatokat mesterségesen lélegeztettük; az egyik Véna jugularis-ba egy polietilén katétert kötöttünk be, a vérnyomás regisztrálása az egyik nyaki verőérből (Artéria carotis) történt egy Statham-elem segítségével, Grass-poligráfon.
A D30 dózist adjuk meg, amelyik az artériás vérnyomást 30 Hgmm-rel megnöveli.
Hatóanyag Vémyomásetnelő hatás ; : θ30
A 145 pg/kg i.v.
H 0,36 mg/kg i.v.
4. Akut toxicitás:
A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáltuk, a vegyület orális vagy intravénás beadása után (megfigyelési idő: 14 nap).
Hatóanyag LDJ0
A 34 mg/kg i.v. 320 mg/kg p.o.
F>300 mg/kg p.o.
Az új, (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek fiziológiailag elviselhető savaddiciós sói, farmakológiai tulajdonságaik alapján, alkalmasak az angina pectoris, a szív- és vérkeringési megbetegedések kezelésére, valamint a szívritmus csökkentésére. Ezeket a vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban feldolgozhatjuk a szokásos galenikus készítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy oldatokká. Az egyszeri dózis: 0,02-0,15 mg/kg testsúly, előnyösen-0,02-0,08 mg/kg testsúly, 1-3-szor naponta.
A találmányt az alábbi példákban ismertetjük:
Példák a kiindulási vegyületek elöuilítására:
A példa
2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[ 2,3-c ] azepin-3,7~dikarbonsav-dietilészter
3,7 g (0,02 mól) Hexahidro-azepinon-(4)-lkarbonsav-etilésztert 2,26 g (0,02 mól) cián-ecelsa\-etilészterrel és 0,65 g (0,02 g atom) kénnel egy üli 20 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióba keverés közben becsepegtetünk 5 ml morfolint, mire a hőmérséklet körülbelül 30 °C-ra emelkedik.
Ezután még 3 óra hosszat keverjük 50° C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjen át állni hagyjuk. Másnap az időközben kivált szilárd terméket kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk.
.3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 58%). Olvadáspontja: 104-106’C.
B példa
2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro~4H-tieno[ 2,3-d] azepin-3-karbonsav-metilészter-hidroklorid g (0,15 mól) 5-Bróm-hexahidro-azepinon-(4)hidrobrortiidnak 90 ml metanollal készült oldatához, 10-15 °C-on, 25 percen belül hozzácsepegtetjük 11,1 g (0,15 mól) nátrium-hidrogén-szufidnak 120 ml metanollal készült oldatát. 10-15’C-on még további húsz percig keverjük a reakcióelegyet, és hozzáadunk 14,9 g (0,15 mól) cián-ecetsav-metilésztert. Ezután intenzív keverés közben 20 percen belül a reakcióelegybe csepegtetünk 21,9 g (0,3 mól) dietil-amint, mire a belső hőmérséklet 8 °C-ról 26 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük 40 °C-on. Lehűlés után vákuumban bepároljuk, a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, és kloroformmal kirázzuk. A kloroforrnos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (kloroform/metanol/vizes ammónia = 7:4:0,25). A megfelelő frakciók egyesítése után az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot metanollal felvesszük, és izopropanolos sósavval kiválik a hidroklorid, amit leszívatunk. A nehezen oldódó sót metanollal kétszer kifőzzük.
5,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 13,7%).
Olvadáspontja: 256’C felett bomlik.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 45,71 H 5,75 N 10,66 Cl 13,49 S 12,20
Talált: 45,67 5,81 10,64 13,50 12,04
C példa
2-[N- (terc.-Butiloxi-karbonil) -amino]-6propil-5,6,7,8~tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
8,5 g (0,0335 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-6-propil4H-tieno[2,3-d]azepin-2-karbonsav-hidrazidot ml 2 N sósavban oldunk, és - 5 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten, 2,8 g (0,04 mól) nátriumnitritnek 10 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk.
187 118
Ezután 0 °C-on még 50 percig keverjük a reakcióelegyet, és az igy képződő sűrű kristálykása alá 150 ml diklór-metánt rétegzünk. Ezután az elegyhez 40 ml koncentrált vizes ammóniaoldatot csepegtetünk, a diklór-metános fázist leválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat nátriumszulfáttal megszárítjuk, és 30 °C-os fürdőhömérsékletű rotációs bepárlókészüléken bepároljuk. Ezután kétszer benzolt adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk.
8,5 g azidot kapunk (kitermelés: 95,8%), Világosbarna olaj. Az így kapott vegyületet (0,032 mól) 25 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 30 ml vízmentes dioxánból és 2,9 g (0,0385 mól) tere. butilalkoholból álló, 90 °C-ra melegített elegybe fél órán belül becsepegtetjük, mire élénk nitrogénfejlődés tapasztalható. Ezután még másfél óra hosszat forráspontig melegítjük, és egy éjen át hagyjuk kihűlni. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (etilacetát/etanol/ tömény vizes ammóniaoldat = 0,2 ; 7 : 0,7). A megfelelő frakciók egyesítése után az oldatot vákuumban bepároljuk. 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 55%). Olvadáspontja:
141-143°C.
D példa
6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[ 2,3-dJazepin-dihidrobromid
Száraz nitrogéngáz bevezetése és keverés közben, 0 °C-on 18 ml 40%-os jégecet/hidrogén-bromid oldatba beadunk 2,0 g (0,0068 mól) 6-etil-2-[N-(terc.butiloxi-karbonil)-amino]-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepint. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 0 ’C-on, majd 60 ml vízmentes étert csepegtetünk hozzá, negyedóra hosszat keverjük, és dekantáljuk. Többszöri éter hozzáadás és dekantálás után, a kezdetben ragacsos vegyület kristályossá és szűrhető vé válik. Ezután a terméket vízmentes éterrel többször mossuk, és exszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk.
1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 75%).
Olvadáspontja: 50 °C felett bomlik.
Elemi összetétele: (%):
Számított: C 33,54 H 5,07 N 7,82 Br 44,62 S 8,95
Talált: 33,80 5,29 7,36 44,30 8,84
Az A-D példákhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Amino-6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter-hidro klorid
Kitermelés: 23%, olvadáspontja: 228-229 °C (bomlik).
6-Étil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter-oxalát Kitermelés: 32%, olvadáspontja: 173-174 °C (bomlik).
6-Állil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-etilészter Kitermelés: 26,1%, vörös olaj.
Számított mólcsúcs m/e = 280
Talált mólcsúcs m/e = 280
2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d] azepin-3,6-dikarbonsav-dietilészter és 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno [2,3-c]azepin-3,7-dikarbonsav-dietilészter Kitermelés: 16,1%, olvadáspontja: 122-125 °C. 2-[N-( terc.-Butiloxi-karbonil)-amino]-5,6,7,8tetrahidro-6-izopropil-4H-tieno[2,3 -djazepin Kitermelés: 38,5%.
Elemi összetétele: (%):
Számított: C 61,90 H 8,44 N 9,02 S 10,33
Talált: 61,68 8,56 9,18 10,19
2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-izopropil-4Htieno[2,3-d]azepin-dihidrobromid
Kitermelés: 83,5%.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 35,50 H 5,42 N 7,53 S 8,61 Br 42,94
Talált: 35,19 5,63 7,64 8,32 42,51
6-Allil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin
Kitermelés: 29,6%, olvadáspontja: 135-137 ’C.
6-Allil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-dihidrobromid
Kitermelés: 83,3%, olvadáspontja: 50 °C-tól bomlik.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 35,69 H 4,90 N 7,57 Br 43,18 S 8,66
Talált: 35,70 5,33 6,95 42,70 8,36
2-Amino-6-(4-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno[2,3-d]-azepin-dihidrobromid Kitermelés: 75%, olvadáspontja: 225 ’C-tól bomlik.
Számított mólcsúcs m/e = 292/294 (1 Cl)
Talált mólcsúcs m/e = 292/294 (1 Cl) 6-Benzil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin Kitermelés: 45%, sárga olaj.
Számított mólcsúcs m/e = 358 Talált mólcsúcs m/e = 358 2-Amino-6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d)azepin-dihidrobromid Kitermelés: 84%, olvadáspontja: 232-234 °C· 6-Etil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]- ’
5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin Kitermelés: 30,5%, olvadáspontja: 149-151 ’C. 5-Etil-2-[N-(terc.-butiloxi-karbonil)-amino]5.6.7.8- tetrahidro-4H-tieno[3,2-c]azepin Kitermelés: 67,5%, olvadáspontja: 154-156’C. 5-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[3,2-c]azepin-dihidrobromid
Kitermelés: 100% (higroszkópos).
Olvadáspontja: 100 ’C-tól zsugorodik és 210 ’C-tól bomlik.
Példák a hatóanyagok előállítására:
1. példa
7-Etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4 ’,5': 5,4]tieno[2,3-dJazepin-dihidroklorid
16,9 g (0,063 mól) 6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihidrokloridot
200 ml jégecetben, 10 ml víz hozzáadása közben teljes oldódásig keverünk. Ezután a reakcióelegy5
187 118 hez lassan hozzácsepegtetjük 36,6 g (0,37 mól) kálium-tiocianátnak 40 ml vízzel készült oldatát és 10,0 g (0,063 mól) brómnak 30 ml jégecettel készült oldatát. A reakció lezajlása után a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük, és egy éjen át állni hagyjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, a fekete bepárlási maradékot forró vízzel többször digeráljuk, és mindig celíten szűrjük. Az egyesített vizes szűrleteket tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, jeges vízben lehűtjük, a kivált szilárd vegyületet leszívatjuk, és hideg vízzel kétszer mossuk. Száradása után a vegyületet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kloroformban keverjük, leszívatjuk, hideg kloroformmal mossuk és szárítjuk.
A világosbarna kristályokat kevés kloroformot tartalmazó forró metanolban oldjuk, és etanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Jeges vízben való lehűtés után a dihidrokloridot leszívatjuk és szárítjuk.
g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 30%).
Olvadáspontja: 256 °C (bomlik).
2. példa
2-Ammo-7-benzil-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4',5’: 5,4]~tieno[2,3~d]azepin
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-benzil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihidrokloridból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 56%, olvadáspontja: 191-192 °C.
3. példa
2-Amino-7-[4-klór~benzilJ-6,7,8,9-tetrahidro5H-tiazolo-[4',5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-(4-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-tieno[2,3-d]-azepin-dihidrokloridból és káliumtiocianátból.
Kitermelés: 12%, olvadáspontja: 220’C (bomlik).
4. példa
2-Amino-7-propil-6,7,8,9-tetrahidro-5H~ tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2 3~d]azepin-dihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-propil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihidrokloridból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 22%, olvadáspontja: 230-233 ’C (bomlik).
5. példa
2-Amino-7-izopropil~6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4J-tieno[2,3-dJazepindihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6-izopropil-4H-tie6 no[2,3-d]azepin-dihidrokloridból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 28%, olvadáspontja: 243-245 ’C (bomlik).
6. példa
7-Etil-2-atnino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4’,5': 5,4]tieno-[3,2-cJpiridin-dihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridinből és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 24%, olvadáspontja: >250’C.
Elemi összetétele (%):
Számított: C 38,46 H 4,84 Cl 22,71 N 13,46 S 20,53
Talált: 38,68 4,90 22,52 13,41 20,30
7. példa
2~Amino~7-propil-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo [ 4 ’,5': 5,4]tieno-[3,2-cJpiridindihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5-propil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2cjpiridinből és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 29%, olvadáspontja: 252-255 ’C (bomlik).
8. példa
2-Amino-7-izopropil-5,6,7,8-tetrahidrotiazoloj4',5’: 5,4]tieno[3,2-cJpiridin-dihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5-izopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinből és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 23%, olvadáspontja: 271-273 ’C (bomlik).
9. példa
7-Allil~2-amino-5,6,7,8-tetrahidrotiazolo[4’,5’: 5,4]tieno-[3,2-cJpiridindihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 5-allil-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c] piridinből és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 22%, olvadáspontja: 246-247 ’C (bomlik),
10. példa
2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo [4’,5’: 5,4]tieno-[2,3-d]azepin-7-karbonsavetilészter-hidroklorid
7,6 g (0,025 mól) 2-Amino-6-karbetoxi-5,6,7,8tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-3-karbonsavnátriumsót [amit 7,8 g (0,025 mól) 2-amino-5,6,7,8tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]-azepin-3,6-dikarbonsav-dietilészternek nátrium-hidroxid vizes oldatával való elszappanosításával állítottunk elő] 125 ml jégecetben oldunk, majd hozzáadunk 7,3 g (0,075 mól) kálium-tiocianátot és 12,5 ml vizet. A reakcióelegyben cseppenként hozzáadjuk 4 g
187 (0,025 mól) brómnak 17 ml jégecettel készített oldatát, és szobahőmérsékleten még három óra hoszszat keverjük. Végül a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal ötször kirázzuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízzel 3-4-szer mossuk, nátrium-szulfáttal és kálium-karbonáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd bepárlási maradékot kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan kétszer tisztítjuk (150 ml; kloro- 1 form/metanol = 100 : 3 és kloroform/etilacetát == 17 : 3). A megfelelő frakcióknak vákuumban való bepárlása után a bepárlási maradékot kloroform/metanol= 10 : 1 elegyben oldjuk, és izopropanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban még egyszer bepároljuk, a bepárlási maradékot etilacetátban felfőzzük, és jeges vízben való lehűtése után leszívatjuk.
1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 20,4%).
Olvadáspontja: 212’C (bomlik).
11. példa
2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H~tiazolo [4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]-azepin~dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3d]azepin-3-karbonsav-nátriumsóból és káliumtiocianátból.
Kitermelés: 22,3%, olvadáspontja: >310’C.
Elemi összetétele: (%):
Számított: C 36,24 H 4,39 Cl 23,77 N 14,09 S 21,50
Talált: 36,01 4,58 23,60 13,75 21,30 '35
12. példa
7-A llil~2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin-dihidroklorid 40
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 6-allil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4Htieno[2,3-d]azepin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból. 45
Kitermelés: 15%, olvadáspontja: 232-233’C (bomlik).
13. példa 2-Amino-5,6,7,8-tetrahidro~6-izopropiltiazolo[4’,5’: 5,4 ]tieno[ 2,3-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-izopropil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 24,5%.
Olvadáspontja: 250 °C (bomlik).
14. példa 60
6-Allil-2~amino-5,6,7,8~tetrahidro~tiazolo [4’,5’: 5,4]tieno-[ 2,3-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 6-allil-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro- 65
118 tkno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiopiánátból.
Kitermelés: 7%, olvadáspontja: 165 ’C (bomlik).
15. példa
6-Etil-2~amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4',5’: 5,4]tieno-[2 3-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 6-etil-2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 12%, olvadáspontja: 237 ’C (bom15 ük).
16. példa
2-Amino-6~propil-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo 20 [4 ’,5': 5,4]tieno[2,3-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-propil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és 25 kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 12%, olvadáspontja: 224’C (bomlik).
17. példa
2-Amino-6-metil-5,6,7,8~tetrahidro-tiazolo [4’,5’: 5,4]tieno-[2,3-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 4%, olvadáspontja: 260-262’C (bomlik).
18. példa
6-Acetil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4’,5’: 5,4Jtieno[2,3~c]piridin~hidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 6-acetil-2-amino-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 5%, olvadáspontja: 215 ’C (bomlik).
19. példa
2-Amino-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro [4’,5’: 5,4 ]tieno-[ 3,2-c]piridin-dihidroklorid
A 10. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-3-karbonsav-nátriumsóból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 5,4%, olvadáspontja: 259-260’C (bomlik).
Számított mólcsúcs m/e = 225
Talált mólcsúcs m/e = 225
187 118
20. példa
2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5Htiazolo[4’,5‘: 5,4 ] tienoj 2,3-d]azepin-dihidroklorid g (0,01 mól) 2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo-[4’,5’ : 5,4]tieno[2,3-d]azepin-7-karbonsavetilésztert 30 ml vízmentes tetrahidro-furánban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 3 g (0,08 mól) lítium-alumíniumhidridnek 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához. Eközben a reakcióelegy hőmérsékletét jeges vízzel való, szükség szerinti hűtéssel 30 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 6 óra hosszat keverjük, majd egy éjen át állni hagyjuk. Másnap jéghűtés közben lassan a reakcióelegyhez csepegtetünk 18 ml etilacetátot úgy, hogy a hőmérséklete 25 °C alatt maradjon. Végül óvatosan hozzáadunk 10 ml vizet és 3 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot. A hidroxicsapadékot celiten leszívatjuk, és forró kloroform/metanol eleggyel, illetve kloroformmal többször mossuk. A szűrlet bepárlása után 3 g viszkózus, sötét olaj marad vissza, amit kovasavgéllel töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítunk (kloroform/metanol/tömény vizes ammóniaoldat = = 8,5 : 1,5 : 0,15). A megfelelő frakciók bepárlása után a maradékot izopropanolban oldjuk, és izopropanolos sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kivált dihidrokloridot leszívatjuk, és hideg izopropanollal mossuk.
0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 18%).
Olvadáspontja: 271-273 °C (bomlik).
21. példa
2-Amino-6,7,8,9-letrahidro-6-metil-5Htiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c]azepin-dihidroklorid
A 20. példához hasonló módon állítjuk elő a 2amino-6-karbetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno-[2,3-c]azepin lítium-alumíniumhidrides redukciójával.
Kitermelés: 26%, olvadáspontja: 217-220 °C (bomlik).
22. példa
6-Etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo [4’,5’: 5,4]tieno-[2,3~c]piridin-dihidroklorid
A 20. példához hasonló módon állítjuk elő a 6-acetil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo-[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c]-piridin lítium-alumínium-hidrides redukciójával.
Kitermelés: 29%, olvadáspontja: 237 °C (bomlik).
Számított mólcsúcs m/e = 239
Talált mólcsúcs m/e = 239
23. példa
8-Etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo[4’,5’: 5,4jtienoj3,2-c]ázepin-dihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal 5-etil-2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[3,2cjazepin-dihidrobromidból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 21%, olvadáspontja: 241-242 °C (bomlik).
24. példa
2-Amino-7~(2-klór-benzil)-6,7,8,9-tetrahidro5H-tiazolo-[4 ',5 5,4]tieno[2,3-d] ázepindihidroklorid
Az 1. példához hasonló módon állítjuk elő brómmal vagy réz-szulfáttal, mint oxidálószerrel, 2-amino-6-(2-klór-benzil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-tieno[2,3-d]azepin-dihidrokloridból és kálium-tiocianátból.
Kitermelés: 18%, olvadáspontja: 203-206 ’C (bomlik).
Példák a gyógyszerkészítményekre:
I. példa
Drazsémagok, egyenként 5 mg 7-etil~2-amino6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4 ’,5’: 5,4]tieno [ 2,3-dJazepin-dihidroklorid-hatóanyaggal
összetétel:
1 drazsémag tartalma:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 33,5 mg
Kukoricakeményítő 10,0 mg
Zselatin 1,0 mg
Magnézium-sztearát 0,5 mg 50,0 mg
Előállítási eljárás:
A hatóanyagból, tejcukorból, kukoricakeményítőből álló elegyet 10%-os vizes zselatinoldattal 1 mm-es lyukbőségű szitán át granuláljuk, 40’Con szárítjuk, és az előbbi szitán újból átdörzsöljük. Az így kapott granulátumot a magnézium-sztearáttal keverjük, és drazsémagokká préseljük. Az előállítást elsötétített teremben kell végezni.
Drazsémag súlya: 50 mg.
Bélyeg: 5 mm, domború.
Az így kapott drazsémagokat ismert módon bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasz segítségével polírozzuk.
Drazsésúly: 100 mg.
187 118
II. példa
Cseppek, 5 mgjml koncentrációjú 7-etil-2amino-6,7,8,9-tetrahidro~5H-tiazolo[4’,5‘: 5,4]tieno-[2,3~d]azepin-dihidroklorid-hatóanyaggal összetétel:
100 ml oldat tartalma:
p-Hidroxi-benzoesav-metilészter 0,035 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,015 g ánizsolaj 0,05 g mentol 0,06 g etanol ' 10,0 g hatóanyag 0,5 g citromsav 0,7 g szekunder nátrium-foszfát · 2H2O 0,3 g nátrium-ciklamát 1,0 g glicerin 15,0 g desztillált víz ad 100,0 ml
Előállítási eljárás:
A p-hidroxi-benzoesav-észtereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt etanolban oldjuk. (I. oldat).
A pufferanyagokat, a hatóanyagot és a nátriumciklamátot desztillált vízben oldjuk és a glicerint hozzáadjuk (II. oldat).
Az I. oldatot a II. oldatba bekeverjük, és az elegyet desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. A kész oldatot megfelelő szűrőn átszűrjük. Az oldat előállítását és letöltését védőgáz alatt, a fény kizárásával végezzük.
III. példa
Kúpok, egyenként 10 mg 7-etil-2-amino-6,7,8,9tetrahidro-5 H-tiazolo [4’,5’: 5,4Jtieno[2,3-dJ azepin-dihidroklorid-hatóanyaggal kúp tartalma:
Hatóanyag 10,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol W 45) 1690,0 mg 1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot bemerülő homogenizátor segítségével a megolvasztott és 40 °Cra lehűtött kúpmasszába bekeverjük. A masszát 35 ’C-on enyhén előhűtött formákba kiöntjük.
kúp súlya: 1,7 g.
IV. példa
Ampullák, 5 mgjml koncentrációjú 7-etil-2amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo~ [4’,5’: 5,4]tieno-[2,3-d]azepin-dihidroklorid-hatóanyaggal ampulla tartalma:
Hatóanyag 5,0 mg
Citromsav 7,0 mg
Szekunder nátrium-foszfát 2 H2O 3,0 mg
Nátrium-piroszulfit 1,0 mg
Desztillált víz ad 1,0 ml
Előállítási eljárás:
Kifőzött és GO2 védőgáz alatt lehűtött vízben egymás után oldjuk fel a pufferanyagokat, a hatóanyagot, valamint a nátrium-piroszulfitot. A felfőzött és lehűtött vizzel az oldatot a megadott térfogatra feltöltjük, és pirogénmentesre szűrjük.
Letöltés: védőgáz alatt, barna ampullákba.
Sterilezés: 20 perc, 120 °C-on.
Az ampullaoldat előállítását és letöltését elsötétített helyiségben végezzük.
V. példa
Drazsék, egyenként 1 mg 7-etil-2-amino-6,7,8,9tetrahidro-5H-tiazolo[4 ’,5 ’: 5,4]tieno[2,3-d] azepin-dihidroklorid-hatóanyaggal 1 drazsémag tartalma:
Hatóanyag 1,0 mg tejcukor 35,5 mg kukoricakeményítő 12,0 mg zselatin 1,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
50,0 mg
Előállítási eljárás:
Az I. példához hasonlóan állítjuk elő. Drazsémag súlya: 50 mg.
Bélyeg: 5 mm, domború.
Drazsésúly: 100 mg

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű tieno-tiazolszármazékok, savaddiciós sóik, különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddiciós sóik előállítására - a képletben
    A (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot jelent, amely képletekben
    R jelentése: hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilvagy alkanoilcsoport, 3—5 szénatomos alkenilcsoport, összesen 2-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált 7-11 szénatomos aralkilcsoport - azzal jellemezve, hogy a} egy adott esetben a reakcióelegyben előállított - (II) általános képletű vegyületet - a képletben A a fenti jelentésű - adott esetben a reakcióelegyben előállított ditiocianáttal reagáltatunk, vagy bj olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében R 1-5 szénatomos alkílcsoportot jelent, egy, az (I) általános képletű vegyületek keretébe tartozó (III) általános képletű vegyületet redukálunk, a képletben A (d), (e) vagy (f) általános képletű csoportot jelent, amely képletekben
    Rí jelentése: 1-5 szénatomos alkanoilcsoport vegy valamely szénsavészter-maradék, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóivá,
    -9187 118 különösen szervetlen vagy szerves savakkal képzett, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóvá átalakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószerben hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót - 5 ’C és 50 ’C közötti, előnyösen azonban 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk 1 végre.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a redukciót valamely hidriddel végezzük el.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, a 2. vagy 4. 1 igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 2 olyan (I) általános képletű 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin-, 2amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]piridin-, 2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c]piridin-, 2-amino-6,7,8,9-tet- 2 rahidro-5H-tiazolo[4’,5’; 5,4]tieno[2,3-c]-azepin- és 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]tieno[3,2-c]azepin-származékok és savaddíciós sóik előállítására, amelyek (a), (b) vagy (c) képletében
    R hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsopor- 3 tót, 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot, összesen 2-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoportot, adott esetben egy klór- vagy brómatommal szubsztituált benzilcsoportot vagy allilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek képletében A a fent megadott.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű 2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5Htiazolo(4’,5’: 5,4]tieno[2,3-d]azepin- és 2-amino5,6,7,8-tetrahidro-tiazolo[4’,5’: 5,4]tieno[2,3-c] piridin-származékok és szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóik előállítására, amelyek (a) vagy (b) képletében
    R hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, allil- vagy benzilcsoportot. jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében A a fent megadott.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás 7etil-2-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-tiazolo[4’,5’ : 5,4]-tieno[2,3-d]azepin és szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek képletében A a fent megadott.
  9. 9. Eljárás egy, vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű tieno-tiazol-származékot vagy fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját - a képletben A jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltőés/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU832891A 1982-08-18 1983-08-17 Process for producing new thieno-thizaole derivatives HU187118B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823230696 DE3230696A1 (de) 1982-08-18 1982-08-18 Neue thieno-thiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187118B true HU187118B (en) 1985-11-28

Family

ID=6171122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832891A HU187118B (en) 1982-08-18 1983-08-17 Process for producing new thieno-thizaole derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4575504A (hu)
EP (1) EP0103158B1 (hu)
JP (1) JPS5953493A (hu)
KR (1) KR840005818A (hu)
AT (1) ATE18228T1 (hu)
AU (1) AU562253B2 (hu)
CA (1) CA1200240A (hu)
DD (1) DD210690A5 (hu)
DE (2) DE3230696A1 (hu)
DK (1) DK154891C (hu)
ES (2) ES8405013A1 (hu)
FI (1) FI76810C (hu)
GB (1) GB2125403B (hu)
GR (1) GR78685B (hu)
HU (1) HU187118B (hu)
IE (1) IE55871B1 (hu)
NO (1) NO832964L (hu)
NZ (1) NZ205312A (hu)
PT (1) PT77208B (hu)
SU (1) SU1158046A3 (hu)
ZA (1) ZA836090B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8800891D0 (en) * 1988-01-15 1988-02-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8909132D0 (en) * 1989-04-21 1989-06-07 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB9025890D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
UA88786C2 (ru) * 2004-06-30 2009-11-25 Атерсис, Инк. Производные замещенного азепина как модуляторы рецептора серотонина
BG66008B1 (bg) * 2005-02-01 2010-10-29 Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag Лекарствен препарат с изменено освобождаване
KR101503681B1 (ko) 2006-01-19 2015-03-19 아더시스 인코포레이티드 세로토닌 5-ｈｔ2ｃ 수용체 리간드로서의 티오페닐 및 피롤릴 아제핀 및 이의 용도
EP2545059A1 (en) * 2010-03-09 2013-01-16 Synthon BV A process for making prasugrel
KR20150108840A (ko) 2012-12-21 2015-09-30 에이비티 홀딩 컴퍼니 세로토닌 5-ht2c 수용체 리간드로서 벤즈아제핀 및 그의 용도
WO2014159067A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Abt Holding Company Thienylindole azepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790549A (fr) * 1971-10-26 1973-02-15 Daiichi Seiyaku Co Derives de thiazoloquinoleine et leur procede de preparation
DE2722416A1 (de) * 1977-05-18 1978-11-30 Thomae Gmbh Dr K Neue thiazolo-pyridine
US4220776A (en) * 1978-12-21 1980-09-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company N-(Pyridothienopyrazol)amides
CA1131226A (en) * 1978-09-28 1982-09-07 Tomohiko Munakata Heterocyclic compounds
US4275065A (en) * 1979-06-21 1981-06-23 American Home Products Corporation Modulating the immune response with 2-substituted-3-hydroxythiazolo[2,3-b]be
ZA821020B (en) * 1981-02-18 1983-10-26 Thomae Gmbh Dr K Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA1200240A (en) 1986-02-04
DK154891C (da) 1989-05-29
DE3362301D1 (en) 1986-04-03
JPS5953493A (ja) 1984-03-28
IE55871B1 (en) 1991-02-14
NZ205312A (en) 1986-02-21
DE3230696A1 (de) 1984-02-23
SU1158046A3 (en) 1985-05-23
ES529893A0 (es) 1984-11-01
FI832582A (fi) 1984-02-19
AU562253B2 (en) 1987-06-04
FI832582A0 (fi) 1983-07-15
KR840005818A (ko) 1984-11-19
ATE18228T1 (de) 1986-03-15
EP0103158A1 (de) 1984-03-21
GB2125403A (en) 1984-03-07
NO832964L (no) 1984-02-20
ZA836090B (en) 1985-04-24
US4575504A (en) 1986-03-11
GB8322164D0 (en) 1983-09-21
EP0103158B1 (de) 1986-02-26
DK373783A (da) 1984-02-19
ES8500953A1 (es) 1984-11-01
PT77208A (de) 1983-09-01
GB2125403B (en) 1985-10-02
DD210690A5 (de) 1984-06-20
ES524990A0 (es) 1984-05-16
ES8405013A1 (es) 1984-05-16
PT77208B (de) 1986-03-21
FI76810B (fi) 1988-08-31
IE831923L (en) 1984-02-18
DK373783D0 (da) 1983-08-16
AU1807083A (en) 1984-02-23
FI76810C (fi) 1988-12-12
DK154891B (da) 1989-01-02
GR78685B (hu) 1984-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4313931A (en) Fused dibenzo imidazolo compounds, compositions and use
KR19990071823A (ko) 신규한인돌-2,3-디온-3-옥심유도체
HU187118B (en) Process for producing new thieno-thizaole derivatives
JP4717210B2 (ja) 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
EP0295833A1 (en) Aromatic-Spiropiperidine oxazepinones (and thiones)
NO300268B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive arylkondensert- og hetarylkondensert-2,4-diazepin-forbindelser
US4013672A (en) 2,5,7,8-Tetrahydro-1,2,4,5,6-pentaazabenzo[6,7]-cyclohepta[1,2,3-cd]-as-indacenes
IE42618B1 (en) New pharmaceutical compositions containing piperidyl-indole derivatives
DE2424811A1 (de) Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
PT98816B (pt) Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem
JPS63192778A (ja) β−アドレナリン受容体遮断薬としてのピペラジニルピリミジン類
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
CA1172631A (en) Pyrazines, their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds
US3388133A (en) Benz [b] indolo [2, 3-d] thiopyrylium compounds and processes for their production
NO155773B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater.
US4539402A (en) Quinazolinone derivatives
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
US4431657A (en) Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
US3850936A (en) Indole fused heterocyclic analgesic compounds
US3775420A (en) N-oxides of indole fused heterocyclic compounds
JPS6017789B2 (ja) ５−（ω−アミノアシル）−３−カルボアルコキシアミノ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ−〔ｂ，ｆ〕−アゼピン、その塩及びそれらの製造方法
US3991076A (en) Aminoalkylthiopyranopyrroles
NZ237365A (en) Pyrrolo(1,2-a)thieno(3,2-f)(1,4)diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
US3466291A (en) 4(2-dialkylaminoethoxy or 2-piperidinoethoxy) - 9,10 - dihydro benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee