PT98816B - Processo para a preparacao de tienodiazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente a patente de invenção de BOEHRINGER INGELHEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim /Rhein, Repi'blica Federal Alemã, (inventores: Dr. Karl-Heinz Weber, Dr. Uerner Stransky, Dr. Ulrike Kufner-Miihl, Dr. Hubert Hener, Dr. Franz Birke e Dr. Holf-Dietrich Bechtel, residentes na República Federal Alemã), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE TIENODIAZEPINAS E .DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM» .

Descrição

A presente invenção refere-se a novas amidas íieteroazepinoides, ao prooesso para a sua preparação e à sua utilização em composições farmacêuticas tendo uma actividade antagonística do factor de activação de plaquetas (PAF).

As tienodiazepinas substituídas possuindo uma actividade antagonística de PAF são já conhecidas de numerosas publicações e Pedidos de Patentes, por exemplo os Pedidos de Patente Europeia nss 176 927, 194 416, 254 245, 230 942, 341 558,

341 559, 368 175 e do Pedido de PCT 89/0922.

Surpreendentemente, descobriu-se agora que as amidas de ácido com uma estrutura definida possuem propriedades farmacológicas.

As novas heteroazepinas eorresoondem à fórmula geral

I

na qual

R,, representa hidrogénio, halogéneo, um grupo alquilo com 1 a 4

I átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, de preferência metilo, que pode eventualmente estar substituído por hidroxi ou halogéneo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, de preferência metoxi, halogéneo, de preferência cloro ou bromo; representa o grupo -Z-R„

Z representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada tendo n átomos de carbono, podendo Z estar eventualmente substituído adicionalmente por um grupo arilo ou adicionalmente por R ;

n representa um dos números 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, tal que, quando Z representa um grupo alcenilo ou alcinilo, n>1 e de preferência representa 2, 3 e

Rg representa hidrogénio ou metilo ou

R₂ e Rg em conjunto representam um grupo de fórmula geral

na qual

A representa um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros, monoin saturado, fundido,

I representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia linear ou ramificada tendo m átomos de carbono;

• m representa os números 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de preferência

R representa um grupo de fórmula geral

na qual

U e V independentemente um do outro, os quais podem ser iguais ou diferentes, podem representar uma ligação simples, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 3 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2 a 6 átomos de carbono de preferência 2 a 3 átomos de carbono, ou um grupo aleinilo com 2 a 6 átomos de carbono, de preferencia 3 a 4 átomos de carbono,

ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 5 ou 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos;

ou

(C^-C^-alquil) (L)

P.

ou cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono ou cicloalcenilo com 5 ou 6 átomos de carbono, eventualmente substituídos;

K e L independentemente um do outro representam hidrogénio, halogeneo, hidroxi, nitro, ciano, trífluormetile, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono e de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogéneo ou hidroxi, cicloalquilo com 3 a 5 átomos de carbono eventualmente substituído, alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído, com 1 a 8 átomos de carbono e de preferência 1 a 4 átomos de carbono, um grupo de fórmula

- (F)_0-i1—E— (F)^—H, (F)_Q_₁ -N0₂,

-<F)

(F)

0-1

O

R8

- (F)

0-1

OR

II o

em que R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

- Cg)-alquilo, de preferência alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, na qual F representa um grupo alquilo de cadeia linear cu ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência um grupo alquilo com 1 a 2 átomos de carbono,

0

II II

E =0, S, N-Rg, C = 0, N - C -, C - H ^R8 ^R8

0

II li

C-C^ - Cg-alquilo ou C-H,

0 c

II II II s, S, S-NH_a,

II II ⁸

O

P representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituído, com 1 a 8 átomos de carbono, de preferência alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcenilo eventualmente substituído com 2 a 8 átomos de carbono e de preferência 2 a 4 átomos, um grupo alcinilo eventualmente substituído com 2 a 8 átomos de carbono, de preferência alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono;

em que Rg e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, podem representar hidrogénio, fenilo, fenilo substituído, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeias lineares ou ramificadas tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, e eventualmente substituído por halogéneo hidroxi, nitro, amino, amino substituído, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, de preferência ciclopropilo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono e de preferência metoxi;

Rg eu Rg podem representar um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, ligado através de um átomo de carbono e eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono eventualmente substituído, um grupo cicloalcenilo eventualmente substituído; ou

Rg e Rg, se for estruturalmente possível, em conjunto com o átomo de azoto representam um anel de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo de cadeia linear ou ramifi cada possuindo cada um 1 a 4 átomos de carbono, e possivelmente contendo azoto, oxigénio ou enxofre como heteroátomos adicionais, podendo simultaneamente cada átomo de azoto adicional estar substituído por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo;

e(e p, independentemente um do outro podem representar um dos números 1, 2, 3, 4 ou 5, enquanto que seb(ou p forem maiores do que 1, todos os Ks e Ls podem ser iguais, em parte iguais ou diferentes;

- Rg pode representar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, ligado através de um atomo de carbono, contendo como heteroãtomos azoto, oxigénio ou enxofre de preferência um anel piridilo, tiofeno ou furano - que pode estar eventualmente nonossubstituído ou polissubstituido por substituintes iguais ou diferentes, por halogéneos, alquilo com 1a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, de preferência trifluormetilo, nitro, KRgRg ou S-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,

R? pode representar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, ligado através de um átomo de carbono, contendo como heteroátomos azoto, oxigénio ou enxofre de preferência um grupo piridilo, tiofeno ou furano - que pode estar eventualmente monossubstituido ou polissubstituído por substituintes iguais ou diferentes, por halogéneos, alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono, halogenoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência trifluormetilo, nitro, WRgRg ou S-alquilo oom 1 a 4 átomos de carbono,

R^ representa fenilo, podendo o anel fenilo estar monossubstituído ou polissubstituido, de preferência na posição 2, por metilo, de preferência halogéneo, especiãlmente cloro ou bromo, nitro, alcoxi, de preferência metoxi e/ou trifluormetilo, ou R^ pode representar piridilo ou tienilo que podem eventualmente estar substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por halogéneo;

Rg representa hidrogénio, metilo, trifluormetilo, oielopropilo e hidroximetilo;

Rp.* representa hidrogénio ou metilo;

X representa azoto, 3-H, C-CH^í eventualmente na forma dos racematos, dos enantiómeros, dos diastereómeros e suas misturas, e eventualmente os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. [ Os átomos de carbono que encerram um centro de assimetria são doravante marcados por um asterisco. Nos exemplos os racematos são • designados pelo prefixo (+/-)].

- 6 geral Ia

Os compostos preferidos são compostos com a fórmula

R< — ϋ r₇— V

N

na qual

U representa uma ligação simples, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada oom 1 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono, alcinilo com 3 ou 4 átomos de carbono;

V representa uma ligação simples, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono;

Rg representa hidrogénio ou metilo;

Rg representa um grupo de fórmula

(K)_rt tal como foi definido anteriormente, ciclopropilo, ciclopen tilo, ciclohexilo, de preferência hidrogénio; ou

R? representa um grupo de fórmula

tal como foi definido anteriormente, um grupo piridinilo, um grupo tieno-2-ilo ou um grupo furano-2-ilo e

X pode representar azoto ou CH,

Os compostos preferidos na forma dos seus racematos, particularmente na forma dos seus isómeros opticamente activos de fórmula geral I, possuindo um anel carbociclico fundido são

nas qu.ais

U representa uma ligação simples, um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, alcenilo com 3 ou 4 átomos de carbono ou alcinilo cora 3 ou 4 ãtomos de carbono, de cadeias lineares ou ramificadas; '

V representa uma ligação simples, alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 ãtomos de carbono;

R_£ representa hidrogénio ou metilo? representa um grupo de fórmula

Rz tal como foi definida anteriormentecu ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, de preferência hidrogénio; ou Ry representa um grupo de fórmula

tal como foram definidas acima, ou um grupo piridinilo, tieno-2-ilo ou furano-2-ilo e

X representa azoto ou CH.

Os compostos particularmente preferidos são os de fórmulas gerais Ia, Ib e Ic nas quais X representa azoto,

U representa de preferência uma ligação simples ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência propilo, alilo_? propargilo;

V representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metileno;

Rg representa de preferência hidrogénio, ciclopropilo ou

K e L independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo ccm 1 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído por halogénio ou hidroxi, alcinilo com 2 a 4 átomos de carbono, alcenilo com 2 a 4 átomos de carbono, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, aleoxi-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada um dos grupos alquilo, alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, hidroxialquil-sulfonilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, C00-alquilo._; COO-alquilfenilo, possuindo os grupos alquilo destes substituintes 1 a 4 átomos de carbono, cada um, ciclopropilo, SH, S-alquilo com 1 a 4 átomos de carbonoj o( representa 1, 2 ou 3 , de preferência 1?

p representa 1, 2 ou 3? de preferência 1; preferivelmente (K) ^ representa hidrogénio, trifluormetilo ou halogéneo e (L) _e representa de preferência hidrogénio, fluor, cloro,

Γ bromo, metilo, trifluormetilo, CH^O^S, hidroxi, estando (K)^ e (L)^ de preferência dispostos na posição 4 do anel fenilo.

São também particularmente preferidos os S(-)-isomeros de fórmula geral Ib quando R^ representa hidrogénio.

.As misturas dos compostos isómeros ópticos que podem ocorrer durante a síntese podem ser resolvidas nos isómeros ópticos individuais formando diastereómeros e separando-os posteriormente por métodos conhecidos por si, por exemplo por cristalização ou por métodos de separação cromatográficos ou enzimáticos.

A invenção refere-se aos isómeros individuais, às suas misturas e eventualmente aos correspondentes sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis com ácidos orgânicos ou inorgânicos. SSo preferidos os sais com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, etanossulfónico, toluenossulfónico, benzenossulfónico, láctico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico ou benzoico.

Excepto quando for indicado expressamente o contrario as definições gerais são entendidas do seguinte modo: alquilo representa geralmente um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, o qual pode eventualmente estar substituído por um átomo de halogéneo ou vários ãtomos de halogéneo, de preferência ãtomos de fluor, que podem ser iguais ou diferentes, sendo preferidos os grupos τ-

alquilo inferior como grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo la¹! átomos de carbono.

Excepto quando indicado o contrário, os grupos alquilo preferidos (incluindo os que fazem parte de outros grupos) são metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo e t-butilo.

Alcenilo representa geralmente uma cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, com 2 a 6 átomos de carbono e possuindo uma ou mais duplas ligações, de preferência uma, o qual pode eventualmente estar substituído por um átomo de halogêneo ou vários átomos de halogeneo, de preferência fluor, os quais podem ser iguais ou diferentes. É preferido um grupo alcenilo inferior tendo 2 até cerca de 4 átomos de carbono e uma dupla ligação. Os exemplos incluem vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, pentenilo e isopentenilo.

Alcinilo refere-se geralmente a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 2 a 6 átomos de carbono, possuindo uma ou mais triplas ligações, de preferência uma, o qual pode eventualmente estar substituído. É preferido um grupo alcinilo inferior tendo 2 a 4 átomos de carbono e uma ou duas triplas ligações e que está eventualmente substituído por um ou mais átomos de halogéneo que podem ser iguais entre si ou diferentes. Os exemplos incluem etinilo, propargilo e 2-butinilo.

Cicloalquilo representa geralmente um grupo de hidrocarboneto cíclico, saturado ou insaturado, possuindo 3 a 6 átomos de carbono, o qual pode eventualmente estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo, um grupo hidroxi ou um grupo alquilo, de preferência metilo, sendo os substituintes iguais ou diferentes. Os exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo. Os grupos fenilo podem estar substituídos, por exemplo, por um ou mais grupes alquilo e alcoxi inferiores, nitro ou amino, e/ou por um ou mais átomos de halogéneo (os substituintes podem ser iguais ou diferentes).

Um grupo fenilo substituído pode por exemplo trans- 11

portar também um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, halogêneo, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluormetilo, cicloalquilo oom 3 a 6 átomos de carbono, ciano, NO^, COH, COOH, COO-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono no grupo alquilo, ciclopropilo, hidroxi, SH, S-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e hidroximetilo.

Os exemplos de grupos fenilo substituídos são os seguintes :

3- clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-fluqrfenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-fluorfenilo, 2,3-diclorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-etilfenilo, 4-propilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-butilfenilo, 4-t-butilfenilo, 4-isobutilfenilo, 4-pentilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2-trifluormetilfenilo, 3-trifluormetilfenilo, 4-trifluormetilfwnilo,

2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-propoxifenilo,

4- butoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo e 3,4,5-trimetoxifenilo.

Alcoxi refere-se geralmente a um grupo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com 1 a 18 átomos de carbono ligado através de um átomo de oxigénio. É preferido um grupo alcoxi inferior tendo 1 até cerca de 6 átomos de carbono. É particularmente preferido um grupo alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxí, heptoxi, isoheptoxi, octoxi ou isooctoxi.

Excepto quando indicado expressamente o contrário, o número de átomos de carbono mencionado refere-se ao comprimento da cadeia de alquilo, alcenilo ou alcinilo.

São particularmente preferidos os aneis A de 6 membros, fundidos, nos quais a cadeia lateral -I-Π está substitu3.

ida na posição 3 ou 4 da heteroazepina, ou os aneis A de 5 membros, fundidos, nos quais a cadeia lateral -Z-R está substituí ct da na posição 3 da heteroazepina.

A definição de um grupo heterocíclico no âmbito da presente invenção refere-se geralmente a um anel de 5 até 7 membros que pode conter oxigénio, enxofre e/ou azoto como hete- 12 roátomcs e sobre os quais pode estar fundido outro anel aromático, de preferência fenilo. São preferidos aneis aromáticos de 5 e 6 membros contendo um átomo de oxigénio, de enxofre e/ou atê 2 átomos de azoto, por exemplo os aneis tienilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo e indolilo.

grupo heterociclico pode estar substituído por halogéneo, hidroxi e/ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono.

Os exemplos de aneis de 5, δ ou 7 membros heterocíclicos, saturados ou insaturados, eventualmente substituídos, ou de grupos heteroarilo são:

pirrol, pirrolina, pirrolidina, 2-metilpirrolidina, 3-mst.·’lpirrolidina, piperidina (eventualmente monossubstituída ou polis* substituída por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono) piperazina, M-metilpiperazina, N-etilpiperazína, N-n-propilpiperazina, N-benzilpiperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, triazol, pirazol, pirazolina, pirazolidina, triazina, 1,2,3,4-tetrazina, 1,2,3,5-tetrazina, 1,2,4,5-tetrazina, podendo os grupos heterocíclicos mencionados acima estar substituídos por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo.

Os exemplos de grupos heterocíclicos que podem estar ligados através de um átomo de carbono incluem tiofeno, 2-metiltiofeno, furano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano,

2-hidroximetilfurano, o(-pirano, γ-pirano, 1,3-dioxolano, 1,2-oxafciolano, 1,2-oxatiepano, tetrahidropirano, tiolano, 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditioleno, podendo o grupo feeterocíclico estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono ou halogêneo.

Como se sabe, o factor de activação de plaquetas (PÁP) é o fosfolípido acetil-gliceril-éter-fosforil-colina (AGEPG), que é conhecido como um potente mediador de lípidos libertado por células animais e humanas próinflamatórias. Estas células incluem principalmente granulócitos basófilos e neutró- 13 * filos, macrofagos (do sangue e tecidos) e plaquetas, que participara era reacções de inflamação.

Era experiências farmacológicas o PAF apresenta broncoconstrição, uma redução da pressão sanguínea_f indução da agregação das plaquetas e uma acção próinflamatória.

Estas acções do PAF, detectáveis expsrimentalmente, indicam directa ou indirectaraente possíveis funções deste mediador em anafiiaxia, na patofisiologia da asíoa brônquica e na generalidade em inflamações.

Os antagonistas de PAF são necessários por um lado, para clarificar posteriores funções patofisiologicas deste mediador nos animais e no homem e, por outro lado, para tratar estados patológicos e doenças nas quais participa o PAF..Os exemplos das indicações de um antagonista de PAF são processos de inflamação da árvore tracobronquial (bronquite aguda e crónica, asma brônquica) ou dos rins (glomerulonefrite) ou das articulações (doenças reumáticas) estados anafilátieos, alergias e inflamações na região das mucosas e pele ( por exemplo, psoríase) e estados de choque causados por sópsia, endotoxinas ou queimaduras, Outras indicações importantes para um anatagonista de PAF são lesões e inflamações na região das mucosas gástrica e intestinal, tais como por exemplo gastrite, úlceras pepticas era geral, mas em particular úlceras gástricas e úlceras duodenais.

Os compostos de acordo cora a invenção são ainda apropriados para o tratamento das seguintes diagnosess doenças pulmonares obstructivas, tais como por exemplo hiperreactivídade brônquica, doenças inflamatórias do tracto pulmonar, tais como por exemplo bronquite crónica; doenças cardiovasculares, tais como por exemplo politrauraas, anafiiaxia, arterioesclerose, doenças intestinais inflamatórias, EPE-gestose (edema-proteinúria -hipertensão), doenças da circulação extracorporal, doenças isquémicas, doenças inflamatórias e iraunológicas, imunomodulação para transplantes de tecidos estranhos, imunomodulação para leucemias, a proliferação de raetástases. por exemplo cora neoplasia brônquica, e doenças do sistema nervoso central, tais

- 14 como por exemplo enxaqueca, agorafobia (distúrbios de pânico) e adicionalmente os compostos de acordo com a invenção provaram ser citoprotectivos e organoprotectívos, por exemplo para neuroprotecção, por exemplo nos casos de cirrose do fígado, DIC (coagulação intravasal disseminada);

efeitos colaterais de terapia medicamentosa, por exemplo reacções circulatórias anafilactoides, incidentes de contraste médio, efeitos colaterais da terapia de tumores 5 síndroma urémico-hemolítico; incompatibilidades com transfusões sanguíneas; síncope hepática fulminante (intoxicação por tetracloreto de carbono), intoxicação por Amanita phalloides (intoxicação de cabeça morta); cirrose biliar primária, sintomas de doenças parasíticas (por exemplo doenças causadas por vermes); doenças autoimunes.

As indicações que se seguem revestem-se também u-e interesse; função imune no caso de SIDA, diabetes, diabetes juvenil, retinopatia diabética, choque politraumático, choque hemorrágico, sistema nervoso central; isquémia, esclerose múltipla, enxaqueca, colite ulcerosa, doença de Crohn, psoríase, pressão pulmonar alta e insuficiência cardíaca isquémica crónica. Os anatagonistas de PAF de fórmula geral I são igualmente apropriados para o tratamento de alterações patológicas nos gases sanguíneos, tais como por exemplo acidcse respiratória, alcalose metabólica* Os anatagonistas de PAF podem ser utilizados em combinação com anticolinérgioos para melhorar os valores de gases do sangue nos casos de intoxicação por fosfatos* Sabe-se que os antagonistas de PAF, por si sós - ou em combinação com compostos iaunossupressivos (por exemplo ciclospsorinas) - podem ser utilizados para o tratamento de doenças autoimunes e nos casos de transplantações. .

á também proposta a utilização de antagonistas de PAF em combinação com antihistaminas. No que se refere à definição de antihistaminas, faz-se referência ao conteúdo do Pedido de Patente Europeia 345 731 e EP 35 749 (epinastina). É particularmente preferida a combinação do composto do exemplo 18 e epinastina. Sabe-se também que os anatagonistas de PAF em combinação com ^₂*®i®ôtiôos podem ser utilizados para ô tratamento de asma brônquica. É também vantajosa a combinação de antagonistas de PAF oom INF.

Interacção associada a PAF com hormonas de tecidos (hormonas autocoides) Iinfoquinas c outros mediadores<>

As novas heteroasepinas são antagonistas de PAF muito potentes e são superiores a outros antagonistas de PAF diazepinoides conhecidos, de acordo com os seguintes critérios:

- há uma total dissociação entre o antagonismo de PAF e os efei tos mediados ao receptor de bensodiazepina?

- afinidade de ligação superior com o receptor de PAF em plaquetas humanas lavadas, e estas exibem uma maior inibição da agregação de plaquetas induzida por PAF;

- inibem adicionalmente, de forma superior, a broncoconstrição induzida por PAF (30 ng/kg x minuto) apos administração oral e parentérica a cobaias, em combinação com um tempo de acção muito prolongado (mais do que 15 heras após administração oral a cobaias).

quadro seguinte mostra alguns dos compostos seleccionados com os valores associados de inibição da agragação de plaquetas induzida por PAF.

Exemplo agregação de plaquetas induzida por PAF (praol)

0.049

0.023

0.084

0.037

Metodologia

Tomaram-se amostras de sangue de 200 ml a partir de uma veia não obstruída, com auxílio de uma seringa de plástico contendo solução de citrato de sódio a 3,8$, de dadores do sexo masculino e feminino saudáveis, com idades compreendidas entre 18 e 35 anos, que não tinham tomado quaisquer medicamentos (aspirina ou outros antiinflamatórios não esteroides) durante vários dias antes da recolha do sangue. Δ relação entre solução de citrato de sódio: sangue era de 1:9. 0 sangue com citrato foi centrifugado em tubos de plástico a 150 x g (=1200 rpr.) à temperatura ambiente durante 20 minutos (centrífuga, de bancada Heraeus Christ 124).

A agregação das plaquetas foi medida in vitro pelo método de Born e Cross (1963), adicionando-se um indutor de agreganão (PAF) ao TPiP, mantendo-se simultaneamente uma agitação constante. Para a medição introduziram-se 0,8 ml de TRP e 0,2 mi de solução de Tyrode modificada (ver adiante) em células de plástico de 1 ml, cada uma das quais continham um pequeno pino metálico (agitador, 1000 rpm). A substância ensaiada foi adicionada num volume de 10 pl durante 2 a 3 minutos antes de se induzir a agregação. Utilizou-se como dissolvente ou sulfóxâdo de dimetilo e água, ou uma solução de ácido clorídrico dilui,-.l. Os lotes de controle continham o correspondente volume destes dissolventes. Depois de se registar a absorção inicial (2-3 rainu—8 tos) induziu-se a agregação, Introduziu-se PAF (5 x 10 Mj Bachem Feinchemikalien) na célula num volure de 10 pl.

A solução de Tyrode modificada tinha a seguinte composição: 136.9 mM MaCl? 2.68 mM ECU 0.5 mM MgClgj 1.8 sM CaClgj 0.42 mM NaHgPO^j 5.55 mM glucose e 11.9 mM KaHCO^.

Para se avaliarem os efeitos da substância utilizou-se o máximo da primeira onda de agregação. 0 máximo de absorção induzido pelo indutor de agregação (=máximo de agregação = 100$) foi passado simultaneamente num ensaio paralelo (no segundo canal do agregómetro) para cada lote ensaiado e foi utilizado como valor de 100$. Os valores de agregação obtidos sob a acção da substância ensaiada foram avaliados em percentagem do valor de controle (lote).

Traçaram-se as curvas concentração/efeito com uma dimensão de amostra casual de, em cada caso, n = 4, cora auxílio deste método e calcularam-se os valores ICr-n (concentraeão a bu

50$ de inibição da agregação).

Os novos compostos podem ser obtidos de forma convencional a partir dos correspondentes ácidos 2-carboxílicos de

nas quais os grupos R são definidos como anteriormente, por exemplo

a) por reacção com uma correspondente amina na presença de uma carbodiimida ou carbonildiimidazol,

b) por conversão do ácido livre num halogeneto de acilo ou anidrido do ácido, e fazendo reagir subsequentemente este com uma correspondente amina.

A reacção do ácido livre com a amina é realizada na presença de uma carbodiimida por exemplo ciolohexilcarbodiimida, eventualmente com auxílio de hídrobenzotriazol ou utilizando car bonildiimidazol num dissolvente inerte, tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, etc, a temperaturas compreendidas entre 0^úC e o ponto de ebulição da mistura reactiva.

Quando se faz reagir a amina com um halogeneto de acilo ou o anidrido de ácido, promove-se esta reacção da amida com o halogeneto de acilo ou o anidrido de ácido num dissolven- 18 te inerte, tal como dimetilformamida, tetrahídrofurano, dioxano ou ubi hidrocarboneto apropriado, tal como benzeno ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reactiva, eventualmente com adição de um agente de fixação de ácidos, tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou uma base orgânica terciária, por exemplo piridina ou trietilamina.

halogeneto de acílo ou o anidrido de ácido são obtidos a partir do ácido livre de forma habitual, por exemplo fazendo-se reagir o ácido com um halogeneto de tionilo ou com um oxihalôgeneto fosforoso, ou fazendo reagir um sal de metal alcalino do ácido oom cloreto de acetilo ou com cloreto do ácido clorofórmio.

Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados analogamente de acordo com a técnica corrente.

Os ésteres de ácidos carboxílicos apropriados de fórmula geral II, R=COO-alquilo com 1a 4 átomos de carbono na parte alquilo, são sintetizados de acordo com a Patente Europei a 194 416 e os Pedidos de Patente Europeia 230 942 e 254 245, e podem ser subsequentemente saponificados para formar o ácido carboxílico de harmonia com as reacções seguintes.

Partindo-se das diazepinotionas convenientemente subs tituídas de fórmula geral Illa ou Illtí - em que no caso do composto Illb a actividade óptica pode eventualmente ser produzida no centro quirálico do anel carbocílico de 5 ou 6 membros de acorde com o Pedido de Patente Alemã DE 3 909 012_D4 ou o corres pondente Pedido de Patente Europeia., pedido nS 90 104 890.0, ou no anel diazepina -

R

ma nas quais R, R^j ^4» ^5» ¹ © Z são definidos como na fórmula

II anterior, os ésteres de ácidos carboxílicos de fórmulas gerais IHa e Illb (R = alquilo) sao obtidos do seguinte modo

A) se X representar azoto

a) pela reacção com uma hidrazida de ácido de fórmula geral RpCONHNH^

b) cu pela conversão com hidrazina no correspondente composto de hidrazino e a subsequente reacção corc ura halogeneto de acilo de fórmula geral R^-GO-Hal, ou com um ortoéster de fórmula geral SpClOE’)^ em que R’ representa um grupo alquilo inferior, ou

B) se X representar G-Η ou C-alquilo

a) pela reacção com um aminoalcino de fórmula geral R»^-C«C-CHg-NHg, na qual R’^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou

b) pela reacção cosi um cí-aminoaldeído-alquilacetal ou ura ef-aminoeetona-alquilcetal de fórmula geral

H₂ra₂-CR₁(9R«)₂ na qual R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo cosi 1 a 4 átomos de carbono e R’ representa um grupo alquilo inferior.

Subsequentemente, se desejado, os compostos do tipo I nos quais R^ representa hidrogénio podem ser submetidos a reacçâo na presença de uma base com um agente de halogenação, tal como cloro ou bromo, para se obter um composto de fórmula geral I na qual representa halogéneo, por exemplo cloro ou bromo.

Subsequentemente, se desejado, o composto de halogéneo pode ser convertido num composto de fórmula geral I na qual R^ representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono pela reacção com o correspondente alcóxido.

A reacção da tiona III com uma hidrazina de ácido de acordo com 0 processo a) é realizada num dissolvente orgânico inerte, por exemplo dioxano, dimetilformamida, tetrahidrofurano

ou um hidrocarboneto apropriado, tal como benzeno ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaetiva. Os produtos finais são isolados por métodos conhecidos, por exemplo por cristalização.

A reacção da tiona de fórmula 111 cosi hidrazina de acordo cora o processo b) é realizada num dissolvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano, aioxano, hidrocarbonetos halogenados como por exemplo cloreto de metileno, hidrocarbonetos apropriados, a temperaturas compreendidas desde a temperatura ambiente até ao ponto de ebulição da mistura reactiva.

As hidrazino-1,4-diazepinas resultantes podem ser isoladas por métodos convencionais ou utilizadas directamente para as reacções seguintes.

A reacção posterior com um halcgeneto de acilo cu nm ortoéster é realizada num dissolvente orgânico inerte, por exemplo hidrocarbonetos halogenados ou ésteres cíclicos ou alifáticos, mas também pode ser realizada directamente em substância. 0 produto final Ia é isolado por métodos conhecidos, tais como cristalização.

Se a actividade óptica não for produzida a partir de precursores de síntese de acordo com o Pedido de Patente Alemã DE 3 909 012,4, os compostos finais também podem ser resolvidos nos seus enantiómeros por métodos de separação conhecidos por si. Isto também pode ser aplicável aos ácidos quiráliccs apropriados.

Exemplo 1

Propil-(4-trifluormetilbenzil)-amida do ácido 4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f3E1,2,4] triasol[4,3-a][1,4]diazepino-2-(2-etil)-carboxílico

>6 g (0,068 mol) de imidazol são dissolvidos ea 50 ml de cloreto de Eietlleno e adicionam-se-lhes lentaraente 2 g (1,2 ml) de cloreto de tionilo. Seguidamente, durante um período de 10 a 15 minutos a 15 a 20°C, adicionam-se â solução 6,5 g (0,017 mol) tíe ácido 4-(2-clorofenil)-9-metiI-6h-tieno[3,2-f][1,4]diaz3pino-2-(2-etil)-carboxílico [¥. D. Bechtel e Κ. H. Beber» J. Pharmac. Sei. 74 (1985) 1265] e a mistura é agitada por mais 15 a 20 minutos. Adicionam-se 3,6 g (0,017 mol) de H-propil-<4-trifluormetilbenzil)-amina à ímídazoiida resultante e a mistura é agitada durante uma hora. A mistura reactiva é diluida com 100 ml de cloreto de metileno e é extraída duas vezes com 50 ml de água. A partir da fase era cloreto de metileno seca, após evaporação, obtém-se um óleo ciue cristaliza quando se adiciona éter.

Rendimento 5,8 g; ponto de fusão 182-183°C, ¹H-M (CDCl,).· 8 = 7.62-7.14 (8H_? m, aril-H); 6.45, 6.39 (1H, 2s, tiofeno-H); 4.92 (2H, s, anel-7-CH₂); 4.64, 4.56 (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3-42-3*06 (4H, m, CHg-tiofeno; K-CH₂Cfí₂CH₃); 2.74,

2.59 (2H, 2t, J = 6Hz, CB_o»C=0)$ 2.69 (3H, s, CH^-triasol);

1.52 (2H, m, N-CH₂CH₂-CH₃)$ 0.87 (3H, m, K-CHgCHgCH^).

A N-propil-K-(4-trifluormetil)-benzilamina é preparada do seguinte modo:

g (0,057 moles) de 4-trifluormetilbenzaldeído são adicionados gota a gota a 3,8 g (0,065 mol) de propilamina em 100 ml de etanol, agitando-se sempre e arrefecendo-so com gelo. Â mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, é arrefecida eom gelo novamente e adicionam-se gradualmente 1,4 g (0,036 mol) de borohidreto de sódio a 10 até 15°C. A mistura é depois agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e em seguida 1

hora a 35-40°C. Ajusta-se o pH a um valor de 5 utilizando ácido clorídrico 2H e o álcool e depois eliminado por destilação em vácuo. Adiciona-se amónia diluida ao resíduo afcó reacção nitidamente alcalina e a amina ó depois extraída por várias vezes com acetato de etilo» Depois da secagem e evaporação o resíduo é destilado em vácuo (Ρ©θ ^s63°G).

¹H-M (CDClg): 5= 7.49 (4H, m, arii-H); 3.84 (2Π, 2s, M-GH2-aril); 2.59 (2H, t, J=5Hz, N-CHgCHg-CH^ ? 1»5^l1 (2H, m, H-CH2CH_?CH₃)·, 1.45 (1H, s, largo, NH) § 0.93 (3H, t, J=6Hz, K-Ch₂CH₂-CH₃).

Exemplo 2

S(-)-3-(benzilpropilaminoearbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,43triazol[4,3-a3[1,43díazepina

1,5 g (0,0038 mol) de S(-)-3-carboxi-5-(2-ciorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,5 3 tieno[3,2-f3[1,2,4 3triazol[4,3-a3[1,4 3diazepina [Pedido de Patente Alemã 3 909 012.4 ou Pedido de Patente Europeia nQ 90 104 090.0] sao dissolvidos ou postos em suspensão em 20 ml de dimetilformamida e a 0 até 10 o adicionam-se 0,6 ê (0,004 mol) de K-propilbenzilamina, 0,61 g de hidroxibenzotriazcl e 0,91 g de diciclohexilcarbodiimida. A mistura ó agitada durante 8 horas a esta temperatura, deixa-se repousar por uma noite em frigorífico e em seguida a ureia que precipita é removida por filtração sob vácuo. 0 filtrado ó diluído com 50 ml de acetato de etilo e é extraído cora 20 ml de água, em seguida seca-se, filtra-se e evapora-se em vácuo. 0 resíduo é tomado em cloreto de metileno, é lavado com solução de bicarbonato de sódio, ó seco e evaporado uma vez mais. Depois da filtração por uma coluna de sílica-gel (eluição com cloreto de meti- 23 leno/metanol 98-:2), evaporação do eluído e recristalização em isopropanol, obtem-se 1,8 g de cristais, ponto d® fusão 128-13G°C, [¢{3^=-20,9° 03, metanol).

A pureza óptica do composto de título é determinada por cromatografia de HPLC numa coluna de pcliaaida quirálica e é pelo menos de 99$· ^H-HMR (CDClg): S = 7.45-6.97 (9H, m, aril-H); 4.90 (2H, s, largo, anel CH^-T), 4.56, 4.59 (2H, sistema-2-ΑΒ, H-CHg-aril);

3.88-2.98 (5H, m, N-CH^-CHgCHg; CH-C=O; tiofeno CH₂-2); 2.70;

2.68 (3H, 2s, CHg-triazol); 2.55-1.90 (2H, m, tíofeno-CH₂-3);

1.52 (2H, m, N-C^CÍ^CH^).

Exemplo 3

(.>/-) -3- (4- (metoxibenzil) -metilaminocar bonil )-5- (2-clorof„nil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,53tleno[3,2-f3[1_}2,43triazol[4,3-a 3[1,43diazepina

1,5 g (0,0038 mol) de 3-oarboxi-5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,53tieno[3,2-f3[1,2,4]triazol[4,3»a] F1,4]diazepína racémica são adicionados a 0,5 g de cloreto de tionilo diluido com 50 ml de cloreto de metileno e a mistura s agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Mantendo-se simultaneamente o arrefecimento com gelo adiciona-se quantidade suficiente de 4-netoxibensilmetilamina de modo a obter-se um pH de 6. A mistura é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, é extraída por duas vezes com 20 ml de água, a fase orgânica é seca, o dissolvente é iliminado por destilação e procede-se à cromatografia através de sílica-gel. Obtêm-se 1,6 g do composto de título .

¹H-M (DMSO-dô); $= 7.45 - 6.78 (8H, m, aril-H); 4.80 (2H, sistema-AB, anel-CH₂-7)í 4.39 (2H, s, N-CH₂-aril); 3.87 (1H, m, GH-C=O); 3.75 (3H, s, OCHg); 3-15 (2H, m, CE₂-2); 2.79 (3H, s, M-CHg); 2.59 (3H, s, CHg-fcriazol); £.19 (2H, m, CH₂-4).

Os compostos enumerados a seguir podem ser obtidos de modo análogos

Exemplo 4

S(-)-3-(benzilaminoearbonil)-5-(2-clorofenil)“10-metil~7H-oiclo penta[4,53tieno[3,2-f][1,2,4]triasolo[4,3-a][1_?4]diazepina

¹H-M (CDClg): S = 7.47-7.14 (9H, e, aril-H); 5.89 (1H, 7, J=5Hz, NH); 4.88 (2H, s, largo, anel-CH₂-75> 4.40 (2H, m, CH_o-aril); 3.43-3.09 <3H, m, O=C-CH-CH_n); 2.68 (3H, s, CH„-triazol); 2,50-2.06c(2H, m, anel CH₂~4~5).

Exemplo 5

S(-)“3-(benzilmetilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,5]tienoÍ3,2~f 1[1,2,43triasol[4,3-aK 1,4]diazepina

Ce(3_D --31.4 (1$, metanol)? p.f-s 202 - 204°C.

¹H-NMR (DMSO-dô): δ = 7.47-7.06 (9H, m, aril-H); 4.80 (2H, sistema-AB, ansl-CH₂-7), 4.47 (2H, s, N-CH₉); 3.87 (1H, m, CH-C=O); 3.17 (2H, ra, CH₂-2); 2.83 (3H, s, K-CHg); 2.59 (3H, s, CHg-triazol); 2.20 (2H, m, CH_?-4).

Exemplo .6

5(-)-3-( benzilet ilarainocarbonil) -5- (2-clorof enil) -10-raet Í1-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazcl[4,3-a][1,4]diazepina

[ο(]_β = -27.6°C (1$, metanol), p.f 1„

204

205'C,

H~m (CDClg): 8 = 7.47-7.00Í9H, m, aril-H); 4.89 (2H, s, largo, anel CH₂-7), 4.56; 4.47 (2H, sistema 2 AB, NCHg-aril); 3.87-2.93 (5H, m, N-CHg-CH^, EC0CH-CH₂(2)); 2.70; 2.68 (3H, 2s, CHg-triazol); 2.57-2.00 (2H, m, CH₂(4)); 1.07 (3H, t, J=6Hz, h-ch₂-ch₃).

Exemplo 7

S (-)-3-(benzilbutilaminccarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-raetil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f3[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diasepina

[ο(]_ρ = “24.5°C (12, metanol) ¹H-NMR (CDClg): S = 7*47-7.01 (9H, m, aril-H); 4.89 (2H, s, largo, anel CH₂-7), 4.56; 4.49 (2H, sistema 2 AB, H-CHp-aril);

3.88-2.93 <5E, m, N-CEgíCH^-CH,,) $ 0=C-CH-CH₂<2)); 2.70; 2.68 (3H, 2s, CH^-triazol); 2.54-2.θΓ(2H, m; CI-U(4); 1.60-1.13 (4H, m, N-CH₂CH₂CH₂CH₃); 0.88 (3H, t, σ=7Ηζζ K-(CH₂)₃-CH₃). Exemplo 8

S(-)-3-(benzilisopropilaminocarbonil)-5-(2-Glorofeníl)-10-metil -7H-cíclopenta[4,5 3tieno[3 , 2-f 3(1,2,4]triazol[4,3-a 3 [ 1,4 3 d iazepina

(«d_D = -17.5°C (12, metanol) ¹H-M (CDCl,): S = 7.47-7.06 (9H, m, aril-H); 4.87 (2H, s, largo, anel-CH₂-7), 4.82 (1H, qti, J=6Hs, H-GHj; 4.47; 4.40 (2H, sistema-2-ΑΒ), H-CHg-aril); 4.11-2.93 (3H, m, 0=C-CH-CH₂(2 2.69; 2.67 (3H, 2s, CH^triazol); 2.50-1.79 (2H, m, CH₂(4)); 1.10 (4H, m, (CH₃(2)-CH-).

Exemplo 9

S(-)-3-(benzilciclopropilaminocarbonil)-5“(2-clorofenil)-10-setil-7H-ciclopenta[4,5]tieno(3,2-f ] (1 fZ^iltriazoKU, 3-a] [1,4] diazepina

- 27 Eed_D = -27.8 metanol) ¹H-NMR (CDC1_?): 8 = 7.46-7.02 (9H, m, aril-H)? 4.90 (2H, s, largo, anel CH_o-7), 4.56 (2H, sistema-AB, N-CH^-aril)? 4.25 --

pano).

Exemplo 10

S(-)-3»(dibenzilaminocarbonil)-5-C2-eloroíenil)-10-meti1-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triszol[4,3-a]C1,4]diazepina

[ofj^ s -27.8° (1%, metanol) ¹H-M (CDClg); 8 = 7.45-6.96 (14Π, ei, aril-H)? 4.89 (2H, s, largo, anel-CH₂»7), 4.57? 4.39 (4H, sistema-2-ΔΒ, H-(CH₂(2));

3.88-2.99 (3H, m, 0=C-CH-CH₂(2))? 2.69 (3H, s, CHg-triazol)? 2.58-1.98 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 11

S(-)-3-(benzilalilaminccarbonil)-5-(2-olorofenil)-10-metil-7H-cÍGlopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazoi[4,3-a]E1,4]diazepina h₂c=ch-ce₂

H_OC

CO£ = -21.1° (1 %, metanol)

-H-NMR (DMSO-d6)j δ = 7.45-7.05 (9H, m, aril-H); 5.65 (ÍH, m, H=C); 5.03 (2H, m, =0¾); 4.80 (2H, sistema-AB, anel-CH₂-7);

4.46 (2H, sistema-AB, M-CH^-aril)? 4.84 (3H, m, O=C-CH, N-CH₂-CH=); 3.15 (2H, e, 011^(2)) s 2.59 (3H, s, Cl^-triazol); 2.18 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 12

()-3-(benzilpropargilaminocarbonil) -5- (2-clorofenil) -10-me til-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f1[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

¹H-NMR (CDC1₃): δ = 7.46-7.00 (9H, s, aril-H); 4.87 (2H, s, largo, anel-CH₂-7), 4.19 (2H, sistema-AB, N-CH₂-C=); 4.62;

4.64 (2H, sistema-AB, l-CHg-aril)? 3.75-2.98 (3H, m, O=C-CÍI-CH₂(2)); 2.70; 2.68 (3H, 2S, CH^triazol); 2.62-1.92 (2H, m, CB₂(4)>; 2.26; 2.21 <1H, 2t, J=1Hz, HCsc).

Exemplo 13

S(-)-3-((4-fluorbenzil)-propilaminoearbonil)-5-(2-clorofenil5-10-metil-7H-ciolopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-aΙΕ 1,4]diazepina

= -21.3° (1$, metanol) ¹E-M (CDClg): 8 = 7.45-6.88 (8E, m, aril-H); 4.39 (2H, s, largo, anel-GH^-7), 4.51, 4.45 (2H, sistema-2-ΑΒ, E-CH^-aril);

3.86-2.92 <5H, a, H-CHgCHgCH^, 0=C-CH~CH₂(2)); 2.70; 2.68 (3H,

2s, CK₃-triazol); 2.51-2.03 (2H, m, CH₂(4)); 1.50 (2H, m,

N-CH₂CH₂CH₃); 0.85 (3H, m, N-0H₂CH₂-Cfí₃).

Exemplo 14

S (-) -3- (4—clorobenzil) -pr opilamincearboni 1 ) -5“ ( 2-clorof enil) -10-metil-7H-ciclopentâ[4,5]tieno[3_}2-f 3[1,2,4]triazol[4,3-aj[1j4]diasepina

[°C3_n = -21.1° (17, metanol) ¹H-M (DMS0-d6): 6= 7.46-7.03 (8H, m, aril-H); 4.80 (2H, sistema-AB, anel-K=GH₂-7); 4.46 (2H, sistema-AB, E-CHg-aril);

3.83 <1H, m, O=C-CH); 3-17 (4H, m, K-CHgCHg-CÍU; CH₂<2)); 2.59 (3E_S s, CH₃-triazol); 2.15 (2E, m, CE₂(4)); 1.43 (2H, m, E-CH₂-CH₂CH₃); 0.77 (3E, m, H-CHgCE^Hp.

Exemplo 15

3(-)-3-(4-metilbenzí1)-aminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil -7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-fj[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

“ =35.6 (1p, metanol) ¹H-M (CDClg): £ = 7.45-7.03 (8H₅ m, aril-H); 6.24 (1H, t, J=6Hz, NH); 4.82 (2H, s, largo, anel-CH_?-7), 4.34 (2H, G.CHg-arii); 3.44-3.07 (3H, ®, 0=C-GH-CH^(2)); 2.64 (3H, s, CIL,£. 3

-triazol); 2.33 (3H, s, CH^-aril); 2.50-2.02 (2K, m, CH₅(4)).

Exemplo 16

S(=)=3~((4-metilbenzil)-metilaminocarbonil) - 5~ (2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1.2,4]triazol[4,3-a][1,4]díazepina

Eodp = “31.4° (1$, metanol)

Έ-ΝΜΗ (CDC1_O); o = largo, anel-CH,,-7); 3.88 - 2.93 (3H, m, 2.70, 2.68 (3H, 2s, 2.55 - 2.02 (2H, m,

7.45-6.89 (oH, n_s aril-H); 4.87 (2H, s, 7.51, 4.44 (2H, sistema-2AB, N-CH^-aril); 0=CH-CH_?(2)); 2*93_s 2.87 (3H, 2s, H-CH^); GELj-triasol); 2.37, 2.34 (3H, 2s, CH^-aril) CH~(4)).

Exemplo 17

S(-)-3-((4-trifluormetilbenzil)-®etilaEinooarbonil)-5“(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciciopcnta[4,5 ίtieno[3,2-f] [ 1,2,4jtriazol[4,3-a][1,4]diazepina

[cO_D = -=33oO° (U_s -metanol).

^jH-M (CDG1_7;)í fi = 7.66 - 7.14 (8H, m, aril-H) ? 4.91 (2H, s, anel-CH₂-7) ,^4.59, 4.61 (2H, sistema-2AB, E-GH_?-aril); 3.89 2.92 <3H, m, 0C-CH-CH₂(2)); 2.95, 2.89 (3H, 2s, E-CH^)? 2.70,

2.68 (3H, 2s, CH^-triazol)? 2.56 - 2.04 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 18

S (-) -3» ((4-tr if luormet ilbenzil )-propilamínccarbonil )-5- (2-clorofenil)-10-metil-7H“Olclopenta[4_í5]tier.oE3_s2-f ][1,2,4]triazol [4,3-a][1,43diazepina

g (0,109 κ!) de S(-)-3“Carboxi-5“(2“CÍGrofenil)-10-metil-7H-oiclopenta[4,5]tieno[3,2-f3[1,2,4Jtriasol[4,3-a][1,4]dlazepina são colocados em 250 ml de dimetilformamida. Adicionam-se depois a 20°C 18,3 g (0,12 mol) de hidroxibenzotriazol (HOBT),

23,7 g (0,109 mol) de Η-4-triflu.ormetilbensil-E-n-propilamina e

25,6 g (0,125 mol) de diciclohexil-carbodiimida (DCCI) e mais 250 ml de dimetilformamida (BMP). Deixou-se prosseguir a reacção durante 24 horas. Depois arrefeceu-se até 5°C e filtrou-se. Adicionaram-se 500 ml de água ao filtrado que foi depois extraído com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas e foram depois lavadas com água e com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secaram-se com sulfato de magnésio e filtraram-se por kieselguhr/carvão activado. Depois do tratamento e isolansnto convencional obtiveram-se 50 g de cristais incolores do composto de título nor recristalização em etanol/ éter diisopropílieo (1 ϊ 1). A ligação 'H-PAF-receptor - determinada utilizando tromfcócitos humanos - é de K. - 1,8 nmol/litro (o método usado está descrito por exemplo no Pedido de Patente

- 32 Europeia 368 175).

[0¾ = -26.3° (1$, metanol); ponto de fusão 144°C.

¹H-M (CDClg): 8 = 7.64 - 7.14 (8H, m, aril-H); 4.87 (2H, s, largo, anel-CH₂-7)5 4.61, 4.55 (2E, sistema-2AB, n-CH^-aril);

3.90 - 2.95 (5H, ia, 0C-CU-CH₂, rl~CH₂-CH₂-CE_q)? 2^69, 2.67 (3H, 2s, CHg-triazol); 2.50 - 1.93 (2H, m, CH₂(4)); 1.52 (2H, m, M-CEg-CEg-CHg); 0.85 (3H, m, E-CEg-CBg-CHg).

A síntese do ãcido carboxílico referido como composto de partida é conhecida da técnica, por exemple dc Pedido tíe Patente Europeia 388 789.

Exemplo 18a (+/-)-3-( (4-tr if luorraetilbenzil)-pr õnilaEiir oear-bonil)-5-( 2-clorofenil-10-Ectil“7E“Ciolopent£r4,ÇjtienoSS _s.2-f ][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

Analogamente ao exemplo 18 obtém-se o composto de título na forma de um pó branco amorfo, a partir do composto racémicc 3-carboxi-5-(2-clorofenil)-10-metiI-7E-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]trjazol[4,3-a][1,4]diazepina e de Ε-4-trifluormetilbenzil-M-n-propilamina.

E xemplo_ 18 b

R (->) -3- ((4-tr if luormet í Ibenzil) -propilaminocarbonil )-5-( 2-clorofenil)-10-metil-7E-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4 jtriazol[4,3-a][1,4]diazepina composto de título é obtido a partir do correspondente ácido R(·:-)-carboxílico analogamente ao exemplo 18.

[o(]_D=+ 26,0° (1$, metanol).

Exemplo 19

S(-)-3-((4-metilsulfonilbenzil)-propilaminooarbonil)-5-(2-clorofenil)-l0-metil-7E-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

[<j(3_d = -27.3° <1%, metanol),

Sl-NMR (CDClg): δ = 7.95 - 7.21 (8H, m, aril.-H) ,· 4.92 (2H, s, largo, anel-CH₂-7)í 4.63, 4,57 (2H, sistema-2AB, N-CHg-aril);

3.92 - 2.98 (5H, m, 0=C-CH~CH₂(2), H-CHg-CH^-CHg); 3.07, 3*05 (3H, 2s, S0₂CH₃)j 2,70, 2,68 (3H, 2s, CHg-triazol); 2.54 - 2,10 (2H, m, CH₂(4)b 1.52 (2H, m, N-CHg-C^-CHg ); 0.85 (3H, m, n-ch₂-ch₂-ch₃).

Exemplo 20 (+/-)-3-((2-hidroxibenzil)-propilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil) -10-metil-7H-ciclopenta[4,5 ]1leno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-aS[1,4]dlazepina

H_C»CH_O-CH_O

2 2

(CDCL·,): S = 5.47 - 6.74 (8H, m, aril-H)j 4.88 (2H, a, largo, anel-CH₂-7)5 4,42 (2fí, sistema-AB, H-CH₂-aril); 3.73 3.01 (5H, m, 0=C-CH₂(2), N-CH^CHg-CHg) j 2.46 (3H, s, CHg-triazol); 2.50 - 1.96 (2H, m, CH₂(4), 1.58 (2H, m, H-CH₂-CH₂ -CH₃)$ 0.90 (3H, m, N-CHg-CHg-CHp5 9.40 (1H, s, OH).

- 34 Exemplo 21 (^./-)-3-( fenefcilpropilaminooarbonil) -5-82-clorof enil) -10-metil-7H-eiclopenta[4,53tieno[3,2-fJ [1,2,4]trlazol[4,3-a][1,4]diazepina

¹H-NMR (CDClg): f = 7.47 - 6.99 (9H, m, aril-H)j 4.84 (2H, s, largo, aneI-CíL-7); 3.67 - 2.73 (9H, m, N-CH^-GHg-aril, N-CH₂-CH₂-CH₃, 0=C-CH-CH₂(2)),‘ 2.69, 2.68 (3H, 2s, CH-triazol);

2.46 - 1.83 (2H, m, CH₂(4)>; 1.50 (2H, m, N-CHg-CHg-CH ); 0.85 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CK₃).

Exemplo 22

S(-)-3-8(2-furfurilmefcil)-propilaminocarbónil)-5-82-olorofenil) -10-metil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

[ç(]p + -14.5° (1£, metanol) ¹H-NMR (CDC1₃)í £ = 7.46 - 6.11 (7H, m, aril-H) furano-H)j 4.88 (2H, s, largo, anel-CH₂-7)í *1.52, 4.37 (2H, sistema-2AB, N-CH₂-furano); 3.90 - 3.05 (5H, m, Ô=C-CH-CH₂(2), N-CHg-CHg-CÍ^);

2.69 (3H, s, Cfí₃-triazol)ϊ 2.55 - 1.96 (2H, m, CH₂(4)); 1.46 (2H, m, N-Cfí₂-CH₂-CH₃); 0.83 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃).

- 35 Exemplo 23

S(-)-3-((2-tienilmetil)-propilaminooarbonil)-5-(2-olorofenil)-10-metil-7H-cielopenta[4,5]tieno[3,2-fj[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

[ofl_D = -25.8° (1$, metanol) ¹H-NMR (CDClg)í £ = 7.43 - 6.78 (7H, m, aril-H, tiofeno-H); 4.89 (2H, s largo, anel-CH^-7); 4.67, 4.59 (2H, sistema-2AB, M-CHg-tiofeno); 3.74 - 3.14 (5H, m, 0=C-GH-CH₂(2), N-CH₂-CH₂-CHg); 2.70 (3H, s, CH^triazol); 2.57 - 1.95 (2H, m, CH₂(4));

1.52 (2H, m, N-CHp-Ci^-CHg); 0.86 (3H, m, N-CH₂-CH₃).

Exemplo 24

R(+)-3-((4-trifluormetilbenzil)-metilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-oiolopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

= +30.2° (1%, metanol) ¹H-NMR (CDClg); § = 7.65 - 7.09 (8H, m, aril-H); 4.88 (2H, s, largo, anel-CH₂-7); 4.61, 4.56 (2H, sistema-2AB, N-CH₂-aril);

3.90 - 2.98 (3E_f m, 0=C-CH-CH₂(2)); 2.95, 2.90 (3H, 2s, N-CHg);

2.70, 2.68 (3H, 2s, C^-triazol); 2.54 - 2,07 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 25 (+/-)-3-(benzilmetilaminooarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-7H~oiclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diaze pina

¹H-NMR (CDCl-)? 8 = 7.47 - 7.00 (9H, m, aril-H); 4.92 (2H, s, largo, anel-CH_?-7); 4.56, 4.50 (2H, sistema-2AB, N-CH^-ariDj 3.88 - 2.93 (3H, m, 0=C-CH-CH₂(2)); 2.94, 2.86 (3H, 2s, N-OíÇ; 2.71, 2.69 (3H, 2s, CHg-fcriazol); 2.55 - 2.02 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 26 (+/-)-3-(benzilpropilaminocarbonil) -5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopentar4,5]fcieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

¹H-NMR (CDC1₃): S = 7.47 - 7-00 (9H, m, aril-H); 4.90 (2H, s, largo, anel-0H₂-7)j 4.56, 4.47 (2H, sistema-2AB, N-CH₂-aril);

3.88 - 2.93 (5H, m, 0=C-CH-CH₂(2), N-CHg-CHg-C^); 2.70, 2.68 (3H, 2s, CH₃-triazol); 2.57 - 1.80 (2H, m, CH₂(4)); 1.52 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0.85 (3H, m, N-C^-CH^-CHg).

- 37 Exemplo 27 (+/-)-3-(bnezilmetilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-mefcil-7H-ciclopenta[4,53 tieno[3»2-f3(1,33 imidazol[1,2-a3[1,4 3diazepina

¹H-NMR (DMSO-d6)íi S - 7.45 - 7.00 (11H, m, aril-H, imidazol-H);

4.70 (2H, sistema-AB, anel-CH₂-7); 4,46 (2H, s, N-CH₂-aril);

2.81 (3H, s, N-CH^); 3.83 (1H, m, O=C-CH); 3.12 (2H, m,

CH₂(2))j 2*15 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 28 (+/-)-4-(benzilmetiláminocarbonil)-6-(2-clorofenil)-2,3,4,5-1etrahidrΟ-8Η-[13benzotieno[3?2-f 3[1,3 3imidazol[1,2-a 3 [1, 4 3-

¹MMR (DMS0-d6), $ = 7.45 - 7.02 (9H, m, aril-H); 6.78 (1H, qu, J=0.5Hz, HC); 4.42 (2H, sistema-AB, H-CHg-aril); 4.68 (2H, s, largo, anel-CE₂-7); 2.93 - 2.69 (3H, m, O=C-CH, CH₂(2));

2.38 (3H, d, J=0.5Hz, CH^-imidazol); 2.07 - 1.67 (4H, m, CH₂(3) CH₂(5).

p.f.í 159-160°C

- 38 Exemplo 29 (-:./-)-3-(4-( (4-trif luormetilf enil)-etano)-benzil-propilamino«carbonil )-5-( 2-clorofenil) -10-metil~7H~ciclopenta [4,5 ]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

hl-NMR (DMSO-d6)s 6* = 7.62 - 6.95 (12H, m, aril-H); 4.47 <2H, sistema-AB, N-CH^-ariDj 4.41 (1H, m, anel-CH-7)í 3*83 OH, m, O=C-CH); 3.28 - 2.40 (10H, m, aril-CH_p-CH₂), N-CH₂-CH₂-CH₃, CH₂(2), CH₂(4)b 1.40 (2H, m, N-CHg-CHg-CtÇ ·, 1.89 (3H, d, J=6Hz, CH-CH^); 0.74 (3H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃),

Exemplo 30 (+/-)-3-(4-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)τβtano)-benzilaminoearbonil) -5-(2-clorofenil)-10-metil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

¹H-NMR (DMS0-d6)í o = 7*57 - 6.97 O2H, m, aril-H); 4.98 (2H, sistema-AB, anel-CH₂-7), 4.43 (2H, sistemâ-AB, N-CH₂-aril);

3.83 OH, m, 0=C-CH); 3*26 - 2.55 (8H, m, aril-CH₂-GH₂, N-CH₂-CH₂-CH₃, CH₂(2í); 2.59 (3H, s, C^-triazol); 2.20 (2H, m, CH₂(4)); 1.40 (2H, m, H-CH₂-CH₂-CH₃); 0.75 (3H, m, H-CH₂-CH₂-ch₃).

nnwwiw·'

Exemplo 31

3-((4-hidroxifenetil)-aminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-mefcil -7E->ciclopenta[4 ,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a] [ 1,4]diaze pina

¹H-NMR (DMSO-d6)s £ = 7.93 (1H, t, J=7Hz, NH),· 7.52 - 6.59 (8H, m, aril-H); 9.26 (1H, s, OH); 3.61 - 2.93 (7H, m, O=C-CH-CH₂(2), N-CH₂-CH₂); 4.76 (2H, s, largo, anel CH₂-7),‘ 2.61 (3H, s, CH^triazol); 2.09 (2H, m, CH₂(4)).

Exemplo 32

4-fluorbenzil-propilamida do ácido 4-(2-clorofenil)-9-metil-fcieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepino-2-(2-etano)-carboxílico

¹H-M (CDClg); § = 7.45 - 6.89 (8H, m, aril-H)j 6.43, 6.37 (1H, 2s, tiofeno-H); 4.92 (2H, s, anel CH₂-7)í 4.53, 4.45 (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3.39 - 2.55 (6H, m, 0=C-CH₂-CH₂-CH₃); 2.69 (3H, s, CH₃-triazol); 1.52 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃); 0.86 (3H, m n-ch₂-ch₂-ch₃).

p.f.: 176-178°C

(4-trifluormetilbenzil)-propilamida do ácido 4-(2-clorofenil)-9-aistil-tieno [3,2-f 3 [1,2,4 3 triazol [4,3-a] [1,4 ]diazepino-2- (2-etano)-carboxilico

¹H-rn (CDC1₃)í £ * 7.62 - 7.19 (8I-I, ffi, aril-H); 6.45, 6.38 (1H, 2s, tiofeno-H); 4.92 (2H, s, anel-CH₂~7), 4.63, 4.56 (2H, 2s, N-CHg-aril); 3.40 - 2.52 (6H, m, 0=C-CH₂-CH₂, N-CHg-CHg-0H₃); 2.69 (3H, s, CH₃-triasol); 1.54 (2H, m» N-CH₂-CH₂-CH₃);

0.88 (3H, m, N-CHg-CH^CH,).

p.f.í 182-183°C

Exemplo 34 (4-trifluormetilbenzil)~mefcilamída do ácido 4-(2-Glorofenil)-9-metil-tieno[3,2-f3[1,2,4]triazol[4,3-a3 E1,4 jdiazepino-2-(2-etano)-carboxílico

¹H-NMR (CDC1₃): S = 7.64 - 7.14 (8H, m, aril-H); 6.46, 6.39 (1H, 2s, tiofeno-H); 4.93 (2H, s, anel CH₂~7); 4.64, 4.56 (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3.18 (2H, m, N-CHg); 2.99, 2.93 (3H, 2s, N-CH₃) 2.73, 2.70 (3H, 2s, CHg-triazol); 2.72 (2H, m, CH₂-tiofeno).

(4-metilsulfonilbenzil)“propilamida do ácido 4-(2-clorofenil)-9-metil-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepino-2-(2-efcano)-carboxílico

IL· C-S —CH_O— ³ tí

H₃C-CH₂-CH₂

hl-HMR (CDC1₃): $ = 7.93 - 7.21 (8H, m, aril-H); 6.45, 6.38 (1H, 2s, tiofeno-H); 4.93 (2H, s, anel-CH₂-7)j 4.67, 4.59 (2H, 2s, N-CH₂-aril); 3.40 - 2.50 (6H, ra, 0=C-CH₂-CH₂, K-CH₂-CH₂-CH₃); 3.05, 5.02 (3H, 2s, S0₂-CH₃); 2.70 (3H, s, CH^triazol);

1.54 (2H, is, N-CH₂-CH₂-CH^); 0.87' <3H, m, K-CH^CHg-CHg). p.f.: 172-174°C

Exemplo 36 (4-(4-trifluormetilfenil)-etano)-benzil-propilamida do ácido 4-(2-clorofenil)-9-metil-tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4] diazepino-2-(2-etano)-carboxílico

¹E-M (DMS0-d6): S = 7.57 - 7.08 (12H, m, aril-H); 6.45 (1H, s, tiofeno-H); 4.78 (2H, s, anel-CH₂-7); 4.45 (2H, s, H-CH₂-aril); 3.17 - 2.66 (10E, m, O=C-CH₂-CH₂, N-CH₂~CH₂-CH₃, aril-CH₂-CH₂; 2.57 (3H, s, Cí^-triazol); 1.42 (2H, m, N-CH₂-CH₂-CH₃)

0.76 (3H, m, N-CH_O-CH_O-CH-.).

2 J

- 42 Exemplo 37 (+/-)-3-benzilpropilaminocarbonil-5-(2-clorofenil)-7,10-dimetil -7H-ciclopenta[4,53tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a 3[1,43diazepina

¹H-HMR (CDC1₃): $ = 7.48 - 6.98 (9H, m, aril-H); 4.54, 4.52 (2H, sistemas-2-x'iB, N-CH^-aril); 4.38, 4.32 1H, 2 qu, J = 7Hz, N-CH-C=K); 3.86 - 2.98 (5H, m, H-CH₂CH₂CH₃; CH-C=O; tiofeno-CH₂-2); 2.69, 2.67 (3H, is, CHg-triazol); 2.55 -1.90 (2H, m, tiofeno-CH₂~3)? 2.03, 1.85 (3H, 2d, J = 7Hz, CHg-CH); 1.52 (2H, m, N-CH₂CH₂CH₃); 0.95 (3fí, ffi, N-CH₂CH₂CH_g).

Exemplo 38 (+/-)-3-((4-trifluorraetilbenzil)-propilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-7,10-dimetil-7H-oiclopentâ[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,43diazepina

Partindo-se de 3-oarboxi-5-(2-clorofenil)-7,10-dimetil-7H-ciclopenta [4,53tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina que se pode obter do correspondente composto de 3-metoxicarbonilo (Pedido de Patente Europeia 368 175, em particular o exemplo 9), por saponificação - o composto de título é obtido fazendo-a reagir com N-4-trifluormetilbenzil-N-n-propilamina analogamente ao exemplo 18.

Exemplo 39

3-S(-)-((4-trifluormetilbenzil)-propilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-7,10-dimetil-7H-ciclopenta[4,5 3tieno[3,2-f][1,2,43triazol[4,3-a][1,4]diazepina _ 43 _

Partindo-se de S(-)-3-carboxi-5-clorofenil-7,10-dimetil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina, obtém-se o composto de título analogamente ao exmeplo 38.

Os dois enantiómeros podem ser separados de acordo com o Pedido de Patente Europeia 368 175, usando colunas opticamente activas.

Obtêm-se as

3S(-)-((4-trifluormetilbenzí1)-propilaminobenzil)-propilaminocarbonil-5-(2-clorofenil-9-7S-7,10-dimctil-7H-ciclopenta[4,5]tíeno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina e

3S(-)-((4-trifluormetilbensil)-propilarainocarboníl-5-(2-clorofenil)-7R-7,10-dimetil-7H-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1„4jdiazepina.

Exemplo 40 (+/-)-3-((4-trifluormetilbsnzil)-propilaminocarbonil)-5-(2-clo rofenil)-7,7,10-trimetil-ciclopenta[4,5]tieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina

Partindo-se de 3-carboxi-5-(2-clorofenil-7,7,10-trimetil-oiolo penta[4,5]tieno[3_}2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina obtém-se o composto de título analogamente ao exemplo 18.

Os novos oompsotos de fórmula geral Ia podem ser administrados a animais de sangue quente por via tópica, oral, parentérica cv. transcutânea, ou por inalação. Os oompsotos são apresentados como ingredientes activos em preparações convenci onais, por exemplo em composições que consistem essencialmente num veículo farmaceuticamente inerte e uma dose efeotiva da substância activa, tal como comprimidos plenos ou revestidos, cápsulas, pastilhas, pós soluções, suspensões, aerossois para inalação, pernadas, emulsões, xaropes, supositórios, etc. Uma dose efeotiva tío composto de acordo com a invenção para utilização oral situa-se entre 1 e 50 mg/dose, de preferência entre 3 e 20 mg/dose, ou para injecção intravenosa ou intramuscular entre 0,01 e 50 mg/dose, de preferência entre 0,1 e 10 mg/dose Para inalação deverão ser usadas soluções contendo 0,01 a 1,0$

- 44 de preferência 0,1 a 0,5$ da substância activa.

Os exmeplos que se seguem servem para ilustrar a invenção .

Exemplo 1

Comprimidos contendo 10 mg da substância activa de fórmula I

Composição:

substância de fórmula I	10,0	mg
fécula de milho	57,0	mg
lactose	48,0	mg
polivinilpirrolidona	4,0	mg
estearato de magnésio		mg
	120,0	mg

A substância activa, a fécula de milho, a lactose e a polivinilpirrolidona são misturadas em conjunto e humedecidas com água. A mistura húmida é comprimida através de um crivo de 1,5 mm de abertura de malhas e é seco a cerca de 45°C. Os grânulos secos são obrigados a passar através de um crivo de 1,0 mm de abertura de malha e são misturados com o estearato de magnésio A mistura final ê comprimida numa prensa de comprimidos utilizando moldes de 7 mm de diâmetro dotados com um entalhe diviso rio, para se obterem comprimidos.

Peso do comprimido: 120 mg.

Exemplo 2

Comprimidos revestidos contendo 5 mg da substância activa de formula 1 substância B de fórmula I fécula de milho lactose polivinilpirrolídona estearato dc magnésio

Composição:

5,0	mg
41,5	mg
30,0	mg
3,0	mg
0,5	mg
80,0	mg

Método de preparação;

A substância activa, a fécula de milho, a lactose e a polivinilpirrolidona são misturados infimamente e humedecidas com água. A massa húmida é obrigada a passar através de um crivo de 1 mm de abertura de malha, é seca a cerca de 45°C e os grânulos são depois obrigados a passar através do mesmo crivo. De pois da adição do estearato de magnésio preparam-se núcleos de comprimidos, convexos, com um diâmetro de 6 mm, por compressão numa prensa de fabricação de comprimidos. Os núcleos de compri midos produzidos deste modo são revestidos de forma conhecida por si com uma mistura de revestimento que consiste essencialmente em açúcar a talco. Os comprimidos revestidos prontos são polidos com cera.

Peso de um comprimido revestido: 130 mg.

Exemplo 3

Comprimidos contendo 50 mg da, substância de fórmula I

Composição:

substância B de fórmula Σ fosfato de cálcio	50,0 mg 70,0 mg
lactose	40,0 mg
fécula de milho	35,0 mg
polivinilpirrolidona	3,5 mg
estearato de magnésio	-.±>5. mg.

200,0 mg

A substância activa, o fosfato de cálcio, a lactose e a fécula de milho, são humedecidos uniformemente com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona. A massa é passada através de um crivo de 2 mm de abertura de malha, é seca num secador de circulação de ar a 50°C e é crivada de novo. Depois de ter sido adicionado o lubrificante os grânulos são comprimidos numa prensa de comprimidos .

Exemplo 4

Cápsulas contendo 50 mg da substância de fórmula I

Composição?

substância de fórmula I 50,0 mg fécula de milho 268,5 mg estearato de magnésio . 1,5. mg ,

320,0 mg

Método de preparação

A substância activa e a fécula de milho são. misturadas entre si e humedecidas com égua. A massa húmida é crivada e seca. Os grânulos secos são crivados e misturados com o estearato de magnésio. A mistura pronta é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.

Exemplo 5

Supositórios contendo 50 mg da substância de fórmula I

COmposiçãos substância de fórmula I 50 mg gordura sólida 1650 mg

1700 mg

A gordura é fundida. A 40°C a substância activa moida é dispersa homogeneamente na gordura fundida. Deixa-se arrefecer até 38°C e verte-se em moldes de supositórios levemente arrefecidos.

Exemplo^ 6

Suspensão oral contendo 50 mg da substância de fórmula I por ml

Composição:

substância de fórmula I		50	mg
hidroxietilcelulose		50	mg
ácido sórbico		5	mg
sorbitol a 702		600	mg
glicerina		200	mg
aromatizante		15	mg
água	até	5	ml

Método de preparação:

Aquece-se água destilada a 70°C. Dissolve-se nela a hidroxietilcelulose, mediante agitação. Depois da adição da solução de sorbitol e da glicerina a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente< A esta temperatura adicionam-se o ácido sórbico, o aromatizante e a substância activa. A suspensão é submetida a vácuo, mediante agitação, para se eliminar o ar.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1® Processo para a preparação de tienodiazepinas de fórmula geral I na qual

   R| representa hidrogénio, halogéneo, um grupo alquilo em C^-C^ ramificado ou não ramiíiçado, preferivelmente, metilo que pode opcionalmente ser substituído por hidroxi ou halogéneo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo alcoxi em C^-C^ ramificado ou não ramificado, preferivelmente metoxi, halogéneo, preferivelmente, cloro ou brome;

   r₂ representa o grupo -Z-R_a;

   Z representa um grupo alquile, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado que tem n átomos de carbono, enquanto Z pode opcionalmente ser adicionalmente substituído por um grupo arilo ou adicionalmente por R_p;

   n representa um dos números 0, 1, 2, 3» 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, enquanto quando

   Z representa um grupo alcenilo ou alcinilo, n é ;?1 e preferivelmente representa 2, 3 e 4;

   R_ renresenta hidrogénio ou metilo, ou d

   Rp e R^ em conjunto representam um grupo de fórmula geral

   - 49 _ em que

   A representa um anel carbocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal mono-insaturado fundido,

   I representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado que tem m átomos de carbono;

   m representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, preferivelmente , 0;

   R representa ura grupo de fórmula geral 3 em que

   U e V, independentemente um do outro, são iguais ou diferentes e podem representar uma ligação simples, um grupo alquilo em preferivelmente em um grupo alcenilo em Cp-Çg preferivelmente em -Cg ou alcinilo em Og-Cg preferivelmente em Cg-C^ ramificado ou não ramificado, grupo de fórmula cicloalquilo em Cg-Cg ou cicloaloenilo era C^-Cg opcionalmente substituído;

   Εγ representa um grupo de fórmula ou

   - 50 ou cicloalquilo eia C^-Cg ou cicloalcenilo em C^-Cg opcionalmente substituído;

   IC e L, independentemente um do outro, representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, nitro, ciano, trifluormetilo, alquilo em C^-Cg preferivelmente em G^-C^ ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído por halogéneo ou hidroxi., cicloalquilo em Cg-C^ opcionalmente substituído alcoxi em C^-Cg preferivelmente em C^-C^ ramificado ou não ramificado opcionalmente substituído, um grupo de fórmula em que R = alquilo em ,

   - (F)q ι - C - alquilo em C^-Οθ

   C preferivelmente alquilo em C^-C^ e em que F representa um grupo alquilo em G^-C^ ramificado ou não ramificado preferivelmente alquilo em C^-C?,

   F representa um grupo alquilo em C^-Cg preferivelmente em C^—C^ ramificado ou não ramificado opeionalmente substituído, um grupo alcenilo em G_o~Cg preferivelmente em C^-C^ opeionalmente substituído ou um grupo alcinilo em C^-Cg preferivelmente em C^-C^ opcionalmente substituído; e em que Rg e R^, que podem ser iguais ou diferentes, podem representar alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1 a 6 átomos de carbono preferivelmente com 1 a 4 átomos de carbono e opeionalmente substituído por halogéneo, hidroxi, nitro, amino, amino substituído, cicloalquilo em Gg-Cg preferivelmente ciclopropilo, alcoxi em C^-C^ preferivelmente metoxi;

   Rg ou Rg podem representar um anel heterocíclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou insaturado ligado por inter médio de um átomo de carbono e opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por alquilo em C^-C», ramificado ou não ramificado, u2í grupo cicloalquilo em C^-C^ opeioralmente subs ti-J í tuído u® grupo cieloalcenilo opcionalmente substituído ou;

   Rg e Rg, se isso for estruturalmente possível, em conjunto com o átomo de azoto, representam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou insaturado opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo em C^-C^ ramificados ou não ramificados que possivelmente contêm azoto, oxigénio ou enxofre como outros heteroátomos, enquanto cada átomo de azoto adicional pi poçíe ser substituído por um grupo alquilo em C^-G^ ramificado ou não ramificado, preferivelmente metilo;

   Rg pode representar um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado ligado por um átomo de C contendo azoto, oxigénio ou enxofre como heteroátomos - preferivelmente um grupo piridilo, tiofeno ou furano - que pode opcionalmente ser monossubstituído ou polissubstituído por substi tuintes iguais ou diferentes escolhidos de halogéneo, alquilo em CpCj,, halogenoalquilo em C^-C_is preferivelmente CF^, nitro, NRgRg ou S-alquilo em CpC,,$

   R^ pode representar um anel heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou insaturado ligado por meio de um átomo de C que contém azoto, oxigénio ou enxof-e como heteroátomos preferivelmente um grupo piridilo, tiofeno ou furano - que pode opcionalmente ser monossubstituído ou polissubstituído de maneira igual ou diferente por halogéneo, alquilo em C^-C^, halogenoalquilo em preferivelmente CF^, nitro,

   MRgRç ou S-alquilo em

   R^ representa fenilo, enquanto que o anel de fenilo pode ser monossubstituído ou polissubstituído, preferivelmente na posição 2 por metilo, preferivelmente halogéneo, especialmente cloro ou bromo, nitro, alcoxi, preferivelmente metoxi e/ou trifluormetilo, ou R_it pode representar piridilo ou tienilo que pode opcionalmente ser substituído por alquilo em C^-C^ ou halogéneo;

   Rg representa hidrogénio, metilo, trifluormetilo, ciclopropilo ou hidroximetilo;

   R^ representa hidrogénio ou metilo; e

   X representa azoto, G-H ou C-CíL,;

   opcionalmente sob a forma dos racematos, enantiómeros, diastereómeros e as suas misturas e opcionalmente os seus sais de adiçSo de ácido fisiològicamente aceitáveis, caracterizado por

   a) se fazer reagir um composto de fórmula geral I em que R = COOH com uma amina de fórmula geral ct

   M na qual

   Rg, Ry, U e V têm as significações acima referidas, ou

   b) se transformar o ácido carboxílico de fórmula I num halogeneto de ácido ou num anidrido de ácido e subsequentemente se fazer reagir com a amina pretendida.

   - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, como produto final, se obter uma tienodiazepi-

   - 53 na qual

   U representa uma ligação simples, um grupo alquilo em C^-Cj,, alcenilo em C_o ou C_? ou alcinilo em ou C_it ramificado ou não ramificado;

   V representa uma ligação simples ou um grupo alquilo em G^-C^ ramificado ou não ramificado;

   Rj_ representa, hidrogénio ou metilo;

   Rg representa um grupo de fórmula (E) como se referiu na reivindicação 1, ou ciclopropilo, cielopentjL lo, ciclo-hexilo preferivelmente hidrogénio;

   R representa um grupo de uma das f

   CGBiose definiu na reivindicação 1 ou um grupo piridinilo, tien-2-ilo ou furan-2-ilo e X pode representar hidrogénio ou CH.

   _ ₃a „

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter como produto final uma tienodiazepina sob a forma dos raoematos ou sob a forma de um dos isómeros opticamente activos de fórmulas gerais Ib e Ic nas quais

   U representa uma ligação simples ou um grupo alquilo em C^-C^; alcenilo em C^-C^, alcenilo em ou ou alcinilo em ou Cjj ramificado ou não ramificado;

   V representa uma ligação simples ou um grupo alquilo em C^-C^ ramificado ou não ramificado;

   R,_ representa hidrogénio ou metilo;

   Rg representa um grupo de fórmula como se definiu anteriormente, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, preferivelmente hidrogénio?

   R? representa um grupo de uma das fórmulas

   - 55 Alquilo em C^-C₂ como se definiu anteriormente ou um grupo piridinilo, fcien-2-ilo ou furan-2-ilo e

   X representa azoto ou CH.

   _ As „

   Processo de acorde com a reivindicação 1, ca racterizado por se obter, como produto final, uma tienodiazepi na de uma das fórmulas gerais

   Ia, Ib, ou Ic, nas quais

   X representa azoto,

   U representa preferivelmente uma ligação simples ou um grupo alquilo em C^-C^, preferivelmente propilo, alilo ou propargi lo?

   V representa alquilo em CpC^, preferivelmente metileno;

   Ριθ pref erivelraente representa hidrogénio, ciclopropilo ou

   R^. representa um radical das fórmulas tilS , CF₃ ou halogéneo e , metilo, trifluormep são preferivelmente em que K e L, independentemente um do outro, representam hidrogénio, alquilo em C^-C^ opcionalmente substituído por halogéneo ou hidroxi, alcinilo era C^-C^, alcenilo em Cg-C^, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi em C^-C^, alcoxi em C^-C^-alquilo em C^-C^, alquilo em C^-C^-sulfonilo, halogéneo, hidroxialquilo em C^-G^-sulfonilo, COOalquilo em C^-C^,, COO-alquilo em CpC^-fenilo, ciclopropilo, SH, S-alquilo em C^-C^;

   o( representa 1, 2 ou 3, preferivelmente 1; e p representa 1, 2 ou 3, preferivelmente 1; preferivelmente (K)^ representa hidrogénio preferivelmente hidrogénio, F, Cl, Br , CI-I^Q^S, hidroxi, enquanto (ÍC)^ e (L) colocados na posição 4 do anel de fenilo.

   - 5§ Processo tíe acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter como produto final uma tienodiazepina sob a forma do seu isómero S(-) de fórmula geral Ib, em que R^ representa hidrogénio e todos os outros substituintes podem ter as significações anteriormente mencionadas.

   - 6a Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças provocadas por factor de activação de plaquetas (PAF), caracterizado por se incorporar pelo menos uma tienodiazepina de fórmula geral I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, numa mistura veicular fãrmaceuticamente aceitável.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 30 de Agosto de 1990, sob o MS.

   P 40 27 470.5.