HU201330B - Process for producing new thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives - Google Patents
Process for producing new thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201330B HU201330B HU894730A HU473089A HU201330B HU 201330 B HU201330 B HU 201330B HU 894730 A HU894730 A HU 894730A HU 473089 A HU473089 A HU 473089A HU 201330 B HU201330 B HU 201330B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- minutes
- compound
- formula
- carried out
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány szerinti eljárás (I) általános képletű, új tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékok - a képletben
R1 halogénatom és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására vonatkozik.
A vegyületek immunrendszert stimuláló hatásúak.
A leírás terjedelme: 4 oldal, 3 rajz 7 ábra
HU 201330 Β
A találmány tárgya eljárás új tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékok előállítására és az immunrendszert stimuláló gyógyszerekben való alkalmazásuk.
S.C. Gilman és munkatársai az Agents 5 and Actions, 17, 1 (1985) irodalmi helyen a
3-(p-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a)benzimidazol-2-ecetsavat gyulladásgátló és iinmunmodulsló anyagként írták le.
Azt találtuk, hogy a tieno(3’,4'-4,5]- 10 imidazo[2,l-b]tiazol-származékok a technika állásához képest jobb farmakológiai hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya ezért eljárás új, (I) általános képletű vegyületek - a képletben 15 R1 halogénatom és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására. Az (I) általános képletű tieno[ 3’ ,4 ’-4,5 ]imidazo[ 2,1- b ] tiazol-szár mazékokat 20 a találmány szerint úgy állítjuk eló, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy savaddíciós sóját vizelvonó szer jelenlétében ciklizáljuk 25 majd kívánt esetben egy fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkalikus körülmények között olyan (I) általános képletű 30 vegyületté szappanositunk el, amelyben R2 hidrogénatom.
A leírásban az .1-4 szénatomos alkilcsoport' kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú telített, 1-4 szénatomos szénhidrogén- 35 csoportra, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportra utal. A .halogén kifejezés klór-, brómvagy fluoratomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek egy 40 előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben R1 klóratom és R2 hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen előnyös vegyület a 3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l- 45
-b]tiazol-2-ecetsav-metil-észter és a
3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[21l- b ] tiazol-2-ecetsav.
A (II) általános képletű vegyületek ciklizálásához vízelvonó reagensként minden 50 szokásosan alkalmazott vizelvonó szer használható. Előnyösen a polifoszforsav vagy foszfor-oxi-klorid jön szóba, amely egyúttal oldószerként is szolgálhat. Különösen előnyös a foszfor-oxi-klorid. A ciklizálási hömérsék- 55 letnek körülbelül 60 és 110 °C között kell lennie. Foszfor-oxi-kloriddal való ciklizálás esetén legjobb, ha a forrás hőmérsékletén dolgozunk. A reakcióidő a hőmérséklettől és a ciklizálószertől függően 5 perc és 4 óra 60 között változik, előnyösen 5-30 perc.
A reakcióelegy feldolgozása a szokásos tisztítási módszerekkel, igy átkristályositással, extrakcióval, oszlopkromatográfiásan és hasonló eljárásokkal történik. Előnyösen ügy 55 járunk el, hogy a foszfor-oxi-klorid feleslegét desztillációval eltávolítjuk, a kapott oldatot semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk.
Kívánt esetben az (I) általános képletű észtert bázissal, előnyösen ekvivalens menynyiségű alkálifém-hidroxid-oldattal 5 perc és 1 óra közötti ideig, és előnyösen egy oldásközvetítő, például metanol vagy etanol hozzáadását követően forralva, csaknem kvantitatív kitermeléssel szappanosítjuk el olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R2 hidrogénatom. Különösen előnyös az elszappanosítás, ha az észtert metanolban szuszpéndáljuk, egy ekvivalens mennyiségű hígított nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és visszafolyatás közben 5-25 percig forraljuk az elegyet.
A (II) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert (III) általános képletű vegyületekből (F.Outerquin és C.Paulmíer, Bull. Soc. Chim. Fr., 5-6, 159-163 [1983]) és (V) általános képletű vegyületekből [C.F.H. Allén, J.B. Normington és C.V. Wilson, Can.J. Research 11, 382 (1934)] kiindulva, az (A) reakcióvázlatnak megfelelően, a szokásos és minden szakember által ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk eló.
Az új (I) általános képletű vegyületek in vitro kísérletekben az immunrendszert kiválóan stimulálják. Az immunrendszer ezen stimulálását például patkányban adjuvánssal indukált poliartritisz-tesztben a vizsgálandó anyag gyulladásgátló aktivitásának mérésével határozhatjuk meg.
Ebben a tesztrendszerben a jelen találmány 2. példája szerinti vegyület (A vegyület) gyulladásgátló hatását a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav (Tilomisol) hatásával hasonlítjuk össze (3. példa). Ebből az összehasonlításból világosan látszik, hogy a jelen találmány szerinti vegyület hatása felülmúlja a Tilomisolét.
Ezen farmakológiai tulajdonságaik következtében az új vegyületeket magukban vagy más hatóanyagokkal keverve, a szokásos galeriikus készítmények formájában a hibás immunrendszer által okozott megbetegedések, például rák vagy reumaszerű arthritis kezelésére gyógyszerként alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket emberek kezelésére ajánljuk, és adagolásuk a szokásos módon, például orálisan vagy parenterálisan történhet. A vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, a napi dózis kórülbelü 0,1 és 100 mg/kg testsúly, előnyösen 0,2 és 20 mg/kg testsúly közötti. A kezelőorvos a beteg általános állapotától és korától, valamint az (I) általános képletű anyagtól, a betegség természetétől és a készítmény formájától függően ennél nagyobb és kisebb dózist is felírhat.
Amennyiben a találmány szerinti anyagokat megelőzésre használjuk, a dózisok körülbelül ugyanolyan határok között vához-23
HU 201330 Β nak, mint a kezelés esetében. Megelőzés céljára is az orális adagolás az előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületeket magukban vagy más gyógyászatilag hatásos anyagokkal együtt is adagolhatjuk, ekkor az (I) általános képletű vegyületek 0,1 és 99% közötti mennyiségben vannak jelen. Általában a gyógyászatilag hatásos vegyületeket megfelelő közömbös segéd- és/vagy hordozóanyagokkal vagy higitószerekkel, például gyógyászatilag ártalmatlan oldószerekkel, zselatinnal, gumiarábikuminal, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikollal, vazelinnel és hasonlókkal keverjük.
A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók, félszilárd formájúak, például kenőcsök vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben ezek a készítmények sterilek és segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására sókat és hasonlókat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket a gyógyászati készítmények különösen más, gyógyászatilag értékes anyagokkal együtt tartalmazhatják. Ennek megfelelően például a fentebb említett segéd- és/vagy hordozóanyagokkal vagy hígítószerekkel a találmány szerinti vegyületek kombinált készítményekké alakíthatók.
1. példa
3- (4-Klór-fenil)-tieno[ 3',4'-1,5 ]imidazo[2,1-bJtiazol-2-ecetsav-inetil-észter
8,00 g (17,3 mmol) 4-(4-klór-fenil)-4-oxo-3-{(lH-tiano[3,4-d)imidazol-2-il)-tio}-butánsav-metil-észter-hidrobromidot 75 ml foszfor-oxi-kloridban szuszpendálunk, és 10 percig forraljuk a szuszpenziót. A foszfor-oxi-triklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Az elegyet ezután három alkalommal, összesen 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,00 g (az elméleti 31,8%-a)
Op.: 188-190 °C (aceton) ^-NMR (DMSO) delta (ppm): 7,68 (s, 4H, pH-H); 7,22; 7,19; 6,54; 6,51; (AB, 2H, Th-H); 3,81 (s, 2H, -CH2-C00-); 3,67 (s, 3H, -COOCHa).
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
3-Brótn-4-(4-klói—fenil )-4-oxo-bu ténsav-metil-észter:
50,0 g (0,221 mól) 4-(4-klór-fenil)-4-oxo-butánsav-metil-észtert (C.F.H. Allén, J.B. Normington és C.V. Wilson, Can.J. Research 11, 382 [1934] 250 ml jégecetben oldunk, és három csepp jégecetes hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. Ezután keverés közben
35,3 g (0,221 mól) brómot csepegtetünk az elegyhez, oly módon, hogy kifejezett barna színeződés ne alakulhasson ki. Az adagolás befejezése után az elegyet még 15 percig keverjük, majd a jégecetet ledesztilláljuk.
A maradékot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és három alkalommal, összesen 600 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton száritjuk, szűrjük és bepároljuk. 67,2 g sárga színű olaj marad viszsza, amelyet metanollal eldolgozunk, és metanolból átkristályositunk.
Kitermelés: 65,2 g színtelen kristály (az elméleti 97%-a)
Op.: 48-49 °C (metanol)
4-(4-Klór-fenil)-4-oxo-3-{(lH-tieno[3,4-d]imidazol-2-il)-tio}-butánsav-metil-észtei—hidrobromid
4,00 g (25,6 mmol) l,3-dihidro-tieno[3,4-d]imidazol-2-tiont és 7,11 g (23,3 mmol) 3-bróm-4-(4-klór-fenil)-4-oxo-butánsav-melil-észtert 100 ml abszolút metanolban oldunk és 1,5 órán át forralunk. Ezután az oldathoz körülbelül 1 g aktív szenet adunk, az elegyet szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk.
Kitermelés: 9,10 g (az elméleti 84,6%-a) bézsszinü kristályos anyag
Op.: 180-185 °C (bomlik) (aceton)
2, példa
3-(4-Klor-fenill-tieno[3',4 ’-4,5]iaiidazo[2,1-b Jtiazol-2-ecetsa v
2,00 g (5,51 mmol) 3-(4-klór-fenil)-tieno[3',4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-2-ecetsav-metil-észtert 20 ml metanolban szuszpendálunk, 3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és 15 percen át forraljuk az elegyet, majd körülbelül 10 ml-re bepároljuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, három alkalommal desztillált vízzel mossuk, majd metanolból étkristályositjuk.
Kitermelés: 1,50 g (az elmélet 78%-a) színtelen kristályos anyag
Op.: 200-210 °C (bomlik) (metanol) ^-NMR (DMSO) delta (ppm): 8,87 (s, széles,
1H, -COOH); 7,72 (s, 4H, Ph-H); 7,42; 7,39; 6,77; 6,74; (AB, 211, Th-H); 3,83 (ε, 2H, -CH2-COO-).
HU 201330 Β
3. példa
Az immunmoduláló hatás vizsgálata a patkányban adjuvánssal indukált poliarthritis-tesztben
A 3-(4-klór-fenil)-tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-2-ecetsav (A vegyület, a jelen bejelentés 2. példája szerint előállított vegyület) gyógyászati hatását a 3-(4-klór-fenil)-tiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-ecetsav (Tilomisol, B vegyület) hatásával hasonlítottuk össze a patkányban adjuvánssal indukált poliarthritis-tesztben.
A vizsgálathoz immunhibával született nőstény Lewis ptkányokat használtunk, amelyeknek a vizsgálandó anyagokat 16 napon át naponta, 10 mg/kg testtömeg koncentrációban intraperitoneálisan adagoltuk. Anyagonként 6 állatot vizsgáltunk. Kontrollként azok az állatok szolgáltak, amelyek a hatóanyag helyett 0,5%-os karboxi-metil-cellulózt kaptak. A 0. napon, azaz a vizsgálandó anyag adagolását megelőző napon minden kísérleti állat jobb talpába szubplantárisan 0,75 mg Mycobacterium butyricum 0,1 ml Freud-adjuvánssal készült oldatát injektáltuk. A 11-14. napoktól kezdve a bal talpban, amelybe semmit nem injektáltunk, egy szekunder reakció játszódott le, amely a talp megduzzadását idézte elő. Mivel ezt a duzzadást egy immunreakció váltja ki, így az olyan anyagokat, amelyek ezt a genetikai eredetű és kóros immunreak15 dót csökkentik, immunmodulátoroknak nevezzük. A duzzadást naponta térfogatméréssel meghatároztuk, és ml-ben fejeztük ki.
A kísérletben kapott adatokat a táblázatban és az 1. ábrán foglaltuk össze.
Táblázat
Talptérfogat (ml)
Nap Kontroll Tilomisol (0,5% CMC) 10 mg/kg i.p.
A vegyület 10 mg/kg i.p.
0,39 ± 0,02 0,45 ± 0,02°°° 0,46 ± 0,02°° 0,45 ± 0,02°° 0,45 ± 0,01 0,53 ± 0,05
0,39 ± 0,02 0,38 ± 0,02“ 0,39 ± 0,02 0,39 ± 0,01“ 0,44 ± 0,02 0,46 ± 0,03“
0. 0,39 ± 0,02
11. 0,41 ± 0,02
12. 0,41 ± 0,03
13. 0,41 ± 0,02
14. 0,47 ± 0,07
16. 0,50 ± 0,05 °szignifikán8 növekedés CMC: karboxi-metil-cellulóz
Mint az a Táblázatból és az 1. ábrából látható, az immunreakcióra visszavezethető szekunder reakciót csak az A vegyület gátolta minden vizsgált időpontban.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás (I) általános képletű, új tieno[3’,4’-4,5]imidazo[2,l-b]tiazol-származékok - a képletben
R1 halogénatom és
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti és R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely savaddíciós sóját vizelvonó szer jelenlétében 55 ciklizálunk, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 1-4 szénatomos alkilcsoport, alkalikus körülmények között R2 helyén hidrogénatomot tarszignifikáns csökkenés talmazó (I) általános képletű vegyületté szappanositunk el.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal
40 jellemezve, hogy a ciklizálást polifoszforsav vagy foszfor-oxi-klorid vízelvonó reagenssel, 60-110 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 4 óra közötti reakcióidő alkalmazásával végezzük, és a vizelvonó reagens egyúttal oldó45 szerként is szolgál.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciklizálást foszfor-oxi-kloriddal, a forrás hőmérsékletén 5-30 percig végezzük.
50
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanositést ekvivalens mennyiségű híg alkálifém-hidroxid-oldattal, oldószer hozzáadása mellett, 5-60 perces forralással végezzük.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az elszappanosítást metanolos oldatban, híg nátrium-hidroxiddal, 5-25 perces forralással végezzük.
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr. Szvoboda Gabriella osztályvezető R 4963 - KJK
91.3459.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató
-4HU 201330 Β
Int C15 C 07 D 513/14
A 61 K 31/425
-5HU 201330 Β
Int C15 C 07 D 513/14
A 61 K 31/425
A rgaUciovaztqt
-6HU 201330 B
Int C15 C 07 D 513/14
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0220288A AT394046B (de) | 1988-09-08 | 1988-09-08 | Neue thieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT51631A HUT51631A (en) | 1990-05-28 |
| HU201330B true HU201330B (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=3529895
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU894730A HU201330B (en) | 1988-09-08 | 1989-09-07 | Process for producing new thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4978671A (hu) |
| EP (1) | EP0358116A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02115189A (hu) |
| KR (1) | KR900004747A (hu) |
| CN (1) | CN1025197C (hu) |
| AT (1) | AT394046B (hu) |
| AU (1) | AU616301B2 (hu) |
| CS (1) | CS8905106A3 (hu) |
| DD (1) | DD284236A5 (hu) |
| DK (1) | DK441689A (hu) |
| FI (1) | FI89363C (hu) |
| HU (1) | HU201330B (hu) |
| IL (1) | IL91544A0 (hu) |
| LT (1) | LT3946B (hu) |
| MY (1) | MY105044A (hu) |
| NO (1) | NO893428L (hu) |
| NZ (1) | NZ230555A (hu) |
| PH (1) | PH26102A (hu) |
| PT (1) | PT91656B (hu) |
| SU (1) | SU1739851A3 (hu) |
| UA (1) | UA13480A (hu) |
| YU (1) | YU171789A (hu) |
| ZA (1) | ZA896682B (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4214089A (en) * | 1978-07-18 | 1980-07-22 | American Home Products Corporation | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response |
| CA1131226A (en) * | 1978-09-28 | 1982-09-07 | Tomohiko Munakata | Heterocyclic compounds |
| US4293696A (en) * | 1980-12-22 | 1981-10-06 | American Home Products Corporation | 3-Substituted phenylthiazolo[3'2':1,2]imidazo[4,5-b]pyridine-2-alkanoic acids |
| EP0284893A3 (de) * | 1987-04-03 | 1990-04-18 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Neue Thieno-imidazo(2,1-b)thiazol-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1988
- 1988-09-08 AT AT0220288A patent/AT394046B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-25 NO NO89893428A patent/NO893428L/no unknown
- 1989-08-26 MY MYPI89001176A patent/MY105044A/en unknown
- 1989-08-30 US US07/401,135 patent/US4978671A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-31 EP EP19890116131 patent/EP0358116A3/de not_active Withdrawn
- 1989-08-31 ZA ZA896682A patent/ZA896682B/xx unknown
- 1989-09-04 CS CS895106A patent/CS8905106A3/cs unknown
- 1989-09-04 NZ NZ230555A patent/NZ230555A/xx unknown
- 1989-09-05 AU AU41098/89A patent/AU616301B2/en not_active Ceased
- 1989-09-06 IL IL91544A patent/IL91544A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 KR KR1019890012853A patent/KR900004747A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-06 PH PH39210A patent/PH26102A/en unknown
- 1989-09-06 FI FI894193A patent/FI89363C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 DD DD89332414A patent/DD284236A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 DK DK441689A patent/DK441689A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-07 JP JP1230584A patent/JPH02115189A/ja active Pending
- 1989-09-07 PT PT91656A patent/PT91656B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-07 YU YU01717/89A patent/YU171789A/xx unknown
- 1989-09-07 CN CN89106978A patent/CN1025197C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-07 HU HU894730A patent/HU201330B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-08 UA UA4742029A patent/UA13480A/uk unknown
- 1989-09-08 SU SU894742029A patent/SU1739851A3/ru active
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1811A patent/LT3946B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI894193A0 (fi) | 1989-09-06 |
| EP0358116A2 (de) | 1990-03-14 |
| LTIP1811A (en) | 1995-08-25 |
| US4978671A (en) | 1990-12-18 |
| DK441689A (da) | 1990-03-12 |
| CN1040983A (zh) | 1990-04-04 |
| CS275035B2 (en) | 1992-01-15 |
| FI894193A (fi) | 1990-03-09 |
| NO893428L (no) | 1990-03-09 |
| ATA220288A (de) | 1991-07-15 |
| PT91656B (pt) | 1995-05-31 |
| NO893428D0 (no) | 1989-08-25 |
| MY105044A (en) | 1994-07-30 |
| LT3946B (en) | 1996-05-27 |
| AU4109889A (en) | 1990-03-15 |
| NZ230555A (en) | 1991-02-26 |
| FI89363C (fi) | 1993-09-27 |
| PT91656A (pt) | 1990-03-30 |
| CN1025197C (zh) | 1994-06-29 |
| DD284236A5 (de) | 1990-11-07 |
| FI89363B (fi) | 1993-06-15 |
| HUT51631A (en) | 1990-05-28 |
| AU616301B2 (en) | 1991-10-24 |
| JPH02115189A (ja) | 1990-04-27 |
| CS8905106A3 (en) | 1992-01-15 |
| PH26102A (en) | 1992-02-06 |
| DK441689D0 (da) | 1989-09-07 |
| AT394046B (de) | 1992-01-27 |
| IL91544A0 (en) | 1990-04-29 |
| EP0358116A3 (de) | 1991-08-21 |
| ZA896682B (en) | 1990-08-29 |
| YU171789A (en) | 1991-04-30 |
| KR900004747A (ko) | 1990-04-12 |
| UA13480A (uk) | 1997-04-25 |
| SU1739851A3 (ru) | 1992-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4148897A (en) | 1,2-Dihydronaphthalene derivatives and pharmaceutical composition | |
| EP0107619B1 (en) | Dihydropyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and production thereof | |
| US3379729A (en) | Piperazinyldibenzothiepins | |
| US3507868A (en) | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines | |
| US4305954A (en) | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| MXPA03011929A (es) | Compuestos novedosos para el tratamiento de la impotencia. | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| HU201330B (en) | Process for producing new thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| US4891374A (en) | Imidazo- and triazolothiadiazines | |
| US4269774A (en) | Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines | |
| US3896143A (en) | Substituted pyrazolyl phenylacetic acid derivatives | |
| US3509130A (en) | 2-amino-1-benzazepines | |
| JP2003520768A (ja) | ＴＮＦα阻害剤として有用なチアゾロピリミジン | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| US3474112A (en) | Alpha-tetronic acid derivatives | |
| US3494927A (en) | 3-loweralkylthio imidazopyridines | |
| US4588526A (en) | Bronchodilatory azepino(1,2-A)pyrimidine derivatives and acid addition salts thereof and bronchodilating pharmaceutical compositions containing same | |
| NO881280L (no) | Nye tieno-imidazo(2,1-b)tiazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytiske preparater som inneholder dem. | |
| US3262931A (en) | Derivatives of 3, 3-spiro-substituted-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazine-1, 1-dioxides | |
| EP0147691B1 (en) | Antihypertensive 3-aryl-1,2-benzisoxazolsulfonyl and-sulfinyl-alkanoic acids, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |