NO161802B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161802B NO161802B NO841322A NO841322A NO161802B NO 161802 B NO161802 B NO 161802B NO 841322 A NO841322 A NO 841322A NO 841322 A NO841322 A NO 841322A NO 161802 B NO161802 B NO 161802B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- furo
- hydroxy
- methyl
- bromide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 4
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 3,4,5-trimethoxyphenylethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- GFEZPGADIMGWOH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical class CC1=NC=C2COCC2=C1O GFEZPGADIMGWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYMCMWPHMPODNK-UHFFFAOYSA-N 2-bromofuran Chemical compound BrC1=CC=CO1 OYMCMWPHMPODNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=C1 NNMBNYHMJRJUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Br)C=C1 WVUYYXUATWMVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C=C1 YEUYZNNBXLMFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFFDJKRFIRFEH-UHFFFAOYSA-N 3,3,6-trimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound CC1=NC=C2C(C)(C)OCC2=C1O KRFFDJKRFIRFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQPUIQUQLXNDW-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RPQPUIQUQLXNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQNMXRKFACZBHE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dicyclohexyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NQNMXRKFACZBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWAHUCNBAOBTNK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-3-pentyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CCCCC)(C)OC2 KWAHUCNBAOBTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFROHEFJKCMRAI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 VFROHEFJKCMRAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEMUWNIWKVWOP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LQEMUWNIWKVWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNBEHJAAYSNQM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-cyclohexyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1CCCCC1 OGNBEHJAAYSNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNWZJLKKPLMCDP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2)O)=C2C1(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 UNWZJLKKPLMCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWSNGEUFIKQEQC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3-propyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2)O)=C2C1(CCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 UWSNGEUFIKQEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOMJYBJWRPOAKG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)-6-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C)=C2O)=C2CO1 BOMJYBJWRPOAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWXDAFDYHBKRJI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3,6-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=C(F)C=C1 JWXDAFDYHBKRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZVHDCOROBLSOQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 IZVHDCOROBLSOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICNARNVTJHXFY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(diethylaminomethoxy)phenyl]-6-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(OCN(CC)CC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C)=C2O)=C2CO1 BICNARNVTJHXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWJXEPRNRDVPB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCBr BIWJXEPRNRDVPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-3-ethyl-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(CC)OC2 XIUDHWARDNZSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEUDTCITPAOKRU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-3-(2,3-dichlorophenyl)-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C(=C(Cl)C=CC=1)Cl)C1CCCCC1 FEUDTCITPAOKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEBVDRBPSVDRGC-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(F)=CC=1)C1CCCCC1 HEBVDRBPSVDRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDIQPZUVVXGRLW-UHFFFAOYSA-N 3-ethenyl-6-methyl-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1(C=C)C(C=NC(C)=C2O)=C2CO1 FDIQPZUVVXGRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMKSUKXHAZEJR-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound O1CC(C(=C(C)N=C2)O)=C2C1(CC)C1=CC=CC=C1 NVMKSUKXHAZEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMVKSMSXRAXQC-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-methyl-3-propyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(CCC)(CC)OC2 GAMVKSMSXRAXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAAWMCNBATHDY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCCl)=CC(OC)=C1OC LGAAWMCNBATHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLJSMREXQKFNU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,3-diphenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HBLJSMREXQKFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZMBPVMDKMQQN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C)=C2O)=C2CO1 MIZMBPVMDKMQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUBIOZKNLGXAB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC=1C(C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 FGUBIOZKNLGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRYMGDIVRZCWAM-UHFFFAOYSA-N C12=CN=C(C)C(O)=C2C(CCCN(C)C)OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C12=CN=C(C)C(O)=C2C(CCCN(C)C)OC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BRYMGDIVRZCWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UVTFFOVQFSHRTK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromophenoxy)methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)COC1=CC=C(Br)C=C1 UVTFFOVQFSHRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N tienilic acid Chemical compound ClC1=C(Cl)C(OCC(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 AGHANLSBXUWXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000356 tienilic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye furo-(3,4-c)-pyridinderivater.
Disse forbindelsene er 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater med den generelle formel I og deres terapeutisk akseptable addisjonssalter,
hvor en av A^ og A2 betyr C1- 5 alkyl; cykloheksyl; 3,4,5-trimetoksyfenyletyl; fenyl eventuelt substituert med 1-2 halogenatomer, trifluormetyl, C^.^ alkyltio, C^-^ alkyl, C-^-^ alkoksy, dietylaminometoksy eller metoksypyrrolidino; eller er tienyl eller furyl, og den andre av A± og A2 er C^- C^ alkyl som eventuelt er substituert med C^ C^ dialkylamino; vinyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med halogen eller cl~c4 alkyltio; eller er furyl.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er
av interesse på grunn av deres terapeutiske virkning, hoved-saklig som diuretikum, som blodtrykksenkende- og nyrebeskyttende middel og som antihistaminikum.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridinderivater med den generelle formel I som omfatter (i) oksydasjon av den sekundære alkohol , 3-o-isopropyliden-1-metyl-5-(1-hydroksy-1-A^)-metylpyridin med formelen:
etter kjent teknikk, for eksempel med mangandioksyd, som fører til et keton, (ii) omsetning av det resulterende keton med en forbindelse med den generelle formel XA2, hvor X står for Br eller I og A_ har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av magnesium i kokende dietyleter og (iii) behandling av den resulterende tertiære alkohol med et surt middel for å bryte isopropylidenringen og bevirke 3,4-cyklisering. Den sekundære alkohol som utgjør utgangsmaterialet, oppnås som beskrevet i vårt norsk utlegningsskrift nr. 156373.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremgår av følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelsen illustreres av de følgende eksempler.
Eksempel 1
1, 3- dihydro- 3, 3, 6- trimetyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
I en tre liters reaksjonskolbe, utstyrt med røreverk, varme- og kjøleanordninger, som på forhånd var spylt med nitrogen, ble det anbrakt 3,47 g (0,143 mol) magnesium. Under omrøring ble det langsomt tilsatt 20,3 g (0,143 mol) metyljodid oppløst i 400 ml destillert dietyleter. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 2-3 timer, deretter avkjølt til 10-15°C og langsomt tilsatt 22,8 g (0,11 mol) a<4>, 3-o-isopropyliden-pyridoksal oppløst i 600 ml destillert dietyleter. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved romtemperatur, hvorpå dietyleteren ble fjernet ved inndampning under redusert trykk (slutt på fremstillingstrinnet for den sekundære alkohol). 450 ml tørr metylendiklorid med 30,5 g (0,142 mol) pyridiniumklorkromat og 2,35g (0,0285 mol) ren, tørr natriumacetat ble heilt over i reaksjonskolben i en porsjon, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter i noen minutter etter tilsetning av 200 ml tørr dietyleter. Etter fjerning av uløst materiale, ble den organiske fase filtrert og inndampet til tørrhet, hvorpå et oljeaktig produkt oppsto (slutt på trinn (ii)). Dette produkt ble oppløst i 400 ml dietyleter og under omrøring i 12 timer ved romtemperatur, behandlet med en blanding som var oppnådd ved å koke 400 ml dietyleter,
20 g (0,14 mol) metyljodid og 3,45 g (0,14 mol) magnesium under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Dietyleteren ble avdampet under redusert trykk, hvorpå det etter avkjøling, ble tilsatt 0,5 liter kloroform fulgt av dråpevis tilsetning av 150 ml
2N saltsyre under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer, hvorpå blandingen ble dekantert og presipitatet vasket med vann, tørket på vannfri natriumsulfat, løst opp igjen i dietyleter, omkrystallisert, vasket og tørket (slutt på trinn (iii>).
Den således oppnådde forbindelse ble deretter behandlet med 100 ml konsentret saltsyre ved romtemperatur under omrøring i 12 timer. Det oppnådde bunnfall ble behandlet to ganger med etanol og omkrystallisert fra aceton. Utbytte 15,9 g (67 %) blekgult produkt som smeltet ved 247°C (Tottoli). Elementæranalysen stemte godt overens med formelen C1qH^^NC^HCl. Produktet var lett løselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 2
1, 3- dihydro- 3-( n- pentyl)- 3, 6- dimetyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)-pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved erstatning av metyljodidet med n-pentylbromid i trinn (iii). Utbytte: 72 % av et produkt som smeltet ved 222°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 1N02HC1. Forbindelsen var meget lett løselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 3
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 3, 6- dimetyl- 7- hydrokdy- furo-( 3, 4- c)-pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved erstatning av metyljodidet med fenylbromid i trinn (i). Utbytte: 69 % av et kremhvitt produkt som smeltet ved 24 5°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen t-H.j ^-NC^. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 4
1, 3- dihydro- 3-( p- klorfenyl)- 3, 6- dimetyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1, men med p-klorfenylbromid i stedet for metyljodid i trinn (i). Utbytte: 63 % av et hvitt krystallinsk pulver som smeltet ved 228°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 4C1N02.HC1. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 5
1, 3- dihydro- 3- ( p- fluorfenyl)- 3, 6- dimetyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1, men med p-fluorfenylbromid i stedet for metyljodid i trinn (i). Utbytte: 71 % av et hvitt krystallinsk pulver som smeltet
ved 238°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen ,-H.j 4FN02. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HC1.
Eksempel 6
1, 3- dihydro- 3-( a- tienyl)- 3, 6- dimetyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 2, men med a-tienylklorid i stedet for n-pentylbromid.
Utbytte: 74 % av et beige produkt som smeltet ved 198°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C^^ H^^ O^ S.HC1. Forbindelsen var løselig i vann.
Eksempel 7
1, 3- dihydro- 3-[ 2-( 3, 4, 5- trimetoksyfenyl)- etyl]- 3, 6- dimety1-7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med 1-klor-2-(3,4,5-trimetoksy-fenyl)etan i trinn (i). Utbytte: 8 3 % av et hvitt produkt som smeltet ved 219°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C„-H„CN0C.HC1. Forbindelsen var
ZU Zo b
løselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 8
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3-( n- propyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med n-propylbromid i trinn (i), og med etyljodid i trinn (iii). Utbytte: 71 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 212°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 9N02-Hcl • Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 9
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3-( n- butyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 8 ved å erstatte n-propylbromidet med n-butylbromid. Utbytte: 67 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 238°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 4H2iN02•HC1* Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 10
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3- fenyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3 , 4- c)-pyridin
Denne forbindelse ble fremstillet som beskrevet i eksempel 8 ved å erstatte n-propylbromidet med fenylbromid. Utbytte: 66 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 234°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C,,H,_NO~. Forbindelsen var uløselig IDI/ £■
i vann ved romtemperatur.
Eksempel 11
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3-( p- klorfenyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 8 ved å erstatte n-propylbromidet med p-klorfenylbromid. Utbytte: 77 % av et kremhvitt produkt som smeltet ved 215°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C, ,H., ,C1N0„. Forbindelsen var uløselig i vann ved
16 16 2
romtemperatur.
Eksempel 12
1, 3- dihydro- 3- etyl- 3- m- trifluormetyl- fenyl- 6- metyl- 7- hydroksy-f uro-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 8 ved å erstatte n-propylbromidet med m-trifluormetylfenyl-bromid. Utbytte: 69 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 207-208°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C, ,H„,FoN0_. Forbindelsen var
16 16 3 2
uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HC1.
Eksempel 13
1 , 3- dihydro- 3- etyl- 3-( a- furyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 8 ved å erstatte n-propylbromidet med a-furylbromid.
Utbytte: 73 % av et rosa produkt som smeltet ved 192°C (Tottoli) under dekomponering. Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen ^NO^.HCl. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 14
1, 3- dihydro- 3- vinyl- 3-( p- metyltio- fenyl)- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med p-metyltiofenylbromid i trinn (i) og med vinylbromid i trinn (iii). Utbytte: 63 %
av et kremhvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 200°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C^H^NC^S . HC1. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i dimetylsulfoksyd.
Eksempel 15
1, 3- dihydro- 3- propyl- 3- p- klorfenyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med p-klorfenylbromid i trinn (i) og med propyljodid i trinn (iii). Utbytte: 61 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 188-190°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 7H^ gClNO,,. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HC1.
Eksempel 16
1, 3- dihydro- 3- dimetylaminopropyl- 3- p- klorfenyl- 6- metyl- 7-hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 15 ved å erstatte propyljodidet med dimetylaminopropylbromid. Utbytte: 56 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 212°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen <gH>^IS^C^Cl. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i dimetyl-sulf oksyd .
Eksempel 17
1, 3- dihydro- 3, 3- difenyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)-pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med fenylbromid både i trinn (i) og (iii). Utbytte: 66 % av et hvitt krystallinsk pulver som smeltet under dekomponering ved 26 0°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen ("20H 1 7N°2 " HC"^ * Forkindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 18
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 3-( p- toluyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 17 ved å erstatte fenylbromidet med p-toluylbromid i trinn (i). Utbytte: 73 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 253°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen i gNC>2 . HC1. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 19
1, 3- dihydro- 3- fenyl- 3-( p- fluorfenyl)- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 17 men med p-fluorfenylbromid i stedet for fenylbromid i trinn (i). Utbytte: 74 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 259°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen ,FNO„.HC1. Forbindelsen
lb <i
var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 20
1, 3- dihydro- 3-( p- trifluormetylfenyl)- 3- fenyl- 6- metyl- 7-hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 17 ved å erstatte fenylbromidet med p-trifluormetylfenyl-bromid i trinn (i). Utbytte: 71 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 248°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C21H16F3N02"HC1* Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 21
1, 3- dihydro- 3-( p- etoksyfenyl)- 3- fenyl- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 17 ved å erstatte fenylbromidet med p-etoksyfenylbromid i
trinn (i). Utbytte: 58 % av et hvitt produkt som smeltet ved 230°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C22<H>21N°3'HC1• Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 2 2
1, 3- dihydro- 3-( p- dietylaminometoksyfenyl)- 3- fenyl- 6- metyl-7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 16 ved å erstatte fenylbromidet med p-dietylaminometoksy-fenylbromid i trinn (iii). Utbytte: 56 % av et beige pulver som smeltet ved 202°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C„rH_oN.0-,. Forbindelsen var
lo lo A i
uløselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 23
1, 3- dihydro- 3-| p-[ N-( g- metoksypyrrolidinyl)]- fenyl}- 3- fenyl 6- mety1- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel
17 ved å erstatte fenylbromidet med p-[N-(a-metoksy-pyrrolidinyl)]-fenylbromid i trinn (iii). Utbytte: 73 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 189°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C^^H^^N^O^•HCl. Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur .
Eksempel 24
1, 3- dihydro- 3, 3- di-( p- fluorfenyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med p-fluorfenylbromid i trinnene (i) og (iii). Utbytte: 71 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 236-239°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C2qH^<F>2N02-Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i dimetylsulfoksyd.
Eksempel 25
1, 3- dihydro- 3-( a- furyl)- 3-( p- metyltio- fenyl)- 6- metyl- 7-hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 13 ved å erstatte etyljodidet med p-tiometylfenylbromid i trinn (iii). Utbytte: 52 % av et beige pulver som smeltet ved 176°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen ^H^^NO^S.HC1. Forbindelsen var svakt løselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 26
1, 3- dihydro- 3, 3- di( a- furyl)- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel
13 ved å erstatte etyljodidet med a-furylbromid i trinn (iii). Utbytte: 56 % av et beige pulver som smeltet ved 184°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen 3N04.HC1. Forbindelsen var svakt løselig i vann ved romtemperatur.
Eksempel 27
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 3-( 2, 3- diklorfenyl)- 6- metyl- 7-hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte metyljodidet med 2,3-diklorfenylbromid i trinn (i) og med cykloheksylbromid i trinn (iii).
Utbytte: 76 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 195-197°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C^q^ ^ C^NC^ • Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HCl.
Eksempel 28
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 3-( p- klorfenyl)- 6- metyl- 7- hydroksy-furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 27 ved å erstatte 2,3-diklorfenylbromid med p-klorfenylbromid i trinn (i). Utbytte: 79 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet ved 205-208°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C^^ E^^ CIUO^- Forbindelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HCl.
Eksempel 29
1, 3- dihydro- 3- cykloheksyl- 3-( p- fluorfenyl)- 6- metyl- 7-hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 28 ved å erstatte p-klorfenylbromid med p-fluorfenylbromid i trinn (i). Utbytte: 83 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 208-210°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C20<H>22FN°2* For^>:'-ndelsen var uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HCl.
Eksempel 30
1, 3- dihydro- 3, 3- dicykloheksyl- 6- metyl- 7- hydroksy- furo-( 3, 4- c)- pyridin
Denne forbindelse ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1 ved å benytte cykloheksylbromid i begge trinn. Utbytte: 69 % av et hvitt krystallinsk produkt som smeltet under dekomponering ved 187-190°C (Tottoli). Elementæranalyse viste god overensstemmelse med formelen C~-H_r.NO . Forbindelsen var 20 29 2 uløselig i vann ved romtemperatur, men løselig i 0,1N HCl.
De nye forbindelsenes toksisitet er blitt bestemt per-oralt på rotter og mus. LD-50 verdier er ikke fastslått som følge av at ingen dødsfall ble registrert ved dosering av 5 g/kg til rotter og 2 g/kg til mus. En undersøkelse av den subakutte toksisitet ble foretatt på rotter og hunder ved peroral dosering av 10, 60 og 360 mg/kg i 6 uker. Hverken dødsfall eller variasjoner i målbare faktorer ble registrert.
Betydningen av forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av forskjellige farmakologiske under-søkelser . 1) Undersøkelse av eliminasjon via urinveiene hos rotte.
Undersøkelsen ble foretatt på Wistar hannrotter av 50-260 g vekt. 16 grupper å 8 dyr ble benyttet: en til kontroll, en behandlet med tienilsyre som referanseforbindelse og 14 grupper med forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, hvorunder alle dyr i de 15 behandlede grupper fikk samme dosering på 50 mg/kg/døgn.
Dyrene ble behandlet i 3 døgn og anbrakt i metaboliserings-bur med mulighet for oppsamling av urin. For å hindre enhver kontaminering, fikk dyrene under behandlingen hverken fast eller flytende føde. De oppsamlede urinvolumer ble målt etter 6 og etter 24 timer. Etter 6 timer fikk hvert dyr 25 ml/kg fysiologisk serum. På den 4. dag fikk dyrene en siste behandling, og blodprøver ble tatt fra den retro orbitale sinus under svak anestesi med dietyleter. Resultatene er angitt i tabell 1.
2) Virkning på blodtrykket
Denne undersøkelse ble foretatt på rotter som led av indusert høyt blodtrykk etter Goldblatt's metode og sammen-lignet med Indapamin. Undersøkelsen viste at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, ved samme terapeutiske dosering, hadde den samme blodtrykksenkende virkning på rotter. 3) Virkning på eksperimentell hyperlipemi i kanin.
Undersøkelsen ble foretatt etter fremgangsmåten beskrevet av C. B. Ammerman et al.; Am. J. Phys. (1961) 200, 75-79.
Etter denne metode bevirker tørste i 5 dager at det i kanin induseres en høyere biosyntese av kolesterol i leveren. Etter den 6. dag tas det blodprøve fra arteria abdominalis for bestemmelse av totale lipider, triglycerider, total kolesterol, HDL kolesterol (enzymatisk metode etter elektro-forese på celluloseacetet).
Dyrenes lever ble tatt ut og veid. Administrasjonen ble foretatt direkte i øsofagus fra den 3. til den 5. dag. Forsøket ble foretatt samtidig på 15 grupper å 6 dyr, 2 kontrollgrupper (normalkontroll og en fastende kontroll-gruppe) , en referansegruppe (dyr uten næringstilgang, men behandlet med tienilsyre), mens de siste 12 grupper ble gitt 12 av de nye forbindelsene. Disse siste 13 grupper fikk 50 mg/kg/døgn. Resultatene er angitt i tabell 2, hvor bokstavene A til F står for:
A: levervekt i g,
B: total-lipider i g/l,
C: triglycerider i g/l,
D: totalkolesterol i g/l,
E: HDL-kolesterol i g/l (2 kolonner),
F: LDL-kolesterol i g/l.
De forskjellige undersøkelsene gir som konklusjon at forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har en regulær diuretisk virkning, som er noe bedre enn kjente diuretika innenfor samme kjemiske familie (tiacider). I human-terapien har de også en blodtrykksenkende virkning som er nokså vanlig for diuretika, men begrenset til pasienter med hyper-tensjon. En annen vesentlig virkning er en betydelig senkning av lipidnivået i blodet. Dette er en meget fordelaktig virkning, idet pasienter behandlet med diuretika vanligvis også lider av arteriosklerose eller andre kretsløpsforstyrrelser, hvor en senkning av lipidnivået er høyst fordelaktig. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen utgjør derfor diuretika som kan gi pasienten en bedre beskyttelse.
Et klinisk forsøk ble utført på 127 pasienter med forbindelsene fra eksemplene 3, 4 og 5. Hver pasient ble behandlet som følger: Klokken 10 om formiddagen på dagene 1, 3, 5 og 7 ble det etter fullstendig blæretømming, gitt, ved dobbelt blind metodikk, en enkelt dose på 100 mg, 200 mg eller 400 mg test-forbindelse eller et tilsvarende placebopreparat. Urinen ble oppsamlet i de påfølgende 24 timer for diuresebestemmelse.
På dagene 2, 4 og 6 ble det ikke gitt noen behandling.
Diuresen ble øket med 130 til 164 % ved dosering av
100 mg, med 192 til 248 % ved 200 mg og med 288 til 371 % ved en dosering på 400 mg (prosentangivelsene i forhold til virkningen av placebopreparatet). De nye forbindelsene ble bedre tolerert enn forbindelsene fremstillet i patentsøknaden nevnt på side 2.
Den foretrukne administrasjonsmåte er som tabletter og gelatinkapsler. Doseringsenhetene for tabletter utgjør 50
eller 100 mg virkestoff sammen med et passende bæremiddel, som for eksempel stivelse.
Ved humanterapeutisk bruk er det i alminnelighet til-rådelig å gi 100 til 400 mg pr døgn i minst en uke, vanligvis i to eller tre uker.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater med den generelle formel Ihvor en av A^ og A2 betyr C1_5 alkyl; cykloheksyl; 3,4,5-trimetoksyfenyletyl; fenyl eventuelt substituert med 1-2 halogenatomer, trif luormetyl, C-j^ alkyltio, C;l_4 alkyl, C1-4 alkoksy, dietylaminometoksy eller metoksypyrrolidino; eller er tienyl eller furyl, og den andre av A± og A2 er C1-C4 alkyl som eventuelt er substituert med C1-C4 dialkylamino; vinyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med halogen eller C1-C4 alkyltio; eller er furyl,og terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at den sekundære alkohol a4 , 3-o-isopropyliden-l-metyl-5-(l-hydroksy-l-A]^) -metylpyridin etter vanlig teknikk oksyderes til et keton som derefter omsettes med en forbindelse med den generelle formel XA2, hvor X står for Br eller I og A2 har den ovenfor angitte betydning,i nærvær av magnesium i kokende dietyleter, hvorpå den resulterende tertiære alkohol behandles med et surt middel for å bryte isopropylidenringen og bevirke 3,4-cyklisering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB838327815A GB8327815D0 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841322L NO841322L (no) | 1984-10-08 |
| NO161802B true NO161802B (no) | 1989-06-19 |
| NO161802C NO161802C (no) | 1989-09-27 |
Family
ID=26285725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841322A NO161802C (no) | 1983-04-05 | 1984-04-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581363A (no) |
| JP (1) | JPS59193888A (no) |
| KR (1) | KR900005518B1 (no) |
| AU (1) | AU582113B2 (no) |
| CA (1) | CA1257269A (no) |
| CH (1) | CH660191A5 (no) |
| DE (1) | DE3412885C2 (no) |
| DK (1) | DK157931C (no) |
| DZ (1) | DZ629A1 (no) |
| EG (1) | EG18150A (no) |
| ES (1) | ES531285A0 (no) |
| FI (1) | FI76804C (no) |
| FR (2) | FR2543829B1 (no) |
| GR (1) | GR79577B (no) |
| HK (1) | HK11187A (no) |
| IE (1) | IE57424B1 (no) |
| IL (1) | IL71243A (no) |
| IN (1) | IN160104B (no) |
| IT (1) | IT1173770B (no) |
| LU (1) | LU85262A1 (no) |
| MA (1) | MA20084A1 (no) |
| MX (1) | MX167397B (no) |
| MY (1) | MY8600664A (no) |
| NL (1) | NL190328C (no) |
| NO (1) | NO161802C (no) |
| NZ (1) | NZ207552A (no) |
| OA (1) | OA07699A (no) |
| PT (1) | PT78361B (no) |
| SE (1) | SE458362B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| PT1169322E (pt) | 1999-03-08 | 2007-04-30 | Medicure Inc | Análogos de piridoxal para o tratamento de desordens causadas por uma deficiência em vitamina b-6. |
| AU5840200A (en) * | 1999-07-13 | 2001-01-30 | Medicure Inc. | Treatment of diabetes and related pathologies |
| WO2001013900A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| DK1268498T3 (da) | 2000-02-29 | 2005-08-08 | Medicure Int Inc | Kardioprotektive phosphater |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| WO2001072309A2 (en) | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| EP1299358B1 (en) | 2000-07-07 | 2007-06-13 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues as cardiovascular therapeutics |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| EP1773370A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-04-18 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| WO2006050598A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| WO2007059631A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| IN156817B (no) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1984
- 1984-03-13 IN IN229/DEL/84A patent/IN160104B/en unknown
- 1984-03-14 IL IL71243A patent/IL71243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-19 NZ NZ207552A patent/NZ207552A/en unknown
- 1984-03-19 GR GR74143A patent/GR79577B/el unknown
- 1984-03-21 CH CH1419/84A patent/CH660191A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 LU LU85262A patent/LU85262A1/fr unknown
- 1984-03-26 US US06/593,700 patent/US4581363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-28 FR FR8404807A patent/FR2543829B1/fr not_active Expired
- 1984-03-28 FR FR8404806A patent/FR2543956B1/fr not_active Expired
- 1984-03-30 FI FI841273A patent/FI76804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 NL NLAANVRAGE8401013,A patent/NL190328C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-01 DZ DZ847143A patent/DZ629A1/fr active
- 1984-04-02 MA MA20305A patent/MA20084A1/fr unknown
- 1984-04-03 PT PT78361A patent/PT78361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 EG EG221/84A patent/EG18150A/xx active
- 1984-04-03 SE SE8401841A patent/SE458362B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 IE IE826/84A patent/IE57424B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 KR KR1019840001772A patent/KR900005518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 ES ES531285A patent/ES531285A0/es active Granted
- 1984-04-04 NO NO841322A patent/NO161802C/no unknown
- 1984-04-04 MX MX008342A patent/MX167397B/es unknown
- 1984-04-04 AU AU26401/84A patent/AU582113B2/en not_active Ceased
- 1984-04-04 DK DK178084A patent/DK157931C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-05 IT IT20396/84A patent/IT1173770B/it active
- 1984-04-05 JP JP59066853A patent/JPS59193888A/ja active Granted
- 1984-04-05 OA OA58272A patent/OA07699A/xx unknown
- 1984-04-05 DE DE843412885A patent/DE3412885C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-05 CA CA000451348A patent/CA1257269A/en not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY664/86A patent/MY8600664A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-05 HK HK111/87A patent/HK11187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO161802B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive furo-(3,4-c)-pyridinderivater. | |
| FI75347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| EP2691394B1 (en) | Compounds for treatment of metabolic syndrome | |
| US4179563A (en) | 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production | |
| US5155123A (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01319487A (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| IL95091A (en) | History of 3,4-dihydro-6,8-similar acid H-6H2-pyrimido, B-1 [] 1,3 [] 2H HTZHI-7 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations | |
| GB2137618A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| JPS61130279A (ja) | ４，６−ジアリ−ル−テトラヒドロ−２ｈ−１，３，５−チアジアジン−２−チオン誘導体 | |
| CH630618A5 (fr) | Derives tetrazoles et leur preparation. | |
| SU1739851A3 (ru) | Способ получени производных тиено(3 @ ,4 @ :4,5)имидазо(2,1- @ )тиазола | |
| CZ182895A3 (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide per se and for treating diseases, and pharmaceutical composition based thereon | |
| JPS6229588A (ja) | ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 |