FI76804C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76804C FI76804C FI841273A FI841273A FI76804C FI 76804 C FI76804 C FI 76804C FI 841273 A FI841273 A FI 841273A FI 841273 A FI841273 A FI 841273A FI 76804 C FI76804 C FI 76804C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- methyl
- compound
- hydroxy
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 76804
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro- 6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden kaava I on -0 (I> ho — I I A, S** N^1 2
H3C
jossa kaavassa Αχ ja Ά2 ovat toisistaan riippumatta suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttymätön hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, furyyli- tai tienyyliryhmä, fenyylialkyyli- tai fenyylialkenyyliryhmä, tai sykloheksyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jolloin kukin ryhmien Αχ ja A2 esittämä ryhmä voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomilla, tri-fluorimetyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliaminoalkoksi-ryhmällä, jossa kussakin näistä kahdesta alkyyliryhmästä ja mainitusta alkoksiryhmästä on 1 - 5 hiiliatomia, tai o(- tai fi -alkoksi-N-pyrrolidinyyliryhmällä, jossa alkoksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, ja näiden johdosten terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat mielenkiintoisia terapeuttisen aktiivisuutensa vuoksi, pääasiallisesti, kun on kysymys 2 76304 ____ diureesiasta, verenpaineen alentamisesta ja munuaisten suojaamisesta sekä antihistamiinisina aineina.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että hapetetaan sekundäärinen alkoholi eli ct*r 3-o-isopropylideeni- l-metyyli-5-(1-hydroksi-l-Ai)-metyyli-pyridiini, jonka kaava on
"Vn H3Cn 'l |0H
H3c millä tahansa tavanomaisella tekniikalla ketoniksi, saatu ketoni saatetaan reagoimaan yleiskaavan XA2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on Br tai I ja A2 tarkoittaa samaa kuin edellä, magnesiumin läsnäollessa kiehuvassa dietyylieette-rissä ja käsitellään saatu tertiäärinen alkoholi happamella aineella, mikä katkaisee isopropylideenirenkaan ja aiheuttaa 3,4-syklisoitumisen.
Lähtöaineena käytetty sekundäärinen alkoholi saadaan aikaisemmassa patenttihakemuksessamme 820 353 kuvatulla tavalla.
Seuraava reaktiokaavio havainnollistaa keksinnön mukaista menetelmää 3 76804 H3Cv rv : B3C rv
?« 0 •<L JL I n i 1 II
—CH A. _8_v \rf\ C A.
XX XX
H3C H3C .
XA2
Mg/Et20
H,C
- Xr ' — xxr v
Keksintöä havainnollistetaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1 l,3-dihydro-3,3.6-trimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyrldiini ' * 76804 liuotettuna 600 ml:aan tislattua dietyy1ieetteriä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia ja sen jälkeen dietyylieetteri haihdutettiin pois alipaineessa (lähtöaineena käytetyn sekundäärisen alkoholin valmistuksen loppu). Reaktoriin kaadettiin yhdellä kertaa 450 ml kuivaa metyleenikloridia, 30,5 g (0,142 moolia) pyridiniumkloorikromaattia ja 2,35 g (0,0205 moolia) puhdasta ja kuivaa natriumasetaattia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen muutamia minuutteja, kun oli lisätty 200 ml kuivaa dietyyli-eetteriä. Liukenematon aines poistettiin, orgaaninen faasi suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljymäistä tuotetta (vaiheen (ii) loppu). Tämä tuote liuotettiin 400 mlraan dietyylieetteriä ja käsiteltiin sekoittamalla 12 tuntia huoneen lämpötilassa seoksella, joka oli saatu refluksoimalla 2 tuntia 400 ml dietyylieetteriä, 20 g (0,14 moolia) metyylijodidia ja 3,45 g (0,14 moolia) magnesiumia. Dietyylieetteri haihdutettiin pois alipaineessa; jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 0,5 litraa kloroformia ja tipottain ja samalla sekoittaen 150 ml 2N suolahappoa. Sekoittamista jatkettiin 2 tuntia, seos dekantoitiin, sakka pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotettiin uudelleen dietyylieetteriin, kiteytettiin, pestiin ja kuivattiin (vaiheen (ii) loppu). Näin saatu yhdiste käsiteltiin sen jälkeen 100 ml :11a väkevää suolahappoa huoneen lämpötilassa sekoittamalla 12 tuntia. Saatu sakka käsiteltiin kaksi kertaa etanolilla ja kiteytettiin uudelleen asetonista. Vaaleankeltaista tuotetta saatiin 15,9 g (67 %), sp. 247°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^10^13^2^ * ’ ^uo^e liukeni hyvin veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 2 l,3-dihydro-3-(n-pentyyli)-316-dimetyyli-7-hydroksi-furo-( 3,4-c ) -py ridiim Tämä tuote saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla metyylijodidi n-pentyylibromidilla vaiheessa (iii). Saanto:
II
5 76804 72 % tuotetta, sp. 222°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C2·HC1. Yhdiste liukeni erittäin hyvin veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 3 l,3-dihydro-3-fenyyli-3t6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)- pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) metyylijodidi fenyy1ibromidilla.
Saanto: 69 % kermanvalkoista tuotetta, sp. 245°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C15H15NV Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 4 l>3-dihydro-3-(p-kloorifenyyli)-3t6-dimetyyli-7-hydrok8i- furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä vaiheessa (i) p-kloorifenyylibromidia metyylijodidin asemesta. Saanto: 63 % valkoista kiteistä jauhetta, sp.
228°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^H^C1N02. HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 5 lt3-dihydro-3-(p-fluorifenyyli)-3.6-dimetyyli-7-hydroksi- furo-(3,4-c)-pyridiini
Yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) metyylijodidi p-fluorifenyylibromidilla.
Saanto: 71 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 238°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C15H14FN02· Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa mutta sen sijaan 0,1 N suolahappoon.
Γ 6 76804
Esimerkki 6 1.3- dihydro-3-(oi-tienyyli)-3,6-dimetyyli-7-hvdΓok8i-fuΓO-(3.4-c) -pyridi ini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 2 kuvatulla tavalla käyttämällä n-pentyylibromidin asemesta α-tienyylikloridia.
Saanto: 74 % beigenväristä tuotetta, sp. 198°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa jHjjNOjS.HC1. Yhdiste liukeni veteen.
Esimerkki 7 1.3- dihydro-3-/2-(3t4,5-trimetoksifenyyli)-etyyli/-3.6-dimetyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) metyylijodidi 1-kloori-2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etaanilla. Saanto: 83 S teoreettisesta valkoista tuotetta, sp. 219°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^HCl. Tuote liukeni veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 8 1.3- dihydro-3-etyyli-3-(n-propyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c )-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, kun metyylijodidi korvattiin n-propyylibromidilla vaiheessa (i) ja etyylijodidilla vaiheessa (iii). Saanto: 71 S valkoista kiteistä tuotetta, sp. 212°C (Tottoli). Tuotteen alkuaine-analyysi vastasi hyvin kaavaa C ^ 3^9^2 . HC 1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 9 1.3- dihydro-3-etyyli-3-(n-butyyli)-6-metyyli-7-hydrok8i-furo-(3,4-c)-py ridi ini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla korvaa- 7 76304 maila n-propyylibromidi n-butyylibromidilla. Saanto: 67 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 238°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C 24^21^2 · HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 10 1.3- dihydro-3-etyyli-3-fenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(,3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla korvaamalla n-propyylibromidi fenyylibromidilla. Saanto: 66 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 234°C (Tottoli).
Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^26^17^2* Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 11 1.3- dihydro-3-etyyli-3-(p-kloorifenyyli)-6-metvvli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla korvaamalla n-propyylibromidi p-kloorifenyylibromidilla. Saanto: 77 % kermanvalkoista tuotetta, sp. 215°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^^H^gClNO^. Tuote ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 12 1.3- dihydro-3-etyyli-3-m-trifluorimetyylifenyyli-e-metyyli-T-hydroksi-furo-O.A-O-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla korvaamalla n-propyylibromidi m-trifluorimetyylifenyyli-bromidilla. Saanto: 69 Ä valkoista kiteistä tuotetta, sp. 207-208°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^e* liuennut veteen huoneen lämpötilassa mutta kuitenkin 0,1N suolahappoon.
8 76804
Esimerkki 13 1.3- dihydro-3-etyyli-3-(a-furyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c )-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla korvaamalla n-propyy1ibromidi α-furyylibromidilla. Saanto: 73 % vaaleanpunaista tuotetta, sp. 192°C (Tottoli) (hajoaa). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^N0^.HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 14 1.3- dihydro-3-vinyyli-3-(p-metyylitio-fenyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla metyylijodidi p-metyylitio-fenyylibromidilla vaiheessa (i) ja vinyylibromidilla vaiheessa (iii). Saanto: 63 % kermanvalkoista kiteistä tuotetta, sp. 200°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C17H17NO2S.HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa mutta kuitenkin dimetyylisulfoksidiin.
Esimerkki 1$ 1.3- dihydro-3-propyyli-3-p-kloorifenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla metyylijodidi p-kloorifenyylibromidilla vaiheessa (i) ja propyylijodidilla vaiheessa (iii). Saanto: 61 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 188-190°C (hajoaa) (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C . ..H . - C1N0,,. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa
1 / lo L
mutta kuitenkin 0,1N suolahappoon.
9 76804
Esimerkki 16 11 3-dihydro-3-dimetyyliaminopropyyli-3-p-kloorifenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 15 kuvatulla tavalla korvaamalla propyylijodidi dimetyy1iamino-propyylibromidi1la . Saanto: 56 Ä valkoista kiteistä tuotetta, sp. 212°C (Tottoli), Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C19H23N2°2C^* Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa, mutta kuitenkin dimetyy1isu 1 foksi di in.
Esimerkki 17 lt3-dihydro-3,3-difenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)- pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla metyylijodidi fenyylibromidilla sekä vaiheessa (i) että (iii). Saanto: 66 % valkoista kiteistä jauhetta, sp. 260°C (hajoaa) (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^gH^^NO^.HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 18 l,3-dihydro-3-fenyyli-3-(p- tolyyli) -6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) fenyylibromidi p- tolyylibromidi11a Saanto: 73 ?ί valkoista kiteistä tuotetta, sp. 253°C (hajoaa) (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C^iHi^NOz·HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
10 76804
Esimerkki 19 1.3- dihydro-3-fenyyli-3-(p-fluori fenyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste valmistettiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) fenyylibromidi p-fluori fenyylibro-midilla. Saanto: 74 % valkoista kiteistä tuotetta, sp.
259°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^qH^FNC^ · H( 1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 20 lt3-dihydro-3-(p-trifluorimetyylifenyyli)-3-fenyyli-.6- metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla korvaamalla fenyylibromidi p-trifluorimetyylifenyylibromidilla vaiheessa (i). Saanto: 71 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 248°C (hajoaa). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^21^16^3^2'^^* Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 21 l<3-dihydro-3-(p-etoksifenyyli)-3-fenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla korvaamalla fenyylibromidi p-etoksifenyylibromidilla vaiheessa (i). Saanto: 58 % valkoista tuotetta, sp. 230°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^22^1^3 H(- * · Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 22 1.3- dihydro-3-(p-dietyyliaminometoksifenyyli)-3-fenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3.4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla a 76304 korvaamalla vaiheessa (iii) fenyy1ibromidi p-dietyyliamino-metoksifenyy1 ibromidi 1la. Saanto: 56 % beigenväristä jauhetta, sp. 202°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^25H28^2^3’ Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpöt ilassa.
Esimerkki 23 1.3- dihydro-3-{p-/N-(g-metoksipyrrolidinyyli)/-fenyyli}-3-fenyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 17 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (iii) fenyy1ibromidi p-/N-(g-metoksi-pyrro 1idi nyy1i )/-fenyy1ibromidi11 a. Saanto: 73 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 189°C (Tottoli). Tuotteen alkuaine-analyysi vastasi hyvin kaavaa ^.HC1. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 24 1.3- dihydro-3t3-di-(p-fluorifenyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (i) ja (iii) metyy1ijodidi p-fluorifenyyli-bromidilla. Saanto: 71 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 236-239°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^15^2^^2 * Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa mutta kuitenkin dimetyy1isu1 foksidiin.
Esimerkki 25 1.3- dihydro-3-(a-furyyli)-3-(p-metyylitio-fenyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (iii) etyylijodidi p-tiometyyli-fenyylibromidilla. Saanto: 52 % beigenväristä jauhetta, sp. 176°c (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi 12 76804 hyvin kaavaa C19H17MO^S.HC1. Yhdiste liukeni hieman veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 26 1.3- dihydro-3,3-di-(ot-furyyli)-6-metyyli-7-hydroksi-furo- ( 3,4-c )-py r idi im Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 13 kuvatulla tavalla korvaamalla vaiheessa (iii) etyylijodidi ot-furyy libromidil la.
Saanto: 56 ?q beigenväristä jauhetta, sp. 184°C (Tottoli).
Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C HNO,HC1.
16 13 4
Yhdiste liukeni hieman veteen huoneen lämpötilassa.
Esimerkki 27 1.3- dihydro-3-sykioheksyyli-3-(2,3-dikloorifenyyli^ό-ιτιε tyyli-7 -h ydroksi-furo- (3,4-c )-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla korvaamalla metyy1ijodidi 2,3-dikloorifenyy1ibromidilla vaiheessa (i) ja sykloheksyy1ibromidi1la vaiheessa (iii). Saanto: 76 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 195-197°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^21^^2^^2 * Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa, mutta kuitenkin 0,1N suolahappoon.
Esimerkki 28 lt3-dihydro-3-sykloheksyyli-3-(p-kloorifenyyli)-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 27 kuvatulla tavalla korvaamalla 2,3-dikloorifenyylibromidi p-kloorifenyyli-bromidilla vaiheessa (i). Saanto: 79 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 205-208°C (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa C20H22C* ' Yhc*is t e ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa, mutta kuitenkin 0,1N suolahappoon .
13 76804
Esimerkki 29 1.3- dihydro-3-sykloheksyyli-3-(p-fluori fenyyli)-6-metyyli- 7-hydroksi-furo-(3t4-c)-pyridiini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 28 kuvatulla tavalla korvaamalla p-k1oorifenyy1 ibromidi p-fluorifenyy1 ibromidi1la vaiheessa (i). Saanto: Θ3 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 208-210°C (hajoaa) (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^0^2^ NC^. Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa, mutta kuitenkin 0,1N suolahappoon .
Esimerkki 30 1.3- dihydro-3,3-disykloheksyyli-6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c ) -pyridi ini Tämä yhdiste saatiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla käyttämällä kummassakin vaiheessa sykloheksyylibromidia. Saanto: 69 % valkoista kiteistä tuotetta, sp. 187-190°C (hajoaa) (Tottoli). Tuotteen alkuaineanalyysi vastasi hyvin kaavaa ^20^29^2* Yhdiste ei liuennut veteen huoneen lämpötilassa, mutta kuitenkin D,1N suolahappoon.
TOKSISUUS
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toksisuus on määritetty oraalista tietä rotilla ja hiirillä. Mitään LD 50 arvoa ei saatu, sillä kuolemantapauksia ei esiintynyt rotilla annoksella 5 g/kg eikä hiirillä annoksella 2 g/kg.
Sub-akuuttia toksisuutta tutkittiin oraalista tietä rotilla ja koirilla annostuksilla 10,60 ja 360 mg/kg kuuden viikon ajan: Jälleen ei kuolemantapauksia ollut eikä havaittu mitään muutoksia mitattavissa suureissa.
1* 76804
FARMAKOLOGIA
Keksinnön mukaisten yhdisteiden mielenkiintoisuus on osoitettu erilaisilla farmakologisilla kokeilla.
.1. ) Virtsanerityksen pieneneminen rotilla Tämä tutkimus suoritettiin Wistar-koirasrotilla, joiden paino oli 250 - 260 g.
Käytettiin kuusitoistas eläinryhmää, joissa kussakin oli kahdeksan eläintä: Yksi vertailuryhmä, yksi ryhmä käsiteltiin referenssiyhdisteenä käytetyllä tieniilihapolla ja neljätoista ryhmää keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Kaikille näiden viidentoista ryhmän eläimille annettiin sama annos eli 50 mg/kg/päivä.
Eläimiä käsiteltiin 3 päivää ja sen jälkeen ne asetettiin virtsan keräämistä varten metaboliahäkkiin$ kontaminaation välttämiseksi ei käsittelyn aikana annettu ruokaa eikä juomaa. Kerätyt virtsatilavuudet lisättiin 6 tunnin ja 24 tunnin kuluttua. 6 tunnin kuluttua kullekin eläimelle annettiin 25 ml/kg fysiologista seerumia. Neljäntenä päivänä eläimille suoritettiin viimeinen hoitokerta ja verta otettiin retro-orbitaalisesta sinuksesta lievän dietyylieetteri-anestesian alla. Tulokset on ilmoitettu taulukossa 1.
2.) Vaikutus verenpaineeseen Tämä tutkimus suoritettiin Goldblatt'in menetelmällä indapamii-niin verrattuna rotilla, joilla oli indusoitu korkea verenpaine. Koska tämä menetelmä on yleisesti tunnettu, sitä ei ole tässä yhteydessä kuvattu. Tutkimus osoitti, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä oli tässä kokeessa ja samoilla terapeuttisilla annoksilla sama rottien verenpainetta alentava vaikutus.
15 76304 5. ) Vaikutus kaniinin kokeelliseen hyperlipemiaan Tämä tutkimus suoritettiin C.B. Ammerman’in ja kollegojen menetelmällä; Am. J. Phys. (1961) 2001 75-79.
Tässä menetelmässä indusoi juomisen v/iiden päivän estäminen kaniinilla voimakkaamman kolesterolin biosynteesin maksassa. Kuudennen päivän jälkeen verta otetaan vatsa valtimosta ja mitataan kokonaislipidit, triglyseridit, kokonaiskolesteroli, HDL-kolesteroli (entsymaattinen menetelmä sellu-loosa-asetaatti-elektroforeesin jälkeen).
Maksat poistetaan ja punnitaan. Kaikissa tapauksissa yhdisteet annettiin suoraan ruokatorveen kolmannen - viidennen päivän aikana. Tämä koe suoritettiin samanaikaisesti viidelletoista eläinryhmälle, joissa kussakin oli kuusi eläintä. Vertailuryhmiä oli kaksi (normaali vertailu ja vertailu ilman ruokaa). Referenssiryhmiä oli yksi (eläimille ei annettu ruokaa mutta ne oli käsitelty tieniilihapolla) ja viimeiselle kahdelletoista erälle annettiin kahtatoista keksinnön mukaista yhdistettä. Näille kolmelletoista viimeiselle ryhmälle annettiin yhdisteitä 50 mg/kg/päivä. Tulokset on ilmoitettu taulukossa 2, jossa kirjainten A - F merkitykset ovat : A: Maksojen paino, g, B: Kokonaislipidit, g/1, C: Triglyseridit, g/1, D: Kokonaiskolesteroli, g/1, F: HDL-koleteroli, g/1 (kaksi pystyriviä), F: LDL-kolesteroli, g/1.
16 76804 TAULUKK01
Antamistapa per os, lilavuudet (mi; Γ 50 mg/kg/päivä 0 - 6h 6 - 24h 0 - 24h
Vertailu 5,7 14,1 ' 19,8 8,0 8,9 16,7 .
T ieniilihappo I 10,2 10,6 20,8 __4____ ESIM. 3 10,2 10,6 20,6 ESIM. A 10',4 10,9 20,7 ESIM. 6 10,0 10,8 20,5 ESIM. 8 10,1 10,7 20,5 ESIM. 11 10,3 11,0 20,9 ESIM. 12 10,1 10,8 20,3 ESIM. 15 8,8 10,0 20, \ ESIM. 17 10,1 10,8 21,0 _ ____________ J .
ESIM. 20 10,5 11,4 21,3 -----1 ESIM. 21 10,2 10,9 20,8 ESIM. 24 10,1 10,6 20,2 ESIM. 28 9,8 10,9 20,4 ESIM. 30 10,5 11,2 21,1 -—---:_ 17 7 6 3 0 4 TAULUKKO 2
Plasman arvot Lipopro- Koko- teiinien naisko- kolesteroli lesteroli A I C D f Τ' l
Vertai- 3 52 5 ,e iti9 o .ei o,ie or29 4,73 lu
Vertailu * ilman 2,52 11,10 1,23 2,66 0,*1 2,12 6,81 ruokaa__„______ 2,80 12,28 1,97 2,48 0,23 1,77 15,72 ESIM. 1 2,63 11,05 1,48 2,51 0,31 1,70 8,01 ESIM. 3 2,79 11,67 1,53 2,47 0,30 1,62 7,93 ESIM· 6 2,72 11,44 1,57 2,50 0,24 1,65 8,17 ESIM. 8 2,72 12,04 1,47 2,48 0,27 1,67 .8,31 ESIM. Il 2,65 11,56 1,61 2,50 0.28 1,67 7,79 ESIM. 12 2.66 12,10 1,62 2,46 0,29 1.63 8,16 ESIM. 15 2,77 11,86 1,44 2,49 0,25 1,66 8,19 ESIM. 17 2,70 11,93 1,49 2,47 0,27 1,64 8,24 ESIM. 20 2,69 11,79 1,44 2,51 0,26 1.64 8,12 ESIM. 24 2,78 l!;97 1,48 2,46 0,27 1,70 7,85 ESIM. 28 2,62 11,46 1,48 2,4Γ 0,23 1,64 8,22 ESIM. 30 ^ 2,65 11,88 1.50 2,53 0,29 1,67 8,22 1U 76804
Eri kokeiden yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on normaali diureettinen vaikutus hieman parempi kuin samaan kemialliseen perheeseen (tiatsi-diinit) kuuluvilla tunnetuilla diureetei 1la. Ihmisten hoidossa ne myös alentavat verenpainetta, mikä on melko tavallista diureeteilla, mutta rajoittuu potilaisiin, joilla esiintyy hypertensiota. Toinen tärkeä seikka on, että ne merkitsevästi alentavat veren lipidimääriä: Tämä on erittäin toivottava vaikutus, sillä diureeteilla hoidetut potilaat kärsivät yleensä myös arterioskleroosista tai muista verenkierron toimintavajavuuksista, joissa 1ipidimäärien alentaminen on erittäin toivottavaa. Tästä syystä tämän keksinnön yhdisteitä voidaan pitää diureetteina, jotka suojaavat potilasta paremmin.
KLIINISET KOKEET
Kliininen koe suoritettiin 127 potilaalla käyttämällä esi-merkkkien 3, 4 ja 5 yhdisteitä. Jokainen potilas käsiteltiin seuraavasti: Päivinä 1, 3, 5 ja 7 annettiin (kaksinkertainen sokkokoe) valittua yhdistettä yksi 100 mg tai 200 mg tai 400 mg annos tai vastaava määrä plasebota aamupäivällä klo 10.00 täydellisen virtsaamisen jälkeen. Virtsat kerättiin talteen seuraavan 24 tunnin aikana diureesian määrittämistä varten. Päivinä 2, 4 ja 6 ei mitään hoitoa annettu.
Annoksella 100 mg nousi diureesia 130 - 164 %, 200 mg annoksella 192 - 248 % ja 400 mg annoksella 228 - 371 % (prosentit laskettu plasebon vaikutuksesta). Sietokyky oli parempi kuin sivulla 2 viitatun aikaisemman patenttihakemuksen yhdisteillä.
ANTAMISHU0T0
Suositeltuja antamistapoja ovat tabletit ja gelatiinikapselit; tableteilla annostusyksikkö sisältää 50 tai 100 mg aktiivista
II
19 76804 ainesosaa sekä vastaavaa kantajaa, kuten esimerkiksi tärkkelystä.
ANNOSTUS
Ihmisten hoidossa on yleensä toivottavaa antaa 100 - 400 mg päivässä vähintään yksi viikko ja yleensä 2 tai 3 viikkoa.
Claims (1)
- 20 7 630 4 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1,3-dihydro- 6-metyyli-7-hydroksi-furo-(3,4-c)-pyridiinijohdoksia, joiden kaava I on -0 Jy. >- A, ho —r nr (I) J! IJ a2 H3CTSx N x jossa kaavassa A^ ja A2 on toisistaan riippumatta suoraketjuinen tyydytetty tai tyydyttyinätön hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, furyyli- tai tienyyliryhmä, fenyylialkyyli- tai fenyylialkenyyliryhmä, tai sykloheksyyliryhmä tai fenyyliryhmä, jolloin kukin ryhmien A^ ja A2 esittämä ryhmä voi olla substi-tuoitu yhdellä tai useammalla kloori- tai fluoriatomilla, tri-fluorimetyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkyylitioryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jossa kussakin alkyyliryhmässä on 1 - 5 hiiliatomia, dialkyyliaminoalkoksi-ryhmällä, jossa kussakin näistä kahdesta alkyyliryhmästä ja mainitusta alkoksiryhmästä on 1 - 5 hiiliatomia, tai ¢(- tai /3-alkoksi-N-pyrrolidinyyliryhmallä, jossa alkoksiryhmässä on 1-5 hiiliatomia, ja näiden johdosten terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että sekundäärinen alkoholi eli o4 , 3-o-isopro-pylideeni-l-metyyli-5-(l-hydroksi-1-Αχ)-metyyli-pyridiini hapetetaan millä tahansa tavanomaisella tekniikalla ketoniksi, saatu ketoni saatetaan reagoimaan yleiskaavan XA2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa X on Br tai I ja A2 tarkoittaa samaa kuin edellä, magnesiumin läsnäollessa kiehuvassa dietyyli-eetterissä ja käsitellään saatu tertiäärinen alkoholi happa-mella aineella, mikä katkaisee isopropyylideenirenkaan ja aiheuttaa 3,4-syklisoitumisen. H
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB8309165 | 1983-04-05 | ||
| GB838327815A GB8327815D0 (en) | 1983-10-18 | 1983-10-18 | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8327815 | 1983-10-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841273A0 FI841273A0 (fi) | 1984-03-30 |
| FI841273A FI841273A (fi) | 1984-10-06 |
| FI76804B FI76804B (fi) | 1988-08-31 |
| FI76804C true FI76804C (fi) | 1988-12-12 |
Family
ID=26285725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841273A FI76804C (fi) | 1983-04-05 | 1984-03-30 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridinderivat. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4581363A (fi) |
| JP (1) | JPS59193888A (fi) |
| KR (1) | KR900005518B1 (fi) |
| AU (1) | AU582113B2 (fi) |
| CA (1) | CA1257269A (fi) |
| CH (1) | CH660191A5 (fi) |
| DE (1) | DE3412885C2 (fi) |
| DK (1) | DK157931C (fi) |
| DZ (1) | DZ629A1 (fi) |
| EG (1) | EG18150A (fi) |
| ES (1) | ES8601998A1 (fi) |
| FI (1) | FI76804C (fi) |
| FR (2) | FR2543956B1 (fi) |
| GR (1) | GR79577B (fi) |
| HK (1) | HK11187A (fi) |
| IE (1) | IE57424B1 (fi) |
| IL (1) | IL71243A (fi) |
| IN (1) | IN160104B (fi) |
| IT (1) | IT1173770B (fi) |
| LU (1) | LU85262A1 (fi) |
| MA (1) | MA20084A1 (fi) |
| MX (1) | MX167397B (fi) |
| MY (1) | MY8600664A (fi) |
| NL (1) | NL190328C (fi) |
| NO (1) | NO161802C (fi) |
| NZ (1) | NZ207552A (fi) |
| OA (1) | OA07699A (fi) |
| PT (1) | PT78361B (fi) |
| SE (1) | SE458362B (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4735950A (en) * | 1983-04-05 | 1988-04-05 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6043259A (en) * | 1998-07-09 | 2000-03-28 | Medicure Inc. | Treatment of cardiovascular and related pathologies |
| ES2250112T3 (es) | 1999-03-08 | 2006-04-16 | Medicure Inc. | Analogos de piridoxal para el tratamiento de trastornos causados por carencia de vitamina b6. |
| CA2376029A1 (en) | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Medicure Inc. | Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications |
| WO2001013900A2 (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medicure International Inc. | Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds |
| US7442689B2 (en) * | 2000-02-29 | 2008-10-28 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates and malonates |
| ATE293119T1 (de) | 2000-02-29 | 2005-04-15 | Medicure Int Inc | Cardioprotektive phosphonate |
| AU784840B2 (en) | 2000-03-28 | 2006-07-06 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US6548519B1 (en) | 2001-07-06 | 2003-04-15 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses |
| EP1299358B1 (en) | 2000-07-07 | 2007-06-13 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues as cardiovascular therapeutics |
| US6897228B2 (en) * | 2000-07-07 | 2005-05-24 | Medicure International Inc. | Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses |
| US20040121988A1 (en) * | 2001-03-28 | 2004-06-24 | Medicure International Inc. | Treatment of cerebrovascular disease |
| US20040186077A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Medicure International Inc. | Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents |
| AU2005259735A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-12 | Medicure International Inc. | Combination therapies employing platelet aggregation drugs |
| US20070060549A1 (en) * | 2004-08-10 | 2007-03-15 | Friesen Albert D | Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders |
| US20060094749A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Medicure International Inc. | Substituted pyridoxines as anti-platelet agents |
| AU2005304220A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-18 | Medicure International Inc. | Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs |
| US7459468B2 (en) * | 2004-10-28 | 2008-12-02 | Medicure International, Inc. | Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents |
| AU2006317440A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Medicure International Inc. | Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008582B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Pyridine derivative |
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (fi) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras |
-
1984
- 1984-03-13 IN IN229/DEL/84A patent/IN160104B/en unknown
- 1984-03-14 IL IL71243A patent/IL71243A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-19 GR GR74143A patent/GR79577B/el unknown
- 1984-03-19 NZ NZ207552A patent/NZ207552A/en unknown
- 1984-03-21 CH CH1419/84A patent/CH660191A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-03-21 LU LU85262A patent/LU85262A1/fr unknown
- 1984-03-26 US US06/593,700 patent/US4581363A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-28 FR FR8404806A patent/FR2543956B1/fr not_active Expired
- 1984-03-28 FR FR8404807A patent/FR2543829B1/fr not_active Expired
- 1984-03-30 FI FI841273A patent/FI76804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-30 NL NLAANVRAGE8401013,A patent/NL190328C/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-01 DZ DZ847143A patent/DZ629A1/fr active
- 1984-04-02 MA MA20305A patent/MA20084A1/fr unknown
- 1984-04-03 PT PT78361A patent/PT78361B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 EG EG221/84A patent/EG18150A/xx active
- 1984-04-03 SE SE8401841A patent/SE458362B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 AU AU26401/84A patent/AU582113B2/en not_active Ceased
- 1984-04-04 MX MX008342A patent/MX167397B/es unknown
- 1984-04-04 DK DK178084A patent/DK157931C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 KR KR1019840001772A patent/KR900005518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 IE IE826/84A patent/IE57424B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 NO NO841322A patent/NO161802C/no unknown
- 1984-04-04 ES ES531285A patent/ES8601998A1/es not_active Expired
- 1984-04-05 JP JP59066853A patent/JPS59193888A/ja active Granted
- 1984-04-05 DE DE843412885A patent/DE3412885C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-05 CA CA000451348A patent/CA1257269A/en not_active Expired
- 1984-04-05 IT IT20396/84A patent/IT1173770B/it active
- 1984-04-05 OA OA58272A patent/OA07699A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY664/86A patent/MY8600664A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-05 HK HK111/87A patent/HK11187A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI76804C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)- pyridinderivat. | |
| FI75347C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla furo-(3,4-c)-pyridinderivat. | |
| US4735950A (en) | Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same | |
| NL8403353A (nl) | Nieuwe 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridinederivaten, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| KR860001602B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| CS226020B2 (en) | Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives | |
| JP2726999B2 (ja) | イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4081449A (en) | Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyranopyridines | |
| GB2154583A (en) | pyrimidobenzthiazoles | |
| US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| CS228944B2 (en) | Production of 4-piperazinyl 1-4-phenylquinazoline derivatives | |
| GB2137618A (en) | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| EP0045473B1 (en) | A pharmaceutical composition containing a benzofuran-carboxamide derivative as the active ingredient | |
| HU193360B (en) | Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives | |
| US4128648A (en) | Substituted pyrano[4,3-d]-thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| US4279910A (en) | Quinazoline therapeutic agents | |
| CS256398B2 (cs) | Způsob výroby derivátů fonylnonatetraenových kyselin | |
| HU201330B (en) | Process for producing new thieno (3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)thiazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET |