KR830000043B1 - 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법 - Google Patents

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Description

3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로알칸온의 제조방법

본 발명은 중추신경계용 약제, 진경제, 이뇨제 및 지사제로 유효한 다음 일반식 (I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R₂는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 페닐 또는 알킬부위에 탄소수가 1 내지 4인 페닐알킬그룹이며,

Z는 탄소수 1 내지 13의 알킬렌 또는 -(alk₁)_m-O-(alk₂)_n-(여기서 (alk₁) 및 (alk₂)는 탄소수 1 내지 13의 알킬렌이며, 단 (alk₁)+(alk₂)의 탄소원자의 총수는 13을 넘지 않아야 하고 m 및 n은 각각 0 또는 1이다)이며

W는 수소, 피리딜 또는

W₁(여기서 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이다)이며

R₁′는 하이드록시 보호기이다.

많은 진통제가 시판됨에도 불구하고 신규 및 진보된 약제에 대한 연구가 계속되고 있으며, 광범위한 고통을 구제하는데 유용하고 극소의 부작용을 수반하는 제제가 요구되고 있다.

가장 널리 사용되는 제제인 아스피린은 극심한 고통을 제거하는 데는 실질적으로 아무런 가치가 없으며 여러가지 좋지 않은 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. d-프로폭시펜, 코데인 및 모르핀과 같은 기타 진통제는 탐닉성을 가질 위험이 있다. 따라서 진보되고 강력한 진통제에 대한 필요성은 확실하다.

1971년 4월 27일에 특허된 미합중국 특허 제3,576,887호에는 중추신경계 억제제로서 사용되는 6,6-디알킬테트라하이드로 및 헥사하이드로-디벤조〔b,d〕피란을 제조하기 위한 중간물질로 사용되는 1-(1′-하이드록시알킬)-2-0-하이드록시페닐 사이클로헥산 또는 -엔 화합물류가 발표되어 있다.

본 발명자들은 본 발명의 상기 일반식(I)의, 3-위치에 2-하이드록시-4-(치환된)-페닐그룹을 가지는 사이클로알칸온, 사이클로알칸올 및 이들의 불포화 동족체가 인체를 포함한 포유동물에 대한 중추신경계용 약제, 특히 진통제, 신경안정제, 진정제 및 항불안제로서 또는 진경제, 이뇨제 및 지사제로서 유용하다는 것을 발견하였다.

본 발명에는 상기 화합물의 투여형으로 적합한 유도체가 포함되며 또한 염기성 그룹을 함유하는 일반식(I) 화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 본 발명에 포함된다.

이와 같은 전형적인 화합물로는 W가 피리딜이고 및/또는 OR₁′이 염기성 에스테르 부위를 나타내는 화합물이다. 2개의 염기성 그룹을 갖는 화합물에서는 다가 산부가염이 물론 가능하다.

이와 같은 약학적으로 무독한 산부가염의 대표적인 예는 염산염, 브론산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 시트레이트, 아세테이트, 설포살리실레이트, 타트레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 말로네이트, 말리에이트, 파모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 석시네이트, 글루코네이트, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 락테이트, 만델레이트 및 메탄 설포네이트와 같은 유기산염 등이 있다.

일반식(I) 화합물의 케토 및 헤미케탈 형태는 본 발명에 포함된다. 사이클로 부위의 1-위치와 페놀성 또는 치환된 페놀성 부위의 3-위치의 치환체 사이의 시스-관계와 또한 사이클로알킬부위의 3-과 4-치환체 사이 및 4-와 5-치환체 사이의 트란스 관계는 생물학적 활성이 크기(양적으로) 때문에 바람직하다.

이와 동일한 이유로, 트란스-3,4-관계는 일반식(I) 화합물에서 바람직하다.

상기 일반식은 편리상 라세미 화합물로서 나타낸다. 그러나 상기 일반식은 일반적으로 본 발명에 따른 변형 라세미 화합물, 부분입체 이성체의 혼합물, 순수한 대장체 및 부분입체 이성체를 표함한다. 라세미 혼합물, 부분입체 이성체 혼합물, 순수한 대장체 및 부분입체 이성체의 용도는 하기에 기술된 생물학적 측정방법에 따라 결정한다.

일반식(I)의 포화 사이클로알킬 화합물은 제1단계로 페놀성 하이드록시 그룹을 보호함을 특징으로 하는 일련의 반응에 의해 적절한 2-브로모 5-(Z-W 치환된)페놀로부터 제조된다. 즉, 일반식(I) 화합물은 하기 일반식(II)의 브로모페놀 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 사이클로알케논과 그리나드 반응을 시켜 제조한다.

상기 식에서

R₂, Z 및 W는 상술한 바와 같고

Q는 -CH₂-, -CH₂CH(R₄)-, -(CH₂)₂CHR₄또는 -(CH₂)₃CHR₄이고(여기에서, R₄는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이다.)

R₁′는 하이드록시 보호그룹이다.

적절한 보호그룹은 연이은 반응에 의해 간섭을 받지 않으며, 상기 화합물 또는 그로부터 생성된 화합물의 다른 위치에서 불필요한 반응을 일으키지 않는 조건하에서 제거될 수 있는 그룹이다.

이와 같은 보호그룹의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 벤질 또는 치환된 벤질 등이며 치환체는 예를 들어 탄소수 1 내지 4의 알킬, 할로(염소, 브롬, 불소, 요오드) 및 탄소수 1 내지 4의 알콕시이다.

에테르보호 또는 차단그룹은 아세트산에 녹인 브롬산 또는 48%의 수성 브롬산을 사용하여 제거할 수 있다. 반응은 상승된 온도, 바람직하게는 환류온도에서 수행한다. 그러나 Z가 -(alk₁)_m-O-(alk₂)_n-일때는 에테르 결합의 분열을 막기위해 폴리인산 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산을 사용하여야 한다.

요오드산, 피리딘 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 같은 기타 시약을 사용하여 메틸 또는 에틸그룹과 같은 보호에테르 그룹을 제거할 수 있다. 보호그룹이 벤질 또는 치환된 벤질그룹일때 이들은 촉매적 수첨분해로 제거할 수 있다.

적절한 촉매는 팔라듈 또는 백금이고 특히 탄소상에서 지지된 것이 좋다. 이와는 달리 트리플루오로 아세트산을 사용하여 용매화 분해로 제거할 수 있다. 또한 실온의 반응-비활성 용매 중에서 n-부틸리튬으로 처리하여 반응을 수행하기도 한다.

보호그룹의 명확한 화학구조는 본 발명의 중요성이 상기의 방법으로 수행되는 능력에 있으므로 본 발명에 대해 그다지 한정적이 아니다. 적절한 보호그룹의 선택 및 확인은 당분야의 숙련가는 쉽게 수행할 수 있다. 하이드록시 보호그룹으로서의 그룹의 안정성 및 효율성은 본 명세서에서 설명하는 반응과정에서 사용되는 그룹으로 결정할 수 있다. 따라서 상기 그룹은 쉽게 제거되어 하이드록시 그룹을 재생산할 수 있는 그룹이어야 한다. 메틸 및 벤질은 쉽게 제거되므로 바람직한 보호그룹이다.

보호된 2-브로모-5-(Z-W 치환된)페놀을 반응-비활성 용매 내에서, 및 일반적으로는 촉진제 예를 들어 염화물, 브롬화물 및 요오드화물(1,4-부가반응을 촉진시킨다)과 같은 제1구리염의 존재하에서 적절한 4-R₂-2-사이클로 알켄-1-온(예 : 4-R₂-2-사이클로헥센-1-온)과 함께 마그네슘과 반응시킨다.

적절한 반응-비활성 용매는 환상 및 비환상 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸렌글리콜의 디메틸에테르(디글라임)이다. 그리나드 시약은 공지의 방법, 예를 들어 테르라하이드로푸란과 같은 반응-비활성 용매중에서 1몰의 브로모 반응물과 2몰의 마그네슘과의 혼합물을 환류시켜 형성된다.

상기 혼합물을 0 내지 -20℃로 냉각시킨후 요오드화 제1구리를 가하고 다시 0 내지 -20℃의 온도에서 적절한 2-사이클로알켄-1-온을 가한다. 사용되는 요오드화 제1구리의 양은 한정적이 아니며, 매우 넓은 범위에서 변경시킬 수 있다. 브로모 반응물 1몰당 0.2 내지 0.02몰 범위로 사용하면 페놀성 하이드록시 그룹이 보호된 사이클로 알칸온의 수율이 만족스럽게 향상된다.

보호된 사이클로알칸온을 적절한 시약으로 처리하여 보호그룹을 제거한다. 벤질그룹은 상술한 방법으로 편리하게 제거된다. 보호그룹이 알킬그룹(메틸 또는 에틸)일 경우 이것은 상기 방법에 의하거나 피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 제거된다.

R₂가 알킬렌 그룹일때 생성된 사이클로알켄온은 R₂가 알킬인 상응하는 사이클로알켄온(I)을 제조하는 중간물질로 사용된다.

일반식(I)의 사이클로 알칸올은 보호된 사이클로 알칸온을 환원시켜 제조한다. 나트륨 보로하이드라이드는 목적한 생성물을 만족할 만한 수율로 얻을 수 있는 것은 물론 페놀성 하이드록시 그룹상에 보호그룹을 유지시키고 하이드록실성 용매(메탄올, 에탄올, 물)와 서서히 반응하므로 용매로서도 사용될 수 있기 때문에 바람직한 환원제이다. 반응온도는 -40 내지 30℃가 보통 사용된다. 환원의 선택성을 증가시키기 위하여 보다 낮은 온도, 예를 들어 -70℃ 이하의 온도도 사용될 수 있다.

높은 온도는 나트륨 보로하이드라이드와 하이드록실성 용매와의 반응을 야기시킨다. 환원반응에 높은 온도가 바람직하거나 필요할 경우 이소프로필 알코올 또는 디에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르를 용매로 사용한다. 때로는 칼륨 트리-2급-부틸 보로하이드라이드가 입체 선택적으로 트란스-1,3-페닐 사이클로알칸올의 형성을 가능하게 하므로 환원제로서 바람직하다. 환원반응은 -50℃ 이하의 온도에서 등몰량의 케톤 화합물 및 환원제를 사용하여 무수 테트라하이드로푸란 중에서 수행한다.

기타 환원제, 예를 들어 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용할 때는 무수상태 및 비-하이드록시성 용매, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜의 디메틸에테르가 필요하다.

이중결합이 2,3-위치에 있는 일반식(I) 화합물은 적절히 보호된 2-브로모-5-(Z-W 치환된) 페놀을 -30 내지 +10℃의 온도의 반응-비활성 용매중에서 3-알콕시-2-사이클로-알켄-1-온(알콕시그룹에 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다)과 반응시켜 제조한다. 상기에 의해 생성된 보호된 사이클로알칸온을 전술한 바와 같이 탈보호시키고 상응하는 사이클로알칸올로 환원시킨다. 이와는 달리 보호된 사이클로알칸온을 예를 들어 나트륨보로하이드라이드를 사용하여 보호된 사이클로알칸올로 화학적으로 환원시키고 이것을 탈보호시켜 페놀성 하이드록시 그룹을 다시 생성시킨다.

이중결합이 3,4-위치에 있는 일반식(I) 화합물은 이중결합이 2,3-위치에 있는 일반식(I) 화합물로부터 제조된다. 이 공정은 적절한 2,3-불포화된 일반식(I)화합물을, 부산물인 물을 공비 제거시킬 수 있는 벤젠과 같은 용매중에서 p-톨루엔 설폰산과 같은 탈수제의 존재하에서 탄소수 2 내지 4의 알킬렌글리콜로 케탈화시키는 공정이다. 이중결합이 3,4-불포화된 케탈유도체로 이성화된다. 약산처리에 의해 탈케탈화시키면 일반식(I)의 3,4-불포화 화합물이 생성된다.

상기에 기술된 바와 같이 옥소그룹을 환원시키면 상응하는 알코올이 생성된다.

2-브로모-5-(Z-W 치환된) 페놀 반응물을 적절한 3-(Z-W 치환된) 페놀을 공지방법, 예를 들어, 20 내지 30℃에서 사염화탄소중에서 브롬으로 처리하여 브롬화시켜 제조한다. 필요한 3-(Z-W치환된) 페놀이 기지의 화합물이 아닐 경우 이것은 여기에 기술되어 있는 방법으로 제조된다. Z부위가 알킬렌 또는 -(alk₁)_m-O-(alk₂)_n-인 상기의 반응물을 제조하는 편리한 방법은 하이드록시 그룹을 벤질에테르를 형성시켜 보호시킨 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸 프로피온 알데하이드와 같은 적절한 알데하이드상에서 위티그 반응시키는 방법이다. 상기의 알데하이드는 적절한 알킬트리페닐 포스포늄 브로마이드로 처리하고 그의 알킬그룹은 프로피온 알데하이드 그룹을 원하는 길이만큼 연장시킨다. 전형적인 방법에서는 알데하이드 반응물을 30℃ 이하의 온도, 예를 들어 10 내지 30℃에서 디메틸설폭시드내의 디메틸 나트륨 및 알킬트리페닐 포스포늄 브로마이드의 스러리에 가한다. 반응이 종결되면 알켄 치환된 바호된 페놀을 공지의 방법으로 회수한다. 탄소상의 팔라듐상에서 알켄에 수소첨가시켜 목적생성물인 3-(Z-W치환된) 페놀 벤질에테르를 수득한다. 출발물질인 (3-하이드록시페닐) 치환된 알데하이드 및 알킬트레페닐포스포늄브로마이드 반응물을 잘 선택하여 필요로 하는 3-(Z-W 치환된) 페놀 반응물을 수득한다.

3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로 알칸온을 4-하이드록시그룹 위치에서 선택적으로 알킬화시킬 때는 제1단계로 3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로알칸온을 케탈로 전환시키는 것이 편리하다.

이와 같은 전환반응은 공지의 방법에 따라 케탈화, 예를 들어 3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로 알칸온을 부산물인 물을 제거할 수 있는 조건하에서 황산, P-톨루엔설폰산, 염화수소와 같은 산의 존재하에서 알코올, 특히 탄소수 1 내지 4의 알코올과 반응시켜 수행한다.

바람직한 방법은 3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로 알칸온을 오르토포름산 에스테르의 알코올 부위에 상응하는 알코올 중에서 용액상태의 오르토포름산 에스테르와 반응시키는 방법이다. 트리메틸 오르토포르메이트 및 메탄올은 농황산, 무수 염화수소 또는 촉매로서의 염화암모늄과 함께 우수한 반응물이다.

생성된 케탈을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산수용체의 존재하에서 적절한 알킬화제, 예를 들어 W 및 Z가 상술한 바와 같고 X가 클로로, 브로모, 메실옥시(CH₃-SO₂-O)및 토실옥시(P-CH₃-C₆H₄-SO₂-O-)로 구성되는 그룹에서 선택된 기인 W-Z-X와 반응시켜 알킬화한다.

알킬화된 케탈을 공지의 방법으로 수성산으로 처리하여 탈케탈화 한다.

Z가 알킬렌 또는 (alk₁)_m-O-(alk₂)_n-인 3-(Z-W 치환된) 페놀을 제조하는 또 다른 방법은 적절한 페놀성 알데하이드 또는 케톤, 예를 들어 3-하이드록시벤즈 알데하이드 또는 3-(하이드록시페닐) 알킬 케톤상에서 위티그 반응을 시키는 방법이며 이때 페놀성 하이드록시 그룹은 벤질, 메틸 또는 에틸 에테르로 전환시켜 보호시킨다. 적절한 반응물을 선택하여 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹(Z)을 갖는 화합물을 생성시킬 수 있다. 케톤, 예를 들어 3-하이드록시 아세토페논을 반응물로 사용할 때 Z가 페닐그룹에 인접하여 있는 탄소원자상에 메틸그룹을 갖는 화합물이 수득된다.

다른 위치, 예를 들어 알킬렌 그룹의 β-탄소원자상에서의 메틸 또는 에틸그룹의 치환은 적절한 카보알콕시 알킬리덴 트리페닐포스포란, 예를 들어 (C₆H₅)₃P=C(R′ )-COOC₂H₅를 선택하여 수행된다. 상기에 의해 생성된 불포화 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 상응하는 알코올로 환원시킨다.

이와 달리 페놀성 보호그룹이 벤질(예 : 메틸) 이외의 그룹일 때는 이 불포화 에스테르를 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적으로 환원시킨 후 생성된 포화 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 알코올을 수득한다. 이와 같이 하여 생성된 알코올을 상응하는 토실레이트 또는 메실레이트로 전환시키고 이 토실레이트 또는 메실레이트를 적절한 HO-(alk₂)-W 반응물의 알칼리 금속염으로 알킬화한 후 마지막으로 보호그룹을 제거하여 목적하는 3-(Z-W 치환된) 페놀을 수득한다.

상기의 반응 순서는 알코올 화합물을 토실레이트 또는 메실레이트로 전환시키는 것 대신에 알코올을 브롬화시키는 등의 변형을 시킬 수 있다. 삼브롬화인은 편리한 브롬화제이다. 다음으로 이 브로모 유도체를 적절한 염기의 존재하에서 적절한 HO-(alk₂)-W와 반응시킨다(윌리암슨 에테르 합성).

이 브로모 화합물은 또한 상기의 순서에 따라 알킬렌 부위의 사슬길이를 연장시켜 Z가 -알킬렌-W인 화합물을 제조할 때의 중간체로도 유용하다. 이 반응과정에서는 브로모 유도체를 트리페닐 포스핀으로 처리하여 상응하는 트리페닐 포스포늄 브로마이드를 수득한다. 트리페닐 포스포늄 브로마이드를 수소화나트륨 또는 n-부틸리튬과 같은 염기의 존재하에서 적절한 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 불포화유도체를 수득한 후 촉매적 수소첨가시켜 상응하는 포화화합물을 수득한다.

알킬 또는 아르알킬그룹, 특히 방향족 핵에 인접하여 있는 탄소원자가 3급 탄소원자인 그룹을 방향족 핵에 도입시키는 또 다른 방법은 구아이아클을 메탄설폰산과 같은 산의 족재하에서 3급 알코올로, 산촉매화된 친전자성 방향성 치환시킴을 특징으로 한다. 일반적인 공정은 메탄설폰산과 동몰량의 구아이아클의 혼합물과 3급 알코올을 30 내지 80℃ 온도에서 반응이 종료될 때까지 반응시킨다. 생성물은, 상기 반응혼합물을 얼음에 부은후 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매로 추출하여 생성물을 분리한다.

2-메톡시-4-알킬 페놀을, 페놀성 하이드록시그룹을 제거하여 목적하는 3-알킬페놀로 전환시킨다.

이 공정은 하이드록시 그룹을 디에틸 클로로 포스포네이트와 같은 디알킬 클로로 포스포네이트 또는 디에틸 포스포네이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 디알킬 포스포네이트 그룹으로 전환시킴을 특징으로 한다.

디알킬 포스포네이트를 리튬/암모니아로 처리한후 생성된 알킬화된 메틸 에테르를 삼브롤화 붕소 또는 피리딘 염화수소 또는 기타의 탈메틸화제로 탈메틸화시켜 목적하는 3-알킬페놀을 수득한다.

-Z-W가 -0-(alk₂)_n-W인 본 발명의 화합물을 제조하는 편리한 방법은 출발물질로 4-브로모 테조르시놀을 사용하는 것이다. 이 공정은 테소트시놀의 두 개의 하이드록시 그룹을 공지의 방법에 따라 벤질화시켜 보호함을 특징으로 한다. 벤질그룹은 촉매적 수소첨가에 의해 에테르 그룹인 -0-(alk₂)_n-W를 분해시키지 않은 채로 쉽게 제게되므로 본 방법에서 보호그룹으로서 바람직하다.

알킬(예 : 메틸 또는 에틸)과 같은 기타의 보호그룹도 물론 사용될 수 있다. 그러나 벤질 보호그룹이 부반응을 감소시키므로 바람직하다. 보호된 4-브로모 레조스시놀을 그리나드 반응시키고 상술한 방법으로 반응-비활성 용매 중에서 적절한 사이클로알켄온과 반응시킨다. 이와 같이 하여 수득된 3-(2,4-디벤질옥시페닐) 사이클로 알칸온을 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소첨가하여 상응하는 3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로 알칸온을 수득하며 이 생성물은 헤미케탈의 형태로 존재한다.

이 헤미케탈을 농황산의 존재하에서, C₁-C₄알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 트리메틸 오르토포르메이트와 같은 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 메틸과 같은 상응하는 C₁-C₄알킬케탈로 전환시킨다. 생성물인 알킬케탈을 75 내지 100℃의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 반응-비활성 용매중에서 무수 탄산나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 적절한 알킬 또는 아르알킬 메탄설포네이트 또는 토실레이트로 알킬화시킨다. 이 방법은 반응의 전과정을 통해 보다 간단한 화합물을 사용할 수 있는 이점을 가지고 있다. 0-알킬화된 또는 아르알킬화된 케탈을 염산과 반응시켜 탈메탈화하여 상응하는 3-(2-하이드록시-4-〔O-(alk₂)_n〕페닐) 사이클로 알칸온을 수득하며 이는 헤미케탈 형태로 존재한다.

본 발명에 따른 화합물의 진통효과를 유해수용체 자극을 이용한 시험으로 측정한다.

열 유해 수용체 자극을 이용한 시험

a) 생쥐에 대한 열판시험

사용된 방법은 울프 및 맥도날드의 방법을 수정한 것이다〔참조 : J. Pha rmacol. Exp. Ther. 80, 300307(1944)〕. 1/8인치 두께의 알루미늄 판상에서, 조절한 열자극을 생쥐의 발에 가한다. 알루미늄판의 바닥아래에 250와트의 적외선 반사 램프를 장치하고 판의 표면상의 저항제에 열조절기를 연결하여 열 램프가 57℃의 온도를 일정하게 유지하도록 한다. 각각의 생쥐를 뜨거운 판상에 놓여 있는 유리 실린더(직경 1/2인치)에 놓고 쥐의 발이 판에 닿을 때부터 시간을 잰다. 약물을 투여한 0.5 및 2시간 후에 처음으로 하나 또는 두 발을 치켜 드는 동작에 대해 관찰하고 또는 이러한 동작없이 10초가 경과할 때까지 관찰한다. 모르핀의 MPE₅₀=4 내지 5.6mg/kg(S.C)

b) 생쥐의 꼬리 충격 진통 시험

이 시험은 다무르와 스미스의 방법의 변법으로 고강도의 열을 꼬리에 가하여 실시한다〔참조 : J.Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)〕. 각각의 쥐를 꼭 맞는 금속 실린더내에 한쪽 끝으로 꼬리를 내놓은 채 넣는다. 이 실린더를, 숨겨져 있는 열램프위에 꼬리가 편평히 놓이도록 배열한다. 램프상의 알루미늄 차공막을 뒤로 잡아당겨 슬릿을 통해 광선을 통과시키고 꼬리끝에 촛점을 맞춘다. 타이머(Timer)를 동시에 작동시킨다. 쥐가 꼬리를 갑작스럽게 튀길때까지의 잠복기를 확인한다. 처리하지 않은 생쥐는 램프에 노출시킨후 보통 3 내지 4초내에 반응한다. 이 보호작용의 종말점은 10초이다. 각 생쥐들을 모르핀 및 시험화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간째에 시험한다.

모르핀의 MPE₅₀은 3.2 내지 5.6mg/kg(S.C)이다.

c) 꼬리침수시험

이 시험은 벤 바세트 등에 의한 피신법의 변법에 따라 수행한다〔참조 : Arch. int. Pharmacodyn.), 122, 434(1959). 차알스 리버 CD-1종의 수컷 알비노 생쥐(19 내지 21g)의 체중을 달고 확인하기 위해 표시를 해둔다. 각각의 약물처리에 보통 5마리씩의 그룹을 사용하며 각 동물은 그 스스로를 대조군으로 작용한다.

일반적인 차단의 목적을 위해 먼저 시험물질을 56mg/kg의 투여량을 10ml/kg 용량으로 하여 복강내 또는 피하주사한다. 상기의 약물로 처리한 0.5 및 2시간 후 각 동물을 실린더에 넣는다. 각 실린더에는 구멍이 있어 적절히 환풍이 되도록 하며 둥근 나일론 마개로 막혀 있는데 이것을 통해 꼬리가 나올 수 있다.

실린더의 위쪽을 매달아서 꼬리를 56℃의 수욕중에 완전히 침지시킨다. 각 시험의 종말점은 꼬리의 심한 경련이 모우터를 통해 반응할 때이다. 어떤 경우에는 종말점이 약물투여후 덜 격렬하기도 하다.

조직의 심한 손상을 막기 위해 시험이 끝나면 꼬리를 수욕으로부터 10초내에 꺼낸다. 반응 잠복기는 0.5초 근처까지 측정하여 초로 기록한다. 비히클에 의한 조절작용의 효과는 차단공급물과 함께 동시에 시험한다. 시약의 활성이 시험한지 2시간째에 기준치에 도달하지 못하면 반응 잠복기는 4 및 6시간째에 결정한다. 마지막 시험일에도 활성이 아직 측정되면 최종 측정은 24시간 후에 행한다.

화학적 유해 수용체 자극을 이용한 시험

자극적인 페닐벤조퀴논에 의해 유도된 뒤틀림증의 억제

5마리의 카워스 팜스(Carworth Farms) CF-쥐로 이루어진 각군의 실험동물에게 염수, 몰핀, 코데인 또는 시험 화합물을 피하 또는 경구로 투여한다. 20분(피하주사로 투여한 경우) 또는 50분(경구로 투여한 경우) 후에 각군의 실험동물에게 복부 수축을 일으키는 것으로 알려진, 자극제인 페닐벤조퀴논을 복강내 주사한다. 자극제를 주사한 5분 후부터 몸 뒤틀림증이 나타나나 나타나지 않나를 5분간 관찰한다. 전처리한 약물의 몸뒤틀림증을 방지하는 MPE₅₀을 확인한다.

압력 유해 수용체 자극을 이용한 시험

하프너의 꼬리 조임 시험에 대한 효과

꼬리를 자극적으로 조임으로서 유발되는 호전적이고 공격적인 반응에 대한 시험화합물의 효과를 확인하는데는 하프너(Haffner)의 시험방법의 변법을 사용한다〔참조 : Experimentelle Prufung Schmerzstillender, Deutch Med. Wschr 55, 731-732(1929)〕. 챨스리버(Charles River. (Sprague Dawley) CD종의 수컷 알비노쥐(체중 50 내지 60g)를 실험동물로 사용한다. 약물투여전과 약물투여후 0.5, 1.2 및 3시간째에 각각 존스 홉킨스(Johns Hopkins)의 2.5인치 “블독” 집게로 쥐의 꼬리중 몸체와 인접한 부분을 조인다 각 시험의 종말점은 자극 물체를 향하여 공격적인 행동과 물려는 행동이 확실히 나타날 때이며 공격을 시작할 때까지의 잠복기는 초로 기록된다. 30초내에 공격현상이 나타나지 않으면 집게를 치우고 반응의 잠복기를 30초로 기록한다. 몰핀을 17.8mg/kg(복강내 주사)의 용량에서 유효했다.

전기적 유해수용체 자극을 이용한 시험

“음찔하는 점프” 시험

통증의 역치를 결정하는 데는 테넨(Tenen)의 “음찔하는 점프”시험의 변법을 사용한다〔참조 : Psychopharmacologia 12, 2780285(1968). 챨스리버(Charles River, Sprague Dawley) CD종의 수컷 알비노 쥐를 실험동물로 사용한다. 약물을 투여하기에 앞서 각 쥐의 발을 20% 글리세롤/염수의 용액중에 담근다. 각 실험동물을 상자에 넣고 30초 간격으로, 강도를 증가시키면서 1초의 쇼크를 발에 연속적으로 준다. 각각의 강도는 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 및 3.04mA이다.

충격이 가해졌을 때의 행동을 a) 음찔하는가 b) 찍찍소리를 내는가 c) 점프하거나 또는 급히 앞으로 움직이는가의 등극으로 조사한다. 약물을 투여하기전과 약물투여 후, 0.5, 2, 4 및 24시간에 쥐에게 전기적 쇼크의 강도를 점점 증가시키는 일련의 시험을 각각 수행한다.

상기 시험의 결과는 최대로 가능한 효과(%MPE)의 퍼센테이지로 기록된다. 각군의 %MPE를 표준 % MPE 및 약물투여전의 대조치와 비교한다. %MPE는 아래와 같이 계산한다.

본 발명에 따른 화합물은 진통제로 사용할 때는 경구 및 비경구투여시에 모두 유효하며, 조성물 형태로 투여하면 편리하다. 이러한 조성물은 투여 방법 및 표준 약제학적 실정에 기초를 두고 선택적 약제학적 담체를 포함한다. 예를들어 이들 약물은 전분, 유당 일종의 점토등의 부형제를 함유하는 정제, 환제, 산제 또는 과립제의 형태로 투여할 수 있으며, 캅셀제로도 투여할 수 있다. 또한 방향제, 착색제를 함유하는 경구투여용 현탁제, 액제, 유탁제, 시럽제 및 엘릭서제로도 투여할 수 있다. 경구 투여용으로는 본 발명에 따른 화합물을 0.20 내지 100mg 함유하는 정제 또는 캅셀제가 바람직하다.

개인환자에게 가장 적합한 용량은 의사가 결정지을 것이며, 환자의 연령, 체중, 환자의 감응상태 및 투여방법에 따라 용량은 변화될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인에게 투여할 때는 진통제로서의 최초용량은 1일 0.1내지 750mg으로 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다. 그러나 대부분의 경우 100mg/1일을 초과할 필요는 없다. 적합한 경구 투여량의 범위는 1.0내지 300mg/일이며, 더 바람직하게는 1.0내지 50mg/1일이다. 비경구용량으로는 0.1내지 100mg/일, 특히 0.1내지 20mg/일이 바람직하다.

본 발명에는 약제학적 조성물, 단위 용량형도 포함되며, 용량형은 상기에 기술한 바와 같이 각 용도에 따라 1회 용량 또는 수회 용량형으로 투여할 수 있다. 본 명세서에 기술되어 있는 화합물(약물)은 경구 또는 비경구 투여용으로서 고체 또는 액체 형태로 제형화할 수 있다.

본 발명에 따른 약물을 함유하는 캅셀은 1중량부의 약물을 전분 또는 유당과 같은 부형제 9종량부와 혼합한후 이 혼합물을 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조한다. 이때 각 캅셀은 100부의 혼합물을 함유하고 있다. 상기 화합물을 함유하는 정제는 정제를 제조하기 위해 사용되는 성분들, 예를들어 전분, 결합제 및 윤활제와의 혼합물을 화합하여 제조하며 각 정제는 0.10내지 100mg의 약물을 함유한다.

이들 약물, 특히 R₁〔구조식(I) 및 (II)〕이 하이드록시인 화합물의 현탁액 및 용액은 흔히 저장시 약물의 현탁액 또는 용액의 안정도에 관계되는 문제점(예 : 침전)을 피하기 위해 사용하기 바로 전에 조제한다. 이러한 적절한 조성물은 보통 물을 타서 주사용으로 사용하는 무수 고체 조성물로 되어 있다.

상기 방법에 따라 본 발명의 몇가지 화합물의 진통효과를 측정한다. 이 화합물은 다음과 같은 구조식을 갖는다.

다음과 같은 약자를 표에 사용하였다.

PBQ=페닐벤조퀴논으로 유도한 뒤틀림종, TF=꼬리충력, HP=열판, RTC=쥐꼬리조임, FJ=음찔하는 점프

표에서 한가지 수치로만 나타낸 것은 ED₅₀의 값이고, 뒤에 괄호안 수치가 있는 숫자는 괄호안에 주어진 용량에서 관찰된 보호율(%)을 나타낸다. 따라서 31(56)은 체중 kg당 56mg의 투여량에서 31%의 보호율을 나타내는 것이다.

[표 1]

본 화합물의 이뇨제로서의 활성은 시험동물로 쥐를 사용하여 리프쉬츠등의 방법으로 측정한다. 〔참조 : J. Pharmacol. 197,97(1943)〕 투여량은 본 화합물을 진통제로서 사용하여 행한 시험에서와 동일하다.

본 화합물의 지사제로서의 용도는 니메게러스등의 방법과 윌렘 반 베버와 하르반스 랄의 방법의 변법으로서 측정한다. 〔참조 : Modern Pharmacology Toxicology Eds, 7, 68-73(1976)〕 찰스리버 CD-1 종의 쥐(170내지 200mg)를, 시험하기 18시간전에 우리에 넣어둔다. 동물에 피마자유를 투여하기전 철야 단식시키고 임의로 물만을 먹을 수 있도록 한다. 시험약물은 5%의 에탄올, 5%의 에멀포르 EL-620(Antara Chemicals, Now york, N.Y.)제품인 폴리옥시에틸화된 식물유 유화제) 및 90%염수 비히클에 녹여 체중 kg당 5ml의 용량으로 일정하게 피하주사하거나 경구 투여한 후 1시간 후에 설사의 존재유무를 검사한다. 비히클/피마자유로 처리한 그룸을 각 시험일에 대조군으로 사용한다. 시험결과는 피마자유 투여후 1시간째에 설사를 일으키지 않은 동물의 수로서 기록한다. 일반적으로 이들 화합물을 지사제로서 사용하는 투여량은 진통제로서 사용될때의 분량과 거의 같다.

본 발명에 따른 화합물의 신경안정작용은 이 화합물을 쥐에게 0.01내지 50mg/체중kg의 양으로 경구투여한 후 자발적인 운동성의 감소를 관찰하여 측정한다. 포유동물예서의 일일 투여량은 약 0.01내지 100mg이다.

본 화합물의 진경효과는 지사효과의 시험시 사용했던 담체에 시험 화합물을 녹여 스위스 생쥐(차알스리버, 14내지 23g) 수컷에게 피하주사하여 측정한다. 쥐는 5마리의 그룹을 사용한다. 사용하기 전 쥐에게 임의로 물만을 주면서 밤새 단식시킨다. 약물은 25게이지의 피하주사 바늘을 통해 10ml/kg의 용량으로 투여한다. 1시간뒤 시험화합물로 처리하고 1시간뒤 각막을 통해 60Hz에서 50mA의 전기 경련성 쇼크를 준다. 대조그룹의 쥐들에게는 비히클을 투여한다. 전기 경련성 쇼크로 처리하면 대조군에서는 1.5내지 3초의 잠복기를 가지며 강직성 신근 경련이 일어난다. 보호작용은 전기 경련성 쇼크를 가한후 10초동안 쥐에서 아무런 강직성 신근 경련이 일어나지 않을때로 기록된다.

본 화합물의 불안 억제 효과는, 경련 자극물이 120mg/kg의 펜틸렌테트라졸로서, 복강내 투여되는 것을 제외하고는 진경효과의 측정시와 유사한 방법으로 측정한다.

상기 방법에서는 처리된 대조군의 95% 이상이 일분내에 간대성(間代性) 경련을 일으킨다. 경련에 대한 잠복기가 약물전처리에 의해 적어도 2-배 지연될때 보호된 것으로 기록된다.

진정/억제효과는 6마리의 생쥐의 그룹을 여러가지 용량의 시약으로 피하주사하여 측정한다. 처리후 30 및 60분뒤에 생쥐의 회전막대기 위에 1분동안 놓은 후 그 행동을 평가한다. 회전막대기를 타는 생쥐의 무력현상은 진정 및 억제효과의 증거가 된다.

[실시예 1]

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕사이클로헥산온.

75.0g(0.193몰)의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐-2-메틸옥탄을 200ml의 테트라하이드로푸란에 녹여 용액을 만든후 이 용액을 9.25g(0.386몰)의 70내지 80메쉬의 마그네슘 금속에 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 20분간 환류시킨 후 -18℃로 냉각시킨다. 요오드화 제1구리(1.84g, 9.7밀리몰)를 가하고 10분간 계속 교반한 후 40ml의 테트라하이드로푸란에 18.5g(0.193몰)의 2-사이클로헥센-1-온을 녹인 용액을 가한다. 이때 반응온도는 소금-얼음으로 냉각시키며 -3℃이하를 유지시킨다. 반응 혼합물을 30분이상 교반한 후(t〈0℃) 500ml의 2N 염산 및 2ℓ의 얼음물에 가한다. 급냉시킨 반응 혼합물은 500ml의 에테르로 3차례 추출한다. 추출액을 합친 후 100ml의 물로 두번, 100ml의 포화 염화나트륨으로 두번 세척하고 황산마그네슘상에서건조시킨다음 오일상이 될때까지 증발시킨다. 이 오일을 1.6kg의 실리카겔상에서, 20% 에테르-사이클로헥산을 용출제조하여 컬럼크로마토그라피를 통해 정제하여 62.5g(79.7%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1709, 1613 및 1575cm^-1

MS : m/e 406(M+), 362, 321, 315 및 91

하기에 기술되어 있는 화합물은 상기 방법에 따라 적절한 2-벤질옥시-4-Z-W-브로모벤젠 및 적절한 사이클로알켄온으로 부터 제조된다.

3-〔2-벤질옥시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시)페닐〕 사이클로헥산온(3.6g, 87%)은 2-벤질옥시-4-〔2-(5-페닐펜틸옥시)〕 브로모벤젠(4.0, g 9.4밀리몰)으로 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1720, 1616 및 1592cm^-1

MS : m/e 422(M+), 351, 323, 296. 278, 253, 205 및 91.

트란스-3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕-4-메틸-사이클로헥산온(5.11g, 61%)은 2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 브로모벤젠(7.83g, 0.0201몰) 및 4-메틸사이클로헥스-2-에는 (2.21g. 0.0201몰)로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1712, 1613 및 1575cm^-1

MS : m/e 420(M+), 363, 335, 329, 273, 271 및 91.

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕사이클로펜탄온(3.5g, 58%)은 2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 브로모벤젠(6.00g, 15.4밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

Rf=0.43(0.25mm 실리카겔, 1:1 에테르 : 헥산으로 용출)

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 펜틸〕사이클로헵탄온(2.94g, 46%)은 2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 브로모벤젠(6.00g, 15.4밀리몰) 및 사이클로헵텐온 (1.69g. 15.4밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

3-(2,4-디벤질옥시페닐) 사이클로헥산온(17.9g, 40%, 융점 108내지 109℃)은 1-브로모-2.4-디벤질옥시벤젠(43g, 0.116몰) 및 사이클로헥스-2-에는(11.1g. 0.116몰)로 부터 수득된다. 생성물을 에테르-펜탄에서 재결정한다.

IR : (CHCl₃) 1709, 1618 및 1595cm^-1

MS : m/e 295, 181 및 91

C₂₆H₂₆O₃에 대한 원소분석

계산치 : C 80.80, H 6.78%

실측치 : C 80.88, H 6.80%

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸옥틸)페닐〕사이클로헥산온(5.0g, 46%)은 2-〔3-벤질옥시-4-브로모페닐〕-2-메틸노난(10.4g, 0.0258몰) 및 사이클로헥스-2-에는(2.48g, 0.0258몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1715, 1618 및 1577cm^-1

MS : m/e 420(M⁺), 377, 329 및 321

3-(2-벤질옥시-4-t-부틸페닐) 사이클로헥산온(27.6g, 58%)은 2-〔3-벤질옥시-4-브로모페닐〕-2-메틸프로판(45.4g, 0.142몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(13.9g, 0.145몰)로 부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1724, 1623 및 1582cm^-1

MS : 336(M⁺), 321, 293, 245 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필)페닐〕사이클로헥산온(15.8g, 63%)은 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸부탄(24.0g, 0.0721몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(7.06g, 0.0735몰)로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1718, 1618 및 1575cm^-1

MS : m/e 350(M⁺), 335, 321, 307, 259 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸부틸)페닐〕사이클로헥산온(15.1g, 42%)온 2 -(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸펜탄34.8g, 0.100몰) 및 2-사이클로헥센-1-온 (10.5g, 0.110몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1736, 1613 및 1592cm^-1

MS : m/e 364(M⁺) 321, 273 및 91

트란스-3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕-4-(2-프로페닐)사이클로헥산온 (58.3g, 70%)은 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)브로모 벤젠 (73.0g, 0.188몰) 및 4-(2-프로페닐)-2-사이클로헥센-1-은 (25.5g, 0.188몰)로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1712, 1645, 1613 및 1575cm^-1

MS : m/e 446(M), 360, 354 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸펜틸)페닐〕사이클로 헥산온은 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헥산(29.6g, 0.0818몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(8.63g, 0.09몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1730, 1629 및 1592cm^-1

MS : m/e 378(M⁺), 335, 321, 287 및 91 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헥실)페닐〕사이클로 헥산 온(11.0g, 35%)은 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헵탄(30.2g, 0.0806몰) 및 2-사이클로헥센-1-온 (8.5g, 0.0886몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1715, 1623 및 1584cm^-1

MS : m/e 392(M⁺), 348, 321, 301, 259 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸노닐)페닐〕사이클로 헥산온(13.5g, 43%)은 2-〔3-벤질옥시-4-브로모페닐〕-2-메틸데칸(30.5g, 0.073몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(7.71g, 0.0803몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1715, 1623 및 1582cm^-1

MS : m/e 434(M⁺), 342, 321 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸데실)페닐〕사이클로 헥산온(7.0g, 17%은 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸운데칸(40.0g, 0.0928몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(9.8g, 0.102몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1715, 1623 및 1585cm^-1

MS : m/e 448(M⁺), 321 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸운데실)페닐〕-사이클로헥산온(11.5g, 40%)은 2-〔3-벤질옥시-4-브로모페닐〕-2-메틸도데칸(27.5g, 0.062몰) 및 2-사이클로헥센-1-온(6.68g, 0.0682몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1718, 1623 및 1585cm^-1

MS : m/e 462(M⁺), 417, 371, 321 및 91

3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕사이클로 옥탄온(10.6g, 63%)은 2-〔3-벤질옥시-4-브로모페닐〕-2-메틸옥탄(15.0g, 38.6밀리몰) 및 2-사이클로옥텐-1-은(4.78g, 38.6밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 1715, 1629 및 1587cm^-1

MS : m/e 434(M⁺), 477, 363, 349, 343, 326 및 91.

[실시예 2]

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕 사이클로헥산온

19.5g(0.0468몰)의 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸(페닐〕 사이클로헥산온, 12.3g의 중탄산나트륨, 3.00g의 10% 탄소상의 팔라듐 및 250ml의 에탄올의 화합물을 1수소압하에서 1.5시간동안 교반한후 에틸아세테이트를 사용하여 규조토를 통해 여과한다. 여액을 증발시켜 고상으로 한후 불순한 고체를, 28g의 실리카겔상에서 20%에테르-사이클로 헥산을 용출제로 하여 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 고체를 수득한다. 이 물질을 수성 메탄올에서 재결정하여 9.1g(62%)의 표제 화합물(융점 87 내지 88℃)을 수득한다. 주로 헤미케탈 형태로 존재함.

IR : (KBr) 3226, 1629 및 1580cm^-1

(CHCl₃) 3571, 3289, 1704, 1623 및 1575

MS : m/e 316(M⁺), 298, 273 및 231

원소분석 : C₂₁H₃₂O₂

계 산 치 : C 79.70, H 10.19

실 측 치 : C 79.69, H 9.89

실시예 1의 적절한 반응물을 사용하여 상기 반응을 되풀이 하여 헤미케탈 형태로 존재하는 다음 화합물을수득한다.

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕-3-메틸사이클로헥산온(54mg, 86%)은 80mg(0.19밀리몰)의 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕-3-메틸사이클로 헥산온으로부터 오일상으로 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3597, 3390, 1623 및 1572cm^-1

MS : m/e 330(M⁺), 315, 287 및 245

트란스-3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕-4-메틸사이클로헥산온(825mg, 99%, 융점 62내지 64℃, 펜탄에서 재결정)은 트란스-3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕-4-메틸사이클로 헥산온(1.05g, 2.50밀리몰)으로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1721(약함), 1626 및 1577cm^-1

MS : m/e 330(M⁺), 312, 288, 273, 245, 203 및 161

원소분석 : C₂₂H₃₄O₂

계 산 치 : C 79.95, H 10.37

실 측 치 : C 80.33, H 10.30

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕사이클로펜탄(0.54g, 47%, 융점 61내지 62℃, 펜탄에서 재결정)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)펜틸〕사이클로펜탄온(1.50g, 3.83밀리몰)으로부터 제조된다.

IR : (KBr) 3279, 1739, 1621 및 1577cm^-1

MS : m/e 302(M⁺), 283, 217, 189, 175 및 161

원소분석 : C₂₀H₃₀O₂

계 산 치 : C 79.42, H 10.00

실 측 치 : C 79.65, H 10.03

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헵탄온(795mg, 63%, 융점 78 내지 79℃ 펜탄에서 재결정)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸(헵틸〕사이클로헵탄온(1.60g, 3.80밀리몰)으로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃), 3571, 3289, 1701, 1621, 1605 및 1577cm^-1

MS : m/e 330(M⁺) 및 245

원소분석 : C₂₂H₃₄O₂

계 산 치 : C 79.95, H 10.37

실 측 치 : C 79.60, H 10.33

3-〔2-하이드록시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시)페닐〕사이클로 헥산온은 3-〔2-벤질옥시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시)페닐〕 사이클로 헥산은(1.0g, 2.26밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1709, 1623 및 1587cm^-1

MS : m/e 352(M⁺), 206, 188 및 91.

3-〔2,4-디하이드록시페닐-사이클로헥산온(8.5g, 94% 융점 158℃, 이소프로필에테르에서 재결정)은 3-(2,4-디벤질옥시페닐) 사이클로헥산온(16.9g, 43.7밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (KBr) 3195, 1631 및 1603cm^-1

MS : m/e 201(M⁺), 188, 163, 149 및 136

원소분석 : C₁₂H₁₄O₃

계 산 치 : C 69.88, H 6.84%

실 측 치 : C 69.94, H 6.78%

3-〔4-(1,1-디메틸옥틸)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(0.75g, 48%)은 2.00g(.76밀리몰)의 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸옥틸〕페닐사이클로헥산온으로부터 수득된다. 융점 : 78 내지 80℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1709(W), 1626 및 1577cm^-1

MS : m/e 330(M⁺), 314, 312, 287 및 231

원소분석 : C₂₂H₃₄O₂

계 산 치 : C 79.95 H 10.37%

실 측 치 : C 79.97 H 9.99%

3(4-t-부틸-2-하이드록시페닐) 사이클로헥산온(4.22g, 58%)은 3-(2-벤질옥시-4-t-부틸페닐)사이클로 헥산온(10.0g, 0.029몰)으로부터 제조한다. 융점 : 177°내지 178℃(이소프로필 에테르에서)

IR : (KBr) 3279, 1639 및 1592cm^-1

MS : m/e 246(M⁺), 231, 228, 215, 215, 203, 189, 176 및 161.

3-〔4-(1,1-디메틸프로필)-2-하이드록시페닐〕사이클로헥산온(2.52g, 45%)은 3-(2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필 페닐〕사이클로헥산온 7.50g, 0.0214몰)으로부터 제조된다. 융점 : 165 내지 166℃(이소프로필 에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3401, 1724(W), 1634 및 1587cm^-1

MS : m/e 260(M⁺), 242, 231, 217, 213 및 161

원소분석 : C₁₇H₂₄O₂

계 산 치 : C 78.42 H 9.29%

실 측 치 : C 78.71 H 9.22%

3-〔4-(1,1-디메틸부틸)-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(0.6g, 11%)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸부틸)페닐〕사이클로헥산온(7.00g, 0.0192몰)으로부터 제조된다.

융점 : 101 내지 102℃(이소프로필 에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3401, 1724(W) 1634 및 1585cm^-1

MS : m/e 274(M⁺), 256, 231 및 213

원소분석 : C₁₈H₂₆O₂

계 산 치 : C 78.79, H 9.55%

실 측 치 : C 78.78, H 9.21%

트란스-3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕-4-프로필사이클로헥 산온(1.0g, 76%)은 트란스-3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸〕페닐〕-4-(2-프로페닐) 사이클로 헥산온(1.65g, 3.69밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃), 3610, 3390, 1718(약함), 1629 및 1577cm^-1

MS : m/e 358(M⁺), 340, 288, 273, 255, 203 및 161

3-〔4-(1,1-디메틸펜틸)-2-하이드록시펩닐〕사이클로 헥산온(4.0g, 95%)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸펜틸)페닐〕사이클로헥산온(5.5g 0.0146몰)으로부터 수득된다.

융점 : 124.5°내지 125.5℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3623, 3378, 1718(약함) 1634 및 1587cm^-1

MS : m/e 288(M⁺), 245 및 231

원소분석 : C₁₉H₂₈O₂

계 산 치 : C 79.12, H 9.79%

실 측 치 : C 79.32 H 9.53%

3-〔4-(1,1-디메틸헥실)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(정량)은 3-〔2 -벤질옥시-4-(1,1-디메틸헥실)페닐〕사이클로헥산온(2.0g, 5.1밀리몰)으로 부터 제조된다. 융점 : 82 내지 83℃

IR : (CHCl₃) 3636, 1634, 1616 및 1585cm^-1

MS : m/e 302(M⁺), 284, 259 및 231

원소분석 : C₂₀H₃₀O₂

계 산 치 : C 79.42, H 10.00%

실 측 치 : C 79.16, H 9.75%

3-〔4-(1,1-디메틸노닐)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(2.4g, 61%)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸노닐)페닐〕사이클로헥산온(5.0g, 11.5밀리몰)으로부터 제조한다. 융점 : 72 내지 73℃

IR : (CHCl₃) 3650, 3413, 1721(약함), 1639 및 1595cm^-1

HRMS : m/e 344. 2691, (M⁺C₂₃H₃₆O₂) 326. 2570 및 301. 2168

3-〔4-(1,1-디메틸데실)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(880mg, 55%)은 3-〔2-벤질옥시-3-(1,1-디메틸데실)페닐〕사이클로헥산온(2.0g, 4.46밀리몰)으로부터 수득된다. 융점 78 내지 79℃

IR : (CHCl₃) 3623, 1629, 1616 및 1587cm^-1

HRMS : m/e 358. 2836 (M⁺C₂₄H₃₈O₂)

3-〔4-(1,1-디메틸운데실)-2-하이드록시페닐〕사이클로 헥산온(1.49g, 46% )은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸운데실)페닐〕사이클로헥산온(4.00g, 8.6밀리몰)으로부터 수득된다. 융점 72 내지 73℃

IR : (KBr) 3268, 1629 및 1580cm^-1

MS : m/e 372(M⁺), 354, 329 및 231

원소분석 : C₂₅H₄₀O₂

계 산 치 : C 80.59, H 10.82%

실 측 치 : C 80.70, H 10.84%

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕사이클로 옥탄(1.92g, 81%)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)-페닐〕사이클로옥탄온(3.02g, 6.95밀리몰)으로부터 제조된다. 융점 : 118℃

IR : (CHCl₃) 3623, 3356, 1709, 1629 및 1587cm^-1

MS : m/e 344(M⁺), 329, 326, 283, 273, 259 및 241

원소분석 : C₂₃H₃₆O₂

계 산 치 : C 80.18, H 10.53%

실 측 치 : C 79.92, H 10.37%

3-〔4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐〕-4-메틸-2-사이클로헥센-1-온(1.15g, 70%)은 3-〔2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐〕-4-메틸-2-사이클로헥센-1-온(2.10g, 5.02밀리몰)으로부터 제조된다. 융점 : 111℃ (디이소프로필 에테르-석유에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3534, 3279, 1667, 1623 및 1567cm^-1

MS : m/e 328(M⁺), 313 및 243

원소분석 : C₂₂H₃₂O₂

계 산 치 : C 80.44, H 9.83%

실 측 치 : C 80.35, H 9.67%

[제조예 1]

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸옥탄

90ml의 사염화탄소(반응온도≤30℃, 냉각시킨것)에 80g(0.50몰)의 브롬을 녹인 용액을 200ml의 사염화탄소에 110g(0.50몰)의 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸옥탄을 녹인 0℃의 용액에 가한다. 15분동안 반응혼합물을 더욱 교반 시킨다음 증발시켜 오일상의 생성물 150g(100%)을 수득한다.

IR : (CH Cl₃) 3559, 3289 및 1585cm^-1

MS : m/e 300, 289(M⁺), 215, 213, 201, 199, 187 및 185

이와 유사하게 7.8g(0.333몰)의 2-(3-하이드록시 페닐)-2-메틸노난으로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸노난(82%, 8.5g)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3229, 1613 및 1587cm^-1

MS : m/e 314,312(M⁺), 212, 210, 185 및 187 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸부텐(9.50g, 0.0579몰로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄(12.7g, 98%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3521, 3279, 1608, 1600 및 1577cm^-1

MS : m/e 244,242(M⁺), 229,227,215,213,187 및 185.

2-(3-하이드록시페닐-2-메틸펜탄(21.0, 0.118몰)로 부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸펜탄(29.9g, 99%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3610, 3330, 1618 및 1600cm^-1

MS : m/e 201, 199, 187 및 185, 255, 256(M⁺), 243, 241, 215, 213.

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸헥산(16.0g, 0.0833몰)으로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸헥산(22.8g, 100%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3610, 3333 및 1600cm^-1

MS : (m/e) 272 및 270(M^-) 215, 213, 187, 2-3-하이드록시페닐)-2-메틸헵탄(20.0g, 0.917몰)로 부터 오일(정량)상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸 헵탄을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3584, 3333 및 1600cm^-1

MS : m/e 286 및 284(M⁺), 215, 213, 187 및 185

2-(3-하이드록시페닐-2-메틸데칸(20.6g, 0.0831몰)로 부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-메틸데칸(23.2g, 85%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3571, 3333 및 1661cm^-1

MS : (m/e) 328 및 326(M⁺), 313, 311, 215 및 213,

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸운데칸(21.0g, 0.0802몰(로부터 오일(정량)상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸운데칸을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3571, 3333 및 1600(넓은)cm^-1

MS : (m/e) 342 및 340(M⁺), 215, 213, 187 및 185

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸도데칸(21.0g, 0.0761몰)로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸도데칸(22.0g, 81%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 3597, 3333, 1613 및 1592cm^-1

MS : (m/e) 356 및 354(M₊), 340,338,215 및 213.

[제조예 2]

2-(3-벤질옥스-4-브로모페닐)-2-메틸옥탄

400ml의 N,N-디메틸포름아미드(반응온도〈-15℃)에 150g(0.5몰)의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸-옥탄을 녹인 용액을 45분에 걸쳐 400ml의 N,N-디메틸포름아미드에 23.0g(0.575몰)수소화칼륨을 녹인 -18℃의 슬러리에 가한다. 이 반응혼합물을 15분이상 교반한후 200ml의 N,N-디메틸포름아미드에 98.3g(0.575몰)의 벤질브로마이드를 녹인 용액을 가한다. 그런 다음 실온에서 혼합물을 가열하고 30분동안 교반시킨다. 그것을 6ℓ냉수에 첨가하여 냉각시킨다. 급냉시킨 혼합물을 500ml의 물로 6차례 추출한다. 1ℓ의 물로 혼합된 추출물을 두번 세척하고 다시 1ℓ의 포화염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 혼합된 추출액을 건조시키고 증발시켜 정량의 표제화합물을 수득한다.

IR : (CH Cl₃) 1592 및 1575cm^-1

MS : (m/e) 390, 388(M⁺), 375, 373, 354, 352, 305, 303 및 91

2-(3-하이드록시-4-브로모페닐)-2-메틸노난(8.5g, 0.027몰)수소화나트륨(0. 744g, 0.031몰)과 벤질브로마이드(5.3g, 0.031몰)로부터 95%(10.4g)의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐-2-메틸노난을 오일상으로 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1600 및 1575cm^-1

MS : (m/e) 404, 402(M⁺), 305, 303, 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로판(38.0g, 0.166몰)로부터 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸프로판(46.5g, 88%)을 생성한다. 융점 : 52°내지 54℃(펜탄으로부터)

IR : (CH Cl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : m/e 320318(M⁺), 305, 303, 239 및 223.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄(17.3g, 0.0777몰)으로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸부탄(24.9g, 99%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : m/e 334,332(M⁺), 319, 317, 309, 303, 253, 223 및 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸펜탄(25.7g, 0.100몰)로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸펜탄(34.3g, 99%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1610 및 1595cm^-1

MS : m/e 348,346(M⁺), 333, 331, 305, 303 및 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸헥산(22.7g, 0.083몰)으로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헥산(30g, 98%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1605 및 1592cm^-1

MS : (m/e) 363 및 361(M⁺), 305 및 303

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸헵탄(23.0g, 0.0806몰)으로부터 오일상(정량)의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헵탄을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1600 및 1582cm^-1

MS : (m/e) 376 및 374(M⁺), 305, 303, 215 및 213

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸데칸(23.2g, 0.0712몰)으로부터 오일상(정량)의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸데칸을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : (m/e) 418 및 416(M⁺), 305, 303, 215 및 213

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸렌데칸(27.3g, 0.113몰)로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸운데칸(40.0g, 82%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1605 및 1587cm^-1

MS : (m/e) 432 및 430 (M⁺), 305, 303, 215 및 213

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐(-2-메틸도데칸(22.0g, 0.0620몰)으로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸도데칸(27.5g, 100%)을 생성한다.

IR : (CH Cl₃) 1605 및 1593cm^-1

MS : (m/e) 446 및 444 (M⁺), 305 및 103

[제조예 3]

3-벤질옥시-4-브로모페놀

7.22g (38.2밀리몰) 4-브로모레조시놀의 용액을 35ml의 N,N-디메틸포름 아마이드에 1.7g (42.5밀리몰)의 수소화칼륨을 녹인 0℃의 슬러리에 천천히 가한다.

30분동안 생성한 혼합물을 교반시킨다음 4.54ml(38.2밀리몰)의 벤질브로마이드를 천천히 가한다. 0℃에서 3시간동안 반응혼합물을 교반시킨다음 200ml의 냉수와 200ml의 에테르에 가한다. 에테르 추출액을 2×200ml의 물로 두번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 볼순한 오일을 400g의 실리카겔상에서 25%의 에테르-판탄으로 용출하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 2.2g(16%)의 2,4-디벤질옥시브로모벤젠, 0.21g(2%)의 5-벤질옥시-2-브로모페놀과 3.52g(33%)의 3-벤질옥시-5-브로모페놀을 수득한다.

5-벤질옥시-2-브로모페놀

IR : (CH Cl₃) 3521, 3221, 1610 및 1600cm^-1

MS : m/e 280, 278(M⁺), 189, 187 및 91

3-벤질옥시-4-브로모페놀

IR : (CH Cl₃) 3545, 3227, 1603 및 1585cm^-1

MS : m/e 280, 278(M⁺), 및 91

[제조예 4]

2-벤질옥시-4-〔2-(5-페닐펜틸옥시)〕브로모벤젠

20ml의 N,N-디메틸포름아마이드에 3.50g(12.5밀리몰)의 3-벤질옥시-4-브로모페놀, 3.48g(14.4밀리몰)의 2-(5-페닐펜틸)메탄설포네이트와 5.17g(37.5밀리몰)의 무수탄산칼륨을 녹인 용액을 85℃에서 6시간동안 가열한다. 냉각시킨다음 물 200ml과 에테르 200ml를 가한다. 유기추출액을 2×150ml의 물로 두번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 400g의 실리카겔 상에서 2 : 1 펜탄 : 메틸렌 클로라이드로 용출하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 4.39g(82%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

RI : (CH Cl₃) 1587cm^-1

MS : 426, 424(M⁺), 280, 278 및 91

제조예 5

1-브로모-2,4-디벤질옥시벤젠

400ml의 N,N-디메틸포름아마이드에 75.0g(0.397몰)4-브로모 제조시늘, 951 ml(0.80몰)벤질브로마이드와 331g(2.4몰)무수 탄산칼륨의 혼합물을 녹인 용액을 25℃에서 12시간과 85℃에서 4시간동안 교반시킨다.

반응혼합물을 냉각시키고, 1ℓ의 빙수-200ml펜탄-100ml에테르를 가한다. 3×500ml물로 유기상을 세척한다음 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다.

이 오일을 400g의 실리카겔 상에서 20%에테르-펜탄으로 용출하는 크로마토그라피로 빨리 정제하여 80g의 오일을 수득한다. 상기의 크로마토그라피한 오일을 0℃의 펜탄에서 결정화하여 45.0(30%)의 1-브로모-2,4-디벤질옥시벤젠을 수득한다. 융점 : 37°내지 38℃

IR : (CH Cl₃) 1605 및 1590cm^-1

MS : m/e 370(M⁺), 368 및 91

C₂₀H₁₇BrO₂에 대한 원소분석

계산치 : C 65.03%, H 4.64%, Br 21.65%

실측치 : 64.95, 4.55, 21.48

[제조예 6]

6-(3-부테닐)-3-에톡시-2-사이클로헥산-1-온

테트라하이드로푸란 125ml에 0.196몰의 리튬 디이소프로필아미드 (27.4ml (0.196몰)의 디이소프로필아민 및 85ml(0.187몰)의 2.2Mn-부틸 리튬을 헥산에 녹인 용액)를 녹인 용액에 25ml의 테트라하이드로푸란에25g(0.178몰)의 3-에톡시-2-사이클로헥산-1-온을 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 30분동안 반응물을 교반한다음 65ml(0.374몰)의 헥사메틸포스포르아미드를 가하고 이어서 38.9ml(0.383몰)의 4-브로모-1-부텐을 가한다. 반응혼액을 실온으로 가온하고 1.5시간동안 교반한 후 5ml (0.277몰)의 물을 가하여 급냉시킨다. 감압하에서 대부분의 용매를 제거한후 1ℓ빙수와 500ml에테르로 희석시킨다. 에테르 추출액을 2×300ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 증발시킨다. 불순한 오일을 증류시커 10.1g(29%)의 표제화합물을 수득한다. 비점 : 83℃(0.02토르)

[제조예 7]

4-(3-부테닐)-2-사이클로헥산-1-온

25ml의 에테르에 10g(51몰)의 6-(3-부테닐)-3-에톡시-2-사이클로헥산-1-온을 녹인 용액을 75ml의 에테르에 1.06g(26몰)리튬 알루미늄 하이드라이드를 녹인 0℃의 슬러리에 가한다. 1시간동안 교반한 후 100ml의 2N염산을 가하여 급냉시킨다. 급냉시킨 혼합물을 30분간 교반한 다음 300ml의 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 250ml의 포화 중탄산 나트륨으로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 불순한 오일을 증류하여 5.98g(78%)의 표제 화합물을 수득한다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(II)의 브로모페놀 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 사이클로알케논과 그리나드 반응을 시켜 다음 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는 방법.

   

   R₂는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 3내지 6의 알케닐, 페닐 또는 알킬부위의 탄소원자수가 1내지 4인 페닐알킬이고

   Z는 탄소수 1내지 13의 알킬렌 또는-(alk₁)_m-O-(alk₂)_n-

   (여기서 (alk₁) 및 (alk₂)은 각각 탄소수 1내지 13의 알킬렌이고 단 (alk₁)+(alk₂)의 총탄소원자의 수는 13이상이 아니며, m 및 n은 각각 0 또는 1이다)이고

   W는 수소, 피리딜 또는

   

   W₁(여기서 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이다)이고

   Q는 -CH₂-, -CH₂CH(R₄)-, (CH₂)₂CHR₄또는 -(CH₂)₃CHR₄(여기서 R₄는 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다)이고

   R₁′는 하이드록시 보호그룹이다.