KR820002097B1 - 3-〔2-하이드록시-4-(치환된)페닐〕사이클로 알칸올의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

3-[2-하이드록시 -4-(치환된)페닐] 사이클로 알칸올의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 중추신경계용 약제, 진경제, 이뇨제 및 지사제로 유효한 다음 일반식(I) 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

R은 다음 그룹으로 부터 선택된 포화 및 불포화 사이클로 알킬 부위를 나타내며,

여기서, 점선은 상기 위치중 한곳에서의 임의의 이중 결합을 나타내며, 이 경우에 R₃는 존재할 수 없고

A는 단독으로 존재할 경우 수소를 나타내며,

B는 단독으로 존재할 경우 하이드록시, 하이드록시메틸 및 탄소수 l내지 5의 알카노일옥시 그룹으로부터 선택된 것이며(일반식(I)계열의 화합물) :

A 및 B가 함께 존재할 경우 옥소, 메틸렌 및 탄소수 2내지 4의 알킬렌 디옥시 그룹으로 부터 선택된 것이며(일반식(Ⅱ) 계열의 화합물);

R₁은 수소, 탄소수 1내지 5의 알카노일옥시, 벤질, -P(O)(OH)₂및 이의모노- 및 디-나트륨 및 칼륨염, -CO(CH₂)₂COOH 및 이의 나트륨 및 칼륨염, -CO-(CH₂)p-NR₅R₆(여기서 P는 1에서 4까지의 정수이고 R₅및 R₆는 각각 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬을 나타내거나 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노, 또는 알킬부위가 탄소수 1내지 4인 N-알킬피페라지노와 같은 5-또는 6-원자 복소환링을 형성한다) 그룹등으로 부터 선택된 것이며,

R₂는 수소, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 3내지 6의 알케닐, 페닐 또는 알킬부위에 탄소수가 1내지 4인 페닐알킬그룹이며,

R₃는 수소 또는 메틸이며,

R₄는 수소 및 탄소수 1내지 6의 알킬이고(단, R₃가 메틸일때 R₄는 수소이다),

Z는 (a)탄소수 1내지 13의 알킬렌, (b)-(alk₁)m-O-(alk₂)n(여기서(alk₁) 및 (alk₂)는 탄소수 1내지 13의 알킬렌이며 단(alk₁)＋(alk₂)의 탄소원자의 총수는 13을 넘지 않아야 하고 m 및 n은 각각 0 또는 1이다) 그룹으로 부터 선택되며,

W는 수소, 피리딜,

(여기서 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이다)로 부터 선택된다.

일반식(I)화합물, 즉 일반식(IA)-(ID)에서 점선은 상기 위치중 한곳에서 임의로 이중 결합을 나타낸다.

많은 진통제가 시판됨에도 불구하고 신규 및 진보된 약제에 대한 연구가 계속되고 있으며 광범위한 고통을 구제하는데 유용하고 극소의 부작용을 수반하는 제제가 요구되고 있다. 가장 널리 사용되는 제제인 아스피린은 극심한 고통을 제거하는데는 실질적으로 아무런 가치가 없으며 여러가지 좋지 않은 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. d-프로폭시펜, 코데인 및 모르핀과 같은 기타 진통제는 탐닉(耽溺)성을 가질 위험이 있다. 따라서 진보되고 강력한 진통제에 대한 필요성은 확실하다.

1971년 4월 27일에 특허된 미합중국 특허 제3,576,887호에는 중추 신경계 억제제로서 사용되는 6,6-디알킬테트라 하이드로- 및 헥사하이드로-디벤조[b,d] 피란을 제조하기 위한 중간물질로 사용되는 1-(1'-하이드록시)알킬-2-0-하이드록시 페닐사이클로헥산 또는 -엔 화합물류가 발표되어 있다.

본 발명자들은 본 발명의 상기 일반식(I)의 3-위치에 2-하이드록시-4-(치환된)-페닐그룹을 가지는 사이클로알칸온, 사이클로알칸올 및 이들의 불포화 동족체가 인체를 포함한 포유동물에 대한 중추신경계용 약제, 특히 진통제, 신경안정제, 진정제 및 항불안제로서 또는 진경제, 이뇨제 및 지사제로서 유용하다는 것을 발견하였다.

본 발명에는 상기 화합물의 투여형으로 적합한 유도체가 포함되며 또한 염기성 그룹을 함유하는 일반식(I)화합물의 약학적으로 무독한 산부가염도 본 발명에 포함된다. 이와 같은 전형적인 화합물로는 W가 피리딜이고 및/또는 OR₁이 염기성에스테르 부위를 나타내는 화합물이다. 2개의 염기성 그룹을 갖는 화합물에서는 다가 산부가염이 물론 가능하다. 이와 같은 약학적으로 무독한 산부가염의 대표적인 예는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염; 시트레이트, 아세테이트, 설포살리실레이트, 타트레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 말로네이트, 말리에이트, 파모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 석시네이트, 글루코네이트, 2-하이드록시-3-나프토에이트, 락테이트, 만델레이트 및 설포네이트와 같은 유기산염 등이 있다.

A 및 B가 함께 옥소를 나타내며 R₁이 수소인 일반식(IA)-(ID)화합물은 용액내에서 이들의 헤미케탈형태와 평형상태로 되어 있다. 일반식(I)화합물의 케토및 헤미케탈 형태는 본 발명에 포함된다. A가 수소이고 B가 하이드록시인 일반식(IA)-(lD)의 화합물들은 1-,3- 및 4-위치에 비대칭 중심을 가지며 사이클로알킬 그룹이 6내지 8원환일 경우에는 사이클로알킬 부위의 5-위치에 비대칭 중심을 가지며, 물론 페닐환의 4-위치 및 5-위치 치환체 및 페닐환의 (-Z-W)에 부가적인 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 사이클로알킬부위의 l-위치와 페놀성 또는 치환된 페놀성 부위의 3-위치의 치환체 사이의 시스-관계와 또한 사이클로 알킬 부위의 3-과 4-치환체 사이 및 4-와 5-치환체 사이의 트란스 관계는 생물학적 활성이 크기(양적으로) 때문에 바람직하다. 이와 동일한 이유로, 트란스-3,4-관계는 A 및 B가 함께 옥소를 나타내는 일반식(IA)-(ID) 화합물에서 바람직하다.

상기 일반식은 편리상 라세미 화합물로서 나타낸다. 그러나 상기 일반식은 일반적으로 본 발명에 따른 변형 라세미 화합물, 부분입체 이성체의 혼합물, 순수한 대장체 및 부분입체 이성체를 포함한다. 라세미혼합물, 부분입체 이성체 혼합물, 순수한 대장체 및 부분입체 이성체의 용도는 하기에 기술된 생물학적 측정방법에 따라 결정한다.

상기 일반식외에도 일반식(I) 화합물의 제조에 유용한 여러가지 중간물질이 본 발명에 포함된다. 일반식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 중간물질은 다음과 같다.

(입체적 구조는 나타내지 않았음)

상기 일반식에서

X,W,R₂및 R₃는 상술한 바와 같고

Y는 시아노 또는 포르밀이고

t는 1에서 8까지의 정수이고

R₇는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이고

Q는 -CH₂-,-CH₂-CH(R₄)-,-CH₂-CH₂-CH-(R₄)-및-CH₂-CH₂-CH₂-CH-(R₄)-중에서 선택한 그룹이다.

일반식(Ⅳ) 화합물은 A 및 B가 함께 옥소 그룹을 나타내는 일반식 I(A-D)의 포화 사이클로알킬 화합물의 헤미케탈 및 케탈 형태를 나타낸다.

A 및 B가 함께 옥소이고 A 및 B가 단독으로 존재할때는 각각 수소 또는 하이드록시이며 R₂가 수소 또는 알킬이고 R₁가 수소 또는 알카노일이고 R₃가 수소 또는 메틸이고 R₄가 수소 또는 알킬이고 Z 및 W는 하기와 같은 일반식(IA)-(ID) 화합물이 본 명세서에 기술된 기타 화합물의 생물학적 활성에 비해 큰활성을 나타내므로 바람직하다.

일반식(I)의 바람직한 화합물 특히 일반식(I)의 포화사이클로알킬 화합물은 다음과 같을 때 바람직하다.

R₁및 R₃는 각각 수소;

Z는 -C(CH₃)₂(CH₂)₆이고 W는 수소;

Z는 C₄-₇알킬렌이고 W는 페닐;

Z는 탄소수 7내지 9의 -0-알킬렌이고 W는 수소;

Z는 탄소수 4내지 5의 -0-알킬렌이고 W는 페닐;

A는 수소이고 B가 하이드록시(시스- 및 트란스형태);

A 및 B가 함께 옥소;

R₂는 수소, 메틸, 프로필, 또는 프로페닐;

R₃는 수소 및;

R₄는 수소 또는 메틸; 인 화합물.

R₁,R₂,R₃,R₄, Z 및 W는 상기와 같고 A 및 B는 각각 수소 및 하이드록시인 일반식(IB) 및 (IC)의 포화 사이클로알킬 화합물이 특히 바람직하다.

또한 진통효과에 관해서 특히 바람직한 화합물은 R₂가 메틸, 프로필 또는 프로페닐이고 R₃및 R₄가 각각 수소인 화합물이다.

R₃가 수소인 일반식(I)의 포화 사이클로화합물은 제1단계로 페놀성 하이드록시 그룹을 보호함을 특징으로하는 일련의 반응에 의해 적절한 2-브로모 5-(Z-W 치환된)페놀로 부터 제조된다. 적절한 보호그룹은 연이은 반응에 의해 간섭을 받지 않으며 상기 화합물 또는 그로부터 생성된 화합물의 다른 위치에서 불필요한 반응을 일으키지 않는 조건하에서 제거될 수 있는 그룹이다. 이와 같은 보호그룹의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, 벤질 또는 치환된 벤질등이며 치환체는 예를들어 탄소수 1내지 4의 알킬, 할로(염소, 브롬, 불소, 요오드) 및 탄소수 1내지 4의 알콕시이다. 에테르 보호 또는 차단그룹은 아세트산에 녹인 브롬산 또는 48% 수성 브롬화산을 사용하여 제거할 수 있다. 반응은 상승된 온도, 바람직하게는 환류온도에서 수행한다. 그러나 Z가 -(alk₁)m-O-(alk₂)n- 일때는 에테르 결합의 분열을 막기 위해 폴리인산 또는 트리플루오로 아세트산과 같은 산을 사용하여야 한다. 요오드산, 피리딘하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드와 같은 시약을 사용하여 메틸 또는 에틸그룹과 같은 보호에테르 그룹을 제거할 수 있다. 보호그룹이 벤질 또는 치환된 벤질 그룹일때 이들은 촉매적 수소분해로 제거할 수 있다. 적절한 촉매는 팔라듐 또는 백금이고 특히 탄소상에서 지지된 것이 좋다. 이와는 달리 트리플루오로 아세트산을 사용하여 용매화분해로 제거할 수 있다. 또한 실온의 반응-비활성 용매중에서 n-부틸리튬으로 처리하여 반응을 수행하기도 한다.

보호 그룹의 명확한 화학 구조는 본 발명의 중요성이 상기의 방법으로 수행되는 능력에 있으므로 본 발명에 대해 그다지 한정적이 아니다. 적절한 보호 그룹의 선택 및 확인은 당분야의 숙련가는 쉽게 수행할수 있다. 하이드록시 보호 그룹으로서의 그룹의 안정성 및 효율성은 본 명세서에서 설명하는 반응과정에서 사용되는 그룹으로 결정할 수 있다. 따라서 상기 그룹은 쉽게 제거되어 하이드록시 그룹을 재생산할수 있는 그룹이어야 한다. 메틸 및 벤질은 쉽게 제거되므로 바람직한 보호 그룹이다.

보호된 2-브로모-5-(Z-W-치환된) 페놀을 반응-비활성 용매내에서 일반적으로는 촉진제 예를들어 염화물, 브롬화물 및 요드화물(1,4-부가반응을 촉진시킨다)과 같은 제1구리염의 존재하에서 적절한 4-R₂-2-사이클로알켄-1-온(예 : 4-R₂-2-사이클로헥센-1-온)과 함께 마그네슘과 반응시킨다. 적절한 반응-비활성 용매는 환상 및 비환상 에테르, 예를들어 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 에틸렌 글리콜의 디메틸에테르(디글라임)이다. 그리나드 시약은 공지의 방법, 예를들어 테트라하이드로푸란과 같은 반응-비활성 용매중에서 1몰의 브로모 반응물과 2몰의 마그네슘과의 혼합물을 환류시켜 형성된다. 상기 혼합물을 0내지 -20℃로 냉각시킨 후 요오드화 제1구리를 가하고 다시 0내지 -20℃의 온도에서 적절한 2-사이클로알켄-1-온을 가한다. 사용되는 요오드화 제1구리의 양은 한정적이 아니며, 매우 넓은 범위에서 변경시킬 수 있다. 브로모 반응물 몰당 0.2내지 0.02몰 범위로 사용하면 페놀성 하이드록시 그룹이 보호된 사이클로알칸온의 수율이 만족스럽게 형성된다(일반식(IA)-(ID) R₁=보호그룹; R₃=수소;A＋ B =옥소).

보호된 사이클로알칸온을 적절한 시약으로 처리하여 보호그룹을 제거한다. 벤질 그룹은 상술한 방법으로 편리하게 제거된다. 보호그룹이 알킬그룹(메틸 또는 에틸)일 경우 이것은 상기 방법에 의하거나 피리딘 하이드로클로라이드로 처리하여 제거된다.

R₂가 알킬렌 그룹일때 생성된 사이클로알켄온은 R₂가 알킬인 상응하는 사이클로알켄온 (IA)-(ID)을 제조하는 중간물질로 사용된다.

일반식(I)의 사이클로 알칸올은 보호된 사이클로알칸온을 환원시켜 제조한다. 나트륨 보로하이드라이드는 목적생성물을 만족할 만한 수율로 얻을 수 있는 것은 물론 페놀성 하이드록시 그룹상에 보호그룹을 유지시키고 하이드록실성 용매(메탄올, 에탄올, 물)와 서서히 반응하므로 용매로서도 사용될 수 있기 때문에 바람직한 환원제이다. 반응온도는 -40내지 30℃가 보통 사용된다. 환원의 선택성을 증가시키기 위하여 보다 낮은 온도, 예를들어 -70℃ 이하의 온도도 사용될 수 있다. 높은 온도는 나트륨 보로하이드라이드와 하이드록실성 용매와의 반응을 야기시킨다. 환원 반응에 높은 온도가 바람직하거나 필요할 경우 이소프로필 알코올 또는 디에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르를 용매로 사용한다. 때로는 칼륨 트리-2급-부틸보로하이드라이드가 입체 선택적으로 트란스-1,3-페닐 사이클로알칸올의 형성을 가능하게 되므로 환원제로서 바람직하다. 환원반응은 -50℃이하의 온도에서 등몰량의 케톤 화합물 및 환원제를 사용하여 무수 테트라 하이드로푸란중에서 수행한다.

기타 환원제, 예를들어 리튬 보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 알루미늄하이드라이드를 사용할 때는 무수상태 및 비-하이드록시성용매, 예를들어 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜의 디메틸에테르가 필요하다.

A가 수소이고 B 및 OR₁이 각각 하이드록시인 일반식(I)의 사이클로 알칸올은 탄소상의 팔라듐상에서 보호된 사이클로 알칸온을 촉매적 환원시키거나 상기의 환원제를 사용하여 비보호된 사이클로알칸온(A＋B=옥소, OR₁-하이드록시인 일반식(I) 화합물)을 촉매적 환원 또는 화학적 환원시켜 직접 수득된다.

실질적으로는 상기와 같이 벤질-보호된 사이클로알칸온 (일반식(I), A＋B=옥소, OR₁=벤질옥시)을 환원시켜 일반식(I)의 비보호된 사이클로 알칸올(A=H, B=OR₁=OH)을 생성하는 것이 바람직하다. 왜냐하면 이러한 과정에 의해 시스-하이드록시 에피머의 환원 및 형성을 입체화학적으로 조절하여 주생성물이 되도록 함으로써 에피머성 알코올의 분리 및 정제를 촉진시킬 수 있기 때문이다.

이중 결합이 2,3-위치에 있는 일반식(IA)-(ID) 화합물은 적절히 보호된 2-브르모-5-(Z-W 치환된)페놀을-30내지＋ 10℃의 온도의 반응-비활성 용매중에서 3-알콕시-2-사이클로-알켄-1-온(알콕시 그룹에 1내지 4개의 탄소원자를 갖는다)과 반응시켜 제조한다. 상기에 의해 생성된 보호된 사이클로알켄온을 전술한 바와같이 탈보호시키고 상응하는 사이클로 알켄올로 환원시킨다. 이와는 달리 보호된 사이클로 알켄온을, 예를들어 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 보호된 사이클로 알켄올로 화학적으로 환원시키고 이것을 탈보호시켜 페놀성 하이드록시 그룹을 다시 생성시킨다.

이중 결합이 3,4-위치에 있는 일반식(IA)-(ID) 화합물은 A＋B가 옥소이고 이중 결합이 2,3-위치에 있는 일반식(IA)-(ID) 화합물로 부터 제조된다. 이 공정은 적절한 2,3-불포화된 일반식(IA)-(lD)화합물을, 부산물인 물을 공비제거시킬 수 있는, 벤젠과 같은 용매중에서 p-톨루엔 설폰산과 같은 탈수제의 존재하에서 탄소수 2내지 4의 알킬렌 글리콜로 케탈화시키는 공정이다. 이중 결합이 3,4-불포화된 케탈유도체로 이성화된다. 약산 처리에 의해 탈케탈화시키면 A＋B가 옥소인 일반식(IA)-(ID)의 3,4-불포화 화합물이 생성된다. 상기에 기술된 바와같이 옥소 그룹을 환원시키면 상응하는 알코올이 생성된다.

보호된 사이클로알크-2-엔온(일반식(IA)-(ID), A＋B=옥소, R₁=보호그룹)은 R₃가 메틸기인 일반식(I) 화합물에 대한 중간물질로 제공된다. R₃치환체는 디메틸 구리리튬을 적절한 사이클로알크-2-엔온에 가하여 도입한다. 이 공정은 적절히 보호된 사이클로알켄온을 0내지 -20℃에서 환상 및 비환상 에테르, 특히 테트라하이드로 푸란과 같은 반응-비활성 용매중에서 디메틸 구리리튬과 반응시켜 수행한다. 유기금속성 시약은 3급 탄소를 형성시키며 보호된 사이클로 알켄온에 1,4-부가반응을 일어나게 한다. 상기 방법에 따라 R₃-치환된 보호된 사이클로 알칸온을 탈보호시킨 후 환원시키거나 환원시킨 후 탈보호시키면, 1,2-부가생성물도 형성된다.

사이클로 알킬부위가 포화되고 R₄가 수소이외의 기인 일반식(IB) 화합물은 적절한 2-브로모-5-(Z-W-치환된) 페놀성(여기서 페놀성 그룹은 상술한 바와같이 적절히 보호됨)을 마그네슘과 반응시켜 상술한 그리나드 시약을 형성함으로서 제조된다. 생성된 그리나드 시약을 분리시키지 않고 ＋10내지 -20℃의 낮은 온도에서 N,N-디메틸포름아미드로 처리한다. 반응혼합물을 실온으로 가온한 후 생성물인 보호된 2-하이드록시-4-(Z-W-치환된)벤즈 알데하이드를 기지의 방법으로 회수한다. 이 벤즈알데하이드 유도체를 실온 내지 용매의 환류온도에서 반응 비활성 용매중에서 적절한 1-트리페닐 포스포르아닐리덴-2-알칸온과 위티그 반응시켜 W-(2-하이드록시)-4-(Z-W-치환된)페닐)-3-알켄-온으로 전환시킨다. 상술한 2-프로판 유도체는 사이클로헥실 부위를 형성시킨다. 생성된 아릴알켄온을 디알킬말로네이트(바람직하기로는 알킬그룹의 탄소수가 1내지 4인것)와 반응시켜 알켄온을 폐환화한다. 이 반응은 25℃내지 용매의 환류온류에서 탄소수 1내지 4의 알코올과 같은 반응-비활성 용매중에서 수행된다.

생성된 카브알콕시 치환된 사이클로알칸디온 화합물을 50내지 100℃ 정도의 상승된 온도에서 수성 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리하여 탈카복실화하고 사이클로알칸디온 유도체를 기지의 방법으로 분리시킨다. 이 화합물을 p-톨루엔 설폰산과 같은 탈수산의 존재하에서 메탄올 또는 기타의 알코올(탄소수 4까지) 또는 탄소수 2내지 4의 알킬렌 글리콜과 반응시켜 케탈화한다.

사이클로헥실 유도체의 경우 3-메톡시-2-사이클로헥센-1-온 유도체를 -10내지 10℃에서, 디이틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디글라임과 같은 반응-비활성 용매중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시킨 후 희무기산으로 처리한다. 생성된 아릴 치환된-2-사이클로헥센-1-온을 0내지 -20℃의 온도에서 헥산, 디에틸에테르, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-비활성용매, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 환상 에테르중에서 적절한 디알킬 구리리튬으로 처리한다. 다음 보호된 3-[4-(Z-W)-치환된-2-하이드록시페닐]-5-R₄-사이클로알칸온을 상술한 방법에 따라 탈보호시킨 후 환원시키거나 환원시킨 후 탈보호시킨다.

이와는 달리 5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)-(페닐]-3-알콕시-2-사이클로헥센-1-온을 적절한 그리나드 시약 R₄MgBr과 반응시킨 후 산 가수분해시켜 상응하는 5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)-페닐]-3-R₄-2-사이클로헥센-1-온을 수득하고 촉매적으르 환원시켜 상응하는 사이클로헥산온을 수득한다. 이 화합물을 상술한 바와같이 탈벤질화하여 5-[2-하이드록시-4-(Z-W)-페닐]-3-R₄-사이클로헥산올을 수득한 후 상술한 바와같이 환원시켜 상응하는 사이클로헥산올을 수득한다.

사이클로알킬 부위가 포화되고 R₄가 수소 이외의 기인 일반식(I-C) 화합물은 사이클로헥실 유도체의 환을 확장시켜 제조한다. 적절한 5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)-페닐]-3-R₄-사이클로헥산온을 디에틸에테르와 같은 반응 비활성 용매중에서 리튬 디브로모메탄과 반응시켜 l-디브로모메틸-5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)-페닐]-5-R₄-사이클로헥산올을 수득한 후 1-디브로모메틸 사이클로헥산올을 테트라하이드로푸란과 같은 반응 비활성 용매중에서 n-부틸 리튬과 반응시켜 3-[2-하이드록시-4-(Z-W)-페닐]-5-R₄-사이클로헵탄온을 수득한다. 생성된 상기 화합물을 전술한 방법에 따라 탈보호시킨 후 환원시키거나 환원시킨 후 탈보호시킨다.

사이클로알킬부위가 포화되고 R₄가 수소이외의 기인 일반식(I-D) 화합물은 상술한 방법에 따라 사이클로메틸 유도체의 환을 확장시켜 제조한다.

일반식(IA)-(IC)에서 R₄가 수소일때 이 구조는 메틸렌하나가 더 늘어난 환으로 확장시켜 각각 일반식 (IB)-(ID)로 전환될 수 있다.

2-브로모-5-(Z-W 치환된)페놀 반응물은 적절한 3-(Z-W 치환된)페놀을 공지방법, 예를들어 20내지 30℃에서 사염화 탄소중에서 브롬으로 처리하여 브롬화시켜 제조한다. 필요한 3-(Z-W 치환된)페놀이 기지의 화합물이 아닐 경우 이것은 여기에 기술되어 있는 방법으로 제조된다.

Z부위가 알킬렌 또는(alk₁)m-O-(alk₂)n-인 상기의 반응물을 제조하는 편리한 방법은 하이드록시 그룹을 벤질 에테르를 형성시켜 보호시킨 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸 프로피온 알데하이드와 같은 적절한 알데하이드상에서 위티그 반응시키는 방법이다. 상기의 알데하이드는 적절한 알킬트리페닐 포스포늄브로마이드로 처리하고 그의 알킬그룹은 프로피온 알데하이드 그룹을 원하는 길이 만큼 연장시킨다. 전형적인 방법에서는 알데하이드 반응물을 30℃ 이하의 온도, 예를들어 10내지 30℃에서 디메틸설폭시드내의 디메틸나트륨 및 알킬트리페닐 포스포늄 브로마이드의 슬러리에 가한다. 반응이 종결되면 알켄 치환된 보호된 페놀을 공지의 방법으로 회수한다. 탄소상의 팔라듐상에서 알켄에 수소 첨가시켜 목적 생성물인 3-(Z-W-치환된)페놀 벤질 에테르를 수득한다. 출발물질인(3-하이드록시 페닐)치환된 알데하이드 및 알킬트리페닐포스포늄 브로마이드 반응물을 잘 선택하여 필요로 하는 3-(Z-W 치환된)페놀 반응물을 수득한다.

적절한 4-R₂-2-사이클로알켄-1-온을 제조하여 상기 방법에 따라 R₄가 수소인 일반식(IA-ID)화합물을 합성할 수 있다. 적절한 l,3-사이클로알칸-디온을 반응 용매의 환류온도에서 물을 분리시키는 장치를 사용하여 벤젠 또는 톨루엔과 같은 반응 비활성 용매중에서 탄소수 1내지 4의 알코올 및 p-톨루엔설폰산과 같은 산촉매와 반응시켜 3-알콕시-2-사이클로알켄-1-온을 수득한 후 헥사메틸 포스포르아미드 및 X가 브로마이드 또는 요오디드, 또는 기타 적절한 이탈그룹인 적절한 R₂X의 존재하에서, 테트라하이드로푸란과 같은 반응-비활성 용매중에서 리티오 디이소프로필 아미드와 반응시켜 4-R₂-3-알콕시 -2-사이클로알켄-1-온을 생성한다.

이 생성물을 -10내지 10℃의 반응 비활성 용매, 예를들어 디에틸에테르중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시키고 묽은 무기산으르 처리한 후 생성된 4-R₂-2-사이클로알켄-1-온을 전술한 방법으로 전환시킨다.

사이클로알킬 부위가 포화되고 R₂및 R₄가 각각 수소 이외의 기인 일반식(IB)-(ID) 화합물은 적절한 5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)페닐]-3-메톡시-2-사이클로헥센-1-온을 50내지 78℃와 같은 저온에서 반응 비활성 용매중에서 리티오디이소프로필아미드와 반응시켜 제조한다. 그다음, 헥사메틸포스포르아미드 및 적절한 R₂요오디드(R₂는 수소 이외의 기이다)를 가하여 5-[2-벤질옥시-4-(Z-W)-페닐]-3-메톡시-6-R₂-2-사이클로헥센-1-온을 제조한다. 이 화합물을 통상의 그리나드 반응 조건하에서 적절한 그리나드 시약 R'₄MgX(R'₄는 알킬임)와 더욱 반응시켜 3-[2-벤질옥시-4-(Z-W)페닐]-4-R₂-5-R₄'-5-사이클로헥센-1-온을 수득한 후 상기 방법에 따라 탈벤질화 및 환원시켜 목적하는 3-[2-하이드록시-4-(Z-W)-페닐]-4-R₂- 5-R₄'-사이클로헥산올을 수득한다.

Pd/c상의 3-[2-벤질옥시-4-(Z-W)페닐]-4-R₂-5-R₄'-5-사이클로헥센-1-온의 이중결합을 환원키시면 상응하는 포화 사이클로 헥산은 유도체가 생성된다. 이 후자의 유도체는 상술한 방법으로 환을 확장시켜 상응하는 사이클로헵탄온 및 사이클로옥탄온을 제조할때에 중간물질로 사용된다.

3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로알칸온을 4-하이드록시 그룹위치에서 선택적으로 알킬화 시킬 때는 제1단계로 3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로알칸온을 케탈로 전환시키는 것이 편리하다. 이와 같은 전환반응은 공지의 방법에 따라 케탈화 예를들어 3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로알칸온을 부산물인 물을 제거할 수 있는 조건하에서 황산, p-톨루엔 설폰산, 염화수소와 같은 산의 존재하에서 알코올, 특히 탄소수 1내지 4의 알코올과 반응시켜 수행한다. 바람직한 방법은 3-(2,4-디하이드록시페닐)사이클로알칸온을 오르토포름산 에스테르의 알코올 부위에 상응하는 알코올 중에서 용액상태의 오르토포름산 에스테르와 반응시키는 방법이다. 트리메틸오르토포르메이트 및 메탄올은 농황산, 무수 염화수소 또는 촉매로서의 염화암모늄과 함께 우수한 반응물이다.

생성된 케탈을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 산수용체의 존재하에서 적절한 알킬화제, 예를들어 W및 Z가 상술한 바와같고 X가 클로로, 브로모, 메실옥시(CH₃-SO₂-O) 및 토실옥시(p-CH₃-C₆H₄-SO₂-0-)로 구성되는 그룹에서 선택된 기인 W-Z-X와 반응시켜 알킬화 한다. 알킬화된 케탈을 공지의 방법으로 수성산으로 처리하여 탈케탈화 한다.

Z가 알킬렌 또는 (alk₁)-O-(alk₂)n-인 3-(Z-W치환된)페놀을 제조하는 또다른 방법은 적절한 페놀성 알데하이드 또는 케톤, 예를 들어 3-하이드록시벤즈 알데하이드 또는 3-(하이드록시페닐) 알킬 케톤상에서 위티그 반응을 시키는 방법이며 이때 페놀성 하이드록시그룹은 벤질, 메틸 또는 에틸 에테르로 전환시켜 보호시킨다. 적절한 반응물을 선택하여 직쇄 또는 측쇄 알킬렌그룹(Z)을 갖는 화합물을 생성시킬수 있다. 케톤, 예를 들어 3-하이드록시 아세토페논을 반응물로 사용할 때 Z가 페닐그룹에 인접하여 있는 탄소원자상에 메틸그룹을 갖는 화합물이 수득된다.

다른 위치, 예를 들어 알킬렌그룹의 β-탄소원자상에서 메틸 또는 에틸그룹의 치환은 적절한 카보알콕시 알킬리덴 트리페닐포스포탄, 예를 들어 (C₆H₅)₃P=C(R')-COO₂H₅를 선택하여 수행된다. 상기에 의해 생성된 불포화 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응시켜 상응하는 알코올로 환원시킨다. 이와 달리 페놀성 보호 그룹이 벤질(예 : 메틸)이외의 그룹일 때는 이 불포화 에스테르를 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적으로 환원시킨 후 생성된 포화 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 알코올을 수득한다. 이와 같이 하여 생성된 알코올을 상응하는 토실레이트 또는 메실레이트로 전환시키고 이 토실레이트 또는 메실레이트를 적절한 HO-(alk₂)-W반응물의 알칼리금속염으로 알킬화한 후 마지막으로 보호그룹을 제거하여 목적하는 3-(Z-W치환된)페놀을 수득한다.

상기의 반응순서는 알코올 화합물을 토실레이트 또는 메실레이트로 전환시키는 것 대신에 알코올을 브롬화시키는 등의 변형을 시킬 수 있다. 삼브롬화인은 편리한 브롬화제이다. 다음으로 이 브로모유도체를 적절한 염기의 존재하에서 적절한 HO-(alk₂)-W와 반응시킨다(윌리암슨에테르 합성).

이 브로모 화합물은 또한 상기의 순서에 따라 알킬렌부위의 사슬길이로 연장시켜 Z가-알킬렌-W인 화합물을 제조할 때의 중간체로도 유용하다. 이 반응 과정에서는 브로모유도체를 트리페닐 포스핀으로 처리하여 상응하는 트리페닐포스포늄 브로마이드를 수득한다. 트리페닐 포스포늄브로마이드를 수소화나트륨 또는 n-부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에서 적절한 알데하이드 또는 케톤과 반응시켜 불포화 유도체를 수득한 후 촉매적 수소첨가시켜 상응하는 포화 화합물을 수득한다.

알킬 또는 아르알킬그룹, 특히 방향족 핵에 인접하여 있는 탄소원자가 3급 탄소원자인 그룹을 핵에 도입시키는 또 다른 방법은 구아이아콜을 메탄설폰산과 같은 산의 존재하에서 3급 알코올로, 산촉매된 친전자성 방향성 치환시킴을 특징으로 한다. 일반적인 공정은 메탄설폰산과 동몰량의 구아이아콜의 혼합물과 3급알코올을 30내지 80℃온도에서 반응이 종료될 때까지 반응시킨다. 생성물은, 상기 반응혼합물을 얼음에 부은 후 메틸렌클로라이드와 같은 적절한 용매로 추출하여 생성물을 분리한다. 2-메톡시-4-알킬페놀을, 페놀성 하이드록시그룹을 제거하여 목적하는 3-알킬페놀로 전환시킨다. 이 공정은 하이드록시그룹을 디에틸클로로 포스포네이트와 같은 디알킬 클로로포스포네이트 또는 디에틸포스포네이트 및 트리에틸아민과 반응시켜 디알킬 포스포네이트 그룹으로 전환시킴을 특징으로 한다. 디알킬 포스포네이트를 리튬/암모니아로 처리한 후 생성된 알킬화된 메틸 에테르를 삼브롬화 붕소 또는 피리딘 염화수소 또는 기타의 탈에틸화제로 탈메틸화시켜 목적하는 3-알킬페놀을 수득한다.

-Z-W가-O-(alk₂)n-W인 본 발명의 화합물을 제조하는 편리한 방법은 출발물질로 4-브로모 레조르시놀을 사용하는 것이다. 이 공정은 레조르시놀의 두개의 하이드록시그룹을 공지의 방법에 따라 벤질화시켜 보호함을 특징으로 한다. 벤질그룹은 촉매적 수소첨가에 의해 에테르그룹인-O-(alk₂)n-W를 분해시키지 않은 채로 쉽게 제거되므로 본 방법에서 보호그룹으로서 바람직하다. 알킬(예 : 메틸 또는 에틸)과 같은 기타의 보호그룹도 물론 사용될 수 있다. 그러나 벤질 보호그룹이 부반응을 감소시키므로 바람직하다. 보호된 4-브로모 레조르시놀을 그리나드 반응시키고 상술한 방법으로 반응-비활성 용매중에서 적절한 사이클로알켄온과 반응시킨다. 이와같이 하여 수득된 3-(2,4-디벤질옥시페닐)사이클로알칸온을 탄소상의 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소첨가하여 상응하는 3-(2,4-디하이드록시페닐) 사이클로알칸온을 수득하며 이 생성물은 헤미케탈의 형태로 존재한다. 이 헤미케탈을 농황산의 존재하에서, C_1-4알코올, 예를 들어 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 트리메틸오르토포르메이트와 같은 트리알킬 오르토포르메이트와 반응시켜 메틸과 같은 상응하는 C_1-4알킬 케탈로전환시킨다. 생성물인 알킬케탈을 75내지 100℃의 온도에서 N,N디메틸포름아미드와 같은 적절한 반응-비활성 용매중에서 무수 탄산나트륨 또는 칼륨의 존재하에서 적절한 알킬 또는 아르알킬 메탄 설포네이트 또는 토실레이트로 알킬화시킨다. 이 방법은 반응의 전과정을 통해 보다 간단한 화합물을 사용할 수 있는 이점을 가지고 있다. O-알킬화된 또는 아르알킬화된 케탈을 염산과 반응시켜 탈케탈화하여 상응하는 3-(2-하이드록시-4-[O-(alk₂)n] 페닐)사이클로알칸온을 수득하며 이는 헤미케탈 형태로 존재한다.

A 및 B가 함께 옥소이고 R₁이 수소인 일반식 (IA)-(ID)화합물은 용액내에서는 헤미케탈과 평형인 상태로 존재하고 결정상으로는 완전히 헤미케탈형태로만 존재하며 A 및 B가 함께 옥소이고 R₁이 수소인 일반식 (IA)-(ID) 화합물은 케토뿐 아니라 헤미케탈 형태를 모두 포함하고 있다.

A 및 B가 함께 메틸렌인 본 발명에 따른 화합물은 상응하는 옥소화합물로부터 위티그반응을 통해 메틸렌트리페닐 포스포란 또는 기타 적절한 메틸리드와 반응시켜 쉽게 제조한다. 통상적인 방법에서는 위티그 시약이 생성된다. 즉 메틸리드를 생성한 즉시 동일반응계내에서 적절한 옥소화합물과 반응시킨다. 메틸리드를 생성하는 편리한 공정은 50내지 80℃의 온도에서 수소발생이 중단될 때까지 수소화나트륨을 디메틸 설폭사이드와 반응시킨 후 생성된 메틸설피닐 카바니온(딤실)의 용액을 10내지 80℃의 온도에서 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드와 반응시킴을 특징으로 한다. 수득한 일라이드 용액에 적절한 옥소화합물을 가한 후 실온 내지 80℃에서 상기 혼합물을 교반한다. 생성된 메틸렌 화합물을 공지의 방법으로 분리시킨다. 메틸렌 화합물을 수소화 붕소첨가-산화반응시키면 예를 들어 하이드록시메틸 유도체가 제조된다. 테트라하이드로푸란에 용해한 붕소는 시판용을 구입할 수 있으며 목적하는 하이드록시 메틸 화합물의 수득량을 높여주므로 수소화 붕소 첨가공정에 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌 글리콜디메틸에테르(디글림)중에서 수행한다. 붕소 생성물은 분리되지 않으며 직접 알칼리성 과산화수소로 산화시켜 하이드록시메틸 화합물을 수득한다.

메틸리드를 생성하는 기타의 방법은 물론 공지의 방법이며 상기에 기술한 방법대신에 사용될 수 있다. 전형적인 방법은 문헌에 발표되어 있다(Maercker, Organic Reactions, 14,270(1965)).

일반식(IA)-(ID)의 옥소화합물에서 페놀성 하이드록시 그룹은 알카노일옥시 유도체로 전환시켜 보호시킬 수 있다. 물론 기타의 보호그룹도 사용할 수 있다. 하이드록실그룹은 테트라하이드로피라닐 에테르와 같은 에테르로 전환될 수 있다. 그러나 페놀성 하이드록시그룹을 알콕사이드로 전환시키기 위해 충분한 염기가 존재한다면, 하이드록시그룹의 보호가 절대적으로 필요한 것은 아니다.

R₁이 알카노일 또는-CO-(CH₂)_pNR₅R₆인 일반식(IA)-(ID) 화합물의 에스테르는 R₁이 수소인 일반식(IA)-(ID)-화합물을 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서 적절한 알칸산 또는 일반식 HOOC-(CH₂)_pNR₅R₆의 산과 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다. 이와는 달리 상기 화합물은 일반식(IA)-(ID) 화합물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 적절한 알칸산 클로라이드 또는 무수물, 예를들어 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 반응시켜 제조한다.

B가 하이드록시 또는 하이드록시메틸이고, OR₁이 하이드록시인 일반식(IA) 및 (ID)화합물의 에스테르는 상술한 방법에 따라 아실화시켜 제조한다. R그룹(R=OH,CH₂OH)만이 아실화된 화합물은 상응하는 디아실 유도체를 천천히 가수분해하여 수득되며 페놀성 아실그룹을 보다 쉽게 가수분해하는 이점을 가지고 있다. 이와 같이 하여 수득한 화합물을 다른 아실화제로 더욱 아실화하여 상이한 에스테르 그룹들을 갖는 디에스테르화된 화합물을 생성한다.

본 발명에 따른 화합물의 진통효과를 유해 수용체자극을 이용한 시험으로 측정한다.

[열 유해 수용체 자극을 이용한 시험]

a) 생쥐에 대한 열판 시험

사용된 방법은 울프 및 맥도날드의 방법을 수정한 것이다.

[참조 : J.Pharmacol.Exp.Ther., 80, 300307(1944)]] 1/8인치 두께의 알루미늄 판상에 생쥐를 놓고 조절한 열자극을 생쥐의 발에 가한다. 알루미늄판의 바닥 아래에 250와트의 적외석 반사램프를 장치하고 판의 표면상의 저항체에 열 조절기를 연결하여 열램프가 57℃의 온도를 일정하게 유지하도록 한다. 각각의 생쥐를 뜨거운 판상에 놓여 있는 유리 실린더 (직경 6 1/2인치)에 놓고 쥐의 발이 판에 닿을 때부터 시간을 잰다. 약물을 투여한 0.5 및 2시간후에 처음으로 하나 또는 두발을 치켜드는 동작에 대해 관찰하고 또는 이러한 동작없이 10초가 경과할 때까지 관찰한다.

모르핀의 MPE₅₀=4내지 5.6mg/kg(S. C)

b) 생쥐의 꼬리 충격 진통시험

이 시험은 다무르와 스미스의 방법의 변법으로 고강도의 열을 꼬리에 가하여 실시한다. [참조 : J.Pharmacol. Exp.Ther., 72, 74-79(1941)]. 각각의 쥐를 꼭 맞는 금속 실린더내에 한쪽 끝으로 꼬리를 내놓은 채 넣는다. 이 실린더를, 숨겨져 있는 열램프위에 꼬리가 편평히 놓이도록 배열한다. 램프상의 알루미늄 차광막을 뒤로 잡아당겨 슬릿을 통해 광선을 통과시키고 꼬리끝에 촛점을 맞춘다. 타이머(Timer)를 동시에 작동시킨다. 쥐가 꼬리를 갑작스럽게 튀길 때까기의 잠복기를 확인한다. 처리하지 않은 생쥐는 램프에 노출시킨후 보통 3내지 4초내에 반응한다. 이 보호작용의 종말점은 10초이다. 작 생쥐들을 모르핀 및 시험화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간째에 시험한다. 모르핀의 MPE₅₀은 3.2내지 5.6mg/kg (S. C)이다.

c) 꼬리침수시험

이 시험은 벤 바세트등에 의한 피신법의 변법에 따라 수행한다. [참조 : Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434(1959)]. 차알스리버 CD-1종의 수컷 알비노 생쥐(19내지 21g)의 체중을 달고 확인하기 위해 표시를 해둔다. 각각의 약물처리에 보통 5마리씩의 그룹을 사용하여 각 동물은 그 스스로를 대조군으로 한다. 일반적인 차단의 목적을 위해 먼저 시험물질을 56mg/kg의 투여량을 10m1/kg 용량으로하여 복강내 또는 피하주사한다. 상기의 약물로 처리한 후 0.5 및 2시간후 각 동물을 실런더에 넣는다. 각 실런더에는 구멍이 있어 적절히 환풍이 되도록 하며 둥근 나일론 마개로 막혀 있는데 실린더의 위쪽을 매달아서 꼬리를 56℃의 수욕중에 완전히 침지시킨다. 각 시험의 종말점은 꼬리의 심한 경련이 모우터를 통해 반응할 때이다. 어떤 경우에는 종말점이 약물투여 후 덜 격렬하기도 한다. 조직의 심한 손상을 막기 위해 시험이 끝나면 꼬리를 수욕으로부터 10초내에 꺼낸다. 반응잠복기는 0.5초 근처까지 측정하여 초로 기록한다.

비히클에 의한 조절작용 및 기지의 효과는 차단 공급물과 함께 동시에 시험된다. 시약의 활성이 시험한지 2시간째에 기준치에 도달하지 못하면 반응잠복기는 4 및 6시간째에 결정한다. 마지막 시험일에도 활성이 아직 측정되면 최종측정은 24시간후에 행한다.

[화학적 유해 수용체 자극을 이용한 시험]

[자극제인 페닐벤조퀴논에 의해 유도된 뒤틀림증의 억제]

5마리의 카워스 팜스(Carworth Farmas) CF-1쥐로 이루어진 각 군의 실험동물에게 염수, 모르핀, 코데인 또는 시험화합물을 피하 또는 경구로 투여한다. 20분(피하주사로 투여한 경우) 또는 50분(경구로 투여한 경우)후에 각 군의 실험동물에게 복부 수축을 일으키는 것으로 알려진 자극제 페닐벤조퀴논을 복강내주사한다. 자극제를 주사한 5분후부터 몸뒤틀림증이 나타나지 않나를 5분간 관찰한다. 전처리한 약물의 몸뒤틀림증을 방지하는 MEE₅₀을 확인한다.

[압력 수용체 자극을 이용한 시험]

[하프너의 꼬리조임 시험에 대한 효과]

꼬리를 자극적으로써 유발되는 호전적이고 공격적인 반응에 대한 시험 화합물의 효과를 확인하는 데는 하프너(Haffner)의 시험방법의 변법을 사용한다.

[참조 : Experimentelle Prufung Schmerzstillender. Deutch Med. Wschr., 55, 731 - 732(1929)]

찰스 리버(Charles River Sprague-Dawley) CD종의 수컷 알비노 쥐(체중 50내지 60g)를 실험동물로 사용한다. 약물투여전과 약물투여 후 0.5,1,2 및 3시간째에 각각 존스 홉킨스(Johns Hopkins)의 2.5인치 "불독" 집게로 쥐의 꼬리중 몸체와 인접한 부분을 조인다. 각 시험의 종말점은 자극물체를 향하여 공격적인 행동과 물려는 행동이 확실히 나타날 때이며 공격을 시작할 때까지의 잠복기는 초로 기록된다. 30초내에 공격현상이 나타나지 않으면 집게를 치우고 반응의 잠복기를 30초로 기록한다. 모르핀은 17.8mgkg(복강내주사)의 용량에서 유효했다.

[전기적 유해수용체 자극을 이용한 시험]

[ "움낄하는 점프"시험]

통증의 역치를 결정하는 데는 테넨(Tenen)의 "움찔하는 점프"시험의 변법을 사용한다 [참고 : Psychopharmacologia 12, 2780285(1968)]. 찰스리버(CharlesRiver, Sprague-Dawley ) CD종의 수컷 알비노 쥐를 실험동물로 사용한다. 약물을 투여하기에 앞서 각 쥐들의 발을 20%글리세롤 염수의 용액중에 담근다. 각 실험동물을 상자에 넣고 30초간격으로, 강도를 증가시키면서 1초의 쇼크를 발에 연속적으로 준다. 각각의 강도는 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, l.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 및 3.04mA이다. 충격이 가해졌을 때 각 동물의 행동을 a) 움찔하는가 b) 찍찍 소리를 내는가 c) 점프하거나 또는 급히 앞으로 움직이는가의 등급으로 조사한다. 약물을 투여하기전과 약물투여 후, 0.5, 2,4 및 24시간에 쥐에게 전기적 쇼크의 강도를 점점 증가시키는 일련의 시험을 각각 수행한다.

상기 시험의 결과는 최대로 가능한 효과(% MPE)의 퍼센테이지로 기록된다. 각군의 % MPE를 표준% MPE 및 약물투여전의 대조치와 비교한다. % MPE는 아래와 같이 계산한다.

본 발명에 따른 화합물은 진통제로 사용할 때는 경구 및 비경구 투여시에 모두 유효하며, 조성물형태로 투여하면 편리하다. 이러한 조성물은 투여방법 및 표준 약제학적 실정에 기초를 두고 선택된 약제학적 담체를 포함한다. 예를들어 이들 약물은 전분, 유당, 일종의 점토 등의 부형제를 함유하는 정제, 환제, 산제, 또는 과립제의 형태로 투여할 수 있으며, 캅셀제로도 투여할 수 있다. 또한 방향제, 착색제를 함유하는 경구투여용 현탁제, 액제, 유탁제, 시립제 및 엘릭서제로도 투여할 수 있다. 경구투여용으로는 본 발명에 따른 화합물을 0.20내지 100mg 함유하는 정제 또는 캅셀제가 바람직하다.

개인환자에게 가장 적합한 용량은 의사가 결정지을 것이며, 환자의 연령, 체중, 환자의 감응상태 및 투여방법에 따라 용량은 변화될 수 있다. 그러나, 일반적으로 성인에게 투여할 때는 진통제로서의 최초용량은 1일 0.1내지 750mg으로 1회 또는 수회에 나누어서 투여할 수 있다. 그러나 대부분의 경우 100mg/일을 초과할 필요는 없다. 적합한 경구 투여량의 범위는 1.0내지 300mg/일이며, 더 바람직하게는 1.0내지 50mg/일이다. 비경구용량으로는 0.1내지 l00mg/일, 특히 0.1내지 20mg/일이 바람직하다.

본 발명에는 약제학적 조성물, 단위 용량형도 포함되며, 용량형은 상기에 기술한 바와 같이 각 용도에 따라 1회 용량 또는 수회 용량형으로 투여할 수 있다.

본 명세서에 기술되어 있는 화합물(약물)은 경구 또는 비경구 투여용으로서 고체 또는 액체형태로 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 약물을 함유하는 캅셀은 1중량부의 약물을 전분 또는 유당과 같은 부형제 9중량부와 혼합한 후 이 혼합물을 젤라틴 캅셀에 충진시켜 제조한다. 이때 각 캅셀은 100부의 혼합물을 함유하고 있다. 상기 화합물을 함유하는 정제는 정제를 제조하기 위해 사용되는 성분들, 예를 들어 전분, 결합제 및 윤활제와의 혼합물을 화합하여 제조하며 각 정제는 0.10내지 100mg의 약물을 함유한다.

이들 약물, 특히 R₁[일반식(I) 및 (Ⅱ)이하이드록시인 화합물의 현탁액 및 용액은 흔히 저장시 약물의 현탁액 또는 용액의 안정도에 관계되는 문제점(예 : 침전)을 피하기 위해 사용하기바로 전에 조제한다. 이러한 적절한 조성물은 보통 물을 타서 주사용으로 사용하는 무수 고체 조성물로 되어 있다.

상기 방법에 따라 본 발명의 몇가지 화합물의 진통 효과를 측정한다. 이 화합물은 다음과 같은 일반식을 갖는다.

표 I : A=수소, B=하이드록시

표 Ⅱ : A＋B=옥소

다음과 같은 약자를 표에 사용하였다.

PBQ=페닐벤조퀴논으로 유도한 뒤틀림증

TF=꼬리충격 HP=열판

RTC=쥐꼬리 조임 FJ=움찔하는 점프

표에서 한가지 수치로만 나타낸 것은 ED₅₀의 값이고, 뒤에 괄호한 수치가 있는 숫자는 괄호안에 주어진 용량에서 관찰된 보호율(%)을 나타낸다. 따라서 31(56)은 체중 kg당 56mg의 투여량에서 31%의 보호율을 나타내는 것이다.

[표 I : 진통효과 ED₅₀(mg/kg) 또는 보호율(%, mg/kg), 피하주사]

[표 Ⅱ : 진통효과 EO₅₀(mg/kg) 또는 보호율(%, mg/kg), 피하주사]

(a)=벤질에테르의 페놀성 OH그룹

(b)=A²-동족체

(c)=메틸케탈유도체

IA=비활성

본 화합물의 이뇨제로서의 활성은 시험동물로 쥐를 사용하여 리프 쉬츠등의 방법으로 측정한다 [참조 : J. Pharmacol., 197, 97(1943)]. 투여량은 본 화합물을 진통제로서 사용하여 행한 시험에서와 동일하다.

본 화합물의 지사제로서의 용도는 니메게어스등의 방법과 윌렙 반베버와 하트반스 랄의 방법의 변법으로서 측정 한다 [참조 : Modern Pharmacology-Toxicology Eds., 7, 68-73 (1976)]. 찰스 리버 CD-1종의 쥐(170내지 200mg)를 시험하기 18시간전에 우리에 넣어둔다. 동물에 피마자유를 투여하기전 철야 단식시키고 임의로 물만을 먹을 수 있도록 한다. 시험약물은 5%의 에탄올, 5%의 에멀포르 EL-620(Antara Chemicals, New York, N.Y. 제품인폴리옥시에틸화된 식물유 유화제) 및 90%염수 비히클에 녹여 체중 kg당 5ml의 용량으로 일정하게 피하주사하거나 경구 투여한 후 1시간 후에 피마자유 1ml를 경구투여한다. 시험동물을 바닥이 철사를 엮어 만든 것으로 된 조그만 우리(20.5×16×21cm)한개에 한마리씩 넣는다. 1회용 마분지를 철사바닥 아래에 놓고 피마자유를 투여한지 1시간 후에 설사의 존재유무를 검사한다. 비히클/피마자유로 처리한 그룹을 작 시험일에 대조군으로 사용한다. 시험결과는 피마자유 투여 후 1시간째에 설사를 일으키지 않은 동물의 수로서 기록한다. 일반적으로 이들 화합물을 지사제로서 사용하는 투여량은 진통제로서 사용될 때의 분량과 거의 같다.

본 발명에 따른 화합물의 신경안정작용은 이 화합물을 쥐에게 0.01내지 50mg/체중 kg의 양으로 경구투여한 후 자발적인 운동성의 감소를 관찰하여 측정한다. 포유동물에서의 일일투여량은 약 0.01내지 100mg이다.

본 화합물의 진경효과는 지사효과의 시험시 사용했던 담체에 시험 화합물을 녹여 스위스 생쥐(찰스 리버, 14내지 23g) 수컷에게 피하주사하여 측정한다. 쥐는 5마리의 그룹을 사용한다. 사용하기 전 쥐에게 임의로 물만을 주면서 밤새 단식시킨다. 약 물은 25게이지의 피하주사 바늘을 통해 10ml/kg의 용량으로 투여한다. 1시간뒤 시험화합물로 처리하고 1시간뒤 각막을 통해 60Hz에서 50mA의 전기경련성쇼크를 준다. 대조그룹의 쥐들에게는 비히클만을 투여한다. 전기경련성 쇼크로 처리하면 대조군에서는 1.5내지 3초의 잠복기를 가지며 강직성 신근 경련이 일어난다. 보호작용은 전기 경련성 쇼크를 가한 후 10초동안 쥐에서 아무런 강직성 신근 경련이 일어나지 않을 때로 기록된다.

본 화합물의 불안 억제 효과는, 경련 자극물이 l20mg/kg의 펜틸렌테트라졸로서, 복강내투여되는 것을 제외하고는 진경효과의 측정시와 유사한 방법으로 측정한다. 상기 방법에서는 처리된 대조군의 95%이상이 일분내에 간대성(間代性)경련을 일으킨다. 경련에 대한 잠복기가 약물 전처리에 의해 적어도 2배 지연될때 보호된 것으로 기록된다.

진정/억제효과는 6마리의 생쥐의 그룹을 여러가지 용량의 시약으로 피하주사하여 측정한다. 처리후 30 및 60분 뒤에 생쥐를 회전막대기위에 1분동안 놓은 후 그 행동을 평가한다. 회전막대기를 타는 생쥐의 무력 현상은 진정 및 억제효과의 증거가 된다.

[실시예 1]

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]사이클로헥산올 및 트란스 이성체

500ml 메탄올 및 15ml의 테트라하이드로푸란에 43.0g(0.106몰)의 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 헵틸)페닐]사이클로헥산온을 녹여 제조한 용액을 -40℃로 냉각시킨 후 8.05g(0.212몰)의 나트륨 보로하이드라이드를 3부분으로 나누어 첨가한다. 반응혼합물을 -40℃에서 1시간동안 교반한 후 -10℃로 가온하고 100ml의 포화염화나트륨을 가하여 급냉시킨다. 이 반응물을 1500ml의 물에 가하고 450ml씩의 에테르로 3회 추출한다. 에테르추출액을 합하고 100ml씩의 물로 3회 세척한 후 다시 200ml 포화염화나트륨으로 2차례씩 세척하고 황산마그네슘상에서 탈수시킨 후 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 400g의 실리카겔상에서 20%에테르 사이클로헥산을 용출제로 사용하여 컬럼 크로마토 그라피로 정제하여 5.0g(12%의 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]사이클로헥산올을 수득하고

IR : (CHCl₃)3636, 3497, 1629 및 1587cm^-l

MS : m/e 408(M), 393, 390, 323 및 91

원소분석 : C₂₈H₄₀O₂

계산치 : C 82.30, H 9.87%

실측치 : C 81.98, H 9.82%

22.2g(51%)의 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]사이클로헥산올을 수득한다.

융점 : 75.5내 지 76.5℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3497, 1629 및 1587cm^-l

MS : m/e408(M), 393, 390, 323 및 91

원소분석 : C₂₈H₄₀O₂

계산치 : C 82.30, H 9.87%

실측치 : C 81.95, H 9.74%

다음 화합물은 상기와 유사하게 제조된다.

Z -3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-3-메틸사이클로헥산올은 3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)]페닐]-3-메틸사이클로헥산은 (200mg, 0.476밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃)3546, 3378, 1603 및 1555cm^-l

MS : m/e 422(M), 337, 314, 299, 27l 및 229

트란스, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(I,1-디메틸헵틸)페닐] 4-메틸사이클로헥산올(0.225g,14%) 및 이의 시스, 트란스-이성체(1.19g,74%)는 트란스-3-[벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸페)닐메]-4-틸사이클로헥산은(1.6g, 3.8밀리몰)로부터 오일상으로 수득된다.

트란스, 트란스

IR : (CHC_l3)3413, 1616 및 l575cm^-1

MS : m/e 422(M), 407, 337, 314, 372, 229 및 91

시스, 트란스 :

IR : (CHCl₃)3571, 3390, 1618, 및 1577cm^-l

MS : m/e 422, 337, 314, 272, 229 및 91

시스와 트란스 3-[2-벤질옥시-4-(1,l-디메틸헵틸)페닐]사이클로펜탄올과의 혼합물(1.1g, 85%)은 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 사이클로펜탄온(1.32g, 3.37밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

MS : m/e 394(M⁺), 379, 376, 309 및 91 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 사이클로헵탄올(695mg, 45%) 및 이의 시스 이성체 (380mg, 27%)는 3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 사이클로 헵탄올(140g, 3.33밀리몰)으로 부터 제조된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3448, 1613 및 1572cm^-l

MS : m/e 422(M⁺), 337, 314, 229 및 91

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3534, 3390, 1613 및 1572cm^-1

MS : m/e 422(M⁺), 337, 331, 314, 246, 229 및 91.

시스-3-[2-벤질옥시-4-(2-5-페닐펜틸옥시)페닐] 사이클로헥산올(1.51g, 76%) 및 트란스 이성체(0.379g, 19%)는 3-[2-벤질옥시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시))페닐] 사이클로 헥산은(2.0g, 4.52밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3448, 1613 및 1590cm^-l

MS : m/e 444(M⁺), 289, 280, 190 및 91

시스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3390, 1613 및 1587cm^-l

MS : m/e 444(M⁺), 298, 190 및 90

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸옥틸) 페닐] 사이클로 헥산올(1.35g, 45%) 및 트란스-이성체(0.34g, 11%)는 3.00g(7.l4밀리몰)의 3-[벤질옥시-4-(1,1-디메틸옥틸)페닐]사이클로헥산은 및 0.90g(30%)의 시스, 트란스 혼합물로부터 수득된다.

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3497, 1623 및 1582cm^-l

MS : m/e 422(M⁺) 및 323

시스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3425, 1618 및 1577cm^-l

MS : m/e 422(M⁺) 및 323

시스-3-(2-벤질옥시-4-t-부틸페닐) 사이클로 헥산올(7.18g, 59%) 및 이의 트란스 이성체(1.33g, 11%)와 시스 및 트란스 이성체의 혼합물(1.5g, 12%)은 12.0g(0.0357몰)의 3-(2-벤질옥시-4-t-부틸페닐) 사이클로헥산온으로 부터 제조된다.

시스 : 융점 78 내지 79℃(헥산에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3472, 1621 및 1582cm^-l

MS : m/e 338(M⁺), 323, 320, 230, 215 및 91

원소분석 : C₂₃H₃₀O₂

계산치 : C81.61, H8.93%

실측치 : 81.79, 8.77%

트란스 : 융점 79 내지 80℃(헥산에서)

IR : (CHCl₃) 3650, 3472, 1616 및 1587cm^-l

MS : m/e 338(M⁺), 323, 320, 230 및 91

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필)페닐] 사이클로헥산올(6.3g,78%) 및 이의 트란스 이성체 (1.0g, 12%)는 8.0g(0.0229몰)의 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필) 페닐] 사이클로 헥산온으로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3344, 1626 및 1587cm^-l

MS : m/e 352(M⁺), 337, 334, 323, 244, 215 및 91

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 1626 및 1587cm^-1

MS : m/e 352(M⁺), 337, 334, 323, 244, 215 및 91

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 부틸) 페닐] 사이클로 헥산올(4.16g, 52%) 및 트란스 이성체(0.88g, 11%)와 시스 및 트란스 이성체의 혼합물(0.49g, 6.1%)는 8.0g(0.022몰)의 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸부틸)페닐] 사이클로헥산으로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 3448, 1621 및 1582^-1

MS : m/e 366(M⁺), 351, 348, 323, 258, 215 및 91

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 3472, 1623 및 1585cm^-1

MS : m/e 366(M⁺), 351, 348, 323, 258, 215 및 91

트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 시스-4-(2-프로페닐) 사이클로 헥산올(1.9g, 13%) 및 시스-3, 트란스-4 이성체 (7.3g, 51%)는 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 헵틸) 페닐]-4-(2-프로페닐) 사이클로헥산온(14.3g, 32.1밀리몰)로부터 오일상으로 수득된다. 2 : 1 펜탄 : 에테르를 사용하여 실리카겔로 용출하는 순서는 표제 화합물의 트란스-3, 시스-4 이성체가 오일상으로 수득되고 이어서 시스-3, 트란스-4 이성체가 수득된다.

트란스-3, 시스-4 이성체

IR : (CHCl₃) 3559, 3401, 1639, 1608 및 1567cm^-l

MS : m/e 448(M⁺), 433, 430, 363, 406 및 91

시스-3, 트란스-4 이성체

IR : (CHC₁₃) 3571, 3401, 1639, 1610 및 1572cm^-l

MS : m/e448(M⁺), 406, 363 및 91

시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 트란스-4-(2-부테닐) 사이클로 헥산올(495mg, 82%) 및 트란스-3, 시스-4 이성체(105mg, 18%)는 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-2-(부테닐) 사이클로헥산온(600mg, 1.30밀리몰)으로 부터 수득된다. 트란스-3, 시스-4 이성체가 제일 먼저 용출된다.

트란스-3, 시스-4 이성체

MS : m/e 462(M⁺), 447, 444, 377 및 91

시스-3, 트란스-4 이성체

IR : (CHCl₃) 3610, 3448, 1618 및 1577

MS : m/e 462(M⁺), 447, 444, 377 및 91

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 트란스-4-(2-펜테닐) 사이클로헥산올 및 트란스-3, 시스-4 이성체 는 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,l-디메틸헵틸) 페닐]-4-(2-펜테닐) 사이클로헥산온(497mg, 1.04밀리몰)로부터 제조된다.

용출의 순서는 84mg(17%)의 트란스-3, 시스-4 이성체(Rf=0.26, 실리카겔 33% 에테르-펜탄) 다음에 363mg(73%)의 시스-3, 트란스-4 이성체 (Rf=0.13, 실리카겔, 33% 에테르-펜탄)가 수득된다.

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 펜틸) 페닐] 사이클로 헥산올(5.0g, 83%) 및 트란스-이성체(0.60g, 10%)는 3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸펜틸) 페닐] 사이클로 헥산온(6.0g, 58밀리몰)로 부터 유상으로 수득된다.

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3697, 1623 및 1582cm^-l

MS : m/e 380(M⁺)

시스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 1621 및 l580cm^-1

MS : m/e 380(M⁺)

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헥실)페닐] 사이클로헥산올(3.0g, 43%) 및 트란스 이성체(660mg, 9%)는 3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헥실) 페닐] 사이클로헥산온(7.0g, 17.0밀리몰)로부터 유상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 3448, 1618 및 1575cm^-1

MS : m/e 394(M⁺)

트란스 :

1R : (CHCl₃) 3623, 3448, 1618 및 1577cm^-l

MS : m/e394(M⁺)

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 노닐) 페닐] 사이클로 헥산올(5.0g, 59%) 및 트란스-이성체(1.0g, 12%)는 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸노닐) 페닐] 사이클로헥산온(8.5g, 19.6밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 3448, 1618 및 1577cm^-l

MS : m/e 436(M⁺)

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3610, 3448, 1618 및 1575cm^-1

MS : m/e 436(M⁺)

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸운데실) 페닐] 사이클로헥산올(3.5g, 50%) 및 트란스-이성체(1.0g, 14%)는 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸운데실)페닐] 사이클로헥산온(7.00g, 15.0 밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3443, 1621 및 1582cm^-1

MS : m/e 464(M⁺)

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3534(넓은), 1618 및 1577cm^-1

MS : m/e 464(M⁺)

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸데실) 페닐] 사이클로 헥산올(2.66g, 59%) 및 트란스-이성체(0.36g,8%)는 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸데실)페닐] 사이클로헥산온(4.5g, 10.0밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3704, 3571, 1639 및 1577cm-1

MS : m/e 450(M⁺)

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 3448, 1616 및 1577cm^-1

MS : M/e 450(M⁺)

시스-3-2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸 헵틸) 페닐 사이클로 옥탄올(13.6g, 19%) 및 트란스-이성체(4.12g, 59%)는 3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 사이클로옥탄온(7.0g, 16.1밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃)

MS : m/e 436(M⁺), 421, 418, 351, 328, 300, 243 및 트란스 91

트란스 :

IR : (CHCl³)

MS : m/e 436(M⁺), 421, 418, 351, 328, 243 및 91

[실시예 2]

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올 22.0g(0.0539몰)의 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1一디메틸헵틸)페닐] 사이클로 헥산올, 12.0g의 중탄산나트륨 2.0g 및 10% 의 탄소상의 팔라듐의 혼합물을 1 수소압하에서 2시간 동안 교반한 후 규조토를 통해 에틸 아세테이트로 여과한 뒤 여액을 증발시켜 고체를 얻는다. 이 고체를 헥산에서 재결정하여 13.2g(77%)의 생성물을 수득한다.

융점 109 내지 110℃

IR : (CHCl₃) 3610, 3356, 1626 및 1582cm^-l

MS : m/e 318(M⁺), 300, 233 및 215

원소분석 : C₂₁H₃₄O₂

계산치 : C79.19, H10.76

실측치 : 78.96, 10.59

상기 공정에 따라 실시예 1의 적절한 반응물로부터 다음 화합물이 제조된다.

트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로 헥산올(2.47g, 71%, 융점 124 내지 125℃, 펜탄에서)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 사이클로헥산올(4.50g, 0.011몰)로 부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3610, 3390, 1616 및 1575cm^-l

MS : m/e 318(M⁺), 300, 233 및 215

원소분석 : C₂₂H₂₆O₂

계산치 : C79.19, H10.79

실측치 : 78.82, 10.43

정량의 Z-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-3-메틸사이클로헥산올(융점 90 내지 91℃, 석유 에테르에서 재결정)은 Z-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-3-메틸사이클로헥산올(180mg, 0.246밀리몰)으로 부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3587, 3333, 1605 및 1570cm^-1

MS : m/e 332(M⁺), 314, 299, 286, 271, 247 및 227

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.45, H10.92

실측치 : 79.24, 10.64

정량의 트란스, 트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-4-메틸사이클로 헥산올(융점 134 내지 l35℃, 펜탄에서 )은 트란스, 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-메틸사이클로헥산올(190mg, 0.450밀리몰)로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1616 및 1575cm^-1

MS : m/e 332(M⁺), 317, 314, 247, 233 및 229

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.13, 10.68

정량의 시스, 트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-4-메틸사이클로 헥산올(융점 150 내지 151℃ 펜탄에서)은 시스, 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-4-메틸사이클로헥산올(1.15g, 2.72밀리몰)로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1621, 1605 및 1580cm^-l

MS : m/e 332(M⁺), 314, 272, 247, 233 및 229

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.15, 10.72

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시 페닐] 사이클로펜탄올(464mg, 55%) 및 트란스-이성체 (228mg, 27%)는 시스와 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐] 사이클로펜탄올의 혼합물(1.10g, 2.79밀리몰)로부터 오일상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3300, 1623 및 1567cm^-l

Re : m/e 304(M⁺), 286, 219, 201 및 159

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1621 및 1575cm^-l

MS : m/e 304(M⁺), 286, 219 및 201

정량의 트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헵탄올(융점 55 내지 57℃)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 사이클로헵탄올(695mg, 1.64밀리몰)으로 부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3333, 1621 및 1570cm^-l

MS : m/e 332(M⁺), 314, 247 및 229

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.68, 10.62

정량의 시스-3-[4-(l,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로 헵탄올(융점 103 내지 104℃, 펜탄에서 재결정)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐] 사이클로헵탄올(380mg, 0.900밀리몰)으로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3571, 33l1, 1621, 1605 및 1580cm^-l

MR : m/e 332(M⁺), 314, 247 및 229

원소분석 : C₂₂H₃₅O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.39, 10.72

정량의 시스-3-[2-하이드록시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시))페닐] 사이클로헥산올(융점 80 내지 84℃, 펜탄)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(2-(5-페닐펜틸옥시 )) 페닐] 사이클로헥산올(1.45g, 3.27밀리몰)로부터 제조된다.

IR : (CHCl₃) 3597, 3333, 1623 및 1579cm^-l

MS : m/e 354(M⁺), 336, 208, 190 및 91

원소분석 : C₂₃H₃₀O₃

계산치 : C77.93, H8.53

실측치 : 77.95, 8.31

트란스-3-[2-하이드록시-4-2-(5-페닐펜틸옥시))페닐]사이클로헥산올(41mg,90%, 융점 65 내지 70℃, 펜탄)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(2-(5-페닐펜틸옥시)) 페닐] 사이클로헥산올(0.335g, 0.754밀리몰)로부터 수득된다.

IR : (CHCl₃) 3597, 3378, 1629 및 1587cm^-l

MS : m/e 354(M⁺), 336, 208, 190 및 91

원소분석 : C₂₃H₃₀O₃

계산치 : C77.93, H8.53

실측치 : 77.53, 8.40

시스-3-[4-(l,1-디메틸옥틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올(0.725g, 68%)은 1.36g (3.22 밀리몰)의 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸옥틸)페닐] 사이클로헥산올로부터 제조된다. 융점 : 100 내지 101℃(헥산에서 재결정)

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1626 및 l582cm^-1

MS : m/e 322(M⁺), 314, 233 및 215

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.85, 11.03

트란스-3-[4-(1,1-디메틸옥틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올(0.195g, 100%)은 246mg(0.582밀리몰)의 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,l-디메틸옥틸펜틸] 사이클로헥산올로부터 오일상으로 수득된다. 융점 : 94 내지 95℃ (석유 에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3650, 3436, 1639 및 1582cm^-l

MS : m/e 332(M⁺), 314, 233 및 215

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.92

실측치 : 79.34, 10.55

시스-3-(4-t-부틸-2-하이드록시페닐)사이클로헥산올(3.99g, 77% )은 시스-3-(2-벤질옥시-4-t-부틸페닐)사이클로헥산올(7.1g, 0.021몰)로부터 수득된다.

융점 : 177 내지 178℃(이소프로필 에테르)

IR : (kBr) 3484, 3268, l634 및 1592cm^-1

MS : m/e 248(M⁺), 233, 230, 215, 187, 176, 173 및 161

원소분석 : C₁₆H₂₅O₂

계산치 : C77.37, H9.74

실측치 : 77.00, 9.54

트란스-3-(4-t-부틸-2-하이드록시폐닐) 사이클로헥산올(0.725g, 99%)은 트란스-3- (2- 벤질옥시-4-t-부틸페닐) 사이클로헥산올(l.25g, 2.96밀리몰)로부터 제조된다.

융점 136 내지 137℃ (이소프로필에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3623, 3401, 1626 및 1575cm^-1

MS : m/e 248(M⁺), 233, 230, 215, 187 및 173

원소분석 : C₁₆H₂₄O₂

계산치 : C77.37, H9.74

실측치 : 77.34, 9.49

시스-3-[4-(1,1-디메틸프로필)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올(1.45g, 32%)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필)페닐]사이클로헥산올(6.lg, 0.0173몰)로부터 제조된다.

융점 : 166 내지 167℃(이소프로필 에테르에서)

IR : (kBr) 3509, 3279, 1629 및 1592cm^-1

MS : m/e 262(M⁺), 247, 244, 233 및 215

트란스-3-[4-(1,1-디메틸프로필)-2-하이드록시페닐] 사이클로 헥산올(0.50g, 68%)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸프로필)페닐] 사이클로헥산올(1.00g, 2.84밀리몰)로부터 제조된다.

융점 : 124 내지 125℃(이소프로필 에테르에서)

IR : (CHCl) 3636, 3413, 1639 및 1585cm^-1

MS : m/e 262(M⁺) 247, 244, 233 및 215

원소분석 : C₁₇H₂₆O₂

계산치 : C77.82, H9.99

실측치 : 77.51, 9.87

시스-3-[4-(I,1-디메틸부틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올(1.9g, 74%)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,l-디메틸부틸)페닐] 사이클로헥산올(3,39g, 0.26밀리몰)로부터 수득된다.

융점 : 138 내지 139°(펜탄에서)

IR : (kBr) 3509, 3279, 1629 및 1592cm^-l

MS : m/e 276(M⁺), 261, 258, 233 및 215

트란스-3-[4-(1,1-디메틸부틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올(0.45g, 87%)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸부틸)페닐] 사이클로헥산올(0.700g, 1.91밀리몰)로부터 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1629 및 1575cm^-l

MS : m/e 276(M⁺), 261, 258, 233 및 215

트란스-3-[4-(1,1-디메틸부틸)-2-하이드록시페닐]-시스-4-프로필사이클로헥산올(626mg, 78%)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-(2-프로페닐) 사이클로헥산올(l.0g, 2.23밀리몰)으로부터 수득된다. 융점 : 92 내지 64℃

IR : (CHCl₃) 3623, 3390, 1629 및 1578cm^-1

원소분석 : C₂₄H₄₀O₂

계산치 : C79.94, H11.18

실측치 : 80.10, 10.89

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-트란스-4-프로필 사이클로헥산올(550mg, 74%)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸 헵틸) 페닐]-트란스-4-(2-프로페닐) 사이클로헥산올(930mg, 2.07밀리몰)로부터 제조된다. 융점 : 160℃(펜탄에서)

IR : (CHC₃) 3597, 3390, 1629 및 1575cm^-1

MS : m/e 360(M 345, 342, 275 및 257

원소분석 : C₂₀H₄₀O₂

계 산 치 : C 79.94, H 11.18

실 측 치 : 79.85, 10.95

트란스-4-부틸시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(322mg, 80%)은 시스-2-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-4-(2-부테닐) 사이클로헥산올(500mg, 1.08밀리몰)로부터 제조된다. 융점 : 131℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3356, 1629 및 1587cm^-1

MS : m/e 374(M⁺), 356, 302, 289, 272, 271, 257, 247, 233, 217, 187 및 161

트란스-4-펜틸-시스-3-[4-(1,I-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산 헥산올(225mg, 76%)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸) 페닐]-트란스-4-(2-펜테닐) 사이클로헥산올(363mg, 0.762밀리몰)로 부터 제조된다. 융점 : 135내지 136℃

시스-3-[4-(1,1-디메틸펜틸)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(2.5g, 60%)은 시스-3 -[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸펜틸)페닐]사이클로헥산올(5.5g, 0.0144몰)로부터 제조된다. 융점 : 112°내지 113℃(펜탄, 이소프로필 에테르에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1631 및 1592cm^-l

MS : m/e 290(M⁺), 272, 233 - 215

원소분석 : C₁₉H₃₀O₂

계 산 치 : C 78.57, H 10.41

실 측 치 : 78.76, 10.11

트란스-3-[4-(1,1-디메틸펜틸)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(382mg, 78%)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸펜틸)페닐]사이클로헥산올(640mg, 0.168밀리몰)로부터 제조된다.

융점 : 114내지 115℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1631 및 1577cm^-1

MS : m/e 290(M⁺), 272, 233 및 215

원소분석 : C₁₉H₃₀O₂

계 산 치 : C 78.57, H 10.41

실 측 치 : 78.38, 10.10

시스-3-[4-(1,1-디메틸헥실)-2-하이드록시)페닐]사이클로헥산올(2.3g, 99%)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헥실)페닐]사이클로헥산올(3.00g, 7.61밀리몰)부터 수득된다.

융점 : 98내지 100℃(펜탄)

IR : (CHCl₃) 3636, 3367, 1626 및 1587cm^-l

MS : m/e 304(M⁺), 286, 233 및 215

원소분석 : C₂₀H₃₂O₂

계 산 치 : C 78.89, H 10.59

실 측 치 : 78.57, 10.46

트란스-3-[4-(1,1-디메틸헥실)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(440mg, 86%)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헥실)페닐)사이클로헥산올(660mg, 1.68밀리몰)로 부터 제조된다.

융점 : 113내지 114℃(펜탄)

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1631, 1616 및 1580cm^-l

MS : m/e 304(M⁺) 286, 233 및 215

HRMS : 304.2419(C₂₀H₃₂O₂)

시스-3-[4-(1,l-디메틸노닐)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(4.0g, 100%)은 시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸노닐)페닐]사이클로헥산올(5.0g, 1.15밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 82내지 83℃(펜탄)

IR : (CHCl₃) 3650, 3390, 1637 및 1597cm^-l

MS : m/e 346(M⁺) 328, 233 및 215

원소분석 : C₂₃H₂₈O₂

계 산 치 : C 79.71, H 11.05

실 측 치 : 79.71, 11.14

트란스-3-[4-(1,1-디메틸노닐)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(709mg, 89%)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸노닐)페닐]사이클로헥산올(1.00g, 2.29밀리몰)로 부터 제조된다.

융점 : 68내지 80℃(펜탄)

IR : (CHCl₃) 3636, 3413, 1631, 1618 및 1582cm^-l

MS : m/e 346(M⁺) 328, 233 및 215

원소분석 : C₂₃H₂₈O₂

계 산 치 : C 79.71, H l1.05

실 측 치 : 79.11, 10.86

시스-3-[4-(1,1-디메틸데실)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(2.02g, 98%)은 시스-3 -[2-벤질옥시 -4-(1,l-디메틸데실)페닐]사이클로헥산올(2.6g, 5.78밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 93내지 94℃(펜탄)

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1629 및 1587cm^-l

MS : m/e 360(M⁺), 342, 288, 233 및 215

원소분석 :

계 산 치 : C 79.94, H 11.18

실 측 치 : 80.12, 11.39

트란스-3-[4-(1,1-디메틸데실)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(130mg, 45%)은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,l-디메틸데실)페닐]사이클로헥산올(360mg, 0.80밀리몰)로 부터 제조된다.

융점 : 76내지 77℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3425, 1631, 1616 및 1580cm^-l

MS : m/e 360(M⁺), 342, 233 및 215

원소분석 : C₂₀H₄₀O₂

계 산 치 : C 79.94, H 11.18

실 측 치 : 80.20, 1l.27

시스-3-[4-(1,1-디메틸운데실)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(2.39g, 85%)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸운데실)페닐]사이클로헥산올(3.5g, 7.54밀리몰)으로 부터 제조된다.

융점 : 85내지 86℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1634 및 1592cm^-1

MS : m/e 374(M⁺), 356, 233 및 2l5

원소분석 : C₂₅H₄₂O₂

계 산 치 : C 80.15, H 11.30

실 측 치 : 80.00, 11.48

트란스-3-[4-(l,1-디메틸운데실)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올(487mg,60%)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸운데실)페닐]사이클로헥산올(1.000g, 2.16밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 73내지 74℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3413, 1637 및 1585cm^-l

MS : m/e 374(M⁺) 356, 233 및 215

원소분석 : C₂₅H₄₂O₂

계 산 치 : C 80.15, H 11.30

실 측 치 : 80.11, 11.16

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]사이클로옥탄올(0.793g, 73%)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]사이클로옥탄올(1.36g, 3.11밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 89 내지 90℃(펜탄에서)

MS : m/e 346(M⁺) 328, 261 및 243

원소분석 : C₂₃H₃₈O₂

계 산 치 : C 79.71, H 11.05

실 측 치 : 79.90, 10.89

트란스-3-4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐] 사이클로옥탄올 (2 62g, 83%)은 트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸(페닐] 사이클로옥탄올(4.0g,9.17밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 76내지 77℃(펜탄에서)

MS : m/e 346(M⁺), 328, 26l 및 243

원소분석 : C₂₃H₃₈O₂

계산치 : C79.71, H11.05

실측치 : 79.81, 10.86

[실시예 3]

시스-3-[2-하이드록시 -4-(4-페닐부틸옥시)페닐] 사이클로 헥산올 및 트란스 이성체

4.8g(14.2밀리몰)의 3-[2-하이드록시-4-(4-페닐부틸옥시)페닐] 사이클로 헥산온을 25ml의 메탄올에 녹인 -18℃의 용액에 0.539g(14.2밀리몰)의 나트륨 보로하이드라이드를 가한다. 반응혼합물을 40분동안 교반한 후 250ml의 포화 염화나트륨 250ml의 에테르에 가한다. 에테르 추출물을 150ml의 포화 염화나트륨으로 1번 세척하고 황산 마그네슘상에서 탈수시킨 후 증발하여 오일상으로 만든다.

이 오일을 400g의 실리카겔상에서 2.5 : 1디클로로 메탄 : 에테르를 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토 그라피로 정제하여 3.37g(70%)의 시스-이성체(사이클로 헥산에서 결정화) 및 0.68g(14%)의 트란스-이성체(사이클로 헥산에서 결정)와 0.69g(14%)의 혼합물을 수득한다.

시스-이성체

융점 : 79내지 80℃

IR : (CHCl₃) 3610, 3333, 1631 및 1603cm^-l

MS : m/e 340(M⁺), 322, 190 및 91

원소분석 : C₂₂H₂₈O₃

계산치 : C77.61, H8.29

실측치 : 77.46, 8.25

트란스-이성체

융점 : 112내지 114℃

IR : (CHCl₃) 3610, 3390, 1631 및 1595cm^-l

MS : m/e 340(M⁺), 322, 190 및 91

원소분석 : C₂₂H₂₈O₃

계산치 : C77.61, H8.29

실측치 : 77.46, 8.25

상기와 유사하게 다음 화합물을 제조한다.

시스-3-[4-(2-헵틸옥시)-2-하이드록시페닐] 사이클로 헥산올 및 트란스 이성체는 3-[4-(2-헵틸옥시)-2-하이드록시페닐] 사이클로 헥산온 (5.2g, 13.6밀리몰)으로부터 오일상으로 수득된다. 실리카겔로부터 용출하면 854mg(36%)의 시스-3, 107mg(3%)의 트란스-3 이성체가 차례로 수득된다.

시스

IR : (CHCl₃) 3597, 3333, 1629 및 1600cm^-1

MS : m/e 306(M⁺), 208, 190, 173 및 162

트란스 :

MS : m/e 306(M⁺), 208 및 190

시스-3-[4-(2-옥틸옥시 -2-하이드록시페닐] 사이클로헥산올 및 트란스-이성체는 3-[4-(2-옥틸옥시)-2-하이드록시페닐] 사이클로헥산온 (2.92g, 9.18밀리몰)으로부터 수득된다. 실리카겔로부터의 용출의 순서는 먼저 1.58(54%)의 시스-3, 이 다음에 0.57g(I9%)의 트란스-3 이성체가 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3663, 3390, 1637 및 1608cm^-1

MS : m/e 320(M⁺), 319, 208 및 190

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1634 및 l595cm^-1

MS : m/e 320(M⁺), 235, 208, 190 및 173

시스-3-[4-(2-노닐옥시)-2-하이드록시페닐]사이클로 헥산올 및 트란스-이성체는 3-[ 4-(2-노닐옥시)-2-하이드록시페닐]사이클로 헥산온(31.5g, 19.48밀리몰)으로부터 수득된다. 실리카겔로부터의 용출순서는 2.11g(67%)의 시스 -3, 다음에 0.32g(10%)의 트란스-3이성체가 오일 상으로 수득된다.

시스 :

IR : (CHCl₃) 3663, 3390, 1639 및 1610cm^-1

MS : m/e334(M⁺), 316, 208 및 190

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3413, l637 및 l592cm^-1

MS : m/e 334(M⁺), 316, 208, 206 및 190

시스-3-[4-(2-(4-페닐)부틸옥시)-2-하이드록시 페닐] 사이클로헥산올 및 트란스-이성체는 3-[4-12-(4-페닐)부틸옥시-2-하이드록시 페닐] 사이클로헥산올(2.9g, 8.23밀리몰)으로부터 제조된다. 실리카겔에서 용출하는 순서는 l.29g(44%)의 시스-3 다음에 241mg(8%)의 트란스-3 이성체 이다.

시스 :

융점 : 96내지 105°(펜탄에서및)

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1634 및 1608cm^-1

MS : m/e 340(M⁺), 322, 208, l90, 162, 147, 136 및 91

원소분석 : C₂₂H₂₈O₃

계산치 : C77,61, H8.29

실측치 : 77.59, 8.18

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3623, 290, 1637 및 1595cm^-1

MS : m/e 340(M⁺), 342, 208, 190, 162, l47, 136 및 91

시스-3-[4-(2-(6-페닐)헥실옥시)-2-하이드록시페닐]사이클로헥산올) 및 트란스-이성체는 3-[4-(2-(6-페닐) 헥실옥시 )-2-하이드록시페닐] 사이클로 헥산올 (3.3g, 9.01밀리몰)로 부터 제조된다. 실리카겔에서 용출하여 1.54g(46%)의 시스-3, 274mg(8%)의 트란스-3 이성체가 차례로 수득된다.

시스 :

융점 : 99내지 1l3℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3367, 163l 및 1592cm^-1

MS : m/e 368(M⁺), 350, 208, 190, l62, 147, 136 및 91

원소분석 : C₂₄H₃₂O₃

계산치 : C78.22, H8,75

실측치 : 78.05, 8.56

트란스 :

IR : (CHCl₃) 3636, 3413, 1634 및 1597cm^-1

MS : m/e 368(M⁺), 350, 208, 190, 162, 147, 136 및 91

[실시예 4]

3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-2-사이클로헥센올

1.00g(3.18밀리몰)의 3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-2-사이클로헥센온을 60m1의 에테르에 녹인 -30℃의 용액에 6.3ml 1M(톨루엔에서) 디이소 부틸 알루미늄 하이드라이드 용액을 적가한다. 반응을 -30°에서 30분 이상 교반한 후 1.5ℓ의 물에 가한다. 급냉시킨 용액을 400ml씩의 에테르로 3회 추출하고 추출액을 합한 후 125ml의 포화 염화나트륨으로 2회 세척하고 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨다.

증발시킨 후 조생성물을 50g의 플로리알 상에서 에테르로 용출하는 컬럼 크로마토 그라피로 정제한다. 펜탄에서 오일을 결정화하여 256mg(25%)의 표제화합물을 수득한다.

융점 : 87내지 88℃

MS : m/e 3I6(M⁺), 298, 231 및 213

원소분석 : C₂₁H₃₂O₂

계산치 : C79.70, H10.19

실측치 : 79.68, 9.96

[실시예 5]

3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-사이클로헥스-2-엔-1-올

70.0g(0.20몰)의 3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-사이클로헥스-2-에논을 200m1의 메탄올에 녹인 -18℃의 용액에 7.6g(0.20몰)의 나트륨 보로하이드라이드를 가하고 30분간 교반한 후 1ℓ의 포화염화나트륨 1ℓ의 에테르에 가한다. 에테르추출물을 500ml의 포화염화나트륨으로 1회 세척한 후 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시킨다. 잔사를 500g의 실리카겔상에서 50%의 에테르-펜탄을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-메틸사이클로 헥산올 및 트란스, 시스 이성체

트란스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸(페닐]-5-메틸사이클로 헥산온 (300mg, 10.714밀리몰)을 메탄올 (15ml)-데트라하이드로 푸란 (5ml)에 녹인 -78℃의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (216mg, 5.68밀리몰)를 1시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간이상 교반한 후 실온까지 가온하고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 묽은 염산으로 산성화하고 에테르로 추출한다. 추출액을 황산 마그네슘으로 탈수시키고 증발시킨 후 잔사를 50g의 실리카겔 상에서 30% 에테르-펜탄을 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토 그라피로 정제하여 먼저 232mg(77%)의 트란스, 시스 이성체, 다음에는 45.9mg(15%)의 시스, 트란스 이성체가 수득된다.

트란스, 시스 :

MS : Cm/e) 422(M⁺), 337, 314, 229

시스, 트란스 :

MS : (m/e) 422(M⁺), 337, 314, 229, 206 및 91

[실시예 7]

시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸사이클로 헥산올 및 트란스, 트란스이성체

시스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-5-메틸사이클로헥산온 (228mg, 0.543밀리몰)을 메탄올(l0ml)에 녹인 -78℃의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(160mg, 4.21밀리몰)를 2시간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 에테르-포화 염화나트륨에 가한다. 에테르 추출액을 황산 마그네슘으로 탈수시키고 감압하에서 증발시킨다.

잔사를 5개의 20cm×20cm×0.5mm의 실리카겔판 상에서 50% 에테르-펜탄을 용출제로 사용하여 PLC정제 하여 36mg(16%)의 트란스, 트란스 이성체(Rf0.25, 실리카겔 33%, 에테르-석유에테르) 및 168mg Rf0.17, 실리카겔, 33%, 에테르-석유에테르)의 시스, 시스 이성체를 수득한다.

[실시예 8]

시스-3-[4-1,1-디메틸헵틸]-2-하이드록시페닐-시스-5-메틸 사이클로 헥산올

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐-5-에틸사이클로 헥산올(896mg, 2.13밀리몰)을 메탄올(30ml)에 녹인 -78℃의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (805mg, 21.8밀리몰)를 가하다. 이 반응혼합물을 -78℃에서 1시간동안 교반하고 실온으로 가온한 후 에테르 및 포화염화 나트륨에 가한다. 에테르 추출액을 황산마그네슘으로 탈수시키고 증발시켜 오일을 수득한다. 펜탄에서 결정하여 589mg(65%)의 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 113내지 114℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3390, 1631 및 1592cm^-l

MS : (m/e) 332(M⁺), 3I4, 247, 229 및 95

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C79.46, H10.91

실측치 : 79.79, 10.62

다음 화합물은 적절한 반응물로부터 유사하게 제조된다.

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-시스-5-에틸사이클로헥산올(0.74g, 74%)은 시스-3-[4-(1,l-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-5-에틸사이클로 헥산온 (l.00g, 2.30밀리몰)으로부터 제조된다.

융점 : 110내지 111℃

IR : (CHCl₃) 3636, 3367, 1631 및 1587cm^-1

원소분석 : C₂₃H₃₈O₂

계산치 : C79.71, H11.05

실측치 : 79.41, 10.71

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-시스-5-n-프로필사이클로헥산올 (0.954g, 71%)은 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-5-n-프로필사이클로 헥산온(1.34g, 3.74밀리몰)로 부터 수득된다.

융점 : 103내지 104℃(펜탄에서)

IR : (CHCl₃) 3636, 3378, 1626 및 1587cm^-l

MS : (m/e) 360(M⁺), 342, 275, 257 및 161

원소분석 : C₂₄H₄₀O₂

계산치 : C79.94, H11.18

실측치 : 79.88, 11.22

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-시스-5-n-헥실사이클로 헥산올은 120g의 실리카겔상에서 50% 에테르-펜탄으로 용출하여 정제한 후 미량의 트란스, 트란스 이성체, 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-5-n-헥실사이클로 헥산온 (1.20g, 3.00밀리몰)을 함유하는 정량의 오일상으로 수득된다.

IR : (CHCl₃) 3623, 3355, 1626 및 1585cm^-l

MS : (m/e) 402(M⁺)384, 317 및 299

[실시예 9]

트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-시스-5-메틸사이클로 헥산올

트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메틸사이클로 헥산올(220mg ,0.521밀리몰) 및 220mg의 5% 탄소상의 팔라듐-50%물의 혼합물을 메탄올(8ml)에 녹인 용액을 1수소압하에서 3시간 동안 교반한 후 규조토를 통해 여과하고 이 여액을 증발시킨다. 잔사를 석유 에테르로 결정화하여 91mg(53%)의 표제화합물을 수득한다.

융점 : 111내지 112℃

IR : (CHCl₃) 3571, 3333, 1629 및 1572cm^-l

MS : (m/e) 332(M⁺), 314, 246 및 229

이와 유사하게 다음 화합물이 적절한 반응물로부터 제조된다.

시스-3-[4-(1,l-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-트란스-5-메틸사이클로 헥산올 (20.0mg, 56%)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-메틸사이클로 헥산올(45mg, 0.107밀리몰)로 부터 오일상으로 수득된다. 고분해능 MS : (m/e) 332.2698(M⁺, C₂₂H₃₆O₂) 314.2635, 247.1657 및 229.1600

트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-트란스-5-메틸사이클로헥산올 (28mg, 정량은 트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-트란스-5-메틸-사이클로 헥산올(36mg, 0.0853밀리몰)로 부터 오일상으로 수득된다.

Rf=0.35(실리카겔, 50% 에테르-펜탄)

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시페닐]-시스-5-메틸사이클로 헥산올(정량)은 시스-3-[2-벤질옥시 -4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-5-메사이클로 헥산올(168mg, 0,398밀리몰)로부터 수득된다. 이 화합물은 실시예 8의 생성물과 동일하다.

[실시예 10]

트란스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시-페닐]-시스-4-(2-프로페닐) 사이클로 헥산올

트란스-3-[2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-시스-4-(2-프로페닐) 사이클로 헥산올 900mg(2.01밀리몰) 및 헥산중의 n-부틸리튬 2.74ml(2.2M)를 에테르 3ml에 가한 용액을 실온에서 2일간 교반해준 다음 n-부틸리튬 2.0밀리몰을 더 가해주고, 이 반응혼합물을 2일간 더 교반해준다. 포화 염화암모늄 250ml에 반응혼합물을 가하고 에테르로 추출한다.

에테르 추출물을 황산마그네슘으로 탈수하고 증발시킨다. 잔사를 50% 에테르-펠탄으로 용출액으로 사용하고 실리카겔(20g)상에서 컬럼 크로마토그라피하여 정제하면 상기 표제생성물 631mg(88%)이 수득된다.

융점 : 85내지 91℃

MS : (m/e) 358(M⁺). 343, 340, 316, 299, 273 및 255

IR : (CHCl₃) 3311, 1639, 1618 및 1567cm^-1

상기와 같은 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시-페닐]-트란스-4-(2-프로페닐) 사이클로 헥산올 500mg(1.12밀리몰)

융점 : 124°내지 125℃ (펜탄으로 정제)

IR : (CHCl₃)3571, 3333, 1642, 1618 및 1580

MS : (m/e) 358(N1⁺), 340, 298, 286, 273 및 255.

원소분석 : C₂₄H₃₈O₂

계산치 : C 80.39, H l0.68

실측치 : 80.52, 10.57

[실시예 11]

시스-3-4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시 페닐]-시스-4-메틸-사이클로 헥산올 및 시스-3-[4-(1,1-디메틸헵틸-2-하이드록시 페닐]-4-메틸 사이클로 헥산온

3-[2-벤질옥시 -4-(1,l-디메틸헵틸 페닐]-4-메틸 사이클로 헥스-2-에논 및 391mg의 5%탄소상의 팔라듐 -50%물을 메탄올 (15ml)에 녹인 용액을 가스방출이 중단될 때까지 1수소압하에서 교반한다. 반응 혼액을 규조토를 통해 에틸아세테이트로 여과한 후 증발시킨다. 잔사를 200g의 실리카겔상에서 50% 에테르-헥산올 용출제로 사용하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 제일 먼저 758mg의 케톤의 혼합물이 용출되고 다음에 820mg (53%)의 표제 알코올이 용출된다. 표제 알코올을 사이클로 헥산에서 결정화하고 케톤의 혼합물을 5개의 20cm×20cm×20mm의 실리카겔 판상에서 디클로로 메탄으로 4번 용출하는 PLC로 더욱 정제하여 112mg(7.2%)의 표제 케톤을 오일상으로 수득한다.

[표제 알코올]

융점 : 134내지 135℃

IR : (CHCl₃) 3623, 3333, 1626 및 1585cm^-1

MS : (m/e) 332(M⁺), 314, 247 및 229

원소분석 : C₂₂H₃₆O₂

계산치 : C 79.46, H l0.92

실측치 : 79.40, 10.72

[표제케톤]

IR : (CHCl₃) 3623, 3390, 1634 및 1582cm^-1

MS : (m/e) 330(M⁺), 315, 312, 288, 273, 271 및 245

[실시예 12]

100mg의 3-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-하이드록시 페닐 사이클로 헥산올을 900mg의 전분과 잘 혼합한후 마쇄한다. 이 혼합물을 각 캅셀이 10mg의 약물과 90mg의 전분을 함유하도록 신축성 젤라틴 캅셀에 충진시킨다.

[실시예 13]

정제는 다음의 성분들을 혼합하여 제조한다.

충분량의 트란스-3-[2-하이드록시-4-(2-(5-페닐펜틸 옥시)) 페닐] 사이클로헥산올을 이 염기와 혼합하여 0.1, 0.5, 1, 5, 10 및 25mg의 약물을 함유하는 정제를 제조한다.

[실시예 14]

3-[4-(1,l-디메틸헵틸)-2-하이드록시 페닐] 사이클로 헥산온의 현탁액은, 충분량의 약물을 0.5%의 메틸셀룰로로즈에 가하여 ml당 0.05, 0.1, 0.5, 1, 5 및 10mg의 약물을 함유하는 현탁액을 제공하므로서 제조된다.

[제조예 1]

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸 프로피오니트릴

200ml디메틸설폭사이드와 50% 수성 수산화나트륨의 용액 420ml에서 295g (1.32몰)의 2-(3-벤질옥시페닐) 아세톤니트릴을, 메틸 브로마이드로 포화시킨 디메틸설폭사이드의 용액 1500ml에 동시 가한다. 상기에 첨가(30분)하는 동안 반응온도가 빙냉시키며 ≤ 50℃에서 유지되면서 1시간 30분 이상으로 반응혼합물을 통하여 메틸 브로마이드를 연속적으로 기포시킨다. 상기 반응혼합물을 2ℓ의 물-2kg의 얼음에 가한후 1ℓ에테르로 4차례 추출한다.

혼합된 에테르 추출액을 1ℓ의 물로 두번 세척하고, 1ℓ의 포화염화나트륨으로 한번 세척한 후 황산 마그네슘으로 탈수시키고 증발시켜 325g(98%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

IR : CHCl₃) 2247, 1616 및 1603cm^-l

MS : m/e 251(M⁺), 236, 160 및 91.

[제조예 2]

2-(3-벤질옥시페닐)-2-메틸프로피온 알데하이드

헥산(반응온도를 15℃내지 18℃에서 유지시킨다)에서의 1.3M을 나타내는 1.6몰의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를, 1.85ℓ의 테트라하이드로 푸란에 325g(l.25몰)의 2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로피오니트릴을 녹인 15℃의 용액에 가한다. 실온에서 반응혼합물을 가열시키며 2시간 이상으로 교반한다. 그런다음, 670m1물 (온도 ≤30℃)에서 170°g의 능황산의 용액에 첨가시켜서 반응 혼합물을 급냉시킨다. 실온에서 생성한 혼합물을 가열시킨 다음 부수적으로 2시간 동안 교반한다.

유기층을 분리시키고 1ℓ의 물로 수성상을 추출한다. 500ml의 물과 500ml의 포화 염화나트륨으로 혼합된 유기상을 세척하고, 황산 마그네슘으로 탈수시키고, 증발시켜 315g(99%)의 표제화합물을 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1742 및 1613cm^-l

MS : 254(M⁺), 259 및 91.

[제조예 3]

1-벤질옥시 -3-(I,1-디메틸-2-헵테닐)벤젤

768g (1.8몰)의 펜탈트리페닐포스포늄 브로마이드에 2ℓ의 디메틸설폭사이드에서 1.8몰의 딤실 나트륨(수소화 나트륨과 디메틸설폭사이드로부터)의 15℃용액을 가한다. 15내지 20℃에서 15분간 생성한 슬러리를 교반시킨다음 3.5g (1.24몰)의 2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로피온알데하이드를 천천히 가한다(반응온도 ≤ 30℃)

실온에서 4시간동안 생성한 혼합물을 교반시킨 다음 6ℓ의 냉수에 생성한 혼합물을 가한다. 급냉시킨 상기 혼합물은 4×1ℓ의 50% 에테르-펜탄으로 추출한다.

1ℓ의 물로 혼합된 추출액을 두번 세척하고 1ℓ의 포화염화나트륨으로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일의 결정화는 50% 에테르-펜탄(트리페닐 포스핀옥사이드를 제거하기 위해서)에서 행하며 여액을 여과 및 증발시켜 559g의 오일을 수득한다.

2kg의 실리카겔상에서 20% 헥산-디클로로 메탄으로 용출하는 컬럼크로마 토그라피를 통하여 정제하여 217g(57%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1610 및 1587cm^-1

MS : m/e 308(M⁺), 293, 274, 265, 239, 225, 217 및 91.

이와 유사하게 l5.75g (0.062몰)의 2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸 프로피온 알데하이드와 37.5g(0.0899몰)의 헥실트리페닐 포스포늄 브로마이드로부터 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸옥트-2-에닐)-벤젤(13.5g, 70%)를 생성한다. 생성물은 오일이다.

IR : (CHCl₃) 1608 및 1582cm^-1

MS : m/e 322(M⁺), 307, 279, 274, 265 및 231

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로 피온알데하이드 (25.5g, 0.10몰) 및 메틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (40.3g, 0.113몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-프로페닐) 벤젠 (23.0g, 91%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1650, 1608 및 1587cm^-1

MS : m/e 252(M⁺), 237, 183, 161 및 91

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로피온 알데하이드 (46.2g, 0.182몰) 및 에틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (75.0g, 0.202몰)으로 부터 오일상의 벤질옥시-3-(1,l-디메틸-2-부테닐) 벤젠(37.3g, 77%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1661, 1626, 1621, 1608 및 1587cm^-l

MS : m/e 266(M⁺), 251, 226, 183, 175 및 91.

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로피온 알데하이드 (40.0g 0.15몰) 및 프로피트리페닐 포스포늄 브로마이드 (66.7g, 0.173몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시 -3-(1,l-디메틸-2-펜티닐) 벤젠(31g, 74%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1626 및 1600cm^-1

MS : (m/e) 280(M⁺), 265, 251, 284, 225, 211, 159, l47, 및 91.

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로 피온알데하이드(40.0g 0.157몰) 및 부틸트리페닐 포스포늄 브로마이드(69.0ℓ 0.173몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시 -3-(1,1-디메틸-2-헥세닐) 벤젠 (35g, 76%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1623 및 1600cm¹

MS : (m/e) 294(M⁺), 279, 265, 251, 255 및 91

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로 피온알데하이드 (40.0g, 0.157) 및 헵틸트리페닐 포스포늄 브로마이드 (60.0g, 0.138몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-노네닐) 벤젠(34.5g, 75%)을 수득한다.

Rf=0.72(실리카겔, 33% 에테르-사이클로 헥산) 2-(3-벤질옥시 [페닐)-2-메틸프로피온 알데하이드 (40.0g, 0.157몰) 및 옥틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (81.0g, 0.178몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시 -3-(1,1-디메틸-2-데새닐) 벤젠 (43g, 78%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1621 및 1600cm^-1

MS : (m/e) 350(M⁺), 335, 308, 281, 263, 251 및 91.

2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸프로 피온 알데하이드(40.0g 0.15몰)와 노니트릴페닐 포스포늄브로마이드(81.lg, 0.173몰)로 부터 오일상의 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-운데세닐)벤젠 (36.g, 63%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1613 및 1592cm^-1

MS : (m/e) (364(M⁺), 349, 321, 295, 273, 251 및 91.

[제조예 4]

3-(1,1-디메틸헵틸)페놀

50psi소수압의 파르(parr)장치에서, 1시간동안 100ml 에탄올에 10% pd/c 7.5g과 65g (0.211몰)의 2-(3-벤질옥시 페닐)-2-메틸-시스-옥트-3-엔의 혼합물을 녹인 용액을 수소화 반응시킨다.

반응의 한시간 및 두시간 후에 10% pd/c의 부가적인 7.5g부분을 첨가하고 반응을 12시간 이상 계속한다. 이 혼합물을 규조토를 통해 에탄올로 여과하고 여액을 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 1kg당의 실리카겔 상에서 50% 헥산-디클로로 메탄으로 용출하는 컬럼크로마토그라피를 통하여 정제하여 105g(75%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3311 및 1592cm^-l

MS : m/e 220(M⁺), 205 및 135.

이와 유사하게 1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-옥트-2-에닐) 벤젠 13.0g으로 부터 오일 상의 3 ｜(1,1디메틸옥틸)-페놀 (82%, 7.8g)을 생성한다.

IR : (CHCl₃), 3571, 3279, 1563 및 1527cm^-1

MS : m/e 234(M⁺) 219, 191, 178, 164, 149, 135 및 121.

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-프로페닐) 벤젠(23.0g, 0.01912몰)로 부터 오일상의 3-(1,1-디메틸프로필) 페놀 (11.7g, 78%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3534, 3300, 1613 및 1587cm^-l

MS : m/e 164(M⁺), 149, 135 및 108

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-부테닐) 벤젠(37.3g, 0.140몰)로부터 오일상의 3-(1,1-디메틸부틸) 페놀(21.0g, 84%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3623, 3448 및 1613cm^-1

MS : m/e 178(M⁺), l63, 135, 121 및 107

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-펜테닐) 벤젠(31.0g, 0.111몰)로 부터 오일상의 3-(1,1-디메틸 펜틸) 페놀 (16g, 75%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3631, 3390, 1634, 1623 및 1605cm^-1

MS : (m/e) l92(M⁺), 135 108

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-헥실)벤젠(35.0g,0.119몰)로 부터 오일상의 3-(1,1-디메틸헥실)페놀(18g,74%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3650, 3390 및 1626(넓은)cm^-1

MS : (m/e)206(M⁺), 191, 177, 163, 149 및 135

1-벤질옥시-3-(1,l-디메틸-2-노네닐)벤젠(34.5g,0.103몰)로 부터 오일상의 3-(1,1-디메틸노닐)페놀(20.6g 86%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3636, 3378 및 1613(넓은)cm^-l

MS : (m/e)248(M⁺), 233, 192, 178 및 135

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-디세닐)벤젠(43.0g, 0.123몰)로 부터 오일상의 3-(1,l-디메틸데실)페놀(21.0g, 65%)를 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3636, 3333 및 1613(넓은)cm^-1

MS : (m/e) 262(M⁺), 247, 206, 191, 178, 166, 155 및 135.

1-벤질옥시-3-(1,1-디메틸-2-운데세닐)벤젠(36g, 0.099몰)로부터 오일상의 3-(1,1-디메틸운데실)페놀(21g, 77%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3534, 3279 및 l597cm^-1

MS : (m/e) 276(M⁺), 261, 220, 184 및 135

[제조예 5]

2-(4-브로모-3-하이드록시 페닐)-2-메틸옥탄

90ml의 사염화탄소(반응온도≤30℃, 냉각시킨 것)에 80g(0.50몰)의 브롬을 녹인 용액을 200ml 사염화탄소에 110g(0.50몰)의 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸옥탄을 녹인 0℃의 용액에 가한다. 15분 동안 반응혼합물을 더욱 교반시킨 다음 증발시켜 오일상의 생성물 150g(100%)을 수득한다.

IR : (CHCl₃) 3559, 3289 및 1585cm^-1

MS : m/e 300, 289(M⁺), 215, 213, 201, 199, 187 및 185

이와 유사하게 7.8g(0.333몰)의 2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸노난으로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸노닌(82%, 8.5g)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3279, 1613 및 1587cm^-1

MS : (m/e) 314, 312(M⁺), 212, 210, 185 및 187.

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸부텐(9.50g, 0.0579몰)로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄(12.7g, 98%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3521, 3279, 1608, 1600 및 1577cm^-1

MS : m/e 244, 242(M⁺), 229, 227, 215, 213, 187 및 185.

2-(3-하이드록시페닐-2-메틸펜탄(21.0, 0.118몰)로부터 오일상의 2-(4-브로오-3-하이드록시페닐)-2-메틸펜탄(29.9g, 99%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3610, 3333, 1618 및 1500cm^-1

MS : m/e 201, 199, 187 및 185., 258, 256(M⁺), 243, 241, 215, 213.

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸헥산(16.0g, 0.0833몰)으로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐-2-메틸헥산(22.8g, 100%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3610, 3330 및 1600cm^-1

MS : (m/e) 272 및 270(M⁺), 215, 213, 187.

2-(3-하이드록시페닐-2-메틸헵탄(20.0g, 0.917몰)로부터 오일(정량)상의 2-(4-브로모-3-하이드록시 페닐)-2-메틸헵탄을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3584, 3333 및 1600cm^-1

MS : (m/e) 286 및 284(M⁺), 215, 213, 187 및 185.

2-(3-하이드록시페닐-2-메틸데칸(20.6g, 0.0831몰)로부터 오일상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-메틸테칸(23.2g, 85%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333 및 1661cm^-1

MS : (m/e) 328 및 326(M⁺), 313, 311, 215 및 213.

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸운데칸(21.0g, 0.0802몰)로부터 오일(정량)상의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸운데칸을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3571, 3333 및 1600(넓은)cm^-1

MS : (m/e) 342 및 340(M⁺), 215, 213, 187 및 185.

2-(3-하이드록시페닐)-2-메틸도데칸(21.0g, 0.0761몰)로부터 오일상의 2-(4-보로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸도데칸(22.0g, 81%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 3597, 3333, 1613 및 1592cm^-1

MS : (m/e) 356 및 354(M⁺), 340, 338, 215 및 213.

[제조예 6]

2-(3-벤질옥시 -4-브로모페닐)-2-메틸옥탄

400ml의 N,N-디메틸포름아미드(반응온도≤-l5℃)에 l50g(0.5몰)의 2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸-옥탄을 녹인 용액을 45분에 걸쳐 400ml의 N,N-디메틸포름아미드에 23.0g(0.575몰)수소화칼륨을 녹인 -18℃의 슬러리에 가한다. 이 반응 혼합물을 15분 이상 교반한 후 200ml의 N, N-디메틸포름아미드에 98.3g(0.575몰)의 벤질브로마이드를 녹인 용액을 가한다. 그런 다음 실온에서 혼합물을 가열하고 30분동안 교반시킨다. 그것을 6ℓ냉수에 첨가하여 냉각시킨다. 급냉시킨 혼합물을 500ml 물로 6차례 추출한다. 1ℓ의 물로 혼합된 추출물을 두번 세척하고 다시 1ℓ의 포화염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 혼합된 추출액을 건조시키고 증발시켜 정량의 표제화합물을 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1592 및 1575cm^-1

MS : m/e 390, 388(M⁺), 375, 373, 354, 352, 305, 303 및 91.

2-(3-하이드록시-4-브로모페닐)-2-메틸노난(8.5g, 0.027몰) 수소화나트륨(0.744g, 0.031몰)과 벤질브로마이드(5.3g, 0.031몰)로부터 95%(10.4g)의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐-2-메틸노난을 오일상으로 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1600 및 1575cm^-1

MS : m/e 404, 402(M⁺), 305, 303, 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸프로판(38.0g, 0.166몰)로부터 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸프로판(46.5g, 88%)을 생성한다.

융점 : 52°내지 54℃(펜탄으로부터)

IR : (CHCl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : m/e 320, 318(M⁺), 305, 303, 239 및 223.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸부탄(17.3g,0.0777몰)으로부터 오일상의 2-(3 -벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸부탄(24.9g, 99%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : m/e 334, 332(M⁺), 319, 317, 309, 303, 253, 223 및 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸펜탄(25.7g, 0.100몰)로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4브로모페닐)-2-메틸펜탄(34.3g, 99%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1610 및 1595cm^-1

MS : m/e 348, 346(M⁺), 333, 331, 305, 303 및 91.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸헥산(22.7g, 0.083몰)으로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헥산(30g, 98%) 을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1605 및 1592cm^-1

MS : (m/e) 363 및 361(M⁺), 305 및 303.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸헵탄(23.0g, 0.0806몰)으로부터 오일상(정량) 의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸헵탄을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1600 및 1582cm^-1

MS : (m/e) 376 및 374(M⁺), 305, 303, 215 및 213.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸데칸(23.2g, 0.0712몰)으로부터 오일상(정량)의 2-(3-벤질옥시 -4-(브로모페닐)-2-메틸데칸을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1600 및 1585cm^-1

MS : (m/e) 418 및 416(M⁺), 305, 303, 215 및 213.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸렌데칸(27.3g, 0.113몰)로부터 오일상의 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸운데칸(40.0g, 82%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1605 및 1587cm^-1

MS : (m/e) 432 및 430(M⁺), 305, 303, 215 및 213.

2-(4-브로모-3-하이드록시페닐)-2-메틸도데칸(22.0g, 0.0620몰)으로부터 오일상의 2- (3 -벤질옥시 -4-브로모페닐)-2-메틸도데칸(27.5g, 100%)을 생성한다.

IR : (CHCl₃) 1605 및 1592cm^-1

MS : (m/e) 446 및 444(M⁺), 305 및 103.

[제조예 7]

3-벤질 옥시 -4-브로모페놀

7.22g(38.2밀리몰) 4-브로모레조시놀의 용액을 35ml의 N, N-디메틸포름아마이드에 1.7g(42.5밀리몰)의 수소화칼륨을 녹인 0℃의 슬러리에 천천히 가한다. 30분동안 생성한 혼합물을 교반시킨 다음 4.54m1(38.2밀리몰)의 벤질브로마이드를 천천히 가한다. 0℃에서 3시간동안 반응혼합물을 교반시킨 다음 200ml의 냉수와 200ml의 에테르에 가한다. 에테르 추출액을 2×200ml의 물로 두번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 불순한 오일을 400g의 실리카겔상에서 25%의 에테르-판탄으로 용출하고 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 2.2g(16%)의 2,4-디벤질옥시브로모벤젠, 0.21g(2%)의 5-벤질옥시-2-브로모페놀과 3.52g(33%)의 3-벤질옥시-5-브로모페놀을 수득한다.

5-벤질옥시-2-브로모페놀

IR : (CHCl₃) 3521, 3221, 1610 및 1600cm^-l

MS : m/e 280, 278(M⁺), 189, 187 및 91.

3-벤질옥시-4-브로모페놀

IR : (CHCl₃) 3545, 3227, 1603 및 1585cm^-l

MS : m/e 280, 278(M+), 및 91.

[제조예 8]

2-벤질옥시-4-[2-(5-페닐펜틸옥시)] 브로모벤젠

20ml의 N,N-디메틸포름아마이드에 3.50g(12.5밀리몰)의 3-벤질옥시-4-브로모페놀, 3.48g(14.4밀리몰)의 2-(5-페닐펜틸)메탄설포네이트와 5.17g(37.5밀리몰)의 무수 탄산칼륨을 녹인 용액을 85℃에서 6시간동안 가열한다. 냉각시킨 다음 물 200ml과 에테르 200ml를 가한다. 유기추출액을 2×150ml의 물로 두번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 400g의 실리카겔상에서 2 : 1 펜탄 : 메틸렌 클로라이드로 용출하는 컬럼 크로마토그라피로 정제하여 4.39g(82%)의 생성물을 오일상으로 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1587cm^-1

MS : 426, 424(M⁺), 280, 278 및 91.

[제조예 9]

1-브로모-2,4-디벤질옥시 벤젠

400ml의 N,N-디메틸포름아마이드에 75.0g(0.397몰) 4-브로모 레조시놀, 951ml(0.80몰) 벤질브로마이드와 331g(2.4몰) 무수 탄산칼륨의 혼합물을 녹인 용액을 25℃에서 12시간과 85℃에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, lℓ의 빙수-200ml 펜탄-100ml 에테르를 가한다. 3×500ml 물로 유기상을 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 400g의 실리카겔상에서 20% 에테르-펜탄으로 용출하는 크로마토그라피로 빨리 정제하여 80g의 오일을 수득한다.

상기의 크로마토그라피한 오일을 0℃의 펜탄에서 결정화하여 45.0g(30%)의 1-브로모-2,4-디벤질옥시벤젠을 수득한다. 융점 : 37°내지 38℃.

IR : (CHCl₃) 1605 및 1590cm^-l

MS : m/e 370(M⁺), 368 및 91.

C₂₀H₁₇BrO₂에 대한 원소분석

계산치 : C 65.03, H 4.64, Br 21.65

실측치 : 64.95, 4.55, 21.48

[제조예 10]

2-(3-메톡시페닐)-5-페닐펜탄

에테르(78ml)에 1-브로모프로필벤젠(51.7g)을 녹인 용액을 2시간에 걸쳐 에테르(234ml)에 마그네슘(7.32g)을 환류시킨 용액에 가한다. 30분동안 반응혼합물을 환류시킨 에테르(78ml)에 3-메톡시-아세토페논(41.6g)을 녹인 용액을 적가하고 이 혼합물을 1.5시간동안 가열환류시킨다. 포화 염화암모늄(234ml)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 에테르층을 분리시킨 후 수성의 층은 에테르(3×200ml)로 추출한다.

황산마그네슘으로 상기와 혼합한 에테르 추출액을 건조시키고 농염산(2ml)과 5% Pd/C(5g)을 함유하는 혼합물에서 오일을 수소화시킨후 촉매를 여과하고 진공하에서 에탄올을 제거한다. 진공하에서 잔사를 증류시켜 2-(3-메톡시페닐)-5-페닐펜탄을 수득한다.

[제조예 11]

2-(3-하이드록시페닐)-5-페닐펜탄

질소압하에서 2-(3-메톡시페닐)-5-페닐-펜탄(18.4g)과 피리딘 하이드로클로라이드(94g)의 혼합물을 심하게 교반하고 2시간 동안 190℃로 가열시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고, 6N 염산(200ml)에 용해한후 물로 희석하여 600ml가 되도록 한다. 에틸 아세테이트(4×100ml)으로 수성용액을 추출하고, 에틸아세테이트 추출액을 황산나세륨으로 건조시킨후 진공하에서 농축시켜 순수한 생성물을 수득한다. 실리카겔 크로마토그라피에 의해서 생성물을 정제한다.

[제조예 12]

에틸 3-(3-벤질옥시페닐) 크로토네이트 (위티그 반응)

4시간동안 170℃ 질소대기하에서 3-벤질옥시아세토페논(29.4g, 0.13몰)과 카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(90.5g, 0.26몰)을 가열한다. 실온에서 상기의 맑은 용액을 냉각시키고 에테르로 처리한후 트리페닐 포스핀 옥사이드의 침전을 여과하여 제거한다. 이 여액을 진공하에서 농축시켜 오일상으로 한 후 오일을 실리카겔(1500g)상에서, 처음에는 40 : 60 벤젠 : 헥산으로 용출하고 다음에는 100% 벤젠으로 용출하는 크로마토 그라피한다. 적절한 획분을 농축시켜 오일상의 잔사를 생성물로 수득한다.

[제조예 13]

3-(3-벤질옥시페닐)부틸 토실레이트

리튬 알루미늄 하이드라이드(3.42g, 90밀리몰)과 에테르(250ml)의 혼합물에, 에테르(250ml)에 에틸 3-(3-벤질옥시페닐)-크로토네이트(17.8g, 60밀리몰)를 녹인 용액을 가한다. 염화알루미늄(0.18g, 1.35밀리몰)을 혼합물을 12시간동안 환류시킨 다음 냉각시킨다. 물(3.4ml), 수소화나트륨(6N, 3.4ml) 및 물(10ml)을 반응혼합물에 연속적으로 가한다. 무기염의 침전을 여과시킨 다음 여액을 진공하에서 농축시켜 오일상의 3-(3-벤질옥시페닐)부탄올을 수득한다. -45℃에서 피리딘(90ml)에 3-(3-벤질옥시페닐)-1-부탄올(14.5g, 57밀리몰)을 녹인 용액에 토실 클로라이드(11.1g, 58.1몰)를 가한다.

18시간동안 -35℃에서 반응혼합물을 유지시킨 다음 냉각한 2N 염산(1500ml)으로 희석시키고 에테르(5×200ml)으로 추출한다. 포화 염화나트륨 용액(4×250ml)으로, 상기의 혼합한 추출액을 세척한 다음 Na₂S₄로 건조시킨다. 건조한 추출액을 농축시켜 오일상의 생성물을 수득한다.

[제조예 14]

3-(3-벤질옥시페닐)-1-페녹시부탄

60℃에서 디메틸포름아미드(70ml)에 수소화나트륨(2.32g, 48.6밀리몰), 50% 펜탄으로 세척시킨 것)을 녹인 현탁액에 60℃, 질소 대기하에서 디메틸포름아미드(40ml) 중의 페놀(4.56g, 48.6밀리몰)용액을 가한다. 디메틸포름아미드(80ml)에 3-(3-벤질옥시페닐)부틸 토실레이트(18.9g, 46밀리몰)를 녹인 용액을 가한 후에, 60℃ 내지 70℃에서 한시간 동안 반응혼합물을 교반한다. 30분동안 80℃에서 반응 혼합물을 교반한 다음 실온에서 냉각시키며, 냉수(2500ml)로 희석하고 에테르(4×400ml)로 추출한다. 혼합한 추출액을 2N 염산(2×300ml) 및 포화 염화나트륨 용액(3×300ml)으로 연속적으로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조시킨다. 감압하에서 용매를 제거하여 오일상의 생성물을 수득한다. 오일상의 잔사를 벤젠에 용해시키고, 실리카겔(100g)을 통하여 여과시킨다. 감압하에서 여액을 농축시켜 오일상의 생성물을 수득한다.

[제조예 15]

4-(3-하이드록시페닐)-1-4-피리딜)펜탄

테트라하이드로푸란(40ml)에 4-피리딘, -카복스알데하이드(3.79g, 35.4밀리몰)를 녹인 용액에 디메틸설폭사이드(50ml)에 3-(3-메톡시페닐)부틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드(17.5g, 35.4밀리몰)를 녹인 용액을 가한다.

이 반응 혼합물을 0°내지 50℃의 질소대기하에서 테트라하이드로푸란(20ml)에 50% 수소화나트륨(1.87g, 39밀리몰)을 녹인 슬러리에 가한다. 농축액을 물(200ml)로 희석한 후 6N HCl로 산성화한다.

벤젠(4×50ml)으로 수성의 산용액을 추출한 후 염기성으로 하고 벤젠(3×50ml)으로 추출한다. 합한 추출액을 건조(M_gSO4) 및 증발시켜 오일상의 4-(3-메톡시페닐)-1-(4-피리딜)-1-펜텐을 수득한다.

pd/c(lg, 10%)와 농축된 HCl 존재하, 45Psi에서 생성된 펜탄 유도체를 에탄올에 녹인 용액의 촉매적 수소첨가는 4-(3-하이드록시페닐)-1-(4-피리딜)펜탄올 수득한다.

수득된 펜탄유도체는 8시간동안 210℃의 질소 대기하에서 이 화합물(25밀리몰)과 피리딘 하이드로클로라이드(35g)의 혼합물을 가열시켜서 탈메틸화한다. 가열한 혼합물을 물(40ml)에 넣고 생성된 용액은 6N 수산화나트륨으로 염기성으로 한다. 진공하에서 증류시켜 물과 피리딘을 제거한다. 에탄올(50ml)을 잔사에 가하고 무기염의 침전을 여과한다. 여액을 진공하에서 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 5% 에탄올/벤젠(4ℓ), 10% 에탄올/벤젠(1ℓ), 13% 에탄올(1ℓ) 및 16% 에탄올/벤젠(5ℓ의 용출제를 사용하여 크로마토그라피한다. 용출액의 적절한 획분을 농축시켜 생성물을 분리시킨다. 크실렌(60ml) 중에서 18시간 동안 트리페닐 포스핀(78.5밀리몰)와 1-브로모-3-(3-메톡시 페닐)부탄(78.5밀리몰)의 혼합물을 환류시켜 3-(3-메톡시페닐)부틸트리페닐 포스포늄 브로마이드를 제조한다. 실온에서 반응혼합물을 냉각시킨 다음 여과한다. 에테르로 필터 케이크를 세척한 다음 진공건조기로 생성물을 건조한다.

[제조예 l6]

3-메톡시-α-메틸 스틸렌 옥사이드

고체의 3-디메톡시 아세토페논(8.33g, 55.5밀리몰)을 디메틸설폭사이드(65ml)에 디메틸 설폭소늄 메틸리드(69.4밀리몰)을 녹인 용액에 가한다. 25℃에서 1시간동안 반응혼합물을 교반하고 50℃에서 1시간 30분동안 교반한 다음 냉각시킨다. 물(50ml)로 혼합물을 희석한 후 냉수(200ml)-에테르(250ml)-저비점석유 에테르(25ml)의 혼합물에 가한다. 물(250ml)로 유기 추출액을 두번 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 획분적으로 증류되는 오일을 수득한다.

[제조예 17]

2-(3-메톡시페닐)-2-하이드록시프로필-2-페닐에틸에테르

30분동안 110℃에서 무수 2-페닐에탄올(30ml, 250밀리몰)와 나트륨 금속(690mg, 30밀리몰)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 가열한다. 생성된 1M의 나트륨 2-페닐에톡사이드를 60℃로 냉각시키고 3-메톡시-α-메틸 스틸렌 옥사이드(1.69g, 10.3밀리몰)을 가한 후 반응혼합물을 60℃에서 15시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 에테르와 물의 혼합물에 반응혼합물을 가한다. 황산 마그네슘으로 에테르 추출액을 건조시키고 증발시킨다. 진공 건조기(비점 : 약 65℃, 0.lmm)에 의하여 과잉의 2-페닐 에탄올을 제거한다. 이 잔사를 15ml의 60% 에테르-펜탄으로 용출하는 실리카겔 60(300g)상에서 컬럼 크로마토그라피를 통하여 정제한다.

[제조예 18]

2-(3-메톡시페닐)프로필 2-페닐에틸 에테르

피리딘(2ml)에 2-(3-메톡시페닐)-2-하이드록프로필 2-페닐에틸 에테르(498mg, 1.74밀리몰)를 녹인 0℃의 용액에 옥시염화인(477ml, 5.22밀리몰)을 가한후 1시간 반동안 20℃로 가온한다. 20℃에서 1시간 반동안 교반한 다음 에테르(150ml)을 가한다. 유기상을 분리시키고 15% 탄산나트륨(3×50ml)으로 세척한후 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일상을 얻는다. 무수 에탄올(15ml)에 오일을 용해시키고 l0% pd/c(100mg)을 가한후 수소가스의 1기압하에서 혼합물을 교반한다. 수소 발생이 중지될 때 규조토를 통하여 반응물을 여과하고 여액을 증발시켜 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카겔 판상에서 6 : 1 펜탄 : 에테르로 두번 용출하는 PLC로 정제하여 표제화합물을 수득한다.

[제조예 19]

2-(3-하이드록시페닐)프로필 2-페닐에틸 에테르

6시간 동안 190℃에서 2-(3-하이드록시페닐)프로필 2-페닐에틸 에테르(176mg, 0.65밀리몰), 피리딘(0.4ml, 4.96밀리몰) 및 무수 피리딘 하이드로클로라이드(4g, 34.5밀리몰)를 190℃에서 6시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 물(100ml)과 에테르(150ml)의 혼합물에 가한다. 에테르 추출액을 물(50ml)로 세척하고 수성상의 두번째 에테르 추출액(50ml)으로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻는다. 이 오일을 실리카겔 판상에서 30% 에테르-펜탄으로 6차례 용출하는 PLC로 정제하여 표제화합물을 수득한다.

[제조예 20]

3-메톡시-β-메틸스틸렌 옥사이드

3-메톡시 벤즈알데하이드(1.0몰)를 테트라하이드로푸란(1ℓ)에 디페닐 설포늄 에틸리드(l.0몰)를 녹인 -78℃ 용액에 천천히 가한다. 3시간동안 -78℃에서 반응혼합물을 교반시킨 다음 반응혼합물을 실온으로 가온한다. 에테르-물에 반응혼합물을 가한 다음 에테르상을 분산시킨다. 에테르 상을 물로 세척한 후 MgSO₄로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 분별 증류하여 표제화합물을 수득한다.

[제조예 21]

3-(3-하이드록시페닐)-2-프로필 부틸 에테르

3-메톡시-β-메틸스틸렌 옥사이드(6.33몰)을 부탄올(1M의 0.5ℓ)에 나트륨 부톡사이드를 녹인 용액에 가한다. 이 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 에테르-물의 혼합물에 가한다. 에테르 용액을 분리시킨후 MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 조 생성물인 2-(3-메톡시페닐)-3-하이드록시-2-프로필 부틸 에테르를 수득한다. 에테르-펜탄을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다.

제조예 18의 공정에 의해 표제화합물이 제조된다.

[제조예 22]

1-브로모-3-(3-메톡시페닐)부탄

-5℃ 내지 10℃ 에서 에테르(20ml)에 3-(3-메톡시페닐)-1-부탄올(30.0g, 0.143몰)을 녹인 용액에 에테르(30ml)에 포스 삼브롬화인(5.7ml, 0.06몰)을 녹인 용액을 가하고 2시간 반동안 -5℃ 내지 -10℃에서 반응혼합물을 교반한다. 실온에서 가열한 다음 30분 동안 더욱 교반한다. 이 혼합물을 빙수(200g)에 붓고 에테르(3×50m)로 추출한다. 합한 추출액을 5% 수산화나트륨 용액(3×50ml), 포화 염화나트륨 용액(1×50ml)으로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시킨다. 에테르를 제거하고 잔사를 진공증류시켜 표제 화합물을 수득한다.

[제조예 23]

3-(3-벤질옥시 )벤질옥시프로판

나트륨(0.2몰)을 n-프로필알코올(1.0몰)에 녹인후 빙욕에서 냉각시킨다. 30분동안 일정하게 교반시키며 0.2몰의 3-벤질옥시벤질 클로라이드를 가한다. 빙욕을 제거하고 온도를 서서히 올려 환류시킨다. 환류시킨지 4시간 후에 감압하에 증류시켜서 과잉의 알코올을 제거한다. 잔사를 물로 처리하여 존재하는 염을 용해시키고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출액을 물로 세척한 후, MgSO₄로 건조시키고 증발시켜 표제화합물을 수득한다.

[제조예 24]

6-(3-부테닐)-3-에톡시-2-사이클로헥센-1-온

테트라하이드로푸란 125ml에 0.196몰의 리튬 디이소프로필아미드(27.4ml(0.196몰)의 디 이소프로필아민 및 85ml(0.187몰)의 2.2M n-부틸 리튬을 헥산에 녹인 용액)를 녹인 용액에 25ml의 테트라하이드로푸란에 25g(0.178몰)의 3-에톡시-2-사이클로헥센-1-온을 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 30분 동안 반응물을 교반한 다음 65ml(0.374몰)의 헥사메틸포스포르아미드를 가하고 이어서 38.9ml(0.383몰)의 4-브로모-1-부텐을 가한다. 반응혼액을 실온으로 가온하고 l.5시간동안 교반한 후 5ml(0.277몰)의 물을 가하여 급냉시킨다. 감압하에서 대부분의 용매를 제거한 후 1ℓ빙수와 500ml 에테르로 희석시킨다. 에테르 추출액을 2×300ml의 물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 다음 증발시킨다. 불순한 오일을 증류시켜 10.lg(29%)의 표제화합물을 수득한다. 비점 : 83℃(0.02토르)

[제조예 25]

4-(3-부테닐)-2-사이클로헥센-1-온

25ml 에테르에 10g(51몰(의 6-(3-부테닐)-3-에톡시-2-사이클로헥센-1-온을 녹인 용액을 75ml의 에테르에 1.06g(26몰) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 녹인 0℃의 슬러리를 가한다. 1시간 동안 교반한후 100m1의 2N 염산을 가하여 급냉시킨다. 급냉시킨 혼합물을 30분간 교반한 다음 300ml의 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 250ml의 포화 증탄산나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 불순한 오일을 증류하여 5.98g(78%)의 표제화합물을 수득한다.

비점 : 133℃ 내지 136℃(22 토르).

[제조예 26]

2-벤질옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)벤즈 알데하이드

테트라하이드로푸란(500ml)에 2-(3-벤질옥시-4-브로모페닐)-2-메틸옥탄(l00g, 0.257몰)을 녹인 용액을 환류가 유지될 정도의 율로 70 내지 80메쉬의 마그네슘(12.3g, 0.514몰)에 첨가가 끝난 후 가한다.

반응혼합물이 실온으로 냉각될 때까지 반응혼합물을 교반한다. 그런 다음 0℃ 로 더욱 냉각시킨 후 25분동안(반응온도≤10℃)에 걸쳐 반응혼합물에 디메틸포름아미드(29.8ml, 0.38몰)를 가한다. 반응 혼합물을 가온한 후 실온에서 40분동안 교반한다. 이 반응혼합물을 냉각시킨 염화암모늄의 포화 수용액(1800ml)에 가하여 급냉시킨 후 생성물을 에테르(1ℓ)로 추출한다. 에테르 추출액을 염화나트륨(1500ml)으로 두번 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 정량의 표제화합물을 오일상으로 수득한다.

IR : (CHCl₃) 1693, 1618 및 1580cm^-1

MS : (m/e) 338(M⁺), 309, 253, 247 및 91.

Claims (1)

1. 하기 일반식(I')의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I) 화합물의 제조방법.

   

   상기 일반식에서, R은 다음 일반식과 같은 포화 또는 불포화사이클로알킬 부위이고

   

   

   (여기서 A는 수소이고, B는 하이드록시 또는 탄소수 1 내지 5의 알카노일옥시이다)

   R₁은 수소, 벤질, 탄소수 1 내지 5의 알카노일, P(O)(OH)₂또는 이들의 모노 또는 디-나트륨, 칼륨염 또는 -CO(CH₂)_pNR₅R₆(여기서 P는 1에서 4까지의 정수이고 R₅및 R₆는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이거나, R₅및 R₆가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원자의 복소환(피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 또는 알킬부위의 탄소원자수가 1 내지 4인 N-알킬피페라지노)을 형성한다)이고

   R₂는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 알케닐, 페닐 또는 알킬부위의 탄소원자수가 1내지 4인 페닐알킬이고

   R₃는 수소 또는 메틸이고

   R₄는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고

   Z는 탄소수 1 내지 13의 알킬렌 또는 -(alk₁)_m-O-(alk₂)_n-이고(여기서 (alk₁) 및 (alk₂)은 각각 탄소수 1 내지 13의 알킬렌이고 단 (alk₁)＋(alk|₂)의 총 탄소원자의 수는 13 이하이며, m 및 n은 각각 0 또는 1이고)

   W는 수소, 피리딜 또는

   

   (여기서 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이다)이며

   R'는 다음 일반식과 같은 포화 또는 불포화 사이클로알킬 부위이다.