CS243480B2 - Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů - Google Patents
Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů Download PDFInfo
- Publication number
- CS243480B2 CS243480B2 CS84662A CS66284A CS243480B2 CS 243480 B2 CS243480 B2 CS 243480B2 CS 84662 A CS84662 A CS 84662A CS 66284 A CS66284 A CS 66284A CS 243480 B2 CS243480 B2 CS 243480B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- alk
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTAGIWZLHXMRFR-UHFFFAOYSA-M [Hg]O Chemical compound [Hg]O MTAGIWZLHXMRFR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- -1 tranquillizers Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 5
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCCCC1 GZGPRZYZKBQPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O Chemical compound C(C=C)[C@@H]1CC[C@H](CC1)O HNRPVCPNNCOEDZ-KYZUINATSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N (3r,4r)-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@H]1[C@H](CCCO)CCC(=O)C1 RBTNRRLKDCTPGA-XMSQKQJNSA-N 0.000 description 1
- CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N (3r,4s)-3-[2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=CC[C@@H]1CCC(=O)C[C@H]1C(C(=C1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CSGDMWRFODEWKN-UFHPHHKVSA-N 0.000 description 1
- KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N (3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C KJKTVIZLIDCMEC-VAVYLYDRSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound COCCOCCOC.COCCOCCOC NAMDIHYPBYVYAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAHNOSQKCTZDEM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxocyclohexyl)acetaldehyde Chemical class O=CCC1CCC(=O)CC1 MAHNOSQKCTZDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylcyclohexan-1-one Chemical class NCC1C(CCCC1C1=CC=CC=C1)=O ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CC(=O)CCC1 HJIQNULRLPDBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100129007 Arabidopsis thaliana LTD gene Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100505385 Mus musculus Gpd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- TWLRXQFUSQUXSC-KYZUINATSA-N OCCC[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound OCCC[C@H]1CC[C@H](O)CC1 TWLRXQFUSQUXSC-KYZUINATSA-N 0.000 description 1
- 241001371408 Osmanthus x fortunei Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000283652 Sisko Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane Chemical compound CC(O)=O.C1CCOC1 JXYRIQRQKAUQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- SCVOCRFEULKPBN-KSAOKVCISA-N ethene;(3r,4s)-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-4-prop-2-enylcyclohexan-1-one Chemical group C=C.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC(=O)CC[C@H]1CC=C SCVOCRFEULKPBN-KSAOKVCISA-N 0.000 description 1
- UQTZVSOPXTYXDV-UHFFFAOYSA-N ethene;4-prop-2-enylcycloheptan-1-one Chemical group C=C.C=CCC1CCCC(=O)CC1 UQTZVSOPXTYXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000028610 heart and brain malformation syndrome Diseases 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N osmium dioxide Inorganic materials O=[Os]=O XSXHWVKGUXMUQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N trans-4-Hydroxycyclohexylacetic acid Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Připravují ae meziprodukty pro analgetický
účinná látky 'a pro látky proti zvracení.
Připravovaná sloučeniny mají obecný vzorec
Ř, vodík, benzyl, alkanoyl β 1 až 5 atomy
1 uhlíku,
a číslo 1 nebo 2, a
Y skupinu -CH/Rj^/CH/Rj /- hebo
-CH/R^/CH,,-
kde znamená
R2" vodík nebo metyl,
Rj0 hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rj° hydroxyalkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
V vodík, pyridylovou skupinu nebo skupinu
kde znamená každé /alk,/ a /alk»/ alkylen
a 1 až 13 atomy uhlíku a každé ft a n nulu
nebo číslo 1, za podmínky, že suma atpmů
uhlíku v /alk,/ plus /alk,,/ je alespoň
5 a nejvýže 13 a že alespoň jeden ze symbolů
m a n znamená 1, a za podmínky, že
v připadá, kdy W neznamená vodík, znamená
Z
a/ alkylen s 3 až 8 atomy uhlíku nebo
b/ -/alk,/m-0-/alk2/, kde znamená každé
/alk,/ a /alkg/ alkylen s 1 až 8 atomy
uhlíku a každé man nulu nebo číslo I,
za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk,/
plus /alkj/ je alespoň 3 a nejvýSe 8 β ϊβ
alespoň jeden ze symbolů man znamená
číslo 1.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyÍ] -4/ nebo 5-/eubstituovaných/cykloelkenonů, která jsou vhodná pro přípravu odpovídajících cykloalkenolů a jejich derivátů účinných jakožto analgetická prostředky a jako prostředky proti zvraceni.
Nehledá ne současnou dostupnost četných enalgetických prostředků se stále hledají nová a zlepáená prostředky pro omezování širokého oboru bolestí a obtíží, která by byly spojeny a minimálními vedlejšími účinky. Nejbgžnšjží používaný prostředek, aspirin, což je prostředek ne bázi acetylselieylová kyseliny, nemá praktického významu proti velkým bolestem e je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky. Jiné analgetické prostředky, jako meperidin, kodein a morfin vykazuji zvykovou závislost na podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetickáho prostředku je proto naprosto jasná.
Sloučeniny, použitelná jako analgetická prostředky, jako uklidňoveeí prostředky, sedativa, jako prostředky proti úzkosti a/nebo jako prostředky proti křečím, jako diuretika a jako prostředky proti průjmům, Jsou popsány v belgickém patentovém spise číslo 870 404 a 870 402, která byly oba udšleny 12,března 1979. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 3-[2-hydroxy-4-/subatituovaná/fenyl} cyklohexanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 eykloalkenonováho nebo cykloslkanolováho zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 slkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 670 402 popisuje určitá fenoly substituovaná v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláštš popisuje 2-/hydroxyalkyl/-4-/aubstituovaná fenoly a 2-/oxyalkyl-4-/substituovaná/fenoly.
Americký patentový apia, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1'-hydroxy/alkyl-2-/o-hydroxyfenyl/cyklohexenů, která mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.
Je těká známa fermakologieká účinnost 4-£2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyl]naftalen-2-olů a 4- 2-hydroxy-4-/subatituovaných/fanyl]naftalan-2-olů, které jsou vhodná jakožto prostředky ovlivňující centrální nervovou soustevu a jakožto prostředky proti zvřacení.
Americký patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenyloyklohexanony, které mohou mít na fenylovám jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyakupinu nebo slkoxyskupinii, Jakožto meziprodukty pro přípravu 1-/sminoalkyl/-2-fenylcyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anestetikum a jako prostředek proti arytmii.
V referátovém časopise Chemical Abstracts fifi, 176 952 f /1976/ se odkasuje na četná 3-fenyl a 3-fenylalkylcyklohexanony jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminometyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminometyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, která mají analgetická a aedativni působení a kterých sa může používat rovnšž jako přísad antidepreaantních a jako přísad proti křečím.
Vynález se naproti tomu týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce II
kde znamená kde znamená
R, atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, s celé číslo 1 nebo 2,
Y' skupinu obecného vzorce
-ch/r2/ch/r2°/ nebo obecného vzorce ch/r3°/ch2, kde znamená
R2™ atom vodíku něho metylovou skupinu, &2° hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3° hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku
W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
W| atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, Z znamená a/ alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/n-O-/alk2/n skupinu, kde znamená každé /alk,,/ a /alkg/ alkylenovou skupinu 9 1 až 13 atomy uhlíku, každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk,/ plus /alkg/ js alespoň 5 a nejvýSe 13 a že alespoň jeden ze symbolů m a n je 1, a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom vodíku, Z znamená a/ alkylenovou skupinu β 3 až 8 atomy uhlíku nebo b/ -/alkj/^O-Zalkg/jj skupinu, kde znamená každé /alk,/ a /alkg/ alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk,/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýSe 8 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená 1»
Skupina symbolu Y* má v cykloalkylovém podílu proměnlivou polohu v tom smyslu, že &2° Je vždy substituentem v poloze 4 a každé Rg a R^0 je vždy substituentem v poloze 5.
Jak shora uvedeno, týká se vynález rovněž způsobu přípravy farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých znamená W pyridylovou skupinu a/nebo skupinu OR^ znamená zásaditý esterový podíl, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce II, které mají více než jednu zásaditou skupinu, jsou vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.
Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných edičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, dusičnan; dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicylát, tartrát, glykolát, malonát, malát, maleát, pamoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát, glukonát, 2-hydroxy-3-naftoát, laktét, mandelát a metylsulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Rj znamená atom vodíku, jsou zpravidla v roztoku v rovnovážné formě se svými hemiketalovými formami. Ketoformy a hemiketalové formy slouče243480 nin obecného vzore· II jeou zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II obsahují asymetrická centrum v polož· 3,4,5 cykloalkylováho podílu a mohou obsahovat ještě další přídavná asymetrická centrum v podílu /-Z-W/ fenylováho jádra.
Vztah ®trans maži substituenty v poloze 3 β 5 β 3 · 5 ni cykloalkylovém podílu ja výhoédSjií, jelikožse v těchto případech dosahuje kvantitativné většího biologického působení účinných látek připrav!telných z produktů podle vynálezu majlelch táto konfiguraci.
Ve shora uvedených vzircích jsou vyznačeny racemická sloučeniny. Vzorce II jsou považovány však za obecná a zahrnují racemická modifikace sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, diaztereomerní smési, čistá enanciomery a diaatsreoaery. Užitečnost racemická smési, dlastereomernl amési e čistých enanciomerů a diasteraomarů aa stanovuje biologickým hodnocením, která je následně popsáno.
Sloučeniny, připravená způsobem podle vynálezu, ae mohou převádět na odpovídající cykloalkanoly způsobem popsaným v československém patentovém spise číslo /PV 6764-81/.
i
Se zřetelem na větěí biologickou účinnost sloučenin, které se mohou sískat sa sloučenin připravených způsobem podle vynálezu, jsou výhodnými sloučeninami obecného vsoree II kde znamená R( atom vodíku, Rg atom vodíku nebo metylovou skupinu, každá Rg0 a R^0 vždy hydroxyalkylovou skupinu a Z a W mají tento význam;
Z m n alkylenová skupina se 7- až 11 atomy uhlíku
Z a n alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku ./alki/B-O-/elkg/n w
atom vodíku
V skupina obecného vsoree
-hQHw, nebo pyridylová skupina skupina obecného vsoree —<ζθ^—w,
0,1 1 nebo pyridylová skupina přičemž každá /alkj/ a /alkg/ znamená alkylenovou skupinu a 1 podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk,/ a /alkg/ je alespoň 5 ež 7 atomy uhlíku, se a nejvýše 7,
-/8lk,/m-O-/elkg/n0,1 atom vodíku přičemž každá /alkj/ a /alkg/ znamená alkylenovou skupinu a 1 .podmínky, že sumě atomů uhlíku v /alk^/ a /alkg/ je alespoň 7 až 11 atomy uhlíku, sa a nejvýše 11.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená
Rg a Rj vždy atom vodíku,
Z skupina vzorce C/CH^/g/CHg/g a
W atom vodíku,
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a
W fenylovou skupinu;
Z
W
Z w
-O-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a atom vodíku,
-O-alkylenovou skupinu s 4 až 5 atomy uhlíku a fenylovou skupinu, o> -hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku hydroxyalkylovou skupinu.
Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce IX jsou sloučeniny, kde R,, Z a % mají shora uvedený význam pro výhodné sloučeniny, Rg0 znamená 3-hydroxypropylovou skupinu a Ro° znamená hydroxymetylovou skupinu. 1-forma sloučenin obecného vzorce II je výhodnějSí než d-forma.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde T* znamená skupinu obecného vzorce
-CH/RgVCH/Sg0/se připravují ze vhodných 2-brom~5-/Z-W-eubstituovaných/fenolů řadou reakcí, která zahrnují jako první stupeň chránění fenolická skupiny. Vhodnými Jsou chránící skupiny, která nenaruSují následná reakce a která se mohou odstranit ze podmínek, která nevedou k nežádoucím reakcím na jiných místech případných sloučenin nebo produktů z nich připravených.
Jakožto příklady takových chránících skupin se uvádějí skupiny chránící fenolická skupiny, popsaná v publikaci Haalam, kapitole 4, Protectlve Goups in Orgenic Ghemistry /Chránící skupiny v organická chemii/, J. F. M. McOmie, Plenům press, Londýn a New York /1973/. Jakožto výhodná se uvádějí skupina metylová, etylová, tetrahydropyranylová, benzylová nebo substituované benzylová skupina, přičemž substituenty jsou například skupina alkylová s 1 až 4 atomy uhlíku, atomy halogenu, jako atomy chloru, bromu, fluoru nebo jodu a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Éterová chránící nebo blokovací skupiny se mohou odstranit použitím bromovodíková kyseliny v kyselině octové nebo použitím vodné 48® kyseliny bromovodíková. Reakce se provádí při zvýSená teplotě a popřípadě při teplotě zpětného toku. Jestliže věak Z znamená skupinu obecného vzorce
-/alk,/B-0-/alk2/n musí se použít kyselin, jako je kyselina polyfosforečná nebo trifluoroctová k předejití rozštěpení otěrové vazby. K odstranění chránících éterových skupin, jako je skupina metylová nebo etylová-skupina, se může použít jiných reagencií, jako je jodovodíková kyselina, pyrldinhydrochlorid nebo pyridinhydrobromid. Jestliže jsou chránícími skupinami skupina benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, mohou se odstranit katalytickou hydrogenolyzou. Vhodnými katalyzátory jsou palladium nebo platina, zvláště na uhlí jako nosiči. Nebo se tyto chránící skupiny mohou odstranit solvolyzou za použití trifluoroctová kyseliny.
SalSÍ stupeň zahrnuje zpracování n-butyllitiem v rozpouštědle inertním při reakci β při teplotš místnosti.
Přesná chemická struktura chránící skupiny nemá při způsobu podle vynálezu rozhodujícího významu, jelikož její význam je založen toliko na schopností zpracování shora uvedeným způsobem. Volba a identifikace vhodná chránící skupiny je pro pracovníka v oboru snadná a nepůsobí potíží. Vhodnost e účinnost skupiny, například skupiny chránící hydroxylovou skupinu, se stanoví za použití takové skupiny v objasňovaném sledu reakcí. Má to vSak být skupina, která se snadno odstření za opětného uvolnění hydroxylové skupiny.
243480 6
Výhodnými chránícími skupinami hydroxylová skupiny jsou skupina metylová, tetrahydropyrenylová a benzylová skupina, jelikož se mohou snadno odstranit.
Chráněný 2-brom-5-/Z-W-substituovený/fenol se pak nechává reagovat s hořčíkem v rozpouštědle při reakci inertním a obecná v přítomnosti promotoru, jako je například měňná sůl, například chlorid měňný, bromid měSný a jodid rnšňný, k promotování 1,4-adice, se vhodným 4-R^-2-cykloalken-1-onen /jako například 4-R2-2-cyklohexen-1-Onen, kde Rá znamená alkenylovou skupinu nebo alkylovou skupinu substituovanou substituentem X', kde X* znamená skupinu X nebo její prekureor, například -O-benzylovou skupinu jako prekursor hydroxylová skupiny nebo skupiny vzorce
-CH/OCH3/2 nebo -HCOCI^C^O jako prekursor skupiny -CHO.
Jako inertní vhodná rozpouštědla se uvádějí například cyklická a acyklická etery, jako tetrahydrofuran, dioxan, dimetyleter etylenglykolu /diglyme/.
Grignardovo činidlo se vytváří o sobě známým způsobem například udržováním na teplotě zpětného toku směsi jednoho molárního podílu reekčního činidla a dvou molárních podílů hořčíku v rozpouštědle inertním při reakci, jako je například tetrahydrofuran. Vzniklá směs se pak ochladí ne teplotu přibližně 0 °C až -20 °C. Množství, použitého jodidu mědnáho nemá rozhodujícího významu a může se v Širokých mezích měnit. Molární podíly přibližně 0,2 až 0,02 moly na mol bromového reekčního činidla poskytují uspokojivá výsledky se zřetelem na výtěžek cykloalkanonu, přičemž je fenolická hydroxýskupina chráněna /obecný vzorec II, Rj znamená chránící skupinu/.
Nebo se sloučeniny obecného vzorce II mohou připravovat tak, že se nechá reagovat derivát vhodného 3-/Z-W-eubetituovenáho/fenolu, jehož hydroxyskupine je vhodným způsobem chráněné, se vhodným, v poloze 4 nebo v poloze 5 substituovaným cykloalk-2-en-l-onen v rozpouštědle inertním při reakci při nízká teplotě, nepříkled při teplotě pod -20 °C. Vhodnými chránícími skupinami jsou atejná skupiny, jako ahore uvedeno, s tou výjimkou, že by ee benzylová nebo substituovaná benzylová skupina odstranila v průběhu přípravy prekursoru litiováho derivátu 3-/Z-W/-fenolu. mědi. Obzvláště vhodnou chránící skupinou pro tento způsob příprevy je tetmhydropyrenylová skupině. Tato tetrahydropyranylovd skupina ae snadno zavede do fenolová.reakční složky, je stálá za podmínek následujících reakcí, při kterých se chráněná sloučenina uplatňuje jeko meziprodukt a snadno ee odstření hydrolýsou.
Derivát médi 3-/Z-W-eubetitmovanáho/fenolu ee připraví z litiováho derivátu tohoto fenolu zpracováním derivátu 1-hexynem mědi.-Podléhá 1,4-adici ne konjugovaný systém oc-c=o cykloalk-2-en-1-onováho reekčního činidla na rozdíl od charakteristická 1 ,2-adice odpovídajícího litiováho derivátu.
Tento alternetivnl 1,4-adlční způsob vede ostatně k táže sloučenině, jeko shora popsaná Grignardova reakce. Obecně poskytuje lepSí výtěžky sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se podle vynálezu připravují tedy tak, že se ketalizuje sloučenina obecného vzorce IIB
O
(II Β) z-w kde s, R1 , Z e W mají shora uvedený význam a kde znamená X skupinu obecného vzorce
-ch/k2/ch/r2°/nebo
-gh/h3°/ch2kde H2 má shora uvedený význam a kde každé R2° a R^0 znamená alkenylovou skupinu nejvýše s 6 atomy uhlíku, takto vytvořený ketel se hydrátuje hydroborační oxidací při teploté 0 až 50 °C v rozpouštědle inertním při reakci, nebo orgenomerkurecí e demerkurecí za použití octanu rtuťna.tého v prostředí rozpouštědla inertního při reakci při teplotě místnosti, načež se redukuje hydroxyrtuťnatý meziprodukt borohydridem sodíku a odstraní se ketalová chránící skupina.
Jestliže při reakci podle vynálezu není dostupá vhodný 4-R^-2-cykloalken-1-on, nebo jestliže není snadno připravitelný o sobě známými způsoby, používá se jako meziproduktů pro všechny sloučeniny obecného vzorce II sloučenina obecného vzorce II, kde Rg0 je oxoaubstituované alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a zvláště Rg0 znamená formylovoú skupinu.
Sloučeniny, ve kterých Rj, znamená alkenylovou skupinu, se převádějí na odpovídající hydroxyalkylové deriváty hydroborační oxidací za použití borovodíku v tetrahydrofuranu nebo v dietylenglykoldimetyleteru /diglyme/ při teplotě 0 až 50 °C. Boranový meziprodukt se neizoluje, nýbrž se přímo oxiduje slkslickým peroxidem vodíku ns alkohol; takto vyrobené alkoholy odpovídají anti-Markovnikovově adici prvků vody na dvojnou vazbu.
Hydroxyalkylové deriváty se také mohou připravovat oxymerkurací-demerkurací za použití acetátu rtulnatého ve vodě, následovanou redukcí, například borhydridem sodným, hydroxyrtulnatého derivátu, vytvořeného jako meziprodukt. Tato reakce se provádí za teploty okolí za použití prostředí vodný acetát rtulnátý - tetrahydrofuran. Meziprodukt se něodděluje, nýbrž se redukuje in šitu alkoholem. K adici dochází na opačné straně se zřetelem na hydroboračně-oxidační reakci; jmenovitě Markovnikovove edice, při které se prvky vody edují na dvojnou vazbu opačným způsobem než v případě hydroboračně-oxidační reakci vede, k sekundárním alkoholům.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R2° nebo R^0 znamená oxo substituovanou alkylovou skupinu, se zpravidla připravují oxidací odpovídajících sloučenin, kde Rg nebo R^0 znamenají alkenylovou skupinu mající o jeden atom uhlíku více než skupina symbolu R2° nebo R^0 ve sloučenině obecného vzorce II. Jakožto oxidační prostředek se hodí natriummetajodistan e katalytické množství oxidu osmičelého ve vodném tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě okolí, Jelikož dochází k minimální oxidaci nad aldehydový stupeň. Avšak přes poměrně mírné podmínky oxidace ve srovnání například s oxidací systémem metajodistan sodný - manganistan draselný, dochází k určité oxidaci na odpovídající kyselinu a na odpovídající hydroxyketon v některých případech. Při shora uvedených reakcích se ketoskupina cykloalkanonu zpravidla chrání ketalizací.
Převádění na ketal ae provádí o sobě známými způsoby pro ketalizaci, Jako je reakce 3-/2,4-dihydroxyfenyl/cykloelkanonu a alkoholem, zvláště s alkoholem a 1 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina sírová, p-toluensulfonová kyselina a chlorovodík, za podmínek odstraňování vody vznikající jako vedlejší produkt. Při výhodném způsobu se reakce 3-/2,4-dihydroxyfenyl/cyklohexanonu provádí a ortomravenčí kyselinou ve formě esteru v roztoku alkoholu odpovídajícího alkoholovému podílu esteru ortomrevenSÍ kyseliny. Jako výhodné reakční složky se uvádějí triaetyl-orto-formét a metanol spolu s koncentrovanou kyselinou sírovou, bezvodým chlorovodíkem nebo s chloridem amonným jakožto s katalyzátorem.
Takto produkovaný ketal se pek alkyluje reakcí se vhodným alkylačním činidlem, jako je například sloučenina obecného vzorce
W-Z-X kde Z a W mají shora uvedený význam a kde X** znamená skupinu volenou ze souboru zahrnujícího atom chloru, atom bromu, meeyloxyskuplnu /CHjSOgO/ a tosyloxyekuplnu vzorce p-ch3-c6h4-so2-o v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu, Jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Alkylovaný ketal ae pak deketalizuje zpracováním kyselinou o sobě známým způsobem.
Takto připravený 3- 2-hydroxy-4-/-0-/elk2/-W-aubetituovený/fenyl -4-/R^-substituovaný cykloalkanon sa pek převádí na odpovídající cykloalkanol shora popsaným způsobem.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Rg0 skupinu vzorce /CHg/^OH, -ZW skupinu vzorce
-c/ch3/2/ch2/5ch3 a R, skupinu benzylovou /C^H?/ se mohou rozdělit na diastereomery A a B reakcí a d-mandlovou kyselinou a a p-toluansulfonovou kyselinou v benzenu za azeotropického odetraňčvání vody. Hydrolýza esterů d-mandlátu diastereomerů A a B, například použitím uhličitanu draselného v systému metanol - voda, vede k enanciomerům A a B.
Podobným způsobem se reakcí enanciomerů B s 1-mandlovou kyselinou e s p-toluenaulfonovou kyselinou v benzenu za azeotropického odstraňování vody získá diestereomer A bis-mandlátového derivátu. Hydrolýzou shora popsaným způsobem se získá enanciomer B. Odstraněním chránící benzylové skupiny se získají odpovídající enenciomarní alkoholy.
Acylové deriváty sloučenin obecného vzorce II, kde Rf znamená atom vodíku a každé R2° nebo R3° znamená hydroxyalkylovou skupinu, se připravují acylací vhodnou alkanoovou kyselinou v přítomnosti kondenzačního prostředku, jako Ja například dicyklohexylkerbodiimid nebo reakcí a chloridem vhodné alkanoové kyseliny nebo reakcí s enhydridem vhodné alkanoové kyseliny v přítomnosti zásady, jako je například pyridin. Podle reaktivity acylovztelných skupin R, je na prvním místě alkoholická hydroxylové skupina, pak fenolová hydroxyskupina a sekundární hydroxyskupina.
Estery sloučenin obecného vzorce II, kde Rg0 nebo Rj0 neobsahují žádnou acylovetelnou skupinu, se připravují acylací shora popsaným způsobem.
Analgetické vlastnosti sloučenin připravených způsobem podle vynálezu obecného vzorce II a z nich připravených produktů se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycujícím Škodlivé podněty. Připomíná se, že sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená benzylovou skupinu a z nich připravená produkty nejsou fermakologicky účinné pro popsané účely, jeou vSak vhodné jako meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce II, kde R, znamená atom vodíku.
ZkouSky založené na stimulu zachycujícím tepelné Škodlivé podněty
a) Analgetická zkouSka myši na horká destičce
Při tomto způsobu se powžívá modifikované zkoušky podle Voolfe a Mac Donalda, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther. 80. 300 až 307, 1 944, řízeným tepelným stimulem se působí na mySl packu na hliníkové destičce o tloušťce 3,175 mm. Pod spodek hliníkové destičky se umístí 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu hliníková destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myS se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horká hliníková destičce, a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne hliníkové destičky. MyS se pozoruje půl hodiny a 2 hodiny po oSetření zkouSenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo ež uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu MMlJ » 4 až 5,6 mg/kg/s.c./. /IOtó znamená vždy maximální možný účinek./
b) Analgetická zkouška myši na Švihnutí ocasem
Používá se modifikovaná zkouSky poČNLe ďAmour a Smitha, popsané v časopise J. Phermacol. Exp. Ther., 72. str. 74 až 79, 1941, za využití řízeného působení intenzivního tepla na mySÍ ocas. Ksždá myš se umístí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploSe na zastíněná vyhřívací žárovce. Na začátku zkouěky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a Štěrbinou se nechává procházet světelný peprsek, přičemž ohnisko je na myěím ocásku. Zároveň se zapne časoměřič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. NeoSetřená myš reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení tepla žárovky. Koncový bod chráněný je 10.sekund. Každá myS se zkouSí vždy půl hodiny a dvě hodiny po oěetření morfinem a zkouSenou látkou. Morfin má hodnotu Ulití rovnou 3,2 až 5,6 mg/kg/s.c./.
c) ZkouSka založená na ponoření ocasu
Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Benbasset a kol. v časopise Arch. int. Pharmacodyn,, 122. str. 434, 1959. Sameček bílé mySi Charles River CD-1, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti myěí pro oSetření touže látkou a kontrolního zvířete. Nejdříve se každá zkouSená látka podává v množství 56 mg/kg intraperitoneálně nebo subkutáně ve formě 10 ml/kg. Před oSetřením každou účinnou látkou a půl hodiny a 2 hodiny po jejím podání se každá myš umístí do válce. Každý'válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé mySi protáhne ocásek.
Válec se udržuje ve vzpřímená poloze a ocásek se dokonale ponoří do vodní lázně o konatantáí teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkouSky je energické trhnutí nebo Škubnutí ocáskem, spojená s motorickou odezvou. V některých případech může být koncový bod ménS výrazný pro podání účinné látky. K předejití nežádoucího poškození tkáně se každá zkouSka ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezve se zaznamenává v sekundách k nejbližSÍ půl sekundě. Současně s vybranými jedinci se zkouSí nosič a standard známá účinnosti. Jestliže se aktivita zkouSené účinné látky nevrátí na základní hodnoty při zkouSce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin.
Poslední mSření se provádí za 24 hodin, pokud se stále jeStě pozoruje účinnost na konci zkoušeného dne.
ZkouSka založená na stimulu zachycujícím Škodlivé chemické podněty
Potlačení svíjení vyvoleného fenylbenzochlnonem
Skupina pěti myší Carworth Farma CF-1 se předběžně ošetří subkuteně nebo orálně solankou, morfiem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutaního oěetření ze 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se oěetří každá skupina intraperitoneálním vstřiknutím fenylbenzochínonu; je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. MySi se pozorují ze 5 minut se zřetelem ne to, zdali se svíjení nebo neavíjení od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fenylbenzochínonu. Zaznamenává se hodnotě po ošetření účinnou látkou blokující svíjení.
Zkouěks založená na stimulu zachycujícím škodlivé tlakové podněty
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasu
Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experlmentelle Prúfung Schmerzstillender /Experimentální zkouška prostředků tiěicích bolesti/, Deutsch. Med. Wschr.,
55. str. 731 až 732, 1929, se používá ke zjištění vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají bílí samci Charles River /Spregue-Dewlex/ CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou e pak vždy půl hodiny, hodinu, dvě a tři hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johna Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu. Koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok e kousání zaměřené proti příčině bolesti, přičemž se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund, jestliže se již nepozoruje žádná odezve a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. Morfln.ije účinný v dávce 17,8 mg/kg /i.p./. Zkouška založená na stimulu zachycujícím Škodlivé elektrické podněty.
Zkouěka couvnutí - odskočení.
Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmecologia, 12, str. 278 sž 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílá krysy Charles River /Sprague-Dawley/ CD, o hmotnosti 175 až 200 g, se používají při táto zkoušce. Před podáním účinné látky se packa každá krysy ponoří do 20% roztoku glycerinu a solanky.
Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packu jednosekundovými šoky, která se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových Intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72, a 3,04 mA.
Pozoruje se chování každá krysy se zřetelem ne a) couvnutí, b) zakvičení a c) odskočení nebo rychlý pohyb dopředu po navozeni elektrického Soku. Řadou Soků zvySující se Intenzity se působí na každou krysu tSsnS před oSetřením zkouSenou účinnou látkou a za půl hodiny, za dvS hodiny, za čtyři hodiny a za 24 hodiny po oSetření zkouSenou účinnou látkou.
Výsledky shore uvedených zkouSek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku /% MMÚ/. Procento maximálního možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá za vztahu:
doba započatí zkouSky - kontrolní doba % MMÚ · = - x 100 doba ukončení zkouSky - kontrolní doba
Sloučeniny obecného vzorce II, připravené způsobem podle vynálezu, a z nich vyrobené produkty se v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosič, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem ne bSžnou farmaceutickou praxi.
Například ae účinná látka, připravená způsobem podle vynálezu, a z ní vyrobené produkty, mohou podávat ve formé tablet, pilulek, práSků nebo granuli obsahujících excipienty, jako jsou například Škrob, mléčný cukr a určitá typy hlinek. Mohou so podávat ve formé kapell ve smés i se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formé orálních suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, která mohou obsahovat chuťové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených zp&aobem podle vynálezu, e z nich vyrobených produktů, jsou vhodné tablety nebo kapele obsahující 0,01 ež přibližné 100 mg účinné látky: ve vStSinS případů jsou takové dávky vhodné.
Shora popsanými způsoby se stanoví analgetická účinnost nékterých sloučenin obecného vzorce II a z nich připravených produktů. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec •*fr c?
χο
Χ0
ΙΟ ®
ΙΛ Μ- Ο «- Μ> Ο (g/kg)
| o- | σι | <*1 | co | O | |||||||
| n | 1Λ | Ol | tfl | 4*1 | O | ||||||
| (k | * | ||||||||||
| o | Oř | Φ | ř* | Φ | LO | Lť> | Ό | ||||
| ΙΛ | ΙΛ | Ifl | ΙΛ | lil | tO | ||||||
| Λ | VI | í | VI | Λ | i |
α
Η
ΟΙ
4*1 4*1 4*1 4*1 4*1 4*1 <*1 4*1 4*1
4*1 4*1 4*1
4*1 4*1 4*1
4*1 » 35 35 « « 35 « 35 35 Λ » 3J 3? 35^ Λ 35 35 35 \Α«ΑΐΑ\Α$ο\θ\οχθχθΜ9\ο*θνΟΪΟιΟΐΟΜ>^0^9 ο ο ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο Ο Ο ϋ
Ν Ί\ί Oř Oř ΟΙ Λ/ Oř <1ř 0/01 ΟΙ Ol Ol Ol ΟΙ ΟΙ *f*1 1*1 **^1 *>1 '**>»’,*>1**Μ**^1 -*> *>1 **^1*7h *^1 **>1
- “ 35 33 35 35 33 3350 85 33 33 83 35 33 33 35 33 35 “ S -u -S.-5Í Ά Λλ Ά Ά 42. Ο.
S0
Ο ο 44 ϋ & 44 44 44 44 ο ο ο asasasasaseasgsasMBSSsgíSgSSS οοοοοοοοοοοοοοο οοοο as as as as as as as as a; a: as as as as as as as as
2 as*1
S § g § SS8
OJ 4*1 !*1 4*1 *» Iři 4*1 j* j* '^•‘'Ζγ'ΤγΟΟOl 33 33 33 35 33 33 35 C O O Λλ 3Λ O, O_Q.
i o Q m <M <M <M w -li. Th O 'i >“ s-3?? Ji řř ř tf* £
Sl © tví t— <M O r*>
VO řf* o
© VO irv to i Λ m
OV —
O o vo o
o
o tΙΛ IA ©
O O <M
OV
Ov
O r*t <*> r*> m rn <*v <*v aaaaaaaaaaa νθνθνθνθνθν©νθνθνΟνθνΟ O O O OO O O O O O O <» <\| ÍM *“rn **^Ί 'γί ·**γί “r·»
| a | a | a | a a | a | a | a | a | a | a |
| tí | *3* | «3» | ^o. | ^o. | stí. | tí | |||
| o | y | o | o o | o | o | o | o | o | o |
| — <M | <M | CM | CM | CM | fM |
a ο
• a a νθ •<· \ϊ°
I a
νθ
Ο sj 'Tm ✓ O o
í3 a
pokračování •a o
o cu a*
| □ | H O | |||||||||||
| m a o | a CM | 3ř ll | ||||||||||
| 7½ | a a | as as to | a | a | a | a | a | $ | a | a | ||
| a | a | o o | o o o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| o | CM | tí | m r*> | m m m | m | m | m | **V | ί*Ί | m | -*> | |
| a o | a ’ΪΜ | 'Rť-Ri 'Tm | CM | 'Tm | 'Tm | ΠΜ | -TM | |||||
| CM | a a | 35 3J r35 | a | a | a | a | a | a · | •a | a | ||
| a o | a o | -as u | štítí | 42- | tí | tí | tí | tí | tí | tí | tí | v. |
o «Η
O
Φ
B
O r·»
O c
<4 a
o
0) ř<
4-»
I + ·ο ©
t.
φ
B
O
Φ
f.
Φ •b
0’
Ό
£.
0)
B
O a
o c c ÍC co c c 01 oi (C Λ ·: Ό 0! 0-4
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce II a z nich připravených produktů. ZkouSejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce:
V tabulce ae používá těchto zkratek:
PBQ fenylbenzochinonem vyvolaná svíjení, TP mrsknutí ocasem,
HP zkouěke na horká desce,
HTC míra sevření ocasu,
FJ uskočení
Tabulka II
| MMtf50 /mg/kg/ | |||||
| «3 | A | B | PBQ | HTC | |
| HO — | H | OH | 5,60 | ||
| HO ««« | H | OH- | 13,90 | 39,2 | |
| MO mni | OH | H | 5,80 | >56 | |
| NC — | H | OH | 7,20 | ||
| HOCH^bfc~ | H | OH | 1,21 | 3,34 | |
| NC. | 0 . | 2.87 |
PBQ znamená fenylbenzochinonem vyvolané svíjení
HTC znamená míru sevření ocasu účinnost sloučenin, připravených ze sloučenin obecného vzorce II, proti zvracení se stanoví u neenestetizovaných, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Exptl. Biol. and Med., 160. str. 437 až 440, 1979.
Sloučeniny obecného vzorce II e z nich připravené produkty jsou účinné proti zvracení při orálním podání nebo při parenterálním podání ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, -vybrané se zřetelem na způaob podávání a se zřetelem na farmaceutickou praxi. Naaříkled se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, práěků nebo granulí.obsahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávet ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí , roztoků, emulzí, sirupů e elixírů, která mohou obsahovat chuťové látky a barviva. Pro podání terapeutických prostředků, obsahujících produkty, připravené ze sloučenin obecného vzorce II, obsahují tablety nebo kapsle přibližně 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky: takové přípravky jsou vhodné pro větSinu použití.
Lékař určuje dávky, které jsou nejvhodnějěí pro jednotlivé pacienty a řídí ae jeho věkem, hmotností, odezvou a způsobem podání. Obecně je věak počáteční analgetická dávka pro dospělá přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách 7 mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Vhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až 300 mg/den. Přednost se dává dávkám přibližně 1,0 až 50 mg/den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1, až přibližně 100 mg/den: přednost se dává přibližně 0,1, až přibližně 20 mg/den.
!>
Způsobem podle vynálezu připravené sloučeniny obecného vzorce II jsou tedy vhodnými meziprodukty pro přípravu enalgeticky účinných látek podávených ve formě farmaceutických prostředků, včetně jednotkových dávkovačích forem. Dávkovači formou může být jednotlivé dávka nebo několik dávek, k dosažení denního množství pro přísluáná účely.
Sloučenin obecného vzorce II se také může použít jako meziproduktů pro přípravu účinných látek pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podáni. Kapsle, obsahující účinnou látku, se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu účinné látky s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčqý cukr a plněním směsi doželatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi.
Tablety, obsahující účinnou látku, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí, používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla a mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky.
Příklad 1
Cis-3-[2-benzyloxy-4-/t,1-dimetylheptyl/fenyl]-trans-4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanol
Do mechanicky míchaného roztoku 2,0 g /4,46 mmolů/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-propenyl/cyklohexanolu v 20 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0 °C se přidá 9 ml /8,92 mmolů/ borantetrahydrofuranového komplexu /111 v tetrahydrofuranu/. Reakční směs se nechá ohřát ne teplotu 25 °C a pak se míchá po dobu 30 minut při teplotě 25 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a oxiduje se přidáním 1 ml vody, 2,66 ml /5,34 mmolu/ 2N roztoku hydroxidu sodného a 0,92 ml /10,7 mmolu/ 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se nechá ohřát ne teplotu 25 °C, míché se 35 minut a přidá se do 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 200 ml eteru. Éterový extrakt se promyje dvakrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým a odpaří se v digestoři za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografii na 40 g silikagelu, eluuje se eterem, čímž se získá ve formě oleje 2,0 g /96 % teorie/ žádané sloučeniny.
IR /CHCl-j/ 3 623, 3 425, 1 623 a 1 580 cm-’
MS /m/e/ 466 /M+/, 448, 381, 363, 358, 357 a 91
TMS 0,82 /m, terminální metyl/, 1,24 /s, gem dimetyl/2,90 /m, benzylický
CDClj metin/, 3,2 až 3,9 /m, karbinolovým tin e metylen/, 5,08 /s, benzylický metylen/, 6,86 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,86 /d, J = 8 e 2 Hz, ArH/ a 7,05 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Příklad 2
Trans-3-^2-benzyloxy-4-/1 ,1 -dimetylheptyl/fenyl]-4-/2-propenyl/cyklohexanonetylenketal
Směs 17 g /38,1 mmolu/ trans-3-|2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl]-4-/2-propenyl/ cyklohexanonu, 47,2 g /0,762 molu/ etylénglykolu a 250 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny ve 200 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin za použití Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí a vnese se do 20 ml 1H roztoku hydroxidu sodného, 100 ml eteru a 100 ml pentanu. Organický extrakt se promyje dvakrát vždy 200 ml podíly vody, dvakrát vždy 200 ml podíly nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatýoi e odpaří se /v digestoři/, čímž se ve kvantitativním výtěžku získá žádaná sloučenina.
IR /CHClj/ 1 656, 1 626 a 1 587 cm-1
MS /m/e/ 490 /tó+/, 475, 450, 449, 448, 446, 407, 405, 399, 383 a 91
TMS
PMR ό 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dime tyl/, 3,1/m, benzyliclcý CDC13 metin/, 3,90 /s, etylenketal/, 4,6 až 5,0 a 5,2 až 6,0 /m, vinylický H/,
5,07 /s, benzylický metylen/, 6,81 /d, J = 2 Hz, ArH/, 6,81 /ddm,
J = 8 a 2 Hz, ArH/ a 7,02 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobným způsobem se 4J5 g /9,8 mmolu/ trans-3-[2-benzyloxy-4-/1,1 -dimetylheptyl/fe!» nyl]-4-/2-propenyl/cyklohaptanonu převádí ve kvantitativním výtěžku na trans-3-[2-benzyloxy-4-/1 ,1-dimetylheptyl/fenyl] -4-/2-propenyl/cyklóheptenonetylenketal, který ee získá ve formě oleje.
IR /CHC13/ 1 650, 1 613, 1 550, 1 504 a 1 460 cm-1
MS /m/e/ 504 /M+/
PMR δ
TMS cdci3
0,80 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 3,20 /m, benzylický metin/, 3,80 /bs, etylen/, 4,6 až 6,0 /m, olefinický/, 5,07 /e, benzylický metylen/, 6,85 /m> ArH/, 7,02 /d, J»í Hz, ArH/ β 7>38 /m, PhH/.
Příklad 3
Trans-3-[4-/1,1-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl] -4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanon
Směs 4,0 g /9,56 mmolu/ trans-3- 4-/1,1-dimetylheptyl/-2-hydroxyfenyl -4-/3-hydroxypropyl/cyklohexanonetylenketalu, 50 ml 2N chlorovodíkově kyseliny a 100 ml tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakění směs se ochladí a přidá se do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 250 ml eteru. Éterový extrakt se oddělí a promyje se jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuéí se síranem hořeěnatým a odpaří se na olej /v digestoři/. Surový olej se čistí sloupcovou chrom8tografií na 200 g silikagelu eluovaného 80 9 systému eter-hexen, čímž se získá 2,93 g /82 9 teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHC13/ 3 521, 3 333, 1 709, 1 616 a 1 567 cm1
MS /m/e/ 374 /M*/, 356, 289, 273, 247, 203 a 161
TMS
PMR 6 0,82 /m, terminální metyl/, 1,28 /s, gem dimetyl/ 3,76 /m, alkoholických metylen/, 6,8 /9, ArH/ a 6,99 /d, J = 8 Hz, ArH/.
Podobným způsobem se ze vhodných ketalů získají následující sloučeniny:
I •Η
G a
P c
I •rl r4 •H «
Cl t
G
O
CM
O
VO
Ό
Φ hO
CO
Ό
VO
H
Φ
W <0
Al
X
| VO O | Ctí 42 fit | ||||
| r*í | A | A | X | ||
| >s | irs | A | to | o | |
| P | X | A | P | Ctí | |
| ro | A | G | t3 | X | o |
| a | X | ro | X | ||
| r-l | r4 | VO | A | ||
| M | >> | >> | ΡΊ | ΡΊ | N |
| G | P | P | O | A | w |
| H | ro | ro | A | t- | |
| HO | a | a | c— | CM | |
| C | •rl | ||||
| •r-4 | Ό | $ | X | w ř-t | II |
| a | o | 33 | < | ►3 | |
| ro | ro | •H | |||
| ρ | ao | r-l | A | A | |
| >> | X | P | |||
| N | N | \ | |||
| ε | (0 | G | a | 31 | |
| X | X | ro | \ | oo | |
| P | 00 | m | |||
| CM | m | 00 | A | ||
| OO | CM | A | oo | II | σν |
| CO | |||||
| O | *“ | X | vO | co |
X +a
ΓΩ vO m
m tCM o trs σ\ ιλ (O ir\ rμ- m m σ'
fcO
o
VO o
p
G ro >
Al •Γ3 <U r-l
O
G o
Aí
CO ro «
CM
Pí §
CM
Ctí
O aT o
f*33 ίο
Ή
G >
♦H
P
CO
P •o ro rd
O o
,O o
CM σ\
VO
O m
X o
I
Ctí Ctí o — o
I
CM o
ř*·
Ctí (*>
w o
C& I o—O f
CM
O ( c32 ř*
O
O
Ctí X o ro « X
X
CM
O
Γ— fU «
ω a
EM g
to to a
| \ | |
| m | |
| P | c-t |
| AI | O |
| 3 | ítí- |
| Ό | CJ 1 |
| O | \ a |
| tí | 05 o |
| ftí | H |
AJ to *3 tiO
CD
AI >N
O
AJ
CD CM to « o;
>N
CD « tí \ b Φ ι—1 * r—I CM řb cm >> o ρ ρ * to - to IA a \ a « a tí H tí +J •Η Q) Ρ Θ ω a
X3 o X5
Θ O 'S Φ AJ Aí h0 r-1 O
CO ·Η a W « o b CO (M vo
Q ·- n ffi \ ov vo w-mtrvfvrb cvi σν «- b
IA xt VO VO tA γί m v- — to •1-1 o
hO to P
VO b >« σν oo to Aí C to r—I
Ϊ?
•r o
CVJ ή
o
CM ttí
O
CVJ ttí
O b
ítí b
O w
•H
X)
AJ ra >w to
Aí >N
AJ
CD to ctí
TJiS
CDCl-j ?MR δ
Příklad 4
Trens-3- [?.-benzyloxy-4-/1,1 -dimetylhepty1/fenyl] -4-»/2-oxoetyl/cyklohex8nonetylenket8l
SmSs 17,0 g /34,7 mmolu trans-3-j]2-benzyloxy-4-/1, 1-dimetylhepty 1/fenylJ -4-/2-propenyl/ cyklohcxenonetylenketelu, 44,5 /0,208 mmolu/ meteperjodátu sodného a 176 mg /0,69 mmolu/ oxidu osmlčelého v 340 ml tetrehydrofuranu a 100 ml vody se míchá při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Reakční směs se pak přidá do 1 000 ml 15% siřičitanu sodného a 1 000 ml stáru. Organická fáze se oddělí, dvakrát se promyje vždy 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým a odpaří se /v digestoři/. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na 400 g silikagelu eluovaného 33 až 75 % systému eter - petroleum - eter za vzniku 10,0 g /59 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR ZCHC13/ 1 730, 1 621 a 1 577 cm1
MS/m/e/ 492 /M+/, 464 , 448 , 407 , 401, 357 , 339 , 332 , 319 , 317 , 271 a 91.
0,83 /m, terminální metyl/, 1,23 /a, gem dimetyl/, 3,2 /m, benzylický metin, 3,94 /s, etylenketal/, 5,10 /a, benzylický metylen/, 6, 85 /d,
J * 8 a 2 Hz, ArH/, 6,85 /d, J = 2 Hz, ArH/, 7,07 /d, J « 8 Hz, ArH/, a 9,57 /t, J s 1,5 Hz, CHO/.
Dalěí elucí se získá 5,53 g směsi dvou sloučenin. Tato směs se rozpustí v 500 ml eteru, promyje se čtyřmi podíly po 250 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Éterová fáze se vyauSí síranem hořečnatým 8 odpaří se /v digestoři/, čímž se získá 2,7 g oleje. Tento olej se dále čisti sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu eluovaného 50 % systému eter - pantan, čímž se získá 2,16 g /12 % teorie/ trans-3- 2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylfteptyl/fenyl -4-/3-hydroxy-2-oxopropyl/cyklohexanonetylenketalu ve formě oleje. Tento zásaditý extrakt se okyselí ledově studenou 6N chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se 500 ml eteru. Éterový extrakt se promyje dvakrát vždy 200 ml vody, jednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 2,4 g oleje, který se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu, eluovaného 33 % systému etylacetát.- pentan, čímž se získá 1,51 g/9 % teorie/ trens-3-[2-bezyloxy-4-/1,1-dimetylpeptyl/-fenyl]-4-karboxymetyl/cyklohexanonetylenketalu.
Trans-3-f2-benzyloxy-4-/1,í-dimetylhepty1/fenyl] -4-/3-hydroxy-2-oxypropyl/cyklohexanonetylenketal:
IS /CHCl-j/ 3 484, 1 724, 1 613 a 1 575 cm1
MS /m/e/ 522/tó+/, 491, 448, 432, 407, 358, 99, 91 a 86
IMS ?MS 8 0,82 /terminální.metyl/, 1,22 /s, gem, dimetyl/, 2,17 /ta, metylen alfa CDC13 ne keton/, 2,88 /t, -J = 5 Hz, OH/, 3,82 /&, překrytí 3,90/, 3,90 /s, otylen/, 5,03 /a, benzylický metylen/, 6,83 /m, ArH/, 7,02 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,40 /m, PhH/
Trans-3-[2-benzyloxy-4-/1 ,1-dimetylhepty1/fenylj -4-/2-karboxymetyl/cyklohexenonetylenketalt
1H ,'CRCiy 3 636 až 2 273 /široké/, 1 724, 1 6?1 a 1 487 cm-1
MS /m/e/ 508 /M+/, 449, 424, 418, 403, 402, 99, 9! » 36
243480 20
TMS
PMR 8 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 3,2 /m, benzylický GDC13 metin/, 3,93 /s, etylen/, 5,10 /s, benzylický metylen/, 6,85 /m, ArH/,
7,10 /d, J = 8 Hz/, ArH/ a 7,41 /m, PhH/.
Podobně oxidací 2,60 g /5,80 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dimetylheptyl/fenyl] trans-4-/2-propenyl/cyklohexanolu ae získá 1,4 g /54 % teorie/ cie-3- 2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl trans-4-/2-oxoetyl/cyklohex8nolu; 409 mg /15 % teorie/.
ci8-3-£2-benzyloxy-4-/1,1 -dimetylheptyl/fenyl] trane-4-/3-hydroxy-2-oxypropyl/cyklohexanolu a 120 mg /4,9 %/ eie-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -trans-4-/karboxymetyl/cyklohexanolu.
2-Oxoetylová sloučenina:
Ife /CHC13/ 3 610, 3 425, 1 623 a 1 582 cm’ !
MS /m/e/ 450 /M+/, 422, 405, 365, 359, 342 a 91
TMS
PMR 8 0,82 /m, terminální metyl/, 1,23 /s, gem dimetyl/, 3,00 /m, benzylický metin/
CDClj ζ,ΊΟ /m, karbinolový metlo/, 5,09 /s, benzylický metylen/, 6,88 /d,
J = 2 Hz, ArH/ 6,88 /ad, J = 8 a 2 Hz, ArH/, 7,10 /d, J 8 Hz, ArH/,
7,40 /s, PhH/ a 9,53 /t, J = 1,5 Hz, CHO/.
alfa-hydroxyketon:
IR /CHC13/ 3 448, 1 721, 1 618 a 1 580 ca~1
MS /m/e/ 480 /M+/, 466, 450, 449, 406 a 91
TMS
PMR 8 0,82 /m, terminální metyl/, 1,22 /s, gem dimetyl/, 3,75 /m, karbinolový
CDC13 metin/, 3,86 /bs, hydroxymetylen/, 5,08 /a, benzylický metylen/, 6,95 /m, ArH/, 7,05 /d, J « 8 Hz, ArH/ a 7,38 /s, PhH/
Kyselina:
Rf = 0,32/0,25 mm, silikagel - eter/
Podobným způsobem 3,4-trans-3-[2-benzyl-oxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -5-metyl-4-/2-propenyl/cyklohexanonetylenketal se oxiduje na odpovídající 4-/2-oxoetyl/cyklohexanonetylenketal se oxiduje na odpovídající 4-/2-oxoetyl/eyklohexanonový derivát. Taká se připravují odpovídající 4-/3-hydroxy-2-oxopropyl/ a 4-/2-karboxymetyl/cyklohexanonové deriváty.
Příklad 5
Trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanetylketal
Směs 5,0 g /11,73 mmolu/ trans-3-/2,4-dibenzyloxyfenyl/-4-/2-propenyl/cyklohexanonu,
6,5 ml /117 mmolu/ etylenglykolu a 223 mg /1,17 mmolu/ p-toluensulfonové kyseliny v 50 ml benzenu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 1,5 hodin. Voda se odstraní v soxhletově extraktoru vyplněném molekulárním sítem. ReakSní směs se ochladí a vnese se do 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhllčitanu sodného a 300 ml eteru. Éterová fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Triturováním se systémem diisopropyleter-hexan se získá 5,31 g /96 %/ žádané sloučeniny,
Teplote tání 112 až 113 °C.
HHIS /m/e/ 470, 2 520 /M+, vypočteno pro C3,H34O4: 470 /2 448/, 387 , 379 , 303, 181 a 91 Analýze pro C3iH34°4:
vypočteno: C 79,12 H 7,28 nalezeno: C 79,13 H 7,02
Příklad 6
Trans-3,4-trans-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -4-/2-hydroxypropyl/-5-metylcyklohexanon-etylenketal.
Do směsi o teplote 25 °C obsahující 3,28 g /10,3 mmolu/ merkuriacetátu v 50 ml
50% vodného tetrahydrofuranu se přidá 5,2 g /10,3 mmolu/ trans-3,4-trans-4,5- 2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl -5-metyl-4-/2-propenyl/cyklohexanonetylenketalu v 25 ml tetrahydrofuranu. Dalších 25 ml vody se přidá do pomocného roztoku a míchá se. Přídavných 1,5 β /4,7 mmolu/ merkuriacetátu ee přidá za 2 hodiny a za 24 hodiny, Reakční směs se míchá celkem 64 hodin při teplotě 25 °C a pak se redukuje přidáním 20 ml 3N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml 0,5U roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu dalSích 30 minut a pak se vnese do 250 ml eteru a 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Éterový extrakt se vysuěí síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje.
Surový produkt ee čistí sloupcovou chromatografií na 300 g silikagelu eluovaného 50 % systému eter-hexan, čímž se získá 1,5 g /30 %/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
HBMS /m/e/ 522, 3 712 /M+, vypočteno pro C34H5o04: 522,3 696/, 431, 407, 372, 113 a 9, /100 %/
PMR /CDC13/ 0,75 /m, termináiní metyl/, 0,92 /d, J « 6, Hz, C-5 metyl/, 1,24 /s, gem dimetyl/, 3,35 /bm, karbinolové a bynzylické metlny/, 3,90 /bs, etylenketal/, 5,03 /s, benzylický metylen/ a 6,6 až 7,5 /m, ArH/.
Trans-3,4-trans-4,5-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimetylheptyl/fenyl] -4-/2-hydroxypropyl/-5-metyleykloheptanonetylenketal se rovněž připraví tímto způsobem z odpovídajícího 4-/2-propenyl/cykloheptanonetylenketalu.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy nových 3- 2-hydroxy-4-/subatituovaných/£e«yl -4/nebo 5-/substituovaných/cykloelkanonů obecného vzorce 11 /11/ z-w kde znamenáHj atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, s celé čáslo 1 nebo 2,Ύ' skupinu obecného vzorce-CH/R2/CH/R2°/nebo obecného vzorce-CH/R3°/CH2-, kde znamenáRj atom vodíku nebo metylovou skupinu,Rg0 hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Rj° hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce W1 kde znamenáW, atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená Za) alkylenovou skupinu s 5 ež 13 atomy uhlíku nebob) -/alkj/ln-O-/alk2/n skupinu, kde znamená každé /alkj/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku, každé m a n nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alkj/ plus /alkg/ je alespoň 5 a nejvýše ,3 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená 1, a za podmínky, že v případě kdy W neznamená atom vodíku, znamená Za) alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebob) -/alkj/^-O-./alk,,/ skupinu kde znamená každé /alkj/ a /alkg/ alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alkg/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1 , vyznačený tím, že katalizuje sloučenina obecného vzorce IIB kde s, Rp Z a W mají shora uvedený význam a kde znamená Y skupinu obecného vzorce-CH/R2/CH/R2°/- nebo -CH/R3°/CH2kde Rg má shora uvedený význam a kde každé R2° a R^0 znamená alkenylovou skupinu nejvýše a 6 atomy uhlíku, takto vytvořený ketal se hydratuje hydroborační oxidací při teplotě 0 až 50 °C v rozpouětěd le inertním při reakci nebo organomerkurací a demerkurací za použití octanu rtuťnatého v rozpouštědle inertním při reakci při teplotě okolí, načež se redukuje hydroxyrtulnatý meziprodukt borohydridem sodíku e ketalová chránící skupina se odstraní.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro přípravu 3-[2-hydroxy-4-/substituovaných/fenyl]-4/nebo 5-/substituovaných/cykloalkanonů obecného vzorce II, kde s, Rp Z a W mají v bodu 1 uvedený význam e kde znamenáX* skupinu obecného vzorce-CH2CHB2°- nebo -CH/R3°/CH2kde každé R2° a R3° znamená hydroxyalkylovou skupinu nejvýše a 6 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se hydratuje sloučenina obecného vzorce 11B, kde s, Rp Z a W mají shora uvedený význam a kde znamenáX skupinu obecného vzorce-CHgCH/Rg0 - nebo -CH/R^/CHgkde znamená každé R2° a R3° alkenylovou skupinu nejvýše se 6 atomy uhlíku.
- 3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde Rp s, Z, W mají shora uvedený význam, přičemž Rg0 a R3° znamená vždy oxoalkylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce I1B, kde s, Rp Z a W mají shora uvedený význam aX. znamená skupinu obecného vzorce-CH/R2/CH/R2°/- nebo -CH/R3°/CH2kde Rg má shora uvedený význam a každé R2° a R3° znamená alkenylovou skupinu nejvýše β 6 atomy uhlíku metajodistaném sodným a katalytickým množstvím oxidu osmičelého v rozpouštědle inertním při neakci při teplotě 10 až 80 °C.
- 4. Způsob podle bodu 3 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 11, kde s, Rp Za W mají v bodu 1 uvedený význam a kde znamená X' skupinu obecného vzorceCH2CH/R2°/ nebo -CH/R2°/GH2 kde každé Hg0 a R3° znamená oxoalkylovou skupinu nejvýše β 6 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce IIB, kde s, Rp Z a V mají shora uvedený význam a kde znamenáX skupinu obecného vzorce-CH2CH/R2 0/- nebo -CH/R3°/CH2kde každé R2° a R3° znamená alkenylovou skupinu s nejvýše 6 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 | |
| CS816764A CS242871B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS66284A2 CS66284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS243480B2 true CS243480B2 (cs) | 1986-06-12 |
Family
ID=25746388
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
| CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
| CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
| CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS242879B2 (cs) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS83487A patent/CS242879B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS83488A patent/CS242880B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS84662A patent/CS243480B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS242880B2 (cs) | 1986-05-15 |
| CS66284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS8300488A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242879B2 (cs) | 1986-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5932587A (en) | Heterocyclic-fused pyridines | |
| IE44392B1 (en) | 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives | |
| IL28643A (en) | History 1 - Phenyl - 2 - Aminoethanol | |
| JPH08504199A (ja) | 複素環誘導体および医薬におけるそれらの使用 | |
| JPH01272573A (ja) | チアゾリジンジオン血糖降下剤 | |
| CZ403692A3 (en) | Aryl cycloalkyl derivatives, process of preparing such derivatives and their use | |
| JPS5911571B2 (ja) | オキソアルキル置換フェノ−ル類 | |
| US4371720A (en) | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JPS6125714B2 (cs) | ||
| JPS5943957B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
| IE47187B1 (en) | 3-(2-hydroxy-4-(substituted)phenyl)cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents | |
| JPH0456032B2 (cs) | ||
| CA2617703A1 (en) | Androgen modulators | |
| JPS5930692B2 (ja) | 新規なシクロアルカノン化合物 | |
| CS243480B2 (cs) | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů | |
| Cannon et al. | Conformationally restricted congeners of dopamine derived from octahydrobenzo [g] quinoline and octahydrobenzo [f] quinoline | |
| US4340737A (en) | 9-Hydroxyoctahydrobenzo[C]quinolines and intermediates therefor | |
| HU180916B (hu) | Eljárás benzo[c]kinolin-származékok előállítására | |
| JPH07119188B2 (ja) | カルコン誘導体 | |
| CA1171416A (en) | Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4- (substituted) phenyl] naphthalen-2(1h)-ones and derivatives thereof | |
| KR860000299B1 (ko) | 2-히드록시-4-(치환)페닐시클로알칸류와 그 유도체 및 중간체의 제조 방법 | |
| KR830000043B1 (ko) | 3-[2-하이드록시-4-(치환된)페닐] 사이클로알칸온의 제조방법 | |
| US4358460A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
| US4831059A (en) | Producing analgesia with pharmacologically active 2-hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes derivatives |