CS242880B2 - Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu - Google Patents
Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS242880B2 CS242880B2 CS83488A CS48883A CS242880B2 CS 242880 B2 CS242880 B2 CS 242880B2 CS 83488 A CS83488 A CS 83488A CS 48883 A CS48883 A CS 48883A CS 242880 B2 CS242880 B2 CS 242880B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alk
- formula
- group
- hydrogen
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 (substituted) phenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylcyclohexan-1-one Chemical class NCC1C(CCCC1C1=CC=CC=C1)=O ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJSPGHMIIMILN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cycloheptan-1-one Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(O)CCCC(=O)C1 UDJSPGHMIIMILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CC=CC(=O)C1 OHZVTQJVTCHNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- COCQHVUITUYVER-UHFFFAOYSA-N OCC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O Chemical compound OCC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O COCQHVUITUYVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- PKTLJWUNHIKVME-UHFFFAOYSA-N cyclohept-3-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=CC1 PKTLJWUNHIKVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- WMVUFZNULPHKIJ-UHFFFAOYSA-N ethene;3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]cyclohex-3-en-1-one Chemical group C=C.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCC(=O)C1 WMVUFZNULPHKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSEKYOKAHPXGIL-UHFFFAOYSA-N ethene;4-hydroxy-3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]cyclohexan-1-one Chemical group C=C.OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1C(O)CCC(=O)C1 QSEKYOKAHPXGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových, farmakologicky účinných 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných) fenyl]-4/nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů nebo jejich derivátů a meziproduktu, které mají analgetické vlastnosti a působí proti zvracení a jsou vhodnými meziprodukty pro přípravu odpovídajících cykloalkanolů.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro omezování Širokého oboru bolestí a obtíží, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Nejbéžněji používaný prostředek, aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky. Jiné analge tické prostředky, jako je meperidin, kodein a morfin, vykazují návykovou závislost na jejich ^podávání. Potřeba zlepšeného a účinného anaIgetického prostředku je proto naprosto jasná.
Sloučeniny, použitelné jako analgetické prostředky, jako uklidňující prostředky, sedativa prostředky proti úzkosti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům, jsou popsány v belgickém patentovém spise číslo 870 404 a 870 402, které byly oba uděleny 12. března 1977. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 5-[2-hydroxy-4-(substituované)fenyl]cykloalkanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu? nebo mohou mít v poloze 5 alkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly substituované v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláště popisuje 2-hydroxyalkyl-4-(substituované)fenoly a 2-(oxyalkyl)-4-(substituované) fenoly.
Americký patentový spis z 27. dubna 1971 číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-(1'-hydroxyalkyl-2-)o-hydroxyfenyl/cyklohexanů, které mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.
Současně podávaná přihláška vynálezu D.P.C. (Ph) 6248, o názvu Farmakologicky účinné 4- 2-hydroxy-4-(substituované)fenyl naftalen-2-(1H)ony a 4-[2-hydroxy-4-substituované/fenyl] naftalen-2-oly, jejich deriváty a meziprodukty, popisuje řadu 4-[2-hydroxy-4-(substituovaných) fenyl]naftalen-2-(1H)onů a 4-[2-hydroxy-4(substituovaných)fenyl]naftalen-2-(1H)olů, vhodných jakožto prostředky ovlivňující centrální nervovou soustavu a vhodných jakožto prostředky proti zvracení.
Americký patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcyklohexanony, které mohou mít na fenylovém jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto meziprodukty pro přípravu 1-(aminoalkyl)-2-fenylcyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anestetikum a jako prostředek proti zvracení.
V referátovém časopise Chemical Abstracts 85, 176952f (1976) se odkazuje na četné 3-fenyl- a 3-fenylalkylcyklohexanony, jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminomethyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminomethyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, které mají analgetické a sedativní působení a může se jich používat rovněž jako přísad antidepresivních prostředků a jako přísad prostředků proti křečím.
Očinné látky připravitelné za použití meziproduktů vyrobených způsobem podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
H R
(I) a připravují se ze sloučenin, které se připravují podle vynálezu a mají obecný vzorec II
(II) z -- w kde znamená
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu, atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce P(O)(OH)2 a její monosodnou sůl, disodnou sůl a draselnou sůl, skupinu vzorce -CO(CH2>2COOH a jeí sodné nebo draselné soli nebo skupinu vzorce -CO(CH2)^NR^R^ kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,
R^ a R^ vždy jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrolidinový, morfolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s celé číslo 1 nebo 2,
Y skupinu vzorce
-CH?-CH/OH nebo vzorce -CH(OH)-CH2
W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
W| atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená
Z a) alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo
b) skupinu -(alk,) -O-(alkn) , m 2 n kde znamená každé (alk^) a (alk2) alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk^J plus (alk2) je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamená Z
a) alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo
b) skupinu - (alk^ )rn~O- (alk2) , kde znamená každé (alkp a (alk2) alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alk^í plus (alk2) je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespoň jeden ze symbolů man znamenají číslo 1.
Jak shora uvedeno, jsou účinné rovněž farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých W znamená pyridylovou skupinu a/nebo skupinu 0R1 znamená zásaditý esterový podíl, R2 aminoalkylovou skupinu a R aminoskupi nu, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I popřípadě II, kt<ré ma*í více než jednu zásaditou skupinu, jsou ostatně vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.
Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, a dusičnan, dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicylát, tartrát, glykolát malonát, malát, maleát, panoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát glukonát, 2-hydroxy-3naftoát, laktát, mandlát a methansulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde s, , Z, W a Y mají shora uvedený význam, se podle vynálezu připravují tak, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce XII
kde s, R|, Z a W mají shora uvedený význam a vzniklý odpovídající epoxid se pak redukuje amalgamem hliníku nebo vodíkem na palladiu na uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená atom vodíku, jsou v roztoku v rovnováze se svými hemiketalovými formami. Vynález se rovněž týká ketoforem a hemiketalových forem sloučenin obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce I a II obsahují asymetrické centrum v poloze 3, 4 a 5 v cyklo alkylovém podílu a mohou obsahovat ještě další přídavné asymetrické centrum v podílu (Z-W) fenylového jádra. Sloučeniny obecného vzorce I obsahují ostatně asymetrické centrum v poloze 1, jestliže má R jiný význam než atom vodíku. Vztah cis mezi substituentem v poloze 1 cykloalkylového podílu a fenolového kruhu nebo substituovaného fenolového kruhu v poloze 3 sloučenin obecného vzorce I je výhodný a vztah trans mezi substituenty v poloze 3 a 4 a 3 a 5 na cykloalkylovém podílu je výhodný, jelikož se v těchto případech dosahuje kvantitativně většího biologického působení. Z téhož důvodu se také dává přednost vztahu trans substituentů v poloze 3, 4 a 3, 5 u sloučenin obecného vzorce II.
Ve shora uvedených vzorcích jsou vyznačeny racemické sloučeniny. Vzorce I a II jsou však považovány za obecné a zahrnují racemické modifikace sloučenin, připravovaných způsobem podle vynálezu, diastereomerní směsí, čisté enanoiomery a diastereomery. Užitečnost racemické směsi, diastereomerní směsi a čistých enanciomerů a diastereomerů se stanovuje biologickým hodnocením, které je následně popsáno.
Se zřetelem na svoji větší biologickou účinnost ve vztahu k jiným popsaným sloučeninám jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I a II, kde každé R znamená hydroxyskupinu nebo acetamidoškupínu, R^ atom vodíku a Z a W mají dále uvedený význam:
| Z | m | n | w |
| alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku | atom vodíku | ||
| alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku | skupina obecného vzorce | ||
| -(alk^-O-Calk^ | 0,1 | 1 | -<O>—W1 nebo pyridylová skupina skupina obecného vzorce |
nebo pyridylová skupina, přičemž každé (alk^) a (alk2) že suma atomů uhlíku v (alk-J znamená alkylenovou skupinu s 1 až plus (alkp je alespoň 4 a nejvýše atomy uhlíku 7, za podmínky,
-(alkl)nl-°-(alk2
0,1 atom vodíku, přičemž každé (alk^) 3 (alk2) znamená alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alkp plus (alk^) je alespoň 7 a nejvýše 11.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená:
Z skupinu vzorce C(CH3)2(CH2)6 a
W atom vodíku;
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a
W fenylovou skupinu;
Z -O-alkylenovou skupinu se 7 aŽ 9 atomy uhlíku a
W atom vodíku;
Z -O-alkylenovou skupinu s 4 až 5 atomy uhlíku a
W fenylovou skupinu;
R v obecném vzorci I hydroxyskupinu (cis a trans forma) atom vodíku
Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R, R^, Z a W mají shora uvedený význam a jsou v 1-formě, která je výhodnější než d-forma.
Výchozími látkami pro způsob podle vynálezu jsou vhodné 5-[2-(hydroxy nebo substituované hydroxy)-4-(Z-W-substituované)fenylj-2-cykloalken-l-ony, jejichž způsob přípravy je popsán v belgickém patentovém spisu číslo 870 404, publikovaném 12. března 1979.
Při způsobu podle vynálezu se takové alkenony oxidují na odpovídající epoxidy, které se redukují amalgamem hliníku nebo vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí jakožto katalyzátoru. Sloučeniny obecného vzorce II, připravené- způsobem podle vynálezu, se pak mohou převádět na sloučeniny obecného vzorce I způsobem popsaným v československém patentovém spise číslo 242 871.
Analgetické vlastnosti sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu a sloučenin obecného vzorce I se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycujícím škodlivé podněty. Připomíná se, že sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R^ znamená benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné pro popsané účely, jsou však vhodné jako meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R^ znamená atom vodíku.
Zkoušky založené na stimulu zachycujícím škodlivé tepelné podněty
a) Analgetická zkouška myši na horké destičce
Při tomto způsobu se používá modifikované zkoušky podle Woolfa a MacDonalda, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther 80, str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimulem se působí na myší packu na hliníkové destičce o tloušfce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka se umístí pod spodek hliníkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu destičky, programuje udržování· konstantní teploty povrchu destičky 57 °C.
Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horké destičce a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky.
Myš se pozoruje půl hodiny a dvě hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou s přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu MMÚ = 4 až 5,6 mg/kg (s.c.). (MMÚ znamená vždy maximální možný účinek.)
b) Analgetická zkouška myši na švihnuti ocasem
Používá se modifikované zkoušky podle D'Amour a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther., 22, str. 74 až 79, 1941, za využití řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umístí na^patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a štěrbinou se nechá procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časoměřič. Zjištuje se náhlé trhnutí ocasem. Neošetřená myš reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po.vystavení působení tepla žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší vždy půl hodiny a dvě hodiny po ošetření morfinem a zkoušenou látkou. Morfin má hodnotu MMO rovnou 3,2 až 5,6 mg/kg (s.c.).
c) Zkouška založená na ponoření ocasu
Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Bonbasset a kol. v časopise Arch. int. Pharmacodyn., 122, str. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-I, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti myší pro ošetření touže látkou a kontrolního zvířete. Nejdříve se každá zkoušená látka podává v množství 56 mg/kg intraperitoneálně nebo subkutáně ve formě 10 ml/kg. Před ošetřením každou účinnou látkou a půl hodiny a dvě hodiny po jejím podání se každá myš umístí do válce.
Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o konstantní teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkoušky je energické trhnuti nebo škubnutí ocasem, spojené s motorickou odezvou. V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předejití nežádoucího poškození tkáně se každá zkouška ukončí v průběhu 10 sekund a ocas se vyjme z lázně.
Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně s vybranými jedinci se zkouší nosič a standard známé účinnosti. Jestliže se aktivita zkoušené účinné látky nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin. Poslední měření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkušebního dne.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé chemické podněty
Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochinonem
Skupina pěti myší Carworth Farms CF-1 se předběžně ošetří subkutánně nebo orálně solankou, morfinem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutánního ošetření za 20 minut,
V případě orálního podání za 50 minut se ošetří každá skupina intraperitoneálním vstřiknutím fenylbenzochinonu; je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozorují za 5 minut se zřetelem na to, zdali se svíjejí nebo nesvíjejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fenylbenzochinonu. Zaznamenává se hodnota ΜΜϋ^θ po ošetření účinnou látkou blokující svíjeni.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé tlakové podněty
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasu
Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experimentelle Prufung Schmerzstillender (Experimentální zkouška prostředků tišících bolesti), Dtsch. Med. Wschr., 55, strana 731 až 732, 1929, se používá ke zjištování vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu „ vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají samci bílé krysy Charles River (Spargue - Dawly) CD.
Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, hodinu, dvě hodiny a tři hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu; koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměření proti příčině bolesti, přičemž se toto napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund, jestliže se již nepozoruje žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznamenává v sekundách. iMorfin je účinný v dávce 17,8 mg/kg {i.p.).
Zkouška založena na stimulu zachycujícím škodlivé elektrické podněty
Zkouška couvnutí - odskočení
Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmacologia,
12, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílé krysy Charles River (Sprague - Dawley) CD o hmotnosti 175 až 200 g, se používají při této zkoušce. Před podáním účinné látky se packa každé krysy ponoří do 20% roztoku glycerinu a solanky. Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packy jednosekundovými šoky, které se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA.
Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a) couvnutí, b) zakviČení a c) odskočení nebo rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou látkou a za půl hodiny, za dvě hodiny, za 4 hodiny a za 24 hodiny po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku (% MMÚ). Procento maximálního možného účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMÚ = - x 100 doba ukončení zkoušky - kontrolní doba
Sloučeniny obecného vzorce I a II se v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání, používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosič, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená způsobem podle vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, prášku nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou například škrob, mléčný cukr a určité typy hlinek. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chutové a barvicí přísady. Pro orální podání účinných látek, připravených podle vynálezu, jsou vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky obecného vzorce II nebo I. Ve většině případů jsou takové dávky vhodné.
co vo o
o ro i-4 o in ih in o o vo o vn cn i—i m o
Shora popsanými způsoby se stanoví analgetická účinnost některých sloučenin. Tyto sloučeniny mají obecný vzorec:
o in
O m
(0
P
Λ d
Eh u
EH ctí σ
CQ &
r-t VO i-4 VO r4 O
CO <N
Γ* CN O ro vo in vo ro CN 00 Μ* Ή in o t-4 VO O
CN r-4
VO o
CO
VO in h co σ\ <o Γ- ΙΛ CN O VO ω Φ > cn vn co
OS t-4 in cn co m
co o rro o rco σι vo o o CN CN
CNOO^OOOCN vo vo r- vo in uo ín vo in vo tn
VO vo m
VO in
VO O in
A
O i-4
| ro | co | co | ro | co | co | ro | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | ro | ro |
| p4 | i-4 | i-1 | i-1 | «—I | i-4 | i—1 | i—l | i-1 | p-4 | i—l | t-4 | rH | i-4 | i-4 | t-4 | r4 | r4 | i-4 | i-4 | i-4 | i-4 | i-4 | i— | |||||
| a | a | B | a | B | a | a | a | a | a | B | a | B | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
| VO | VO | VO | VO | VO | vo | VO | vo | vo | vo | VO | VO | vo | vo | vo | vo | vo | VO | vo | VO | vo | vo | vo | vo | vo | vo | vo | vo | vo |
| CJ | u | O | u | U | υ | u | O | u | υ | U | U | U | υ | o | U | υ | u | u | u | u | u | u | u | o | U | U | U | O |
| CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN |
| co | CO | co | CO | CO | CO | CO | co | CO | CO | CO | CO | CO | co | co | co | CO | CO | ro | co | CO | CO | CO | CO | CO | CO | ro | CO | CO |
| a | a | a | a | B | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a |
| u | u | u | u | O | u | u | u | u | u | u | o | u | u | o | u | u | u | u | υ | u | υ | υ | υ | o | u | υ | υ | υ |
| u | o | o | u | o | o | u | u | u | u | u | o | u | u | o | u | u | o | o | υ | u | o | o | u | o | u | u | u | CJ |
i-4 CN CN CN CN CN (N aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa 000000000000000 0-0000 o o o z
ΖΒΚΖΜΒΖΖΖΖΖΒΖΖΖΖΖΖΖΖΖΖΒΒΖΟΒΒ o o o
H CN ·—l
| co | i-4 | u | o | |||||||||||||||||||||||||
| a | CN | u | a | co | a | |||||||||||||||||||||||
| (0 | co | a | u | a | a | CN | a | co | co | CN | O 44 | |||||||||||||||||
| a | o | o | a | CN | u | a | a | —» | '—, ' | a | ||||||||||||||||||
| a | a | a | a | a | a | o | o | o | o | a | ro | —· | o | υ | co | a | a | a | a | a | a | |||||||
| o | o | o | o | o | o | o | a | υ | u | u | z | a | z | a | a | a | o | o | o | o | o | o | o | |||||
| CN | ro ro co | *P | m | co | o | o | CN | CN | CN | CN | CN | u | co | o | o | CN | o | co | co | ro | CO | co | co | co | ||||
| a | a | o | Λ | a | a | a | a | '—, | λ | —s | ||||||||||||||||||
| o | CN | CN <N CN | CN | CN | CN | L> | u | CN | CN | CN | z | CN | z | CN | o | u | z | z | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | |||
| CN | a | a | a | a | a | a | a | o | CN | CN | a | a | a | CN | a | CN | a | CN | CN | CN | CN | a | a | a | a | a | a | a |
| a | u | u | u | υ | u | u | o | a | a | a | u | u | υ | a | u | a | υ | a | a | a | a | u | u | u | u | CJ | o | u |
| u | o | u | u | υ | u | ·— | o | υ | u | o | *-· |
Γ· Ο Γm cn ιη ιη οο \ν «ν ι ΡΊ Ο 33 I υ \ ι /V m ο « ι Ο pokračování μ μ φ φ ε ε ο ο < CQ <ΰ •Η
Ρ
Λ ιΰ
Εη
| 33 | 31 | 33 | 33 | 33 | 33 |
| ο | Ο | Ο | Ο | Ο | Ο |
| (Ό | ΓΏ | ΓΌ | (*) | η | <Ό |
| <Ν | <Ν | (Ν | 04 | 04 | (Ν |
| 33 | » | 33 | 31 | 33 | 33 |
| U | υ | U | U | U | U |
| —' | —' |
C Φ Φ φ +) 4-> φ ω ω (ΰ <ϋ + ·Η ·Η |
- Ό ·0
Μ Μ Φ Φ ε ε ο ο •Η ·Η 4J -Ρ fl C <0 Φ
V tabulce se používá těchto zkratek:
PBQ fenylbenzochinonem vyvolané svíjení
TF mrsknutí ocasem
HP zkouška na horké desce
RTC míra sevření ocasu
FJ uskočení
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I a XI. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce:
Tabulka II
| R3 | A | B | mm0._ 50 PBQ | (mg/kg) RTC |
| HO | H | OH | 5,60 | |
| HO | H | OH | 13,90 | 39,2 |
| HO | OH | H | 5,80 | 56 |
| NC | H | OH | 7,20 | |
| hoch2 | H | OH | i, ,2! | 3,34 |
| NC | -0 | —-- | 2,87 |
PBQ znamená fenylbenzochinonem vyvolané svíjení
RTC znamená míru sevření ocasu
Účinnost sloučenin obecného vzorce I a II proti zvracení se zkouší u neanesteziovaných, neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč. Soc. Expl. Biol. and Med., 140, str. 437 až 440, 1979.
Sloučeniny obecného vzorce I a II jsou účinné proti zvracení při orálním nebo parenterálním podávání ve formě farmaceutických přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, vybrané se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na stávající farmaceutic kou praxi. Například se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocennými excipienty. Mohou se také podávat ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které mohou obsahovat chutové látky a barviva. Pro podávání terapeutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo II, obsahují tablety nebo kapsle přibližně 0,1 až přibližně 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodné pro většinu použití.
Lékař určuje dávky, které jsou nejvhodnější pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. Obecně je však počáteční analgetická dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách.
V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až 300 mg/den. Výhodnou parenterálni dávkou je přiblině 0,1 až přibližně 100 mg/den; přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.
Sloučenin obecného vzorce I a IX se může používat pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterálni podávání. Kapsle, obsahující účinnou látku obecného vzorce I nebo IX se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I nebo IX s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr, a pak plněním směsi do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo II, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí, používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla a mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I nebo II.
Příklad 1
7-oxabicyklo [4.1.0 ]-4-[2~benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) fenylj -2-heptanon
Do roztoku o teplotě 0 °C 3,24 g (8,01 mmolu) 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenylj -2-cyklohexen-l-onu a 2,3 ml (24 mmolu) 30% peroxidu vodíku v 80 ml methanolu se přidá po kapkách 0,66 ml (3,96 mmolu) 6N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá dále po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a pak se vnese do 1 000 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje 300 ml etheru, extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří se, čímž se získá 3,02 g surového produktu. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu, eluuje se 20 % systému ether-petroleumether, čímž se postupně elucí získá’ 237 mg (7 %) cis isomeru, 1,72 g (51 %) směsi a 1,01 g (30 %) trans isomeru Žádané sloučeniny.
Sloupcovou chromatografií smíšené frakce na 300 g silikagelu, eluované s 10 % systému ether-petroleumether, se získá 34 mg (1 %) cis isomeru a 1,56 g (46 %) trans isomeru žádané sloučeniny vždy ve formě oleje.
Cis isomer:
IR (CHC13) 1 718, 1 626 a 1 582 cm-1.
MS (m/e) 420 (M+) , 404, 335, 312, 206 a 91.
PMRδ 0,83 (m, terminální methyl), 1,27 (s, gem dimethyl), 2,0 až 2,5 (m), 2,9 až
3,7 (m), 5,15 (s, benzylický methylen), 6,9 (m, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH) a 7,41 (s, PhH).
Trans isomer:
IR (CHC13) 1 718, 1 623 a 1 577 cm'1.
MS (m/e) 420 (M+), 404, 335, 329, 316, 257 a 91.
PMRj”™|3 0,83 (m, terminální methyl), 1,26 (s, gem dimethyl), 2,0 až 2,8 (m) , 3,3 (m) ,
3,4 až 4,3 (m), 5,13 (s, benzylický methylen), 6,9 (m, ArH), 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) a 7,41 (s, PhH).
Podobným způsobem cis- a trans-isomery (5.1. o]-4-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptal) fenyl]-2-cyklooktanonu se připraví z 6-[2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)fenyl]cyklohept-3-en-l-onu.
Příklad 2
3- [2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenylj-cis-5-hydroxycyklohexanon
Do roztoku 267 mg (0,635 mmolu) cis-isomeru 7-oxabicykloj4.1.0]-4-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenylj-2-heptanonu v 20 ml 10% vodného tetrahydrofuranu se přidá 220 mg amalgamu hliníku (připraveného omýváním 1 cm proužku hliníkové fólie vždy 15 sekund v 2N roztoku hydroxidu sodného, ve vodě, v 0,5% roztoku chloridu rtuínatého, ve vodě, v 2N roztoku hydroxidu sodného, ve vodě, v 0,5% roztoku chloridu rtuínatého, ve vodě, v ethanolu a v etheru). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje křemelinou. Filtrát se odpaří na rotační odparce a zbytek se rozpustí v etheru, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní chromatogra242880 ] 2 fií na dvou si 1 ik<ige Jových I istech <> rozměru 20 cín x 20 cm, eluovaných etherem, čímž se získá 156 nig (58 V. teorie) žádané sloučeniny ve formě oleje.
8, 1 612 a 1 577 cm“1.
319, 313 a 310.
0,81 (m, termináiní methyl), 1,22 (s, gem dimethyl),
MS (m/e) 422, 404, 337, 331 dmD7™s
PMRd cdCI,
3,2 (m, benzylický methin),
6,9 (m, ArH), 7,03 (d, J
Hz, ArH) a 7,38 (s, PhH).
Příklad
7-oxabicyklo[4.1.Oj-1-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenylJ-3-heptanonethylenketal
Do roztoku o teplotě 0 °C 5,0 g (11,2 mmolu) 3-^2-benzyloxy-4·- (1,1-dimethylheptyl) fenyl] cyklohex-3-en-onethylenketalu v 15 ml dichlormethanu se přidá 1,26 g (15 mmolu) hydrogenuhličitanu sodného a 2,58 g (15 mmolu) m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 0 °C a pak se zfiltruje. Fitrát se zředí 200 ml etheru a promyje se dvěma 100 ml podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří se za vzniku žádané sloučeniny.
Příklad 4
3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl]-4-hydroxycyklohexanonethylenketal
Směs 6,7-oxabicyklo[4.1.o]-1- [2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl]-3-heptanonethylen ketalu a 5% Pd/C/50 % vody v 10 ml ethanolu se míchá za tlaku 0,1 MPa plynného vodíku po dobu 45 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje křemelinou a filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku pevné látky. Překrystalováním surového pevného produktu z diisopropyletheru se získá žádaná sloučenina.
Deketalizací se získá odpovídající keton. Za tímto účelem se směs 3-[^2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl]-4-hydroxycyklohexanonethylenketalu, 50 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a 100 ml tetrahydrofuranu udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí a přidá se do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 250 ml etheru. Etherový extrakt se oddělí a promyje se jednou 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, jednou 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na olej (v digestoři). Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného 80 % systému ether-hexan.
Způsobem podle příkladu 3,3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)fenyl]cyklohept-3-en-1-on se převádí na 3-[2-hydroxy-4-(1,1-dimethylheptyl)feny lj-4-hydroxycykloheptanon.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy 3-f2-h/droxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu obecného vzorce XIOR.(II) kde znamenáR atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorceP(O)(OH)2 a její monosodnou sůl, disodnou sůl a draselnou sůl, skupinu vzorce -CO(ch2)2cooh a její sodné nebo draselné soli nebo skupinu vzorce -CO(CH2)pNH4R5 kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4R^ a R^ vždy jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný kruh pyperidinový, pyrrolový, pyrrolidinový, morfolinový a N-alkylpiperazinový kruh s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s celé číslo 1 nebo 2,Y skupinu vzorce-CH2-CH{OH) nebo vzorce -CH(OH)-CH2W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce-Xo^-w, kde znamenáW1 atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo skupinu -(alk^)^-0-(alk2) kde znamená každé (alkp a (alk2) alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alkp plus (alk2) je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1 a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom vodíku, znamená Z alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu - (alkp^-O-(alk2)n, kde znamená každé (alk^) a (alk2) alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v (alkp plus (alk2) je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce III kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a vzniklý epoxid se pak redukuje amalgamem hliníku nebo vodíkem v přítomnosti palladia na uhlí.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 | |
| CS816764A CS242871B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS8300488A1 CS8300488A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS242880B2 true CS242880B2 (cs) | 1986-05-15 |
Family
ID=25746388
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
| CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
| CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS242879B2 (cs) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS83487A patent/CS242879B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS83488A patent/CS242880B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS84662A patent/CS243480B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS66284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS8300488A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242879B2 (cs) | 1986-05-15 |
| CS243480B2 (cs) | 1986-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3294611B2 (ja) | ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト | |
| TWI633092B (zh) | 化合物及其作為β-位置ＡＰＰ裂解酶（ＢＡＣＥ）抑制劑之用途 | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| WO1998052929A1 (en) | Anti-inflammatory piperazinyl-benzyl-tetrazole derivatives and intermediates thereof | |
| JPH07291964A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体 | |
| DE68906801T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperidin-verbindungen. | |
| WO2005007644A1 (ja) | ヘテロアリールオキシ含窒素飽和へテロ環誘導体 | |
| JPH03173867A (ja) | 環状アミン化合物 | |
| DE69004973T2 (de) | Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. | |
| WO2010042642A1 (en) | Calcium receptor modulating agents | |
| DE69515177T2 (de) | Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine | |
| US4804665A (en) | Azaspiro compounds and their use | |
| EA026210B1 (ru) | Производное бензодиоксола, способ его получения и его применение | |
| KR870000905B1 (ko) | 퀴나졸린 화합물의 제조방법 | |
| IL44721A (en) | Pharmaceutical composition containing certain 1,4-or 1,3-disubstituted piperidine derivatives | |
| CS242880B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu | |
| US4251530A (en) | 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents | |
| JP2022540907A (ja) | キチナーゼ阻害剤として有用な置換アミノトリアゾール | |
| DK166281B (da) | Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| US4529732A (en) | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines | |
| JPS58188879A (ja) | シプロヘプタジン−３−カルボン酸及び構造的に関連した化合物のエステル | |
| EP0506903A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| AU645722B2 (en) | Substituted piperidine compounds and their use | |
| JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| US3088869A (en) | Antiemetic compositions and methods of treating nausea and vomiting |