CS242879B2 - Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu - Google Patents
Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu Download PDFInfo
- Publication number
- CS242879B2 CS242879B2 CS83487A CS48783A CS242879B2 CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2 CS 83487 A CS83487 A CS 83487A CS 48783 A CS48783 A CS 48783A CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alk
- group
- phenyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylcyclohexan-1-one Chemical class NCC1C(CCCC1C1=CC=CC=C1)=O ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKAQTWEICLWHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1C1=CC=CC=C1 QBKAQTWEICLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 3- [2-benzyloxy-4-/substituovaného/-fenyl]
-5-kyanocykloalkanonu obecného
vzorce
při kterém se nechává reagovat sloučenina
Z—W
s kyanidem - sodným nebo s kyanidem draselným
ve vodném rozpouštědle. Sloučenina je hodnotným
meziproduktem pro přípravu farmaceuticky
účinných látek.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-]2-benzyloxy-4-/substituovaných/fenyl-4-/nebo 5-/kyano-5-kyanocykloalkanů vhodných pro přípravu nových 3- [2-hydroxy-4-/substituovaných/ fenylj -4/nebo 5-substituovaných /oykloalkanonů a oykloalkanolů, které mají analgetioké vlastnosti a působí proti zvracení.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro omezování širokého oboru bolestí a obtíži, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používaný prostředek aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky. Jiné analgetioké prostředky, jako je meperidln, kodeln a morfln, vykazují návykovou závislost na jejich podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetiokého prostředku je proto naprosto jasná.
Sloučeniny(použitelné jako analgetioké prostředky, jako uklidňující prostředky, sedativa, prostředky proti úzkosti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům jsou popsány v belgickém patentovém spisu číslo 870 404 a 870 402, které byly oba uděleny 12. března 1977. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 5- ]j-hydroxy-4-/substituované/fenyl]cykloalkanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 alkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly substituované v v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláště popisuje 2-hydroxyalkyl-4-/substituované/fenoly a 2-/oxyalkyl/4-/substituované/fenoly.
Americký patentový spis, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1hydroxy-alkyl-2-/o-hydroxyfenyl/cyklohexanů, které mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.
Současně podávaná přihláška vynálezu D.P.C. /Ph/ 6248, o názvu Farmakologicky účinné 4- [2-hydroxy-4-/substituované/fenyí] naftalen-2-/lH/ony a 4- |2-hydroxy-4-substituované/fenyl] naftalen-2-oly, jejich deriváty a meziprodukty, popisuje řadu 4- [2-hydroxy-4-/substltuovaných/-fenyl] naftalen-2-/lH/onů a 4-j2-hydroxy-4-/substituovanýoh/feny^ naftalen-2-/lH/olů, vhodných jakožto prostředky ovlivňující nervovou soustavu a vhodných jakožto prostředky proti zvracení.
Americký patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcyklóhexanony, které mohou mít na fenylovém jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto meziprodukty pro přípravu l-/aminoalkyl/-2-fenylcyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anestetikum a jako prostředek proti zvracení.
V referátovém časopise Chemical Abstracts 85, 176952f /1976/ se odkazuje na četné 3-fenyl- a 3-'fenylalkyloyklohexanony jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminomethyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminomethyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, které mají analgetioké a sedativní působení a může se jich používat rovněž jako přísad antidepresivních prostředků a jako přísad prostředků proti křečím.
Účinné látky přepravitelné za použití meziproduktů vyrobených způsobem podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec I
H R s 0R1 s í
Ύ a a připravují se ze sloučenin obecného vzorce II s °1 '-Y V:.,. /l!/’ z w kde znamená
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkynoyiskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu, atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce P/O//OH/2 a její monosodnou sůl, disodnou sůl a draselnou sůl, skupinu vzorce -CO/CH2/2COOH a její sodné nebo draselné soli nebo skupinu vzorce -CO/CH^/pNR^R^, kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,
R^ a Rg vždy jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrolidinový, morfolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s celé číslo 1 nebo 2,
Y skupinu obecného vzorce -CH/R^/CH/R^Z-nebo obecného vzorce CH/Rg/CH2, kde znamená
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 hydroxyskupinu nebo substituent X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R3 hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo substituentem X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku kde znamená
X skupinu obecného vzorce -ORg, -NRgR.?, -COOR^, -CONR^Rg nebo oxoskupinu, kde znamená
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu,
R? a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce -NRgR?, -COOR?,nebo -CONR^Rg je tato skupina vázána na koncovém atomu uhlíku substituentu R2 nebo Rg, a v případě, kdy Rg znamená acetylovou skupinu, pak R? znamená atom vodíku,
W atom vodíku, pyridilovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
kde znamená
Wg atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamená
Z a/alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -O- /alk2/n skupinu, kde znamená každé /alkg/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku každé man nulu nebo Číslo 1, /alkj/ plus /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň za podmínky, že suma atomů uhlíku v jeden ze symbolů man znamená číslo 1 vodíku, znamená Z a/ alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -0 /alk2/ri skupinu, a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom kde znamená každé /alk^/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma uhlíku v /alk1/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespóň jeden ze symbolů man znamenají číslo 1. ,
V každém obecném vzorci I a II má skupina symbolu Y proměnlivou polohu v cykloalkylovém podílu v tom smyslu, že R2 je vždy substituentem v poloze 4 a každé RÍJ a R3 je vždy substituentem v poloze 5.
Jak shora uvedeno, jsou účinné rovněž farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých W znamená pyridylovou skupinu a/nebo skupina 0Rx znamená zásaditý esterový podíl, R2 aminoalkylovou skupinu a R aminoskupinu, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají více než jednu zásaditou skupinu, jsou ostatně vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.
Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, a dusičnan, dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicylát, tartrát, glykolát, malonát, malát, maleát, pamoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát, glukonát, 2-hydroxy-3-naftoát, laktát, mandlát a methansulfonát.
Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro sloučeniny obecného vzorce I a II, který má obecný vzorec III
kde s, Z a W mají shýra uvedený význam, obecného vzorce IV
že se nechá reagovat sloučenina /IV/, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s kyanidem sodným nebo s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle a popřípadě se redukuje oxosioučenina obecného vzorce III za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny a/nebo se popřípadě převádí skupina CN sloučeniny obecného vzorce III na formylovou skupinu reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a/nebo se pak formylový derivát redukuje na odpovídající hydroxymethylový derivát.
Sloučeniny obsahují asymetrické centrum v poloze 3, 4 a 5 v cykloalkylovém podílu a mohou obsahovat ještě další přídavná asymetrická centra v podílu -Z-W fenylového jádra. Vztah trans mezi substituenty v poloze 3a4a3a5na cykloalkylovém podílu je výhodnější pro kvantitativně vyšší biologickou účinnost farmaceuticky účinných látek připravených ze sloučenin vyrobených podle vynálezu.
Ve shora uvedených vzorcích jsou sloučeniny vyznačeny jako racemické. Uváděné obecné vzorce však zahrnují vždy reacemické modifikace sloučenin, jakož také diastereomerní směsi, čisté enanciomery a diastereomery. Užitečnost racemické směsi, diastereomerní směsi a čistých enanciomerů a diastereomerů se zajištuje dále popsanými biologickými zkouškami.
Se zřetelem na svoji vyšší biologickou účinnost jsou z popsaných sloučenin výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II, kde každé R znamená hydroxyskupinu nebo acetamidoskupinu, R1 atom vodíku R!J atom vodíku nebo methylovou skupinu, každé a vždy hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam.
alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku atom vodíku skupina obecného vzorce
0,1 nebo pyridylová skupina skupina obecného vzorce nebo pyridilová skupina, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk^/ je alespoň 4 a nejvýše atomy uhlíku, za podmínky, /alk2/n·
0,1 atom vodíku, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 7 a nejvýše 11.
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená:
R2 a vždy atom vodíku,
Z skupinu vzorce C/CH^/2/CH2/g a
W atom vodíku;
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku a
W fenylovou skupinu;
Z -0-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku a
W atom vodíku;
Z -0-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku a
W fenylovou skupinu;
R v obecném vzorci I hydroxyskupinu /cis a trans forma/:
R2 -hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo IX/ -methoxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu;
R3 hydroxyalkylovou nebo methoxyalkylovou skupinu.
Obvzláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R, R^, Z a W mají shora uvedený význam pro výhodné sloučeniny; Rj znamená 3-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-methoxypropylovou skupinu a R^ znamená hydroxymethylovou skupinu. 1-Forma sloučenin obecného vzorce I a II je výhodnější než d-forma.
Výchozími látkami pro způsob podle vynálezu jsou vhodné 5-£2-benzyloxy-4-/z-W-substituované/fenyl]-2-cykloalken-l-ony, jejichž příprava je popsána v belgickém patentovém spisu číslo 870 404, zveřejněném 12. března 1979. Nukleofilní adice prvků HCN při způsobu podle vynálezů na 2-cykloalken-l-onové sloučeniny jejich reakcí s vodným kyanidem draselným nebo s vodným kyanidem sodným poskytuje odpovídající trans-3-^2-benzyloxy-4-/Z-W-substituované/ fenyl]-5-kyanocykloalkanofty, které jsou hodnotnými meziprodukty. Redukce oxoskupiny cykloalkanonového podílu borohydridem sodným vede k odpovídající transcis hydroxysloučenině. Ta se převádí na odpovídající transtrans sloučeninu udržováním na teplotě zpětného toku v terc.butanolovém roztoku v přítomnosti terc.-butoxidu draselného.
Stereomerhí cis-3- £2-benzyloxy-4-/Z-W-substitupvané/fenyíJ-cis-5-kyanocykloalkanoly se připravují oxidací transtrans stereoisomerů za použití například Jonesova reakčního činidla, následovanou redukcí borohydridem sodným takto produkovaného cis-3- [2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaného/fenyjj- -5-kyanocykloalkanonu.
Každý se shora uvedených 5-kyanocykloalkaíiolových derivátů je také hodnotným meziproduktem. Kyanoskupina se snadno převádí redukcí diisobutylaluminiumhydridem /DIBAL-H/ na odpovídající formylový derivát.. Při tomto způsobu se nechává reagovat kyanoderivát s diisobutylaluminiumhydridem v množství dvou ekvivalentů v toluenu při nízké teplotě, například při teplotě,O až -65 °C, načež se reakční produkt zpracovává zředěnou kyselinou, například zředěnou minerální kyselinou, jako je například kyselina sírová. Formylový derivát se získá obvyklými způsoby, jako je extrakce etherem a odpaření rozpouštědla. Redukce formylového derivátu, například borhydrldem sodným, vede k odpovídajícímu hydroxymethylovému derivátu.
Při shora uvedených reakcích se používá benzyletherového derivátu 3-/2-hydroxy-4-/Z-Wsubstituovaného/fenyl/-5-kyanocykloalkanolu jakožto reakčního činidla, aby se předešlo reakcím na fenylové hydroxylové skupině. Chránící benzylová skupina se pak odstraní o sobě známými způsoby při výrobě účinných sloučenin.
5-Hydroxymethylové a 5-formylové deriváty jsou meziprodukty pro přípravu jiných hodnotných sloučenin shora popsanými reakcemi se zřetelem na konverzi hydroxyalkylové a oxoalkylové skupiny ve významu symbolu Rj.
Analgetické vlastnosti sloučenin připravitelných z produktů připravených způsobem podle vynálezu se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycujícím škodlivé podněty. Připomíná, se', že sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R1 znamená benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné pro popsané účely, jsou však vhodné jako meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R^ znamená atom vodíku.
Zkoušky založené na stimulu zachycujícím škodlivé tepelné podněty a/ Analgetická zkouška myši na horké destičce
Při tomto způsobu se používá modifikované zkoušky podle Woolfa a MaoDonalda, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimulem se působí na myší packu na hliníkové destičce o tlouštce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka se umístí pod spodek hliníkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horké destičce, a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a dvě hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou's přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu MMtJ = až 5,6 mg/kg /s.c./. /MMO znamená vždy maximální možný účinek./ b/ Analgotická zkouška myši na švihnutí ocasem
Používá se modifikované zkoušky podle D^Airiour a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941, za využití řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umístí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a štěrbinou se nechá procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časoměřič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. Neosetřená mys reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení, tepla žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší vždy půl hodiny a dvě hodiny po ošetření raorfinem a zkoušenou látkou, Morfin má hodnotu MMÚ rovnou 3,2 až 5,6 mg/kg /s.c./.
c/ Zkouška založená na ponoření ocasu
Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Bonbasset a kol. v časopise Arch, int. Pharmacodyn., 122, str. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-I, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti myší pro ošetření touze látkou a kontrolního zvířete, Nejdříve se každá zkoušená látka podává v množství 56 mg/ kg intraperitoneálně nebo subkutáne ve formě 10 ml/kg. Před ošetřením každou účinnou látkou a půl hodiny a dvě hodiny po jejím podání se každá myš umístí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o kons tantní teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkoušky je energetické trhnutí nebo škubnutí (ocasem, spojené s motorickou odezvou.
V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předejití nežádoucího poškození tkáně se každá zkouška ukončí v průběhů 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně s vybranými jedinci se zkouší nosič a standard známé účinnosti. Jestliže se aktivita zkoušené látky nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin. Poslední měření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkušebního dne.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé chemické podněty
Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochinonem
Skupina pěti myší Carworth Parms CF-1 se předběžně ošetří subkutánně nebo orálně solankou, morfinem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutaního ošetření za 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se ošetří každá skupina intraperitoneálním vstřiknutím fenylbenzochinonuj je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozorují za 5 minul se zřetelem na to, zdali se svíjejí nebo nesvíjejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fenylbenzochinonu. Zaznemenává se hodnota ΜΜϋ,-θ po ošetření účinnou látkou blokující svíjení.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé tlakové podněty
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasu
Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experimentelle Prufun Schmerzstille nder /Experimentální zkouška prostředků tišících bolesti/, Deutsch. Med. Wschr., 55, str.
731 až 732, 1929, se používá ke zjišťování vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawly/ CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, hodinu, dvě hodiny a tři hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu; koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině
bolesti , jestliže Morfin je přičemž se toto se již nepozoru účinný v dávce napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund e žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznemenává v sekunách. 17,8 mg/kg /i.p./.
Zkouška zkouška založení! na stimulu zachycujícím škodlivé elektrické podněty couvnutí - odskočení
Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmacologia,
12, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawley/ CD, o hmotnosti 175 až 200 g, se používájí při této zkoušce. Před podáním účinné látky se packa krysy ponoří do 20% roztoku glycerinu a solanky. Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packy jednosekundovými šoky, které se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72, a 3,04 mA.
Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a/ couvnutí, b/ zakvičení a c/ odskočení nebo na rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou látkou a za půl hodiny, za dvě hodiny, za 4 hodiny a za 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku /% ΜΜΰ/. Procento maximálního účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMU r --- -----— y. 100 doba ukončení zkoušky - kontrolní doba
Sloučeniny připravené z meziproduktů podle vynálezu so v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosíc, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená z látek poule vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou například škrob, mléčný cukr a určité typy hlinek. Mohou se podávat vo formé kapslí vo směsi so stejnými nebo rovnocenrýnu excipienty. Mohou :u- také podávat ve Lomit- tr.íliúeíi suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které monou obsahovat chuíove a barvíc;, přísady. Pro orální podáni účinnýcn látek, připravených z meziproduktů podle vynálezu, nm vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky. Ve v·tš; r,e případů jsou takové dávky vhodné.
Shora popsanými způsoby se stanoví analgetická účinnost některých sloučenin.
Tyto sloučeniny mají obecný vzorec:
Z W
42879
P.jH11 I k.
OH ,OiI ,/('H/ /41 /CH ,/ />11 /ch2/ ^oih Lt ‘ /CH.,, y)IÍ'lj; /CH ,/ OH .Cil;//:i'|,ř
CHO
CH^CHO
CH^COOH /CH-/ /JOOH /ch?/2cooch /ch2/?cowh9 ch2hh? /CH2/?NH2HCL
Cl^N/CHy -,HC1 /'CH0/ N/CH0/?HCl·
C!k(CHOHCH JQ/ ''Ή . (CI IOHCiI .
/Cil -,/ -/'H /Cíi.,/ ,oil 'Ci , / .oj /r:i2/ OH ,ch2„V>h /oH ,1 ,( >H /CH,,/ SOH /CH^/,OH
MMIJ 5O /mg./kg./
| .9 i - | ·. z-w | PHQ | RTC | HP | TF | FJ | ||
| 1 i | í >11 | 1 | C/C11 iO-Gu | 1,71 | 1, 26 | |||
| ! | < ΊΙ | 1 | '''''-vWu | 2,58 | 7,85 | |||
| ! Ή | 1 | 7011 ,/2''hH, 3 | 0,2 9 | 0,46 | 1,11 | 0,55 | 0,63 | |
| H | , tl| | 1 | 0,06 | 0,1 3 | 0,66 | 0,41 | ||
| H | r 1 | 1 | ^0099,3 | 14,6 | ||||
| ÍI | 9Í1 | l | '7Cil 3 CO“ 13 | 0,23 | 1,15 | |||
| H | i >H | I | -,00,03 | 0,55 | 2,64 | |||
| H | OH | 1 | '-/‘--GOOOs | 0, 37 | 1,00 | |||
| 11 | OH | 1 | '-7cinooH13 | 2,59 | ||||
| 11 | 011 | 1 | C/L H3/2C(.H1 , | 1,21 | ||||
| H | OH | '-/í;!HOC6H13 | >56 | |||||
| 11 | OH | 1 | á5 6 | |||||
| 11 | OH | ! | C'/CH3OC6H13 | 7,53 | 30,6 | |||
| H | uH | 1 | l /',H j,'2C'6H1 3 | a/ 5 6 | ||||
| 11 | OH | 1 | c/ch3/2c6h13 | k./· 6 | ||||
| H | OH | 1 | c/ch3/2 c6h13 | >5 6 | ||||
| H | OH | 1 | '-''«HOOOj | /Vr->6 | ||||
| H | OH | 1 | c/ch3/2c6h,3 | 6,38 | ||||
| 11 | OH | 1 | C/rI1//0i3 | 1,00 | ||||
| ří | oll | 1 | C/CII3/2CfiH1 , | 77 | ||||
| OH | Π | l· | (i | |||||
| > >H | H | 1 | ‘‘ ' ' l! ;' 2' g i , | ři / | ||||
| 1 l | c | 1 | C'OOO . | 0,9 3 | ||||
| 11 | O!) | i | '-'/O': ; | o, i | 0 4 | 7 r 8 | 1 ř M | 1 0’ |
, 1
| H | ' ‘ O .? 6' 1 8 'V1'' | |
| : i | 'Cm .. 1 H 0,R 1 | |
| — | 77!g3 /O | |
| -------- | | 0/0:1,/ U . , 0, 7J rS} ,00 | |
| H OH | ( Ί ' '......i | gi n 1 ’ “ ' „Jo''’ |
| H 011 | 011 0 1 0 , | -O-d-C6H13 2,87 |
| H | OH | 011, ,11 i v''11 -0-C-/CIL,/,erH5 0,29 |
| /a/ | /-/ | endriciomer |
| /b/ | /+/ | enanciomer |
| /c/ | d i a s t e r e o m e r Λ | |
| /a/ | di.astereomer B | |
| /θ/ | /-/ | enanc ioraer |
| /o | /+/ | enanciomer |
V tabulce se používá těchto zkratek:
PBQ fenyl.benzochinonem vyvolané svíjení
TP mrsknutí ocasem
HP zkouška na horké desce
RTC míra sevření ocasu
FJ uskočení
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce: Δ R
Tabulka II
MMŮ5q /mg/kg/
| R3 | A | B | PBQ | RTC |
| HO | H | 0H | 5,60 | |
| HO | H | OH | 13,90 | 39,2 |
| H0 iH.ll// | OH | H | 5,80 | 756 |
| NC | H | OH | 7,20 | |
| hoch2 | El | OH | 1,21 | 3,34 |
| NC *»— | --0 | 2,87 |
PBQ znamená fenylbenzochinonem /volané svíjen.!
RTC znamená míru sevření ocasu
Účinnost sloučenin obecného vzorce L, připravených z meziproduktů podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč, Soc. Expl. Biol. and Med.., 140 str. 437 až 440, 3 979.
Sloučeniny obecného vzorce Ϊ, připravené z meziproduktů podle vynálezu, jsou účinné proti, zvracení při orálním nebo parenterálním podávání ve formě farmaceutických přípravků.
Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, vybrané zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na stávající farmaceutickou praxi. Například se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excip.ienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocenými excLpj.enLy. Mohou se také podávat, ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí sirupů a elixírů, ktorc mohou obsahovat chutové látky a barviva. Pro podávání terapeutických prostředků, obsahui ó. ích sloučeninu obecného vzorce I, připravenou z meziproduktů podle vynálezu, obsahují l nbbdy nebo kapsle přibližné 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodně ptu většinu použiti.
Lékař určuje dávky, které jmiu n- jvhodncjšj pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. obi?í tie je však počáteční analgetjcka dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo vy rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až 300 mg/den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/denj přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu, se může používat pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapsle, obsahující účinnou látkou obesného vzorce I, se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním směsi do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí, používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla a mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I, připravené z meziproduktu podle vynálezu.
Příklad 1
Trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyjj -5-kyanocyklohexanon
Do roztoku o teplotě zpětného toku 3,99 g /9,87 mmolu/ 5-|2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptal/fenyj -2-cyklohexen-l-onu v 6,65 ml ethylacetátu se přidá horký roztok 800 mg /11,9 /11,9 mmolu/ kyanidu draselného ve 2 ml vody a 2,3 ml ethanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a pak se přidá dalších 2,74 mmolů kyanidu draselného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 160 g silikagelu eluovaného 10 % systému acetonhexan za vzniku 3,02 g /71 % teorie/ žádané sloučeniny.
Teplota tání: 79 °C /petroleumether/
IR /CHClj/ 2202, 1706, 1600 a 1552 cm-1
MR /m/e/ 431 /M+/, 414, 403, 346, 340 a 91.
Příklad 2
Trans-3- [l-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenylJ-cis-5-kyanocyklohexanol
Do roztoku o teplotě 0 °C 3,02 g /7,00 mmolu/ trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/ /fenyf]-5-kyanodyklohexanonu v 50 ml methanolu se přidá 1?22 g /32,1 mmolu borohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml etheru. Organický extrakt se dvakrát promyje 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného systému 2 : 1 pentan : ether, čímž se postupně elucí získá 2,66 g /88 % teorie/ připravované sloučeniny.
Teplotá tání: 94 až 102 °C /pentan/
IR /CHClj/ 3413, 2222, 1612 a 1575 cm-1.
MS /m/e/ 433 /M+/.
Příklad 3
Trans-3- ]2_-benzyloxy-4-/l, l-dimethylheptyl/fenyl] -trans-5-kyanocyklohexanol
Směs 3,12 g /7,20 mmolu trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyj] -cis-5-kyanocyklohexanolu a 808 mg /7,20 mmolu/ t-butoxidu draselného ve 70 ml t-butanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. t-Butanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného. Rychle ochlazený zbytek se extrahuje etherem, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 124 g sililsagelu eluovaného 10 % systému aceton-hexan, čímž se získá 1,53 g /44 % teorie/ žádné sloučeniny.
Teplota tání: 62 až 64 °C /petroleumether/
IR /CHCI / 2247, 1597 a 1579 cm-1
MS /m/e/ 433 /M+/, 348, 342, 305 a 91
TMS
PMR 0,83 /m, terminůlní methyl/, 2,8 až 3,9 CDC13 /dva methiny/, 4,25 /m, karbinolový methin/, 5,12 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,06 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,4 /s, phH/.
Příklad 4
Cis-3- f2-benzy loxy-4-/l, 1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanol
Za použití způsobu podle příkladu 2 poskytuje 1,11 g /2,58 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimet.hylheptyl/fenyi] -5-kyanocyklehaxononu 949 mg /84 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
IR /CHC13/ 3571, 3389, 2232, 1612 a 1574 cm1
TMS
PMR(/ 0,83 /m, terminální methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,70 /m, karbinolový methin/ cdci3
5.10 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,09 /d, J : 8 Hz, ArH/ a 7,41 /s, PhH/.
Příklad 5
Cis-3-j2-benzyloxy-4-/l,l-dimethylheptyl/fenyl] -5-cishydroxycyklohexankarboxaldehyd
Do roztoku o teplotě -65 °C 704 mg /1,62 mmolu/ císt3-Í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanolu v 30 ml toluenu se přidá 3,40 ml /3,40 ml /3,4 mmolu/ diisobutylalumlniumhydridu /IM v toluenu/. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C a pak se vlije do směsi zředěné kyseliny sírové a ledu. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje etherem, extrakt se usuší síranem horečnatým a odpaří se, čímž se získá ve kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina ve formě oleje.
Ir /CHC13/ 3165, 1730, 1612 a 1574 cm-1
MS /m/e/ 436 /M+/, 408 a 350
TMS
PMR r 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl·/, 3,7 /m, karbinolový methin/, cdci3
5.11 /s, benzylický methylen/, 6,85 /m, ArH/, 7,35 /m, PhH/ a 9,60 /bs, CHO/.
Příklad 6
Cis-3-í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethýlheptyl/fenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanol
Za použití způsobu podle příkladu 2 se převádí 700 mg /1,60 mmolu/ cis-3-[j2-benzyloxy-4 -/1,l-dimethylheptyl/-fenyl] -5-cis-hydroxycyklohexankarbosaldehydu na 208 mg /30 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.
MS /m/e/ 438 /M+/
TMS
PMR0 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl/, 2,7 až 4,0 /m, 4H/, 5,09 cdci3 /s, benzylický methylen/, b, 90 /m, ArII/, 7,10 /d, J - 8 Hz, ArH/ a 7,38 /s, PhH/.
Příklad 7
Cis-3- [4-/1,1-dimethylheptyl/- 2-hvdroxyfenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanol
Smós 208 my /0,4/5 hiiiíiO ;/ c ΐ κ-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dime thylheptyl/fenyl]-cis-5-hydroxymethy 1 cyklobcx.iuo í i .ι íuu ir-i pd/C/5o 5 vody v 10 ml ethanolu se míchá za tlaku pLynncho vodíku o,) .MPa ρ«- i l>u 45 minut pri teploto místnosti. Reakční směs se zfiltruje křeniolinoii a filtrát st <.>dp,.u í ui - nizen/ho tlaku za vzniku pevné látky. Překrystalováním surového pevného produktu z di i suptepyLeLheru se získá 127 mg žádané sloučeniny.
Teplota tání: 12b až 127 'V /vi.ff - pěti ulcumether/
IR /CHCI / 3597 , 333 3, I 62 i j 1587 lU 1
HRMS /m/c/ 348, 2662 /M+, vypočten·· pro C , JI j(o i : 348, 2655/, 330, 299, 287, 263 a 245. PMR /CDC13, D^-DMSO/ ¢.),85 /m, i« r no ;, u i:, i methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,5 /m, karbinolový methylen/, 3,8 /m, karbrv.d. :·.« »n j1, h,tí /m, ArH/ a 7,07 /d, J z 8 Hz, ArH/.
Claims (1)
- P Ř E D M h T VYNÁLEZU1. Způsob přípravy 3- [2-benzyloxy-4-/substituovaného/fenyÍl -5-kyanocykloalkanonu obecného vzorce I JI /111/, kde znamená s 1 nebo 2W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, za podmínky, že v případě, kde W znamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce-/alk1/m-0-/alk2/n kde znamená každé alk^ a alk2 alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, každé m a každé n nulu nebo číslo 1, za-podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk^/ není menší než 7 nebo větší než 11 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a za podmínky, že v případě kdy W neznamená atom vodíku, znamenáZ alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného V2orce-/alk1/m-0-/alk2/n kde znamená každé /alk^/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alkA/ plus /alk2/ není menší než 4 a není větší než 7 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, vyznačený tím, že nechává reagovat sloučenina obecného vzorce li /11/, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s kyanidem sodným s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle a popřípadě se redukuje oxosloučenina obecného vzorce III za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny a/nebo se popřípadě převádí skupina CN sloučeniny obecného vzorce III na formylovou skupinu reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a/nebo se pak redukuje formylový derivát na odpovídající hydroxymethylový derivát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 | |
| CS816764A CS242871B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS48783A2 CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242879B2 true CS242879B2 (cs) | 1986-05-15 |
Family
ID=25746388
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83487A CS242879B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu |
| CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
| CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS83488A CS242880B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy 3-[2-hydroxy-4(substituovaného)fenyl]cykloalkanonu |
| CS84662A CS243480B2 (cs) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Způsob přípravy nových 3-[2-hydroxy-4-(substituovaných)fenyl]-4 nebo 5-(substituovaných)cykloalkanonů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS242879B2 (cs) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS83487A patent/CS242879B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS83488A patent/CS242880B2/cs unknown
- 1981-09-14 CS CS84662A patent/CS243480B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS242880B2 (cs) | 1986-05-15 |
| CS66284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS8300488A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS243480B2 (cs) | 1986-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| SU969164A3 (ru) | Способ получени производных фталимидина или их солей | |
| RU2167152C2 (ru) | N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления | |
| US4668687A (en) | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones | |
| DE68906816T2 (de) | Piperidin- und Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. | |
| US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
| CH617938A5 (cs) | ||
| JP2007506741A (ja) | 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤 | |
| JPH07291964A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体 | |
| DE69515177T2 (de) | Tetrahydropyridinylmethylderivate von pyrrolo[2,3-b]pyridine | |
| JP2519880B2 (ja) | ピペリジデンジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｂ］シクロヘプテン類およびこれを含有する医薬組成物 | |
| JPH02134368A (ja) | 新規なピリジル‐およびピリミジル誘導体 | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| CS242879B2 (cs) | Způsob přípravy 3-[2-benzyIoxy-4-(substituovaného)fenyl]-5~ -kyanocykloalkanonu | |
| EP0336555B1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
| JPS59176255A (ja) | ２−〔２−ヒドロキシ−４−（置換）フエニル〕ピペリジン化合物 | |
| US3851059A (en) | Method for the stimulation of appetite in patients | |
| US4689329A (en) | 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates | |
| US3637712A (en) | Piperidylpropanol compounds | |
| DE2042504A1 (de) | Neue Derivate von Furan, Thiophen und Thiazol | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4032523A (en) | 4-amino (or halo or hydroxy or hydrazino)-2-(pyridinyl)pyrimidines |