CS242879B2 - Method of 3-(2-benzyloxy-4-(substituted)phenyl-5-cyanocycloalcanone preparation - Google Patents
Method of 3-(2-benzyloxy-4-(substituted)phenyl-5-cyanocycloalcanone preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS242879B2 CS242879B2 CS83487A CS48783A CS242879B2 CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2 CS 83487 A CS83487 A CS 83487A CS 48783 A CS48783 A CS 48783A CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alk
- group
- phenyl
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 oxo compound Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-phenylcyclohexan-1-one Chemical class NCC1C(CCCC1C1=CC=CC=C1)=O ZLSCJWWEUUPISX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKAQTWEICLWHV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1C1=CC=CC=C1 QBKAQTWEICLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical class O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 3- [2-benzyloxy-4-/substituovaného/-fenyl] -5-kyanocykloalkanonu obecného vzorce při kterém se nechává reagovat sloučenina Z—W s kyanidem - sodným nebo s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle. Sloučenina je hodnotným meziproduktem pro přípravu farmaceuticky účinných látek.Preparation of 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) -phenyl] -5-cyanocycloalkanone formula wherein the compound is reacted Z — W with sodium cyanide or with potassium cyanide in an aqueous solvent. The compound is valuable an intermediate for the preparation of a pharmaceutical active substances.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-]2-benzyloxy-4-/substituovaných/fenyl-4-/nebo 5-/kyano-5-kyanocykloalkanů vhodných pro přípravu nových 3- [2-hydroxy-4-/substituovaných/ fenylj -4/nebo 5-substituovaných /oykloalkanonů a oykloalkanolů, které mají analgetioké vlastnosti a působí proti zvracení.The present invention relates to a process for the preparation of novel 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl-4-] or 5- (cyano-5-cyanocycloalkanes) suitable for the preparation of novel 3- [2-hydroxy-4- (substituted) phenyl] - 4 (or 5-substituted) -ocycloalkanones and oycloalkanols having analgesic properties and counteract vomiting.
Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro omezování širokého oboru bolestí a obtíži, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používaný prostředek aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky. Jiné analgetioké prostředky, jako je meperidln, kodeln a morfln, vykazují návykovou závislost na jejich podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetiokého prostředku je proto naprosto jasná.Despite the current availability of numerous analgesic agents, new and improved means are still being sought to reduce the broad range of pain and discomfort associated with minimal side effects. The most commonly used formulation, aspirin, has no practical utility against major pain and is known to have various, unwanted, side effects. Other analgesic agents, such as meperidine, codelle and morphine, show an addictive dependence on their administration. The need for an improved and effective analgesic agent is therefore absolutely clear.
Sloučeniny(použitelné jako analgetioké prostředky, jako uklidňující prostředky, sedativa, prostředky proti úzkosti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům jsou popsány v belgickém patentovém spisu číslo 870 404 a 870 402, které byly oba uděleny 12. března 1977. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 5- ]j-hydroxy-4-/substituované/fenyl]cykloalkanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 alkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly substituované v v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláště popisuje 2-hydroxyalkyl-4-/substituované/fenoly a 2-/oxyalkyl/4-/substituované/fenoly.Compounds (useful as analgesic agents, such as tranquillizers, sedatives, anti-anxiety agents and / or anti-seizure agents, such as diuretics and diarrhea agents, are described in Belgian Patent Nos. 870,404 and 870,402, both issued March 12, 1977). Belgian Patent No. 870,404 discloses 5- [i] -hydroxy-4- (substituted) phenyl] cycloalkanones and cycloalkanols which may have an alkyl, alkenyl, phenyl or phenylalkyl radical at the 4-position of the cycloalkanone or cycloalkanol radical; or may have an alkyl substituent at position 5. Belgian patent specification 870,402 discloses certain phenols substituted in the 2-position by acyclic substituents, in particular it describes 2-hydroxyalkyl-4- (substituted) phenols and 2- (oxyalkyl) 4- (substituted) phenols.
Americký patentový spis, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1hydroxy-alkyl-2-/o-hydroxyfenyl/cyklohexanů, které mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.U.S. Pat. No. 3,576,887, issued April 27, 1971, discloses a series of 1- (1-hydroxy-alkyl-2- (o-hydroxyphenyl) cyclohexanes) having central nervous system depressant properties.
Současně podávaná přihláška vynálezu D.P.C. /Ph/ 6248, o názvu Farmakologicky účinné 4- [2-hydroxy-4-/substituované/fenyí] naftalen-2-/lH/ony a 4- |2-hydroxy-4-substituované/fenyl] naftalen-2-oly, jejich deriváty a meziprodukty, popisuje řadu 4- [2-hydroxy-4-/substltuovaných/-fenyl] naftalen-2-/lH/onů a 4-j2-hydroxy-4-/substituovanýoh/feny^ naftalen-2-/lH/olů, vhodných jakožto prostředky ovlivňující nervovou soustavu a vhodných jakožto prostředky proti zvracení.Co-pending D.P.C. (Ph) 6248, entitled Pharmacologically active 4- [2-hydroxy-4- (substituted) phenyl] naphthalen-2- (1H) -one and 4- (2-hydroxy-4-substituted) phenyl] naphthalen-2-ol , their derivatives and intermediates, disclose a series of 4- [2-hydroxy-4- (substituted) -phenyl] naphthalene-2- (1H) -one and 4- (2-hydroxy-4- (substituted) phenyl) naphthalene-2-). 1 H / ol, suitable as a means of affecting the nervous system and suitable as an anti-vomiting agent.
Americký patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcyklóhexanony, které mohou mít na fenylovém jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto meziprodukty pro přípravu l-/aminoalkyl/-2-fenylcyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anestetikum a jako prostředek proti zvracení.U.S. Pat. No. 3,974,157 discloses 2-phenylcyclohexanones, which may have up to two substituents on the phenyl core of an alkyl, hydroxy or alkoxy substituent, as intermediates for the preparation of 1- (aminoalkyl) -2-phenylcyclohexanol useful as an analgesic as a local anesthetic and as an anti-vomiting agent.
V referátovém časopise Chemical Abstracts 85, 176952f /1976/ se odkazuje na četné 3-fenyl- a 3-'fenylalkyloyklohexanony jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminomethyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminomethyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, které mají analgetioké a sedativní působení a může se jich používat rovněž jako přísad antidepresivních prostředků a jako přísad prostředků proti křečím.Chemical Abstracts 85, 176952f (1976) refers to numerous 3-phenyl- and 3-phenylalkyloyclohexanones as intermediates for the preparation of 2-aminomethyl-3-phenylcyclohexanones or 2-aminomethyl-3-phenylalkylcyclohexanones having analgesic and sedative effects and can also be used as an antidepressant and antispasmodic agent.
Účinné látky přepravitelné za použití meziproduktů vyrobených způsobem podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec IThe active substances transportable using intermediates produced by the process according to the invention have the general formula I
H R s 0R1 s íHR s 0R 1 s i
Ύ a a připravují se ze sloučenin obecného vzorce II s °1 '-Y V:.,. /l!/’ z w kde znamenáΎ AA are prepared from compounds of formula II ° 1 '- y:.,. / l! / 'zw where means
R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkynoyiskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu, atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce P/O//OH/2 a její monosodnou sůl, disodnou sůl a draselnou sůl, skupinu vzorce -CO/CH2/2COOH a její sodné nebo draselné soli nebo skupinu vzorce -CO/CH^/pNR^R^, kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,R is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 5 alkynoyl, amino or acetamido, hydrogen, benzyl, C 1 -C 5 alkanoyl, P / O // OH / 2 and its monosodium salt, disodium salt and potassium salt, -CO / CH 2/2 COOH and the sodium or potassium salts, or -CO / CH ^ / ^ NR R where p is zero or an integer from 1 to 4,
R^ a Rg vždy jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrolidinový, morfolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s celé číslo 1 nebo 2,R1 and R4 are each hydrogen or C1-C4alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a 5- or 6-membered heterocyclic ring of the piperidine, pyrrole, pyrrolidine, morpholine and N-alkylpiperazine of 1 to 4 atoms carbon in the alkyl moiety, with an integer of 1 or 2,
Y skupinu obecného vzorce -CH/R^/CH/R^Z-nebo obecného vzorce CH/Rg/CH2, kde znamenáY is -CH / R 6 / CH / R 6 Z- or CH / R 6 / CH 2 where
R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 2 is hydrogen or methyl,
R2 hydroxyskupinu nebo substituent X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 OH or a substituent X substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R3 hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo substituentem X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku kde znamenáR 3, hydroxy, cyano or X substituent alkyl having 1 to 3 carbon atoms, wherein
X skupinu obecného vzorce -ORg, -NRgR.?, -COOR^, -CONR^Rg nebo oxoskupinu, kde znamenáX is -OR 8, -NR 8 R 8, -COOR 4, -CONR 8 R 8 or oxo, where
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu,R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or acetyl,
R? a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce -NRgR?, -COOR?,nebo -CONR^Rg je tato skupina vázána na koncovém atomu uhlíku substituentu R2 nebo Rg, a v případě, kdy Rg znamená acetylovou skupinu, pak R? znamená atom vodíku,R? and R 8 is each hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, provided that when X is -NR 8 R 8, -COOR 8, or -CONR 8 R 8 is bound to the terminal carbon atom of the substituent R 2 or R, and where Rg is an acetyl group, R? means a hydrogen atom,
W atom vodíku, pyridilovou skupinu nebo skupinu obecného vzorceW is hydrogen, pyridyl or a group of formula
kde znamenáwhere it means
Wg atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamenáWg is hydrogen, chlorine, or fluorine, provided that when W is hydrogen,
Z a/alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -O- /alk2/n skupinu, kde znamená každé /alkg/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku každé man nulu nebo Číslo 1, /alkj/ plus /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň za podmínky, že suma atomů uhlíku v jeden ze symbolů man znamená číslo 1 vodíku, znamená Z a/ alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -0 /alk2/ri skupinu, a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom kde znamená každé /alk^/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma uhlíku v /alk1/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespóň jeden ze symbolů man znamenají číslo 1. ,Z is a (C 5 -C 13) alkylene group or a (b) - (alk 1 ) m -O- (alk 2 ) n group wherein each (alkg) and (alk 2 ) is an alkylene group having 1 to 13 carbon atoms each man is zero or the number 1, (alkj) plus / alk 2 ) is at least 5 and at most 13 and that at least on condition that the sum of the carbon atoms in one of man is 1 is hydrogen, Z is a 3 to 8 alkylene group carbon atoms or a b - (alk 1 ) m -O (alk 2 ) r 1 group, and provided that when W is not an atom where each is an (alk (1) and (alk 2 ) alkylene group having 1 to 8 carbon atoms) carbon atoms and each man zero or number 1, provided that the sum of the carbon in (alk 1 ) plus (alk 2 ) is at least 3 and at most 8 and that at least one of man is 1,
V každém obecném vzorci I a II má skupina symbolu Y proměnlivou polohu v cykloalkylovém podílu v tom smyslu, že R2 je vždy substituentem v poloze 4 a každé RÍJ a R3 je vždy substituentem v poloze 5.In each of formulas I and II, the Y group has a variable position in the cycloalkyl moiety in the sense that R 2 is always a substituent at the 4-position and each R 1 and R 3 is a substituent at the 5-position.
Jak shora uvedeno, jsou účinné rovněž farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých W znamená pyridylovou skupinu a/nebo skupina 0Rx znamená zásaditý esterový podíl, R2 aminoalkylovou skupinu a R aminoskupinu, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.As mentioned above, pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I and / or formula II containing one or more basic groups are also effective. As a rule, those compounds in which W represents a pyridyl group and / or the group R x represents a basic ester moiety, R 2 aminoalkyl group and R amino group are suitable for the preparation of such acid addition salts.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají více než jednu zásaditou skupinu, jsou ostatně vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.Moreover, the compounds of the formula I having more than one basic group are suitable for the preparation of polyaddition salts with acids.
Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, a dusičnan, dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicylát, tartrát, glykolát, malonát, malát, maleát, pamoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát, glukonát, 2-hydroxy-3-naftoát, laktát, mandlát a methansulfonát.Typical examples of such pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate, as well as salts with organic acids such as citrate, acetate, sulfosalicylate, tartrate, glycolate, malonate, malate, maleate, pamoate, salicylate, stearate, phthalate, succinate, gluconate, 2-hydroxy-3-naphthoate, lactate, mandate and methanesulfonate.
Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro sloučeniny obecného vzorce I a II, který má obecný vzorec IIIThe invention relates to a process for the preparation of intermediates for compounds of formulas I and II having the formula III
kde s, Z a W mají shýra uvedený význam, obecného vzorce IVwherein s, Z and W are as defined above, of formula IV
že se nechá reagovat sloučenina /IV/, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s kyanidem sodným nebo s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle a popřípadě se redukuje oxosioučenina obecného vzorce III za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny a/nebo se popřípadě převádí skupina CN sloučeniny obecného vzorce III na formylovou skupinu reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a/nebo se pak formylový derivát redukuje na odpovídající hydroxymethylový derivát.by reacting a compound (IV), wherein the symbols are as defined above, with sodium cyanide or potassium cyanide in an aqueous solvent and optionally reducing the oxo compound of formula III to form the corresponding hydroxy compound and / or optionally converting the CN group of the compound III to the formyl group by reaction with diisobutylaluminum hydride and / or then the formyl derivative is reduced to the corresponding hydroxymethyl derivative.
Sloučeniny obsahují asymetrické centrum v poloze 3, 4 a 5 v cykloalkylovém podílu a mohou obsahovat ještě další přídavná asymetrická centra v podílu -Z-W fenylového jádra. Vztah trans mezi substituenty v poloze 3a4a3a5na cykloalkylovém podílu je výhodnější pro kvantitativně vyšší biologickou účinnost farmaceuticky účinných látek připravených ze sloučenin vyrobených podle vynálezu.The compounds contain an asymmetric center at the 3, 4 and 5 positions in the cycloalkyl moiety and may contain additional additional asymmetric centers in the -Z-W portion of the phenyl core. The relationship of the trans between the substituents at the 3a4 and 3a5 position at the cycloalkyl moiety is preferable for the quantitatively higher biological activity of the pharmaceutically active substances prepared from the compounds produced according to the invention.
Ve shora uvedených vzorcích jsou sloučeniny vyznačeny jako racemické. Uváděné obecné vzorce však zahrnují vždy reacemické modifikace sloučenin, jakož také diastereomerní směsi, čisté enanciomery a diastereomery. Užitečnost racemické směsi, diastereomerní směsi a čistých enanciomerů a diastereomerů se zajištuje dále popsanými biologickými zkouškami.In the above formulas, the compounds are indicated as racemic. The above formulas, however, include in each case the reactemic modifications of the compounds as well as the diastereomeric mixtures, the pure enantiomers and the diastereomers. The usefulness of the racemic mixture, the diastereomeric mixture and the pure enantiomers and diastereomers is assured by the following bioassays.
Se zřetelem na svoji vyšší biologickou účinnost jsou z popsaných sloučenin výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II, kde každé R znamená hydroxyskupinu nebo acetamidoskupinu, R1 atom vodíku R!J atom vodíku nebo methylovou skupinu, každé a vždy hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam.On account of their greater biological activity are described compounds, preferred compounds of formula I and II wherein each R is hydroxy or acetamido, R 1 is hydrogen R! J is hydrogen or methyl, each and every time hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, carboalkoxyalkyl or a dialkylaminoalkyl group; and Z and W are as defined below.
alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku atom vodíku skupina obecného vzorce(C 7 -C 11) alkylene (C 4 -C 7) alkylene group of the general formula
0,1 nebo pyridylová skupina skupina obecného vzorce nebo pyridilová skupina, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk^/ je alespoň 4 a nejvýše atomy uhlíku, za podmínky, /alk2/n·0,1 or a pyridyl group of the formula or a pyridyl group, wherein each (alk () and (alk (2)) represents an alkylene group having 1 to that the sum of the carbon atoms in (alk) (plus) alk () is at least 4 and at most carbon atoms , on condition, / alk 2 / n ·
0,1 atom vodíku, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 7 a nejvýše 11.0.1 hydrogen atom, each (alk () and (alk ( 2) ) being an alkylene group having 1 to 11 carbon atoms, provided that the sum of the carbon atoms in (alk () plus) alk ( 2 ) is at least 7 and at most 11 .
Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená:Preferred are compounds of formulas I and II wherein:
R2 a vždy atom vodíku,And R 2 are hydrogen,
Z skupinu vzorce C/CH^/2/CH2/g aFrom the group of the formula C / CH ^ / 2 / CH 2 / g, and
W atom vodíku;W is hydrogen;
Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku aZ is (C 4 -C 7) alkylene;
W fenylovou skupinu;W phenyl;
Z -0-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku aZ is an O-C 7 -C 9 alkylene group;
W atom vodíku;W is hydrogen;
Z -0-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku aZ is -O-alkylene of 4 to 5 carbon atoms and
W fenylovou skupinu;W phenyl;
R v obecném vzorci I hydroxyskupinu /cis a trans forma/:R in formula (I) hydroxy (cis and trans form):
R2 -hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo IX/ -methoxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu;R 2 is a C 2 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkyl C 2 -C 4 alkyl group;
R3 hydroxyalkylovou nebo methoxyalkylovou skupinu.R 3 is a hydroxyalkyl or methoxyalkyl group.
Obvzláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R, R^, Z a W mají shora uvedený význam pro výhodné sloučeniny; Rj znamená 3-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-methoxypropylovou skupinu a R^ znamená hydroxymethylovou skupinu. 1-Forma sloučenin obecného vzorce I a II je výhodnější než d-forma.Particularly preferred are compounds of formula I and II wherein R, R 1, Z and W are as defined above for preferred compounds; R1 is 3-hydroxypropyl or 3-methoxypropyl, and R1 is hydroxymethyl. The 1-form of the compounds of formulas I and II is more preferred than the d-form.
Výchozími látkami pro způsob podle vynálezu jsou vhodné 5-£2-benzyloxy-4-/z-W-substituované/fenyl]-2-cykloalken-l-ony, jejichž příprava je popsána v belgickém patentovém spisu číslo 870 404, zveřejněném 12. března 1979. Nukleofilní adice prvků HCN při způsobu podle vynálezů na 2-cykloalken-l-onové sloučeniny jejich reakcí s vodným kyanidem draselným nebo s vodným kyanidem sodným poskytuje odpovídající trans-3-^2-benzyloxy-4-/Z-W-substituované/ fenyl]-5-kyanocykloalkanofty, které jsou hodnotnými meziprodukty. Redukce oxoskupiny cykloalkanonového podílu borohydridem sodným vede k odpovídající transcis hydroxysloučenině. Ta se převádí na odpovídající transtrans sloučeninu udržováním na teplotě zpětného toku v terc.butanolovém roztoku v přítomnosti terc.-butoxidu draselného.Suitable starting materials for the process according to the invention are 5- [2-benzyloxy-4- (N-substituted) phenyl] -2-cycloalken-1-ones, the preparation of which is described in Belgian patent specification 870,404, published March 12, 1979. Nucleophilic addition of HCN elements in the method of the invention to 2-cycloalken-1-one compounds by reaction with aqueous potassium cyanide or aqueous sodium cyanide affords the corresponding trans-3- (2-benzyloxy-4- (ZW-substituted) phenyl) - 5-cyanocycloalkanophts, which are valuable intermediates. Reduction of the oxo group of the cycloalkanone moiety with sodium borohydride results in the corresponding hydroxy trans trans. This is converted to the corresponding transtrans compound by maintaining the reflux temperature in a tert-butanol solution in the presence of potassium tert-butoxide.
Stereomerhí cis-3- £2-benzyloxy-4-/Z-W-substitupvané/fenyíJ-cis-5-kyanocykloalkanoly se připravují oxidací transtrans stereoisomerů za použití například Jonesova reakčního činidla, následovanou redukcí borohydridem sodným takto produkovaného cis-3- [2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaného/fenyjj- -5-kyanocykloalkanonu.Stereomeric cis-3- [2-benzyloxy-4- (N-substituted) phenyl] cis-5-cyanocycloalkanols are prepared by oxidation of the transtrans stereoisomers using, for example, Jones reagent, followed by reduction with sodium borohydride thus produced cis-3- [2-benzyloxy -4- (N-substituted) phenyl-5-cyanocycloalkanone.
Každý se shora uvedených 5-kyanocykloalkaíiolových derivátů je také hodnotným meziproduktem. Kyanoskupina se snadno převádí redukcí diisobutylaluminiumhydridem /DIBAL-H/ na odpovídající formylový derivát.. Při tomto způsobu se nechává reagovat kyanoderivát s diisobutylaluminiumhydridem v množství dvou ekvivalentů v toluenu při nízké teplotě, například při teplotě,O až -65 °C, načež se reakční produkt zpracovává zředěnou kyselinou, například zředěnou minerální kyselinou, jako je například kyselina sírová. Formylový derivát se získá obvyklými způsoby, jako je extrakce etherem a odpaření rozpouštědla. Redukce formylového derivátu, například borhydrldem sodným, vede k odpovídajícímu hydroxymethylovému derivátu.Each of the aforementioned 5-cyanocycloalkyl alkali derivatives is also a valuable intermediate. The cyano group is readily converted by reduction of diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) to the corresponding formyl derivative. In this method, the cyano derivative is reacted with diisobutylaluminum hydride in an amount of two equivalents in toluene at low temperature, for example 0 to -65 ° C. the product is treated with a dilute acid, for example a dilute mineral acid such as sulfuric acid. The formyl derivative is obtained by conventional means such as ether extraction and solvent evaporation. Reduction of the formyl derivative, for example sodium borohydride, leads to the corresponding hydroxymethyl derivative.
Při shora uvedených reakcích se používá benzyletherového derivátu 3-/2-hydroxy-4-/Z-Wsubstituovaného/fenyl/-5-kyanocykloalkanolu jakožto reakčního činidla, aby se předešlo reakcím na fenylové hydroxylové skupině. Chránící benzylová skupina se pak odstraní o sobě známými způsoby při výrobě účinných sloučenin.In the above reactions, the benzyl ether derivative of 3- (2-hydroxy-4- (Z-substituted) phenyl) -5-cyanocycloalkanol is used as reagent to avoid reactions on the phenyl hydroxyl group. The protecting benzyl group is then removed by methods known per se in the preparation of the active compounds.
5-Hydroxymethylové a 5-formylové deriváty jsou meziprodukty pro přípravu jiných hodnotných sloučenin shora popsanými reakcemi se zřetelem na konverzi hydroxyalkylové a oxoalkylové skupiny ve významu symbolu Rj.5-Hydroxymethyl and 5-formyl derivatives are intermediates for the preparation of other valuable compounds by the reactions described above with respect to the conversion of the hydroxyalkyl and oxoalkyl groups as R 1.
Analgetické vlastnosti sloučenin připravitelných z produktů připravených způsobem podle vynálezu se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycujícím škodlivé podněty. Připomíná, se', že sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R1 znamená benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné pro popsané účely, jsou však vhodné jako meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R^ znamená atom vodíku.The analgesic properties of the compounds obtainable from the products prepared by the process of the invention are determined by stimulus-based stimulation testing. It is noted that compounds of formulas I and II wherein R 1 is benzyl are not pharmacologically active for the purposes described, but are useful as intermediates for compounds of formulas I and II wherein R 6 is hydrogen.
Zkoušky založené na stimulu zachycujícím škodlivé tepelné podněty a/ Analgetická zkouška myši na horké destičceTests based on stimulus to capture noxious heat stimuli and / Hot plate analgesic test
Při tomto způsobu se používá modifikované zkoušky podle Woolfa a MaoDonalda, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimulem se působí na myší packu na hliníkové destičce o tlouštce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka se umístí pod spodek hliníkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horké destičce, a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a dvě hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou's přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu MMtJ = až 5,6 mg/kg /s.c./. /MMO znamená vždy maximální možný účinek./ b/ Analgotická zkouška myši na švihnutí ocasemThis method uses the modified tests of Woolf and MaoDonald described in J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, pp. 300-307, 1944. A controlled heat stimulus is applied to a mouse paw on a 3.175 mm thick aluminum plate. A 250-watt infrared heating lamp is placed under the bottom of the aluminum plate. The thermal controller, coupled to the thermistor on the plate surface, programs to maintain a constant plate surface temperature of 57 ° C. Each mouse is dropped into a 165 mm diameter glass cylinder resting on a hot plate and time is measured as soon as the mouse paw touches the plate. The mice are observed for half an hour and two hours after treatment with the test compound taking into account the first jerk of one or both hind paws or until 10 seconds have elapsed without such movements. Morphine has an MMtJ value of up to 5.6 mg / kg (s.c.). (MMO always means the maximum possible effect.) (B) Analgical tail flick test
Používá se modifikované zkoušky podle D^Airiour a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941, za využití řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umístí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a štěrbinou se nechá procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časoměřič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. Neosetřená mys reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení, tepla žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší vždy půl hodiny a dvě hodiny po ošetření raorfinem a zkoušenou látkou, Morfin má hodnotu MMÚ rovnou 3,2 až 5,6 mg/kg /s.c./.The modified assays of D-Airiour and Smith described in J. Pharmacol are used. Exp. Ther., 72, pp. 74-79 (1941), utilizing the controlled action of intense heat on the mouse tail. Each mouse is placed on the foot of a metal cylinder with the tail extended one end. The cylinder is adjusted so that the tail lies fully on the shaded heating bulb. At the start of the test, the aluminum plate covering the heating lamp is withdrawn and a light beam is passed through the slit, with the focus on the mouse tail. At the same time the timer will turn on. A sudden tail jerk is detected. The untreated cape responds typically within 3 to 4 seconds after exposure to the heat of the bulb. The protection endpoint is 10 seconds. Each mouse was tested half an hour and two hours after treatment with raorfin and the test substance. Morphine had an MMU value of 3.2 to 5.6 mg / kg (s.c.).
c/ Zkouška založená na ponoření ocasu(c) Tail immersion test
Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Bonbasset a kol. v časopise Arch, int. Pharmacodyn., 122, str. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-I, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti myší pro ošetření touze látkou a kontrolního zvířete, Nejdříve se každá zkoušená látka podává v množství 56 mg/ kg intraperitoneálně nebo subkutáne ve formě 10 ml/kg. Před ošetřením každou účinnou látkou a půl hodiny a dvě hodiny po jejím podání se každá myš umístí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o kons tantní teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkoušky je energetické trhnutí nebo škubnutí (ocasem, spojené s motorickou odezvou.The modified method described by Bonbasset et al. in Arch, int. Pharmacodyn., 122, 434 (1959). Male Charles River CD-I white mice, weighing 19-21 g, were weighed and labeled for identification. Typically, five mice are used to treat the desire of the substance and the control animal. First, each test substance is administered at 56 mg / kg intraperitoneally or subcutaneously in the form of 10 ml / kg. Prior to treatment with each drug, and half an hour and two hours after administration, each mouse was placed in a roller. Each cylinder is provided with apertures for adequate ventilation and is closed with a nylon plug through which each mouse is drawn through the tail. The cylinder is held upright and the tail is fully immersed in a water bath at a constant temperature of 56 ° C. The end point of each test is an energy jerk or twitch (tail associated with motor response).
V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předejití nežádoucího poškození tkáně se každá zkouška ukončí v průběhů 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně s vybranými jedinci se zkouší nosič a standard známé účinnosti. Jestliže se aktivita zkoušené látky nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin. Poslední měření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkušebního dne.In some cases, the endpoint may be less pronounced for drug administration. To prevent unwanted tissue damage, each test is completed within 10 seconds and the tail is removed from the bath. The response is recorded in seconds to the nearest half second. In parallel with the selected individuals, the carrier and the standard of known efficacy are tested. If the activity of the test substance does not return to baseline in the test after two hours, the response is determined at 4 hours and at 6 hours. The last measurement is made in 24 hours if efficacy is still observed at the end of the test day.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé chemické podnětyTest based on stimulus to capture harmful chemical stimuli
Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochinonemSuppression of Winding Induced by Phenylbenzoquinone
Skupina pěti myší Carworth Parms CF-1 se předběžně ošetří subkutánně nebo orálně solankou, morfinem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutaního ošetření za 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se ošetří každá skupina intraperitoneálním vstřiknutím fenylbenzochinonuj je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozorují za 5 minul se zřetelem na to, zdali se svíjejí nebo nesvíjejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fenylbenzochinonu. Zaznemenává se hodnota ΜΜϋ,-θ po ošetření účinnou látkou blokující svíjení.A group of five Carworth Parms CF-1 mice are pretreated subcutaneously or orally with saline, morphine, codeine, or test drug. In the case of subcutaneous treatment at 20 minutes, in the case of oral administration at 50 minutes, each group is treated by intraperitoneal injection of phenylbenzoquinone, which is known to induce abdominal contractions. The mice are observed for 5 minutes to see if they are writhing or non-wicking since 5 minutes after the phenylbenzoquinone injection. The ΜΜϋ, -θ value shall be recorded after treatment with the winder blocking active substance.
Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé tlakové podnětyTest based on stimulus to capture harmful pressure stimuli
Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasuInfluence of Haffner's tail grip
Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experimentelle Prufun Schmerzstille nder /Experimentální zkouška prostředků tišících bolesti/, Deutsch. Med. Wschr., 55, str.Modified Haffner Tests, described in Experimentelle Prufun Schmerzstille nder, Deutsch. Copper. Wschr., 55, p.
731 až 732, 1929, se používá ke zjišťování vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawly/ CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, hodinu, dvě hodiny a tři hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu; koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině731-32, 1929, is used to determine the effect of a test drug on the aggressive tail-induced response. Male Charles River / Sprague - Dawly / CD male white rats are used in this assay. A 63.5 mm Johns Hopkins clamp is clamped to the root of the rat tail before treatment with the test drug and then half an hour, an hour, two hours and three hours after treatment; the end point of each test is a clear attack and biting against the cause
bolesti , jestliže Morfin je přičemž se toto se již nepozoru účinný v dávce napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund e žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznemenává v sekunách. 17,8 mg/kg /i.p./.pain, if Morphine is and this is no longer visibly effective at the attack dose recorded in seconds. The clamp is removed in 30 seconds and no response is given and the response time is recorded in seconds. 17.8 mg / kg (i.p.).
Zkouška zkouška založení! na stimulu zachycujícím škodlivé elektrické podněty couvnutí - odskočeníExam exam foundation! on the stimulus to capture the harmful electrical stimuli of backing - bouncing
Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmacologia,The modified test described by Tenen in Psychopharmacologia,
12, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawley/ CD, o hmotnosti 175 až 200 g, se používájí při této zkoušce. Před podáním účinné látky se packa krysy ponoří do 20% roztoku glycerinu a solanky. Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packy jednosekundovými šoky, které se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72, a 3,04 mA.12, pp. 278-285, 1968 to determine the pain threshold. Male white Charles River / Sprague-Dawley / CD rats weighing 175-200 g are used in this test. Prior to drug administration, the rat paw is immersed in a 20% glycerin-brine solution. The rats are placed in the chamber and treated with their paws for one second shocks, which develop with increasing intensity at 30 second intervals. These intensities are 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72, and 3, 04 mA.
Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a/ couvnutí, b/ zakvičení a c/ odskočení nebo na rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou látkou a za půl hodiny, za dvě hodiny, za 4 hodiny a za 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.Observe the behavior of each rat with respect to a / reversing, b / squealing and c / rebound or rapid forward movement following induction of electric shock. A series of shocks of increasing intensity are applied to each rat just before treatment with the test substance and at half an hour, two hours, four hours, and 24 hours after treatment with the test drug.
Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku /% ΜΜΰ/. Procento maximálního účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:The results of the above tests are recorded as a percentage of the maximum possible effect (% ΜΜΰ). The percent maximum effect of each group is statistically compared to the percent maximum effect of the standard and pre-drug values. The percentage of the maximum possible effect is calculated from:
doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMU r --- -----— y. 100 doba ukončení zkoušky - kontrolní dobatest start time - control time% MMU r --- -----— y. 100 test completion time - inspection time
Sloučeniny připravené z meziproduktů podle vynálezu so v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosíc, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená z látek poule vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou například škrob, mléčný cukr a určité typy hlinek. Mohou se podávat vo formé kapslí vo směsi so stejnými nebo rovnocenrýnu excipienty. Mohou :u- také podávat ve Lomit- tr.íliúeíi suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které monou obsahovat chuíove a barvíc;, přísady. Pro orální podáni účinnýcn látek, připravených z meziproduktů podle vynálezu, nm vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky. Ve v·tš; r,e případů jsou takové dávky vhodné.When used as analgesics for oral or parenteral administration, the compounds prepared from the intermediates of the invention are generally used in the form of preparations. Such formulations comprise a pharmaceutically acceptable carrier selected with respect to the mode of administration and with respect to conventional pharmaceutical practice. For example, the active ingredient prepared from the compounds of the invention may be administered in the form of tablets, pills, powders or granules containing excipients such as starch, milk sugar and certain types of clays. They may be administered in the form of capsules in admixture with the same or equivalent excipients. They can also be administered in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs, which may contain flavoring and coloring agents. For oral administration of the active ingredients prepared from the intermediates of the invention, suitable tablets or capsules containing 0.01 to about 100 mg of the active ingredient are suitable. In most; if such doses are appropriate.
Shora popsanými způsoby se stanoví analgetická účinnost některých sloučenin.The analgesic activity of some compounds is determined by the methods described above.
Tyto sloučeniny mají obecný vzorec:These compounds have the general formula:
Z WZ W
4287942879
P.jH11 I k.P.jH11 I k.
OH ,OiI ,/('H/ /41 /CH ,/ />11 /ch2/ ^oih Lt ‘ /CH.,, y)IÍ'lj; /CH ,/ OH .Cil;//:i'|,ř OH, OH, / (H / / 41 / CH / /> 11 / CH 2 / ^ OIH Lt '/ CH. ,, y) ii'lj; / CH / OH .Cil // i '|, f
CHOCHO
CH^CHOCH 2 CHO
CH^COOH /CH-/ /JOOH /ch?/2cooch /ch2/?cowh9 ch2hh? /CH2/?NH2HCLCH 2 COOH / CH- / / JOOH / ch ? / 2 cooch / ch 2 / ? cowh 9 ch 2 hh ? / CH 2 / ? NH 2 HCl
Cl^N/CHy -,HC1 /'CH0/ N/CH0/?HCl·Cl 2 N / CH 2 -, HCl / CH 2 / N / CH 2 / ? HCl ·
C!k(CHOHCH JQ/ ''Ή . (CI IOHCiI .C! To (CHOH JQ / 'Ή. (CI IOHCiI.
/Cil -,/ -/'H /Cíi.,/ ,oil 'Ci , / .oj /r:i2/ OH ,ch2„V>h /oH ,1 ,( >H /CH,,/ SOH /CH^/,OH(Cil -, / - / 'H / Cl'), /, oil, C 1 H, O 2 / OH, ch 2 ' V > h / oH, 1, (> H / CH "/ S OH (CH 2), OH
MMIJ 5O /mg./kg./MMIJ 5O /mg./kg./
, 1, 1
V tabulce se používá těchto zkratek:The following abbreviations are used in the table:
PBQ fenyl.benzochinonem vyvolané svíjeníPBQ phenyl benzoquinone-induced writhing
TP mrsknutí ocasemTP Tail Tail
HP zkouška na horké desceHP hot plate test
RTC míra sevření ocasuRTC tail grip rate
FJ uskočeníFJ dodging
Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce: Δ R The analgesic activity of some of the compounds of formula (I) prepared from the intermediates of the invention is determined by the methods described above. Compounds of the following formula are tested :
Tabulka IITable II
MMŮ5q /mg/kg/MMU 5q / mg / kg /
PBQ znamená fenylbenzochinonem /volané svíjen.!PBQ means phenylbenzoquinone / called wound.
RTC znamená míru sevření ocasuRTC means the degree of tail grip
Účinnost sloučenin obecného vzorce L, připravených z meziproduktů podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč, Soc. Expl. Biol. and Med.., 140 str. 437 až 440, 3 979.The anti-emesis activity of the compounds of formula (L) prepared from the intermediates of the invention is determined in non-restricted cats as described in Proc, Soc. Expl. Biol. and Med., 140 pp. 437-440, 3 979.
Sloučeniny obecného vzorce Ϊ, připravené z meziproduktů podle vynálezu, jsou účinné proti, zvracení při orálním nebo parenterálním podávání ve formě farmaceutických přípravků.The compounds of the formula Ϊ prepared from the intermediates of the invention are effective against vomiting by oral or parenteral administration in the form of pharmaceutical preparations.
Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, vybrané zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na stávající farmaceutickou praxi. Například se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excip.ienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocenými excLpj.enLy. Mohou se také podávat, ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí sirupů a elixírů, ktorc mohou obsahovat chutové látky a barviva. Pro podávání terapeutických prostředků, obsahui ó. ích sloučeninu obecného vzorce I, připravenou z meziproduktů podle vynálezu, obsahují l nbbdy nebo kapsle přibližné 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodně ptu většinu použiti.Such formulations comprise pharmaceutically acceptable carriers selected with respect to the mode of administration and the current pharmaceutical practice. For example, they may be administered in the form of tablets, pills, powders, or granules containing excipients such as starch, milk sugar, certain types of clay, and the like. They may be administered in the form of capsules in admixture with the same or equal excitation. They may also be administered in the form of oral suspensions, dispersions, solutions, emulsions of syrups and elixirs, which may contain flavoring and coloring agents. For administering therapeutic agents, comprising. wherein the compound of formula (I), prepared from the intermediates of the invention, contains from about 0.01 mg to about 100 mg of the active ingredient; such formulations are suitably used for most applications.
Lékař určuje dávky, které jmiu n- jvhodncjšj pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. obi?í tie je však počáteční analgetjcka dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo vy rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až 300 mg/den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/denj přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.The physician determines the dosages that are most appropriate for each patient and depends on the patient's age, weight, response and route of administration. obi teenagers and those analgetjcka however, the initial dose for an adult of about 0.1 to about 750 mg per day in single or divided doses y. In many cases it is not necessary to exceed a daily dose of 100 mg. Preferred oral doses are about 1.0 to 300 mg / day. A preferred parenteral dose is about 0.1 to about 100 mg / day. A dose of about 0.1 to about 20 mg / day is preferred.
Sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu, se může používat pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapsle, obsahující účinnou látkou obesného vzorce I, se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním směsi do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí, používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla a mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I, připravené z meziproduktu podle vynálezu.The compounds of formula (I) prepared from the intermediates of the invention may be used to formulate liquid or solid preparations for oral or parenteral administration. Capsules containing the active ingredient of the formula I are prepared by mixing one part by weight of a compound of the formula I with 9 parts of an excipient such as starch or milk sugar and then filling the mixture into gelatin capsules so that each such gelatin capsule contains 100 parts of the mixture. Tablets containing a compound of formula (I) are prepared by formulating a suitable mixture of the active ingredient and standard ingredients used in the preparation of tablets, such as starch, binders and lubricants, so that each tablet contains about 0.1 to 100 mg of the active ingredient of formula I, prepared from an intermediate of the invention.
Příklad 1Example 1
Trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyjj -5-kyanocyklohexanonTrans-3- [2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylmethyl-heptyl) -phenyl] -5-cyanocyclohexanone
Do roztoku o teplotě zpětného toku 3,99 g /9,87 mmolu/ 5-|2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptal/fenyj -2-cyklohexen-l-onu v 6,65 ml ethylacetátu se přidá horký roztok 800 mg /11,9 /11,9 mmolu/ kyanidu draselného ve 2 ml vody a 2,3 ml ethanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a pak se přidá dalších 2,74 mmolů kyanidu draselného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 160 g silikagelu eluovaného 10 % systému acetonhexan za vzniku 3,02 g /71 % teorie/ žádané sloučeniny.To a solution of reflux temperature of 3.99 g (9.87 mmol) of 5- (2-benzyloxy-4- [1,1-dimethylheptal] phenyl-2-cyclohexen-1-one in 6.65 ml of ethyl acetate is added hot a solution of 800 mg (11.9 / 11.9 mmol) of potassium cyanide in 2 ml of water and 2.3 ml of ethanol. The reaction mixture is refluxed for two hours and then a further 2.74 mmol of potassium cyanide is added. The ether solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 160 g of silica gel eluting with 10% acetone / hexane to give 3.02 g (71% of theory) of the title compound.
Teplota tání: 79 °C /petroleumether/Melting point: 79 ° C (petroleum ether)
IR /CHClj/ 2202, 1706, 1600 a 1552 cm-1 IR (CHCl3) 2202, 1706, 1600 and 1552 cm @ -1
MR /m/e/ 431 /M+/, 414, 403, 346, 340 a 91.MR (m / e) 431 (M & lt ; + & gt ; ), 414, 403, 346, 340 and 91.
Příklad 2Example 2
Trans-3- [l-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenylJ-cis-5-kyanocyklohexanolTrans-3- [1-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] cis-5-cyanocyclohexanol
Do roztoku o teplotě 0 °C 3,02 g /7,00 mmolu/ trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/ /fenyf]-5-kyanodyklohexanonu v 50 ml methanolu se přidá 1?22 g /32,1 mmolu borohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml etheru. Organický extrakt se dvakrát promyje 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného systému 2 : 1 pentan : ether, čímž se postupně elucí získá 2,66 g /88 % teorie/ připravované sloučeniny.To a solution of 0.02 ° C 3.02 g (7.00 mmol) of trans-3- [2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) -phenyl] -5-cyanodyclohexanone in 50 ml of methanol was added 1-22 g. g / 32.1 mmol of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 ° C and then added to 500 mL of saturated sodium chloride solution and 300 mL of ether. The organic extract was washed twice with 500 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 200 g of silica gel eluting with a 2: 1 pentane: ether system to give 2.66 g (88% of theory) of the title compound sequentially.
Teplotá tání: 94 až 102 °C /pentan/Melting point: 94 to 102 ° C (pentane)
IR /CHClj/ 3413, 2222, 1612 a 1575 cm-1.IR (CHCl3) 3413, 2222, 1612 and 1575 cm @ -1 .
MS /m/e/ 433 /M+/.MS (m / e) 433 (M & lt ; + & gt ; ).
Příklad 3Example 3
Trans-3- ]2_-benzyloxy-4-/l, l-dimethylheptyl/fenyl] -trans-5-kyanocyklohexanolTrans-3-] 2-Benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -trans-5-cyanocyclohexanol
Směs 3,12 g /7,20 mmolu trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyj] -cis-5-kyanocyklohexanolu a 808 mg /7,20 mmolu/ t-butoxidu draselného ve 70 ml t-butanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. t-Butanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného. Rychle ochlazený zbytek se extrahuje etherem, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 124 g sililsagelu eluovaného 10 % systému aceton-hexan, čímž se získá 1,53 g /44 % teorie/ žádné sloučeniny.A mixture of 3.12 g (7.20 mmol) of trans-3- [2-benzyloxy-4- [1,1-dimethylmethylheptyl] phenyl] cis-5-cyanocyclohexanol and 808 mg (7.20 mmol) of potassium t-butoxide in 70 ml of t-butanol are maintained at reflux for 2.5 hours. The t-butanol was evaporated on a rotary evaporator and the residue was diluted with saturated sodium chloride solution. The rapidly cooled residue was extracted with ether, dried over magnesium sulfate and evaporated to an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 124 g of sililsagel eluting with 10% acetone-hexane to give 1.53 g (44% of theory) of no compound.
Teplota tání: 62 až 64 °C /petroleumether/Melting point: 62 to 64 ° C (petroleum ether)
IR /CHCI / 2247, 1597 a 1579 cm-1 IR (CHCl3) 2247, 1597 and 1579 cm @ -1
MS /m/e/ 433 /M+/, 348, 342, 305 a 91MS (m / e) 433 (M & lt ; + & gt ; ), 348, 342, 305 and 91
TMSTMS
PMR 0,83 /m, terminůlní methyl/, 2,8 až 3,9 CDC13 /dva methiny/, 4,25 /m, karbinolový methin/, 5,12 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,06 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,4 /s, phH/.PMR 0.83 (m, terminal methyl), 2.8-3.9 CDCl3 (two methines), 4.25 (m, carbinol methine), 5.12 (s, benzylic methylene), 6.9 (m) , ArH], 7.06 (d, J = 8 Hz, ArH) and 7.4 (s, phH).
Příklad 4Example 4
Cis-3- f2-benzy loxy-4-/l, 1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanolCis-3- (2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl) -cis-5-cyanocyclohexanol
Za použití způsobu podle příkladu 2 poskytuje 1,11 g /2,58 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimet.hylheptyl/fenyi] -5-kyanocyklehaxononu 949 mg /84 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.Using the method of Example 2, 1.11 g (2.58 mmol) of cis-3- [2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -5-cyanocyclehaxonone gave 949 mg (84% of theory). the desired compound as an oil.
IR /CHC13/ 3571, 3389, 2232, 1612 a 1574 cm1 IR / CHC1 3/3571, 3389, 2232, 1612 and 1574 cm -1
TMSTMS
PMR(/ 0,83 /m, terminální methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,70 /m, karbinolový methin/ cdci3 PMR (0.83 (m, terminal methyl), 1.25 (s, gem dimethyl), 3.70 (m, carbinol methine / cdci 3)
5.10 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,09 /d, J : 8 Hz, ArH/ a 7,41 /s, PhH/.5.10 (s, benzylic methylene), 6.9 (m, ArH), 7.09 (d, J: 8 Hz, ArH) and 7.41 (s, PhH).
Příklad 5Example 5
Cis-3-j2-benzyloxy-4-/l,l-dimethylheptyl/fenyl] -5-cishydroxycyklohexankarboxaldehydCis-3- (2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl) -5-cishydroxycyclohexanecarboxaldehyde
Do roztoku o teplotě -65 °C 704 mg /1,62 mmolu/ císt3-Í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanolu v 30 ml toluenu se přidá 3,40 ml /3,40 ml /3,4 mmolu/ diisobutylalumlniumhydridu /IM v toluenu/. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C a pak se vlije do směsi zředěné kyseliny sírové a ledu. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje etherem, extrakt se usuší síranem horečnatým a odpaří se, čímž se získá ve kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina ve formě oleje.To a solution of -65 ° C 704 mg (1.62 mmol) of 3- (2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl) cis-5-cyanocyclohexanol in 30 ml of toluene was added 3.40 ml. 3.40 ml (3.4 mmol) of diisobutylaluminum hydride (1M in toluene). The reaction mixture was allowed to warm to -5 ° C and then poured into a mixture of dilute sulfuric acid and ice. The rapidly cooled reaction mixture was extracted with ether, dried over magnesium sulfate and evaporated to give the title compound as an oil in quantitative yield.
Ir /CHC13/ 3165, 1730, 1612 a 1574 cm-1 Ir / CHC1 3/3165, 1730, 1612 and 1574 cm -1
MS /m/e/ 436 /M+/, 408 a 350MS (m / e) 436 (M & lt ; + & gt ; ), 408 and 350
TMSTMS
PMR r 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl·/, 3,7 /m, karbinolový methin/, cdci3 PMR r 0.83 (m, terminal methyl), 1.23 (s, gem dimethyl ·), 3.7 (m, carbinol methine), cdci 3
5.11 /s, benzylický methylen/, 6,85 /m, ArH/, 7,35 /m, PhH/ a 9,60 /bs, CHO/.5.11 (s, benzylic methylene), 6.85 (m, ArH), 7.35 (m, PhH) and 9.60 (bs, CHO).
Příklad 6Example 6
Cis-3-í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethýlheptyl/fenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanolCis-3- (2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl) -cis-5-hydroxymethylcyclohexanol
Za použití způsobu podle příkladu 2 se převádí 700 mg /1,60 mmolu/ cis-3-[j2-benzyloxy-4 -/1,l-dimethylheptyl/-fenyl] -5-cis-hydroxycyklohexankarbosaldehydu na 208 mg /30 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.Using the method of Example 2, 700 mg (1.60 mmol) of cis-3- [β-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) -phenyl] -5-cis-hydroxycyclohexanecarbosaldehyde was converted to 208 mg / 30% of theory. the desired compound in the form of an oil.
MS /m/e/ 438 /M+/MS (m / e) 438 (M & lt ; + & gt ; )
TMSTMS
PMR0 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl/, 2,7 až 4,0 /m, 4H/, 5,09 cdci3 /s, benzylický methylen/, b, 90 /m, ArII/, 7,10 /d, J - 8 Hz, ArH/ a 7,38 /s, PhH/.PMR0 0.83 (m, terminal methyl), 1.23 (s, gem dimethyl), 2.7-4.0 (m, 4H), 5.09 cdci 3 (s, benzylic methylene), b, 90] m, ArII), 7.10 (d, J = 8 Hz, ArH) and 7.38 (s, PhH).
Příklad 7Example 7
Cis-3- [4-/1,1-dimethylheptyl/- 2-hvdroxyfenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanolCis-3- [4- (1,1-dimethylheptyl) -2-hydroxyphenyl] -cis-5-hydroxymethylcyclohexanol
Smós 208 my /0,4/5 hiiiíiO ;/ c ΐ κ-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dime thylheptyl/fenyl]-cis-5-hydroxymethy 1 cyklobcx.iuo í i .ι íuu ir-i pd/C/5o 5 vody v 10 ml ethanolu se míchá za tlaku pLynncho vodíku o,) .MPa ρ«- i l>u 45 minut pri teploto místnosti. Reakční směs se zfiltruje křeniolinoii a filtrát st <.>dp,.u í ui - nizen/ho tlaku za vzniku pevné látky. Překrystalováním surového pevného produktu z di i suptepyLeLheru se získá 127 mg žádané sloučeniny.A mixture of 208 my (0.4 / 5 h) / trans-3- [2-benzyloxy-4- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -cis-5-hydroxymethylcyclobenzoyloxy of water in 10 ml of ethanol was stirred at room temperature for 45 minutes under a hydrogen pressure of 10 bar. The reaction mixture was filtered through diatomaceous earth and the filtrate under reduced pressure to give a solid. Recrystallization of the crude solid product from diol suptepyLeher yielded 127 mg of the desired compound.
Teplota tání: 12b až 127 'V /vi.ff - pěti ulcumether/Melting point: 12b to 127'V (v.ff - five ulcumether)
IR /CHCI / 3597 , 333 3, I 62 i j 1587 lU 1 IR / I / 3597, 333 3, I ij 62 1 1587 IU
HRMS /m/c/ 348, 2662 /M+, vypočten·· pro C , JI j(o i : 348, 2655/, 330, 299, 287, 263 a 245. PMR /CDC13, D^-DMSO/ ¢.),85 /m, i« r no ;, u i:, i methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,5 /m, karbinolový methylen/, 3,8 /m, karbrv.d. :·.« »n j1, h,tí /m, ArH/ a 7,07 /d, J z 8 Hz, ArH/.HRMS / M / C / 348, 2662 / M +, calc'd for C ·· JI j (oi: 348, 2655 /, 330, 299, 287, 263 and 245. PMR / CDC1 3, D-DMSO / ¢ 85 (m, methyl), methyl (1.25), dimethyl dimethyl (3.5), carbinol methylene (3.8), carb. ·. "" Nj 1 h, Ti / m, ArH and / 7.07 / d, J of 8Hz, Ar /.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18879580A | 1980-09-19 | 1980-09-19 | |
| CS816764A CS242871B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS48783A2 CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242879B2 true CS242879B2 (en) | 1986-05-15 |
Family
ID=25746388
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84662A CS243480B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of new 3-(2-hydroxy-4/-(substituted)phenyl-4 or 5substituted) cycloalkanes prepararation |
| CS83488A CS242880B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4(substituted)phenyl-cycloalcanone preparation |
| CS83487A CS242879B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-benzyloxy-4-(substituted)phenyl-5-cyanocycloalcanone preparation |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS84662A CS243480B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of new 3-(2-hydroxy-4/-(substituted)phenyl-4 or 5substituted) cycloalkanes prepararation |
| CS83488A CS242880B2 (en) | 1980-09-19 | 1981-09-14 | Method of 3-(2-hydroxy-4(substituted)phenyl-cycloalcanone preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS243480B2 (en) |
-
1981
- 1981-09-14 CS CS84662A patent/CS243480B2/en unknown
- 1981-09-14 CS CS83488A patent/CS242880B2/en unknown
- 1981-09-14 CS CS83487A patent/CS242879B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS243480B2 (en) | 1986-06-12 |
| CS48783A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS8300488A1 (en) | 1985-08-15 |
| CS66284A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS242880B2 (en) | 1986-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| SU969164A3 (en) | Process for producing derivatives of phthalimidine or their salts | |
| US4668687A (en) | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones | |
| DE68906816T2 (en) | Piperidine and piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. | |
| CH617938A5 (en) | ||
| JP2007506741A (en) | Pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptors | |
| UA47396C2 (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, method for their preparation and pharmaceutical composition on their basis (variants), method for its preparation and method of treatment of neurogenic inflammation | |
| JPH07291964A (en) | New piperidine derivative of benzimidazole | |
| DE69515177T2 (en) | TETRAHYDROPYRIDINYL METHYL DERIVATIVES OF PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE | |
| JP2519880B2 (en) | Piperididenedihydro-dibenzo [a, b] cycloheptenes and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH02134368A (en) | Novel pyridyl- and pyridimyl derivative | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| CS216502B2 (en) | Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons | |
| USRE30024E (en) | 4-Amino (or hydrazino)-2-(pyridinyl)pyrimidines | |
| CS242879B2 (en) | Method of 3-(2-benzyloxy-4-(substituted)phenyl-5-cyanocycloalcanone preparation | |
| EP0336555B1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
| US4304911A (en) | Benzoylphenyl lower alkanoyl piperidines | |
| JPS59176255A (en) | 2-(2-hydroxy-4-(substituted)phenyl)piperidine compound | |
| US3851059A (en) | Method for the stimulation of appetite in patients | |
| US3637712A (en) | Piperidylpropanol compounds | |
| DE2042504A1 (en) | New derivatives of furan, thiophene and thiazole | |
| US4077955A (en) | Amino derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxopyrido[2,2-b]-pyrazine carboxylic acids and esters | |
| GB2162843A (en) | Piperazine derivatives | |
| US4032523A (en) | 4-amino (or halo or hydroxy or hydrazino)-2-(pyridinyl)pyrimidines |