CS242879B2 - Process for preparing 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl] -5-cyanocycloalkanone - Google Patents

Process for preparing 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl] -5-cyanocycloalkanone Download PDF

Info

Publication number
CS242879B2
CS242879B2 CS83487A CS48783A CS242879B2 CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2 CS 83487 A CS83487 A CS 83487A CS 48783 A CS48783 A CS 48783A CS 242879 B2 CS242879 B2 CS 242879B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alk
carbon atoms
phenyl
formula
Prior art date
Application number
CS83487A
Other languages
Czech (cs)
Other versions
CS48783A2 (en
Inventor
Michael Ross Johnson
Lawrence Sherman Melvin
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority claimed from CS816764A external-priority patent/CS242871B2/en
Publication of CS48783A2 publication Critical patent/CS48783A2/en
Publication of CS242879B2 publication Critical patent/CS242879B2/en

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Způsob přípravy 3- [2-benzyloxy-4-/substituovaného/-fenyl] -5-kyanocykloalkanonu obecného vzorce při kterém se nechává reagovat sloučenina Z—W s kyanidem - sodným nebo s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle. Sloučenina je hodnotným meziproduktem pro přípravu farmaceuticky účinných látek.A method for preparing 3-[2-benzyloxy-4-(substituted)-phenyl]-5-cyanocycloalkanone of the general formula wherein the compound Z—W is reacted with sodium cyanide or potassium cyanide in an aqueous solvent. The compound is a valuable intermediate for the preparation of pharmaceutically active substances.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových 3-]2-benzyloxy-4-/substituovaných/fenyl-4-/nebo 5-/kyano-5-kyanocykloalkanů vhodných pro přípravu nových 3- [2-hydroxy-4-/substituovaných/ fenylj -4/nebo 5-substituovaných /oykloalkanonů a oykloalkanolů, které mají analgetioké vlastnosti a působí proti zvracení.The invention relates to a process for the preparation of novel 3-[2-benzyloxy-4-(substituted)phenyl-4- or 5-cyano-5-cyanocycloalkanes suitable for the preparation of novel 3-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]-4-(or 5-substituted)cycloalkanones and cycloalkanols having analgesic and antiemetic properties.

Nehledě na současnou dostupnost četných analgetických prostředků se stále hledají nové a zlepšené prostředky pro omezování širokého oboru bolestí a obtíži, které by byly spojeny s minimálními vedlejšími účinky. Nejběžněji používaný prostředek aspirin, nemá praktického významu proti velkým bolestem a je známo, že má různé, nežádoucí, vedlejší účinky. Jiné analgetioké prostředky, jako je meperidln, kodeln a morfln, vykazují návykovou závislost na jejich podávání. Potřeba zlepšeného a účinného analgetiokého prostředku je proto naprosto jasná.Despite the current availability of numerous analgesic agents, there is a continuing need for new and improved agents for the control of a wide range of pain and discomfort with minimal side effects. The most commonly used agent, aspirin, is of no practical use against severe pain and is known to have various undesirable side effects. Other analgesic agents, such as meperidine, codeine, and morphine, are addictive. The need for an improved and effective analgesic agent is therefore clear.

Sloučeniny(použitelné jako analgetioké prostředky, jako uklidňující prostředky, sedativa, prostředky proti úzkosti a/nebo prostředky proti křečím, jako diuretika a prostředky proti průjmům jsou popsány v belgickém patentovém spisu číslo 870 404 a 870 402, které byly oba uděleny 12. března 1977. Belgický patentový spis číslo 870 404 popisuje 5- ]j-hydroxy-4-/substituované/fenyl]cykloalkanony a cykloalkanoly, které mohou mít v poloze 4 cykloalkanonového nebo cykloalkanolového zbytku jakožto substituent alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu; nebo mohou mít v poloze 5 alkylový substituent. Belgický patentový spis číslo 870 402 popisuje určité fenoly substituované v v poloze 2 acyklickými substituenty, zvláště popisuje 2-hydroxyalkyl-4-/substituované/fenoly a 2-/oxyalkyl/4-/substituované/fenoly.Compounds useful as analgesics, tranquilizers, sedatives, anxiolytics and/or anticonvulsants, diuretics and antidiarrheals are described in Belgian Patent Specification Nos. 870,404 and 870,402, both granted on March 12, 1977. Belgian Patent Specification No. 870,404 describes 5-[1,2-hydroxy-4-substituted-phenyl]cycloalkanones and cycloalkanols which may have an alkyl, alkenyl, phenyl or phenylalkyl substituent in the 4-position of the cycloalkanone or cycloalkanol residue; or may have an alkyl substituent in the 5-position. Belgian Patent Specification No. 870,402 describes certain phenols substituted in the 2-position with acyclic substituents, in particular 2-hydroxyalkyl-4-substituted-phenyls and 2-(oxyalkyl)-4-(substituted)phenols.

Americký patentový spis, zveřejněný 27. dubna 1971, číslo 3 576 887 popisuje řadu 1-/1hydroxy-alkyl-2-/o-hydroxyfenyl/cyklohexanů, které mají vlastnosti potlačující centrální nervový systém.U.S. Patent No. 3,576,887, issued April 27, 1971, describes a series of 1-(1-hydroxy-alkyl-2-(o-hydroxyphenyl)cyclohexanes which have central nervous system depressant properties.

Současně podávaná přihláška vynálezu D.P.C. /Ph/ 6248, o názvu Farmakologicky účinné 4- [2-hydroxy-4-/substituované/fenyí] naftalen-2-/lH/ony a 4- |2-hydroxy-4-substituované/fenyl] naftalen-2-oly, jejich deriváty a meziprodukty, popisuje řadu 4- [2-hydroxy-4-/substltuovaných/-fenyl] naftalen-2-/lH/onů a 4-j2-hydroxy-4-/substituovanýoh/feny^ naftalen-2-/lH/olů, vhodných jakožto prostředky ovlivňující nervovou soustavu a vhodných jakožto prostředky proti zvracení.The co-filed patent application D.P.C. /Ph/ 6248, entitled Pharmacologically active 4- [2-hydroxy-4- /substituted/phenyl] naphthalen-2- /1H/ones and 4- |2-hydroxy-4-substituted/phenyl] naphthalen-2-ols, their derivatives and intermediates, describes a series of 4- [2-hydroxy-4- /substituted/phenyl] naphthalen-2- /1H/ones and 4-j2-hydroxy-4- /substituted/phenyl^ naphthalen-2- /1H/ols, useful as agents affecting the nervous system and useful as antiemetics.

Americký patentový spis číslo 3 974 157 popisuje 2-fenylcyklóhexanony, které mohou mít na fenylovém jádru až dva substituenty z oboru zahrnujícího alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, jakožto meziprodukty pro přípravu l-/aminoalkyl/-2-fenylcyklohexanolu, který je vhodný jako analgetický prostředek, jako lokální anestetikum a jako prostředek proti zvracení.U.S. Patent No. 3,974,157 describes 2-phenylcyclohexanones, which may have up to two substituents on the phenyl ring from the group consisting of alkyl, hydroxy or alkoxy, as intermediates for the preparation of 1-(aminoalkyl)-2-phenylcyclohexanol, which is useful as an analgesic, as a local anesthetic and as an antiemetic.

V referátovém časopise Chemical Abstracts 85, 176952f /1976/ se odkazuje na četné 3-fenyl- a 3-'fenylalkyloyklohexanony jakožto meziprodukty pro přípravu 2-aminomethyl-3-fenylcyklohexanonů nebo 2-aminomethyl-3-fenylalkylcyklohexanonů, které mají analgetioké a sedativní působení a může se jich používat rovněž jako přísad antidepresivních prostředků a jako přísad prostředků proti křečím.The journal Chemical Abstracts 85, 176952f /1976/ refers to numerous 3-phenyl- and 3-phenylalkylcyclohexanones as intermediates for the preparation of 2-aminomethyl-3-phenylcyclohexanones or 2-aminomethyl-3-phenylalkylcyclohexanones, which have analgesic and sedative effects and can also be used as additives in antidepressants and as additives in anticonvulsants.

Účinné látky přepravitelné za použití meziproduktů vyrobených způsobem podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec IThe active ingredients transportable using the intermediates produced by the process of this invention have the general formula I

H R s 0R1 s íHR with 0R 1 with í

Ύ a a připravují se ze sloučenin obecného vzorce II s °1 '-Y V:.,. /l!/’ z w kde znamenáΎ aa are prepared from compounds of general formula II with °1 '- Y V:.,. /l!/ ' zw where means

R atom vodíku, hydroxyskupinu, alkynoyiskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aminoskupinu nebo acetamidoskupinu, atom vodíku, benzylovou skupinu, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, skupinu vzorce P/O//OH/2 a její monosodnou sůl, disodnou sůl a draselnou sůl, skupinu vzorce -CO/CH2/2COOH a její sodné nebo draselné soli nebo skupinu vzorce -CO/CH^/pNR^R^, kde znamená p nulu nebo celé číslo 1 až 4,R is a hydrogen atom, a hydroxy group, an alkynyl group with 1 to 5 carbon atoms, an amino group or an acetamido group, a hydrogen atom, a benzyl group, an alkanoyl group with 1 to 5 carbon atoms, a group of the formula P/O//OH/ 2 and its monosodium salt, disodium salt and potassium salt, a group of the formula -CO/CH 2 / 2 COOH and its sodium or potassium salts or a group of the formula -CO/CH^/pNR^R^, where p is zero or an integer from 1 to 4,

R^ a Rg vždy jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh piperidinový, pyrrolový, pyrrolidinový, morfolinový a N-alkylpiperazinový s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s celé číslo 1 nebo 2,R^ and Rg are each individually a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, or together with the nitrogen atom to which they are attached, a five- or six-membered heterocyclic ring of piperidine, pyrrole, pyrrolidine, morpholine and N-alkylpiperazine with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl portion, with an integer of 1 or 2,

Y skupinu obecného vzorce -CH/R^/CH/R^Z-nebo obecného vzorce CH/Rg/CH2, kde znamenáY a group of the general formula -CH/R^/CH/R^Z- or of the general formula CH/Rg/CH 2 , where

R2 atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 2 is a hydrogen atom or a methyl group,

R2 hydroxyskupinu nebo substituent X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,R 2 is a hydroxy group or the substituent X is a substituted alkyl group with 1 to 6 carbon atoms,

R3 hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo substituentem X substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku kde znamenáR 3 represents a hydroxy group, a cyano group or an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms substituted by a substituent X where

X skupinu obecného vzorce -ORg, -NRgR.?, -COOR^, -CONR^Rg nebo oxoskupinu, kde znamenáX a group of the general formula -ORg, -NRgR.?, -COOR^, -CONR^Rg or an oxo group, where

Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu,Rg is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an acetyl group,

R? a Rg vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, za podmínky, že v případě, kdy X znamená skupinu obecného vzorce -NRgR?, -COOR?,nebo -CONR^Rg je tato skupina vázána na koncovém atomu uhlíku substituentu R2 nebo Rg, a v případě, kdy Rg znamená acetylovou skupinu, pak R? znamená atom vodíku,R? and Rg are each a hydrogen atom or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, provided that in the case where X represents a group of the general formula -NRgR?, -COOR?, or -CONR^Rg this group is bonded to the terminal carbon atom of the substituent R 2 or Rg, and in the case where Rg represents an acetyl group, then R? represents a hydrogen atom,

W atom vodíku, pyridilovou skupinu nebo skupinu obecného vzorceW is a hydrogen atom, a pyridyl group or a group of the general formula

kde znamenáwhere means

Wg atom vodíku, atom chloru nebo atom fluoru, za podmínky, že v případě, kdy W znamená atom vodíku, znamenáWg is a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom, provided that when W is a hydrogen atom, it means

Z a/alkylenovou skupinu s 5 až 13 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -O- /alk2/n skupinu, kde znamená každé /alkg/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 13 atomy uhlíku každé man nulu nebo Číslo 1, /alkj/ plus /alk2/ je alespoň 5 a nejvýše 13 a že alespoň za podmínky, že suma atomů uhlíku v jeden ze symbolů man znamená číslo 1 vodíku, znamená Z a/ alkylenovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku nebo b/ -/alk1/m -0 /alk2/ri skupinu, a za podmínky, že v případě, kdy W neznamená atom kde znamená každé /alk^/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma uhlíku v /alk1/ plus /alk2/ je alespoň 3 a nejvýše 8 a že alespóň jeden ze symbolů man znamenají číslo 1. ,Z a/alkylene group with 5 to 13 carbon atoms or b/ -/alk 1 / m -O- /alk 2 / n group, where each /alk k / and /alk 2 / alkylene group with 1 to 13 carbon atoms each man is zero or the number 1, /alk j / plus /alk 2 / is at least 5 and at most 13 and that at least with the proviso that the sum of the carbon atoms in one of the symbols man is the number 1 hydrogen, Z a/ alkylene group with 3 to 8 carbon atoms or b/ -/alk 1 / m -0 /alk 2 / ri group, and with the proviso that in the case where W does not mean an atom where each /alk ^ / and /alk 2 / alkylene group with 1 to 8 carbon atoms and each man is zero or the number 1, provided that the sum of the carbon in /alk 1 / plus /alk 2 / is at least 3 and at most 8 and that at least one of the symbols man means the number 1. ,

V každém obecném vzorci I a II má skupina symbolu Y proměnlivou polohu v cykloalkylovém podílu v tom smyslu, že R2 je vždy substituentem v poloze 4 a každé RÍJ a R3 je vždy substituentem v poloze 5.In each of the general formulas I and II, the group of the symbol Y has a variable position in the cycloalkyl moiety in the sense that R 2 is always a substituent in the 4-position and each R 1 and R 3 is always a substituent in the 5-position.

Jak shora uvedeno, jsou účinné rovněž farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I, popřípadě obecného vzorce II, které obsahují jednu nebo několik zásaditých skupin. Zpravidla takové sloučeniny, ve kterých W znamená pyridylovou skupinu a/nebo skupina 0Rx znamená zásaditý esterový podíl, R2 aminoalkylovou skupinu a R aminoskupinu, jsou vhodné pro přípravu takových adičních solí s kyselinami.As mentioned above, pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula I or formula II which contain one or more basic groups are also effective. In general, compounds in which W is a pyridyl group and/or the group OR x is a basic ester moiety, R 2 is an aminoalkyl group and R is an amino group are suitable for the preparation of such acid addition salts.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají více než jednu zásaditou skupinu, jsou ostatně vhodné pro přípravu polyadičních solí s kyselinami.Compounds of the general formula I which have more than one basic group are moreover suitable for the preparation of polyaddition salts with acids.

Jakožto typické příklady takových farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami se uvádějí soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, a dusičnan, dále soli s organickými kyselinami, jako jsou citrát, acetát, sulfosalicylát, tartrát, glykolát, malonát, malát, maleát, pamoát, salicylát, stearát, ftalát, sukcinát, glukonát, 2-hydroxy-3-naftoát, laktát, mandlát a methansulfonát.Typical examples of such pharmaceutically acceptable acid addition salts include salts with mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, and nitrate, and salts with organic acids such as citrate, acetate, sulfosalicylate, tartrate, glycolate, malonate, malate, maleate, pamoate, salicylate, stearate, phthalate, succinate, gluconate, 2-hydroxy-3-naphthoate, lactate, mandelate, and methanesulfonate.

Vynález se týká způsobu přípravy meziproduktů pro sloučeniny obecného vzorce I a II, který má obecný vzorec IIIThe invention relates to a process for the preparation of intermediates for compounds of general formula I and II, which have the general formula III

kde s, Z a W mají shýra uvedený význam, obecného vzorce IVwhere s, Z and W have the meanings given above, of general formula IV

že se nechá reagovat sloučenina /IV/, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s kyanidem sodným nebo s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle a popřípadě se redukuje oxosioučenina obecného vzorce III za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny a/nebo se popřípadě převádí skupina CN sloučeniny obecného vzorce III na formylovou skupinu reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a/nebo se pak formylový derivát redukuje na odpovídající hydroxymethylový derivát.that the compound /IV/, where the individual symbols have the above-mentioned meaning, is reacted with sodium cyanide or potassium cyanide in an aqueous solvent and optionally the oxosulfate of the general formula III is reduced to form the corresponding hydroxy compound and/or optionally the CN group of the compound of the general formula III is converted to a formyl group by reaction with diisobutylaluminum hydride and/or the formyl derivative is then reduced to the corresponding hydroxymethyl derivative.

Sloučeniny obsahují asymetrické centrum v poloze 3, 4 a 5 v cykloalkylovém podílu a mohou obsahovat ještě další přídavná asymetrická centra v podílu -Z-W fenylového jádra. Vztah trans mezi substituenty v poloze 3a4a3a5na cykloalkylovém podílu je výhodnější pro kvantitativně vyšší biologickou účinnost farmaceuticky účinných látek připravených ze sloučenin vyrobených podle vynálezu.The compounds contain an asymmetric center at positions 3, 4 and 5 in the cycloalkyl moiety and may contain additional asymmetric centers in the -Z-W moiety of the phenyl ring. The trans relationship between the substituents at positions 3a4a3a5 on the cycloalkyl moiety is preferred for quantitatively higher biological efficacy of the pharmaceutically active substances prepared from the compounds produced according to the invention.

Ve shora uvedených vzorcích jsou sloučeniny vyznačeny jako racemické. Uváděné obecné vzorce však zahrnují vždy reacemické modifikace sloučenin, jakož také diastereomerní směsi, čisté enanciomery a diastereomery. Užitečnost racemické směsi, diastereomerní směsi a čistých enanciomerů a diastereomerů se zajištuje dále popsanými biologickými zkouškami.In the above formulas, the compounds are designated as racemic. However, the general formulas given always include racemic modifications of the compounds, as well as diastereomeric mixtures, pure enantiomers and diastereomers. The usefulness of the racemic mixture, diastereomeric mixture and pure enantiomers and diastereomers is confirmed by the biological tests described below.

Se zřetelem na svoji vyšší biologickou účinnost jsou z popsaných sloučenin výhodné sloučeniny obecného vzorce I a II, kde každé R znamená hydroxyskupinu nebo acetamidoskupinu, R1 atom vodíku R!J atom vodíku nebo methylovou skupinu, každé a vždy hydroxyalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, karboalkoxyalkylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylovou skupinu a Z a W mají dále uvedený význam.In view of their higher biological activity, preferred compounds of the general formula I and II are those described, where each R represents a hydroxy group or an acetamido group, R 1 is a hydrogen atom, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, each and every one represents a hydroxyalkyl group, an alkoxyalkyl group, a carboalkoxyalkyl group or a dialkylaminoalkyl group, and Z and W have the meanings given below.

alkylenová skupina se 7 až 11 atomy uhlíku alkylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku atom vodíku skupina obecného vzorcealkylene group with 7 to 11 carbon atoms alkylene group with 4 to 7 carbon atoms hydrogen atom group of the general formula

0,1 nebo pyridylová skupina skupina obecného vzorce nebo pyridilová skupina, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk^/ je alespoň 4 a nejvýše atomy uhlíku, za podmínky, /alk2/0.1 or a pyridyl group a group of the general formula or a pyridyl group, wherein each /alk^/ and /alk2/ represents an alkylene group with 1 to that the sum of carbon atoms in /alk^/ plus /alk^/ is at least 4 and at most carbon atoms, provided that / alk 2 /

0,1 atom vodíku, přičemž každé /alk^/ a /alk2/ znamená alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk2/ je alespoň 7 a nejvýše 11.0.1 hydrogen atom, wherein each /alk^/ and /alk 2 / represents an alkylene group having 1 to 11 carbon atoms, provided that the sum of the carbon atoms in /alk^/ plus /alk 2 / is at least 7 and at most 11.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde znamená:Preferred are compounds of general formula I and II, where means:

R2 a vždy atom vodíku,R 2 and always a hydrogen atom,

Z skupinu vzorce C/CH^/2/CH2/g aZ group of the formula C/CH^/ 2 /CH 2 / g a

W atom vodíku;W is a hydrogen atom;

Z alkylenovou skupinu s 4 až 7 atomy uhlíku aZ an alkylene group with 4 to 7 carbon atoms and

W fenylovou skupinu;W is a phenyl group;

Z -0-alkylenovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku aZ -O-alkylene group with 7 to 9 carbon atoms and

W atom vodíku;W is a hydrogen atom;

Z -0-alkylenovou skupinu se 4 až 5 atomy uhlíku aZ -O-alkylene group with 4 to 5 carbon atoms and

W fenylovou skupinu;W is a phenyl group;

R v obecném vzorci I hydroxyskupinu /cis a trans forma/:R in general formula I represents a hydroxy group /cis and trans form/:

R2 -hydroxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku nebo IX/ -methoxyalkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu;R 2 is a -hydroxyalkyl group with 2 to 4 carbon atoms or a -methoxyalkyl group with 2 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety;

R3 hydroxyalkylovou nebo methoxyalkylovou skupinu.R 3 is a hydroxyalkyl or methoxyalkyl group.

Obvzláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R, R^, Z a W mají shora uvedený význam pro výhodné sloučeniny; Rj znamená 3-hydroxypropylovou skupinu nebo 3-methoxypropylovou skupinu a R^ znamená hydroxymethylovou skupinu. 1-Forma sloučenin obecného vzorce I a II je výhodnější než d-forma.Particularly preferred are compounds of the general formula I and II, wherein R, R, Z and W have the meanings given above for the preferred compounds; R is 3-hydroxypropyl or 3-methoxypropyl and R is hydroxymethyl. The 1-form of the compounds of the general formula I and II is more preferred than the d-form.

Výchozími látkami pro způsob podle vynálezu jsou vhodné 5-£2-benzyloxy-4-/z-W-substituované/fenyl]-2-cykloalken-l-ony, jejichž příprava je popsána v belgickém patentovém spisu číslo 870 404, zveřejněném 12. března 1979. Nukleofilní adice prvků HCN při způsobu podle vynálezů na 2-cykloalken-l-onové sloučeniny jejich reakcí s vodným kyanidem draselným nebo s vodným kyanidem sodným poskytuje odpovídající trans-3-^2-benzyloxy-4-/Z-W-substituované/ fenyl]-5-kyanocykloalkanofty, které jsou hodnotnými meziprodukty. Redukce oxoskupiny cykloalkanonového podílu borohydridem sodným vede k odpovídající transcis hydroxysloučenině. Ta se převádí na odpovídající transtrans sloučeninu udržováním na teplotě zpětného toku v terc.butanolovém roztoku v přítomnosti terc.-butoxidu draselného.Suitable starting materials for the process according to the invention are 5-(2-benzyloxy-4-(2-N-substituted)phenyl)-2-cycloalken-1-ones, the preparation of which is described in Belgian Patent Specification No. 870,404, published on March 12, 1979. The nucleophilic addition of HCN elements in the process according to the invention to 2-cycloalken-1-one compounds by their reaction with aqueous potassium cyanide or aqueous sodium cyanide provides the corresponding trans-3-(2-benzyloxy-4-(2-N-substituted)phenyl)-5-cyanocycloalkanes, which are valuable intermediates. Reduction of the oxo group of the cycloalkanone moiety with sodium borohydride leads to the corresponding trans-cis hydroxy compound. This is converted to the corresponding trans-trans compound by refluxing in a tert-butanol solution in the presence of potassium tert-butoxide.

Stereomerhí cis-3- £2-benzyloxy-4-/Z-W-substitupvané/fenyíJ-cis-5-kyanocykloalkanoly se připravují oxidací transtrans stereoisomerů za použití například Jonesova reakčního činidla, následovanou redukcí borohydridem sodným takto produkovaného cis-3- [2-benzyloxy-4-/Z-W-substituovaného/fenyjj- -5-kyanocykloalkanonu.Stereomeric cis-3-[2-benzyloxy-4-(Z-N-substituted)phenyl]-cis-5-cyanocycloalkanols are prepared by oxidation of the transtrans stereoisomers using, for example, Jones' reagent, followed by reduction with sodium borohydride of the thus produced cis-3-[2-benzyloxy-4-(Z-N-substituted)phenyl]-5-cyanocycloalkanone.

Každý se shora uvedených 5-kyanocykloalkaíiolových derivátů je také hodnotným meziproduktem. Kyanoskupina se snadno převádí redukcí diisobutylaluminiumhydridem /DIBAL-H/ na odpovídající formylový derivát.. Při tomto způsobu se nechává reagovat kyanoderivát s diisobutylaluminiumhydridem v množství dvou ekvivalentů v toluenu při nízké teplotě, například při teplotě,O až -65 °C, načež se reakční produkt zpracovává zředěnou kyselinou, například zředěnou minerální kyselinou, jako je například kyselina sírová. Formylový derivát se získá obvyklými způsoby, jako je extrakce etherem a odpaření rozpouštědla. Redukce formylového derivátu, například borhydrldem sodným, vede k odpovídajícímu hydroxymethylovému derivátu.Each of the above 5-cyanocycloalkaliol derivatives is also a valuable intermediate. The cyano group is readily converted by reduction with diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) to the corresponding formyl derivative. In this process, the cyano derivative is reacted with two equivalents of diisobutylaluminum hydride in toluene at low temperature, for example, at a temperature of 0 to -65 ° C, after which the reaction product is treated with a dilute acid, for example, a dilute mineral acid such as sulfuric acid. The formyl derivative is obtained by conventional methods, such as extraction with ether and evaporation of the solvent. Reduction of the formyl derivative, for example with sodium borohydride, leads to the corresponding hydroxymethyl derivative.

Při shora uvedených reakcích se používá benzyletherového derivátu 3-/2-hydroxy-4-/Z-Wsubstituovaného/fenyl/-5-kyanocykloalkanolu jakožto reakčního činidla, aby se předešlo reakcím na fenylové hydroxylové skupině. Chránící benzylová skupina se pak odstraní o sobě známými způsoby při výrobě účinných sloučenin.In the above reactions, the benzyl ether derivative of 3-(2-hydroxy-4-(Z-substituted)phenyl)-5-cyanocycloalkanol is used as a reagent to prevent reactions at the phenyl hydroxyl group. The protecting benzyl group is then removed by methods known per se in the preparation of the active compounds.

5-Hydroxymethylové a 5-formylové deriváty jsou meziprodukty pro přípravu jiných hodnotných sloučenin shora popsanými reakcemi se zřetelem na konverzi hydroxyalkylové a oxoalkylové skupiny ve významu symbolu Rj.The 5-Hydroxymethyl and 5-formyl derivatives are intermediates for the preparation of other valuable compounds by the reactions described above with respect to the conversion of the hydroxyalkyl and oxoalkyl groups in the meaning of the symbol R1.

Analgetické vlastnosti sloučenin připravitelných z produktů připravených způsobem podle vynálezu se stanoví zkouškami založenými na stimulu zachycujícím škodlivé podněty. Připomíná, se', že sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R1 znamená benzylovou skupinu, nejsou farmakologicky účinné pro popsané účely, jsou však vhodné jako meziprodukty pro sloučeniny obecného vzorce I a II, kde R^ znamená atom vodíku.The analgesic properties of the compounds obtainable from the products prepared according to the invention are determined by tests based on a stimulus capturing noxious stimuli. It is recalled that the compounds of general formula I and II, where R 1 represents a benzyl group, are not pharmacologically active for the purposes described, but are useful as intermediates for the compounds of general formula I and II, where R 2 represents a hydrogen atom.

Zkoušky založené na stimulu zachycujícím škodlivé tepelné podněty a/ Analgetická zkouška myši na horké destičceTests based on a stimulus capturing noxious thermal stimuli and/or Mouse hot plate analgesic test

Při tomto způsobu se používá modifikované zkoušky podle Woolfa a MaoDonalda, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, str. 300 až 307, 1944. Řízeným tepelným stimulem se působí na myší packu na hliníkové destičce o tlouštce 3,175 mm. 250 wattová infračervená vyhřívací žárovka se umístí pod spodek hliníkové destičky. Tepelný regulátor, spojený s termistorem na povrchu destičky, programuje udržování konstantní teploty povrchu destičky 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 165 mm, spočívajícího na horké destičce, a začne se měřit čas, jakmile se packa myši dotkne destičky. Myš se pozoruje půl hodiny a dvě hodiny po ošetření zkoušenou sloučeninou's přihlédnutím k prvnímu trhnutí jednou nebo oběma zadními packami nebo až uběhne 10 sekund bez takových pohybů. Morfin má hodnotu MMtJ = až 5,6 mg/kg /s.c./. /MMO znamená vždy maximální možný účinek./ b/ Analgotická zkouška myši na švihnutí ocasemThis method uses a modified Woolf and MaoDonald test, described in J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, pp. 300-307, 1944. A controlled thermal stimulus is applied to the mouse paw on a 3.175 mm thick aluminum plate. A 250 watt infrared heating bulb is placed under the bottom of the aluminum plate. A temperature controller, connected to a thermistor on the surface of the plate, is programmed to maintain a constant surface temperature of 57°C. Each mouse is lowered into a 165 mm diameter glass cylinder resting on the hot plate, and time is started as soon as the mouse paw touches the plate. The mouse is observed for half an hour and two hours after treatment with the test compound for the first twitch of one or both hind paws or until 10 seconds have elapsed without such movements. Morphine has a MMtJ value of up to 5.6 mg/kg /s.c./. /MMO always means the maximum possible effect./ b/ Analgesic mouse tail flick test

Používá se modifikované zkoušky podle D^Airiour a Smitha, popsané v časopise J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, str. 74 až 79, 1941, za využití řízeného působení intenzivního tepla na myší ocas. Každá myš se umístí na patku kovového válce s ocasem vysunutým jedním koncem. Válec se upraví tak, aby ocas ležel v celé ploše na zastíněné vyhřívací žárovce. Na začátku zkoušky se odtáhne hliníková destička přikrývající vyhřívací žárovku a štěrbinou se nechá procházet světelný paprsek, přičemž ohnisko je na myším ocasu. Zároveň se zapne časoměřič. Zjišťuje se náhlé trhnutí ocasem. Neosetřená mys reaguje zpravidla v průběhu 3 až 4 sekund po vystavení působení, tepla žárovky. Koncový bod chránění je 10 sekund. Každá myš se zkouší vždy půl hodiny a dvě hodiny po ošetření raorfinem a zkoušenou látkou, Morfin má hodnotu MMÚ rovnou 3,2 až 5,6 mg/kg /s.c./.A modified test according to D^Airiour and Smith, described in the journal J. Pharmacol. Exp. Ther., 72, pp. 74-79, 1941, is used, using the controlled application of intense heat to the mouse tail. Each mouse is placed on the foot of a metal cylinder with the tail extended at one end. The cylinder is adjusted so that the tail lies over its entire surface on a shaded heating bulb. At the beginning of the test, the aluminum plate covering the heating bulb is removed and a light beam is passed through the slit, the focus being on the mouse tail. At the same time, a timer is started. A sudden twitch of the tail is detected. An untreated mouse usually reacts within 3 to 4 seconds after exposure to the heat of the bulb. The end point of protection is 10 seconds. Each mouse is tested half an hour and two hours after treatment with morphine and the test substance. Morphine has an MIC value of 3.2 to 5.6 mg/kg /s.c./.

c/ Zkouška založená na ponoření ocasuc/ Tail immersion test

Používá se modifikovaného způsobu, který popsal Bonbasset a kol. v časopise Arch, int. Pharmacodyn., 122, str. 434, 1959. Sameček bílé myši Charles River CD-I, o hmotnosti 19 až 21 g, se zváží a označí se pro identifikaci. Zpravidla se používá pěti myší pro ošetření touze látkou a kontrolního zvířete, Nejdříve se každá zkoušená látka podává v množství 56 mg/ kg intraperitoneálně nebo subkutáne ve formě 10 ml/kg. Před ošetřením každou účinnou látkou a půl hodiny a dvě hodiny po jejím podání se každá myš umístí do válce. Každý válec je opatřen otvory pro přiměřené větrání a je uzavřen nylonovou zátkou, kterou se každé myši protáhne ocas. Válec se udržuje ve vzpřímené poloze a ocas se dokonale ponoří do vodní lázně o kons tantní teplotě 56 °C. Koncovým bodem každé zkoušky je energetické trhnutí nebo škubnutí (ocasem, spojené s motorickou odezvou.A modified method is used, as described by Bonbasset et al. in Arch. Int. Pharmacodyn., 122, p. 434, 1959. A male Charles River CD-I white mouse, weighing 19 to 21 g, is weighed and marked for identification. Five mice are usually used for treatment with the substance and a control animal. First, each test substance is administered at a dose of 56 mg/kg intraperitoneally or subcutaneously in the form of 10 ml/kg. Before treatment with each active substance and for half an hour and two hours after its administration, each mouse is placed in a cylinder. Each cylinder is provided with holes for adequate ventilation and is closed with a nylon stopper through which the tail of each mouse is passed. The cylinder is held upright and the tail is completely immersed in a water bath at a constant temperature of 56°C. The endpoint of each test is an energetic jerk or twitch (of the tail), associated with a motor response.

V některých případech může být koncový bod méně výrazný pro podání účinné látky. K předejití nežádoucího poškození tkáně se každá zkouška ukončí v průběhů 10 sekund a ocas se vyjme z lázně. Odezva se zaznamenává v sekundách k nejbližší půl sekundě. Souběžně s vybranými jedinci se zkouší nosič a standard známé účinnosti. Jestliže se aktivita zkoušené látky nevrátí na základní hodnoty při zkoušce po dvou hodinách, stanoví se odezva za 4 hodiny a za 6 hodin. Poslední měření se provádí za 24 hodin, pokud se stále ještě pozoruje účinnost na konci zkušebního dne.In some cases, the endpoint may be less pronounced for the administration of the active substance. To avoid unwanted tissue damage, each test is terminated within 10 seconds and the tail is removed from the bath. The response is recorded in seconds to the nearest half second. A vehicle and a standard of known potency are tested in parallel with the selected subjects. If the activity of the test substance does not return to baseline values at the two-hour test, the response is determined at 4 hours and 6 hours. A final measurement is made at 24 hours if potency is still observed at the end of the test day.

Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé chemické podnětyStimulus-based test capturing noxious chemical stimuli

Potlačení svíjení vyvolaného fenylbenzochinonemSuppression of writhing induced by phenylbenzoquinone

Skupina pěti myší Carworth Parms CF-1 se předběžně ošetří subkutánně nebo orálně solankou, morfinem, kodeinem nebo zkoušenou účinnou látkou. V případě subkutaního ošetření za 20 minut, v případě orálního podání za 50 minut se ošetří každá skupina intraperitoneálním vstřiknutím fenylbenzochinonuj je známo, že toto podráždění vyvolává břišní kontrakce. Myši se pozorují za 5 minul se zřetelem na to, zdali se svíjejí nebo nesvíjejí od chvíle uplynutí 5 minut po vstřiknutí fenylbenzochinonu. Zaznemenává se hodnota ΜΜϋ,-θ po ošetření účinnou látkou blokující svíjení.A group of five Carworth Parms CF-1 mice are pretreated subcutaneously or orally with saline, morphine, codeine or the test drug. Each group is treated with an intraperitoneal injection of phenylbenzoquinone, a stimulus known to induce abdominal contractions, for 20 minutes in the case of subcutaneous treatment, and for 50 minutes in the case of oral administration. The mice are observed for writhing or not writhing 5 minutes after the phenylbenzoquinone injection. The ΜΜϋ,-θ value after treatment with the writhing-blocking drug is recorded.

Zkouška založená na stimulu zachycujícím škodlivé tlakové podnětyStimulus-based test capturing noxious pressure stimuli

Vliv Haffnerova způsobu sevření ocasuThe influence of the Haffner tail grip method

Modifikované Haffnerovy zkoušky, popsané v publikaci Experimentelle Prufun Schmerzstille nder /Experimentální zkouška prostředků tišících bolesti/, Deutsch. Med. Wschr., 55, str.Modified Haffner tests, described in the publication Experimentelle Prufun Schmerzstillen der /Experimental testing of painkillers/, Deutsch. Med. Wschr., 55, p.

731 až 732, 1929, se používá ke zjišťování vlivu zkoušené účinné látky na agresivní odezvu vyvolanou sevřením ocasu. Při této zkoušce se používají samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawly/ CD. Před ošetřením zkoušenou účinnou látkou a pak vždy půl hodiny, hodinu, dvě hodiny a tři hodiny po ošetření se sevře 63,5 mm Johns Hopkinsova svorka na kořenu krysího ocasu; koncovým bodem každé zkoušky je jasný útok a kousání zaměřené proti příčině731 to 732, 1929, is used to determine the effect of the test substance on the aggressive response elicited by tail pinching. Male Charles River White (Sprague-Dawley) CD rats are used in this test. Before treatment with the test substance and then at half an hour, one hour, two hours and three hours after treatment, a 63.5 mm Johns Hopkins clamp is clamped at the base of the rat's tail; the endpoint of each test is a clear attack and biting directed against the cause

bolesti , jestliže Morfin je přičemž se toto se již nepozoru účinný v dávce napadání zaznamenává v sekundách. Svorka se odstraní za 30 sekund e žádná odezva a doba projevení odezvy se zaznemenává v sekunách. 17,8 mg/kg /i.p./.pain, if Morphine is already effective at the dose of 17.8 mg/kg /i.p./. The time to onset is recorded in seconds. The clamp is removed after 30 seconds and there is no response and the time to onset is recorded in seconds. 17.8 mg/kg /i.p./.

Zkouška zkouška založení! na stimulu zachycujícím škodlivé elektrické podněty couvnutí - odskočeníTest test foundation! on a stimulus capturing harmful electrical stimuli recoil - rebound

Používá se modifikované zkoušky, kterou popsal Tenen v časopise Psychopharmacologia,A modified test described by Tenen in the journal Psychopharmacologia is used.

12, str. 278 až 285, 1968 pro stanovení prahu bolesti. Samci bílé krysy Charles River /Sprague - Dawley/ CD, o hmotnosti 175 až 200 g, se používájí při této zkoušce. Před podáním účinné látky se packa krysy ponoří do 20% roztoku glycerinu a solanky. Krysy se umístí do komory a působí se na jejich packy jednosekundovými šoky, které se vyvíjejí se vzrůstající intenzitou v 30 sekundových intervalech. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72, a 3,04 mA.12, pp. 278-285, 1968 for the determination of pain threshold. Male Charles River white (Sprague-Dawley) CD rats, weighing 175-200 g, are used in this test. Before the drug is administered, the paw of the rat is immersed in a 20% solution of glycerin and saline. The rats are placed in a chamber and their paws are given one-second shocks, which are developed with increasing intensity at 30-second intervals. These intensities are 0.26, 0.39, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72, and 3.04 mA.

Pozoruje se chování každé krysy se zřetelem na a/ couvnutí, b/ zakvičení a c/ odskočení nebo na rychlý pohyb dopředu po navození elektrického šoku. Řadou šoků zvyšující se intenzity se působí na každou krysu těsně před ošetřením zkoušenou látkou a za půl hodiny, za dvě hodiny, za 4 hodiny a za 24 hodin po ošetření zkoušenou účinnou látkou.The behavior of each rat is observed for a/ backing away, b/ squeaking, and c/ jumping or rapid forward movement after the application of the electric shock. A series of shocks of increasing intensity are administered to each rat immediately before treatment with the test substance and at half an hour, two hours, four hours, and 24 hours after treatment with the test substance.

Výsledky shora uvedených zkoušek se zaznamenávají jako procento maximálního možného účinku /% ΜΜΰ/. Procento maximálního účinku každé skupiny se statisticky porovnává s procentem maximálního možného účinku standardních hodnot a hodnot před podáním účinných látek. Procento maximálního možného účinku se vypočítá ze vztahu:The results of the above tests are recorded as a percentage of the maximum possible effect /% ΜΜΰ/. The percentage of the maximum effect of each group is statistically compared with the percentage of the maximum possible effect of the standard values and the values before the administration of the active substances. The percentage of the maximum possible effect is calculated from the relationship:

doba započetí zkoušky - kontrolní doba % MMU r --- -----— y. 100 doba ukončení zkoušky - kontrolní dobatest start time - control time % MMU r --- -----— y. 100 test end time - control time

Sloučeniny připravené z meziproduktů podle vynálezu so v případě použití jako analgetik pro orální nebo parenterální podání používají zpravidla ve formě přípravků. Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodný nosíc, volený se zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na běžnou farmaceutickou praxi. Například se účinná látka, připravená z látek poule vynálezu, může podávat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excipienty, jako jsou například škrob, mléčný cukr a určité typy hlinek. Mohou se podávat vo formé kapslí vo směsi so stejnými nebo rovnocenrýnu excipienty. Mohou :u- také podávat ve Lomit- tr.íliúeíi suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů a elixírů, které monou obsahovat chuíove a barvíc;, přísady. Pro orální podáni účinnýcn látek, připravených z meziproduktů podle vynálezu, nm vhodné tablety nebo kapsle obsahující 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky. Ve v·tš; r,e případů jsou takové dávky vhodné.The compounds prepared from the intermediates of the invention are generally used in the form of preparations when used as analgesics for oral or parenteral administration. Such preparations contain a pharmaceutically acceptable carrier selected with regard to the route of administration and with regard to conventional pharmaceutical practice. For example, the active ingredient prepared from the compounds of the invention may be administered in the form of tablets, pills, powders or granules containing excipients such as starch, lactose and certain types of clay. They may be administered in the form of capsules in admixture with the same or equivalent excipients. They may also be administered in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs which may contain flavourings and colourings. For oral administration of the active ingredients prepared from the intermediates of the invention, tablets or capsules containing from 0.01 to about 100 mg of active ingredient are suitable. In most cases, the active ingredient may be administered in the form of a suspension, solution, emulsion, syrup or elixir. In some cases, such doses are appropriate.

Shora popsanými způsoby se stanoví analgetická účinnost některých sloučenin.The analgesic efficacy of certain compounds is determined by the methods described above.

Tyto sloučeniny mají obecný vzorec:These compounds have the general formula:

Z WFrom W

4287942879

P.jH11 I k.P.jH11 I k.

OH ,OiI ,/('H/ /41 /CH ,/ />11 /ch2/ ^oih Lt ‘ /CH.,, y)IÍ'lj; /CH ,/ OH .Cil;//:i'|,ř OH ,OiI ,/('H/ /41 /CH ,/ />11 /ch 2 / ^oih Lt ' /CH.,, y)IÍ'lj; /CH ,/ OH .Cil ;//:i '|, ř

CHOCH

CH^CHOCH^CHO

CH^COOH /CH-/ /JOOH /ch?/2cooch /ch2/?cowh9 ch2hh? /CH2/?NH2HCLCH^COOH /CH-/ /JOOH /ch ? / 2 cooch /ch 2 / ? cowh 9 ch 2 hh ? /CH 2 / ? NH 2 HCL

Cl^N/CHy -,HC1 /'CH0/ N/CH0/?HCl·Cl^N/CHy -,HC1 /'CH 0 / N/CH 0 / ? HCl·

C!k(CHOHCH JQ/ ''Ή . (CI IOHCiI .C!k ( CHOHCH JQ/ ''Ή . ( CI IOHCiI .

/Cil -,/ -/'H /Cíi.,/ ,oil 'Ci , / .oj /r:i2/ OH ,ch2V>h /oH ,1 ,( >H /CH,,/ SOH /CH^/,OH/Cil -,/ -/'H /Cíi.,/ ,oil 'Ci , / .oj /r:i 2 / OH ,ch 2V >h /oH ,1 ,( >H /CH,,/ S OH /CH^/,OH

MMIJ 5O /mg./kg./MMIJ 50 /mg./kg./

.9 i - .9 i - ·. z-w ·. z-w PHQ PHQ RTC RTC HP HP TF TF FJ FJ 1 i 1 and í >11 í >11 1 1 C/C11 iO-Gu C/C11 iO-Gu 1,71 1.71 1, 26 1, 26 !! < ΊΙ < ΊΙ 1 1 '''''-vWu '''''-vWu 2,58 2.58 7,85 7.85 ! Ή ! Ή 1 1 7011 ,/2''hH, 3 7011 ,/ 2 '' h H, 3 0,2 9 0.2 9 0,46 0.46 1,11 1.11 0,55 0.55 0,63 0.63 H H , tl| , tl| 1 1 0,06 0.06 0,1 3 0.1 3 0,66 0.66 0,41 0.41 H H r 1 r 1 1 1 ^0099,3 ^0099.3 14,6 14.6 ÍI I 9Í1 9Í1 l l '7Cil 3 CO“ 13 ' 7Cil 3 CO" 13 0,23 0.23 1,15 1.15 H H i >H i >H I I -,00,03 -,00,03 0,55 0.55 2,64 2.64 H H OH OH 1 1 '-/‘--GOOOs '-/‘--GOOOs 0, 37 0.37 1,00 1.00 11 11 OH OH 1 1 '-7cinooH13 '- 7ci noo H 13 2,59 2.59 11 11 011 011 1 1 C/L H3/2C(.H1 , C/LH 3 / 2 C ( .H 1 , 1,21 1.21 H H OH OH '-/í;!HOC6H13 '- /í;! HO C 6 H 13 >56 >56 11 11 OH OH 1 1 á5 6 á5 6 11 11 OH OH ! ! C'/CH3OC6H13 C ' / CH3OC6H13 7,53 7.53 30,6 30.6 H H uH uH 1 1 l /',H j,'2C'6H1 3 l /',H j ,' 2 C' 6 H 1 3 a/ 5 6 a/ 5 6 11 11 OH OH 1 1 c/ch3/2c6h13 c/ch 3 / 2 c 6 h 13 k./· 6 k./· 6 H H OH OH 1 1 c/ch3/2 c6h13 c/ch 3 / 2 c 6h 13 >5 6 >5 6 H H OH OH 1 1 '-''«HOOOj '-''«HOOOj /Vr->6 /In year -> 6 H H OH OH 1 1 c/ch3/2c6h,3 c/ch 3 / 2 c 6 h, 3 6,38 6.38 11 11 OH OH 1 1 C/rI1//0i3 C/rI1 //0i3 1,00 1.00 ří ru oll oll 1 1 C/CII3/2CfiH1 , C/CII 3 / 2 C fi H 1 , 77 77 OH OH Π Π (i (and > >H > >H H H 1 1 ‘‘ ' ' l! ;' 2' g i , ''''l!;'2' gi , ři / / 1 l 1 liter c c 1 1 C'OOO . C 'OOO . 0,9 3 0.9 3 11 11 O!) Oh!) i and '-'/O': ; '-'/O': ; o, i o, i 0 4 0 4 7 r 8 7 years 8 1 ř M 1 ø M 1 0’ 1 0’

, 1, 1

H H ' ‘ O .? 6' 1 8 'V1'' '' O .? 6' 1 8 'V 1 '' : i : and 'Cm .. 1 H 0,R 1 'Cm .. 1 H 0,R 1 77!g3 /O 77! g3 /O -------- | -------- | 0/0:1,/ U . , 0, 7J rS} ,00 0/0:1,/ U . , 0, 7J rS} ,00 H OH H OH ( Ί ' '......i ( Ί ' '......i gi n 1 ’ “ ' „Jo''’ gi n 1 ' “ '“Yeah''' H 011 H 011 011 0 1 0 , 011 0 1 0 , -O-d-C6H13 2,87 -OdC 6 H 13 2.87 H H OH OH 011, ,11 i v''11 -0-C-/CIL,/,erH5 0,29 011, ,11 i v'' 11 -0-C-/CIL,/,e r H 5 0.29

/a/ /a/ /-/ /-/ endriciomer endriciomer /b/ /b/ /+/ /+/ enanciomer enantiomer /c/ /c/ d i a s t e r e o m e r Λ diasteromer Λ /a/ /a/ di.astereomer B diastereomer B /θ/ /θ/ /-/ /-/ enanc ioraer enanc ioraer /o /o /+/ /+/ enanciomer enantiomer

V tabulce se používá těchto zkratek:The following abbreviations are used in the table:

PBQ fenyl.benzochinonem vyvolané svíjeníPBQ phenylbenzoquinone-induced writhing

TP mrsknutí ocasemTP tail wag

HP zkouška na horké desceHP hot plate test

RTC míra sevření ocasuRTC tail clamp rate

FJ uskočeníFJ jump

Shora popsanými způsoby se stanovuje analgetické působení některých sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu. Zkoušejí se sloučeniny tohoto obecného vzorce: Δ R The analgesic activity of some compounds of the general formula I, prepared from intermediates according to the invention, is determined by the methods described above. Compounds of this general formula are tested: Δ R

Tabulka IITable II

MMŮ5q /mg/kg/MMŮ 5q /mg/kg/

R3 R 3 A A B B PBQ PBQ RTC RTC HO HO H H 0H 0H 5,60 5.60 HO HO H H OH OH 13,90 13.90 39,2 39.2 H0 iH.ll// H0 iH.ll// OH OH H H 5,80 5.80 756 756 NC NC H H OH OH 7,20 7.20 hoch2 boy 2 El Electric OH OH 1,21 1.21 3,34 3.34 NC *»— NC *»— --0 --0 2,87 2.87

PBQ znamená fenylbenzochinonem /volané svíjen.!PBQ stands for phenylbenzoquinone /pronounced swin-jen.!

RTC znamená míru sevření ocasuRTC stands for tail clamp rate

Účinnost sloučenin obecného vzorce L, připravených z meziproduktů podle vynálezu, proti zvracení se stanoví u neomezovaných koček způsobem popsaným v časopise Proč, Soc. Expl. Biol. and Med.., 140 str. 437 až 440, 3 979.The antiemetic efficacy of compounds of general formula L, prepared from intermediates according to the invention, is determined in unrestrained cats by the method described in the journal Proc. Soc. Expl. Biol. and Med., 140 pp. 437-440, 3979.

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ, připravené z meziproduktů podle vynálezu, jsou účinné proti, zvracení při orálním nebo parenterálním podávání ve formě farmaceutických přípravků.Compounds of general formula Ϊ, prepared from intermediates according to the invention, are effective against vomiting when administered orally or parenterally in the form of pharmaceutical preparations.

Takové přípravky obsahují farmaceuticky vhodné nosiče, vybrané zřetelem na způsob podávání a se zřetelem na stávající farmaceutickou praxi. Například se mohou podávat ve formě tabletek, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících excip.ienty, jako jsou škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek a podobné látky. Mohou se podávat ve formě kapslí ve směsi se stejnými nebo rovnocenými excLpj.enLy. Mohou se také podávat, ve formě orálních suspenzí, disperzí, roztoků, emulzí sirupů a elixírů, ktorc mohou obsahovat chutové látky a barviva. Pro podávání terapeutických prostředků, obsahui ó. ích sloučeninu obecného vzorce I, připravenou z meziproduktů podle vynálezu, obsahují l nbbdy nebo kapsle přibližné 0,01 až přibližně 100 mg účinné látky; takové přípravky jsou vhodně ptu většinu použiti.Such preparations contain pharmaceutically acceptable carriers selected with regard to the route of administration and with regard to current pharmaceutical practice. For example, they may be administered in the form of tablets, pills, powders or granules containing excipients such as starch, lactose, certain types of clays and the like. They may be administered in the form of capsules in admixture with the same or equivalent excipients. They may also be administered in the form of oral suspensions, dispersions, solutions, emulsions, syrups and elixirs, which may contain flavorings and colorings. For the administration of therapeutic compositions containing a compound of formula I prepared from the intermediates of the invention, tablets or capsules contain from about 0.01 to about 100 mg of active ingredient; such preparations are suitable for most uses.

Lékař určuje dávky, které jmiu n- jvhodncjšj pro jednotlivé pacienty a řídí se jeho věkem, hmotností a odezvou a způsobem podání. obi?í tie je však počáteční analgetjcka dávka pro dospělé přibližně 0,1 až přibližně 750 mg na den v jedné nebo vy rozdělených dávkách. V mnoha případech není nutné překračovat denní dávku 100 mg. Výhodnými orálními dávkami jsou přibližně 1,0 až 300 mg/den. Výhodnou parenterální dávkou je přibližně 0,1 až přibližně 100 mg/denj přednost se dává dávce přibližně 0,1 až přibližně 20 mg/den.The physician will determine the dosages that are appropriate for each patient, taking into account age, weight, and response to the administration route. However, the usual starting analgesic dose for adults is about 0.1 to about 750 mg per day in single or divided doses. In many cases, it is not necessary to exceed a daily dose of 100 mg. Preferred oral doses are about 1.0 to 300 mg/day. Preferred parenteral doses are about 0.1 to about 100 mg/day, with a dose of about 0.1 to about 20 mg/day being preferred.

Sloučenin obecného vzorce I, připravených z meziproduktů podle vynálezu, se může používat pro formulaci kapalných nebo pevných přípravků pro orální nebo parenterální podání. Kapsle, obsahující účinnou látkou obesného vzorce I, se připravují smíšením hmotnostně jednoho dílu sloučeniny obecného vzorce I s 9 díly excipientu, jako jsou škrob nebo mléčný cukr a pak plněním směsi do želatinových kapslí, aby každá taková želatinová kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se připravují formulací vhodné směsi účinné látky a standardních příměsí, používaných pro přípravu tablet, jako jsou škrob, pojidla a mazadla, a to tak, aby každá tableta obsahovala přibližně 0,1 až 100 mg účinné látky obecného vzorce I, připravené z meziproduktu podle vynálezu.The compounds of formula I prepared from the intermediates of the invention can be used to formulate liquid or solid preparations for oral or parenteral administration. Capsules containing the active ingredient of formula I are prepared by mixing one part by weight of the compound of formula I with 9 parts by weight of an excipient such as starch or lactose and then filling the mixture into gelatin capsules so that each such gelatin capsule contains 100 parts of the mixture. Tablets containing the compound of formula I are prepared by formulating a suitable mixture of the active ingredient and standard tablet excipients such as starch, binders and lubricants so that each tablet contains approximately 0.1 to 100 mg of the active ingredient of formula I prepared from the intermediate of the invention.

Příklad 1Example 1

Trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyjj -5-kyanocyklohexanonTrans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dlmethylheptyl)phenyl]-5-cyanocyclohexanone

Do roztoku o teplotě zpětného toku 3,99 g /9,87 mmolu/ 5-|2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptal/fenyj -2-cyklohexen-l-onu v 6,65 ml ethylacetátu se přidá horký roztok 800 mg /11,9 /11,9 mmolu/ kyanidu draselného ve 2 ml vody a 2,3 ml ethanolu. Reakční směs se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin a pak se přidá dalších 2,74 mmolů kyanidu draselného. Etherový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 160 g silikagelu eluovaného 10 % systému acetonhexan za vzniku 3,02 g /71 % teorie/ žádané sloučeniny.To a refluxing solution of 3.99 g (9.87 mmol) of 5-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptal)phenyl]-2-cyclohexen-1-one in 6.65 ml of ethyl acetate was added a hot solution of 800 mg (11.9 mmol) of potassium cyanide in 2 ml of water and 2.3 ml of ethanol. The reaction mixture was refluxed for two hours and then an additional 2.74 mmol of potassium cyanide was added. The ethereal solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 160 g of silica gel eluted with 10% acetone-hexane to give 3.02 g (71% of theory) of the desired compound.

Teplota tání: 79 °C /petroleumether/Melting point: 79 °C /petroleum ether/

IR /CHClj/ 2202, 1706, 1600 a 1552 cm-1 IR /CHClj/ 2202, 1706, 1600 and 1552 cm -1

MR /m/e/ 431 /M+/, 414, 403, 346, 340 a 91.MR /m/e/ 431 /M + /, 414, 403, 346, 340 and 91.

Příklad 2Example 2

Trans-3- [l-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenylJ-cis-5-kyanocyklohexanolTrans-3-[1-benzyloxy-4-[1,1-dimethylheptyl/phenyl]-cis-5-cyanocyclohexanol

Do roztoku o teplotě 0 °C 3,02 g /7,00 mmolu/ trans-3-j2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/ /fenyf]-5-kyanodyklohexanonu v 50 ml methanolu se přidá 1?22 g /32,1 mmolu borohydridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak se přidá do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 300 ml etheru. Organický extrakt se dvakrát promyje 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 200 g silikagelu eluovaného systému 2 : 1 pentan : ether, čímž se postupně elucí získá 2,66 g /88 % teorie/ připravované sloučeniny.To a solution at 0 °C of 3.02 g (7.00 mmol) of trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-cyanodicyclohexanone in 50 ml of methanol was added 1.22 g (32.1 mmol) of sodium borohydride. The reaction mixture was stirred for 30 minutes at 0 °C and then added to 500 ml of saturated sodium chloride solution and 300 ml of ether. The organic extract was washed twice with 500 ml of saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 200 g of silica gel eluted with a 2:1 pentane:ether system, which gave 2.66 g (88% of theory) of the compound prepared by sequential elution.

Teplotá tání: 94 až 102 °C /pentan/Melting point: 94 to 102 °C /pentane/

IR /CHClj/ 3413, 2222, 1612 a 1575 cm-1.IR (CHCl 2 ) 3413, 2222, 1612 and 1575 cm -1 .

MS /m/e/ 433 /M+/.MS /m/e/ 433 /M + /.

Příklad 3Example 3

Trans-3- ]2_-benzyloxy-4-/l, l-dimethylheptyl/fenyl] -trans-5-kyanocyklohexanolTrans-3-]2-benzyloxy-4-[1,1-dimethylheptyl/phenyl]-trans-5-cyanocyclohexanol

Směs 3,12 g /7,20 mmolu trans-3-[2-benzyloxy-4-/l,1-dlmethylheptyl/fenyj] -cis-5-kyanocyklohexanolu a 808 mg /7,20 mmolu/ t-butoxidu draselného ve 70 ml t-butanolu se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodin. t-Butanol se odpaří na rotační odparce a zbytek se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného. Rychle ochlazený zbytek se extrahuje etherem, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Surový olej se čistí sloupcovou chromatografií na 124 g sililsagelu eluovaného 10 % systému aceton-hexan, čímž se získá 1,53 g /44 % teorie/ žádné sloučeniny.A mixture of 3.12 g (7.20 mmol) of trans-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-cis-5-cyanocyclohexanol and 808 mg (7.20 mmol) of potassium t-butoxide in 70 ml of t-butanol was refluxed for 2.5 hours. The t-butanol was evaporated on a rotary evaporator and the residue was diluted with saturated sodium chloride solution. The rapidly cooled residue was extracted with ether, the extract was dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil. The crude oil was purified by column chromatography on 124 g of silica gel eluted with 10% acetone-hexane to give 1.53 g (44% of theory) of no compound.

Teplota tání: 62 až 64 °C /petroleumether/Melting point: 62 to 64 °C /petroleum ether/

IR /CHCI / 2247, 1597 a 1579 cm-1 IR /CHCl / 2247, 1597 and 1579 cm -1

MS /m/e/ 433 /M+/, 348, 342, 305 a 91MS /m/e/ 433 /M + /, 348, 342, 305 and 91

TMSTMS

PMR 0,83 /m, terminůlní methyl/, 2,8 až 3,9 CDC13 /dva methiny/, 4,25 /m, karbinolový methin/, 5,12 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,06 /d, J = 8 Hz, ArH/ a 7,4 /s, phH/.PMR 0.83 (m, terminal methyl), 2.8 to 3.9 CDCl 3 (two methines), 4.25 (m, carbinol methine), 5.12 (s, benzylic methylene), 6.9 (m, ArH), 7.06 (d, J = 8 Hz, ArH) and 7.4 (s, phH).

Příklad 4Example 4

Cis-3- f2-benzy loxy-4-/l, 1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanolcis-3-[2-Benzyloxy-4-[1,1-dimethylheptyl]phenyl]-cis-5-cyanocyclohexanol

Za použití způsobu podle příkladu 2 poskytuje 1,11 g /2,58 mmolu/ cis-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dimet.hylheptyl/fenyi] -5-kyanocyklehaxononu 949 mg /84 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.Using the method of Example 2, 1.11 g (2.58 mmol) of cis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-5-cyanocyclohexanone yields 949 mg (84% of theory) of the desired compound as an oil.

IR /CHC13/ 3571, 3389, 2232, 1612 a 1574 cm1 IR /CHC1 3 / 3571, 3389, 2232, 1612 and 1574 cm 1

TMSTMS

PMR(/ 0,83 /m, terminální methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,70 /m, karbinolový methin/ cdci3 PMR(/ 0.83 /m, terminal methyl/, 1.25 /s, gem dimethyl/, 3.70 /m, carbinol methine/ cdci 3

5.10 /s, benzylický methylen/, 6,9 /m, ArH/, 7,09 /d, J : 8 Hz, ArH/ a 7,41 /s, PhH/.5.10 /s, benzyl methylene/, 6.9 /m, ArH/, 7.09 /d, J : 8 Hz, ArH/ and 7.41 /s, PhH/.

Příklad 5Example 5

Cis-3-j2-benzyloxy-4-/l,l-dimethylheptyl/fenyl] -5-cishydroxycyklohexankarboxaldehydcis-3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl/phenyl)-5-cis-hydroxycyclohexanecarboxaldehyde

Do roztoku o teplotě -65 °C 704 mg /1,62 mmolu/ císt3-Í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethylheptyl/fenyí] -cis-5-kyanocyklohexanolu v 30 ml toluenu se přidá 3,40 ml /3,40 ml /3,4 mmolu/ diisobutylalumlniumhydridu /IM v toluenu/. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -5 °C a pak se vlije do směsi zředěné kyseliny sírové a ledu. Rychle ochlazená reakční směs se extrahuje etherem, extrakt se usuší síranem horečnatým a odpaří se, čímž se získá ve kvantitativním výtěžku žádaná sloučenina ve formě oleje.To a solution at -65°C of 704 mg (1.62 mmol) of cis3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-cis-5-cyanocyclohexanol in 30 ml of toluene was added 3.40 ml (3.40 ml (3.4 mmol) of diisobutylaluminum hydride (1M in toluene). The reaction mixture was allowed to warm to -5°C and then poured into a mixture of dilute sulfuric acid and ice. The rapidly cooled reaction mixture was extracted with ether, the extract was dried over magnesium sulfate and evaporated to give the desired compound in quantitative yield as an oil.

Ir /CHC13/ 3165, 1730, 1612 a 1574 cm-1 Ir /CHC1 3 / 3165, 1730, 1612 and 1574 cm -1

MS /m/e/ 436 /M+/, 408 a 350MS /m/e/ 436 /M + /, 408 and 350

TMSTMS

PMR r 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl·/, 3,7 /m, karbinolový methin/, cdci3 PMR r 0.83 /m, terminal methyl/, 1.23 /s, gem dimethyl·/, 3.7 /m, carbinol methine/, cdci 3

5.11 /s, benzylický methylen/, 6,85 /m, ArH/, 7,35 /m, PhH/ a 9,60 /bs, CHO/.5.11 /s, benzyl methylene/, 6.85 /m, ArH/, 7.35 /m, PhH/ and 9.60 /bs, CHO/.

Příklad 6Example 6

Cis-3-í2-benzyloxy-4-/l,1-dimethýlheptyl/fenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanolcis-3-12-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl/phenyl)-cis-5-hydroxymethylcyclohexanol

Za použití způsobu podle příkladu 2 se převádí 700 mg /1,60 mmolu/ cis-3-[j2-benzyloxy-4 -/1,l-dimethylheptyl/-fenyl] -5-cis-hydroxycyklohexankarbosaldehydu na 208 mg /30 % teorie/ žádané sloučeniny ve formě oleje.Using the method of Example 2, 700 mg (1.60 mmol) of cis-3-[[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-cis-hydroxycyclohexanecarbosaldehyde are converted to 208 mg (30% of theory) of the desired compound in the form of an oil.

MS /m/e/ 438 /M+/MS /m/e/ 438 /M + /

TMSTMS

PMR0 0,83 /m, terminální methyl/, 1,23 /s, gem dimethyl/, 2,7 až 4,0 /m, 4H/, 5,09 cdci3 /s, benzylický methylen/, b, 90 /m, ArII/, 7,10 /d, J - 8 Hz, ArH/ a 7,38 /s, PhH/.PMR0 0.83 (m, terminal methyl), 1.23 (s, gem dimethyl), 2.7 to 4.0 (m, 4H), 5.09 cdci 3 (s, benzylic methylene), b, 90 (m, ArII), 7.10 (d, J - 8 Hz, ArH) and 7.38 (s, PhH).

Příklad 7Example 7

Cis-3- [4-/1,1-dimethylheptyl/- 2-hvdroxyfenyl] -cis-5-hydroxymethylcyklohexanolCis-3-[4-(1,1-dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cis-5-hydroxymethylcyclohexanol

Smós 208 my /0,4/5 hiiiíiO ;/ c ΐ κ-3-[2-benzyloxy-4-/1,1-dime thylheptyl/fenyl]-cis-5-hydroxymethy 1 cyklobcx.iuo í i .ι íuu ir-i pd/C/5o 5 vody v 10 ml ethanolu se míchá za tlaku pLynncho vodíku o,) .MPa ρ«- i l>u 45 minut pri teploto místnosti. Reakční směs se zfiltruje křeniolinoii a filtrát st <.>dp,.u í ui - nizen/ho tlaku za vzniku pevné látky. Překrystalováním surového pevného produktu z di i suptepyLeLheru se získá 127 mg žádané sloučeniny.A mixture of 208 ml of 3-[2-benzyloxy-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-cis-5-hydroxymethylcyclohexyl]-5-hydroxymethyl in 10 ml of ethanol was stirred under a hydrogen pressure of 0.01 MPa for 45 minutes at room temperature. The reaction mixture was filtered through a sieve and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a solid. Recrystallization of the crude solid from diethyl ether afforded 127 mg of the desired compound.

Teplota tání: 12b až 127 'V /vi.ff - pěti ulcumether/Melting point: 12b to 127 'V /vi.ff - five ulcum ether/

IR /CHCI / 3597 , 333 3, I 62 i j 1587 lU 1 IR /CHCl / 3597, 333 3, I 62 ij 1587 lU 1

HRMS /m/c/ 348, 2662 /M+, vypočten·· pro C , JI j(o i : 348, 2655/, 330, 299, 287, 263 a 245. PMR /CDC13, D^-DMSO/ ¢.),85 /m, i« r no ;, u i:, i methyl/, 1,25 /s, gem dimethyl/, 3,5 /m, karbinolový methylen/, 3,8 /m, karbrv.d. :·.« »n j1, h,tí /m, ArH/ a 7,07 /d, J z 8 Hz, ArH/.HRMS /m/c/ 348, 2662 /M + , calcd·· for C , JI j( oi : 348, 2655/, 330, 299, 287, 263 and 245. PMR /CDC1 3 , D^-DMSO/ ¢.),85 /m, i« r no ;, ui:, i methyl/, 1.25 /s, gem dimethyl/, 3.5 /m, carbinol methylene/, 3.8 /m, carbrv.d. :·.« »nj 1 , h,tí /m, ArH/ and 7.07 /d, J z 8 Hz, ArH/.

Claims (1)

P Ř E D M h T VYNÁLEZUBACKGROUND OF THE INVENTION 1. Způsob přípravy 3- [2-benzyloxy-4-/substituovaného/fenyÍl -5-kyanocykloalkanonu obecného vzorce I JI /111/, kde znamená s 1 nebo 2A process for the preparation of 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl-5-cyanocycloalkanone of general formula (I) (111), wherein s is 1 or 2 W atom vodíku, pyridylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce kde znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, za podmínky, že v případě, kde W znamená atom vodíku, znamenáW is a hydrogen atom, a pyridyl group or a group of the formula wherein W is hydrogen, chlorine or fluorine, provided that when W is hydrogen, Z alkylenovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorceZ is an alkylene group having 7 to 11 carbon atoms or a group of the formula -/alk1/m-0-/alk2/n kde znamená každé alk^ a alk2 alkylenovou skupinu s 1 až 11 atomy uhlíku, každé m a každé n nulu nebo číslo 1, za-podmínky, že suma atomů uhlíku v /alk^/ plus /alk^/ není menší než 7 nebo větší než 11 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, a za podmínky, že v případě kdy W neznamená atom vodíku, znamená- (alk 1 ) m -O- (alk 2 ) n wherein each alk 1 and alk 2 is an alkylene group having 1 to 11 carbon atoms, each having every zero or number 1, provided that the sum of the carbon atoms in the (alk) ^ (plus / alk ^) is not less than 7 or greater than 11 and that at least one of m and n is 1, and provided that when W is not a hydrogen atom, Z alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu obecného V2orceZ is (C až-C alky) alkylene or general moiety -/alk1/m-0-/alk2/n kde znamená každé /alk^/ a /alk2/ alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, každé man nulu nebo číslo 1, za podmínky, že suma atomů uhlíku v /alkA/ plus /alk2/ není menší než 4 a není větší než 7 a že alespoň jeden ze symbolů man znamená číslo 1, vyznačený tím, že nechává reagovat sloučenina obecného vzorce li /11/, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s kyanidem sodným s kyanidem draselným ve vodném rozpouštědle a popřípadě se redukuje oxosloučenina obecného vzorce III za vzniku odpovídající hydroxysloučeniny a/nebo se popřípadě převádí skupina CN sloučeniny obecného vzorce III na formylovou skupinu reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a/nebo se pak redukuje formylový derivát na odpovídající hydroxymethylový derivát.- (alk 1 ) m -O- (alk 2 ) n wherein each (alk (1) and (alk 2 ) alkylene group having 1 to 7 carbon atoms, each man zero or number 1, provided that the sum of the carbon atoms in the (alk A ) plus (alk 2 ) is not less than 4 and not more than 7, and that at least one of m and n is 1, characterized by reacting a compound of formula (ll), wherein the symbols are as defined above , with sodium cyanide with potassium cyanide in an aqueous solvent and optionally reducing the oxo compound of formula III to give the corresponding hydroxy compound and / or optionally converting the CN group of the compound of formula III to a formyl group by reaction with diisobutylaluminum hydride and / hydroxymethyl derivative.
CS83487A 1980-09-19 1981-09-14 Process for preparing 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl] -5-cyanocycloalkanone CS242879B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18879580A 1980-09-19 1980-09-19
CS816764A CS242871B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of 3-(2-hydroxy-4-(substituted)-phenyl)-4 or 5(substituted)cycloalcanoles preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS48783A2 CS48783A2 (en) 1985-08-15
CS242879B2 true CS242879B2 (en) 1986-05-15

Family

ID=25746388

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS83487A CS242879B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Process for preparing 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl] -5-cyanocycloalkanone
CS84662A CS243480B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 A process for preparing new 3- [2-hydroxy-4- (substituted) phenyl] -4 or 5- (substituted) cycloalkanones
CS83488A CS242880B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of 3-(2-hydroxy-4(substituted)phenyl-cycloalcanone preparation

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS84662A CS243480B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 A process for preparing new 3- [2-hydroxy-4- (substituted) phenyl] -4 or 5- (substituted) cycloalkanones
CS83488A CS242880B2 (en) 1980-09-19 1981-09-14 Method of 3-(2-hydroxy-4(substituted)phenyl-cycloalcanone preparation

Country Status (1)

Country Link
CS (3) CS242879B2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS243480B2 (en) 1986-06-12
CS48783A2 (en) 1985-08-15
CS242880B2 (en) 1986-05-15
CS8300488A1 (en) 1985-08-15
CS66284A2 (en) 1985-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2253615B1 (en) Cyclopropyl amide derivatives
US5589486A (en) N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives
DE68906801T2 (en) 1,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE COMPOUNDS.
AU2010216454B2 (en) Cyclopropyl amide derivatives targeting the histamine H3 receptor
DE69515177T2 (en) TETRAHYDROPYRIDINYL METHYL DERIVATIVES OF PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE
JP2519880B2 (en) Piperididenedihydro-dibenzo [a, b] cycloheptenes and pharmaceutical compositions containing the same
IE44362B1 (en) Dibenzocycloheptenylidene piperidines
CS216502B2 (en) Method of making thederivatives of the 3-+l2-hydroxy-4-subst-phenyl+p-cycloalkanons
JPH0657693B2 (en) Muscarinic receptor antagonist
US4529732A (en) 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
CS242879B2 (en) Process for preparing 3- [2-benzyloxy-4- (substituted) phenyl] -5-cyanocycloalkanone
JP2835730B2 (en) 1,4-disubstituted pipedinyl compounds
DE602005006018T2 (en) ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DOPAMINE D3 RECEPTOR SELECTIVE LIGANDS
JPH01275585A (en) 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo[4,5-C]pyridine derivatives and isomers
PL173775B1 (en) Arylidine 1-azacycloalkanes and aryl alkyl 1-azacycloalkanes, therapeutic agents containing them and method of obtaining sames
US3960872A (en) 1 Alkyl-4-(10:oxo or hydroxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-piperidine compounds
FI96024B (en) Process for the preparation of therapeutically useful 3-phenylglutarimide derivatives
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
US3928613A (en) Compounds useful as antidepressive agents
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
RU2191184C2 (en) 2-4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazole-1-yl)butyl]-1-piperazinyl-5-fluoropyrimidine, its synthesis and therapeutic using
JP2006514617A (en) Phenyl-piperidine-4-ylidene-methyl-benzamide derivatives for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US3968115A (en) 1-Alkyl-4-(10 and/or 11)-bromo-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-ylidene piperidine compounds
US5929087A (en) Decahydroquinoline-based anti-cholinergic agents
CS216503B2 (en) The modular control module block system of the present invention is comprised of base bodies with a plurality of longitudinal connection channels of both the base and the auxiliary in combination with the base and auxiliary transverse connection channels for extending both the functional range and the flow rate of the control medium. Several blocks form a system that can be used to drive and control mechanisms that control the path and speed of production and work equipment, such as rapid traverse control, acoustic feeds, linear and rotary motors, and the like.