FI96024B

FI96024B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglutarimidijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI96024B
Application number: FI922342A
Authority: FI
Inventors: Peter Edward Cross; Alexander Roderick Mackenzie
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-12-12
Filing date: 1992-05-22
Publication date: 1996-01-15
Also published as: US5300516A; PT96142A; ES2057601T3; FI96024C; FI922342A0; WO1991009014A1; CA2067759A1; DE69010917D1; EP0505379A1; DE69010917T2; EP0505379B1; JPH04505926A; GB8928043D0; ATE108776T1; CA2067759C; IE904461A1; PT96142B; IE63421B1; DK0505379T3; JPH0686428B2

Description

96024

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglu-tarimidijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten 3-fenyyliglutarimidijohdannais- ten valmistamiseksi. Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat muskariinireseptoriantagonisteja, jotka ovat se-lektiivisempiä sileän lihaksen muskariinisitoutumiskoh-tien kuin sydämen muskariinisitoutumiskohtien suhteen, 10 eikä niillä ole lainkaan merkittävää antihistamiinivaiku-tusta. Siten keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairauksia, joihin liittyy sellaisen sileän lihaksen muuttunutta motiliteettia ja/tai tonusta, jota on esimerkiksi suolessa, henkitorvessa ja 15 virtsarakossa. Tällaisia sairauksia ovat ärtynyt paksusuo li, umpipussin sairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumiskyvyttömyys ja krooninen ilmateiden tukkeumasairaus.

Tarkemmin esitettynä keksinnön kohteena on menetel-20 mä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I

Ph i 3

RiRJ

(CH2)m-C-N-CH2-Z-R4 (I) 25 i p2 ^νΛ)

H

jossa m on 1 tai 2; 30 K1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai ;; C1-C4-alkyyli; R3 on H tai Cx-C4-alkyyli; Z on suora sidos tai -CH2-; ja R4 on ryhmä, jonka kaava on: 35 2 96024 jCt tai jossa R5 on H, C^C*-alkyyli, Cj-C^-alkoksi, -(CH2)nOH, halogeeni tai trifluorimetyyli; 10 n on 0, 1 tai 2; X ja X1 ovat kumpikin toisistaan riippumatta O tai CH2; ja q on 1, 2 tai 3; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi. 15 "Halogeeni" on F, Cl, Br tai I. Alkyyli- ja alkok- siryhmät, joissa on 3 tai 4 hiiliatomia, voivat olla suora- tai haaraketjuisia. Edulliset alkyyli- ja alkoksiryh-mät ovat metyyli, etyyli, metoksi ja etoksi. m on edullisesti 2.

20 R1 ja R2 ovat kumpikin edullisesti H tai CH3.

R3 on edullisesti metyyli, Z on edullisesti -CH2-. R4 on edullisesti ryhmä, jonka kaava on xx - cö jossa R5 on H, halogeeni, hydroksi tai C1-C4-alkyyli, ja X 30 ja X1 ovat kuten edellä määritettiin.

;; Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat happoadditiosuolat, kuten hyd-rokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, besylaatti-, 35 sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, ma- leaatti-, mesylaatti-, sukkinaatti- ja tartraattisuolat.

Il 96024 3

Laajempi luettelo farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista on löydettävissä esimerkiksi julkaisusta Journal of Pharmaceutical Sciences, voi. 66, no. 1, tammikuu 1977, sivut 1-19. Nämä suolat voidaan valmistaa tunnetulla 5 tavalla, esim. sekoittamalla liuos, jossa on vapaata emästä ja happo sopivassa liuottimessa, esim. etanolissa, ja ottamalla happoadditiosuola talteen saostumana tai haihduttamalla liuos.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mu- 10 kaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan siten valmistaa seuraavan reaktiotien kautta [menetelmä (a)]: 15

Ph r! — (CH2)m-C-NHR3 + Q—CH2—Z—R4 O^N^O R2 (III)

H

20 (II) yhdisteet (I) 25 R1, R2, R3, R4, Z ja m ovat kuten määritettiin kaa valle (I) ja Q on poistuva ryhmä, kuten Br, Cl, I, C1-C4-alkaanisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi), bent-seenisulfonyylioksi, tolueenisulfonyylioksi (esim. p-to-lueenisulfonyylioksi) tai trifluorimetaanisulfonyylioksi.

30 Q on edullisesti Cl, Br, I tai metaanisulfonyylioksi.

; Reaktio suoritetaan edullisesti happoakseptorin, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, tietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, sekä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilis- 35 sä, lämpötilassa, joka on korkeintaan palautusjäähdytys-lämpötila. Reaktiolämpötilat, jotka ovat 60 - 120 °C, ovat 4 - 96024 tavallisesti toivottavia, ja tarkoituksenmukaisinta on suorittaa reaktio palautusjäähdytyslämpötilassa.

Edullisessa menetelmässä yhdisteitä (II) ja (III) kuumennetaan palautusjäähdytyslämpötilassa yhdessä aseto-5 nitriilin kanssa, natriumbikarbonaatin läsnä ollessa. Tuote (I) voidaan eristää ja puhdistaa tunnetulla tavalla.

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan saada tunnetuilla menetelmillä, kuten sellaisilla, jotka on kuvattu seuraavassa valmistuksia kuvaavassa osassa. Kaavan (III) 10 mukaiset lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Kunkin uuden kaavan (III) mukaisen lähtöaineen, jota käytetään esimerkeissä, valmistus kuvataan kuitenkin seuraavassa valmistuksia kuvaavassa osassa.

15 Tyypillinen reaktiotie yhdisteisiin (II) on seuraa- va: 1 ( 5 96024 R1 R3

I I

HO —(CH_) —C—N — bentsyyli 5 l2 SOCl_ V 2 10 r1 r3

10 I I

Cl — (CH^— c — N — bentsyyli R2

Fh \

15 cayHaH

NC

Hl R1 R3 20 I I * CH— (CH_) — C— N— bentsyyli I u

CN R

CHj^CH-CN/NaOEtttai NaOPr1

V

25

Ph R1 R3

I I

{ ^—(CH_) —C—N—bentsyyli - (IV) I i2

NC CN R

30 (i) syklisointi, väkevä suolahappo

Kuumennus palautusjäähdytys-lämpötilassa (ii) Bentsyyliryhmän poisto 35 (esim. HCOOtytteOtyW/C) . n/

Yhdisteet (II) β 96024

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa myös syklisoimalla kaavan (V) mukaiset yhdisteet [menetemä (b)]:

Ph , „ 5 R1^ -(CH2)m-C-N-Z-R4 ' R2 (V)

NC CN

10 Syklisointi suoritetaan tavallisesti siten, että käytetään väkevää mineraalihappoa, edullisesti väkevää suolahappoa, tavallisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.

Lähtöaineet (V) voidaan valmistaa vastaavalla tavalla edellä kuvatulla menetelmällä, jolla valmistettiin 15 N-bentsyylivälituotteita (IV).

Jotkut kaavan (I) mukaisista yhdisteistä, joissa R4 on substituoitu fenyyliryhmä, voidaan muuttaa toisiksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi seuraavasti: (a) Fenyyliryhmässä oleva -COj-iCj-C^-alkyyliJsubs-20 tituentti voidaan selektiivisesti pelkistää -CH2OH:ksi. Li- tiumalumiinihydridi on sopivin pelkistävä aine. Reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa orgaanisessa liuotti-messa, esim. eetterissä, lämpötilassa, joka on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä. Tavallisesti on tarkoituksenmu-25 kaisinta käyttää lähtöainetta sen metyyliesterimuodossa.

(b) Fenyyliryhmässä oleva hydroksisubstituentti voidaan muuttaa -OCOiC^-C^-alkyyli):ksi asyloimalla, käyttäen C1-C4-alkanoyylikloridia tai -bromidia, tai alkanoan-hydridiä, jonka kaava on (C1-C4-alkyyli.C0)20. Happoaksepto- 30 rin läsnäolo on edullista. Reaktio suoritetaan tavallises- ; ti lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötila, sopivassa • orgaaninessa liuottimessa, esim. dioksaanissa.

(c) Fenyyliryhmässä oleva -CO(C1-C4-alkyyli)substi-tuentti voidaan pelkistää substituentiksi, jonka kaava on 35 -CHfOHHCi-C^-alkyyli). Sopiva pelkistin on natriumboori- hydridi. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa,

I

7 96024 joka on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. metanolissa.

(d) -(CH^COOiC^-C^-alkyyli )substituentti, edullisesti sellainen, jossa alkyyliryhmä on metyyli, voidaan 5 muuttaa -(CH2)nCONR7R8:ksi reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin, R7R8NH, kanssa. Kun R7 ja R8 ovat kumpikin H, on tavallisesti tarkoituksenmukaisinta käyttää ammoniakin vesiliuosta (0,880), vaikkakin reaktio voidaan suorittaa siten, että käytetään ammoniakkia orgaanisessa liuottimes-10 sa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai pelkässä ammoniakissa suljetussa astiassa. Reaktio metyyliamiinin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisimmin etanolissa. Vaikka reaktio voi joissakin tapauksissa edetä tyydyttävällä nopeudella huoneenlämpötilassa, kuumentaminen korkeintaan 15 120 eC:seen, edullisesti 60 - 100 eC:seen, on tavallisesti välttämätöntä. Haihtuvien amiinien tapauksessa reaktio on parasta suorittaa suljetussa astiassa.

(e) Fenyyliryhmässä oleva hydroksimetyyli- tai hyd-roksietyylisubstituentti voidaan muuttaa -CH2NR7T8:ksi tai 20 -(CH2)2NR7R8:ksi ensin reaktiolla tionyylikloridin kanssa ja toiseksi reaktiolla ammoniakin tai sopivan amiinin, R7R8NH, kanssa. Tionyylikloridin kanssa tapahtuva reaktio suoritetaan tavallisesti kuumentaen, edullisesti palautus-jäähdy tyslämpötilassa, liuottimessa, kuten metyleeniklori-25 dissa. Ammoniakin tai amiinin kanssa tapahtuva reaktio « suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten etanolissa, ja kuumentaminen, esim. palautusjäähdytyslämpötilassa, voi olla välttämätöntä.

(f) -COiCj-C^-alkyyli)substituentti voidaan muuttaa 30 -CCOHHC^-C^-alkyyli^rksi reaktiolla Cj-C^-alkyylilitium- ; tai C-L-C^-alkyylimagnesiumbromidin, -kloridin tai -jodidin (esim. metyylilitium, metyylimagnesiumbromidi, metyylimag-nesiumjodidi tai metyylimagnesiumkloridi) kanssa. Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten eetterissä, 35 lämpötilassa, joka on 0 °C:sta huoneenlämpötilaan.

β 96024 ja (g) Jodisubstituentti voidaan muuttaa C^-C^-al-koksikarbonyyliksi reaktiolla, joka tapahtuu tavallisesti lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötila, hiilimonoksidin kanssa Cj-C4-alkanolissa, joka sisältää emästä [esim.

5 kaliumkarbonaattia] ja palladium(II)katalyyttiä [esim. bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)kloridia].

Yhdisteiden selektiivisyys muskariinireseptorianta-gonisteina voidaan mitata seuraavasti.

Uroskaniineja tapetaan, ja sykkyräsuoli, henkitor-10 vi, virtsarakko ja oikea eteinen poistetaan ja suspensoi-daan fysiologiseen suolaliuokseen lepojännitykseen, joka on 1 g, 32 °C:seen ja ilmastetaan 95 % 02:lla ja 5 % C02:lla. Sykkyräsuolen, virtsarakon ja henkitorven supistukset tallennetaan käyttäen isotonista (sykkyräsuoli) tai 15 isometristä (virtsarakko ja henkitorvi) anturia. Spontaanisti lyövän oikean eteisen supistusten esiintymistiheys johdetaan isometrisesti tallennetuista supistuksista.

Annos-vastekäyrät joko asetyylikoliinille (sykkyräsuoli) tai karbakolille (henkitorvi, virtsarakko ja oi-20 kea eteinen) määritetään käyttäen 1-5 minuutin kosketus-aikaa kullekin agonistiannokselle, kunnes saadaan maksimi-vaste. Elinhaude kaadetaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, joka sisältää alhaisimman annoksen koeyhdistettä. Koeyhdisteen annetaan tasapainot-25 tua kudoksen kanssa 20 minuutin ajan, ja agonistin annos-vastekäyrää toistetaan, kunnes saadaan maksimivaste. Elin-haude kaadetaan pois ja täytetään uudelleen fysiologisella suolaliuoksella, joka sisältää toisen konsentraation koeyhdistettä, ja edellä oleva menetelmä toistetaan. Tavalli-30 sesti arvioidaan neljä koeyhdisteen konsentraatiota kulla-: kin kudoksella.

Koeyhdisteen konsentraatio, joka saa aikaan agonis-tikonsentraation kaksinkertaistumisen alkuperäisen vasteen tuottamiseksi, määritetään (pA2-arvo - Arunlakshana ja 35 Schild (1959), Brit. J. Pharmacol., 14, 48 - 58). Muska- 9 96024 riinireseptoriantagonistien kudosselektiivisyys määritetään käyttäen edellä olevia analyyttisiä menetelmiä.

Vaikutus agonistilla aiheutettua keuhkoputken supistumista tai suolen tai virtsarakon supistumista vastaan 5 verrattuna sydämen lyöntinopeuden muutoksiin määritetään nukutetulla koiralla. Suun kautta tapahtuvan annon vaikutusta arvioidaan tajuissaan olevalla koiralla, jolloin määritetään yhdisteen vaikutukset esimerkiksi sydämen lyöntinopeuteen, pupillin halkaisijaan ja suolen motili-10 teettiin.

Yhdisteen affiniteettia muihin kolinergisiin sitoutumiskohtiin arvioidaan hiirellä joko yhdisteen suonensisäisen tai vatsakalvoon tapahtuvan annon jälkeen. Siten annos, joka kaksinkertaistaa pupillin koon, määritetään 15 yhtä lailla annokseksi, joka estää syljen muodostus- ja vapinavasteet 50 %, jotka vasteet on aiheutettu antamalla suonensisäisesti oksotremoriinia.

Annettaessa yhdisteitä ihmiselle, hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sairauksia, joihin liittyy sileän li-20 haksen muuttunutta motiliteettia ja/tai tonusta, kuten ärtynyttä paksusuolta, umpipussin sairautta, virtsan pidätyskyvyttömyyttä, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumis-kyvyttömyyttä ja kroonista ilmateiden tukkeumasairautta, yhdisteiden suun kautta annettavat annostukset ovat taval-25 lisesti 3,5 - 350 mg päivittäin keskivertoaikuispotilaalle (70 kg). Siten, annettaessa tyypilliselle aikuispotilaalle, yksittäiset tabletit tai kapselit sisältävät tavallisesti 1 - 250 mg vaikuttavaa yhdistettä, sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehiikkelissä tai kantaja-ai-30 neessa, ja ne annetaan yksittäin tai moniannoksina, kerran J tai useita kertoja päivässä. Suonensisäisesti annettavat annostukset ovat tavallisesti 0,35 - 35 mg haluttua yksittäistä annosta kohden. Käytännössä lääkäri määrittää todellisen annostuksen, joka on sopivin yksittäiselle poti-35 laalle, ja se riippuu tietyn potilaan iästä, painosta ja ίο 96024 vasteesta. Edellä olevat annostukset ovat esimerkkejä keskivertotapauksesta, mutta luonnollisesti voi olla yksittäisiä tapauksia, joissa suuremmat tai pienemmät annostus-rajat ovat paikallaan, ja tällaiset annostusrajat kuuluvat 5 tämän keksinnön suojapiiriin.

Käytettäessä ihmisille, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa yksistään, mutta tavallisesti ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine on valittu aiotun antamistavan ja farmaseutit) tisen peruskäytännön mukaan. Esimerkiksi ne voidaan antaa suun kautta sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät apuaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovaalin muotoisina kapseleina joko yksistään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai sellaisten eliksii-15 rien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan injisoida ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi suonensisäisesti, lihakseen tai ihon alle. Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, niitä on parasta käyttää sellaisten steriilien vesiliuos-20 ten muodossa, jotka voivat sisältää muita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia, jotta liuoksesta saadaan isotoninen veren kanssa.

Keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen avulla saadaan farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (I) 25 mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen kanssa.

Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää valmistettaessa 30 lääkettä, jolla hoidetaan sairauksia, joihin liittyy si- * leän lihaksen muuttunut motiliteetti ja/tai tonus, ja täl laisia sairauksia ovat ärtynyt paksusuoli, umpipussin sairaus, virtsan pidätyskyvyttömyys, ruokatorven sulkijalihasten rentoutumiskyvyttömyys ja krooninen ilmateiden tuk-35 keumasairaus.

I

11 96024

Keksinnön mukaisesti saatavalla yhdisteellä voidaan hoitaa ihmistä, parannettaessa tai estettäessä sairautta, johon liittyy sileän lihaksen muuttunut motiliteetti ja/-tai tonus, ja tällaisia sairauksia ovat ärtynyt paksusuo-5 li, jolloin mainittua ihmistä hoidetaan tehokkaalla määrällä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai sen koostumusta.

Keksintö käsittää myös uusia kaavan (II) mukaisia välituotteita.

10 Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat °C:na, valaisevat keksintöä:

Esimerkki 1 (R,S)-3-{3-(N-4-hydroksifenetyyli-N-metyyliamino)- 3-metyylibut-1-yyli}-3-fenyy1iglutarimidin valmistus 15

Ph Mev yMe

rrH

Λ νΛ " i

H

20

NaHC03 CH3CN

Jv 1 Me

H

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyli-3-metyyliami-nobut-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,58 g - katso val- 30 mistus 11), 4-hydroksifenetyylibromidia (0,41 g), natriumbikarbonaattia (2 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 20 tuntia. Seos jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen di- 35 kloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani- 12 96024 uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromatografioi-malla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, joka sisälsi metanolia (0 - korkeintaan 5 %). Tuotetta sisäl-5 tävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 0,26 g. Analyysi %:

Saadut arvot: C 70,33; H 7,95; N 6,30;

Yhdisteelle C25h32n203.% EtOH. ½ H20 lasketut arvot: 10 C 70,87; H 8,23; N 6,36.

^-NMR (CDC13) δ = 8,80 - 7,80 (brs, 1H), 7,45 - 7,20 (m, 5H); 7,10 - 7,00 (d, 2H); 6,85 - 6,75 (d, 2H); 2,80 - 2,45 (m, 5H); 2,45 - 2,10 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,10 - 1,85 (m, 2H); 1,60 - 1,40 (brm, 1H); 1,35 - 1,20 (m, 1H); 1,00 15 (s, 6H) ppm.

Esimerkki 2 (R, S) -3-{3- (N-4-kloorifenetyyli-N-meyyliamino) -3-metyy1ibut-l-yyli}-3-fenyy1iglutarimidin valmistus

Ph Me Me <A N A> “e +

H

25 NaHC03 CH3CN

nU

30 MS

H

• ·

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyli-3-metyyliami-nobut-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,58 g - katso valmistus 11), 4-kloorifenetyylibromidia (0,47 g), natriumbi-35 karbonaattia (2 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 17 tuntia. Seos jaet-

II

13 96024 tiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja veslkerros uutettiin edelleen di-kloorimetäänillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin 5 saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimal-la piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 4 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, joka kiteytettiin etanolista, 10 saanto 0,09 g, s.p. 135 - 138 °C.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 70,44; H 7,53; N 6,52;

Yhdisteelle C25H31C1N202 lasketut arvot: C 70,32; H 7,32; N 6,56.

15 'H-NMR (CDC13) 6 = 7,95 - 7,85 (brs, 1H); 7,45 - 7,10 (m, 9H); 2,75 - 2,15 (m, 8H); 2,20 (s, 3H); 2,05 - 1,95 (m, 1H); 1,90 - 1,85 (m, 1H); 1,45 - 1,35 (m, 1H); 1,30 - 1,20 (m, 1H); 0,95 (s, 6H) ppm.

Esimerkki 3 20 (R, S) -3-{3- (N-4-metyylifenetyyli-N-metyyliamino)- 3-metyylibut-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus

Ph Mev yMe |Τ^Η3 25 ΛΝΛ +

·. I

H

NaHC03 CH3CN

(ΛνΛ) Me

H

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyli-3-metyyliami-35 nobut-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,58 g - katso valmistus 11), 4-metyylifenetyylibromidia (0,40 g), natrium- 14 96024 bikarbonaattia (2 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia. Seos jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloori-5 metaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metano-lia (1 - korkeintaan 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot 10 yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä, joka kiteytettiin etanolista, saanto 0,3 g, s.p. 145 - 148 °C.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 76,81; H 8,51; N 6,83; 15 Yhdisteelle C26H34N202 lasketut arvot: C 76,81; H 8,43; N 6,89.

^-NMR (CDC13) δ = 7,95 - 7,85 (brs, 1H); 7,40 - 7,25 (m, 5H); 7,10 (s, 4H); 2,75 - 2,2 (m, 8H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 - 1,85 (m, 1H); 1,50 -20 1,40 (m, 1H); 1,30 - 1,20 (m, 1H); 0,95 (s, 3H); 0,90 (s, 3H) ppm.

Esimerkki 4 (R,S)-3-{3-(N-fenetyyli-N-metyyliamino)-3-metyyli-but-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus 25

Ph Me Me

30 H

NaHC03 CH3CN

\l· yL· . v Me (r* νΛ)

H

11 is 96024

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyli-3-metyyliami-nobut-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,58 g - katso valmistus 11), fenetyylibromidia (0,38 g), natriumbikarbonaattia (1,0 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin 5 palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Lisättiin vettä (30 ml) ja seos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidil-10 la, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 -korkeintaan 10 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, saanto 0,14 g, s.p. 135 - 137 °C.

15 Analyysi %:

Saadut arvot: C 75, 78; H 8,17; N 6,99;

Yhdisteelle C25H32N202 lasketut arvot: C 76,49; H 8,22; N 7,14.

1H-NMR (C0C13) δ - 8,20 - 8,00 (brs, 1H); 7,40 - 7,15 (m, 20 10H); 2,80 - 2,20 (m, 8H); 2,25 (s, 3H); 2,10 - 2,00 (m, 1H); 1,95 - 1,85 (m, 1H); 1,50 - 1,40 (m, 1H); 1,35 - 1,20 (m, 1H); 1,00 (s, 3H); 0,95 (s, 3H) ppm.

Esimerkki 5 (R,S)-3-{3-(N-4-kloorifenetyyli-N-metyyliamino)-25 prop-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus

Ph

H

NaHC03 CH3CN

35 Λ)Χα|λΧΓ yL L Me

(Τ' N'Nd I

H

1β 96024

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyliaminoprop-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiformiaattia (0,5 g - katso valmistus 4), 4-kloorifenetyylibromidia (0,42 g), natriumbikarbonaattia (1,0 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennet-5 tiin palautusjäähdytyslämpötliassa kahdeksan tuntia, sitten se jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori-metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin edelleen pyl-15 väskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden klorofor milla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,06 g.

20 Analyysi %:

Saadut arvot: C 68,17; H 6,76; N 6,74;

Yhdisteelle C23H27C1N202.h H20 lasketut arvot: C 67,71; H 6,92; N 5,87.

1H-NMR (CDC13) δ 1 8,00 - 7,95 (brs, 1H); 7,40 - 7,25 (m, 25 7H); 7,15 - 7,10 (d, 2H); 2,75 - 2,20 (m, 10H); 2,25 (s, 3H); 2,05 - 1,80 (m, 2H); 1,60 - 1,30 (m, 2H) ppm.

· 17 96024

Esimerkki 6 (R,S)-3-{3-(N-4-metyylifenetyyli-N-metyyliamino)-prop-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus 5

Ph f^YCH3 <A N A) +

10 H

NaHC03 CH3CN

ph fY*

15 N

'L· JL ch3

O N^O H

20

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyliaminoprop-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,5 g - katso valmistus 4), 4-metyylifenetyylibromidia (0,38 g), natriumbikarbonaattia (1,0 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautus-. 25 jäähdytyslämpötilassa 8 tuntia, sitten se jaettiin dikloo- rimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanil-la (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaah- 30 toa, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 6 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin edelleen pylväskromatografioimalla 35 piidioksidilla, eluoiden kloroformilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot 18 96024 yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,09 g. Analyysi %:

Saadut arvot: C 70,55; H 7,47; N 6,81; 5 Yhdisteelle C24H30N202.H20.1/4 CHC13 lasketut arvot: C 70,96; H 7,92; N 6,83.

^-NMR (CDC13) δ = 7,95 - 7,85 (brs, 1H); 7,45 - 7,25 (m, 5H); 7,15 - 7,05 (Abq, 4H); 2,75 - 2,50 (m, 5H); 2,50 -2,20 (m, 4H); 2,35 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,10 - 1,85 (m, 10 2H); 1,75 - 1,35 (m, 3H) ppm.

Esimerkki 7 (R, S) -3- [3-[N-{2- (indan-5-yyli)etyyli}-N-metyyli-amino]prop-l-yyli]-3-fenyyliglutarimidin valmistus

H

20

NaHC03 CH3CN

25 l “ X 1 Me CT'

H

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyliaminoprop-l-30 yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,5 g - katso valmistus 4), 5-(2-bromietyyli)indaania (0,43 g - katso valmistus 12), natriumbikarbonaattia (1,0 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia, sitten se jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja veden (50 ml) 35 kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt dikloori- li 1β 96024 metaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 8 %). Tuotetta si-5 sältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtoa, joka puhdistettiin edelleen pyi-väskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden kloroformilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 5 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 10 jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä vaahtona, saanto 0,09 g.

Analyysi %:

Saadut arvot: C 75,07; H 7,82; N 6,87;

Yhdisteelle C26H32N202^ H20 lasketut arvot: 15 C 75,51; H 7,80; N 6,77.

XH-NMR (CDC13) δ = 8,05 - 7,95 (brs, 1H); 7,45 - 7,20 (m, 5H); 7,20 - 7,15 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 6,95 - 6,90 (d, 1H); 2,95 - 2,85 (t, 4H); 2,75 - 2,70 (m, 2H); 2,65 - 2,50 (m, 2H); 2,50 - 2,30 (m, 4H); 2,30 - 2,20 (m, 2H); 2,30 20 (s, 3H); 2,15 - 1,85 (m, 4H); 1,60 - 1,35 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 8 (R, S) -3-{3-(N-fenetyyli-N-metyyliamino)prop-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus . 25 Ph A N A) +

H

30 NaHC03 CH3CN

33 .. Me

H

20 96024

Seosta, jossa oli (R,S)-3-(3-metyyliaminoprop-l-yyli)-3-fenyyliglutarimidiä (0,5 g - katso valmistus 4), fenetyylibromidia (0,35 g), natriumbikarbonaattia (1,0 g) ja asetonitriiliä (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdy-5 tyslämpötilassa 8 tuntia ja jaettiin sitten dikloorimetaa- nin (50 ml) ja veden (30 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, 10 joka puhdistettiin pylväskromatografroimalla piidioksidil la, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 -korkeintaan 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona, saanto 0,09 g.

15 Analyysi %:

Saadut arvot: C 73,95; H 7,65; N 7,59;

Yhdisteelle C23H2eN202.% H20 lasketut arvot: C 73,96; H 7,55; N 7,50.

1H-NMR (CDC13) 6 - 8,05 - 7,95 (brs, 1H); 7,45 - 7,10 (m, 20 10H); 2,80 - 2,70 (m, 2H); 2,70 - 2,50 (m, 3H); 2,50 - 2,30 (m, 4H); 2,30 - 2,20 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,10 -1,85 (m, 2H); 1,60 - 1,30 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 9 (R,S)-3-{3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)prop-l-25 yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus CN Ph

Me I Vak* HC1 j v | Th \ N ^^50 30 I ·

CN H

Liuosta, jossa oli (R,S)-6-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)-l,3-disyaani-3-fenyyliheksaania (19,0 g - katso valmistus 3) väkevässä suolahapossa (100 ml), kuumennet-35 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin li ai 96024 varovasti vettä (500 ml) ja seos neutraloitiin (pH 8) lisäämällä natriumbikarbonaattia. Seos uutettiin dikloorime-taanilla (3 x 150 ml), uutteet yhdistettiin ja kuivattiin sitten (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 otsikon yhdiste kumina, saanto 15,0 g.

^i-NMR (CDClj) δ - 8,30 - 8,20 (brs, 1H); 7,45 - 7,20 (m, 10H); 3,45 (s, 2H); 2,65 - 2,55 (m, 1H); 2,50 - 2,25 (m, 4H); 2,15 (s, 3H); 2,10 - 1,85 (m, 3H); 1,65 - 1,40 (m, 2H) ppm.

10 Esimerkki 10 (R,S)-3-{3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyyli-but-l-yyli}-3-fenyyliglutarimidin valmistus

Ph Me Ph Me Ne 15 väk. Ηςι

Me --^ J Me NC CN N ^0

H

Liuosta, jossa oli (R,S)-6-(N-bentsyyli-N-metyyli-20 amino)-1,3-disyaani-6-metyyli-3-fenyyliheptaania (14,0 g - katso valmistus 10) väkevässä suolahapossa (70 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja tehtiin emäksiseksi (pH 8) lisäämällä natriumbikarbonaattia. Seos uutettiin 25 dikloorimetaanilla (3 x 150 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste ruskeana öljynä, joka kiteytyi seisotettaessa, saanto 11 g. Näytteen, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, s.p. oli 104 - 106 °C.

30 Analyysi %:

Saadut arvot: C 76,48; H 7,90; N 7,42; — Yhdisteelle C24H30N2O2 lasketut arvot: C 76,15; H 7,99; N 7,40.

^-NMR (CDCI3) 6 = 7,90 - 7,80 (brs, 1H); 7,40 - 7,20 35 (m, 10H); 3,45 (s, 2H); 2,65 - 2,05 (m, 5H); 2,00 (s, 3H); 22 96024 1,65 - 1,50 (m, 2H); 1,45 - 1,30 (m, 1H); 1,05 (s, 6H) ppm.

Seuraavat valmistukset valaisevat edellä olevissa esimerkeissä olevien uusien lähtöaineiden valmistusta: 5 Valmistus 1 3- (N-bentsyyli-N-metyyliamino) -1-klooripropaanihyd-rokloridin valmistus ^ S0C12 . ^ /V yv 10 PlT^ cSci;-> *>> f ^>C1-HC1

Me Me

Tionyylikloridia (22 ml) lisättiin tipoittain jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 3-(N-bentsyyli-N-15 metyyliamino)propan-l-olia (32,8 g) kloroformissa (100 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, 20 jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä jauheena, saanto 32 g.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,70 - 7,60 (m, 2H); 7,50 - 7,40 (m, 3H); 4,35 - 4,15 (m, 2H); 3,75 - 3,60 (m, 2H); 3,35 - 3,25 (m, 1H); 3,15 - 3,00 (m, 1H); 2,75 (d, 3H); 2,60 - 2,50 25 (m, 1H); 2,45 - 2,30 (m, 1H) ppm.

4

Valmistus 2 (R,S)-4-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-1-syaani-l-fenyylibutäänin valmistus 30 Ph^CN + N ^Ph ^

Me cn Me

Natriumhydridiä (4,5 g 60 % dispersiota mineraali-öljyssä) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli fenyy-35 liasetonitriiliä (11,7 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml). Kun lisäys oli päättynyt, seosta kuumennet-

II

96024 23 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa 20 minuuttia, sitten sen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-l-klooripropaanihydrokloridia (15,0 g -katso valmistus 1) jauhettiin natriumhydroksipellettien 5 kanssa, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin vedettömään tetrahydrofuraaniin (100 ml) ja lisättiin tipoittain fenyyliasetonitriililiuokseen. Seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Tetrahydrofuraani haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaa-10 nin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken. Seoksen pH säädettiin arvoon 7 lisäämällä kiinteää hiilidioksidia, kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin edelleen dikloori-metaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metano-lia (0 - korkeintaan 8 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä, saanto 15,4 g.

20 1H-NMR (CDC13) 6 = 7,50 - 7,25 (m, 10H); 3,85 - 3,75 (t, 1H); 3,50 (s, 2H); 2,50 - 2,40 (t, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,05 - 1,90 (m, 2H); 1,75 - 1,65 (m, 2H) ppm.

Valmistus 3 (R,S)-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-1,3-disyaani-25 3-fenyyliheksaanin valmistus CN Me CN Me _ I Ph

JL CH^^CN

γη r-> Ph k

NaOPr N

30 dioksaani I

CN

• ·· Natriumhydridiä (0,2 g 60 % dispersio mineraaliöl jyssä) lisättiin propan-2-oliin (2 ml) ja syntynyt liuos lisättiin liuokseen, jossa oli 4-(N-bentsyyli-N-metyyli-35 amino)-l-syaani-l-fenyylibutaania (15,0 g - katso valmis- M 96024 tus 2) ja akrylonitriiliä (4,0 ml) 1,4-dioksaanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilasa 20 tuntia ja seos neutraloitiin (pH 7) lisäämällä kiinteää hiilidioksidia, sitten se uutettiin dikloorlmetaanllla (3 x 50 5 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina, saanto 19 g.

^-NMR (CDC13) 6 = 7,50 - 7,25 (m, 10H); 3,45 (s, 2H); 2,65 - 2,20 (m, 5H); 2,20 - 2,00 (m, 3H); 2,10 (s, 3H); 10 1,75 - 1,60 (m, 1H); 1,40 - 1,25 (m, 1H) ppm.

Valmistus 4 (R,S)-3-(3-metyyliaminoprop-l-yyli)-3-fenyyliglu-tarimidiformiaatin valmistus 15 Ph Ph Λ Λ HCOoH, ^ ^

Me0H

0Α„Λ0 Me 10* m/c ' AnA 'hc°2H

H H

20 10 % palladioitua hiiltä (5 g) lisättiin vähitellen jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli (R,S)-3-(3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)prop-l-yyli}-3-fenyyliglutar-imidiä (15, 0 g - katso esimerkki 9) metanolissa (100 ml) 25 ja muurahaishapossa (15 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia ja sitten suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina, saanto, 15 g.

^-NMR (CDCI3) 6 * 9,60 - 9,20 (brs, 1H); 8,35 - 8,20 (s, 30 2H); 7,40 - 7,15 (m, 5H); 3,00 - 2,85 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 2,65 - 2,45 (1H); 2,40 - 2,20 (m, 3H); 2,10 - 1,75 (m, 3H); 1,70 - 1,50 (brs, 1H) ppm.

Il 25 96024

Valmistus 5

Etyy1i-3-metyy1i-3-metyy1iaminobutanoaatin valmi s- tus [katso myös J. Org. Chem., 33, 1322 (1968)] C02Ec x

H, M. Et°" I

10

Seoksen, jossa oli etyyli-3,3-dimetyyliakrylaattia (100 g) ja metyyliamiinia (140 ml 33 % liuosta etanolissa) etanolissa (400 ml), annettiin seistä huoneenlämpötilassa kaksi viikkoa. Seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 15 öljyä, joka jakotislattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä, liikkuvana öljynä, saanto 95,0 g, k. p. 68 - 75°/20 mmHg.

1H-NMR (CDC13) δ = 4,1 (q, 2H); 2,40 (s, 2H); 2,30 (s, 3H); l, 60 (brs, 1H); 1,25 (t, 3H); 1,15 (s, 6H) ppm.

20 Valmistus 6

Etyyli-3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyylibu-tanoaatin valmistus

He . Me \ rn Et . CO.Et + PhCH.Br ><Γ

« 1 L He-N

25 Ηβ-H K2C0j I

-> >h

CHjCN

Seosta, jossa oli etyyli-3-metyyli-3-metyyliamino-30 butanoaattia (95 g - katso valmistus 5), bentsyylibromidia (72 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (138 g) ja asetonit-riiliä (500 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 1,5 tuntia. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin (500 ml) ja 10 % kaliumkarbonaa-35 tin vesiliuoksen (300 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja 26 96024 vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt diklkoorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste liikkuvana, värittömänä öljynä, saanto 150 g.

5 1H-NMR (CDClj) δ = 7,40 - 7,20 (m, 5H); 4,20 (q, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,55 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,35 (s, 6H); 1,30 (t, 3H) ppm.

Valmistus 7 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyylibutan-l-10 olin valmistus

Me Me LiAIH^ H^J(e

^>0°*“ —-^ p^X^oH

Ph | THF Ae 15 He

Liuos, jossa oli etyyli-3-(N-bentsyyli-N-metyyli-amino)-3-metyylibutanoaattia (23,6 g - katso valmistus 6) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (100 ml), lisättiin ti-20 poittain 20 minuutin aikana sekoitettuun suspensioon, jos-\ sa oli litiumalumiinihydridiä (7,2 g) vedettömässä tetra hydrofuraanissa (300 ml). Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin varovasti vettä (7 ml) tipoittain, sen jälkeen 15 % 25 natriumhydroksidin vesiliuosta (7 ml) ja lopuksi lisää vettä (20 ml). Syntynyt kiinteä saostuma suodatettiin pois ja pestiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Suodos ja pesuvedet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä liikkuvana öljynä, saanto 30 19,0 g.

1H-NMR (CDC13) 6 = 7,40 - 7,20 (m, 5H); 6,15 (brs, 1H); 3,95 (t, 2H); 3,65 (s, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,80 (t, 2H); 1,25 (s, 6H) ppm.

Il 27 96024

Valmistus 8 2-(N-bentsyy1i-N-metyyliamino)-4-kloori-2-metyyli-butaanihydrokloridin valmistus 5 Me\/Me SOClj He ^ . HC1

L CHCl3 L

Liuos, jossa 3-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-3-me-tyylibutan-l-olia (6,9 g - katso valmistus 7) kloroformis-10 sa (20 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana liuokseen, jossa oli tionyylikloridia (4,9 ml) kloroformissa (20 ml), 0 °C:ssa. Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Lisättiin etanolia (5 ml) ja seos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öl-15 jyä, joka kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä jauheena, saanto 2,62 g, s.p. 164 - 166°.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,75 (m, 2H); 7,50 - 7,40 (m, 3H); 4,70 (dd, 1H); 3,80 - 3,65 (m, 3H); 2,60 - 2,45 (m, 5H); 1,70 20 (d, 6H) ppm.

Valmistus 9 (R, S) -4- (N-bent syyli-N-metyyliamino) -l-syaani-4-me-tyyli-l-fenyylipentaanin valmistus »_ Me Me Me Me 25 ^ V ^ Nait Pii \/

Ph^^CN + CL N^^Ph ϊ Ph

' THF I

Me fa Me

Natriumhydridiä (4,4 g 60 % dispersiota mineraali-30 öljyssä) lisättiin vähitellen liuokseen, jossa oli fenyy-liasetonitriiliä (11,7 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia. Syntynyt keltainen suspensio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen lisättiin 2-(N-bentsyy-35 li-N-metyyliamino)-4-kloori-2-metyylibutaania (20 g - juu- 96024 28 ri valmistettu sen hydrokloridisuolasta jakamalla se di-kloorimetaanin ja 15 % natriumhydroksidin vesiliuoksen kesken - katso valmistus 8), ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 0,5 tuntia. Tetrahydrofuraani 5 haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin dikloorimetaa-nin (200 ml) ja veden (100 ml) kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros neutraloitiin (pH 7) lisäämällä kiinteää hiilidioksidia. Vesikerros uutettiin dikloorimetaa-nilla (2 x 100 ml), dikloorimetaaniuutteet yhdistettiin, 10 sitten ne kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin vahamaista kiinteää ainetta, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden tolueenilla, jossa oli dietyylieetteriä (10 - korkeintaan 40 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-15 vöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste oranssina öljynä, saanto 17,1 g.

hl-NMR (CDClj) 6 = 7,50 - 7,20 (m, 10H); 3,85 - 3,75 (m, 2H); 3,50 (s, 1H); 2,20 - 2,05 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,75 - 1,60 (m, 2H); 1,10 (s, 6H) ppm.

20 Valmistus 10 (R,S)-6-(N-bentsyyli-N-metyyliamino)-1,3-disyaani- 6-metyy1i-3-fenyy1iheptäänin valmistus

Me .Me 25 ; CN NaOEt dioksaani

Natriumia (0,46 g) liuotettiin etanoliin (10 ml) ja 30 syntynyt liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli :' (R,S)-4-( N-bent syyl i -N-metyy liamino) -1 - syaani - 4 -metyyli -1 - fenyylipentaania (17,5 g - katso valmistus 9) ja akrylo-nitriiliä (13,8 g) 1,4-dioksaanissa (30 ml). Seos lämmitettiin 55 eC:seen, sitten sen annettiin jäähtyä. Lisät-35 tiin vielä akrylonitriiliä (4 ml) ja seosta sekoitettiin 96024 29 huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Seos jaettiin dikloori-metaanin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken, sitten se neutraloitiin (pH 7) lisäämällä kiinteää hiilidioksidia. Kerrokset erotettiin ja veskerros uutettiin edelleen di-5 kloorimetaanilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaani-uutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin osittain pylväskromato-grafioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla, jossa oli metanolia (0 - korkeintaan 10 %). Tuotetta si-10 sältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin edelleen pylväs-kromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden tolueenilla, jossa oli etyyliasetaattia (15 %). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin 15 saatiin otsikon yhdiste kumina, saanto 14 g.

"H-NMR (CDC13) 6 - 7,45 - 7,15 (m, 10H); 3,50 - 3,35 (Abq, 2H); 2,60 - 2,05 (m, 4H); 2,00 (s, 3H); 1,70 - 1,60 (m, 2H); 1,30 - 1,20 (m, 2H), 1,10 (s, 3H); 1,00 (s, 3H) ppm.

Valmistus 11 20 (R,S)-3-(3-metyyli-3-metyyliaminobut-l-yyli)-3-fe- nyyliglutarimidin valmistus

Ph M<VMe Λ hco2h/ "h VMe

MeOH

25 0<*L„Ao Me 10* M/C > cAnA*

H H

10 % palladioitua hiiltä (5 g) lisättiin vähitellen jäähdytettyyn (0 eC) liuokseen, jossa oli (R,S)-3-{3-30 (N-bentsyyli-N-metyyliamino)-3-metyylibut-l-yyli}-3-fenyy- . liglutarimidiä (10,5 g - katso esimerkki 10) metanolissa • « (100 ml), jossa oli muurahaishappoa (11 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tuntia, sitten se suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, 35 jolloin saatiin otsikon yhdiste kumina, saanto 7,1 g.

96024 30 XH-NMR (CDC13) 6 - 7,45 - 7,25 (m, 5H); 2,65 - 2,55 (m,lH); 2,50 - 2,20 (m, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H); 1,55 - 1,45 (m, 1H); 1,35 - 1,25 (m, 1H); 1,10 (s, 3H); 1,05 (s, 3H) ppm.

5 Valmistus 12 5-(2-bromietyyli)indaanin valmistus

Fosfori(3)tribromidia (3,5 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 5-(2-hydroksietyyli)indaania (14,0 g) (FR-A-2139628) hiilitetrakloridissa (100 ml). Seosta se-15 koitettiin huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin jäitä (100 g) ja seos jaettiin dikloorimetaanin ja 10 % natriumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanila (2 x 20 100 ml). Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografioimalla piidioksidilla, eluoiden dikloorimetaanilla. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 25 otsikon yhdiste värittömänä öljynä, saanto 10,5 g.

1H-NMR (CDC13) δ = 7,30 - 7,00 (m, 3H); 3,60 (m, 2H); 3,20 (m, 2H); 3,00 - 2,85 (m, 4H); 2,20 - 2,05 (m, 2H) ppm.

Claims

96024 31

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 >h A3 (CH2)m-C-N-CH2-Z-R4 (I) <J"n \ r2

10 H jossa m on 1 tai 2; R1 ja R2 ovat kumpikin toisistaan riippumatta H tai C1-C4-alkyyli;

15 R3 on H tai C^-C^-alkyyli; Z on suora sidos tai -CH2-; ja R4 on ryhmä, jonka kaava on: 20 ja tai aa jossa R5 on H, Ci-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, -(CH2)nOH, ha-25 logeeni tai trifluorimetyyli; n on 0, 1 tai 2? X ja X1 ovat kumpikin toisistaan riippumatta 0 tai CH2; ja q on 1, 2 tai 3; tai 30 sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että • * (a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava II Ph R1 35 — (CH2)in-C-NHR3 i L2 (II) H 32 96024 jossa R1, R2, R3 ja m ovat kuten edellä määritettiin, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III q-ch2-z-r4 (III) 5 jossa Z ja R4 ovat kuten edellä määritettiin ja Q on poistuva ryhmä, tai (b) syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava V

10 Ph - - RiRJ Γ^'— <cH2>m-f-N-z-R4 r2 <V) NC CN 15 jossa R1, R2, R3, R4, m ja Z ovat kuten edellä määritettiin, väkevän mineraalihapon kanssa, ja mainittujen menetelmien (a) ja (b) jälkeen, valinnaisesti, muutetaan kaavan (I) mukainen tuote farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että osassa (a) Q on Cl, Br, I tai me-taanisulfonyylioksi, ja reaktio suoritetaan happoaksepto-rin läsnä ollessa, ja että osassa (b) väkevä mineraali-happo on väkevä suolahappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa m on 2.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 30. mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat kumpikin H tai CH3.

5. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on metyyli ja Z on -CH2—. li 33 96024

6. Jonkin edeltävän patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on ryhmä, jonka kaava on - CC) jossa R5 on H, halogeeni, hydroksi tai C1.4-alkyyli ja X ja X1 ovat kuten määritettiin patenttivaatimuksessa 1. • « 34 96024