PL173775B1 - Arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany, ich sole oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są arylideno-1-azacykoalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany, ich sole z fizjologicznie tolerowanymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz sposób ich wytwarzania.

Związki według wynalazku stanowią inhibitory biosyntezy cholesterolu, zwłaszcza inhibitory enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwaleno-lanosterolowej, kluczowego enzymu biosyntezy cholesterolu. Związki według wynalazku są odpowiednie do leczenia i profilaktyki hiperlipemii, hipercholesterolemii i miażdżycy naczyń. Dalsze możliwe dziedziny zastosowania stanowi leczenie hiperproliferacyjnych schorzeń skóry i naczyń, guzów, kamicy żółciowej oraz grzybic.

Związki interweniuj ące w biosyntezę cholesterolu mają znaczenie dla leczenia szeregu obrazów klinicznych choroby. Należy tu wymienić przede wszystkim hipercholesterolemie i hiperlipemie, które stanowią czynniki ryzyka dla powstania miażdżycowych zmian naczyń oraz ich schorzeń następczych jak na przykład wieńcowej choroby serca, niedokrwienia mózgu, chromania przestankowego i zgorzeli.

Znaczenie podwyższonego poziomu cholesterolu w surowicy jako głównego czynnika ryzyka dla powstania miażdżycowych zmian naczyń jest ogólnie uznane. Obszerne badania kliniczne doprowadziły do rozpoznania, że przez obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy można zmniejszyć ryzyko zachorowania na wieńcowe choroby serca (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991)). Ze względu na to, że największa część cholesterolu sama syntetyzuje się w organizmie, a tylko mała część jest przyjmowana z pożywieniem, hamowanie biosyntezy stanowi szczególnie korzystną drogę obniżenia podwyższonego poziomu cholesterolu.

173 775

Oprócz tego jako dalsze możliwe dziedziny zastosowania inhibitorów biosyntezy cholesterolu opisane są: leczenie hiperproliferacyjnych schorzeń skóry i naczyń oraz chorób nowotworowych, leczenie i profilaktyka kamicy żółciowej oraz zastosowanie w przypadku grzybic. Przy tym w ostatnim przypadku chodzi o interwencję w biosyntezę ergosterolu w organizmach grzybowych, która przebiega w dalekiej mierze analogicznie do biosyntezy cholesterolu w komórkach ssaków.

Biosynteza cholesterolu lub ergosterolu przebiega, wychodząc z kwasu octowego, poprzez większą liczbę etapów reakcji. Ten wielostopniowy proces stwarza szereg możliwości interwencji.

Dla hamowania enzymu, syntazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzym A (HMGCoA), wspomniane są/?-laktony i/Maktamy o potencjalnym działaniu antyhipercholesterolemicznym (patrz J. Antibiotics 40, 1356 (1987), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-4.751.237, europejski opis patentowy EP-A-O 462 667 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-4.983.597).

Inhibitory enyzmu, reduktazy HMG-CoA, stanowią kwasy 3,5-dihydroksykarboksylowe typu Mevinolin’y oraz ich ó-laktony; ich przedstawiciele Lovastatin’a, Simvastatin’a i Pravastatin’a znajdują zastosowanie w leczeniu hipercholesterolemii. Dalszymi możliwymi dziedzinami zastosowania tych związków są zakażenia grzybem (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-4.375.475, europejski opis patentowy EP-A-O 113 881 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5.l06.992), schorzenia skóry (europejski opis patentowy EP-A-O 369 263) oraz kamica żółciowa i schorzenia nowotworowe (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5.106.992; Lancet 339, 1154-1156 (1992)). Hamowanie proliferacji komórek gładkich mięśni przez Lovastatin’ę jest opisane w Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, suplement 3, 354 (1991).

Inhibitorami enzymu, syntetazy skwalenowej, są np. izoprenoido(fosfinylometylo)-fosfoniany, których zdolność do leczenia hipercholesterolemii, kamicy żółciowej i schorzeń nowotworowych jest opisana w europejskim opisie patentowym EP-A-O 409 181 oraz J. Med. Chemistry 34,1912 (1991), poza tym Squalestatine o działaniu obniżającym poziom cholesterolu i działaniu przeciwgrzybiczym (J.Antibiotics 45, 639-647 (1992) i J. Biol. Chemistry 267,11705-11708 (1992)).

Jako inhibitory enzymu, epoksydazy skwalenowej, znane są alliloaminy jak Naftifin’a i Terbinafin’a, które są odpowiednie jako środki do leczenia grzybic oraz alliloamina NB-598 o działaniu antyhipocholesterolemicznym (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, (1990)) oraz pochodne fluoroskwalenu o działaniu hipocholesterolemicznym (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5.011.859). Poza tym opisane są piperydyny i azadekaliny o potencjalnym hipocholesterolemicznym i/albo przeciwgrzybiczym działaniu, których mechanizm działania nie jest wyraźnie objaśniony i które stanowią inhibitory epoksydazy skwalenowej i/albo cyklazy 2,3-epok.syskwaleno-lanosterolowej (europejskie opisy patentowe EP-A-O 420116 i EP-A-O 468 434, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5.084.461 oraz europejski opis patentowy EP-A-O 468 457).

Przykładami inhibitorów enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwalenolanosterolowej, są pochodne difenylu (europejski opis patentowy EP-A-O 464 465), pochodne aminoalkoksybenzenu (europejski opis patentowy EP-A-O 410 359) oraz pochodne piperydyny (J. Org. Chem. 57,21794-2803, (1992)), które wykazują działanie przeciwgrzybicze. Poza tym enzym ten w komórkach ssaków jest hamowany przez dekalinę, azadekalinę i pochodne indanu (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 (1981), Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 (1988) i J 64 003 144), dalej przez 2-aza-2,3-dihydroskwalen i 2,3-epiminoskwalen (Biochem. Pharmacology 34,2765-2777 (1985)), przez skwalenoido-epoksydo-winyloeter (j. Chem. Soc. Perkin Tmas. I, 1988, 461) oraz 29-metylideno-2,3-oksydoskwalen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 (1991)).

Wreszcie jako inhibitory enzymu, demetylazy 14a-lanosterolowej, należy wymienić jeszcze pochodne steroidowe o potencjalnym działaniu antyhiperlipemicznym, które jednocześnie wywierają wpływ na enzym, reduktazę HMG-CoA (opis patentowy Stanów

173 775

Zjednoczonych Ameryki US-A-5.041-432, J. Biol. Chemistry 266,20070-20078 (1991), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5.034.548). Poza tym enzym ten jest hamowany przez środki przeciwgrzybicze typu azolu, które stanowią N-podstawione imidazole i triazole. Do tej klasy należą na przykład znajdujące się na rynku środki przeciwgrzybicze Ketoconazol i Fluconazoł.

Związki o wzorze ogólnym 1 są nowe. Niespodziewanie stwierdzono, że są one bardzo skutecznymi inhibitorami enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwaleno-lanosterolowej.

Enzym cyklaza 2,3-epoksyskwaleno-lanosterolowa katalizuje kluczowy etap biosyntezy cholesterolu lub ergosterolu, a mianowicie przekształcenie 2,3-epoksyskwalenu w lanosterol, pierwszy związek o strukturze steroidów w kaskadzie biosyntezy. Od inhibitorów tego enzymu wobec inhibitorów wcześniejszych etapów biosyntezy, jak na przykład syntazy HMG - CoA i reduktazy HMG - CoA, można oczekiwać korzyści wyższej selektywności, ponieważ hamowanie tych wczesnych etapów biosyntezy prowadzi do zmniejszenia wytworzonego biosyntetycznie kwasu mewalonowego i przez to również można wywierać ujemny wpływ na biosyntezę uzależnionych od kwasu mewalonowego substancji Dolichol, Ubichinon i Isopentenyl-t-RNA (porównaj J. Biol. Chemistry 265,18075-18078 (1990)).

Przy hamowaniu etapów biosyntezy po przekształceniu 2,3-epoksyskwalenu w lanosterol istnieje niebezpieczeństwo nagromadzenia w organizmie produktów pośrednich o strukturze steroidowej i uruchomienia uwarunkowanych przez nie toksycznych efektów. Opisane to jest na przykład dla Triparanol’u inhibitora reduktazy desmosterolowej. Substancję tę musiano usunąć z rynku ze względu na tworzenie zaćm, ichtiozy oraz wyłysienia (cytowane w J. Biol. Chemistry 265,18075-18078 (1990)).

Jak już na wstępie przedstawiono, inhibitory cyklazy 2,3-epoksys.kwałeno-lanosterolowej opisane są w literaturze sporadycznie. Struktury tych związków są jednak całkowicie różne od struktury związków według wynalazku przedstawionych wzorem ogólnym 1.

Przedmiotem wynalazku jest opracowanie antyhipercholesterolemicznych substancji odpowiednich do leczenia i profilaktyki miażdżycy naczyń, które w porównaniu do znanych substancji czynnych odznaczają się lepszym działaniem antyhipercholesterolemicznym przy wyższej selektywności i zatem zwiększonym bezpieczeństwie. Związki według wynalazku jako wysoko skuteczne inhibitory enzymu, cyklazy Z^-epoksysJowdeno-lanosterolowej mogą również hamować biosyntezę ergosterolu w organizmie grzyba i z tego względu są one odpowiednie również do leczenia grzybic.

Zgodne zwynalazkiem arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany oraz ich sole odpowiadają wzorowi ogólnemu 1. Związki te mogą występować ewentualnie również w postaci enancjomerów, diastereoizomerów albo ich mieszanin.

We wzorze ogólnym 1 podstawniki mają następujące znaczenia: n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 -17 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2 -17 atomach węgla albo grupę alkinyłenową o 2 4 atomach węgla,

W¹ i W² oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

Y oznacza atom tlenu albo siarki, albo grupę > NRⁿ,

R1 - R⁶ każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden, dwa albo trzy z rodników R1 - R6, przy czym rodniki są ewentualnie jednakowe albo różne, oznaczają prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksylową, alkilotio albo przez grupę dialkiloaminową, albo przez ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą alkilową grupę fenylową, albo oznaczają grupę alkoksykarbonylową a pozostałe z rodników R¹- R⁶ oznaczają każdorazowo atom wodoru, przy czym jeden, dwa albo wszystkie trzy z rodników R\ R i R⁵ oznaczają ewentualnie także grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową albo przez atom chlorowca,

173 775

R⁷ oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę alkilową albo alkoksylową

R8 i r3 niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo grupę alkilową.

R 3° oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, alkoksylową, cyjanową, nitrową, alkilosulfonylową albo przez grupę fenylową, dalej R¹” oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez dwie grupy trifluorometylowe, 2 - 5 atomów chlorowca albo przez atom chlorowca i grupę alkilową, dalej R¹” oznacza ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę naftylową albo tetrahydronaftylową, grupę pirydylową albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca albo przez grupę alkilową grupę tienylową, rH oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a R^woznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nie zaznaczono nic innego, wyżej wymienione grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio i alkilosulfonylowe zawierają każdorazowo ewentualnie 1 - 3 atomów węgla, a wyżej wymienione atomy chlorowców każdorazowo oznaczają ewentualnie atom fluoru, chloru albo bromu.

Korzystne są związki o wzorze ogólnym la, w którym podstawniki mają następujące znaczenia, a mianowicie:

n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 -17 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2 - 4 atomach węgla albo grupę alkinylenową o 2 - 4 atomach węgla, W¹ i W2 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

Y oznacza atom tlenu albo siarki, albo grupę > NR¹¹,

R1 - R⁴ każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden lub dwa z rodników R1 - R4 niezależnie od siebie każdorazowo oznaczają prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkilotio albo przez grupę dialkiloaminową albo przez ewentualnie podstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, albo oznaczają grupę fenylową, a pozostałe z rodników R¹ - R4 oznaczają każdorazowo atom wodoru,

R5 i R6 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę metylową,

R7 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę alkilową albo alkoksylową,

R8 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,

R⁹ oznacza atom wodoru,

R10 oznacza atom wodoru grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1 albo 2 atomy chlorowca, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyjanową, nitrową, metylosulfonylową albo przez grupę fenylową, dalej R¹” oznacza grupę fenylową podstawioną przez dwie grupy trifluorometylowe albo przez atom chlorowca i przez grupę metylową, dalej oznacza grupę fenylową podstawioną przez 3-5 atomów fluoru, dalej ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę naftylową, grupę tetrahydronaftylową albo pirydylową albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę tienylową, a

R¹¹ oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a R10 oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wyżej wymienione grupy alkilowe zawierają ewentualnie każdorazowo 1-3 atomów węgla, a wymienione wyżej atomy chlorowców oznaczają każdorazowo ewentualnie atom fluoru, chloru albo bromu, ich enancjomery, diastereoizomery oraz ich sole.

173 775

Szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym la, w którym podstawniki mają następujące znaczenia, a mianowicie:

n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 -17 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 4 atomach węgla,

W¹ i W oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

Y oznacza atom tlenu albo grupę > NRⁿ,

R¹ - R⁴ każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden lub dwa z rodników R¹ - R⁴ niezależnie od siebie każdorazowo oznaczają prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a pozostałe z rodników R¹ - r4 oznaczają każdorazowo atom wodoru.

Ri r6 są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę metylową,

R7 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę metylową albo metoksylową,

R8 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, r9 oznacza atom wodoru,

R10 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1 albo 2 atomy chlorowca, przez 5 atomów fluoru, grupę alkilową, jedną albo dwie grupy trifluorometylowe albo przez atom chlorowca i przez grupę alkilową, dalej R^w oznacza w pozycji 4 ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę 1-naftylową, grupę 2-naftylową, grupę 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylową, grupę pirydylową albo 4-bifenylową albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę tienylową, a

Rⁿ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a R10 oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wyżej wymienione grupy alkilowe zawierają ewentualnie każdorazowo 1-3 atomów węgla, a wyżej wymienione atomy chlorowców oznaczają ewentualnie każdorazowo atom fluoru albo chloru, ich enancjomery, diastereoizomery oraz ich sole.

Całkiem szczególnie korzystne są związki o wzorze ogólnym 1a, w którym podstawniki mają następujące znaczenia:

n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczbę 1, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

A oznacza pojedyncze wiązanie,

W¹ i W2 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

X oznacza grupę karbonylową,

Y oznacza atom tlenu,

R1 - R⁶ oznaczają każdorazowo atom wodoru,

R7 oznacza atom wodoru albo chlorowca albo grupę metylową,

R8 i r9 oznaczają każdorazowo atom wodoru,

R10 oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu albo przez grupę trifluorometylową, dalej R^w oznacza grupę 4-chloro-3-metylofenylową, grupę 5-chloro-2-tienylową albo grupę cykloheksylową, oraz ich sole, w szczególności jednak związki

1) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzlideno]-piperydyna

2) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oksazyn-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

3) 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-1-(4-trifluorometylobenzoilo)-piperydyna

4) 1-(4-chloro-3-metylobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

173 775

5) 1-(4-fluorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

6) 1-(5-chloro-2-tienoiio)-4-[4-(2-oksazolm-2“ylo)-benzylideno]-piperydyna

7) 1-cykloheksanokarbonylo-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzyhdeno]-piperydyna

8) 4-[4-(2-oksazohn-2-ylo)-benzylo]-1-(4-trifluorometylo-benzoilo)-piperydyna

9) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyna

10) 1-(4-chlorobenzoilo)-3-[4~(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-pirolidyna

11) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[2-fluoro-4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-pipeiydyna

12) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[3-metylo-4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna oraz ich sole.

Metody wytwarzania

Związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się następującymi metodami:

a) Związki o wzorze ogólnym 2, w którym m, p, A, W¹, W², X i R⁷ - R^w mają znaczenia podane na wstępie, a Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 3, w którym n, Y oraz R1 - R⁶ mają znaczenia wymienione na wstępie.

Reakcje przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w alkoholu jak metanolu, etanolu albo propanolu, w eterze jak np. eterze dietylowym, eterze di-n-propylowym, tetrahydrofuranie albo dioksanie, w dimetyloformamidzie, dimetylosulfotlenku albo w mieszaninie wyżej wymienionych rozpuszczalników, ewentualnie w obecności środka wiążącego chlorowco-wodór jak trzeciorzędowa amina, węglanu sodu albo węglanu wapnia, w temperaturze 0 - 100°C. Korzystnie jednak reakcję przeprowadza się w alkoholu jak metanolu albo etanolu w temperaturze 20 - 80°C. Korzystnie postępuje się w ten sposób, że związki o wzorze ogólnym 2 stosuje się w postaci soli, zwłaszcza jako chlorowodorki i reakcję przeprowadza się w obecności nieorganicznych albo organicznych zasad, korzystnie trzeciorzędowych amin organicznych jak trietyloaminy albo etylodiizopropyloaminy albo z nadmiarem związków o wzorze ogólnym 3.

b) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym n, m, p, A, X, Y i R1 - R1⁰ mają znaczenia wymienione na wstępie, a W^ri W² razem oznaczają wiązanie węgiel-węgiel, fosfonoestry o wzorze ogólnym 4, w którym n, Y i R1- R⁸ mają znaczenia wymienione na wstępie, a Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5, w którym m, p, A, X, R9i R^w mają znaczenia podane na wstępie.

Reakcje przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w eterze jak eterze dietylowym, di-n-propylowym, tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w węglowodorze jak np. benzenie, toluenie, n-heksanie albo cykloheksanie, albo w mieszaninie wyżej wymienionych rozpuszczalników, korzystnie jednak w mieszaninie złożonej z tetrahydrofuranu i n-heksanu albo mieszaninie złożonej z tetrahydrofuranu i cykloheksanu. Przy tym najpierw związki o wzorze ogólnym 4 w temperaturze -78° - 20°C przy użyciu odpowiedniej zasadyjak np. n-butylolitu, fenylolitu, amidku sodu, wodorku sodu albo diizopropyloamidku litu przeprowadza się w odpowiednie aniony fosfonianowe i te następnie w temperaturze -78° - 100°C, korzystnie jednak w temperaturze -15 - 50°C poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 5.

Jeżeli związek o wzorze ogólnym 4 zawiera grupę hydroksylową, zaleca się zabezpieczenie jej przed przeprowadzeniem reakcji odpowiednią grupą zabezpieczającą, jak na przykład grupą sililową i po zakończonej reakcji ponowne odszczepienie grupy zabezpieczającej. Jako odczynnik sililujący odpowiedni jest np. trimetylochlorosilan. Odszczepienie grupy zabezpieczającej prowadzi się na przykład drogą kwaśnej hydrolizy albo przez traktowanie jonami fluorkowymi, np. fluorkiem cezu albo fluorkiem tetrabutyloamoniowym.

c) Związki o wzorze ogólnym 6, w którym n, m, p, W , W , Y i R - R mają znaczenia podane na wstępie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 7, w którym A, X i r1° mają znaczenia wymienione na wstępie, a Z1 oznacza reaktywną grupę wyjściową jak na przykład atom chlorowca, korzystnie atom chloru, albo grupę imidazolidową.

1Ί3ΊΊ5

Jeżeli Z1 oznacza atom chlorowca, reakcje przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym jak eterze dietylowkm, toluenie, chlorku metylenu i podobnych, korzystnie w temperaturze -50 - 5°°C w obecności środka wiążącego chlorowcowodór jak trzeciorzędowych amin, węglanu sodu albo węglanu wapnia. Przy tym do reakcji można stosować nie tylko wolne aminy o wzorze ogólnym 6, lecz również ich sole, z których można uwalniać in situ aminy za pomocą odpowiednich zasad, na przykład trzeciorzędowych amin organicznych.

Jeżeli Z oznacza grupę imidazolidową, reakcje przeprowadza się korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku jak ksylenie albo tetrahydrafuradie w temperaturze pomiędzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Jeżeli związek o wzorze ogólnym 6 zawiera grupę hydroksylową można reakcję tak zmodyfikować, że stosuje się dwa równoważniki związku o wzorze ogólnym 7 i po zakończonej reakcji zmydla się znowu grupę estrową utworzoną z grupy hydroksylowej.

Ewentualne następne zmydlenie tak utworzonej grupy estrowej przeprowadza się korzystnie drogą alkalicznej hydrolizy w uwodnionym rozpuszczalniku, na przykład takim jak woda, izapropanol/wada, tetrahydrofurad/wada albo dioksan/woda, na przykład w obecności zasady alkalicznej jak wodorotlenku sodu albo wodorotlenku potasu, w temperaturze 0 - 100°C.

d) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym n, m, p, X oraz R⁷ R9 mają znaczenia wymienione na wstępie, A oznacza pojedyncze wiązanie albo prostą lub rozgałęzioną grupę alk^enową o 1 - 17 atomach węgla, W^r i W² oznaczają każdorazowo atom wodoru, a Y oznacza atom tlenu albo grupę > Nr^u, przy czym Rⁿ ma znaczenie wymienione na wstępie, R1 - R6 mają znaczenia podane na wstępie z wyjątkiem prostej albo rozgałęzionej grupy alkilowej o 1 - 4 atomach węgla podstawionej przez grupę alkilotio, a R ¹⁽⁷ma znaczenia wymienione na wstępie z wyjątkiem grupy tienylowej ewentualnie podstawionej przez atom chlorowca, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a R™ oznacza atom wodoru, poddaje się uwodornieniu związki o wzorze ogólnym 1’, w którym n, m, p, X oraz R7 - R9 mają znaczenia podane na wstępie, A’ oznacza pojedyncze wiązanie albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 - 17 atomach węgla, W1 i W² razem oznaczają wiązanie węgiel-węgiel, a Y’ oznacza atom tlenu albo grupę > Nr^, przy czym Rⁿ ma znaczenie wymienione na wstępie, a R1 - R6 mają znaczenia podane na wstępie z wyjątkiem prostej lub rozgałęzionej grupy alkilowej o 1 - 4 atomach węgla podstawionej przez grupę alkilotio, a R™ ma znaczenia wymienione na wstępie z wyjątkiem grupy fenylowej ewentualnie podstawionej przez atom chlorowca, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową a R ™ oznacza atom wodoru.

Uwodornianie przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku jak w alkoholu, na przykład w metanolu, etanolu albo propanolu, w estrze, na przykład w octanie etylu, w eterze, na przykład w eterze dietylagkm tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w ich mieszaninach na przykład wodorem w obecności katalizatora uwodornienia takiego jak nikiel Rane/a rod, pallad, pallad/węgiel, platyna albo platyna/węgiel, i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 0,069 mPa - 3,45 mPa (10 - 500 psi), korzystnie 0,35 mPa - 0,69 mPa (50 -100 psi), w temperaturze 0 - 1°0°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.

Przy powyższym uwodornianiu może jeden atom chlorowca występujący w rodnikach R1- r6 i R° zostać wymieniony ewentualnie na atom wodoru.

e) W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym n, m, p, A, X, W\ W²

R1 - R1° mają znaczenia wymienione na wstępie, a Y oznacza atom tlenu, poddaje się cyklizacji związki o wzorze ogólnym 8, w którym n, m, p, A, X, W\ W² i R1 - R^w mają znaczenia wymienione na wstępie.

Cyklizację przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w eterze die1kZagkm, tetrahydrofuranie, dioksanie, eterze dimetylowym glikolu dietklenowego, chlorku metylenu, chloroformie, benzenie, toluenie albo n-heksanie, albo w mieszaninie wyżej wymienionych rozpuszczalników, w obecności środka pochłaniającego wodę takiego jak połączenie estru diaZailawego kwasu azadiaarboksylowego i trifenylafosfmk albo metylo-N-(trietyloamoniosulfonylo)-karbaminian (odczynnik Burgess’a) w temperaturze 0 - 150°C, korzystnie w temperaturze 0 - 100°C. Zastosowanie odczynnika Burgess’a do wytwarzania oksazolin jest opisane w Tetrahedron Letters 33, 907-910 (1992). Dalsza metoda cyklizacji jest opisana w Tetrahedron Letters 33, 2807-2810 (1992).

Wytworzone powyższymi sposobami związki o wzorze ogólnym 1 można oczyścić i wyodrębnić znanymi metodami, np. przez krystalizację, destylację albo chromatografię. Można je w zasadzie znanymi metodami przeprowadzić w sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.

W zgodnych z wynalazkiem związkach o wzorze 1, zależnie od charakteru rodników R1 - R6 połączone z tymi rodnikami atomy węgla mogą występować w optycznie czynnej odmianie. Wynalazek obejmuje zarówno czyste izomery jak też mieszaniny różnych izomerów.

Metody wytwarzania substancji wyjściowych:

Związki wyściowe o wzorze ogólnym 2 można wytworzyć ze związków o wzorze ogólnym 9, w którym m, p, A, W\ W2, X oraz R7 - R™ mają znaczenia wymienione na wstępie, a D oznacza grupę cyanową, przez reakcję z alkoholami o wzorze R^l2OH, przy czym R ¹² oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, w obecności chlorowodoru.

Związki o wzorze 9, w którym D oznacza grupę cyjanową albo alkoksykarbonylową, są ze swej strony dostępne przez reakcję fosfonoestrów o wzorze 10, w którym R7 i R⁸ mają znaczenia wymienione na wstępie, R^k oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, a D oznacza grupę cyanową albo alkoksykarbonylową, z ketonami o wzorze 5, w którym m, p, A, X, R⁹ i r1 mają znaczenia wymienione na wstępie, w obecności zasad jak na przykład n-butylolitu, fenylolitu, amidku sodu, wodorku sodu albo diizopropyloamidku litu i następne uwodornienie tak otrzymanego olefinowego wiązania podwójnego.

Alternatywna metoda wytwarzania związków o wzorze 9, w którym m, p, A, W\ W2, X oraz R7 - R™ mają znaczenia podane na wstępie, a D oznacza grupę alkoksykarbonylową albo cyanową, polega na tym, że fosfonoestry o wzorze 10, w którym R⁷, R8 i R1³ mają wyżej podane znaczenia, a D oznacza grupę alkoksykarbonylową albo cyjanową, poddaje się reakcji z ketonami o wzorze 11, w którym m, p i R9 mają znaczenia wymienione na wstępie.

Następnie usuwa się rodnik benzylowy, na przykład przez reakcję z estrem 1-chloroetylowym kwasu chloromrówkowego, tak utworzony uretan rozszczepia się metanolem i potem poddaje reakcji ze związkami o wzorze ogólnym 7, w którym A, X i R^w mają znaczenia wymienione na wstępie, a Z1 oznacza reaktywną grupę wyściową jak na przykład atom chlorowca, korzystnie atom chloru, albo grupę imidazolidową. Olefinowe wiązanie podwójne można następnie, jeżeli pożądane, uwodornić.

Fosfonoestry o wzorze 10 można wytworzyć przez reakcję Arbusow’a z halogenków o wzorze 12, w którym R⁷ i R⁸ mają znaczenia podane na wstępie, D oznacza grupę cyanową albo alkoksykarbonylową, a Hal oznacza atom chlorowca jak na przykład atom chloru albo bromu, i fosforynów trialkilowych o wzorze (RnO^P, w którym R13 ma wyżej podane znaczenie. Korzystny wariant reakcji w celu wytworzenia związków o wzorze 10, w którym R8 oznacza grupę alkilową, polega na tym, że najpierw wytwarza się związki o wzorze 10, w którym R8 oznacza atom wodoru, i te następnie poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym o wzorze R8-Z2, w którym R8 oznacza określoną na wstępie grupę alkilową, a Z oznacza atom chlorowca jak atom chloru, bromu albo jodu, albo grupę sulfonyloksylową.

Związki wyściowe o wzorach ogólnych 3 i 12 są znane z literatury lub można je wytworzyć w zasadzie znanymi metodami.

Fosfonoestry o wzorze ogólnym 4 można wytworzyć z fosfonoestrów o wzorze ogólnym 13, w którym R7, r8 i R¹⁷ mają znaczenia podane na wstępie, a Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, przez reakcję ze związkami o wzorze ogólnym 3.

Fosfonoestry o wzorze 13 można otrzymać z fosfonoestrów o wzorze 10, w którym D oznacza grupę cyjanową, przez reakcję z alkoholami o wzorze R^UOH, w którym R ² ma wyżej podane znaczenie, w obecności chlorowodoru.

Związki o wzorze ogólnym 5 otrzymuje się przez reakcję związków o wzorze 14, w którym m, p i R9 mają znaczenia wymienione na wstępie, ze związkami o wzorze ogólnym 7.

Π3ΊΊ5

Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 6 można wytworzyć z fosfonoestrów o wzorze ogólnym 4 przez reakcję ze związkami o wzorze ogólnym 15, w którym m, p i R⁹ mają znaczenia podane na wstępie, a R¹⁴ oznacza grupę trifenylometylową albo grupę tert-butoksykarbonylową, w obecności mocnych zasad jak n-butylolitu, fenylolitu, amidku sodu, wodorku sodu albo diizopropyloamidku litu i ewentualne następne katalityczne uwodornienie utworzonego olefinowego wiązania podwójnego oraz odszczepienie jak wyżej określonego rodnika R^K za pomocą kwasu trifluorooctowego, przy czym w przypadku związku trifenylometylowego tę grupę zabezpieczającą odszczepia się jednocześnie hydrogenolitycznie.

Alternatywna metoda wytwarzania związków o wzorze ogólnym 6. w którym p oznacza liczbę 0, m oznacza liczbę 1, a R⁸ oznacza atom wodoru, zaś n, W¹, W², Y, R1 - R⁷ oraz R9 mają znaczenia podane na wstępie, polega na tym, że najpierw związek o wzorze 16, w którym R9 ma znaczenia podane na wstępie, poddaje się kondensacji z aldehydem o wzorze 17, w którym R7 ma znaczenia podane na wstępie, przy jednoczesnym odszczepieniu rodnika N-acetylowego, następnie przy działaniu chlorowodoru poddaje się reakcji z alkoholem o wzorze R¹²O.H, w którym R¹² oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, i tak otrzymany produkt pośredni cyklizuje się ze związkiem o wzorze 3, w którym n, Y i Ri - R6 mają znaczenia podane na wstępie. Potem redukuje się grupę amidową, na przykład wodorkiem litowo-glinowym i, jeżeli pożądane, uwodornia się olefinowe wiązanie podwójne.

Związki wyjściowe o wzorze ogólnym 8 można wytwarzać ze związków o wzorze ogólnym 9, w którym m, p, W\ W², X, A oraz R7 - R1° mają znaczenia podane na wstępie, a D oznacza grupę alkoksykarbonylową, przez zmydlenie grupy alkoksykarbonylowej i reakcję powstałego kwasu karboksylowego najpierw z N,N’-karbonylodiimidazolem, a następnie ze związkami o wzorze 3, w którym n i R1- r6 mają znaczenia podane na wstępie, a Y oznacza atom tlenu.

Związki o wzorze ogólnym 1 wykazują ciekawe właściwości biologiczne. Stanowią one inhibitory biosyntezy cholesterolu, zwłaszcza inhibitory enzymu, cyklazy 2,3-epoksyslkvaleno-lanosterolowej. W związku ze swoimi biologicznymi właściwościami są one szczególnie przydatne do leczenia i profilaktyki hiperlipemii, zwłaszcza hipercholesterolemii, hiperlipoproteinemii i hipertriglicerydemii oraz wynikających z tego miażdżycowych zmian naczyń z ich chorobami następczymi jak wieńcową chorobą serca, niedokrwieniem mózgu, chromaniem przestankowym, zgorzelem i innymi.

Do leczenia tych schorzeń można stosować związki o wzorze ogólnym 1 przy tym albo same do monoterapii, albo w połączeniu z innymi , substancjami obniżającymi poziom cholesterolu albo lipidów, przy czym związki te można stosować korzystnie jako doustny preparat, ewentualnie także w postaci czopków jako preparat odbytniczy. Jako składniki połączeń wchodzą przy tym w rachubę na przykład:

- żywice wiążące kwas żółciowy jak Cholestyramina, Cholestipol i inne,

- związki, które hamują resorpcję cholesterolu jak np. Sitosterol i Neomycyna,

- związki, które interweniują w biosyntezę cholesterolu jak np. inhibitory reduktazy HMG-CoA jak Lovastatina, Simvastatina, Pravastatina i inne,

- inhibitory epoksydazy skwalenowej jak na przykład NB 598 i analogiczne związki oraz

- inhibitory syntetazy skwalenowej jak na przykład przedstawiciele klasy izoprenoido(fosfirTy^c^^^'t^^(^o)-:f<^o^:f<^^^ianów i Squalestatin.

Jako dalsze możliwe składniki połączeń należy jeszcze wymienić klasę fibratów jak Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil i inne, kwas nikotynowy, jego pochodne i analogi jak na przykład Acipimox oraz Probucol.

Dalej związki o wzorze ogólnym 1 odpowiednie są do leczenia schorzeń, które związane są z podwyższoną proliferacją komórek. Cholesterol jest istotnym składnikiem komórki i dla proliferacji komórki, to znaczy podziału komórki, musi być obecny w wystarczającej ilości. Hamowanie proliferacji komórki przez hamowanie biosyntezy cholesterolu opisane jest na przykładzie komórek gładkich mięśni za pomocą inhibitora reduktazy HMG-CoA typu Mevinolin Lovastatin, jak wspomniano na wstępie.

173ΊΊ5

Jako przykłady schorzeń połączonych z podwyższoną proliferacją komórek należy wymienić na pierwszym miejscu schorzenia nowotworowe. W doświadczeniach kultury komórkowej oraz in-vivo wykazano, że obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy albo interwencja w biosyntezę cholesterolu przez inhibitory reduktazy HMG-CoA zmniejsza wzrost nowotworu (Lancet 339, 1154-1156 (1992)). Związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku w związku ze swym działaniem hamującym biosyntezę cholesterolu nadają się dlatego potencjalnie do leczenia schorzeń nowotworowych. Przy tym można stosować je same albo do wspomagania znanych zasad leczenia.

Jako dalsze przykłady należy wymienić hiperproliferacyne schorzenia skóry jak na przykład łuszczycę, raki podstawnokomórkowe, raki płaskokomórkowe, rogowacenie i zaburzenia keratynizacji. Użyte tu wyrażenie łuszczyca oznacza hiperproliferacyjno-zapalne schorzenie skóry, które zmienia mechanizm regulacji skóry. Szczególnie tworzą się uszkodzenia, które obejmują pierwotne i wtórne zmiany proliferacji w naskórku, zapalne odczyny skóry i ekspresję regulujących cząsteczekjak limfokiny i czynniki zapalne. Łuszczycowa skóra charakteryzuje się pod względem morfologicznym wzmożoną przemianą komórek naskórka, pogrubionym naskórkiem, nienormalną keratynizacją zapalnych nacieków komórkowych w warstwie skóry oraz polimorfonuklearnym nacieczeniem białokrwinkowym w naskórku, które powoduje wzrost cyklu komórki podstawnej. Dodatkowo obecne są komórki nadmiernie zrogowaciałe i nie w pełni zrogowaciałe. Wyrażenie zrogowacenie, raki podstawnokomórkowe, raki płaskokomórkowe i zakłócenia rogowacenia odnosi się do hiperproliferacyjnych schorzeń skóry, w których przerwany jest mechanizm regulacji dla proliferacji i różnicowania komórek skóry.

Związki o wzorze ogólnym 1 są skuteczne jako czynniki antagonistyczne hiperproliferacji skórnej, to znaczyjako środki, które hamują hiperproliferację ludzkich keratynocytów. Wskutek tego związki te są odpowiednie jako środki do leczenia hiperprolfferacyjnych schorzeń skóry jak łuszczycy, raka podstawno-komórkowego, zaburzeń keratynizacji i rogowacenia. Do leczenia tych chorób można stosować związki o wzorze ogólnym 1 albo doustnie, albo miejscowo, przy czym można używać je albo same w postaci monoterapii, albo w połączeniu ze znanymi substancjami czynnymi.

Dalej należy wymienić wywołane przez chirurgiczne zabiegi jak PTCA (przezskórna transluminalna chirurgia plastyczna naczyń wieńcowych) albo przez operacje bypass hiperproliferacyne schorzenia naczyń jak zwężenia i zamknięcie naczyń, które polegają na proliferacji komórek gładkich mięśni. Jak wspomniano na wstępie tę proliferację komórek można, jak wiadomo, powstrzymać przez inhibitory reduktazy HMG-CoA typu Mevinolin jak Lovastatin’ę. Związki o wzorze ogólnym 1, na podstawie swego działania hamującego na biosyntezę cholesterolu, są odpowiednie także do leczenia i profilaktyki tych schorzeń, przy czym można je stosować albo same, albo w połączeniu ze znanymi substancjami czynnymi jak na przykład dożylnie podawaną heparyną, a korzystne jest stosowanie doustne.

Dalszą możliwością zastosowania związków o wzorze ogólnym 1 według wynalazku jest profilaktyka i leczenie kamicy żółciowej. Tworzenie kamieni żółciowych wywołane jest przez to, że stężenie cholesterolu w żółci przekracza maksymalną rozpuszczalność cholesterolu w żółci, przez co dochodzi do wytrącenia cholesterolu w postaci kamieni żółciowych. Czynniki obniżające poziom lipidów z klasy fibratów prowadzą do zwiększonego wydzielania obojętnych steroidów poprzez żółć i zwiększonej skłonności do tworzenia kamieni żółciowych.

W przeciwieństwie do tego inhibitory biosyntezy cholesterolu jak Lovastatin’a albo Pravastatin’a nie prowadzą do zwiększonego tworzenia kamieni żółciowych, lecz mogą przeciwnie powodować redukcję stężenia cholesterolu w żółci, a zatem zmniejszyć tak zwany kamieniotwórczy wskaźnik, miarę prawdopodobieństwa tworzenia się kamieni żółciowych. To jest opisane w Gut 31, 348-350 (1990) oraz w Z. Gastroenterol. 29, 242-245 (1991).

Poza tym w Gastroenterology 102, nr 4, Pt. 2, A 319 (1992) opisana jest skuteczność Lovastatin’y przy rozpuszczaniu kamieni żółciowych, zwłaszcza w połączeniu z kwasem ursodeoksycholowym. W związku ze swoim sposobem działania związki o wzorze

173 775 ogólnym 1 są przydatne również dla profilaktyki i leczenia kamicy żółciowej. Przy tym można je stosować albo same, albo w połączeniu ze znanymi terapiami jak na przykład z leczeniem kwasem ursodeoksycholowym albo kruszeniem kamieni falami uderzeniowymi, przeważnie w stosowaniu doustnym.

Wreszcie związki o wzorze ogólnym 1 są odpowiednie do leczenia zakażeń przez chorobotwórcze grzyby jak na przykład Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. i inne. Jakjuż wspomniano na wstępie, produktem końcowym biosyntezy sterolu w organizmie grzyba nie jest cholesterol, lecz istotny dla całości i działania błon komórkowych grzyba ergosterol. Hamowanie biosyntezy ergosterolu prowadzi dlatego do zakłóceń wzrostu i ewentualnie do uśmiercenia organizmów grzybiczych.

Do leczenia grzybic można stosować związki o wzorze ogólnym 1 albo doustnie, albo miejscowo. Przy tym można stosować je albo same, albo w połączeniu ze znanymi przeciwgrzybiczymi substancjami czynnymi, zwłaszcza z takimi, które ingerują w inne etapy biosyntezy sterolu jak na przykład z inhibitorami epoksydazy skwalenowej jak Terbinafin’ą i Nafifin’ą albo inhibitorami demetylazy 14 a-lanosterolowej typu azolu jak na przykład Ketoconazol i Fluconazol.

Dalszą możliwością zastosowania związków o wzorze ogólnym 1 jest użycie ich w hodowli drobiu. Opisane jest obniżanie zawartości cholesterolu w jajach przez stosowanie inhibitora reduktazy HMG-CoA, Lovastatin’y u kur nieśnych (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 (1990)). Ciekawe jest wytwarzanie jaj ubogich w cholesterol, ponieważ można zmniejszyć obciążenie ciała cholesterolem przez jaja o zredukowanej zawartości cholesterolu, nie zmieniając przyzwyczajeń żywieniowych. Na podstawie działania hamującego biosyntezę cholesterolu związki o wzorze ogólnym 1 mogą znaleźć zastosowanie również w hodowli drobiu w celu wytwarzania jaj ubogich w cholesterol, przy czym związki te stosuje się korzystnie jako dodatek do paszy.

Biologiczne działanie związków o wzorze ogólnym 1 oznaczono następującymi metodami:

I. PomiarZuamowania wbiudowanie ^uC-octanu w steroidy zdoine zdo ZOagtdacji digtoniną

Metoda:

Ludzkie komórki hepatoma (HEP-G2) po 3-dniowej hodowli stymuluje się przez 16 godzin w środowisku wolnym od cholesterolu. Przeznaczone do testowania substancje (rozpuszczone w dimetylosulfotlenku, stężenie końcowe 0,1%) dodaje się podczas tej fazy stymulacji. Następnie po dodaniu 200 wmoli/l 2-¹⁴C-octanu inkubuje się dalej przez dalsze 2 godziny w temperaturze 37°C w termostacie.

Po odłączeniu komórek i zmydleniu estrów steroli po ekstrakcji sterole doprowadza się za pomocą digitoniny do strącenia. Drogą pomiaru scyntylacyjnego określa się ¹⁴C-octan wbudowany w sterole strącalne digitoniną.

Badanie działania hamującego przeprowadzono przy stężeniach testowych wynoszących 10'7 mola/l i 10'8 mola/l. Stosując te stężenia testowe poddano badaniu przykładowo przedstawione niżej związki A - AG o wzorze ogólnym 1:

A 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

B 1-(4-c:h^^robenzoilo)-4-[4-(4,5-dihyi^]ro-^]H-oksazy^^:2-^;^ll^)-l^(^]^]lt^€^i^o]-^:p:^^erydyna

C 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-beI^lldeno]-l-(4-trifluorometylo-benzoilo)-piperydyna

D 1-(4-chloro-3-metylobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzyhdeno]-piperydyna

E 1-(4-fluorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzy]ldeno]-piperydyna

F 1-(5-chloro-2-tienoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-yk))-benzyldeno]-piperydyna

G 1-cykloheksanokarbonylo-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

H 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-1-(4-trifluorometylo-benzoilo--piperydyna

I 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo--benzylo]-piperydyna

K 1-(4-chlorobenz^o^^l^)^3-[4-(2-oksazolin-2-y^^)^1^(en^:^li^(^^o]-pirolidyna

L l1(41chlorobenzoilo)-4-[2-fluoro-4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

M 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[3-metylo-41(21oksazolin-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna

N l-44-chlorobeneenosuOΌnylo)-4-[4-22-oksazoiin-2-ylo)-benyliideno1-piperddyn^a

O 1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-[4-(2-imidazolm-2-ylo)-bemz^,lldeno]-piperydyna

173 775

P 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[4-(2-tiazoim-2-ylo)-benzylo]-piperydyna Q 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[4-(S-5-metylo-2-oksazoiin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna R 1-(4-chlorobenzoiio--4-[4-(R-4-metylo-2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna S 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(5-fenylo-2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna T 1-(4-chiorobenzoilo)-4-[4-(5-dietyloaminometylo-2-oksazolm-2-ylo)-beIlzylideno]piperydyna

U 1-(4-chlorobenzoflo)-4-[4-(4-hydroksymetylo-2-oksazoiin-2-ylo)-b^nzy]ideno]-piperydyna

V 4-[4-(S-4-benzylo-2-ok5azolm-2-ylo)-benzylideno]-1-(4-chlorobenzoilo)-piperydyna W 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo--α-metylobenzylideno]-piperydyna X 1-(5-chloro-2-tienoilo)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

Y 1-(4-cyanobenzoiio)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna

Z 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-1-(pentafluorobenzoilo)-piperydyna AA 1-benzoilo-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna AB 1-(4-tetr-butylobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna AC 1-(4-metoksybenzoilo)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna AD 1-(4-bromobenzoiio)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna AE 1-(4-mtrobenzoilo--4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna AF 1-(4-chlorofenyloace1ylo)-4-[4-(2-oksazolin-2-^]^o)-benzyii^i^i^:no]-piperydyna AG 1-(2-naftylokarbonylo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna W tabeli 1 przedstawione są uzyskane wartości procentowe, o które powyższe związki hamują wbudowanie ¹⁴C-octanu.

Tabela 1

Związek	Stężenie [mol/l]
10'7	10-«
A	-81	-58
B	-77	-51
C	-90	-74
D	-88	-55
E	-81	-36
F	-84	-55
G	-80	-45
H	-86	-62
I	-89	-75
K	-90	-56
L	-83	-52
M	-76	-32
N	-86	-63
O	-45	-1
P	-14	-5
Q	-89	-44
R	-88	-57
S	-24	0
T	-57	-29
U	-60	-21
V	-29	-15
W	-77	-35
X	-84	-35
Y	-74	-51
Z	-45	-8
AA	-70	-25
AB	-18	-6
AC	-25	-16
AD	-85	-44
AE	-71	-22
AF	-63	-22
AG	-67	-30

173 775

Jak wspomniano na wstępie, inhibitory enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwaleno-lanosterolowej, opisane są w literaturze sporadycznie, jednak pod względem strukturalnym różnią się one bardzo mocno od zgodnych z wynalazkiem związków o wzorze ogólnym 1.

W europejskim opisie patentowym EP 0 468 457 A1 opisane są związki najbliżej spokrewnione pod względem strukturalnym ze związkami o wzorze ogólnym 1. Dlatego dla porównania przykład 1 tej publikacji zbadano według wyżej opisanej metody oznaczania w stężeniach testowych 105 mola/l i 10-’ mola/l. Znalezione przy tym wartości hamowania wynoszące 41% lub 13% wykazują, że związki te wyraźnie ustępują zgodnym z wynalazkiem związkom o wzorze ogólnym 1.

II. Pomiar działania in vivo na szczurze po dołutnym podaniu

Hamowanie enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwaleno-lanosterolowej, powoduje podwyższenie poziomu 2,3-epoksyskwalenu w wątrobie i osoczu. Ilość utworzonego 2,3-epoksyskwalenu służy więc jako bezpośrednia skuteczność działania związku w całym organizmie. Oznaczenie przeprowadza się według następującej metody:

Samcom szczurów Wistar o ciężarze ciała 160 - 190 g podaje się przez zgłębnik przełykowy badaną substancję zawieszoną w 1,5% wodnej metylocelulozie. Po upływie 5 godzin od podania pobiera się krew pozagałkowo ze splotu żylnego. Osocze przerabia się według metody Bligh’a i Dyer’a (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, (1959)), oczyszcza przez wstępną kolumnę i potem analizuje za pomocą cieczowej chromatografii ciśnieniowej (HPLC). Otrzymane piki ' identyfikuje się i oznacza ilościowo za pomocą substancji wzorcowej. Wewnętrzny wzorzec służy do ponownego zbadania odtwarzalności wyników.

Badania przeprowadzono ze stężeniami wynoszącymi 0,1 lub 1,0 mg/kg. W tabeli 2 przedstawiono przykładowo wyniki dla wyżej podanych substancji A-M.

Tabela 2

Stężenie 2,3-epoksyskwalenu (Mjgml) w plazmie szczura

Związek	Stężenie [mg/kg]
01	1,0
A	0,71	3,75
B	0,46	3,14
C	0,91	5,90
D	0,78	3,35
E	0,67	6,09
F	0,00	2,00
G	0,36	0,31
H	1,70	9,15
I	3,41	8,41
K	0,0	4,14
L	0,44	6,46
M	0,78	6,53

U zwierząt kontrolnych w warunkach badania nie występują żadne dające się zmierzyć poziomy 2,3-epoksyskwalenu.

Przy żadnym z opisanych w literaturze inhibitorów enzymu, cyklazy 2,3-epoksyskwalenollanosterolowej, nie opisano hamowania biosyntezy cholesterolu w całym organizmie.

III. Obniżenie poziomu lipidów na normolipemicznym chomikuzłoctstym

Samce chomików złocistych karmi się przez 12 dni ad bbitum bezcholesterolową dietą chomików. Przeznaczoną do testowania substancję domieszkuje się do pokarmu w stężeniach wynoszących 0,01 - 0,10%. Na koniec okresu doświadczalnego oznacza się standardowymi metodami ogólny cholesterol, frakcję HDL oraz frakcję VLDL+LDL, przy czym dla porównania uwzględnia się grupę kontrolą karmioną bez substancji testowanej.

Działanie obniżające poziom lipidów przeprowadzono przy zastosowaniu wymienionego wyżej związku A. Uzyskany wynik przedstawiono w tabeli 3.

173 775

Tabela 3

Stężenie (%)	Ogólny cholesterol (%)	VLDL+LDL (%)	HDL (%)
0,01	-19,8	-25,0	-12,4
0,03	-26,3	-31,2	-17,5
0,10	-25,8	-36,6	-13,9

IV Oznaczanie namieamtnoónczegpznkaźnikn na noamalipemicznymchomikn złocistym

Kamieniotwórczy wskaźnikjest miarą skłonności do tworzenia się kamieni żółciowych i jest określany jako iloraz z maksymalnej rozpuszczalności równowagowej cholesterolu przy danym stężeniu kwasu żółciowego i fosfolipidów oraz aktualnej zawartości cholesterolu w % molowych. Oznaczono go według metody Carey’a i Small’a, opisanej w J. Clin. Investig. 61, 998-1026 (1978). Im wyższy jest kamieniotwórczy wskaźnik, tym większe jest prawdopodobieństwo tworzenia się kamieni żółciowych. Oznaczenie kamieniotwórczego wskaźnika przeprowadzono w następujący sposób:

Samce chomików złocistych karmi się przez 20 dni ad libitum bezcholesterolową dietą chomików. Przeznaczoną do testowania substancję domieszkuje się do pokarmu w stężeniach wynoszących 0,01 - 0,1%. Na koniec okresu doświadczalnego oznacza się standardowymi metodami w surowicy ogólny cholesterol, frakcję HDL oraz frakcję VLDL+LDL, a w żółci kwasy żółciowe, cholesterol oraz fosfolipidy.

Testowano wyżej opisany związek A. Oznaczono przy tym procentowe zmniejszenie się kamieniotwórczego wskaźnika w porównaniu z kontrolą. Wynik przedstawiony jest w tabeli 4.

Tabela 4

Stężenie (%)	Kamieniotwórczy wskaźnik (%)
0,01	-24
0,03	-10 (n.s.)
0,1	-28

n.s = nieznamienny

V. Hamowanie proLiferacji komórek

Normalne ludzkie naskórkowe keratynocyty (NHEK) hoduje się w sterylnych warunkach w ośrodku wzrostowym keratynocytów (Gibco) w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% CO2. Komórki trzeciego pasażu wysiewa się z gęstością wynoszącą 12000 komórek/ml.

Po 24 godzinach dodaje się do ośrodka testowaną substancję i oznacza liczbę komórek po dalszych 48 godzinach. Wyniki obliczono w porównaniu z kontrolą i są one podane jako procentowy ubytek liczby komórek. Działanie hamujące proliferację badano przy zastosowaniu opisanego wyżej związku A w porównaniu do Simvastatin’y w stężeniach wynoszących 10'6 - W™ mola/l. Wyniki podano w tabeli 5.

Tabela 5

Związek	Stężenie [mol/l]
10 -	10'7	10'8	10'9	104°
A	-72%	-73%	-70%	-48%	-16%
Simvastatin’a	-68%	-51%	-20%	-21%	-7%

VI. Oznnezanin dzinłnain fcngnstatyeznnga

Fungostatyczne działanie oznaczano za pomocą testu kolejnego rozcieńczania (układ mikromiareczkowania). Jako pożywka służył przy tym bulion Sabouraud’a. Inokulum wynosiło około 10⁴ - 10⁵ KBE/ml (KBE = jednostki tworzące kolonie); czas inkubacji wynosił 2 - 4 dni przy temperaturze 26°C.

Oznaczono minimalne stężenie hamujące (MHK), to znaczy najniższe stężenie, które już nie dopuszcza dostrzegalnego wzrostu oraz najniższe stężenie, przy którym w porównaniu, z kontrolą doszło do zmniejszenia wzrostu testowanego kiełka.

1Ί3 ΊΊ5

Do badania zastosowano opisany wyżej związek I. Wyniki przedstawione są w tabeli 6.

Tabela 6

	MHK ^g/ml	Ubytek wzrostu ^g/ml
Candida albicans ATCC 10231	128	64
Rhodotorula rubra 49	128	32
Sacc. carlsbergensis ATCC 9080	128	64
Aspergillus niger ATCC 16404	> 1024	128
Trichophyton mentagrophytes ATCC 9129	512
Penicillium notatum CBS 19746	128	64

Związki A - I w leczniczym dawkowaniu okazały się nietoksyczne. Przykładowo związki A, H oraz I po doustnym zastosowaniu 100 mg/kg, raz dziennie przez 4 dni nie wykazały na myszach toksycznych działań.

W celu farmaceutycznego zastosowania związki o wzorze ogólnym 1 można w zasadzie znanym sposobem wrócić w zwykłe farmaceutyczne postacie preparatów dla podawania doustnego, odbytniczego i miejscowego.

Preparaty do podawania doustnego obejmują na przykład tabletki, drażetki i kapsułki, a do stosowania odbytniczego korzystnie czopki. Dzienna dawka wynosi 1 - 1200 mg dla człowieka o ciężarze ciała 60 kg, korzystnie jednak dzienna dawka wynosi 5 - 100 mg dla człowieka o ciężarze ciała 60 kg, przy czym korzystnie dzienną dawkę dzieli się na 1 - 3 dawek jednorazowych.

W przypadku stosowania miejscowego można związki podawać w preparatach zawierających około 1 - 1000 mg, zwłaszcza 10 - 300 mg substancji czynnej. Dzienną dawkę korzystnie dzieli się na 1 - 3 dawek jednorazowych.

Preparaty do stosowania miejscowego obejmują żele, kremy, płynne pudry, maści, pudry, aerozole i inne zwyczajowe preparaty do stosowania środków leczniczych na skórę. Ilość substancji czynnej dla stosowania miejscowego wynosi 1-50 mg na gram preparatu, korzystnie jednak 5 - 20 mg na gram preparatu. Obok zastosowania na skórę preparaty miejscowego stosowania omawianego wynalazku można stosować również przy leczeniu błon śluzowych, które są dostępne do leczenia miejscowego. Przykładowo miejscowe preparaty można nanosić na błony śluzowe ust, dolnej okrężnicy i inne.

Dla zastosowania w hodowli drobiu w celu wytwarzania jaj ubogich w cholesterol substancje czynne o wzorze 1 podaje się zwierzętom zwykłymi metodami jako dodatek do odpowiednich pasz. Stężenie substancji czynnych w gotowej paszy wynosi normalnie 0,01 -1%, korzystnie jednak 0,05 - 0,5%.

Substancje czynne można dodawać do paszy jako takie. Tak, zgodne z wynalazkiem pasze dla kur nośnych obok substancji czynnej i ewentualnie obok zwykłej mieszanki witaminowo-mineralnej zawi erają na przykład kukurydzę, mączkę sojową, mączkę mięsną, tłuszcz paszowy i olej sojowy. Do tej paszy domieszkuje się jeden z wymienionych na wstępie związków o wzorze 1 w stężeniu 0,01 -1%, korzystnie jednak 0,05 - 0,5%.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek. Podane wartości Rf oznaczano na gotowych płytkach firmy E. Merck, Darmstadt, i to na:

a) tlenek glinu F-254 (typ E)

b) żel krzemionkowy 60 F-254

Przykłady wytwarzania substancji wyjściowych

Przykład I. Ester dietylowy kwasu 4-cyjano-benzylofosfonowego g 4-(bromometylo)-benzonitrylu i 300 ml fosforynu trietylowego ogrzewa się w temperaturze 140°C aż do rozpoczęcia reakcji. Następnie ogrzewa się jeszcze przez 2 godziny

1Ί3 ΊΊ5 do orosienia przy temperaturze łaźni 150 - 160°C, oddestylowuje utworzony bromek etylu, ogrzewa jeszcze przez dalszą godzinę w temperaturze 15°°C i następnie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem fosforyn trietylowy. Pozostałość zadaje się w łaźni lodowej 250 ml cyłkoheksanu, utworzone kryształy odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa 150 ml ckkoheasanu. Otrzymuje się 125,6 g (99,2% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 41,5 - 43°C.

W taki sam sposób otrzymano:

a) ester dietylowk kwasu 3-cyjana-bedZłΊofasfodowego z 3-(bramametylo)-benzonitrklu i fosforynu trietylawega. Bezbarwny olej;

b) ester dietylowk kwasu 4-metakskkarbanklo-3-metylo-benzklo-fasfonawega z bromku 4-metoksykarbonylo-3-metylo-benzylu (J. Med. Chem. 33, 2437 - 2451 (1990)) i fosforynu Metylowego. Bezbarwny olej;

c) ester dietylowk kwasu 2-fluora-4-metokskkarbtadyla-benzkla-fasfodowega z bromku 2-fluoro-4-metoaskkarbanylo-benzylu (wytworzonego z estru metylowego kwasu 3-fluora-4-metyla-benzoesowego i bromu w obecności nadtlenku benzoilu w tetrachlorku węgla przy naświetlaniu lampą wolframową 1000 watów) i fosforynu Metylowego. Bezbarwny olej;

d) ester dietylowk kwasu 2-brama-4-metoaskaarbonylo-bedzylo-fosfodowega z bromku 2-bromo-4-metoasykarbankla-benzklu (wytworzonego z estru metylowego kwasu 3-broma-4-metyla-benzaesowega i bromu w obecności nadtlenku benzoilu w tetrachlorku węgla przy naświetlaniu lampą wolframową 1000 watów) i fosforynu Metylowego. Bezbarwny olej;

e) ester dietylowk kwasu 2-metaksy-4-metaasykarbonylo-benzkla-fosfanowego z bromku 2-metoask-4-metyla-bedZklu (wytworzonego z estru metylowego kwasu

3-metaask-4-metylo-benzoesowego i bromu w obecności nadtlenku benzoilu w tetrachlorku węgla przy naświetlaniu lampą wolframową 1000 watów) i fosforynu Metylowego. Bezbarwny olej.

Przykład II. Ester diet^ow^ kwasu Z-(4-cyjanofedylo)-etylafasfodOwego

Do roztworu 7,5 g estru dietylawego kwasu 4-ckjano-benzyla-fasfadawego w 60 ml tetrahydrofuranu wkrapla się podczas mieszania w temperaturze -50°C 18,7 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie, następnie miesza się przez 25 minut w temperaturze -40°C i potem w temperaturze -40°C wkrapla się 4,7 g jodku metylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej zatęża się, rozprowadza w octanie etylu, przemywa wodą, fazę organiczną suszy i zatęża. Po oczyszczeniu drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter naftogk/2-prapanol = 6:1 do 2:1, objętość^bjętość) otrzymuje się 5,7 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. Wartość Rf: 0,52 (żel krzemionkowy, eter daftowk/2-propadal = 3:1, objętość^bjętość).

Przykład III.N-(4-c.hlarobenzoilo)-4-piper·ydod

Do zawiesiny 80,6 g sproszkowanego wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu w 11 tetrahydrofuranu dodaje się podczas mieszania kolejno 87,5 g chlorku 4-chlorobenzoilu i ochłodzony do temperatury 5°C roztwór 276 g węglanu potasu w 552 ml wody. Miesza się dalej przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Potem oddziela fazę organiczną, fazę wodną ekstrahuje jeszcze dwukrotnie octanem etylu, łączy fazy organiczne, suszy i zatęża. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i zadaje eterem naftowym. Otrzymuje się 88,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 61 - 63°C.

W taki sam sposób otrzymano:

a) N-(4-chlorobenzeIlosulfonylo)-4-piperkdon z wodzianu chlorowodorku 4-pipetydonu i 4-chlorabedzedosulfochlarku. Temperatura topnienia: 158 - 160°C.

b) N-(4-metylobenzailo)-4-piperkdan z wodzianu chlorowodorku 4-piper^donu i chlorku 4-metyla-bedzoilu. Bezbarwna żywica.

c) N-(4-dihydrocynamoila)-4-piperydad

173 775 z chlorku kwasu 4-dihydrocynamonowego i wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu.

Bezbarwne kryształy.

d) N- (4-chlorocynamoilo)-4-piperydon z chlorku kwasu 4-chlorocynamonowego i wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu.

Bezbarwna żywica.

e) N-heksanoilo-4-piperydon z chlorku kwasu heksanowego i wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu. Bezbarwny olej.

f) N-piwaloilo-4-piperydon z chlorku piwaloilu i wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu. Bezbarwne kryształy.

g) N-cyłdoheksanokarbonylo-4-piperydon z chlorku kwasu cykloheksanokarboksylowego i wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu. Bezbarwne kryształy.

Przykład IV. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-cyjjano-benzylldeno)-piperydyna Do roztworu diizopropyloamidku litu wytworzonego z 3,34 g diizopropyloaminy w 20 ml tetrahydrofuranu i 19 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie wkrapla się w temperaturze -50°C 7,6 g estru dietylowego kwasu 4-cyjano-benzylofosfonowego w 50 ml tetrahydrofuranu. Po 20-minutowym mieszaniu w tej temperaturze wkrapla się roztwór 7,13 g N-(4-chlorobenzoilo)-4-piperydonu. Pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, po dalszych dwu godzinach wylewa się na lód i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną suszy się i zatęża. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się

7,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 134 - 135,5°C.

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 1-(4-chlurobenzo1lo)-4-(3-cyjano-benzylidenu)-piperydyna z estru dietylowego kwasu 3-cyjanu-benzylofusfonuwego i N-(4-chlorobenzoilo)-4-piperydonu. Bezbarwna piana.

b) 1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-(4-cyjano-benzyhdeno)-piperydyna z estru dietylowego kwasu 4^jano-benzylofosfonowego i N-(4-cłhorobem:enosulfonylo)4-piperydunu. Temperatura topnienia: 129 - 130°C.

c) 1-(4-chlurobenzoilo)-4-(4-cyjano-α-metylo-benzylideno)-piperydyna z estru dietylowego kwasu 1-(4-cyjanofenylo)-etylofosfonowego i N-(4-chlorubenzuilo)-4-piperydonu. Temperatura topnienia: 134°C.

d) 1-benzylo-3-(4-cyjanu-benzylodenu)-piperydyna z estru dietylowegu kwasu 4-cyjano-benzylufusfunowego i N-benzylo-3-piperydonu.

Temperatura topnienia: 113°C.

e) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-metoksykarbonylo-3-metylo-benzylldenu)-pipeI·ydyna z estru dietyluwego kwasu 4-metoksykarbunyio-3-m'etyio-benzyio-fusfunuwego i N(4-chlorobenzoilo)-4-piperydonu. Temperatura topnienia: 142 - 144°C.

f) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(2-fluoro-4-metoksykarbonylo-benzylideno)-piperydyna z estru dietylowego kwasu 2-fΊuoro-4-metuksykarbonylo-be.nzyio-fosfonowego i N-(4chlorubenzuilo)-4-piperydonu. Temperatura topnienia: 110 - 112°C.

g) 4-(2-brumu-4-metuksykarbonyio-ben:zylidenu)-1-(4-chlorobenzuilu)-piperydyna z estru dietylowego kwasu 2-bromu-4-metoksykarbonylo-benzyio-fosfunowego i N(4-chlorubenzuiio)-4-piperydonu. Temperatura topnienia: 140 - 142^{’C.

h) 1-(4-chlorubenzuilu)-4-(2-metoksy-4-metuksykarbunyiu-benzylideno)-pipeIydyny z estru dietylowego kwasu 2-metoksy-4-metoksykarbonylo-benzyio-fosfonowego i N-(4-chlorubenzuίlu)-4-pipeIydonu. Bezbarwny olej.

Przykład V. 1-(4-chlorobenzoilo)-3-(4-cyjano-benzylideno)-piperydyna Do 2,9 g 1-benzylo-3-(4-cyjano-benzylidenu)-piperydyny w 20 ml chlorku metylenu wkrapla się w temperaturze 0°C 1,8 g estru 1-chloruetylowego kwasu chlorumrówkowego w 5 ml chlorku metylenu i miesza przez 30 minut w temperaturze 0°C. Po 20 minutach w temperaturze pokojowej zatęża się, pozostałość rozprowadza w 20 ml metanolu i ogrzewa przez 30 minut przy orosieniu. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozciera ze 100 ml octanu etylu i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 1,9 g chlorowodorku

3-(4-cyano-benzylidenu)-piperydyny w postaci bezbarwnego proszku.

173 775

Produkt ten i 2,1 g trietyloaminy rozpuszcza się w 15 ml chlorku metylenu i wkrapla do tego w temperaturze pokojowej 1,75 g chlorku 4-chlorobenzoilu w 5 ml chlorku metylenu. Po 30 minutach w temperaturze pokojowej dodaje się 100 ml chlorku metylenu i wytrząsa dwa razy z wody, suszy bezwodnym siarczanem magnezu, zatęża i oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy: octan etylu). Otrzymuje się 1,8 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia > 210°C.

Przykład VI. 1-(4-chlorobenzoilo)14-(4-cyjano-benzylo)1piperydyna

8,4 g l-(4-chk)4ϋbenzoilo)-4-(4-c.4jano-benzybdeIloi-pipe-'γίiyny w 400 ml 0olueno uwodornia się przy dodaniu 2 g czerni palladowej w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej (0,5 MPa). Po dodaniu 1 g czerni palladowej uwodornia się dalej przez 2,5 godziny, jeszcze raz dodaje się 1 g katalizatora ijeszcze raz uwodornia przez dalszą godzinę. Otrzymuje się 7,9 g (93,3% wydajności teoretycznej) tytułowego związku w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 137 - 139¾.

Przykład Vll. Chlorowodorek l-(41Ćhlorobenzoilo)-4-(412tolBgimidoilo-berzglideno)-pip^i^dyny

Do zawiesiny 10,8 g 1-(41chlorobenzoilo--41(4-cyjanobenzylideno--piperydyny w 70 ml bezwodnego etanolu wprowadza się podczas chłodzenia lodem 40,7 g chlorowodoru. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odparowuje się rozpuszczalnik przy temperaturze łaźni wynoszącej 30°C, pozostałość ponownie rozpuszcza się w 35 ml etanolu i następnie znowu zatęża. Pozostałość rozciera się z octanem etylu. Otrzymuje się 13,2 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego proszku.

W taki sam sposób otrzymano:

a) chlorowodorek 1-(5-chlorzbenzoilo)-4-(31metsskygimidoilss-berlzglidenz)-pipetgdyng z 4-(4-chlorobenz.oilo--4-(3-cyjano1benz_Jylideno)-piρerydyny i metanolu. Bezbarwna żywica;

b) chlorowodorek 1-(4-chlorobenzenosulfonylo--4-(4-metoksyimidoilo-benzylideno)1piperydyny z 4-(4-chlorobenzenosulfonylo)14-(41cyjano-benzylideno)-piperydyny i metanolu. Bezbarwna żywica:

c) chlorowodorek 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-α-metylo-benzyhdeno)1 piperydyny z 4-(41chlorobenzoilo)-4-(4-cyjano-α-metylo-benzylideno)-piperydyny i etanolu. Bezbarwna piana;

d) chlorowodorek 1-(4-chlorobenzoilo)-3-(4-etoksyimidoilo-benzylldeno)-pipeiydyny z l1(4-chlorobenzoilo--3-(4-cyjano-benzylideno)-piperydyny. Bezbarwne kryształy;

e) chlorowodorek 1-(4-chlorobenzoilo-14-(4-etoksyimidoilo-benzylo)-piperydyny z 4-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-cyjano-benzylo)-piperydyny. Temperatura topnienia: 236°C.

Przykład VIII. Chlorowodorek estru dietylowego kwasu 4-etoksyimidoilo-benzylo-fosfonowego

5,6 g estru dietyldwego kwasu 4-cyjano-benzylofosfonowego i24g chlorowodoru w 35 ml bezwodnego etanolu miesza się przez 17 godzin w temperaturze pokojowej.

Następnie roztwór reakcyjny zatęża się i pozostałość każdorazowo po dodaniu etanolu zatęża się jeszcze dwa razy do sucha. Otrzymane bezbarwne kryształy bez oczyszczania poddaje się dalej reakcji.

Przykład IX. Ester dietylowy kwasu 4-(2-okyazzlm-2-ylo)-benzglofosfznokego Produkt otrzymany z przykładu VIII rozpuszcza się w etanolu (50 ml). Po dodaniu 1,8 g etano^ami^ i 4,1 g tri2tgloαmmg roztwór reakcyjny ogrzewa się przez 2 godziny przy orosieniu, następnie zatęża się w temperaturze 50¾ i pozostałość rozpuszcza w 100 ml octanu etylu. Roztwór przemywa się trzykrotnie wodą, suszy i zatęża. Otrzymuje się 4,2 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 65°C.

Przykład X.4-[4-(2-oksazolin-h-glo)-b2nzylideno]-1-trif2nylzm2tglzpiperydgna Do 2,97 g estru dietglowego kwasu 4-(h-sskyazzlin-h-ylo)-b2nzglzfosfznowego przy temperaturze -60°C wkrapla się najpierw 6,25 ml 1,6 M roztworu n-butylzlitu w heksanie i po mieszaniu w ciągu 20 minut 3,4 g N-trifenylometylo-4-piperydonu (wytworzonego z

173 775 wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu i chlorku trifenylo-metylu) w 20 ml tetrahydrofuranu. Miesza się przez 25 minut w temperaturze -60°C. Następnie pozostawia się roztwór reakcyjny do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza przez dalsze 1,5 godziny w tej temperaturze. Potem roztwór reakcyjny dodaje się podczas mieszania do 150 ml wody z lodem, ekstrahuje trzykrotnie stosując 150 ml octanu etylu, fazę organiczną suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eter naftowy/octan etylu = 1:1, objętość:objętość). Otrzymuje się 1,7 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 110 - 115°C.

W analogiczny sposób otrzymano związki takie jak:

a) 4l[4-(2-oksazolin-2-ylo)-ben:zyldeno]--rifenylometylo-heksahydΓoazepina z estru dietylowego kwasu 4-(2lOksazolm-2lylo)-benzylofosfonowego i 1-trifenylometylo-heksahydroazepin^-onu (wytworzonego z heksahydroazepin-4-onu i chlorku trifenylometylu). Bezbarwna piana. Wartość Rf: 0,40 (żel krzemionkowy; eter naftowy/octan etylu = 1:1, objętość:objętość);

b) 1-tert-butoksykarbonylo-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z estru dietylowego kwasu 4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylofosfonowego i N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydonu (wytworzonego z wodzianu chlorowodorku 4-piperydonu i estru di-tert-butylowego kwasu pirowęglowego. Temperatura topnienia: 74°C.

Przykład XI. l-tert-butoksykarbonylo^-^-^-oksazolin^-ylo^benzyloj-piperydyny

2,4 g (7 mmoli) 1-tert-butoksykarbonylo-4-[4l(2-oksazolin-2-ylo)-benzylldeno]tpipel rydyny. rozpuszczonej w 70 ml bezwodnego etanolu i 20 ml octanu etylu, uwodornia się katalitycznie w obecności 2,5 g układu pallad-węgiel (10%) (temperatura pokojowa, 20 minut, ciśnienie wodoru wynoszące 50 psi). Odsącza się katalizator pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącza, zatęża i pozostałość poddaje się reakcji dalej bez oczyszczania.

Przykład XII. 4-[4-(2-oksazobn-2-ylo)-beiuzyldeno]-piperydyna

Do 1,0 g 4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)lbenzylideno]l1-trifenylo-metylopiperydyny w 20 ml chlorku metylenu w temperaturze -10°C dodaje się powoli 2 ml kwasu trifluorooctowego. Po mieszaniu w ciągu godziny przy temperaturze -10¾ mieszaninę reakcyjną wylewa się do 150 ml wody z lodem i natychmiast ustawia na pH 11,5 za pomocą 6 N ługu sodowego. Po mieszaniu przez 10 minut ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 150 ml eteru, połączone fazy organiczne przemywa się, suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na tlenku glinu (chlorek metylenu/metanol = 40:1, objętość:objętość). Otrzymuje się 340 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 126°C.

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 4-[4l(2-oksazolm-2-ylo)-benzylldeno]-he]k>ahydroazepma z 4-[4-(2-oksazolint2-ylo)-benzylideno]l1ltrifenylometylo-heksahydroazepiny i kwasu trifluorooctowego.

Temperatura topnienia: spiekanie od 46°C;

b) 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyna z 1-tert-butoksykarbonylo-4-[4t(2-oksazolm-2lylo)-benzylo]-piperydyny i kwasu trifluorooctowego. Temperatura topnienia: 110°C.

Przykład XIII. 3t[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-pirolidyna.

Do zawiesiny 5,36 g wodorku sodu (55% w oleju) w 50 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 5 - 10°C roztwór 5,0 g Nlacetylo-3-pirolidonu i 5,17 g 4-cyjano-benzaldehydu w 50 ml tetrahydrofuranu i potem miesza dalej przez godzinę w temperaturze 0°C. Nadmiar wodorku sodu rozkłada się przez dodanie nieco metanolu, mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i zobojętnia lodowatym kwasem octowym. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszcza go w mieszaninie chlorek metylenu-metanol, suszy i zatęża. Pozostałość rozciera się z eterem i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się

1,4 g 3-(4-cyjan0-ben/yhdeno)-2-pirolidonu w postaci bezbarwnego proszku o temperaturze topnienia 260°C.

1,36 g tego produktu zawiesza się w 30 ml metanolu. Przy chłodzeniu lodem wprowadza się około 10 g chlorowodoru, po czym miesza przez 20 godzin w temperaturze

1Ί3 ΊΊ5 pokojowej i odstawia na 2 dni w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pozostałość rozprowadza się w 40 ml etanolu, dodaje 0,68 g etanoloaminy i 1,52 g trietyloaminy, mieszaninę ogrzewa przez 2 godziny przy orosieniu i następnie zatęża. Pozostałość rozciera się z mieszaniną woda/octan etylu i następnie osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 1,5 g (3-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-2-pirolidonu o temperaturze topnienia 258 - 262°C.

Do 0,49 g tego produktu w 10 ml tetrahydrofuranu dodaje się 152 mg wodorku litowo-glinowego i miesza całość przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 0,3 ml wody miesza się pół godziny w temperaturze pokojowej i następnie osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany tytułowy związek stosuje się dalej do reakcji jako roztwór.

Przykład XIV. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[2-fluoro-4-(2-hydroksyetyloaminokarbonylo)benzylideno]-piperydyna

Do roztworu 9,0 g 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[2-fluoro-4-metoksykarbonylo-benzylideno)-pipeiydyny w 150 ml metanolu dodaje się roztwór 4,0 g 84% potażu żrącego w 100 ml wody i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Metanol odparowuje się, pozostałość zadaje, przy chłodzeniu, wodą i zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 8,6 g (95% wydajności teoretycznej) 4-(4-karboksy-2-fluoro-benzyhdeno)-1(4-chlorobenzoilo)-piperydyny o temperaturze topnienia 170 - 173°C.

2,0 g tego proouktu i 0,88 gN,N’-karbokylooiimidazoid w 50 ml ksylenuoerzewa się przez godzinę w temperaturze 60°C, następnie dodaje 0,32 g etanoloaminy i miesza całość przez 3 godziny przy temperaturze łaźni 160°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość zadaje się wodą, 3 razy ekstrahuje chlorkiem metylenu, organiczny ekstrakt suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 10:0,5, objętość:objętość). Otrzymuje się 0,4 g tytułowego związku jako bezbarwny olej.

Wartość Rf: 0,25 (żel krzemionkowy; octan etylu/metanol = 10:0,5, objętość/objętość).

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 1-(4-chlorobrnzoilo)-4o[4-(2-hydrolnyetyloaminokarbonylo)-3-metykt-brnzylideno]-piperydyna z 1-(4-chloroOrnzoilo)-4o(4-metoksykarOonylo-3-metylo-benzylideno)-piprrydyry i etanoloaminy.

Bezbarwny olej.

Wartość Rf: 0,2 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy/metanol = 10:5:1, objętość:objętość:objętość).

Zmydlrnir myjściomrgo estru przeprowadzono w temperaturze wrzenia.

b) 4-[2-bromo-4-(2-hycfroksyeiyloaminokarbonylo)-Ornzylideno]-1-(4-chlorobenzoilo)-piprrydyna z 4-(2-bromo-4-metonsynar0onylo-brnzylideno)-1-(4-chloro0enzoikt)-piprrydyny i etanoloaminy.

Temperatura topnienia: 90 - 92°C.

c) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-hydronsyetyloaminonarbonylo)-2-mrtoksy-brnzylideno]piperydyna z 4-(2-metonsy-4-metoksykaΓbonykt-benzylideno)-1-(4-chloro-0rnzoilo)-piperydyry i etanoloaminy.

Bezbarwny olej.

Przykłady wytwarzania produktów końcowych:

Przykład XV. 1-(4-chlorobrnsoilo)-4-[4-(2-onsazolin-2-ylo)-brnzylideno]-piperydyna

13,2 g (0,0315 mola) chlorowodorku 1-(4-chloro0rnzttilo)-4-(4-mrtonsyimidoilo-brnzylidenoj-pipnydyny zawiesza się w 59 ml bezwodnego etanolu. Po dodaniu 2,64 g (0,042 mola) etanoloaminy i 6,5 g (0,063 mola) trietyloaminy ogrzewa się przez 1,5 godziny do

173 775 orosienia. Po ochłodzeniu w łaźni lodowej odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa etanolem. Otrzymuje się 10,4 g (88,6% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 181 - 183°C.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCb); sygnały przy ppm: 2.3-2.6 (m, 4H), 3.3-3.9 (m, 4H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 6.4 (s, III), 7.2 (d, 2H), 7.4 (s, 4H), 7.9 (d, 2H).

Chlorowodorek tytułowego związku wytworzono w etanolu na zimno przy użyciu eterowego roztworu chlorowodoru. Spieka się w temperaturze 69 - 71°C, a w temperaturze 80 - 81°C podczas wydzielania gazu znowu zestala się.

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 1-(4-chlorobe^^2^e^nc^i^uŁ^c^i^y^^o)^4i-[4-(2-oksazolin-2^^:io)-^l^(enz^lli^t^]^^]-^^pi^perydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-(4-metoksyimidoilo-benzylideno)piperydyny i etanoloaminy.

Temperatura topnienia: 191,5 - 192,5°C.

b) l-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oksazyn-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoii^r-benzy^ii^(^no)-pipeiydyny i 3-ammopropanolu.

Temperatura topnienia: 159 - 160°C.

c) 1-(4-chlorober^z^o^^lo)-4^-[4-(4,4-dimetylo-2-oks;^azolin-2--^yco)''-^:^^t^^J^^:Z^lii^^e^^IKo]-piperydyna.

z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylldeno)-piperydyny i 2-amino-2-metylopropanolu.

Temperatura topnienia: 145 - 146°C.

d) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-tiazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoiko-b(enzy^li^e^!no)-piperydyny i cysteaminy.

Temperatura topnienia: 162 - 163°C.

e) 1-(4-chlorobenzollo)-4-[4--(R-5-metylo-2-oksazolin-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoiio-benzylldeno)-pipery'dyny i R-1-amino-2-propanolu.

Temperatura topnienia: 104 - -106°C.

f) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(S-5-metylo-2-o]ksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylldeno)-piperydyny i S-1.-amino-2-propanolu.

Temperatura topnienia: 107 - 108°C.

g) 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[3-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(3-metoksyimidoilo-benzylldeno)-pipeiydyny i etanoloaminy.

Temperatura topnienia: 90 - 92°C.

h) 2.-(4-chiorobenzoiio)-4-[4-(5,5-dimetyio-2-ok;azolin-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylldeno)-piperydyny i 2-hydroksy-2-metylopropyloaminy.

Temperatura topnienia: 145 - 146°C.

i) 1-(4-chiorobenzenosuaoIlyio)-4-[4-(2-imidazolin-2-ylo)-beIϋzylldeno]-piperydyna z chlorowodorku 2-(4-chlorobenzenosulfonykc)-4-(4-metoksyimidoikc-benzylideno)piperydyny i etylenodiaminy.

Temperatura topnienia: 222 - 224°C.

j) 1-(4-chlorobe^^2^e^i^c^i^uh^c^i^j^]^o)^^-[4-(N-me1ylo-2-imidazolin-2-y^o)-benzylideno]pipeiydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzenosulfonylo)-4-(4-metoksyimidoilo-benzylideno)piperydyny i N-metyloetylenodiannny.

Bezbarwna piana.

Wartość Rf: 0,24 (tlenek glinu; octan etylu).

k) 2-(4-chlor(cbenzoiio)-4-[4-(S-4-metykc-2-oksazυlin-2-yloC-bennzyidenoC-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzyhdeno)-piperydyny i L-alaninolu.

173 775

Temperatura topnienia: 143°C.

l) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(R-4-metylo-2-oksazoim-2-γlo)-benzylldeno]-piperydyna z chlorowodorku l-(4-cWorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno)-pipeiydyny i D-alaninolu.

Temperatura topnienia: 143°C

m) 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[4-(5-fenylo-2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z chlorowodorku l-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno)-pipeiydyny i 2-amino-l-fenyloetanolu.

Temperatura topnienia: 147°C.

n) 1-(4-chiorobenzoilo)-4-[4-(5-dietyloaminometylo-2-oksazolin-2-ylo)-ben;ylideno]-piperydyna z chlorowodorku l-(4-chlorok^e^r^ź^ol^o)-^4^.^(4^-_e^^_c^k^i^yimidoilo-benzylideno)-pip^e^]yd^yny i 1--mino----liityloaαmio---propano)u.

Temperatura topnienia: 91°C.

o) l-(4-chlorobenzo)lo)r4-)4-(4-hydroksymetyly-2-oksazoUk-a-ylor-b-nl)—denollpiperydyna z chlorowodorku 1.-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno)-pipeiydyny i DL-serynolu.

Temperatura topnienia: 137°C.

p) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-a-metylo-benzylideno]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chiorobenzoiio)-4-(4-etoksyimidoilo-α-metyk)-benzylideno)piperydyny i etanoloaminy.

Temperatura topnienia: 192°C.

q) 1-44-chlorobenzoilo)-4-[4-(R-4-fenylo-2-oksazoiin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z '1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylldeno)-piperydyry i R-2-amino-2fenyloetanolu.

Temperatura topnienia: 130°C

r) 4-[4-(R-4-benzylo-2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]-1-(4-chlorobenzoilo)-piperydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno--piperydyny i R-2-amino-3fenylo-1-propanolu.

Temperatura topnienia: 142°C.

s) 4-[4-(S--4-benzylo-2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-1-(4-chlorobenzoilo)-piperydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno)-piperydyny i S-2-amino-3fenylo-1-propanolu.

Temperatura topnienia: 142 - 143°C.

t) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(4-((4-chioroben2ylo))-2-oksazolm-2-ylo)-benzylideno]piperydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylideno)-piperydyny i 4-chlorofenyloalaninolu.

Temperatura topnienia: 127°C.

u) 1-(4-chlorobenzoiio)-4-[4-(4-((2-metylotioetyk)))-2-oksazolin-2-ylo)-benzylidenoj-piperydyna

-pipeiydyny i L-metioninolu.

v) 1-(4-chlorobenzoilo-4-[4-(4-(('1-metylo-S-propylo))-2-oksazolin-2-yk))-benzylideno]-piperydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzylldero)-piperydyny i S-izoleicynolu. Temperatura topnienia: 101°C.

w) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-imidazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoiio-benzyk))-pipeIydyny i etylenodiaminy.

Temperatura topnienia: 155 - 157°C.

x) 1-(4-chloΓobenzoiio)-4-[4-(S-4-metylo-2-oksazolin-2-ylo)-benzyio]-piperydyra z 1-(4-c]i^i^]robenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benz^^i^i^]^o) Temperatura topnienia: 95 - 96°C.

1Ί3 ΊΊ5 z chlorowodorku 1-(4-chlarobenzoila)-4-(4-etoasyimidoilo-benzylo)-piperkdyny i L-alaninolu.

Temperatura topnienia: 92 - 95°C.

y) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(N-mekZo-2-imidazolid-2-ylo)-benzkl(a]-piperydkda z chlorowodorku 1-(4-chlarobenzoilo)-4-(4-etoksyimidoilo-benzkla)-pipe]k^,dynk i N-metkloetklenodiaminy.

Temperatura topnienia: 163 - 167°C.

z) 1.-(4-chlaroberlzoilo)-4-[4-(S-5-metyla-2-aasazolid-2-ylo)-bedzyle]-piperydyna z chlorowodorku Z-(4-chlora)benzaiile))-4-(4-etakskimidoila-benzylo)-pipe]kdlyny i

S-Z-amina-2-prapanolu.

Temperatura topnienia: 98 - 100°C.

aa) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(R-5-metyla-2-aksazolm-2-ylo)-benzylo]-piperkdyna z chlorowodorku Z.-(4-chkaroberlzeilo)-4-(4-etoksyimidoila-benzy.la)-piperydydy i R-l.-amida-2-prapadcalu.

Temperatura tapnienia: 99 - 101°C.

ab) Z-(4-chlorabenzollo)-4-[4-(2-tiazolin-2-yla)-bedzylo]-pjperydkda z chlorowodorku y-(4-chlorobenzaila)-4-(4-etokskimidaila-benzklo)-piperkdknk i cksteamidy.

Temperatura tapnienia: 106 - 108°C.

ac) y-(4-chlorobenzoZo)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oasazyn-2-ylo)-benzylo]-piperydyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoila)-4-(4-etokskimidoilo-benzkla)-piperkdkny i

3- aminopropanolu.

Temperatura topnienia: 106 - 108°C.

ad) 1-(4-chlorobedzoik))-3-[4-(2-caksazolid-2-klo)-benzylldeno]-piperkdyna z chlorowodorku 1-(4-chlorobenzoila)-3-(4-etaksyimidoila-benzylldena)-pipeIkdyny i etanoloaminy.

Temperatura topnienia: 151°C.

Przykład XVI. 1-(4-chlorobenzo:Za)-4-[4-(2-aasazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

Do 6 g (0,02 mola) estru dietklowega kwasu 4-(2-oksazolid-2-ylo)-be:dZklofosfonowega w 80 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze -50°C 12,5 ml (0,021 mola) 1,6 M roztworu n-butylolitu w n-heksanie. Roztwór o ciemnoczerwonym zabarwieniu miesza się przez 25 minut w temperaturze -55°C i następnie wkrapla się 4,7 g (0,02 mola) N-(4-chlorobenzoilo)-4-piperkdanu w 20 ml tetrahydrofuranu. Całość miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie domieszkuje ją do 300 ml wody. Po dalszych 20 minutach odsącza się osad pod zmniejszonym ciśnieniem i przearkstalizawuje go z etanolu. Otrzymuje się 3,2 g (42% wydajności teoretycznej) związku tytułowego identycznego z produktem wymienionym w przykładzie XV.

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) y-(4-metylobenzoila)-4-[4-(2-aksazalid-2-łΊn)-bedzylideno]-piperydyda z estru dietklowega kwasu 4-(2-aksazalm-2-ylo)-benzylofasfonawego i N^-metylobenzailo)-4-piperydanu.

Temperatura topnienia: 169 - 171°C.

b) y-(dihydr(acynamoika)-4-[4-(2-oasaza)lid-2-klo)-benzylldene]-piperkdkda z estru dietylowego kwasu 4-(2-aksazalm-2-klo)-benzylofosfonawego i N-dihydrocydamailo-4-piperydonu.

Temperatura topnienia: 98 - 100°C.

c) 1-(4-chlorocynamoila)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzyhdeno]-piperkdyda z estru dietklawego kwasu 4-(2-aksazolid-2-ylo)-benzylofosfonowega i N^-chlorocynamaila)-4-piperydonu.

Wartość Rf: 0,86 (tlenek glinu; octan etylu)

d) 1-heasanoiZo-4-[4-(2-oasazalin-2-ylo)-benzy]Zdeno]-piperydyna z estru dietylowego kwasu 4-(2-aasazalin-2-yle)-bedzylofosfonowega i N-heksanoilo4- piperkdonu.

173 775

Temperatura topnienia: 98 - 100°C.

e) 4-[4-(2-o]k5azolίn-2-ylo)-benzylideno-1-piwalu1lop1perydyna z estru dietylowego kwasu 4-(2-oksazoim-2-yl(u)-benzylufosf'unowego i N-piwaiu1iu-4piperydonu.

Temperatura topnienia: 163 - 165°C.

f) 1-cyłkoheksanukarbunylu-4-[4-(2-uksazuim-2-yjo)-benzylideno]-piperydyna z estru dietylowego kwasu 4-(2-oksazuiin-2-ylo)-benzylofusfonuwego i N-cykloheksanukarbunylu-4-piperydonu.

Temperatura topnienia: 163 - 164°C.

Przykład XVII. 4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylidenu]-1-(4-trifluurometylo-benzoilo)-piperydyna

120 mg (0,5 mmola) 4-[4-(2-oksazohn-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i 75 mg (0,75 mmola) trietyloaminy w 3 ml octanu etylu i 2 ml chlorku metylenu ochładza się do temperatury -5 - -10°C i dodaje 104,3 mg (0,5 mmola) chlorku 4-trifiuorometylubenzoiiu. Miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, przemywa kolejno wodą, 2 N roztworem ługu sodowego i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy i zatęża. Otrzymuje się 115 mg (56% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 142°C.

Widmo ^]H-NMR (200 MHz, CDCI3); sygnały przy ppm: 2.3-2.7 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 2H), 4.05 (t, 3H), 4.4 (t, 3H), 6.4 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 4-[4-(2-oksazulin-2-ylo)-benzylidenu]-1-stearuilopiperydyna z 4-[4-(2-oksazoim-2-ylo)-benzyIideno]-piperydyny i chlorku kwasu stearynowego.

Temperatura topnienia: 72°C.

b) 1-cyklopropylukarbonylo-4-[4-(2-uksazolin-2-ylσ)-benzylidenu]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazuiin-2-ylo)-benzyiideno]-piperydyny i chlorku kwasu cykiopropanukarbolκyluwego.

Temperatura topnienia: 117°C.

c) 1-(4-chluro-3-metylobenzoilo)-4-[4-(2-uksazol1n-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylidenu]-piperydyny i chlorku ^-chloro^-metylobenzoilu.

Temperatura topnienia: 145°C.

d) 1-(3,4-d1chlurofenyloacetylu)-4-[4-(2-oksazulm-2-ylo)-benzylldeno]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazulin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i chlorku kwasu 3,4-d1chlurofenylooctowego.

Temperatura topnienia: 132°C.

e) 1-(4-fluorubenzuiiu)-4-[4-(2-oksazul1n-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z 4-[4-(2-uksazulm-2-ylo)-benzylidenu]-piperydyny i chlorku kwasu 4-fluorobenzuesuwegu.

Temperatura topnienia: 146°C.

f) 1-(5-chloru-2-tienoilo)-4-[4-(2-uksazuiin-2-ylo)-benzylidenu]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i chlorku kwasu 5-chlorotiufenukarboksylowego.

Temperatura topnienia: 145°C.

g) 1-(2-naftyloacetylo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazoiin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i chlorku kwasu 2-naftaienuuctowego.

Temperatura topnienia: 133°C.

h) 1-(4-chlorubenzoilu)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo]-benΣzlideno]-heksahydroazep1na z 4-[4-(2-uksazoiin-2-yjo)-benzylldeno]-heksahydroazepiny i chlorku 4-chlorobenzoilu.

Lepki olej.

Wartość Rf: 0,42 (tlenek glinu; eter naftowy/octan etylu = 1:1, objętośćmbjętość).

173 775

i) 1-(4lChlosrZenzoiioS-4-14-(2-oSkazoSln-2-yloS-bedzyloS-pipedtgyga z 4-[41(2-zkyazolin-2-glz)1benzglo]-pipetgdgny i chlorku 4-chlorzbenzzilu. Temperatura topnienia: 140°C.

j) l1(l1naftglokarbznglo)-41[4-(h1oksazzlin1h-ylo)-benzylidenz]-piperydyna z 4-(4-(2-zkyazzlin-h-ylo)-benzglideno]1pipergdgny i chlorku kwasu 2-nαftalenokcrbo1 kyglzwego.

Temperatura topnienia: 146 - 149°C.

k) l1(3,41difluzrobenzoilo)-4-[4-(2-zksczzlin-h-ylo)-benzylidenz]-piperydgna z 4-[4-(h-zkiazzlm-21ylo)-b2nzg]idenz]-pipdrgdgny i chlorku 3,4-difluorzbenzzilu. Temperatura topnienia: 133 - 135°C.

l) l-(3,5-bis-trtf1borometztobeIlgoZo2-4-[4-S2-ok4azolZl·-2-ySo)-be1glz)idenol-pipezrcłyna z 41[4-(h-oksazo]m-2-ylo)-b2nzglideno]-pipetgdgng i chlorku 3,5-bis-trifluorometylobenzoilu.

Temperatura topnienia: 137°C.

m) 1-(4-cyjanobenzoilz)-4-[4-(21zksazzlin-2-yloS-beInzfldeno]-piperydyna z 41[4-(2-zksαzolm-2-ylo)-benzglidenz]-pipergdgny i chlorku n1cyjanobenzoilu. Temperatura topnienia: 166°C.

n) 4-(21naftylzkarbznglo)-n-[41(h-oksazs:)lm1h-ylo)-1lenzylideno]-piperydyna z n-[4-2tokyCzzlin-h-ylo)-bentylideno]-pi]d:tydgnf i chlorku kwasu h-naftcleIK)katbs)ksglzwego. Temperatura topnienia: 167°C.

o) 4-[4-(2-oksazz]in-htylo)-b2nzg0deno]-1-(h-1t·ifluoΓom2tylo-b2nzoilz--pip2rgdgnα z 41[n-(2-zkyczolin-2-ylo)-benzylideIκs]1pipdrydgng i chlorku 2-trifluorzmetglobenzoilu. Temperatura topnienia: 128°Ό.

p) l-(.3,4-dichk)robenzoilo)-4-[4-(h-zksazzlin1h-ylo)-benzylldeno]-piperydyna z 41[4-(2-oksazolin-h-ylo)-benzylid2nz]-pipergdyny i chlorku 3,n-dichlorobenzzilu. Temperatura topnienia: 159°C.

q) 1-(4-fluora14-naftykskarbs)nglz)-4-[41(h-zkiazolin-2-ylo)-benzylldeno]-piperydgnc z 41[4-(h-zkiazsslm-2-glo)-benzylid2nz]-pipdrydyny i chlorku kwasu 4-fluoronaftαle1 nokcrboksylzwego.

Temperatura topnienia: najpierw przy 132°C potem po zestaleniu się w przerwie przy 157°C.

r) 4-[4-(h-oksazolm-2-ylo)-benzglideno]1l-(pdntafluorzbenzoilo)-pipetgdgna z 41[4-(2-okiazolin-21glo)1benzglidenz]-pipergdyng i chlorku pentαfluzrobenzoilu. Temperatura topnienia: 212°C.

s) 1-benzoilz-4-[4-(2-oksαzzlm-h-ylz)1benzglldenz]-piperydgna z 41[4-(2-okiazzlin-h-ylz)-benzglidenz]1piperydyng i chlorku benzoilu.

Temperatura topnienia: 136°C.

t) 1-(4-metyloiulfonylobenzzilo)14-[41(h-zksczzlin-2-yloS-benzylideno]-piperydyna z 4-[n-(2-oksazs)lm-2-glz)-benzylidens)]1piperydyny i chlorku 4-metglzsulfonylobenzoilu. Temperatura topnienia: 191°C.

u) 1-(4-tert-butylzbenzssilo)-4-[4-(2-oksazz0n-2-ylzS-benzylldenoS]piperydyna z 4-[4-(2-okiazzlm-2-ylo)-benzylideno]1pipergdyng i chlorku 4-tert-butglobenzoilu. Temperatura topnienia: 193°C.

v) 4-[4-(2-okiazolm-2-ylo)-benzylideno]-l1(3-tΓifluorometylo-benzoilo)-pipergdyna z 4-[4-(2-zkyczolm12-ylo)-benzglideno]-pipdtgdgny i chlorku 31trifluorometglobenzzilu. Temperatura topnienia: 99°C.

w) 1-(31chlzrobenzoilo)-n-[n-(2-zkyazzlin12-glo)-benzylldeno]-piperydyna z 4-[4-(2-okyazolm-2-ylo)-benzylidenz]-pipetydgny i chlorku 3-chlzrzbenzoilu. Temperatura topnienia: 116°C.

x) l1(4-metzkygbenzoilz)-4-[4-(h-zkyazzlm1h1ylo)-benzylideno]-piperydyna z 41[4-(2-oksazolm-h-ylo)-b2nzglideno]1pipetydyng i chlorku 4-metzkyybenzoilu. Temperatura topnienia: 153°C.

y) 41(h,51dif'luorobenzoiks)-4-[41(h-oksazzlm1h-ylz)-benzylldeno]-piperydyna z 41[4-(2-sskiczzlin12-ylo)-benzylidenss]-piperydyny i chlorku 2,5-difluorobenzoilu.

173 775

Temperatura topnienia: 137°C.

z) 1-(4-bromobenzoilo)-4-[4-(2lOksazolm-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z ©[©(©-oksazolin^-yko-benzylidenoj-piperydyny i chlorku 4-bromobenzoilu. Temperatura topnienia: 199°C.

aa) 4-[4-(2-oksazolinl2-ylo)-benzylideno]-1-(1,2,3,4-tetrahydro-2lnaftylokarbonylo)piperydyna z 4-[4-(2-0ksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i chlorku kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-2lnaftalenokarboksylowego

Temperatura topnienia: 151°C ab) 1l(4lnitrobenzoilo)-4-[4-(2lOksazolm-2-ylo)lbenzylideno]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolint2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i chlorku 4-nitrobenzeilu. Temperatura topnienia: 192°C.

ac) 1-(4-chlorofenyloacetylo)-4-[4l(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna z i-jA-^-Oksazoli^-yko-benzylidenoj-piperydyny i chlorku 4-chlorofenyloacetylu. Temperatura topnienia: 107°C.

ad) 1-benzoilo-4l[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2tylo)lbenzylo]-piperydyny i chlorku benzoilu.

Temperatura topnienia: 78 - 80°C.

ae) 1-(2lChktrobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolirl-2-ylo)tbenzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzyloT-piperydyny i chlorku 2-chlorobenzoilu. Temperatura topnienia: 105 - 108°C.

af) 1-(3-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)lbenzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-ltksazolmt2lykl)-benzylo]tpiperydyny i chlorku 3-chlorobenzoilu.

Żywica.

Wartość Rf: 0,6 (żel krzemionkowy; octan etylu/eter naftowy = 10:2, objętość:objętość).

ag) 1-(4-fluorobenzoikl)-4-[4-(2-oksazttlint2-ylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolint2-ylo)-benzylol-piperydyny i chlorku 4tfluorobenzoilu. Temperatura topnienia: 111 -113 “C.

ah) 1-(4-tertlbutylobenzoilo)-4-[4l(2-oksaztllint2-ylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolint2-ylo)-benzylo]-piperydyny i chlorku 4-tert-butylobenzoilu. Żywica.

Wartość Rf: 0,3 (żel krzemionkowy; octan etylu).

ai) 1l(4-bifenylokarbonylo)-4-[4t(2-oksazolin-2lylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolmt2-ylo)-renzylo]lpiperydyny i chlorku 4lbifenylokarbtlnylu. Temperatura topnienia: 158 - 160°C.

aj) 1l(2-naftylokarbonylo)-4-[4-(2lOksazolint2-ylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4(2-«ksaztllm-2-yIo)-benzylo]-piperydyny i chlorku kwasu 2-naftalenokarbokylowego. Temperatura topnienia: 100 - 105°C.

ak) 1-(1-naftylokarbonylo)-4-[4l(2-oksazolm-2-ylo)-benzylo]lpiperydyna z 4-[^(2<>ksazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyny i chlorku kwasu 1-naftalenokarboksylowego. Temperatura topnienia: 70 - 73°C.

al) 1l(4-chlorofenylosulfonylo)l4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]lpiperydyna z 4-[4-(2-oksazolint2tylo)-renzykl]-piperydyny i chlorku 4-chlorofenylosulfonylu. Temperatura topnienia: 155 - 157°C.

am) 1-(4-metylobenzoilo)-4l[4t(2-oksazolm-2tylo)-benzylo]-piperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2-ykt)-benzykll-piperydyny i chlorku 4-metylobenzoilu. Temperatura topnienia: 143 -145° C.

an) 1-(4-ccyanobenzoilo)-4-[4-(2lOksazolm-2tylo)-benzylo]tpiperydyna z 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylol-piperydyny i chlorku 4tcyjanobenzoilu. Temperatura topnienia: 148 - 150°C.

ao) 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)tbenzylo]-1-(4-pirydoilo)tpiperydyna z 4-[4-(2-oksazolint2-ylo)-benzylol-piperydyny i chlorku kwasu izonikotynowego. Temperatura topnienia: 148 -150° C.

ap) 1-(4-chlorobenzoilo)-3-[4t(2-oksazolmt2tylo)-benzylideno]-pirolidyna

1Ί3 ΊΊ5 z 3-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-bensylidrno]-pirolidyny i chlorku 4-chlorobensoilu.

Wartość Rc 0,36 (żel krzemionkowy; chlorek metylenu/metanol = 24:1, objętość/objętość).

Przykład XVIIŁ 4-[4-(2-onsazolin-2-ylo)-benzylldeno]-1-(4-pentynoilo)-piperydyna

Do 356 mg (2,2 mmole) N,N'-narOonylodiimidazolu w 3 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze pokojowej 200 mg (2 mmole) kwasu 4-pentynowego w 2 ml tetrahydro(8ran8. Miesza się przez godzinę w temperaturze 40°C. Potem dodaje się 363 mg (1,5 mmola) 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyny i miesza przez dalsze 2 godziny w temperaturze 40°C. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; octan etylu). Otrzymuje się 320 mg (66% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 118°C.

Widmo ¹H-NMR (200 MHz, CDCl·;); sygnały przy ppm: 2.0 (s, 1H), 23-2.Ί (m, 8H),

3.4-3.8 (m, 4H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 6.4 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 2.9 (d, 2H).

W taki sam sposób otrzymano:

a) 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-bensylidrno]-1-(4-(enylo-3-buteno-ilo)·-piprrydynę z 4-[4-(2-oksazol.in-2-ylo)-bensylideno]-piprrydyny, kwasu 4-ferykt-3-butrnowego i

N,N'-narbonylodiimidazol8.

Temperatura topnienia: 139°C.

Przykład XIX. 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-1-(4-trifluorometylobenzoilo)piperydyna

441 mg (1 mmol) 4-[4-(2-onsazolim2-ylo)-bensylldeno]-1-(4-trifluorometyloberzoilo)-piperydyny w 10 ml bezwodnego etanolu i 2,5 ml octanu etylu uwodornia się w obecności 0,5 g układu pallad-węgiel (10%) (temperatura pokojowa, 30 minut, ciśnienie wodoru 50 psi). Następnie odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem katalizator, przesącz zatęża się przy temperaturze łaźni wynoszącej 50“ C pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; octan etylu). Otrzymuje się 200 mg (48% wydajności teoretycznej) tytułowego związku o temperaturze topnienia 115°C.

Widmo Ή-NMR (200 MHz, CDCR); sygnały przy ppm: 1.0-1.4 (m, 2H), 1.6-1.9 (m, 3H), 2.6 (d, 2H), 2.7-3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 4.7 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.85 (d, 2H).

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(R-4-metylo-2-onsazolm-2-ylo)-0enzylo]-piperydyna. z 1-(4-chkirobenst)ilo)-4-[4-(R-4-metylo-2-onsazolin-2-ylo)-0rrlzylidrnoί-piperydyny. Bezbarwna żywica.

Wartość Rf: 0,37 (żel krzemionkowy; octan etylu).

b) 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-onsazolm-2-ylo)-brnzylo]-piprrydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-onsazolin-2-ylo)-brnzylideno]-piperydyny.

Temperatura topnienia: 136 - 138°C.

c) 1-(4-chlorobenzttilo)-3-[4-(2-onsasolin-2-ylo)-brnzykt]-piperydyna z 1-(4-chlorobenzoilo)-3-[4-(2-onsazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydlyny.

Bezbarwna żywica.

Wartość Rf: 0,5 (żel krzemionkowy; octan etylu).

Przykład XX. 1-(4-chlorobensoilo)-4-[2-fluoro-4-(2-oksasolin-2-ylo)-brnzylideno]-piperydyna

Do 0,4 g (0,95 mmola) 1-(4-chlorobensoilo)-4-[2-fluotct0^2-hyjdαinyetyletrmnokarbonylo)Oensylideno]-piperydyny w 20 ml tetrahydro(8ran8 dodaje się w temperaturze wrzenia porcjami podczas 45 minut 0,3 g (1,1 mmola) metylo-N-(trietyloamonios8lfonylo)-karbaminianu (odczynnik Burgess’a). Ogrzewa się dalej przez 2 godziny, zatęża i pozostałość zadaje wodą, ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu, suszy bezwodnym siarczanem sodu, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego (octan etylu/eter naftowy = 10:4, objętość/objętość). Otrzymuje się 0,105 g (26% wydajności teoretycznej (tytułowego związku o temperaturze topnienia 158 - 160°C.

Widmo 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dó); sygnały przy ppm: 2.4 (m,4H), 3.4-3.7 (m, 4H), 3.95 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), Ί3-Ί.Ί (m, 7H).

173ΊΊ5

W taki sam sposób otrzymano związki takie jak:

a) 1-(4-chlarobedzaila)-4-[3-metylo-4-(2-aasazolid-2-ylo)-bedZklidena]-pipeIkdyna z 1-(4-chlarobenzoilo)-4-[4-(2-hydraksyetylαaminekarbanylo) -3-metylo-bedZklldeno]-piperydkny i odczynnika Burgess’a.

Temperatura topnienia: 88 - 9°¾.

b) 4-[2-bromo-4-(2-oasazalm-2-ylo)-benzklideno]-y-(4-chlarabenzoila)-piperkdyda z 4-[2-bromo-4-(2-hydroksyetyloammekarbc3dkla)-bedzylldedo]-1-(4-chkaIΌbedzaaika)piperydyny i odczynnika Burgess’a.

Temperatura topnienia: 185 - 187°C.

c) y-(4-chlarabenzoilo)-4-[2-meta-s5y-4-(2-oksazalid-2-ylo)-bedZklideno]-piperydyna z 1-(4-chlorobenzailo)-4-[4-(2-hydroasyetkloaminoaarbanklo)-2-metoksy-benzylidenoj-piperydyny i odczynnika Burgess’a.

Temperatura topnienia: 150 - 152°C.

Poniższe przykłady ilustrują sposób wytwarzania farmaceutycznych postaci leku: Przykład XXI. Tabletki zawierające 5 mg 1-(4-chlorobenzailo)-4-[4-(2-aksazolin-2-klo')-benzklldenal-piperydyny Skład 1 tabletki:

substancja czynna 5,(0 mg cukier mlekowy 1^4(8,,° mg skrobia ziemniaczana 65,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg

220,0 mg

Sposób wytwarzania:

Ze skrobi ziemniaczanej przez ogrzewanie wytwarza się 10% kleik. Miesza się substancję czynną, cukier mlekowy i resztę skrobi ziemniaczanej, i granuluje się z powyższym kleikiem przez sito o wymiarze otworu 1,5 mm. Granulat suszy się w temperaturze 45°C, jeszcze raz przeciera przez powyższe sito, miesza ze stearynianem magnezu i prasuje na tabletki.

Ciężar tabletek: 222 mjr stempel: 9 mm

Przykład XXII. Drażetki zawierające 5 mg 1-(4-chlarobenzoilo)-4-[4-(2-aksazolm-2-ylo)-bedzylldena]-piperkdkny

Wytworzone według przykładu XXI tabletki powleka się w znany sposób otoczką, która składa się zasadniczo z cukru i talku. Gotowe drażetki poleruje się za pomocą wosku pszczelego.

Ciężar drażetki: 300 mg

Przykład XXIII. Czopki zawierające 5 mg 1-(4-chlorobedzoilo)-4-[4-(2-oasazolid-2-kka)-bedzylldena]-piperkdkny

Skład 1 czopka:

substancja czynna 5,0 mg masa czopkowa (np. Witepsol W 45^) 1 695,0 mg

700,0 mg

Sposób wytwarzania:

Drobno sproszkowaną substancję czynną zawiesza się w stopionej i ochłodzonej do temperatury 40°C masy czopkowej. Otrzymaną masę wylewa się przy temperaturze 37°C do lekko wstępnie ochłodzonych form na czopki.

Ciężar czopków: 1,7 g.

Przykład XXIV. Kapsułki zawierające 5 mg 1-(4-chlorobed^zoila)-4-[4-(2-oasazolid-2-ylo)-benzy].ldeno]-piperkdynk

Skład 1 kapsułki:

substancja czynna 5,0 mg laktoza 82,0 mg

173 775 skrobia 82,0 mg stearynian magnezu 1,0 mg

170,0 mg

Sposób wytwarzania:

Miesza się intensywnie sproszkowaną mieszaninę i napełnia nią za pomocą kapsułkarki twarde żelatynowe kapsułki złączne o wielkości 3, przy czym ciężar końcowy bada się na bieżąco.

Przykład XXV. Tabletki zawierające 5 mg 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin^-yko-benzylol-piperydyny

Skład 1 tabletki:

substancja czynna 5,0 mg cukier mlekowy 148,0 mg skrobia ziemniaczana 65,0 mg stearynian magnezu 2,0 mg

220,0 mg

Sposób wytwarzania:

Ze skrobi ziemniaczanej wytwarza się przez ogrzewanie 10% kleik. Miesza się substancję czynną, cukier mlekowy oraz resztę skrobi ziemniaczanej i granuluje z powyższym kleikiem przez sito o wymiarze otworu 1,5 mm. Granulat suszy się w temperaturze 45°C, jeszcze raz przeciera przez powyższe sito, miesza ze stearynianem magnezu i prasuje na tabletki.

Ciężar tabletek: 220 mg stempel: 9 mm

Przykład XXVI. Krem do podawania miejscowego zawierający 1 g 1-(4-chlorobenzoilo^-^-^-oksazolin^-yloj-benzylidenol-piperydyny

Preparat do podawania miejscowego związków o wzorze 1 może wykazywać

następujący skład:
1. substancja czynna	1,0 g
2. alkohol stearylowy	4,0 g
3. alkohol cetylowy	4,0 g
4. olej mineralny	3,0 g
5. Polysorbat	60 4,5 g
6. stearynian sorbitanu	4,5 g
7. glikol propylenowy	10,0 g
8. 4-hydroksybenzoesan metylu	0,18 g
9. 4-hydroksybenzoesan propylu	0,02 g
10. woda q.s.	do 100,00 g

Składniki 2-6 ogrzewa się w temperaturze 80°C tak długo, aż wszystko stopi się. Potem składnik 1 rozpuszcza się w oleistej fazie. Składnik 7 i 10 ogrzewa się do temperatury 90°C i w tak otrzymanej fazie wodnej rozpuszcza się składniki 8 i 9. Potem fazę wodną przenosi się do fazy oleistej i szybko miesza, tak że otrzymuje się emulsję. Następnie ochładza się powoli do temperatury 50°C, aby utrwalić emulsję. Podczas dalszego mieszania ochładza się preparat do temperatury pokojowej.

Poniższy przykład opisuje wytwarzanie paszy dla kur nieśnych:

Przykład XXVII. Pasza dla kur nieśnych zawierająca jako substancję czynną l-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydynę

kukurydza	633 #kg
mączka sojowa	260 ^kg
mączka mięsna	40-gkg
tłuszcz paszowy	25-gkg
olej sojowy	17 ^kg
fosforan biwapniowy	12 ^kg

173 775 węglan wapnia 6 jgkg mieszanka witaminowo-mineralna 5 jgkg substancja czynna 2 jgkg

Te składniki w podanych ilościach po dokładnym zmieszaniu dają 1 kg paszy.

173 775

WZÓR 1'

173 775

R² R¹ (CL

(Ch^lmY □7 W¹ W²

R

NX-A-R¹⁰

WZOR 1

(CH₂)_mx

Ν-Χ-ΑWZOR 1a

173 775

HN

R¹²0

RS

C

W¹ W i2 (C^H2)m\ <Η₂)ρ^Ζ

-X-A-R¹⁰

WZÓR 2

R² R¹

R3 ,4 nh₂ ^R4©C)n-YH R© R⁶

WZÓR 3

173 775

OR¹³

OR¹³ /—_in O=\ N-X-A-R¹⁰ ^-(CH^p⁷

R⁹

WZÓR 5

173 775

WZOR 6

Z¹-X-A-R¹⁰

WZOR 8

173 775

OR (CH₂) (CH₂) p

WZOR 11

173 775

TA^- CH— Hal

WZÓR 12

(CH?) m \ ^{z m} .N-H (CH₂) _p ^z

WZÓR 14

173 775

_d1A

N-R

WZÓR 15

WZOR 16

WZÓR 17

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 6,00 zl

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany o wzorze ogólnym 1, znamienne tym, że podstawniki mają następujące znaczenia, a mianowicie:

   n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

   A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 -17 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2 -17 atomach węgla albo grupę alkinylenową o 2 - 4 atomach węgla,

   W¹ i W² oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

   X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

   Y oznacza atom tlenu albo siarki, albo grupę > NRⁿ,

   R1 - R⁶ każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden, dwa albo trzy z rodników R1 - R⁶, przy czym rodniki są ewentualnie jednakowe albo różne, oznaczają prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksylową, alkilotio albo przez grupę dialkiloaminową, albo przez ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, albo grupą alkilową, grupę fenylową, albo oznaczają grupę alkoksykarbonylową, a pozostałe z rodników R³ - R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru, przy czym jeden, dwa albo wszystkie trzy z rodników R\ R³ i R⁵ oznaczają ewentualnie także grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową albo przez atom chlorowca, r3 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę alkilową albo alkoksylową,

   R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo grupę alkilową, r3° oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, alkoksylową, cyjanową, nitrową, alkilosulfonylową albo przez grupę fenylową, dalej R^w oznacza grupę fenylową która jest podstawiona przez dwie grupy trifluorometylowe, 2 - 5 atomów chlorowca albo przez atom chlorowca i przez grupę alkilową, dalej R¹’ oznacza ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę naftylową albo tetrahydronaftylową, grupę pirydylową albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca albo przez grupę alkilową, grupę tienylową,

   R1 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a R1^o oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wymienione wyżej grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio i alkilosulfonylowe ewentualnie zawierają każdorazowo 1 - 3 atomów węgla, a wyżej wymienione atomy chlorowców każdorazowo ewentualnie oznaczają atom fluoru, chloru albo bromu, ich enancjomery, diastereoizomery oraz ich sole.
2. 2. Arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany według zastrz. 1 o wzorze ogólnym la, znamienne tym, że podstawniki mają następujące znaczenia:

   n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

   Aoznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 -17 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2 - 4 atomach węgla albo grupę alkinylenową o 2 - 4 atomach węgla,

   ΥΤ3ΊΊ5

   1 2

   W i W oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

   X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

   Y oznacza atom tlenu albo siarki, albo grupę > NRⁿ,

   R1 - R⁴ każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden lub dwa z rodników R1 - R⁴ niezależnie od siebie każdorazowo oznaczają prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkilotio albo przez grupę dialkiloaminową, albo przez ewentualnie podstawioną atomem chlorowca grupę fenylową, albo oznaczają grupę fenylową, a pozostałe z rodników R1 - R4 oznaczają każdorazowo atom wodoru,

   R i R są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę metylową,

   R^ oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę alkilową albo alkoksylową,

   R^ oznacza atom wodoru albo grupę alkilową,

   R⁹ oznacza atom wodoru, r1° oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1 albo 2 atomy chlorowca, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, metoksylową, cyjanową, nitrową, metylosulfonylową albo przez grupę fenylową, dalej R“ oznacza grupę fenylową podstawioną przez dwie grupy trifluorometylowe albo przez atom chlorowca i przez grupę metylową, dalej oznacza grupę fenylową podstawioną przez 3-5 atomów fluoru, dalej ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę naftylową, grupę tetrahydronaftylową albo pirydylową, albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę tienylową, a

   Rii oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a r!° oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wyżej wymienione grupy alkilowe każdorazowo zawierają ewentualnie 1-3 atomów węgla, a wymienione wyżej atomy chlorowców każdorazowo oznaczają ewentualnie atom fluoru, chloru albo bromu, ich enancjomery, diastereoizomery oraz ich sole.
3. 3. Arylideno-l-azacykloaiyany i aryloairilo-l-azacykloalkanywadług zautrz. 2, znamienne tym, że we wzorze ogólnym la podstawniki mają następujące znaczenia:

   n oznacza liczby ° albo 1, m oznacza liczby 1 albo 2, zaś p oznacza liczby ° albo 1,

   A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alailenawą o 1 -17 atomach węgla albo grupę alkenylenową o 2 - 4 atomach węgla,

   W1 i W- oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

   X oznacza grupę aarbanklawą albo sulfonylową,

   Y oznacza atom tlenu albo grupę > NR^U,

   R1 - r4 każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden lub dwa z rodników R1 - R4 niezależnie od siebie każdorazowo oznaczają prosta albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, a pozostałe z rodników R1 - R4 oznaczają każdorazowo atom wodoru,

   Ri R⁶ są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru albo grupę metylową,

   R7 oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę metylową albo metoksylową,

   R⁸ oznacza atom wodoru albo grupę metylową,

   R9 oznacza atom wodoru, r1 oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez 1 albo 2 atomy chlorowca, przez 5 atomów fluoru, grupę alkilową, jedną albo dwie grupy trifluorometklawe albo przez atom chlorowca i przez grupę alkilową, dalej R^w oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez atom fluoru grupę y-naftklową, grupę --naftylową, grupę 1,2,3,4-tetrahy4

   173 775 dro-2-naftylową, grupę pirydylową albo 4-bifenylową, albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca grupę tienylową, a

   R¹¹ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a r1° oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wyżej wymienione grupy alkilowe zawierają ewentualnie każdorazowo 1-3 atomów węgla, a wyżej wymienione atomy chlorowców oznaczają ewentualnie każdorazowo atom fluoru albo chloru, ich enancjomery, diastereoizomery oraz ich sole.
4. 4. Arylideno-1-azacykloalkany i aryloalkilo-1-azacykloalkany według zastrz. 2, znamienne tym, że we wzorze ogólnym la podstawniki mają następujące znaczenia:

   n oznacza liczby 0 albo 1, m oznacza liczbę 1, zaś p oznacza liczby 0 albo 1,

   A oznacza pojedyncze wiązanie,

   W¹ i W² oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

   X oznacza grupę karbonylową,

   Y oznacza atom tlenu,

   R1 - R⁶ oznaczają każdorazowo atom wodoru,

   R⁷ oznacza atom wodoru albo chlorowca albo grupę metylową,

   R⁸ i R⁹ oznaczają każdorazowo atom wodoru,

   R¹⁰ oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 4 przez atom fluoru, chloru albo bromu albo przez grupę trifluorometylową, dalej R^w oznacza grupę 4-chloro-3-metylofenylową, grupę 5-chloro-2-tienylową albo grupę cykloheksylową oraz ich sole.
5. 5. Związki o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że stanowią je:

   1. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2ylo)-benzylideno]-piperydyna

   2. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oksazyn-2-ylo)benzylideno]-piperydyna

   3. 4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-1-(4-trifluorometylobenzoilo)-piperydyna

   4. 1-(4-chloro-3-metylobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna

   5. 1-(4-fluorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna
6. 6. 1-(5-chloro-2-tienoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna
7. 7. 1-cykloheksanokarbonylo-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna
8. 8 4-[4-(2-oksazolm-2-ylo)-benzylo]-1-(4-trifluorometylobenzoilo)-piperydyna
9. 9. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylo]-piperydyna
10. 10. 1-(4-chlorobenzoilo)-3-[4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-pirolidyna
11. 11. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[2-fluoro-4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna
12. 12. 1-(4-chlorobenzoilo)-4-[3-metylo-4-(2-oksazolin-2-ylo)-benzylideno]-piperydyna oraz ich sole.

    6. Fizjologicznie tolerowane sole związków według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienne tym, że utworzone są z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami.

    7. Sposób wytwarzania arylide.no-1-azacykloalkanów i aryloalkilo-1-azacykloalkanów o wzorze 1, w którym m oznacza liczby 1 albo 2, n oznacza liczby 0 albo 1, p oznacza liczby 0 albo 1,

    A oznacza pojedyncze wiązanie, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilenową o 1 17 atomach węgla, grupę alkenylenową o 2 -17 atomach węgla albo grupę alkinylenową o 2 - 4 atomach węgla,

    W¹ i W2 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,

    X oznacza grupę karbonylową albo sulfonylową,

    Y oznacza atom tlenu albo siarki, albo grupę > NR¹¹,

    R¹ - R^ć każdorazowo oznaczają atom wodoru albo jeden dwa albo trzy z rodników R1 - R⁶, przy czym rodniki są ewentualnie jednakowe albo różne, oznaczają prostą albo

    173 775 rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksylową, alkilotio albo przez grupę dialkiloaminową, albo przez ewentualnie podstawioną atomem chlorowca albo grupą alkilową grupę fenylową, albo oznaczają grupę alkoksykarbonylową, a pozostałe z rodników R¹ - R6 oznaczają każdorazowo atom wodoru, przy czymjeden, dwa albo wszystkie trzy z rodników R,R iR oznaczają ewentualnie także grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez grupę alkilową albo przez atom chlorowca,

    R² oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupę alkilową albo alkoksylową,

    R⁸ i R⁹ niezależnie od siebie oznaczają każdorazowo atom wodoru albo grupę oznacza atom wodoru, grupę cykloalkilową o 3 - 6 atomach węgla, grupę fenylową, która jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla, grupę trifluorometylową, alkoksylową, cyjanową, nitrową, alkilosulfonylową albo przez grupę fenylową, dalej R¹⁰ oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez dwie grupy trifluorometylowe, 2 - 5 atomów chlorowca albo przez atom chlorowca i przez grupę alkilową, dalej R¹ ooznacza ewentualnie podstawioną przez atom fluoru grupę naftylową albo tetrahydronaftylową, grupę pirydylową albo ewentualnie podstawioną przez atom chlorowca albo przez grupę alkilową grupę tienylową,

    Rii oznacza atom wodoru albo grupę alkilową, przy czym A jest różne od pojedynczego wiązania, gdy X oznacza grupę sulfonylową, a Rio oznacza atom wodoru, i przy czym, o ile nic innego nie zaznaczono, wymienione wyżej grupy alkilowe, alkoksylowe, alkilotio i alkilosulfonylowe ewentualnie zawierają każdorazowo 1 - 3 atomów węgla, a wyżej wymienione atomy chlorowców każdorazowo ewentualnie oznaczają atom fluoru, chloru albo bromu, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym m, p, A, Wl W², X oraz R⁷ - Rio mają znaczenia wymenione powyżej, a Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1 -10 atomach węgla, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 3, w którym n, Y oraz R1 - R⁶ mają znaczenie-wymienione powyżej.

    * * *