JP3396517B2 - アリーリデン−１−アザシクロアルカン及びアリールアルキル−１−アザシクロアルカン、これらの化合物を含む薬剤及びそれらの調製方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アリーリデン−１−ア
ザシクロアルカン及びアリールアルキル−１−アザシク
ロアルカン、生理学上許される有機酸及び無機酸とのそ
れらの塩、これらの化合物の調製方法並びにそれらを含
む薬剤に関する。本発明の化合物は、コレステロール生
合成のインヒビター、特にコレステロール生合成の重要
な酵素である酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼのインヒビターである。本発明の
化合物は、高脂血症、コレステロール過剰血及びアテロ
ーム性動脈硬化症の治療及び予防に適する。更に潜在的
な用途として、過剰増殖性の(hyperproliferative)皮膚
疾患及び血管疾患、腫瘍、胆石の病気並びに糸状菌症の
治療が挙げられる。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コレス
テロール生合成に介入する化合物は幾つかの症候群の治
療に重要である。これに関して、コレステロール過剰血
及び高脂血症が特に挙げられ、これらはアテローム性動
脈硬化性の血管病変及びそれらの続発症、例えば、冠状
心臓病、脳虚血、間欠性跛行及び壊疽の発生のリスク因
子である。アテローム性動脈硬化性の血管病変の発生の
重大なリスク因子としての過剰の血清コレステロール量
の重要性が一般に認められている。広範囲にわたる臨床
上の研究が、冠状心臓病を患うリスクが血清コレステロ
ールの低下により減少し得るという理解をもたらした
（Lipidology 2(4),234 ［1991］に見られる現在の見解
を参照のこと）。生体中のコレステロールの最大部分は
自己合成され、小部分のみが食物から吸収されるので、
生合成の抑制は増大されたコレステロール量を低下する
のに特に魅力的な経路に相当する。その他に、過剰増殖
性の皮膚疾患及び血管疾患並びに腫瘍症の治療、胆石の
病気の治療及び予防並びに糸状菌症における使用が、コ
レステロール生合成インヒビターの更に別の潜在的な用
途として記載されている。これに関して、後者の場合に
は、菌類生物におけるエルゴステロール生合成の介入は
哺乳類の細胞におけるコレステロール生合成の介入に似
た方法で大きな程度に進行する。

【０００３】コレステロールまたはエルゴステロール生
合成は、酢酸から出発して、比較的多数の反応工程を経
由して進行する。この多段階プロセスは介入の幾つかの
可能性を与え、そのうち下記のものが例として挙げられ
る。酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵
素Ａ(HMG-CoA) シンセターゼを抑制する潜在性の抗コレ
ステロール過剰血作用を有するβ−ラクトン及びβ−ラ
クタムが記載されている（J.Antibiotics40,1356［198
7］、米国特許第4751237 号、欧州特許出願第0462667
号及び米国特許第4983597 号明細書を参照のこと）。酵
素HMG-CoA レダクターゼのインヒビターはメビノリン型
の３，５−ジヒドロキシカルボン酸及びそれらのδ−ラ
クトンであり、その代表的なロバスタチン、シムバスタ
チン及びプラバスタチンがコレステロール過剰血の治療
に使用される。これらの化合物の更に別の潜在的な用途
は、菌類感染症の治療（米国特許第4375475 号、欧州特
許出願第0113881 号、米国特許第5106992 号明細書）、
皮膚疾患の治療（欧州特許出願第0369263 号明細書）並
びに胆石の病気の治療及び腫瘍症の治療（米国特許第51
06992 号明細書；Lancet 339,1154-1156［1992］）にあ
る。ロバスタチンによる平滑筋細胞増殖の抑制がCardio
vasc.Drugs Ther.5,Suppl.3,354 ［1992］に記載されて
いる。

【０００４】コレステロール過剰血、胆石の病気及び腫
瘍症の治療に関する酵素スクアレンシンセターゼのイン
ヒビター、例えば、イソプレノイド−（ホスフィニルメ
チル）ホスホネートの適性が欧州特許出願第0409181 号
明細書及びJ.Med.Chemistry34,1912 ［1991］に記載さ
れており、またコレステロール低下スクアレスタチン及
び抗真菌性スクアレスタチンがJ.Antibiotics 45,639-6
47［1992］及びJ.Biol.Chemistry 267,11705-11708［19
92］に記載されている。酵素スクアレンエポキシダーゼ
のインヒビターとして、菌類疾患に対する薬剤としての
治療に供されていたアリルアミン、例えば、ナフチフィ
ン及びテルビナフィンが知られているだけでなく、抗低
コレステロール血作用を有するアリルアミンNB-598(J.B
iol.Chemistry 265,18075-18078 ［1990］）及び高コレ
ステロール血作用を有するフルオロスクアレン誘導体
（米国特許第5011859 号明細書）が知られている。その
他に、潜在的な低コレステロール血活性及び／または抗
菌活性を有するピペリジン及びアザデカリン（その作用
の機構は明らかにされておらず、これらはスクアレンエ
ポキシダーゼ及び／または２，３−エポキシスクアレン
−ラノステロールサイクラーゼのインヒビターである）
が記載されている（欧州特許出願第0420116 号、同第04
68434 号、米国特許第5084461 号及び欧州特許出願第04
68457 号明細書）。

【０００５】酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼのインヒビターの例は、ジフェニ
ル誘導体（欧州特許出願第0464465 号）、アミノアルコ
キシベンゼン誘導体（欧州特許出願第0410359 号）及び
ピペリジン誘導体(J.Org.Chem. 57,2794-2803 ［199
2］）であり、これらは抗菌活性を有する。その他に、
この酵素は哺乳類細胞中でデカリン誘導体、アザデカリ
ン誘導体及びインダン誘導体(WO 80/08450、J.Biol.Che
mistry 254,11258-11263［1981］、Biochem.Pharmacolo
gy 37,1955-1964 ［1988］及びJP 64/003144) により抑
制され、また２−アザ−２，３−ジヒドロスクアレン及
び２，３−エピミノスクアレン(Biochem.Pharmacology
34,2765-2777［1985］) 、スクアレノイドエポキシドビ
ニルエーテル(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1988, 461)
及び29−メチリデン−２，３−オキシドスクアレン(J.A
mer.Chem.Soc. 113,9673-9674 ［1991］) により抑制さ
れる。最後に、酵素ラノステロール−14α−デメチラー
ゼのインヒビターとして、潜在的な抗高脂肪血作用を有
し、同時に酵素HMG-CoA レダクターゼに作用するステロ
イド誘導体がまた挙げられる（米国特許第5041432 号、
J.Biol.Chemistry 266,20070-20078［1991］、米国特許
第5034548 号）。その他に、この酵素は、Ｎ−置換イミ
ダゾール及びトリアゾールにより代表されるようなアゾ
ール型の抗真菌性物質により抑制される。この類とし
て、例えば、市販の抗真菌性物質であるケトコナゾール
及びフルコナゾールが挙げられる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】下記の一般式Ｉの化合物
は新規である。驚くことに、それらは酵素２，３−エポ
キシスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（国際分
類:EC5.4.99.7)の非常に有効なインヒビターであること
がわかった。酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼは、コレステロールまたはエルゴ
ステロールの生合成の重要な工程、即ち２，３−エポキ
シスクアレンからラノステロールへの変換（最初の化合
物は生合成カスケードにおいてステロイド構造を有す
る）を触媒作用する。先の生合成工程のインヒビター、
例えば、HMG-CoA シンセターゼ及びHMG-CoA レダクター
ゼと較べて、大きな選択性の利点がこの酵素のインヒビ
ターから期待し得る。何となれば、先の生合成工程の抑
制は生合成により生成されるメバロン酸の減少をもたら
し、その結果としてまたメバロン酸依存性の物質である
ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル−ｔ−ＲＮ
Ａの生合成に悪影響することがあるからである（J.Bio
l.Chemistry265,18075-18078［1990］を参照のこと）。
２，３−エポキシスクアレンからラノステロールへの変
換後の生合成工程の抑制の場合、生体中のステロイド構
造を有する中間体生成物の蓄積及び生じる毒性作用の誘
発のリスクがある。これは、例えば、デスモステロール
レダクターゼインヒビターであるトリパラノールに関し
て記載されている。この物質は、白内障、魚鱗癬及び脱
毛の発生のために市場から撤退されることになった（J.
Biol.Chemistry 265,18075-18078［1990］に引用されて
いる）。最初に既に記載されたように、２，３−エポキ
シスクアレン−ラノステロールサイクラーゼのインヒビ
ターは文献に時折記載されている。しかしながら、これ
らの化合物の構造は、下記の一般式Ｉの本発明の化合物
の構造とは全く異なっている。

【０００７】本発明は、抗高コレステロール血性の物質
の提供に関するものであり、これらの物質はアテローム
性動脈硬化の治療及び予防に適し、しかも既知の活性化
合物とは対照的に、更に良好な抗高コレステロール血作
用により区別され、かつ大きな選択性を有し、こうして
大きな安全性を有する。また、本発明の化合物は酵素
２，３−エポキシスクアレン−ラノステロールサイクラ
ーゼのインヒビターとしてのそれらの高活性のために菌
類生物でエルゴステロール生合成を抑制し得るので、そ
れらはまた真菌症の治療に適している。本発明のアリー
リデン−１−アザシクロアルカン及びアリールアルキル
−１−アザシクロアルカン並びにこれらの塩は一般式Ｉ
を有する。また、これらの化合物は必要により鏡像体、
ジアステレオマーまたはこれらの混合物の形態で存在し
得る。一般式Ｉ

【０００８】

【化１０】

【０００９】において、ｎは数０または１を表し、ｍは
数１または２を表し、ｐは数０または１を表し、Ａは単
結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン基、C_2-17 ア
ルケニレン基またはC_2-4アルキニレン基を表し、Ｗ¹ 及
びＷ² は夫々水素原子を表し、または一緒になって炭素
−炭素結合を表し、Ｘはカルボニル基またはスルホニル
基を表し、Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子または＞ＮＲ
¹¹基を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ は夫々水素原子を表し、または
基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ （これらの基は同じであってもよく、また
異なっていてもよい）の一つ、二つまたは三つは直鎖も
しくは分枝C_1-4アルキル基（これはヒドロキシ基、アル
コキシ基、アルキルチオ基もしくはジアルキルアミノ基
またはフェニル基（これは必要によりハロゲン原子また
はアルキル基により置換されていてもよい）により置換
されていてもよい）を表し、またはアルコキシカルボニ
ル基を表し、また残りの基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ は夫々水素原子を
表し、基Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁵ の一つ、二つまたは三つの
全てがまたフェニル基（これは必要によりアルキル基ま
たはハロゲン原子により置換されていてもよい）を表し
てもよく、

【００１０】Ｒ⁷ は水素原子もしくはハロゲン原子、ま
たはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、Ｒ⁸ 及び
Ｒ⁹ は互いに独立に夫々水素原子またはアルキル基を表
し、Ｒ¹⁰は水素原子；C_3-6シクロアルキル基；必要によ
りハロゲン原子、直鎖もしくは分枝C_1-4アルキル基、ま
たはトリフルオロメチル基、アルコキシ基、シアノ基、
ニトロ基、アルキルスルホニル基もしくはフェニル基に
より置換されていてもよいフェニル基を表し、またはＲ
¹⁰は２個のトリフルオロメチル基、２〜５個のハロゲン
原子もしくはハロゲン原子とアルキル基により置換され
たフェニル基を表し、またはＲ¹⁰は必要によりフッ素原
子により置換されていてもよいナフチル基もしくはテト
ラヒドロナフチル基を表し、またはＲ¹⁰はピリジル基ま
たは必要によりハロゲン原子もしくはアルキル基により
置換されていてもよいチエニル基を表し、かつＲ¹¹は水
素原子またはアルキル基を表し、Ｘがスルホニル基を表
し、かつＲ¹⁰が水素原子を表す場合には、Ａは単結合で
あり得ず、また特にことわらない限り、上記のアルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基及びアルキルスルホ
ニル基は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また
上記のハロゲン原子は夫々フッ素原子、塩素原子または
臭素原子を表してもよい。好ましい化合物は一般式Ia

【００１１】

【化１１】

【００１２】の化合物、及びその鏡像体、ジアステレオ
マー並びにこれらの塩である。（式中、ｎは数０または
１を表し、ｍは数１または２を表し、ｐは数０または１
を表し、Ａは単結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレ
ン基、C_2-4アルケニレン基またはC_2-4アルキニレン基を
表し、Ｗ¹ 及びＷ² は夫々水素原子を表し、または一緒
になって炭素−炭素結合を表し、Ｘはカルボニル基また
はスルホニル基を表し、Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子
または＞ＮＲ¹¹基を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は夫々の場合に水
素原子を表し、または基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ の一つまたは二つは
互いに独立に夫々直鎖もしくは分枝C_1-4アルキル基（こ
れはヒドロキシ基、アルキルチオ基もしくはジアルキル
アミノ基またはフェニル基（これはそれ自体が必要によ
りハロゲン原子により置換されていてもよい）により置
換されていてもよい）を表し、またはフェニル基を表
し、また残りの基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は夫々水素原子を表し、Ｒ
⁵ 及びＲ⁶ （これらは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）は水素原子またはメチル基を表し、

【００１３】Ｒ⁷ は水素原子もしくはハロゲン原子、ま
たはアルキル基もしくはアルコキシ基を表し、Ｒ⁸ は水
素原子またはアルキル基を表し、Ｒ⁹ は水素原子を表
し、Ｒ¹⁰は水素原子；C_3-6シクロアルキル基；必要によ
り１個もしくは２個のハロゲン原子、直鎖もしくは分枝
C_1-4アルキル基、またはトリフルオロメチル基、メトキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、メチルスルホニル基もしく
はフェニル基により置換されていてもよいフェニル基を
表し、またはＲ¹⁰は２個のトリフルオロメチル基もしく
はハロゲン原子とメチル基により置換されたフェニル基
を表し、またはＲ¹⁰は３〜５個のフッ素原子により置換
されたフェニル基を表し、またはＲ¹⁰は必要によりフッ
素原子により置換されていてもよいナフチル基を表し、
またはＲ¹⁰はテトラヒドロナフチル基もしくはピリジル
基、または必要によりハロゲン原子により置換されてい
てもよいチエニル基を表し、かつＲ¹¹は水素原子または
アルキル基を表し、Ｘがスルホニル基を表し、かつＲ¹⁰
が水素原子を表す場合には、Ａは単結合であり得ず、ま
た特にことわらない限り、上記のアルキル基は夫々１〜
３個の炭素原子を含んでもよく、また上記のハロゲン原
子は夫々フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表して
もよい）

【００１４】特に好ましい化合物は、ｎが数０または１
を表し、ｍが数１または２を表し、ｐが数０または１を
表し、Ａが単結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン
基、C_2-4アルケニレン基を表し、Ｗ¹ 及びＷ² が夫々水
素原子を表し、または一緒になって炭素−炭素結合を表
し、Ｘがカルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｙが
酸素原子または＞ＮＲ¹¹基を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ が夫々の
場合に水素原子を表し、または基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ の一つまた
は二つが互いに独立に夫々直鎖もしくは分枝C_1-4アルキ
ル基を表し、また残りの基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ が夫々水素原子を
表し、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ （これらは同じであってもよく、ま
た異なっていてもよい）が水素原子またはメチル基を表
し、Ｒ⁷ が水素原子もしくはハロゲン原子、またはメチ
ル基もしくはメトキシ基を表し、Ｒ⁸ が水素原子または
メチル基を表し、Ｒ⁹ が水素原子を表し、

【００１５】Ｒ¹⁰が水素原子；C_3-6シクロアルキル基；
必要により１個もしくは２個のハロゲン原子、５個のフ
ッ素原子、アルキル基、１個もしくは２個のトリフルオ
ロメチル基またはハロゲン原子とアルキル基により置換
されていてもよいフェニル基を表し、またはＲ¹⁰が必要
により４位でフッ素原子により置換されていてもよい１
−ナフチル基を表し、またはＲ¹⁰が２−ナフチル基、
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、ピリ
ジル基もしくは４−ビフェニル基または必要によりハロ
ゲン原子により置換されていてもよいチエニル基を表
し、かつＲ¹¹が水素原子またはメチル基を表し、Ｘがス
ルホニル基を表し、かつＲ¹⁰が水素原子を表す場合に
は、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない限
り、上記のアルキル部分は夫々１〜３個の炭素原子を含
んでもよく、また上記のハロゲン原子は夫々フッ素原子
または塩素原子を表してもよい一般式Iaの化合物、及び
その鏡像体、ジアステレオマー並びにこれらの塩であ
る。

【００１６】特に特別好ましい化合物は、ｎが数０また
は１を表し、ｍが数１を表し、ｐが数０または１を表
し、Ａが単結合を表し、Ｗ¹ 及びＷ² が夫々水素原子を
表し、または一緒になって炭素−炭素結合を表し、Ｘが
カルボニル基を表し、Ｙが酸素原子を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶
が夫々の場合に水素原子を表し、Ｒ⁷ が水素原子もしく
はハロゲン原子またはメチル基を表し、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が
夫々水素原子を表し、Ｒ¹⁰が４位でフッ素原子、塩素原
子もしくは臭素原子またはトリフルオロメチル基により
置換されたフェニル基を表し、またはＲ¹⁰が４−クロロ
−３−メチルフェニル基、５−クロロ−２−チエニル基
またはシクロヘキシル基を表す一般式Iaの化合物及びこ
れらの塩、

【００１７】特に、化合物 (1) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン (2) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，
５−ジヒドロ−６Ｈ−オキサジン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン (3) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
リデン］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）
ピペリジン (4) １−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン (5) １−（４−フルオロベンゾイル）−４−［４−（２
−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン (6) １−（５−クロロ−２−チエノイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン (7) １−シクロヘキサンカルボニル−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン (8) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
ル］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペ
リジン (9) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン (10)１−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピロリジン (11)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−フルオ
ロ−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン (12)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−メチル
−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン及びこれらの塩である。

【００１８】調製方法 一般式Ｉの化合物は下記の方法により調製し得る。 a)一般式II

【００１９】

【化１２】

【００２０】（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｗ¹ 、Ｗ² 、Ｘ及び
Ｒ⁷ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりであり、かつＲ¹²は
C_1-10 アルキル基を表す）の化合物と一般式III

【００２１】

【化１３】

【００２２】（式中、ｎ、Ｙ及びＲ¹ 〜Ｒ⁶ は先に定義
されたとおりである）の化合物の反応による方法。その
反応は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール
もしくはプロパノールの如きアルコール、また例えば、
ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、テトラ
ヒドロフランもしくはジオキサンの如きエーテル、また
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは上
記の溶媒の混合物中で、必要によりハロゲン化水素結合
剤、例えば、三級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
ルシウムの存在下で、０〜100 ℃の温度で適当に行われ
る。しかしながら、その反応は、メタノールまたはエタ
ノールの如きアルコール中で20〜80℃の温度で行われる
ことが好ましい。有利には、一般式IIの化合物は塩、好
ましくは塩酸塩として使用され、そしてその反応が無機
または有機の塩基、好ましくは三級有機アミン、例え
ば、トリエチルアミンもしくはエチルジイソプロピルア
ミンまたは過剰の一般式III の化合物の存在下で行われ
る。

【００２３】b)一般式Ｉの化合物（式中、ｎ、ｍ、ｐ、
Ａ、Ｘ、Ｙ及びＲ¹ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりであ
り、かつＷ¹ 及びＷ² は一緒になって炭素−炭素結合を
表す）の調製のために、一般式IV

【００２４】

【化１４】

【００２５】（式中、ｎ、Ｙ及びＲ¹ 〜Ｒ⁸ は先に定義
されたとおりであり、かつＲ¹³はC_1-10 アルキル基を表
す）のホスホネートエステルと一般式Ｖ

【００２６】

【化１５】

【００２７】（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は
先に定義されたとおりである）の化合物の反応。その反
応は、適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ
−プロピルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオ
キサンの如きエーテル、または例えば、ベンゼン、トル
エン、ｎ−ヘキサンもしくはシクロヘキサンの如き炭化
水素、または上記の溶媒の混合物、好ましくはテトラヒ
ドロフランとｎ−ヘキサンの混合物もしくはテトラヒド
ロフランとシクロヘキサンの混合物中で都合よく行われ
る。この反応において、一般式IVの化合物が最初に-78
〜20℃の温度で適当な塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウ
ム、フェニルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナト
リウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用して
相当するホスホネートアニオンに変換され、次いでこれ
らが-78 〜100 ℃の温度、好ましくは-15 〜50℃の温度
で一般式Ｖの化合物と反応させられる。一般式IVの化合
物がヒドロキシ基を有する場合、その反応を行う前にこ
れを適当な保護基、例えば、シリル基で保護し、そして
反応が完結した後に、保護基を再度除去することが推奨
される。適当なシリル化試薬は、例えば、トリメチルク
ロロシランである。その除去は、例えば、酸加水分解ま
たはフッ化物イオン、例えば、フッ化セシウムまたはフ
ッ化テトラブチルアンモニウムによる処理により行われ
てもよい。

【００２８】c)一般式VI

【００２９】

【化１６】

【００３０】（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｗ¹ 、Ｗ² 、Ｙ及び
Ｒ¹ 〜Ｒ⁹ は先に定義されたとおりである）の化合物と
一般式VII Ｚ¹ −Ｘ−Ａ−Ｒ¹⁰ (VII) （式中、Ａ、Ｘ及びＲ¹⁰は先に定義されたとおりであ
り、かつＺ¹ は反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、
好ましくは塩素原子、またはイミダゾリド基を表す）の
化合物の反応による方法。Ｚ¹ がハロゲン原子を表す場
合、その反応は適当な不活性溶媒、例えば、ジエチルエ
ーテル、トルエン、塩化メチレン等中で、好ましくは-5
0 〜50℃の温度で、ハロゲン化水素結合剤、例えば、三
級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシウムの存在
下で行われる。この反応中に、一般式VIの遊離アミンが
使用し得るだけでなく、それらの塩が使用されてもよ
く、これからアミンが適当な塩基、例えば、三級有機ア
ミンによりその場で遊離し得る。Ｚ¹ がイミダゾリド基
を表す場合、その反応は不活性溶媒、例えば、キシレン
またはテトラヒドロフラン中で、周囲温度〜反応混合物
の沸点の温度で行われることが好ましい。一般式VIの化
合物がヒドロキシ基を有する場合、その反応は、２当量
の一般式VII の化合物が使用され、そして反応が完結し
た後に、ヒドロキシ基から生成されたエステル基が再度
加水分解されるように変更されてもよい。このようにし
て生成されたエステル基のその後の任意の加水分解は、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラ
ヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、例えば、
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの如きアルカリ
塩基の存在下で０〜100 ℃の温度でアルカリ性加水分解
により行われることが好ましい。

【００３１】d)一般式Ｉの化合物（式中、ｎ、ｍ、ｐ、
Ｘ及びＲ⁷ 〜Ｒ⁹ は先に定義されたとおりであり、Ａは
単結合または直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン基を表
し、Ｗ¹ 及びＷ² は夫々水素原子を表し、Ｙは酸素原子
または＞ＮＲ¹¹基（式中、Ｒ ¹¹は先に定義されたとおり
である）を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ はアルキルチオ基により置
換された直鎖または分枝C_1-4アルキル基を除いて先に定
義されたとおりであり、かつＲ¹⁰は必要によりハロゲン
原子により置換されていてもよいチエニル基を除いて先
に定義されたとおりであり、Ｘがスルホニル基を表し、
かつＲ¹⁰が水素原子を表す場合にはＡは単結合ではあり
得ない）の調製のために、一般式Ｉ’

【００３２】

【化１７】

【００３３】（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ｘ及びＲ⁷ 〜Ｒ⁹ は
先に定義されたとおりであり、Ａ’は単結合または直鎖
もしくは分枝C_1-17 アルキレン基を表し、Ｗ¹'及びＷ²'
は一緒になって炭素−炭素結合を表し、Ｙ’は酸素原子
または＞ＮＲ¹¹基（式中、Ｒ¹¹は先に定義されたとおり
である）を表し、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ はアルキルチオ基により置
換された直鎖または分枝C_1-4アルキル基を除いて先に定
義されたとおりであり、かつＲ ¹⁰は必要によりハロゲン
原子により置換されていてもよいチエニル基を除いて先
に定義されたとおりであり、Ｘがスルホニル基を表し、
かつＲ¹⁰が水素原子を表す場合にはＡは単結合ではあり
得ない）の化合物の水素化。その水素化は、適当な溶
媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノ
ールまたはプロパノール、エステル、例えば、酢酸エチ
ル、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、またはこれらの混合物中
で、触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニッ
ケル、ロジウム、パラジウム、パラジウム／カーボン、
白金または白金／カーボンの如き水素化触媒の存在下で
0.7 〜35kg/cm²(10 〜50psi)、好ましくは3.5 〜7.0kg/
cm²(50〜100psi) の水素圧で０〜100 ℃の温度、好まし
くは周囲温度で水素を用いて行われる。上記の水素化に
おいて、基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ 及びＲ¹⁰中に存在するハロゲン原
子が必要により水素原子により置換し得る。

【００３４】e)一般式Ｉの化合物（式中、ｎ、ｍ、ｐ、
Ａ、Ｘ、Ｗ¹ 、Ｗ² 及びＲ¹ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたと
おりであり、かつＹは酸素原子を表す）の調製のため
に、一般式VIII

【００３５】

【化１８】

【００３６】（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｗ¹ 、Ｗ²
及びＲ¹ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりである）の化合
物の環化。その環化は、適当な溶媒、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ベンゼン、トルエンもしくはｎ−ヘキサンまた
は上記の溶媒の混合物中で脱水剤、例えば、ジアルキル
アゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンの組
み合わせ、またはメチル−Ｎ−（トリエチルアンモニウ
ムスルホニル）カーバメート（バージェス(Burgess) 試
薬）の存在下で０〜150 ℃の温度、好ましくは０〜100
℃の温度で都合よく行われる。オキサゾリジンの調製の
ためのバージェス試薬の使用がTetrahedron Letters 3
3,907-910［1992］に記載されている。更に別の環化方
法がTetrahedron Letters 33,2807-2810［1992］に記載
されている。上記の方法により調製された一般式Ｉの化
合物は、既知の方法、例えば、結晶化、蒸留またはクロ
マトグラフィーにより精製、単離し得る。それらは、そ
れ自体知られている方法により無機または有機の酸とそ
れらの酸付加塩に変換し得る。本発明の式Ｉの化合物に
おいて、基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ の性質に応じて、これらの基に結
合された炭素原子は光学活性形態で存在し得る。本発明
は、純粋な異性体と異なる異性体の混合物の両方を含
む。

【００３７】出発物質 一般式IIの出発化合物は、塩化水素の存在下で一般式IX

【００３８】

【化１９】

【００３９】（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｗ¹ 、Ｗ² 、Ｘ及び
Ｒ⁷ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりであり、かつＤはシ
アノ基を表す）の化合物から式Ｒ¹²ＯＨのアルコール
（式中、Ｒ¹²はC_1-10 アルキル基を表す）との反応によ
り調製し得る。一般式IXの化合物（式中、Ｄはシアノ基
またはアルコキシカルボニル基を表す）は、順に、塩
基、例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはリチウムジ
イソプロピルアミドの存在下で、式Ｘ

【００４０】

【化２０】

【００４１】（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は先に定義されたと
おりであり、Ｒ¹³はC_1-10 アルキル基を表し、かつＤは
シアノ基またはアルコキシカルボニル基を表す）のホス
ホネートエステルと式Ｖ

【００４２】

【化２１】

【００４３】（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｘ、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰は
先に定義されたとおりである）のケトンとの反応、そし
て適当な場合には、こうして得られたオレフィン性二重
結合のその後の水素化により得ることができる。

【００４４】式IXの化合物（式中、ｍ、ｐ、Ａ、Ｗ¹ 、
Ｗ² 、Ｘ及びＲ⁷ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりであ
り、かつＤはアルコキシカルボニル基またはシアノ基を
表す）の調製の別法は、式Ｘのホスホネートエステル
（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ¹³は先に定義されたとおりで
あり、かつＤはアルコキシカルボニル基またはシアノ基
を表す）を式XI

【００４５】

【化２２】

【００４６】（式中、ｍ、ｐ、及びＲ⁹ は先に定義され
たとおりである）のケトンと反応させることからなる。
次いでそのベンジル基は、例えば、１−クロロエチルク
ロロホルメートとの反応により除去され、こうして生成
されたウレタンがメタノールで開裂され、最後に一般式
VII Ｚ¹ −Ｘ−Ａ−Ｒ¹⁰ (VII) （式中、Ａ、Ｘ及びＲ¹⁰は先に定義されたとおりであ
り、かつＺ¹ は反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、
好ましくは塩素原子、またはイミダゾリド基を表す）の
化合物と反応させられる。そのオレフィン性二重結合は
続いて所望により水素化されてもよい。式Ｘのホスホネ
ートエステルは、式XII

【００４７】

【化２３】

【００４８】（式中、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は先に定義されたと
おりであり、Ｄはシアノ基またはアルコキシカルボニル
基を表し、かつHal はハロゲン原子、例えば、塩素原子
または臭素原子を表す）のハライドと式（Ｒ¹³Ｏ)₃Ｐ
（式中、Ｒ¹³は先に定義されたとおりである）のトリア
ルキルフォスファイトからアルブソウ(Arbusow) 反応に
より調製し得る。式Ｘの化合物（式中、Ｒ⁸ はアルキル
基を表す）の調製のための反応の好ましい別法は、最初
に式Ｘの化合物（式中、Ｒ⁸ は水素原子を表す）を調製
し、次いでこれらを式Ｒ⁸ −Ｚ² のアルキル化剤（式
中、Ｒ⁸ は先に定義されたアルキル基を表し、かつＺ²
はハロゲン原子、例えば、塩素原子、臭素原子もしくは
ヨウ素原子またはスルホニルオキシ基を表す）と反応さ
せることからなる。

【００４９】一般式III 及びXII の出発化合物は文献に
より知られており、または既知の方法により調製し得
る。一般式IVのホスホネートエステルは一般式XIII

【００５０】

【化２４】

【００５１】（式中、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ¹²は先に定義さ
れたとおりであり、かつＲ¹³はC_1-10 アルキル基を表
す）のホスホネートエステルから一般式III の化合物と
の反応により得ることができる。式XIIIのホスホネート
エステルは式Ｘのホスホネートエステル（式中、Ｄはシ
アノ基を表す）から塩化水素の存在下で式Ｒ¹²ＯＨのア
ルコール（式中、Ｒ¹²は先に定義されたとおりである）
との反応により得ることができる。一般式Ｖの化合物は
一般式XIV

【００５２】

【化２５】

【００５３】（式中、ｍ、ｐ及びＲ⁹ は先に定義された
とおりである）の化合物と一般式VII の化合物の反応に
より得ることができる。一般式VIの出発化合物は、一般
式IVのホスホネートエステルから、強塩基、例えば、ｎ
−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムアミ
ド、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルア
ミドの存在下で一般式XV

【００５４】

【化２６】

【００５５】（式中、ｍ、ｐ及びＲ⁹ は先に定義された
とおりであり、かつＲ¹⁴はトリフェニルメチル基または
tert. ブトキシカルボニル基を表す）の反応、そして必
要により、生成されたオレフィン性二重結合のその後の
接触水素化及びトリフルオロ酢酸による基Ｒ¹⁴（先に定
義されたとおり）の除去（トリフェニルメチル化合物の
場合、この保護基は水添分解により同時に除去し得る）
により調製し得る。一般式VIの化合物（式中、ｐは数０
を表し、ｍは数１を表し、Ｒ⁸ は水素原子を表し、かつ
ｎ、Ｗ¹ 、Ｗ² 、Ｙ、Ｒ¹ 〜Ｒ⁷ 及びＲ⁹ は先に定義さ
れたとおりである）の別の調製方法は、最初に式XVI

【００５６】

【化２７】

【００５７】（式中、Ｒ⁹ は先に定義されたとおりであ
る）の化合物を式XVII

【００５８】

【化２８】

【００５９】（式中、Ｒ⁷ は先に定義されたとおりであ
る）のアルデヒドと縮合し、同時にｎ−アセチル基を除
去し、次いで塩化水素の影響下で式Ｒ¹²ＯＨのアルコー
ル（式中、Ｒ¹²はC_1-10 アルキル基を表す）と反応さ
せ、こうして得られた中間体生成物を式III

【００６０】

【化２９】

【００６１】（式中、ｎ、Ｙ及びＲ¹ 〜Ｒ⁶ は先に定義
されたとおりである）の化合物で環化させることからな
る。次いでそのアミド基が、例えば、リチウムアルミニ
ウムヒドリドを使用して還元され、所望により、オレフ
ィン性二重結合が水素化される。一般式VIIIの出発化合
物は、一般式IXの化合物（式中、ｍ、ｐ、Ｗ¹ 、Ｗ² 、
Ｘ、Ａ及びＲ⁷ 〜Ｒ¹⁰は先に定義されたとおりであり、
かつＤはアルコキシカルボニル基を表す）から、そのア
ルコキシカルボニル基の加水分解、そして得られるカル
ボン酸と最初にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、
次に式III の化合物（式中、ｎ及びＲ¹ 〜Ｒ⁶ は先に定
義されたとおりであり、かつＹは酸素原子を表す）との
反応により調製し得る。

【００６２】一般式Ｉの化合物は重要な生物学的性質を
有する。それらはコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特に酵素２，３−エポキシスクアレンラノステロー
ルサイクラーゼのインヒビターである。それらの生物学
的性質を考慮して、それらは脂肪過剰血、特にコレステ
ロール過剰血、リポタンパク質過剰血及びトリグリセリ
ド過剰血並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血
管病変及びそれらの続発症、例えば、冠心臓疾患、脳虚
血、間欠性跛行、壊疽、等の治療及び予防に特に適して
いる。これらの疾患の治療に関し、一般式Ｉの化合物は
単一治療のために単独で使用されてもよく、またその他
のコレステロールまたは脂質低下性物質と共に使用され
てもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として
投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤と
して座薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な
組み合わせ成分は、例えば、 −胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチ
ポール、等 −コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シト
ステロール及びネオマイシン、 −コレステロール生合成を阻害する化合物、例えば、ロ
バスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、等の如
きHMG-CoA レダクターゼインヒビター、 −スクアレンエポキシダーゼインヒビター、例えば、NB
598及び類縁化合物及びまた −スクアレンシンセターゼインヒビター、例えば、イソ
プレノイド−（ホスフィニルメチル）ホスホネート類の
代表的な物質及びスクアレスタチン である。挙げることができる更に別の可能な組み合わせ
成分は、フィブレート類、例えば、クロフィブレート、
ベザフィブレート、ゲムフィブロジル、等、並びにニコ
チン酸、その誘導体及び類縁体、例えば、アシピモック
ス及びプロブコールである。

【００６３】加えて、一般式Ｉの化合物は、過度の細胞
増殖と関連する疾患の治療に適している。コレステロー
ルは必須の細胞成分であり、細胞増殖、即ち細胞分裂に
充分な量で存在する必要がある。コレステロール生合成
の抑制による細胞増殖の抑制は、最初に記載されたよう
に、メビノリン型ロバスタチンのHMG-CoA レダクターゼ
インヒビターを使用して平滑筋細胞の例により説明され
る。過度の細胞増殖と関連する疾患の主要な例は、癌腫
症である。細胞培養及び生体内の実験において、HMG-Co
A レダクターゼインヒビターによる血清コレステロール
の低下またはコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を
低下することが示されていた(Lancet 339, 1154-1156
［1992］）。それ故、本発明の式Ｉの化合物は、それら
のコレステロール生合成抑制活性のために癌腫症の治療
に潜在的に適している。それらは、この目的のために、
または既知の治療原理を支持するために単独で使用し得
る。記載し得る別の例は、過剰増殖性皮膚疾患、例え
ば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化
疾患である。本明細書で使用される“乾癬”という表現
は、皮膚の調節機構を変化する過剰増殖性の炎症皮膚疾
患を意味する。特に、外傷が形成され、これは表皮の増
殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節
分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含
む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバ
ー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質
化及び表皮への多形核白血球浸潤（これは基底細胞サイ
クルの増加を生じる）を形態学上特徴としている。ま
た、角質増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角
化症”、“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化
疾患”という表現は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節機
構が妨げられるような過剰増殖性皮膚疾患に関する。

【００６４】式Ｉの化合物は、皮膚過剰増殖の拮抗物質
として、即ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制
する薬剤として活性である。この結果として、これらの
化合物は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細
胞癌、角質化疾患及び角化症の治療用の薬剤として適し
ている。これらの治療のために、式Ｉの化合物は経口投
与または局所投与でき、またそれらは単一治療の形態で
単独で、または既知の活性化合物と組み合わせて使用し
得る。更に注目に値する例は過剰増殖性血管疾患、例え
ば、PTCA（経皮の経内腔の(transluminal)冠状血管形
成）またはバイパス手術の如き外科手段により引き起こ
される狭窄及び血管閉塞であり、これらは平滑筋細胞の
増殖に基くものである。最初に記載したように、この細
胞増殖はメビノリン型のHMG-CoA レダクターゼインヒビ
ター、例えば、ロバスタチンにより抑制し得ることが知
られている。コレステロール生合成に対するそれらの抑
制作用に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまたこれらの疾患
の治療及び予防に適しており、この場合、それらは単独
で、または既知の活性化合物、例えば、静脈内投与され
るヘパリンと組み合わせて、好ましくは経口投与で使用
し得る。

【００６５】本発明の一般式Ｉの化合物の更に可能な用
途は、胆石の病気の予防及び治療である。胆石の形成
は、胆汁液中のコレステロールの最高溶解度を越える胆
汁中のコレステロール濃度により引き起こされ、胆石の
形態でコレステロールの沈殿を生じる。フィブレート類
の低脂質血薬は胆汁による中性ステロイドの増大された
分泌をもたらし、また胆石形成の感受性を増大する。こ
れとは対照的に、ロバスタチンまたはプラバスタチンの
如きコレステロール生合成インヒビターは増大された胆
石形成をもたらさないが、胆汁中のコレステロール濃度
の低下を生じ、こうして胆石形成の可能性の目安である
所謂胆石形成指数を低下し得る。これがGut 31, 348-35
0 ［1990］及びZ.Gastroenterol. 29,242-245 ［1991］
に記載されている。更に、特にウルソデオキシ胆汁酸と
組み合わせて、胆石の溶解におけるロバスタチンの有効
性が、Gastroenterology 102, No.4, Pt.2,A 319［199
2］に記載されている。それ故、それらの作用の様式に
鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた胆石の病気の予防及び
治療に重要である。それらは単独で、または既知の治
療、例えば、ウルソデオキシ胆汁酸による治療、または
衝撃波切石術と組み合わせて、好ましくは経口投与によ
り使用し得る。

【００６６】最後に、一般式Ｉの化合物は、病因性菌
類、例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albican
s)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger) 、ト
リコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton ment
agrophytes) 、ペニシリウム種、カルドスポリウム種、
等による感染症の治療に適している。前記のように、菌
類生物中のステロール生合成の最終生産物はコレステロ
ールではなく、エルゴステロールであり、これは菌類細
胞膜の保全性及び機能に必須である。それ故、エルゴス
テロール生合成の抑制は増殖障害をもたらし、おそらく
菌類生物の破壊をもたらす。真菌症の治療に関して、一
般式Ｉの化合物は経口投与または局所投与し得る。それ
らは単独で、または既知の抗真菌活性化合物、特にステ
ロール生合成のその他の段階に介入する抗真菌活性化合
物、例えば、スクアレンエポキシダーゼインヒビターで
あるテルビナフィン及びナフチフィンまたはアゾール型
のラノステロール14α−デメチラーゼインヒビター、例
えば、ケトコナゾール及びフルコナゾールと組み合わせ
て使用し得る。一般式Ｉの化合物の更に可能な用途は、
家禽の育成における適用に関する。ニワトリの産卵にお
いてHMG-CoA レダクターゼインヒビターであるロバスタ
チンの投与による卵のコレステロール含量の低下が記載
されている（FASEB Journal 4,A 533,Abstracts 1543
［1990］）。低コレステロール卵の生産は重要である。
何となれば、生体のコレステロール負荷は、低下された
コレステロール含量を有する卵による飼育習慣の変化を
生じないで低下し得るからである。コレステロール生合
成に対するそれらの抑制作用の結果として、一般式Ｉの
化合物はまた低コレステロール卵の生産のための家禽飼
育に使用でき、これらの物質は添加剤として飼料に投与
されることが好ましい。

【００６７】一般式Ｉの化合物の生物活性を下記の方法
により測定した。 I.ジギトニン沈殿性のステロイド中の¹⁴C-アセテートと
り込みの抑制の測定方法 ３日間の培養後に、ヒト肝癌細胞(HEP-G2)を無コレステ
ロール培地中で16時間刺激する。試験すべき物質（ジメ
チルスルホキシドに溶解、最終濃度0.1 ％）をこの刺激
期間中に添加する。200 μモル/lの２−¹⁴C-アセテート
の添加後に、その混合物を37℃で更に２時間再度インキ
ュベートする。細胞を分離し、ステロールエステルを加
水分解し、抽出後に、ジギトニンを使用してステロール
を沈殿させる。ジギトニン沈殿性のステロイド中にとり
込まれた¹⁴C-アセテートをシンチレーション測定により
測定する。抑制作用の研究を10^-7モル/l及び10^-8モル/l
の試験濃度で行った。一般式Ｉの下記の化合物Ａ〜ＡＧ
の試験結果が例えばこれらの試験濃度で示される。

【００６８】Ａ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン Ｂ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，
５−ジヒドロ−６Ｈ−オキサジン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン Ｃ＝４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
リデン］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）
ピペリジン Ｄ＝１−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン Ｅ＝１−（４−フルオロベンゾイル）−４−［４−（２
−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン Ｆ＝１−（５−クロロ−２−チエノイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン Ｇ＝１−シクロヘキサンカルボニル−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン Ｈ＝４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
ル］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペ
リジン Ｉ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン Ｋ＝１−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピロリジン Ｌ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−フルオ
ロ−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン Ｍ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−メチル
−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン

【００６９】Ｎ＝１−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベン
ジリデン］ピペリジン Ｏ＝１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−［４
−（２−イミダゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペ
リジン Ｐ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
チアゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン Ｑ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｓ−
５−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン Ｒ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｒ−
４−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン Ｓ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（５−
フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン Ｔ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（５−
ジエチルアミノメチル−２−オキサゾリン−２−イル）
ベンジリデン］ピペリジン Ｕ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベン
ジリデン］ピペリジン Ｖ＝４−［４−（Ｓ−４−ベンジル−２−オキサゾリン
−２−イル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベンゾ
イル）ピペリジン Ｗ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）−α−メチルベンジリデン］
ピペリジン Ｘ＝１−（５−クロロ−２−チエノイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン Ｙ＝１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン Ｚ＝４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
リデン］−１−（ペンタフルオロベンゾイル）ピペリジ
ン

【００７０】ＡＡ＝１−ベンゾイル−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ＡＢ＝１−（４−tert. ブチルベンゾイル）−４−［４
−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペ
リジン ＡＣ＝１−（４−メトキシベンゾイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン ＡＤ＝１−（４−ブロモベンゾイル）−４−［４−（２
−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ＡＥ＝１−（４−ニトロベンゾイル）−４−［４−（２
−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ＡＦ＝１−（４−クロロフェニルアセチル）−４−［４
−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペ
リジン ＡＧ＝１−（１−ナフチルカルボニル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン 上記の化合物が¹⁴C-アセテートとり込みを抑制する値
（％）が下記の表に示される。

【００７１】

【表１】 モル/l 10^-7 10^-8 Ａ -81 -58 Ｂ -77 -51 Ｃ -90 -74 Ｄ -88 -55 Ｅ -81 -36 Ｆ -84 -55 Ｇ -80 -45 Ｈ -86 -62 Ｉ -89 -75 Ｋ -90 -56 Ｌ -83 -52 Ｍ -76 -32 Ｎ -86 -63 Ｏ -45 -1 Ｐ -14 -5 Ｑ -89 -44 Ｒ -88 -57 Ｓ -24 0 Ｔ -57 -29 Ｕ -60 -21 Ｖ -29 -15 Ｗ -77 -35 Ｘ -84 -35

【００７２】

【表２】 （続き） モル/l 10^-7 10^-8 Ｙ -74 -51 Ｚ -45 -8 ＡＡ -70 -25 ＡＢ -18 -6 ＡＣ -25 -16 ＡＤ -85 -44 ＡＥ -71 -22 ＡＦ -63 -22 ＡＧ -67 -30

【００７３】前記のように、酵素２，３−エポキシスク
アレン−ラノステロールサイクラーゼのインヒビターが
それらの構造に関して文献に時折記載されているが、こ
れらは本発明の式Ｉの化合物とは極めて大きく異なって
いる。一般式Ｉの化合物に構造上最も密接に関連する化
合物が欧州特許第0468457A1 号明細書に記載されてい
る。それ故、比較のために、この刊行物の実施例１を10
^-5モル/l及び10^-6モル/lの試験濃度で上記の測定方法に
より試験した。ここで実測された41％及び13％の抑制値
は、これらの化合物が本発明の一般式Ｉの化合物よりも
明らかに劣っていることを示す。

【００７４】 II. 経口投与後のラットにおける生体内効果の測定 酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロールサイ
クラーゼの抑制は、肝臓及び血漿中の２，３−エポキシ
スクアレン量の増加を生じる。それ故、生成された２，
３−エポキシスクアレンの量は、全動物中の有効性の直
接の目安として利用できる。その測定を下記の方法によ
り行う。1.5 ％の濃度の水性メチルセルロース中に懸濁
された試験物質を胃チューブにより雄のウィスター・ラ
ット（体重160 〜190g) に投与する。投与の５時間後
に、静脈叢から血液を眼窩後方から得る。血漿をブライ
(Bligh) 及びダイエル(Dyer)の方法（Canad.J.Biochem.
Physiol.37, 912,［1959］）により抽出し、プレカラム
により精製し、次いでHPLCにより分析する。得られたピ
ークを同定し、較正物質により定量化する。内部標準物
質を使用して結果の再現性を調べる。0.1mg/kg及び1.0m
g/kgの濃度を使用して研究を行った。例えば、上記の物
質Ａ〜Ｍに関する結果を下記の表にまとめる。

【００７５】

【表３】 血漿（ラット）中の２，３−エポキシスクアレン濃度
（μg/ml）mg/kg 0.1 1.0 Ａ 0.71 3.75 Ｂ 0.46 3.14 Ｃ 0.91 5.90 Ｄ 0.78 3.35 Ｅ 0.67 6.09 Ｆ 0.00 2.00 Ｇ 0.36 0.31 Ｈ 1.70 9.15 Ｉ 3.41 8.41 Ｋ 0.0 4.14 Ｌ 0.44 6.46Ｍ 0.78 6.53

【００７６】測定可能な２，３−エポキシスクアレン量
は実験条件下で対照動物中で生じなかった。現在、文献
に記載された酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼのインヒビターのいずれもが全動
物中のコレステロール生合成に対する抑制活性を備えて
いなかった。

【００７７】III.正常脂肪血(normolipaemic) のゴール
デンハムスター中の脂質低下 雄のゴールデンハムスターを12日間にわたって無コレス
テロールハムスター食で随時飼育する。試験すべき物質
を0.01〜0.10％の濃度で飼料に混合する。実験期間の終
了時に、全コレステロール、HDL 画分そしてまたVLDL+L
DL画分を通常の方法により測定し、比較のために試験物
質を含まない対照群飼料を使用する。上記の化合物Ａの
低脂血活性を試験した。結果を下記の表にまとめる。

【００７８】

【表４】濃度 全コレステロール VLDL+LDL HDL 0.01％ -19.8 ％ -25.0 ％ -12.4 ％ 0.03％ -26.3 ％ -31.2 ％ -17.5 ％0.10％ -25.8 ％ -36.6 ％ -13.9 ％

【００７９】IV. 正常脂肪血のゴールデンハムスター中
の胆石形成指数の測定 胆石形成指数は胆石形成の感受性の目安であり、存在す
る胆汁酸及びリン脂質濃度におけるコレステロールの最
高の平衡溶解度と、実際のコレステロール含量（モル
％）の商と定義される。それを、J.Clin.Investig. 61,
998-1026 ［1978］に記載されたカレイ(Carey) 及びス
モール(Small) の方法により測定した。胆石形成指数が
高い程、胆石形成の可能性が高い。胆石形成指数の測定
を以下のようにして行った。雄のゴールデンハムスター
を20日間にわたって無コレステロールハムスター食で随
時飼育する。試験すべき物質を0.01〜0.1 ％の濃度で飼
料に添加する。実験期間の終了時に、全コレステロー
ル、血清中のHDL 画分そしてまたVLDL+LDL画分、並びに
胆汁中の胆汁酸、コレステロール及びリン脂質を通常の
方法により測定する。上記の化合物Ａを試験した。胆石
形成指数の減少率（％）を対照に対して測定した。結果
を下記の表にまとめる。

【００８０】

【表５】濃度 胆石形成指数 0.01％ -24 ％ 0.03％ -10 ％(n.s.)0.1 ％ -28 ％ n.s.は有意差なしである。

【００８１】V.細胞増殖の抑制 正常なヒト表皮ケラチノサイト(NHEK)を、保湿された5
％のCO₂ を含む雰囲気中でケラチノサイト増殖培地（ギ
ブコ(Gibco))中で無菌条件下で培養する。第三継代の細
胞を12,000の細胞/ mlの密度で接種する。24時間後に、
試験物質を培地に添加し、更に48時間後に細胞の数を測
定する。結果を対照と比較して計算し、細胞数の減少率
（％）として示す。上記の化合物Ａの増殖抑制作用を10
^-6〜10^-10 モル/lの濃度でシムバスタチンと比較して試
験した。結果を下記の表にまとめる。

【００８２】

【表６】 10^-6 10^-7 10^-8 10^-9 10^-10 Ａ -72 ％ -73 ％ -70 ％ -48 ％ -16 ％シムバスタチン -68 ％ -51 ％ -20 ％ -21 ％ -7 ％

【００８３】VI. 静真菌性の活性の測定 静真菌性の活性を連続希釈試験（マイクロタイタ系）に
より測定した。サブローブロースを栄養培地として使用
した。接種物は約10⁴ 〜10⁵CFU/ ml（CFU はコロニー形
成単位である）であった。インキュベーション時間は26
℃で２〜４日であった。最小阻止濃度(MIC) 、即ち目視
できる増殖を最早許さない最低濃度と、試験微生物の増
殖の低下が対照と比較して起こる最低濃度を測定した。
上記の化合物Ｉを試験した。結果を下記の表に示す。

【００８４】

【表７】 MIC 増殖の低下 μg/ml μg/ml カンジダ・アルビカンス 128 64 （Candida albicans） ATCC 10231 ロドトルラ・ルブラ49 128 32 Sacc. カルスベルゲンシス 128 64 （Sacc. carlsbergensis） ATCC 9080 アスペルギルス・ニガー >1024 128 （Aspergillus niger ） ATCC 16404 トリコフィトン・メンタグロ 512 （Trichophyton） フィテスATCC 9129 ペニシリウム・ノタツム 128 64 （Penicillium notatum ）CBS 19746

【００８５】化合物Ａ〜Ｉは治癒量で無毒性であること
が明らかであった。例えば、化合物Ａ、Ｈ及びＩは、４
日間で毎日１回の100mg/kgの経口投与後にマウスで毒性
作用を示さなかった。医薬用途に関して、一般式Ｉの化
合物は、それ自体知られている方法で経口投与、直腸投
与及び局所投与用の通例の医薬製剤形態に混入し得る。
経口投与用の製剤として、例えば、錠剤、被覆錠剤及び
カプセルが挙げられ、直腸投与に関して座薬が好まし
い。毎日の投薬量は体重60kgのヒトの場合１〜1200mgで
あるが、体重60kgのヒトの場合５〜100mg の毎日の投薬
量が好ましい。毎日の投薬量は１〜３回の個々の投薬量
に分けられることが好ましい。局所使用の場合、これら
の化合物は、毎日約１〜1000mg、特に10〜300mg の活性
化合物を含む製剤中に投与し得る。毎日の投薬量は１〜
３回の個々の投薬量に分けられることが好ましい。局所
製剤として、皮膚への薬剤の適用のためにゲル、クリー
ム、ローション、軟膏、粉末、エーロゾル及びその他の
通常の製剤が挙げられる。局所適用のための活性化合物
の量は製剤１ｇ当たり１〜50mg、好ましくは製剤１ｇ当
たり５〜20mgである。皮膚への適用の他に、本発明の局
所製剤はまた局所治療を受けやすい粘膜の治療に使用し
得る。例えば、局所製剤は、口、下部結腸、等の粘膜に
適用し得る。

【００８６】低コレステロール卵を生産するための家禽
育成における使用に関して、一般式Ｉの活性化合物は、
適当な食品添加剤として常法により動物に投与される。
仕上飼料中の活性化合物の濃度は通常0.01〜１％、好ま
しくは0.05〜0.5 ％である。活性化合物は、そのまま飼
料に添加し得る。活性化合物に加えて、必要により通例
のビタミン／ミネラル混合物の他に、本発明のニワトリ
の産卵用の食品は、こうして、例えば、トウモロコシ、
大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含んでもよい。上
記の式Ｉの化合物の一種が0.01〜１％、好ましくは0.05
〜0.5 ％の濃度で活性化合物としてこの飼料に混合され
る。下記の実施例は本発明を更に詳しく説明するのに利
用できる。示されたＲ_f 値は、E.メルク(Merck,Darmsta
dt) からの即時使用プレート、即ち、 a)アルミナF-254 （型Ｅ） b)シリカゲル60 F-254 で測定された。

【００８７】

【実施例】

出発物質の調製の例例Ａ ジエチル４−シアノベンジルホスホネート ４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル98g 及び亜リン酸
トリエチル300 mlを、反応が開始されるまで140 ℃で加
熱する。次いでその混合物を150 〜160 ℃の浴温度で更
に２時間還流、加熱し、生成された臭化エチルを蒸留に
より除去し、その混合物を150 ℃で更に１時間加熱し、
亜リン酸トリエチルを減圧で蒸留して除去する。残渣を
氷浴中でシクロヘキサン250 mlで処理し、生成された結
晶を吸引濾過し、シクロヘキサン150 mlで洗浄する。融
点41.5〜43℃の表題化合物125.6g（理論値の99.2％）を
得る。

【００８８】同様にして下記の化合物を得た。 a)ジエチル３−シアノベンジルホスホネート ３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと亜リン酸トリエ
チルから調製した。無色の油。 b)ジエチル４−メトキシカルボニル−３−メチルベンジ
ルホスホネート ４−メトキシカルボニル−３−メチルベンジルブロミド
（J.Med.Chem.33, 2437-2451［1990］）と亜リン酸トリ
エチルから調製した。無色の油。 c)ジエチル２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベン
ジルホスホネート ２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジルブロミ
ド（1000ワットのタングステンランプに暴露して四塩化
炭素中で過酸化ベンゾイルの存在下でメチル３−フルオ
ロ−４−メチルベンゾエートと臭素から調製した）と亜
リン酸トリエチルから調製した。無色の油。 d)ジエチル２−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンジ
ルホスホネート ２−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンジルブロミド
（1000ワットのタングステンランプに暴露して四塩化炭
素中で過酸化ベンゾイルの存在下でメチル３−ブロモ−
４−メチルベンゾエートと臭素から調製した）と亜リン
酸トリエチルから調製した。無色の油。 e)ジエチル２−メトキシ−４−メトキシカルボニルベン
ジルホスホネート ２−メトキシ−４−メチルベンジルブロミド（1000ワッ
トのタングステンランプに暴露して四塩化炭素中で過酸
化ベンゾイルの存在下でメチル３−メトキシ−４−メチ
ルベンゾエートと臭素から調製した）と亜リン酸トリエ
チルから調製した。無色の油。

【００８９】例Ｂ ジエチル１−（４−シアノフェニル）エチルホスホネー
ト ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6Mの溶液18.7
mlをテトラヒドロフラン60ml中のジエチル４−シアノベ
ンジルホスホネート7.5gの溶液に-50 ℃で攪拌しながら
滴下して添加し、続いてその混合物を-40 ℃で25分間攪
拌し、次いでテトラヒドロフラン20ml中のヨウ化メチル
4.7gを-40 ℃で滴下して添加する。周囲温度で一夜攪拌
した後、その混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸
収させ、水洗し、有機相を乾燥し、蒸発させる。シリカ
ゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／
２−プロパノール=6:1〜2:1,v/v)により精製した後、表
題化合物5.7gを無色の油として得る。 Ｒ_f 値：0.52（シリカゲル、石油エーテル／２−プロパ
ノール=3:1,v/v)

【００９０】例Ｃ Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドン ４−クロロベンゾイルクロリド87.5g と、５℃に冷却し
た水552 ml中の炭酸カリウム276gの溶液とを、テトラヒ
ドロフラン１リットル中の粉末の４−ピペリドン塩酸塩
・水和物80.6g の懸濁液に攪拌しながら連続的に添加す
る。その混合物を周囲温度で更に45分間攪拌する。次い
で有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回以上抽出
し、有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸
エチルに溶解し、その溶液を石油エーテルで処理する。
融点61〜63℃の表題化合物88.6g を得る。

【００９１】同様にして下記の化合物を得た。 a)Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−ピペリ
ドン ４−ピペリドン塩酸塩・水和物と４−クロロベンゼンス
ルホニルクロリドから調製した。 融点：158 〜160 ℃ b)Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−４−ピペリドン ４−メチルベンゾイルクロリドと４−ピペリドン塩酸塩
・水和物から調製した。無色の樹脂。 c)Ｎ−（４−ジヒドロシンナモイル）−４−ピペリドン ４−ジヒドロシンナモイルクロリドと４−ピペリドン塩
酸塩・水和物から調製した。無色の結晶。 d)Ｎ−（４−クロロシンナモイル）−４−ピペリドン ４−クロロシンナモイルクロリドと４−ピペリドン塩酸
塩・水和物から調製した。無色の樹脂。 e)Ｎ−ヘキサノイル−４−ピペリドン 塩化ヘキサノイルと４−ピペリドン塩酸塩・水和物から
調製した。無色の油。 f)Ｎ−ピバロイル−４−ピペリドン 塩化ピバロイルと４−ピペリドン塩酸塩・水和物から調
製した。無色の結晶。 g)Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−４−ピペリドン シクロヘキサンカルボニルクロリドと４−ピペリドン塩
酸塩・水和物から調製した。無色の結晶。

【００９２】例Ｄ １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノベン
ジリデン）ピペリジン テトラヒドロフラン50ml中のジエチル４−シアノベンジ
ルホスホネート7.6gを、テトラヒドロフラン20ml中のジ
イソプロピルアミン3.34g とｎ−ヘキサン中のｎ−ブチ
ルリチウムの1.6Mの溶液19mlから調製したリチウムジイ
ソプロピルアミドの溶液に-50 ℃で滴下して添加する。
この温度で20分間攪拌した後、Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−４−ピペリドン7.13g の溶液を滴下して添加す
る。その混合物を周囲温度まで温め、更に２時間後に氷
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥し、蒸発
させる。酢酸エチルで再結晶した後、融点134 〜135.5
℃の表題化合物7.6gを得る。

【００９３】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−シアノベ
ンジリデン）ピペリジン ジエチル３−シアノベンジルホスホネートとＮ−（４−
クロロベンゾイル）−４−ピペリドンから調製した。無
色の泡状物。 b)１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−
シアノベンジリデン）ピペリジン ジエチル４−シアノベンジルホスホネートとＮ−（４−
クロロベンゼンスルホニル）−４−ピペリドンから調製
した。 融点：129 〜130 ℃ c)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノ−
α−メチルベンジリデン）ピペリジン ジエチル１−（４−シアノフェニル）エチルホスホネー
トとＮ−（４−クロロベンゾイル）−４−ピペリドンか
ら調製した。 融点：134 ℃ d)１−ベンジル−３−（４−シアノベンジリデン）ピペ
リジン ジエチル４−シアノベンジルホスホネートとＮ−ベンジ
ル−３−ピペリドンから調製した。 融点：113 ℃

【００９４】e)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
（４−メトキシカルボニル−３−メチルベンジリデン）
ピペリジン ジエチル４−メトキシカルボニル−３−メチルベンジル
ホスホネートとＮ−（４−クロロベンゾイル）−４−ピ
ペリドンから調製した。 融点：142 〜144 ℃ f)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（２−フルオロ
−４−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン ジエチル２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジ
ルホスホネートとＮ−（４−クロロベンゾイル）−４−
ピペリドンから調製した。 融点：110 〜112 ℃ g)４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−１−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン ジエチル２−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンジル
ホスホネートとＮ−（４−クロロベンゾイル）−４−ピ
ペリドンから調製した。 融点：140 〜142 ℃ h)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（２−メトキシ
−４−メトキシカルボニルベンジリデン）ピペリジン ジエチル２−メトキシ−４−メトキシカルボニルベンジ
ルホスホネートとＮ−（４−クロロベンゾイル）−４−
ピペリドンから調製した。無色の油。

【００９５】例Ｅ １−（４−クロロベンゾイル）−３−（４−シアノベン
ジリデン）ピペリジン 塩化メチレン５ml中の１−クロロエチルクロロホルメー
ト1.8gを０℃で塩化メチレン20ml中の１−ベンジル−３
−（４−シアノベンジリデン）ピペリジン2.9gに滴下し
て添加し、その混合物を０℃で30分間攪拌する。周囲温
度で20分間後に、それを蒸発させ、残渣をメタノール20
mlに吸収させ、その混合物を30分間還流、加熱する。そ
の反応溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル100 mlですり
砕き、吸引濾過する。３−（４−シアノベンジリデン）
ピペリジン塩酸塩1.9gを無色の粉末として得る。この生
成物及びトリエチルアミン2.1gを塩化メチレン15mlに溶
解し、塩化メチレン５ml中の４−クロロベンゾイルクロ
リド1.75g を周囲温度で滴下して添加する。周囲温度で
30分間後に、塩化メチレン100 mlを添加し、その混合物
を水で振とうすることにより２回抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムを使用して抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）
により精製する。表題化合物1.8gを融点>210℃の無色の
結晶として得る。

【００９６】例Ｆ １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノベン
ジル）ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノベン
ジリデン）ピペリジン8.4gを、パラジウムブラック2gを
添加したトルエン400 ml中で周囲温度で15分間水素化す
る（５バール）。パラジウムブラック1gの添加後に、そ
の混合物を更に2.5 時間水素化し、更に触媒1gを添加
し、その混合物を更に１時間水素化する。表題化合物7.
9g（理論値の93.3％）を融点137 〜139 ℃の無色の粉末
として得る。

【００９７】例Ｇ １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩 塩化水素40.7g を無水エタノール70ml中の１−（４−ク
ロロベンゾイル）−４−（４−シアノベンジリデン）ピ
ペリジン10.8g の懸濁液に氷で冷却しながら導入する。
周囲温度で16時間攪拌した後、溶媒を30℃の浴温度で蒸
発させ、残渣をエタノール35mlに再度溶解し、次いでそ
の溶液を再度蒸発させる。残渣を酢酸エチルですり砕
く。表題化合物13.2g を無色の粉末として得る。

【００９８】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−メトキシ
イミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩 １−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−シアノベン
ジリデン）ピペリジンとメタノールから調製した。無色
の樹脂。 b)１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−
メトキシイミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩 １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−シ
アノベンジリデン）ピペリジンとメタノールから調製し
た。無色の樹脂。 c)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシ
イミドイル−α−メチルベンジリデン）ピペリジン塩酸
塩 １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノ−α
−メチルベンジリデン）ピペリジンとエタノールから調
製した。無色の泡状物。 d)１−（４−クロロベンゾイル）−３−（４−エトキシ
イミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩 １−（４−クロロベンゾイル）−３−（４−シアノベン
ジリデン）ピペリジンから調製した。無色の結晶。 e)１−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシ
イミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩 １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−シアノベン
ジル）ピペリジンから調製した。 融点：236 ℃

【００９９】例Ｈ ジエチル４−エトキシイミドイルベンジルホスホネート
塩酸塩 無水エタノール35ml中のジエチル４−シアノベンジルホ
スホネート5.6g及び塩化水素24g を周囲温度で17時間攪
拌する。次いでその反応溶液を蒸発させ、残渣をエタノ
ールの添加後に夫々の場合に２回以上蒸発、乾燥させ
る。得られた無色の結晶を更に精製しないで反応させ
る。

【０１００】例Ｉ ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネート 例Ｈで得られた生成物をエタノール50mlに溶解する。エ
タノールアミン1.8g及びトリエチルアミン4.1gの添加後
に、その反応溶液を２時間還流、加熱し、次いで50℃で
蒸発させ、残渣を酢酸エチル100 mlに溶解する。その溶
液を３回水洗し、乾燥し、蒸発させる。融点65℃の表題
化合物4.2gを得る。

【０１０１】例Ｋ ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−１−トリチルピペリジン ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6Mの溶液6.25ml、
続いて20分間攪拌した後に、テトラヒドロフラン20ml中
のＮ−トリチル−４−ピペリドン3.4g（４−ピペリドン
塩酸塩・水和物と塩化トリチルから調製した）を-60 ℃
でジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
ルホスホネート2.97g に滴下して添加する。その混合物
を-60 ℃で25分間攪拌する。次いでその反応溶液を周囲
温度に温め、この温度で更に1.5 時間攪拌する。次いで
その反応溶液を氷水150 ml中で攪拌し、その混合物を酢
酸エチル150 mlで３回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ー（石油エーテル／酢酸エチル=1:1,v/v) により精製す
る。融点110 〜115 ℃の表題化合物1.7gを得る。

【０１０２】同様にして下記の化合物を得た。 a)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−トリチルヘキサヒドロアゼピン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートと１−トリチルヘキサヒドロアゼピン−４
−オン（ヘキサヒドロアゼピン−４−オンと塩化トリチ
ルから調製した）から調製した。無色の泡状物。 Ｒ_f 値：0.40（シリカゲル：石油エーテル／酢酸エチル
=1:1,v/v) b)１−tert. ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−tert. ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリドン（４−ピペリドン塩酸塩・水和物とジ−tert.
ブチルピロカーボネートから調製した）から調製した。 融点：74℃

【０１０３】例Ｌ １−tert. ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン 無水エタノール70ml及び酢酸エチル20mlに溶解した１−
tert. ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オキサゾ
リン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン2.4g（７ミ
リモル）をパラジウム−カーボン(10 ％)2.5g の存在下
で接触水素化する（周囲温度、20分間、水素圧3.5kg/cm
²(50psi)) 。触媒を吸引濾過し、濾液を蒸発させ、残渣
を更に精製しないで反応させる。

【０１０４】例Ｍ ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン 塩化メチレン20ml中の４−［４−（２−オキサゾリン−
２−イル）ベンジリデン］−１−トリチルピペリジン1.
0gを-10 ℃でトリフルオロ酢酸２mlで徐々に処理する。
-10 ℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を氷水150
mlに注ぎ、直ちに6Nの水酸化ナトリウム溶液を使用して
pH11.5に調節する。10分間攪拌した後、それをエーテル
150 mlで２回抽出し、合わせた有機相を洗浄し、乾燥
し、蒸発させる。残渣をアルミナによるカラムクロマト
グラフィー（塩化メチレン／メタノール=40:1,v/v)によ
り精製する。融点126 ℃の表題化合物340mg を得る。

【０１０５】同様にして下記の化合物を得た。 a)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ヘキサヒドロアゼピン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−１−トリチルヘキサヒドロアゼピンとトリフルオ
ロ酢酸から調製した。 融点：46℃から焼結 b)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
ル］ピペリジン １−tert. ブトキシカルボニル−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジンとトリフル
オロ酢酸から調製した。 融点：110 ℃

【０１０６】例Ｎ ３−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピロリジン テトラヒドロフラン50ml中のＮ−アセチル−２−ピロリ
ドン5.0gと４−シアノベンズアルデヒド5.17g の溶液を
５〜10℃でテトラヒドロフラン50ml中の水素化ナトリウ
ム5.36g(油中55％）の懸濁液に滴下して添加し、次いで
その混合物を０℃で１時間攪拌する。過剰の水素化ナト
リウムを少量のメタノールの添加により排除し、その反
応混合物を氷に注ぎ、氷酢酸で中和する。沈殿を吸引濾
過し、塩化メチレン／メタノール混合物に溶解し、その
溶液を乾燥し、蒸発させる。残渣をエーテルですり砕
き、吸引濾過する。３−（４−シアノベンジリデン）−
２−ピロリドン1.4gを融点260 ℃の無色の粉末として得
る。この生成物1.36g をメタノール30mlに懸濁させる。
塩化水素10g を氷で冷却しながら導入した後、その混合
物を周囲温度で20時間攪拌し、周囲温度で２日間放置す
る。蒸発させた後、残渣をエタノール40mlに吸収させ、
エタノールアミン0.68g 及びトリエチルアミン1.52g を
添加し、その混合物を２時間還流、加熱し、次いで蒸発
させる。残渣を水／酢酸エチル混合物ですり砕き、次い
で沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。融点258 〜262 ℃の
３−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−２−ピロリドン1.5gを得る。リチウムアルミニウ
ムヒドリド152mg をテトラヒドロフラン10ml中のこの生
成物0.49g に添加し、その混合物を周囲温度で２時間攪
拌する。水0.3 mlの添加後に、その混合物を周囲温度で
0.5 時間攪拌し、次いで沈殿を吸引濾過する。得られた
表題化合物を溶液として更に反応させる。

【０１０７】例Ｏ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−
４−（２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル）ベンジ
リデン］ピペリジン メタノール150 ml中の１−（４−クロロベンゾイル）−
４−［２−フルオロ−４−メトキシカルボニルベンジリ
デン］ピペリジン9.0gを水100 ml中の84％の苛性カリ4.
0gの溶液で処理し、その混合物を周囲温度で一夜にわた
って攪拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を冷却しな
がら水と混合し、その混合物を希塩酸で酸性にする。沈
殿を吸引濾過し、水洗し、減圧で乾燥させる。融点170
〜173 ℃の４−（４−カルボキシ−２−フルオロベンジ
リデン）−１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン8.
6g（理論値の95％）を得る。キシレン50ml中のこの生成
物2.0g及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール0.88g
を60℃で１時間加熱し、次いでエタノールアミン0.32g
を添加し、その混合物を160 ℃の浴温度で３時間攪拌す
る。溶媒の蒸発後に、残渣を水と混合し、塩化メチレン
で３回抽出し、有機抽出物を乾燥し、蒸発させる。残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル
／メタノール=10:0.5,v/v)により精製する。表題化合物
0.4gを無色の油として得る。 Ｒ_f 値：0.25（シリカゲル：酢酸エチル／メタノール=1
0:0.5,v/v)

【０１０８】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノカルボニル）−３−メチルベンジ
リデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−メトキシカ
ルボニル−３−メチルベンジリデン）ピペリジンとエタ
ノールアミンから調製した。 Ｒ_f 値：0.2 （シリカゲル：酢酸エチル／石油エーテル
／メタノール=10:5:1,v/v/v) 出発エステルの加水分解を沸騰温度で行った。 b)４−［２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノカルボニル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベン
ゾイル）ピペリジン ４−（２−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンジリデ
ン）−１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンとエタ
ノールアミンから調製した。 融点：90〜92℃ c)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−ヒ
ドロキシエチルアミノカルボニル）−２−メトキシベン
ジリデン］ピペリジン ４−（２−メトキシ−４−メトキシカルボニルベンジリ
デン）−１−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンとエ
タノールアミンから調製した。無色の油。

【０１０９】最終生成物の調製の実施例実施例１ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩13.2g(0.0315
モル)13.2gを無水エタノール59mlに懸濁させる。エタノ
ールアミン2.64g(0.042 モル) 及びトリエチルアミン6.
5g(0.063モル)の添加後に、その混合物を1.5 時間還
流、加熱する。氷浴中で冷却した後、沈殿を吸引濾過
し、エタノールで洗浄する。融点181 〜183 ℃の表題化
合物10.4g(理論値の88.6％) を得る。¹ H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl₃); シグナル(ppm):2.3-
2.6(m,4H),3.3-3.9(m,4H),4.05(t,2H),4.4(t,2H),6.4
(s,1H),7.2(d,2H),7.4(s,4H),7.9(d,2H)。 表題化合物の塩酸塩を、エーテル性塩酸を使用してエタ
ノール中で冷却して調製した。それは69〜71℃で焼結
し、80〜81℃でガスの発生と共に再度固体になる。

【０１１０】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−メ
トキシイミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とエ
タノールアミンから調製した。 融点：191.5 〜192.5 ℃ b)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，５
−ジヒドロ−６Ｈ−オキサジン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩と３−アミノ
プロパノールから調製した。 融点：159 〜160 ℃ c)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，４
−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−ベンジリ
デン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩と２−アミノ
−２−メチルプロパノールから調製した。 融点：145 〜146 ℃ d)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−チ
アゾリン−２−イル）−ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とシステアミ
ンから調製した。 融点：162 〜163 ℃

【０１１１】e)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（Ｒ−５−メチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＲ−１−ア
ミノ−２−プロパノールから調製した。 融点：104 〜106 ℃ f)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｓ−５
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）−ベンジリデ
ン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＳ−１−ア
ミノ−２−プロパノールから調製した。 融点：107 〜108 ℃ g)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−メトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とエタノール
アミンから調製した。 融点：90〜92℃ h)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（５，５
−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩と２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピルアミンから調製した。 融点：145 〜146 ℃

【０１１２】i)１−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−４−［４−（２−イミダゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−メ
トキシイミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とエ
チレンジアミンから調製した。 融点：222 〜224 ℃ j)１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−［４−
（Ｎ−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン １−（４−クロロベンゼンスルホニル）−４−（４−メ
トキシイミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＮ
−メチルエチレンジアミンから調製した。 無色の泡状物 Ｒ_f 値：0.24（アルミナ；酢酸エチル） k)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｓ−４
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＬ−アラニ
ノールから調製した。 融点：143 ℃ l)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｒ−４
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＤ−アラニ
ノールから調製した。 融点：143 ℃

【０１１３】m)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（５−フェニル−２−オキサゾリン−２−イル）
ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩と２−アミノ
−１−フェニルエタノールから調製した。 融点：147 ℃ n)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（５−ジ
エチルアミノメチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベ
ンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩と１−アミノ
−３−ジエチルアミノ−２−プロパノールから調製し
た。 融点：91℃ o)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
リデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とＤＬ−セリ
ノールから調製した。 融点：137 ℃ p)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）−α−メチルベンジリデン］ピ
ペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイル−α−メチルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩
とエタノールアミンから調製した。 融点：192 ℃

【０１１４】q)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（Ｒ−４−フェニル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンとＲ−２−アミノ−
２−フェニルエタノールから調製した。 融点：130 ℃ r)４−［４−（Ｒ−４−ベンジル−２−オキサゾリン−
２−イル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベンゾイ
ル）ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンとＲ−２−アミノ−
３−フェニル−１−プロパノールから調製した。 融点：142 ℃ s)４−［４−（Ｓ−４−ベンジル−２−オキサゾリン−
２−イル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベンゾイ
ル）ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンとＳ−２−アミノ−
３−フェニル−１−プロパノールから調製した。 融点：142 〜143 ℃ t)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−
（（４−クロロベンジル））−２−オキサゾリン−２−
イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンと４−クロロフェニ
ルアラニノールから調製した。 融点：127 ℃

【０１１５】u)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（４−（（２−メチルチオエチル））−２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンとＬ−メチオニノー
ルから調製した。 融点：95〜96℃ v)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４−
（（１−メチル−Ｓ−プロピル））−２−オキサゾリン
−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジンとＳ−イソロイシノ
ールから調製した。 融点：101 ℃ w)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−イ
ミダゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とエチレンジアミ
ンから調製した。 融点：155 〜157 ℃ x)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｓ−４
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピ
ペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とＬ−アラニノー
ルから調製した。 融点：92〜95℃

【０１１６】y)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（Ｎ−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）ベ
ンジル］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とＮ−メチルエチ
レンジアミンから調製した。 融点：163 〜167 ℃ z)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｓ−５
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピ
ペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とＳ−１−アミノ
−２−プロパノールから調製した。 融点：98〜100 ℃ aa) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｒ−
５−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とＲ−１−アミノ
−２−プロパノールから調製した。 融点：99〜101 ℃

【０１１７】ab) １−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（２−チアゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリ
ジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩とシステアミンか
ら調製した。 融点：106 〜108 ℃ ac) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，
５−ジヒドロ−６Ｈ−オキサジン−２−イル）ベンジ
ル］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−エトキシイ
ミドイルベンジル）ピペリジン塩酸塩と３−アミノプロ
パノールから調製した。 融点：106 〜108 ℃ ad) １−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−３−（４−エトキシイ
ミドイルベンジリデン）ピペリジン塩酸塩とエタノール
アミンから調製した。 融点：151 ℃

【０１１８】実施例２ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6Mの溶液12.5
ml(0.021モル）をテトラヒドロフラン80ml中のジエチル
４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジルホスホネ
ート6g（0.02モル）に-50 ℃で滴下して添加する。その
暗赤色の溶液を-55 ℃で25分間攪拌し、次いでテトラヒ
ドロフラン20ml中のＮ−（４−クロロベンゾイル）−４
−ピペリドン4.7g（0.02モル）を滴下して添加する。周
囲温度で５時間攪拌した後、その反応混合物を水300 ml
中で攪拌し、更に20分間後に沈殿を吸引濾過し、エタノ
ールで再結晶する。実施例１に記載の生成物と同じ表題
化合物3.2g（理論値の42％）を得る。

【０１１９】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−メチルベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−（４−メチルベンゾイル）−４−ピ
ペリドンから調製した。 融点：169 〜171 ℃ b)１−（ジヒドロシンナモイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−ジヒドロシンナモイル−４−ピペリ
ドンから調製した。 融点：98〜100 ℃ c)１−（４−クロロシンナモイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−（４−クロロシンナモイル）−４−
ピペリドンから調製した。 Ｒ_f 値：0.86（アルミナ；酢酸エチル）

【０１２０】d)１−ヘキサノイル−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−（ヘキサノイル）−４−ピペリドン
から調製した。 融点：98〜100 ℃ e)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−ピバロイルピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−ピバロイル−４−ピペリドンから調
製した。 融点：163 〜165 ℃ f)１−シクロヘキサンカルボニル−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ジエチル４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル
ホスホネートとＮ−シクロヘキサンカルボニル−４−ピ
ペリドンから調製した。 融点：163 〜164 ℃

【０１２１】実施例３ ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペ
リジン 酢酸エチル３ml及び塩化メチレン２ml中の４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン120mg(0.5 ミリモル）及びトリエチルアミン75mg
（0.75ミリモル）を-5〜-10 ℃に冷却し、４−トリフル
オロメチルベンゾイルクロリド104.3mg(0.5 ミリモル）
を添加する。その混合物を室温で1.5 時間攪拌し、酢酸
エチルで希釈し、水、2Nの水酸化ナトリウム溶液そして
飽和食塩液で連続して洗浄し、乾燥し、蒸発させる。融
点142 ℃の表題化合物115mg(理論値の56％）を得る。¹ H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl₃); シグナル(ppm):2.3-
2.7(m,4H),3.3-3.5(m,2H),3.7-3.9(m,2H),4.05(t,3H),
4.4(t,3H),6.4(s,1H),7.2(d,2H),7.55(d,2H),7.7(d,2
H),7.9(d,2H)。

【０１２２】同様にして下記の化合物を得た。 a)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−ステアロイルピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンとステアロイルクロリドから調製した。 融点：72℃ b)１−シクロプロピルカルボニル−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンとシクロプロパンカルボニルクロリドか
ら調製した。 融点：117 ℃ c)１−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−クロロ−３−メチルベンゾイルク
ロリドから調製した。 融点：145 ℃ d)１−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３，４−ジクロロフェニルアセチルク
ロリドから調製した。 融点：132 ℃

【０１２３】e)１−（４−フルオロベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−フルオロベンゾイルクロリドから
調製した。 融点：146 ℃ f)１−（５−クロロ−２−チエノイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと５−クロロチオフェンカルボニルクロ
リドから調製した。 融点：145 ℃ g)１−（２−ナフチルアセチル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと２−ナフタレンアセチルクロリドから
調製した。 融点：133 ℃ h)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ヘキサヒドロア
ゼピン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ヘキサヒドロアゼピンと４−クロロベンゾイルクロ
リドから調製した。 Ｒ_f 値：0.42（アルミナ；石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v/v）

【０１２４】i)１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペ
リジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：140 ℃ j)１−（１−ナフチルカルボニル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと１−ナフタレンカルボニルクロリドか
ら調製した。 融点：146 〜149 ℃ k)１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３，４−ジフルオロベンゾイルクロリ
ドから調製した。 融点：133 〜135 ℃ l)１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンゾイ
ル）−４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベン
ジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３，５−ビス−トリフルオロメチルベ
ンゾイルクロリドから調製した。 融点：137 ℃

【０１２５】m)１−（４−シアノベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−シアノベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：166 ℃ n)１−（２−ナフチルカルボニル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと２−ナフタレンカルボニルクロリドか
ら調製した。 融点：167 ℃ o)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）ピ
ペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと２−トリフルオロメチルベンゾイルク
ロリドから調製した。 融点：128 ℃ p)１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
ジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３，４−ジクロロベンゾイルクロリド
から調製した。 融点：159 ℃

【０１２６】q)１−（４−フルオロ−１−ナフチルカル
ボニル）−４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）
ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−フルオロ−１−ナフタレンカルボ
ニルクロリドから調製した。 融点：最初に132 ℃で融解し、次いで中間の固化の後に
157 ℃で融解した。 r)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−（ペンタフルオロベンゾイル）ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンとペンタフルオロベンゾイルクロリドか
ら調製した。 融点：212 ℃ s)１−ベンゾイル−４−［４−（２−オキサゾリン−２
−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンとベンゾイルクロリドから調製した。 融点：136 ℃ t)１−（４−メチルスルホニルベンゾイル）−４−［４
−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペ
リジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−メチルスルホニルベンゾイルクロ
リドから調製した。 融点：191 ℃

【０１２７】u)１−（４−tert. ブチルベンゾイル）−
４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−tert. ブチルベンゾイルクロリド
から調製した。 融点：193 ℃ v)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）ピ
ペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３−トリフルオロメチルベンゾイルク
ロリドから調製した。 融点：99℃ w)１−（３−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと３−クロロベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：116 ℃ x)１−（４−メトキシベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−メトキシベンゾイルクロリドから
調製した。 融点：153 ℃

【０１２８】y)１−（２，５−ジフルオロベンゾイル）
−４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと２，５−ジフルオロベンゾイルクロリ
ドから調製した。 融点：137 ℃ z)１−（４−ブロモベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−ブロモベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：199 ℃ aa) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
リデン］−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチルカルボニル）ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニルクロリドから調製した。 融点：151 ℃ ab) １−（４−ニトロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−ニトロベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：192 ℃

【０１２９】ac) １−（４−クロロフェニルアセチル）
−４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジンと４−クロロフェニルアセチルクロリド
から調製した。 融点：107 ℃ ad) １−ベンゾイル−４−［４−（２−オキサゾリン−
２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンとベンゾイルクロリドから調製した。 融点：78〜80℃ ae) １−（２−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと２−クロロベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：105 〜108 ℃ af) １−（３−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと３−クロロベンゾイルクロリドから調製し
た。樹脂。 Ｒ_f 値：0.6 （シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル
=10:2,v/v)

【０１３０】ag) １−（４−フルオロベンゾイル）−４
−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピ
ペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−フルオロベンゾイルクロリドから調製
した。 融点：111 〜113 ℃ ah) １−（４−tert. ブチルベンゾイル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−tert.ブチルベンゾイルクロリドから
調製した。樹脂。 Ｒ_f 値：0.3 （シリカゲル；酢酸エチル) ai) １−（４−ビフェニルカルボニル）−４−［４−
（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−ビフェニルカルボニルクロリドから調
製した。 融点：158 〜160 ℃ aj) １−（２−ナフチルカルボニル）−４−［４−（２
−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと２−ナフタレンカルボニルクロリドから調
製した。 融点：100 〜105 ℃

【０１３１】ak) １−（１−ナフチルカルボニル）−４
−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピ
ペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと１−ナフタレンカルボニルクロリドから調
製した。 融点：70〜73℃ al) １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［４
−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジ
ン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−クロロフェニルスルホニルクロリドか
ら調製した。 融点：155 〜157 ℃ am) １−（４−メチルベンゾイル）−４−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−メチルベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：143 〜145 ℃

【０１３２】an) ４−（４−シアノベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペ
リジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンと４−シアノベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：148 〜150 ℃ ao) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
ル］−１−（４−ピリドイル）ピペリジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
ピペリジンとイソニコチノイルクロリドから調製した。 融点：148 〜150 ℃ ap) １−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−
オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピロリジン ３−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピロリジンと４−クロロベンゾイルクロリドから調
製した。 Ｒ_f 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=24:1,v/v)

【０１３３】実施例４ ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−１−（４−ペンチノイル）ピペリジン テトラヒドロフラン３ml中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール356mg(2.2ミリモル) を周囲温度でテトラヒ
ドロフラン２ml中の４−ペンチン酸200mg(２ミリモル）
に添加する。その混合物を40℃で１時間攪拌する。次い
で４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］ピペリジン363mg(1.5 ミリモル)を添加し、その
混合物を40℃で更に２時間攪拌する。次いでその反応溶
液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；酢酸エチル）により精製する。融点118 ℃の表
題化合物320mg(理論値の66％）を得る。¹ H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl₃); シグナル(ppm):2.0
(s,1H),2.3-2.7(m,8H),3.4-3.8(m,4H),4.05(t,2H),4.4
(t,2H),6.4(s,1H),7.2(d,2H),2.9(d,2H)。 同様にして下記の化合物を得た。 a)４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリ
デン］−１−（４−フェニル−３−ブテノイル）ピペリ
ジン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］ピペリジン、４−フェニル−３−ブテン酸及びＮ，
Ｎ’−カルボニルジイミダゾールから調製した。 融点：139 ℃

【０１３４】実施例５ ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］
−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペリジ
ン ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
ン］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペ
リジン441mg(１ミリモル）を無水エタノール10ml及び酢
酸エチル2.5 ml中で0.5gのパラジウム−カーボン(10
％) の存在下で水素化する（周囲温度、30分間、水素圧
3.5kg/cm²(50psi)) 。次いで触媒を吸引濾過し、濾液を
50℃の浴温度で減圧で蒸発させ、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）により精製す
る。融点115 ℃の表題化合物200mg(理論値の48％）を得
る。¹ H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl₃); シグナル(ppm):1.0-
1.4(m,2H),1.6-1.9(m,3H),2.6(d,1H),2.7-3.1(m,2H),3.
6(m,1H),4.05(t,2H),4.4(t,2H),4.7(m,1H),7.15(d,2H),
7.5(d,2H),7.65(d,2H),7.85(d,2H) 。

【０１３５】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｒ−４
−メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピ
ペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（Ｒ−４−
メチル−２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジンから調製した。無色の樹脂。 Ｒ_f 値：0.37（シリカゲル；酢酸エチル） b)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジンから調
製した。 融点：136 〜138 ℃ c)１−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−オ
キサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジンから調
製した。無色の樹脂。 Ｒ_f 値：0.5 （シリカゲル；酢酸エチル）

【０１３６】実施例６ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−フルオロ−
４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピ
ペリジン テトラヒドロフラン20ml中の１−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチ
ルアミノカルボニル）ベンジリデン］ピペリジン0.4g
（0.95ミリモル）を45分間の経過中に沸騰温度でメチル
Ｎ−（トリエチルアミノスルホニル）カーバメート（バ
ージェス試薬）0.3g（1.1 ミリモル）で少しずつ処理す
る。その混合物を更に２時間加熱し、蒸発させ、残渣を
水と混合し、その混合物を塩化メチレンで３回抽出し、
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣
をシリカゲルカラム（酢酸エチル／石油エーテル=10:4,
v/v)で精製する。融点158 〜160 ℃の表題化合物0.105g
（理論値の26％）を得る。¹ H-NMRスペクトル(200MHz,DMSO-d₆); シグナル(ppm):2.
4(m,4H),3.4-3.7(m,4H),3.95(t,2H),4.4(t,2H),6.35(s,
1H),7.3-7.7(m,7H) 。

【０１３７】同様にして下記の化合物を得た。 a)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−メチル−
４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピ
ペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−ヒド
ロキシエチルアミノカルボニル）−３−メチルベンジリ
デン］ピペリジンとバージェス試薬から調製した。 融点：88〜90℃ b)４−［２−ブロモ−４−（２−オキサゾリン−２−イ
ル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベンゾイル）ピ
ペリジン ４−［２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ
カルボニル）ベンジリデン］−１−（４−クロロベンゾ
イル）ピペリジンとバージェス試薬から調製した。 融点：185 〜187 ℃ c)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−メトキシ
−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジン １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−ヒド
ロキシエチルアミノカルボニル）−２−メトキシベンジ
リデン］ピペリジンとバージェス試薬から調製した。 融点：150 〜152 ℃

【０１３８】以下に、医薬投与形態の調製を幾つかの実
施例により記載する。実施例Ｉ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン５mgを
含む錠剤 組成 ：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製方法：10％の濃度の粘質物を、ジャガイモ澱粉から
加熱することにより調製する。活性物質、ラクトース及
び残りのジャガイモ澱粉を混合し、メッシュ幅1.5mm の
篩により上記の粘質物でグラニュールにする。グラニュ
ールを45℃で乾燥し、再度上記の篩でこすり、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。 錠剤重量： 220mg ダイ： 9mm

【０１３９】実施例II １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン５mgを
含む被覆錠剤 実施例Ｉに従って調製した錠剤を、既知の方法に従って
実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。仕上
被覆錠剤を蜜ろうの助けにより磨く。 被覆錠剤重量： 300mg

【０１４０】実施例III １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン５mgを
含む座薬 組成 ：１個の座薬は下記の成分を含む。 活性化合物 5.0mg 座薬材料（例えば、ワイテプソール(Witepsol)W45(商標)) 1695.0mg 1700.0mg 調製方法 ：微粉末の活性物質を溶融座薬材料中に懸濁さ
せ、これを40℃に冷却した。その物質をわずかに前冷却
した座薬金型に37℃で注入する。 座薬重量： 1.7g

【０１４１】実施例IV １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン５mgを
含むカプセル 組成 ：１個のカプセルは下記の成分を含む。 調製方法：その粉末混合物を充分に混合し、カプセル充
填機械でサイズ３の硬質のゼラチンカプセルに充填し、
その最終重量を連続的にチェックする。

【０１４２】実施例Ｖ １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン５mgを含む
錠剤 組成 ：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製方法：10％の濃度の粘質物を、ジャガイモ澱粉から
加熱することにより調製する。活性物質、ラクトース及
び残りのジャガイモ澱粉を混合し、メッシュ幅1.5mm の
篩により上記の粘質物でグラニュールにする。グラニュ
ールを45℃で乾燥し、再度上記の篩でこすり、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。 錠剤重量： 220mg ダイ： 9mm

【０１４３】実施例VI １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−オキ
サゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン１ｇを
含む局所投与用のクリーム 式Ｉの化合物の局所投与用の製剤は下記の組成を有し得
る。 1.活性化合物 1.0g 2.ステアリルアルコール 4.0g 3.セチルアルコール 4.0g 4.鉱油 3.0g 5.ポリソルベート60 4.5g 6.ソルビタンステアレート 4.5g 7.プロピレングリコール 10.0g 8.メチルパラベン 0.18g 9.プロピルパラベン 0.02g 10.水 100.00gとするのに充
分な量 成分２〜６を、全てが融解するまで80℃に加熱する。次
いで成分１をその油相に溶解する。成分７と10を90℃に
加熱し、こうして得られた水相に成分８と９を溶解す
る。次いで水相を油相に添加し、エマルションが得られ
るように素早く攪拌する。次いでエマルションを固化す
るためにその混合物を50℃に徐々に冷却する。調製物を
更に攪拌しながら周囲温度に冷却する。

【０１４４】下記の実施例はニワトリの産卵用の食糧の
調製を記載する。実施例VII 活性化合物として１−（４−クロロベンゾイル）−４−
［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
ピペリジンを含むニワトリの産卵用の食糧 トウモロコシ 633g/kg 大豆粉 260g/kg 肉粉 40g/kg 飼料用脂肪 25g/kg 大豆油 17g/kg リン酸二カルシウム 12g/kg 炭酸カルシウム 6g/kg ビタミン／ミネラル混合物 5g/kg 活性化合物 2g/kg 示された量のこれらの成分を注意して混合した後、飼料
１kgを得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/06 3/06 31/10 31/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/10 Ｃ０７Ｄ 401/10 417/10 417/10 (72)発明者 エーベルハルト ヴォイトゥン ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベ ラッハシュテッヒェルヴェーク 17 (72)発明者 ルドルフ フルナウス ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベ ラッハジルヒェルシュトラーセ 19 (72)発明者 ミハエル マルク ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベ ラッハシュレーエンハング 17 (72)発明者 ベルンハルト アイゼル ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベ ラッハベートーヴェンシュトラーセ 12 (72)発明者 ラルフ ミハエル ブートツィンスキー ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベ ラッハチューリンゲンシュトラーセ 28 (72)発明者 ゲルハルト ハーレルマイエル ドイツ連邦共和国 ヴェー88437 マー セルハイム スルミンゲン グリューネ ル ヴェーク ８ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 413/10 A61K 31/422 A61K 31/4525 ABX A61K 31/4535 A61K 31/5355 A61K 31/55 A61P 1/16 A61P 3/06 A61P 31/10 A61P 43/00 111 C07D 401/10 C07D 417/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 により表されるアリーリデン−１−アザシクロアルカン
   及びアリールアルキル−１−アザシクロアルカン及びそ
   の鏡像体、ジアステレオマー並びにこれらの塩。（式
   中、 ｎは数０または１を表し、 ｍは数１または２を表し、 ｐは数０または１を表し、 Ａは単結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン基、C
   _2-17 アルケニレン基またはC_2-4アルキニレン基を表
   し、 Ｗ¹ 及びＷ² は夫々水素原子を表し、または一緒になっ
   て炭素−炭素結合を表し、 Ｘはカルボニル基またはスルホニル基を表し、 Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子または＞ＮＲ¹¹基を表
   し、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ は夫々の場合に水素原子を表し、または基Ｒ
   ¹ 〜Ｒ⁶ （これらの基は同じであってもよく、また異な
   っていてもよい）の一つ、二つまたは三つは直鎖もしく
   は分枝C_1-4アルキル基（これはヒドロキシ基、アルコキ
   シ基、アルキチオ基もしくはジアルキルアミノ基または
   フェニル基（これは必要によりハロゲン原子またはアル
   キル基により置換されていてもよい）により置換されて
   いてもよい）を表し、またはアルコキシカルボニル基を
   表し、また残りの基Ｒ¹ 〜Ｒ⁶は夫々水素原子を表し、 基Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＲ⁵ の一つ、二つまたは三つの全てが
   またフェニル基（これは必要によりアルキル基またはハ
   ロゲン原子により置換されていてもよい）を表してもよ
   く、 Ｒ⁷ は水素原子もしくはハロゲン原子、またはアルキル
   基もしくはアルコキシ基を表し、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は互いに独立に夫々水素原子またはアルキ
   ル基を表し、 Ｒ¹⁰は水素原子；C_3-6シクロアルキル基；必要によりハ
   ロゲン原子、直鎖もしくは分枝C_1-4アルキル基、または
   トリフルオロメチル基、アルコキシ基、シアノ基、ニト
   ロ基、アルキルスルホニル基もしくはフェニル基により
   置換されていてもよいフェニル基を表し、またはＲ¹⁰は
   ２個のトリフルオロメチル基、２〜５個のハロゲン原子
   もしくはハロゲン原子とアルキル基により置換されたフ
   ェニル基を表し、またはＲ¹⁰は必要によりフッ素原子に
   より置換されていてもよいナフチル基もしくはテトラヒ
   ドロナフチル基を表し、またはＲ¹⁰はピリジル基または
   必要によりハロゲン原子もしくはアルキル基により置換
   されていてもよいチエニル基を表し、かつＲ¹¹は水素原
   子またはアルキル基を表し、 Ｘがスルホニル基を表し、かつＲ¹⁰が水素原子を表す場
   合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
   限り、上記のアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
   基及びアルキルスルホニル基は夫々１〜３個の炭素原子
   を含んでもよく、また上記のハロゲン原子は夫々フッ素
   原子、塩素原子または臭素原子を表してもよい）
2. 【請求項２】 一般式Ia 【化２】 により表される請求項１に記載のアリーリデン−１−ア
   ザシクロアルカン及びアリールアルキル−１−アザシク
   ロアルカン及びその鏡像体、ジアステレオマー並びにこ
   れらの塩。（式中、 ｎは数０または１を表し、 ｍは数１または２を表し、 ｐは数０または１を表し、 Ａは単結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン基、ま
   たはC_2-4アルケニレン基もしくはC_2-4アルキニレン基を
   表し、 Ｗ¹ 及びＷ² は夫々水素原子を表し、または一緒になっ
   て炭素−炭素結合を表し、 Ｘはカルボニル基またはスルホニル基を表し、 Ｙは酸素原子もしくは硫黄原子または＞ＮＲ¹¹基を表
   し、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ は夫々の場合に水素原子を表し、または基Ｒ
   ¹ 〜Ｒ⁴ の一つまたは二つは互いに独立に夫々直鎖もし
   くは分枝C_1-4アルキル基（これはヒドロキシ基、アルキ
   ルチオ基もしくはジアルキルアミノ基またはフェニル基
   （これはそれ自体が必要によりハロゲン原子により置換
   されていてもよい）により置換されていてもよい）を表
   し、またはフェニル基を表し、また残りの基Ｒ¹ 〜Ｒ⁴
   は夫々水素原子を表し、 Ｒ⁵ 及びＲ⁶ （これらは同じであってもよく、また異な
   っていてもよい）は水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ⁷ は水素原子もしくはハロゲン原子、またはアルキル
   基もしくはアルコキシ基を表し、 Ｒ⁸ は水素原子またはアルキル基を表し、 Ｒ⁹ は水素原子を表し、 Ｒ¹⁰は水素原子；C_3-6シクロアルキル基；必要により１
   個もしくは２個のハロゲン原子、直鎖もしくは分枝C_1-4
   アルキル基、またはトリフルオロメチル基、メトキシ
   基、シアノ基、ニトロ基、メチルスルホニル基もしくは
   フェニル基により置換されていてもよいフェニル基を表
   し、またはＲ¹⁰は２個のトリフルオロメチル基もしくは
   ハロゲン原子とメチル基により置換されたフェニル基を
   表し、またはＲ¹⁰は３〜５個のフッ素原子により置換さ
   れたフェニル基を表し、またはＲ¹⁰は必要によりフッ素
   原子により置換されていてもよいナフチル基を表し、ま
   たはＲ¹⁰はテトラヒドロナフチル基もしくはピリジル基
   または必要によりハロゲン原子により置換されていても
   よいチエニル基を表し、かつＲ¹¹は水素原子またはアル
   キル基を表し、 Ｘがスルホニル基を表し、かつＲ¹⁰が水素原子を表す場
   合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
   限り、上記のアルキル基は夫々１〜３個の炭素原子を含
   んでもよく、また上記のハロゲン原子は夫々フッ素原
   子、塩素原子または臭素原子を表してもよい）
3. 【請求項３】ｎが数０または１を表し、 ｍが数１または２を表し、 ｐが数０または１を表し、 Ａが単結合、直鎖もしくは分枝C_1-17 アルキレン基また
   はC_2-4アルケニレン基を表し、 Ｗ¹ 及びＷ² が夫々水素原子を表し、または一緒になっ
   て炭素−炭素結合を表し、 Ｘがカルボニル基またはスルホニル基を表し、 Ｙが酸素原子または＞ＮＲ¹¹基を表し、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ が夫々の場合に水素原子を表し、または基Ｒ
   ¹ 〜Ｒ⁴ の一つまたは二つが互いに独立に夫々の場合に
   直鎖もしくは分枝C_1-4アルキル基を表し、また残りの基
   Ｒ¹ 〜Ｒ⁴ が夫々水素原子を表し、 Ｒ⁵ 及びＲ⁶ （これらは同じであってもよく、また異な
   っていてもよい）が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ⁷ が水素原子もしくはハロゲン原子、またはメチル基
   もしくはメトキシ基を表し、 Ｒ⁸ が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ⁹ が水素原子を表し、 Ｒ¹⁰が水素原子；C_3-6シクロアルキル基；必要により１
   個もしくは２個のハロゲン原子、５個のフッ素原子、ア
   ルキル基、１個もしくは２個のトリフルオロメチル基ま
   たはハロゲン原子とアルキル基により置換されていても
   よいフェニル基を表し、またはＲ¹⁰が必要により４位で
   フッ素原子により置換されていてもよい１−ナフチル基
   を表し、またはＲ¹⁰が２−ナフチル基、１，２，３，４
   −テトラヒドロ−２−ナフチル基、ピリジル基もしくは
   ４−ビフェニル基または必要によりハロゲン原子により
   置換されていてもよいチエニル基を表し、かつＲ¹¹が水
   素原子またはメチル基を表し、 Ｘがスルホニル基を表し、かつＲ¹⁰が水素原子を表す場
   合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
   限り、上記のアルキル部分は夫々１〜３個の炭素原子を
   含んでもよく、また上記のハロゲン原子は夫々フッ素原
   子または塩素原子を表してもよい請求項２に記載の一般
   式Iaのアリーリデン−１−アザシクロアルカン及びアリ
   ールアルキル−１−アザシクロアルカン及びその鏡像
   体、ジアステレオマー並びにこれらの塩。
4. 【請求項４】ｎが数０または１を表し、 ｍが数１を表し、 ｐが数０または１を表し、 Ａが単結合を表し、 Ｗ¹ 及びＷ² が夫々水素原子を表し、または一緒になっ
   て炭素−炭素結合を表し、 Ｘがカルボニル基を表し、 Ｙが酸素原子を表し、 Ｒ¹ 〜Ｒ⁶ が夫々の場合に水素原子を表し、 Ｒ⁷ が水素原子もしくはハロゲン原子またはメチル基を
   表し、 Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が夫々水素原子を表し、 Ｒ¹⁰が４位でフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子ま
   たはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基
   を表し、またはＲ¹⁰が４−クロロ−３−メチルフェニル
   基、５−クロロ−２−チエニル基またはシクロヘキシル
   基を表す請求項２に記載の一般式Iaのアリーリデン−１
   −アザシクロアルカン及びアリールアルキル−１−アザ
   シクロアルカン並びにこれらの塩。
5. 【請求項５】(1) １−（４−クロロベンゾイル）−４−
   ［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
   ピペリジン (2) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（４，
   ５−ジヒドロ−６Ｈ−オキサジン−２−イル）ベンジリ
   デン］ピペリジン (3) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
   リデン］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）
   ピペリジン (4) １−（４−クロロ−３−メチルベンゾイル）−４−
   ［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
   ピペリジン (5) １−（４−フルオロベンゾイル）−４−［４−（２
   −オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン (6) １−（５−クロロ−２−チエノイル）−４−［４−
   （２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリ
   ジン (7) １−シクロヘキサンカルボニル−４−［４−（２−
   オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピペリジン (8) ４−［４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジ
   ル］−１−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）ピペ
   リジン (9) １−（４−クロロベンゾイル）−４−［４−（２−
   オキサゾリン−２−イル）ベンジル］ピペリジン (10)１−（４−クロロベンゾイル）−３−［４−（２−
   オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］ピロリジン (11)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［２−フルオ
   ロ−４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデ
   ン］ピペリジン (12)１−（４−クロロベンゾイル）−４−［３−メチル
   −４−（２−オキサゾリン−２−イル）ベンジリデン］
   ピペリジン及びこれらの塩である請求項１に記載の一般
   式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも一つに記載の
   化合物と無機または有機の酸との生理学上許される塩。
7. 【請求項７】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載の
   化合物を含む、コレステロール生合成の抑制のための薬
   剤。
8. 【請求項８】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載の
   化合物を含む、高脂血症の治療または予防のための薬
   剤。
9. 【請求項９】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載の
   化合物を含む、過度の細胞増殖と関連する疾患の治療の
   ための薬剤。
10. 【請求項１０】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載
    の化合物を含む、胆石の病気の予防及び治療のための薬
    剤。
11. 【請求項１１】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載
    の化合物を含む、糸状菌症の治療のための薬剤。
12. 【請求項１２】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載
    の化合物を含む、雌鶏に低コレステロール卵を産ませる
    ための食糧。
13. 【請求項１３】 請求項１〜６の少なくとも一つに記載
    の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性な賦形
    剤及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求
    項７〜１１に記載の薬剤の調製方法。