JPH06211763A - Ｎ，ｎ−二置換アリールシクロアルキルアミン、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの調製方法 - Google Patents

Ｎ，ｎ−二置換アリールシクロアルキルアミン、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物及びこれらの調製方法

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JPH06211763A
JPH06211763A JP5290687A JP29068793A JPH06211763A JP H06211763 A JPH06211763 A JP H06211763A JP 5290687 A JP5290687 A JP 5290687A JP 29068793 A JP29068793 A JP 29068793A JP H06211763 A JPH06211763 A JP H06211763A
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Eberhard Woitun
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Rudolf Hurnaus
フルナウス ルドルフ
Michael Mark
マルク ミヒャエル
Bernhard Eisele
アイゼル ベルンハルト
Ralph-Michael Budzinski
ミヒャエル ブトツィンスキー ラルフ
Gerhard Hallermayer
ハーレルマイエル ゲルハルト
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 有益な性質、特にコレステロール生合成の抑
制作用を有するＮ，Ｎ−二置換アリールシクロアルキル
アミンを提供することにある。 【構成】トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシエチル）
メチルアミノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチル
アミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチル
アミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］−シクロヘキシルアミン及びこれらの
類縁体を含むＮ，Ｎ−二置換アリールシクロアルキルア
ミン、並びにその異性体、異性体混合物及びこれらの
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ，Ｎ−二置換アリー
ルシクロアルキルアミン、生理学上許される有機酸及び
無機酸とのそれらの塩、これらの化合物の調製方法及び
それらを含む医薬組成物並びにその使用に関する。本発
明の化合物は、コレステロール生合成のインヒビター、
特にコレステロール生合成の重要な酵素である酵素２，
３−エポキシスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ
のインヒビターである。本発明の化合物は、高脂血症、
コレステロール過剰血及びアテローム性動脈硬化症の治
療及び予防に適する。更に潜在的な用途として、過剰増
殖性の(hyperproliferative)皮膚疾患及び血管疾患、腫
瘍、胆石の病気並びに糸状菌症の治療が挙げられる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コレス
テロール生合成に介入する化合物は幾つかの症候群の治
療に重要である。これに関して、コレステロール過剰血
及び高脂血症が特に挙げられ、これらはアテローム性動
脈硬化性の血管病変及びそれらの続発症、例えば、冠状
心臓病、脳虚血、間欠性跛行及び壊疽の発生のリスク因
子である。アテローム性動脈硬化性の血管病変の発生の
重大なリスク因子としての過剰の血清コレステロール量
の重要性が一般に認められている。広範囲にわたる臨床
上の研究が、冠状心臓病を患うリスクが血清コレステロ
ールの低下により減少し得るという理解をもたらした
（Lipidology 2(4),234 ［1991］に見られる現在の見解
を参照のこと）。生体中のコレステロールの大半が自己
合成され、小部分のみが食物から吸収されるので、生合
成の抑制は増大されたコレステロール量を低下するのに
特に魅力的な方法に相当する。その他に、過剰増殖性の
皮膚疾患及び血管疾患並びに腫瘍症の治療、胆石の病気
の治療及び予防並びに糸状菌症における使用が、コレス
テロール生合成インヒビターの更に別の潜在的な用途と
して記載されている。これに関して、後者の場合には、
菌類生物におけるエルゴステロール生合成の介入は哺乳
類の細胞におけるコレステロール生合成の介入に似た方
法で大きな程度に進行する。
【０００３】コレステロールまたはエルゴステロール生
合成は、酢酸から出発して、比較的多数の反応工程を経
由して進行する。この多段階プロセスは介入の幾つかの
可能性を与え、そのうち下記のものが例として挙げられ
る。酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵
素Ａ(HMG-CoA) シンセターゼを抑制する潜在性の抗コレ
ステロール過剰血作用を有するβ−ラクトン及びβ−ラ
クタムが記載されている（J.Antibiotics40,1356［198
7］、米国特許第4751237 号、欧州特許出願第0462667
号及び米国特許第4983597 号明細書を参照のこと）。酵
素HMG-CoA レダクターゼのインヒビターはスタチン型の
３，５−ジヒドロキシカルボン酸及びそれらのδ−ラク
トンであり、その代表的なロバスタチン、シムバスタチ
ン及びプラバスタチンがコレステロール過剰血の治療に
使用される。これらの化合物の更に別の潜在的な用途
は、菌類感染症の治療（米国特許第4375475 号、欧州特
許出願第0113881 号、米国特許第5106992 号明細書）、
皮膚疾患の治療（欧州特許出願第0369263 号明細書）並
びに胆石の病気の治療及び腫瘍症の治療（米国特許第51
06992 号明細書；Lancet 339,1154-1156［1992］）にあ
る。その他の潜在的な治療は、ロバスタチンによる平滑
筋細胞増殖の抑制である（Cardiovasc.Drugs Ther.5,Su
ppl.3,354 ［1991］）。
【０００４】酵素スクアレンシンセターゼのインヒビタ
ー、例えば、イソプレノイド−（ホスフィニルメチル）
ホスホネート、並びにコレステロール過剰血、胆石の病
気及び腫瘍症の治療に関するそれらの適性が、欧州特許
出願第0409181 号明細書及びJ.Med.Chemistry 34,1912
［1991］に記載されており、また更にコレステロール低
下スクアレスタチン及び抗真菌性スクアレスタチンがJ.
Antibiotics 45,639-647［1992］及びJ.Biol.Chemistry
267,11705-11708［1992］に記載されている。酵素スク
アレンエポキシダーゼのインヒビターとして、菌類疾患
に対する薬剤としての治療に供されていたアリルアミ
ン、例えば、ナフチフィン及びテルビナフィンが知られ
ているだけでなく、抗低コレステロール血作用を有する
アリルアミンNB-598(J.Biol.Chemistry 265,18075-1807
8 ［1990］）及び高コレステロール血作用を有するフル
オロスクアレン誘導体（米国特許第5011859 号明細書）
が知られている。その他に、潜在的な低コレステロール
血活性及び／または抗菌活性を有するピペリジン及びア
ザデカリン（その作用の機構は明らかにされておらず、
これらはスクアレンエポキシダーゼ及び／または２，３
−エポキシスクアレン−ラノステロールサイクラーゼの
インヒビターである）が記載されている（欧州特許出願
第0420116 号、同第0468434 号、米国特許第5084461 号
及び欧州特許出願第0468457 号明細書）。
【０００５】酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼのインヒビターの例は、ジフェニ
ル誘導体（欧州特許出願第0464465 号）、アミノアルコ
キシベンゼン誘導体（欧州特許出願第0410359 号）及び
ピペリジン誘導体(J.Org.Chem. 57,2794-2803 ［199
2］）であり、これらは抗菌活性を有する。その他に、
この酵素は哺乳類細胞中でデカリン誘導体、アザデカリ
ン誘導体及びインダン誘導体(WO 80/08450、J.Biol.Che
mistry 254,11258-11263［1981］、Biochem.Pharmacolo
gy 37,1955-1964 ［1988］及びJP 64/003144) により抑
制され、また２−アザ−２，３−ジヒドロスクアレン及
び２，３−エピミノスクアレン(Biochem.Pharmacology
34,2765-2777［1985］) 、スクアレノイドエポキシドビ
ニルエーテル(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I, 461(1988))
及び29−メチリデン−２，３−オキシドスクアレン(J.A
mer.Chem.Soc. 113,9673-9674 ［1991］) により抑制さ
れる。最後に、酵素ラノステロール−14α−デメチラー
ゼのインヒビターとして、潜在的な抗高脂肪血作用を有
し、同時に酵素HMG-CoA レダクターゼに作用するステロ
イド誘導体がまた挙げられる（米国特許第5041432 号、
J.Biol.Chemistry 266,20070-20078［1991］、米国特許
第5034548 号）。その他に、この酵素は、Ｎ−置換イミ
ダゾール及びトリアゾールにより代表されるようなアゾ
ール型の抗真菌性物質により抑制される。この類とし
て、例えば、市販の抗真菌性物質であるケトコナゾール
及びフルコナゾールが挙げられる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】下記の一般式Ｉの化合物
は新規である。驚くことに、それらは酵素２，３−エポ
キシスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（国際分
類:EC5.4.99.7)の非常に有効なインヒビターであること
がわかった。酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼは、コレステロールまたはエルゴ
ステロールの生合成の重要な工程、即ち２，３−エポキ
シスクアレンからラノステロールへの変換（最初の化合
物は生合成カスケードにおいてステロイド構造を有す
る）を触媒作用する。先の生合成工程のインヒビター、
例えば、HMG-CoA シンセターゼ及びHMG-CoA レダクター
ゼと較べて、大きな選択性の利点がこの酵素のインヒビ
ターから期待し得る。何となれば、先の生合成工程の抑
制は生合成により生成されるメバロン酸の減少をもたら
し、その結果としてまたメバロン酸依存性の物質である
ドリコール、ユビキノン及びイソペンテニル−ｔ−ＲＮ
Ａの生合成に悪影響することがあるからである（J.Bio
l.Chemistry265,18075-18078［1990］を参照のこと）。
２，３−エポキシスクアレンからラノステロールへの変
換後の生合成工程の抑制の場合、生体中のステロイド構
造を有する中間体生成物の蓄積及び生じる毒性作用の誘
発のリスクがある。これは、例えば、デスモステロール
レダクターゼインヒビターであるトリパラノールに関し
て記載されている。この物質は、白内障、魚鱗癬及び脱
毛の発生のために市場から撤退されることになった（J.
Biol.Chemistry 265,18075-18078［1990］に引用されて
いる）。最初に既に記載されたように、２，３−エポキ
シスクアレン−ラノステロールサイクラーゼのインヒビ
ターは文献に時折記載されている。しかしながら、これ
らの化合物の構造は、下記の一般式Ｉの本発明の化合物
の構造とは全く異なっている。
【０００７】本発明は、抗高コレステロール血性の物質
の提供に関するものであり、これらの物質はアテローム
性動脈硬化の治療及び予防に適し、しかも既知の活性化
合物とは対照的に、更に良好な抗高コレステロール血作
用により区別され、かつ大きな選択性を有し、こうして
大きな安全性を有する。また、本発明の化合物は酵素
２，３−エポキシスクアレン−ラノステロールサイクラ
ーゼのインヒビターとしてのそれらの高活性のために菌
類生物でエルゴステロール生合成を抑制し得るので、そ
れらはまた真菌症の治療に適している。本発明のＮ，Ｎ
−二置換アリールシクロアルキルアミン及びこれらの塩
は一般式Ｉを有する。また、これらの化合物は必要によ
り鏡像体、ジアステレオマーまたはこれらの混合物の形
態で存在し得る。
【０００８】
【化７】
【０００９】一般式Ｉにおいて、ｎは数１または２を表
し、ｍは数０または１を表し、Ａは単結合、直鎖もしく
は分枝C1-17 アルキレン基、C2-17 アルケニレン基また
はC2-4アルキニレン基を表し、Ｘはカルボニル基または
スルホニル基であり、Ｒ1 は直鎖または分枝C1-5アルキ
ル基であり、Ｒ2 は直鎖または分枝C1-5アルキル基［こ
れは１個または２個のヒドロキシ基；アルコキシ基また
はアルキル部分（そのアルキル部分は直鎖であり、また
は分枝している）中に１〜５個の炭素原子を有するアル
キルカルボニルオキシ基；アルコキシカルボニルオキシ
基；（上記の置換基はアルキル基の１位で結合されてい
なくてもよく、またこれらの基の二つが同一炭素原子に
結合されていなくてもよい）；またはアミノカルボニル
基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカ
ルボニル基、シアノ基もしくはアルキルカルボニル基に
より置換されていてもよい］であり、
【００１０】Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 （これらは同じであっ
てもよく、また異なっていてもよい）は夫々水素原子ま
たはアルキル基を表し、Ｒ6 は水素原子、直鎖または分
枝C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリル基も
しくはプロパルギル基または必要によりハロゲン置換さ
れていてもよいベンジル基を表し、Ｒ7 は水素原子；C
3-6シクロアルキル基；必要によりアルキル基、１個ま
たは２個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基に
より置換されていてもよいフェニル基を表し、またはＲ
7 はナフチル基もしくはテトラヒドロナフチル基；また
は必要によりハロゲン原子もしくはアルキル基により置
換されていてもよいチエニル基を表し、Ｘがスルホニル
基であり、かつＲ7 が水素原子である場合には、Ａは単
結合であり得ず、また特にことわらない限り、上記のア
ルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原
子を含んでもよく、また上記のハロゲン原子は夫々フッ
素原子、塩素原子または臭素原子を表してもよい。
【００１１】一般式Ｉの好ましい化合物は、ｎが数１で
あり、ｍが数１であり、Ａが単結合、直鎖もしくは分枝
C1-17 アルキレン基またはC2-4アルケニレン基であり、
Ｘがカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ1 が直
鎖または分枝C1-5アルキル基であり、Ｒ2 が直鎖または
分枝C1-5アルキル基［これは１個または２個のヒドロキ
シ基；アルコキシ基またはアルキル部分（そのアルキル
部分は直鎖であってもよく、または分枝していてもよ
い）中に１〜５個の炭素原子を有するアルキルカルボニ
ルオキシ基；またはアルコキシカルボニルオキシ基；
（上記の置換基はアルキル基の１位で結合されていなく
てもよく、またこれらの基の二つが同一炭素原子に結合
されていなくてもよい）；またはアミノカルボニル基、
シアノ基もしくはアルキルカルボニル基により置換され
ていてもよい］であり、Ｒ3 が水素原子またはアルキル
基を表し、
【００１２】Ｒ4 及びＲ5 （これらは同じであってもよ
く、また異なっていてもよい）が夫々水素原子またはメ
チル基を表し、Ｒ6 が直鎖または分枝C1-6アルキル基、
C3-6シクロアルキル基、アリル基もしくはプロパルギル
基または必要によりハロゲン置換されていてもよいベン
ジル基を表し、Ｒ7 が水素原子；C3-6シクロアルキル
基；または必要により１個または２個のハロゲン原子ま
たはトリフルオロメチル基により置換されていてもよい
フェニル基を表し、Ｘがスルホニル基であり、かつＲ7
が水素原子である場合には、Ａは単結合であり得ず、ま
た特にことわらない限り、上記のアルキル部分及びアル
コキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでもよく、
また上記のハロゲン原子は夫々フッ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子を表してもよい化合物、並びにこれらの鏡
像体、ジアステレオマー及び塩である。
【００１３】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、ｎが数
１であり、ｍが数１であり、Ａが単結合、直鎖もしくは
分枝C1-17 アルキレン基または２−プロペニレン基であ
り、Ｘがカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ1
が直鎖または分枝C1-5アルキル基であり、Ｒ2 が直鎖ま
たは分枝C1-5アルキル基［これは１個または２個のヒド
ロキシ基；アルコキシ基またはアルキル部分（そのアル
キル部分は直鎖であってもよく、または分枝していても
よい）中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルカルボ
ニルオキシ基；またはアルコキシカルボニルオキシ基；
（上記の置換基はアルキル基の１位で結合されていなく
てもよく、またこれらの基の二つが同一炭素原子に結合
されていなくてもよい）；またはアミノカルボニル基、
シアノ基もしくはアルキルカルボニル基により置換され
ていてもよい］であり、
【００１４】Ｒ3 が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ
4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、Ｒ6 が直鎖または分
枝C1-3アルキル基、シクロプロピル基、アリル基もしく
はプロパルギル基または必要によりフッ素置換されてい
てもよいベンジル基を表し、Ｒ7 が水素原子；シクロヘ
キシル基；必要により４位で塩素原子もしくはトリフル
オロメチル基により置換されていてもよいフェニル基を
表し、またはＲ7 が３，４−ジクロロフェニル基、４−
クロロ−３−メチルフェニル基、５−メチル−２−チエ
ニル基、５−クロロ−２−チエニル基もしくは１，２，
３，４−テトラヒドロナフチル基を表し、Ｘがスルホニ
ル基を表し、かつＲ7 が水素原子である場合には、Ａは
単結合であり得ず、また特にことわらない限り、上記の
アルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素
原子を含んでもよい化合物、並びにこれらの鏡像体、ジ
アステレオマー及び塩、
【００１５】特に化合物 (1) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシエチル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン (2) トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (3) トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (4) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
ミノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン (5) トランス−４−［４−（３−アセトキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (6) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（３−シアノプロピル）−メチルアミ
ノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン (7) トランス−４−［４−（１−アミノカルボニルエチ
ル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (8) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（Ｒ−２，３−ジヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）メチルアミノメチルフェニル］−シクロ
ヘキシルアミン
【００１６】(9) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）イソプロピルアミノメチルフェニル］シクロヘキシ
ルアミン (10)シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン (11)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオロメチルベンゾイル）−シクロヘキシルア
ミン (12)トランス−Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−メ
チル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
ミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン (13)トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン (14)トランス−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン (15)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボニル）−シクロヘキシルアミン (16)トランス−Ｎ−（５−クロロチエニル−２−カルボ
ニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルア
ミン これらの鏡像体、ジアステレオマー及び塩である。
【００１７】調製方法：一般式Ｉの化合物は下記の方法
により調製し得る。 a)一般式II
【００１８】
【化８】
【００１９】（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ3 〜
Ｒ7 は先に定義されたとおりである）の化合物を一般式
III Ｒ2 −Ｙ (III) （式中、Ｒ2 は先に定義されたとおりであり、かつＹは
反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原
子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはスルホニルオ
キシ基を表す）の化合物と反応させることによる方法。
その反応は、適当な溶媒、例えば、エタノール、tert.
ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドまたは上記の溶媒の混合
物中で、必要により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムまたはアルキル化し難いtert. アミン、例え
ば、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下で、０℃
〜100 ℃の温度、好ましくは０〜40℃の温度で都合よく
行われる。 b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 は一般式IV
【００２０】
【化９】
【００２１】（式中、Ｒ9 は水素原子またはメチル基で
あり、かつＲ10はメチル基またはヒドロキシメチル基を
表す）の基を表す）の調製のために、一般式IIの化合物
（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ7 は先に定
義されたとおりである）を一般式Ｖ
【００２２】
【化１０】
【００２３】（式中、Ｒ9 及びＲ10は先に定義されたと
おりである）のエポキシドと反応させることによる方
法。その反応は、適当な溶媒、例えば、エタノール、te
rt. ブタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミドもしくはジメチルスルホキシドまたは上記の溶媒
の混合物中で、０℃〜100 ℃の温度、好ましくは０〜40
℃の温度で都合よく行われる。 c)一般式VI
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ及びＲ3 〜Ｒ7 は
先に定義されたとおりであり、かつＺ1 は反応性脱離
基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素原子もしくは
臭素原子、またはスルホニルオキシ基を表す）の化合物
を一般式VII Ｒ1 Ｒ2 ＮＨ (VII) （式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させることによる方法。その反応は、適
当な溶媒、例えば、エタノール、tert. ブタノール、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドもしくはジメ
チルスルホキシドまたは上記の溶媒の混合物中で、必要
により塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムま
たはアルキル化し難いtert. アミン、例えば、Ｎ−エチ
ルジイソプロピルアミンの存在下で、０℃〜100 ℃の温
度、好ましくは０〜40℃の温度で都合よく行われる。 d)一般式VIII
【００２６】
【化１２】
【００２７】（式中、ｎ、ｍ及びＲ1 〜Ｒ6 は先に定義
されたとおりである）の化合物を一般式IX Ｒ7 −Ａ−Ｘ−Ｚ2 (IX) （式中、Ａ、Ｘ及びＲ7 は先に定義されたとおりであ
り、かつＺ2 は反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、
好ましくは塩素原子、またはイミダゾリド基を表す）の
化合物と反応させることによる方法。Ｚ2 がハロゲン原
子を表す場合、その反応は適当な不活性溶媒、例えば、
ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン等中で、好
ましくは-50 〜50℃の温度で、ハロゲン化水素結合剤、
例えば、三級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カルシ
ウムの存在下で行われる。一般式VIIIの遊離アミンが使
用することができるだけでなく、それらの塩が使用で
き、これからアミンが適当な塩基、例えば、三級有機ア
ミンを使用してその場で遊離し得る。Ｚ2 がイミダゾリ
ド基を表す場合、その反応は不活性溶媒、例えば、キシ
レンまたはテトラヒドロフラン中で、周囲温度〜反応混
合物の沸点の温度で行われることが好ましい。一般式VI
IIの化合物が１個または２個のヒドロキシ基を有する場
合、その反応は、２当量または３当量の一般式IXの化合
物を使用し、そして反応が完結した後に、ヒドロキシ基
から生成されたエステル基を再度ケン化するように変更
されてもよい。
【００２８】このようにして生成されたエステル基のそ
の後の任意のケン化は、水性溶媒、例えば、水、イソプ
ロパノール／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキ
サン／水中で、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムの如きアルカリ金属塩基の存在下で０〜100 ℃
の温度でアルカリ性加水分解により行われることが好ま
しい。本発明により一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 はヒ
ドロキシ置換アルキル基を表す）が得られる場合、これ
は適当なアシル化剤との反応により一般式Ｉの化合物
（式中、Ｒ2 はアルキルカルボニルオキシ基またはアル
コキシカルボニルオキシ基により置換されたアルキル基
を表す）に変換されてもよく、またはそれは酸化により
一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 はアルキルカルボニルメ
チル基を表す）に変換されてもよい。その後のアシル化
は、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドか
らなる溶媒または溶媒の混合物中で、無水酢酸の如き無
水カルボン酸、塩化アセチルの如きカルボン酸ハライド
またはアルキルクロロカーボネートを用いて、必要によ
り無機塩基または三級有機塩基、例えば、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミ
ンまたはピリジン（最後の三つは同時に溶媒として使用
し得る）の存在下で、-25 〜100 ℃の温度、好ましくは
-10 〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００２９】その後の酸化は、適当な溶媒または溶媒の
混合物、例えば、アセトン、ピリジン、水／ピリジン、
氷酢酸、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼンまた
はトルエン中で-20 〜100 ℃の温度で都合よく行われ
る。使用される酸化剤は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド及びトリフルオロ酢酸と組み合わ
せたジメチルスルホキシド（フィツナー−モファット(P
fitzner-Moffat) の酸化）、氷酢酸もしくはアセトン中
のクロム酸、クロロホルム中の二酸化マンガンまたは氷
酢酸、ピリジンもしくはアセトン中の過マンガン酸カリ
ウムであってもよい。上記の方法により調製された一般
式Ｉの化合物は、既知の方法、例えば、結晶化、蒸留ま
たはクロマトグラフィーにより精製、単離し得る。更
に、得られた一般式Ｉの化合物は、所望により無機また
は有機の酸とそれらの酸付加塩、特に医薬用途のために
それらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の
例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン
酸が挙げられる。本発明の一般式Ｉの化合物において、
シクロアルキル環に結合されたアリール基と窒素原子は
エクアトリアル配置またはアキシアル配置のいずれであ
ってもよい。本発明は純粋な異性体及び異なる異性体の
混合物の両方を含む。出発物質 一般式IIの出発化合物は、一般式Ｘ
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ7
は先に定義されたとおりである）の化合物からtert. ブ
トキシカルボニル基を開裂することにより調製し得る。
一般式Ｘの化合物は、一般式XI
【００３２】
【化１４】
【００３３】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ5 は先
に定義されたとおりである）のケトンから出発して、最
初にこれらの化合物を式Ｒ6 ＮＨ2 （式中、Ｒ6 は先に
定義されたとおりである）のアミンで還元的アミン化
し、次いでそれらを一般式IX Ｒ7 −Ａ−Ｘ−Ｚ2 (IX) （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ7 及びＺ2 は先に定義されたとおり
である）のアシル化剤と反応させることにより調製し得
る。一般式XIのケトンは、式XII
【００３４】
【化１５】
【００３５】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたと
おりである）の化合物から出発して、式Ｒ1 ＮＨ2 （式
中、Ｒ1 は先に定義されたとおりである）のアミンで還
元的アミン化し、続いてそのアミノ基をトリメチルクロ
ロシランと反応させ、臭素原子をリチウムと交換し、得
られる有機リチウム化合物を一般式XIII
【００３６】
【化１６】
【００３７】（式中、ｎ、ｍ及びＲ5 は先に定義された
とおりである）の化合物と反応させ、その後、水で開裂
し、tert. ブトキシカルボニル基をアミノ基に導入し、
オレフィン性二重結合を、水素化触媒として例えば、パ
ラジウム／硫酸バリウムを使用して接触水素化し、最後
にエチレンケタールを加水分解することにより調製し得
る。一般式VIの出発化合物（式中、Ｒ3 及びＲ4 は夫々
水素原子を表し、ｎ、ｍ、Ｒ5 及びＸは先に定義された
とおりであり、Ｒ6 、Ｒ7 及びＡはハロゲン化水素酸感
受性基、例えば、アリル基、プロパルギル基、クロロプ
ロピル基、アルケニレン基またはアルキニレン基を除い
て先に示された意味を有し、基Ｚ1 −ＣＨ（Ｒ3 ）−は
シクロアルキル基に対して４位にあり、かつＺ1 は塩素
原子を表す）は、一般式XIV
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中、Ｒ4 は水素原子を表し、ｎ、ｍ、
Ｒ5 及びＸは先に定義されたとおりであり、かつＲ6 、
Ｒ7 及びＡは上記のハロゲン化水素酸感受性基を除いて
先に示された意味を有する）の化合物のクロロメチル化
により調製し得る。一般式VIの化合物（式中、ｎ、ｍ、
Ａ、Ｘ及びＲ3 〜Ｒ7 は先に定義されたとおりであり、
かつＺ1 は臭素原子またはスルホニルオキシ基を表す）
の調製の別法は、一般式XV
【００４０】
【化１８】
【００４１】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は先に定義されたと
おりである）の化合物を、上記の式Ｘの化合物につき記
載された反応順序と同様にして、一般式XVI
【００４２】
【化１９】
【００４３】（式中、ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ及びＲ3 〜Ｒ7 は
先に定義されたとおりである）の化合物に変換し、次い
でそのヒドロキシ基をスルホニルオキシ基に変換し、ま
たはそれを臭素原子により置換することからなる。一般
式VIIIの出発化合物は、最初に一般式XVI の化合物（式
中、ｎ、ｍ及びＲ 3 〜Ｒ6 は先に定義されたとおりであ
り、かつ基−Ｘ−Ａ−Ｒ7 はtert. ブトキシカルボニル
基により置換されている）を生成し、それらを相当する
スルホニルオキシ化合物を経由して一般式XVII
【００４４】
【化２０】
【００４５】（式中、ｎ、ｍ及びＲ1 〜Ｒ6 は先に定義
されたとおりである）の化合物に変換し、その後、その
tert. ブトキシカルボニル基を開裂することにより調製
し得る。一般式XIV の出発化合物は、最初に一般式XVII
I
【００４６】
【化２１】
【００４７】（式中、ｎ、ｍ、Ｒ4 及びＲ5 は先に定義
されたとおりである）の化合物を式Ｒ6 ＮＨ2 （式中、
Ｒ6 は先に定義されたとおりである）のアミンで還元的
アミン化し、続いて得られる化合物を一般式IX Ｒ7 −Ａ−Ｘ−Ｚ2 (IX) （式中、Ａ、Ｘ、Ｒ7 及びＺ2 は先に定義されたとおり
である）のアシル化剤と反応させることにより得ること
ができる。また、一般式XIV の化合物（式中、ｎ、ｍ、
Ａ、Ｘ、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ7 は先に定義されたとおりで
あり、かつＲ6 は水素原子を表す）が最初に調製されて
もよく、次いでこれらが式Ｒ6 −Ｙのアルキル化剤（式
中、Ｒ6 は水素原子を除いて上記の意味を有し、かつＹ
は反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子、例えば、塩素
原子、臭素原子もしくはヨウ素原子、またはスルホニル
オキシ基である）と反応させられてもよい。
【００４８】一般式Ｉの化合物は重要な生物学的性質を
有する。それらはコレステロール生合成のインヒビタ
ー、特に酵素２，３−エポキシスクアレンラノステロー
ルサイクラーゼのインヒビターである。それらの生物学
的性質を考慮して、それらは脂肪過剰血、特にコレステ
ロール過剰血、リポタンパク質過剰血及びトリグリセリ
ド過剰血並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血
管病変及びそれらの続発症、例えば、冠心臓疾患、脳虚
血、間欠性跛行、壊疽、等の治療及び予防に特に適して
いる。これらの疾患の治療に関し、一般式Ｉの化合物は
単一治療のために単独で使用されてもよく、またその他
のコレステロールまたは脂質低下性物質と共に使用され
てもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤として
投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤と
して座薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な
組み合わせ成分は、例えば、 −胆汁酸結合樹脂、例えば、コレスチラミン、コレスチ
ポール、等、 −コレステロール吸収を抑制する化合物、例えば、シト
ステロール及びネオマイシン、 −コレステロール生合成を阻害する化合物、例えば、ロ
バスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、等の如
きHMG-CoA レダクターゼインヒビター、 −スクアレンエポキシダーゼインヒビター、例えば、NB
598及び類縁化合物及びまた −スクアレンシンセターゼインヒビター、例えば、イソ
プレノイド−（ホスフィニルメチル）ホスホネート類の
代表的な物質及びスクアレスタチンである。 挙げることができる更に別の可能な組み合わせ成分は、
フィブレート類、例えば、クロフィブレート、ベザフィ
ブレート、ゲムフィブロジル、等、並びにニコチン酸、
その誘導体及び類縁体、例えば、アシピモックス及びプ
ロブコールである。
【００４９】加えて、一般式Ｉの化合物は、過度の細胞
増殖と関連する疾患の治療に適している。コレステロー
ルは必須の細胞成分であり、細胞増殖、即ち細胞分裂に
充分な量で存在する必要がある。コレステロール生合成
の抑制による細胞増殖の抑制は、最初に記載されたよう
に、スタチン型ロバスタチンのHMG-CoA レダクターゼイ
ンヒビターを使用して平滑筋細胞の例により説明され
る。過度の細胞増殖と関連する疾患の主要な例は、癌腫
症である。細胞培養及び生体内の実験において、HMG-Co
A レダクターゼインヒビターによる血清コレステロール
の低下またはコレステロール生合成の介入は腫瘍増殖を
低下することが示されていた(Lancet 339, 1154-1156
［1992］）。それ故、本発明の式Ｉの化合物は、それら
のコレステロール生合成抑制活性のために癌腫症の治療
に潜在的に適している。それらは、この目的のために、
または既知の治療原理を支持するために単独で使用し得
る。記載し得る別の例は、過剰増殖性皮膚疾患、例え
ば、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮癌、角化症及び角質化
疾患である。本明細書で使用される“乾癬”という表現
は、皮膚の調節機構を変化する過剰増殖性の炎症皮膚疾
患を意味する。特に、外傷が形成され、これは表皮の増
殖の一次変化及び二次変化、皮膚の炎症反応並びに調節
分子、例えば、リンホカイン及び炎症因子の発現を含
む。乾癬性皮膚は、表皮細胞の増大されたターンオーバ
ー、肥大表皮、真皮層への炎症細胞浸潤物の異常な角質
化及び表皮への多形核白血球浸潤（これは基底細胞サイ
クルの増加を生じる）を形態学上特徴としている。ま
た、角質増殖性細胞及び錯角化性細胞が存在する。“角
化症”、“基底細胞癌”、“扁平上皮癌”及び“角質化
疾患”という表現は、皮膚細胞の増殖及び分化の調節機
構が妨げられるような過剰増殖性皮膚疾患に関する。
【００５０】式Ｉの化合物は、皮膚過剰増殖の拮抗物質
として、即ち、ヒトのケラチノサイトの過剰増殖を抑制
する薬剤として活性である。この結果として、これらの
化合物は、過剰増殖性皮膚疾患、例えば、乾癬、基底細
胞癌、角質化疾患及び角化症の治療用の薬剤として適し
ている。これらの疾患の治療のために、式Ｉの化合物は
経口投与または局所投与でき、またそれらは単一治療の
形態で単独で、または既知の活性化合物と組み合わせて
使用し得る。更に注目に値する例は過剰増殖性血管疾
患、例えば、PTCA（経皮の経内腔の(transluminal)冠状
血管形成）またはバイパス手術の如き外科手段により引
き起こされる狭窄及び血管閉塞であり、これらは平滑筋
細胞の増殖に基くものである。最初に記載したように、
この細胞増殖はスタチン型のHMG-CoA レダクターゼイン
ヒビター、例えば、ロバスタチンにより抑制し得ること
が知られている。コレステロール生合成に対するそれら
の抑制作用に鑑みて、一般式Ｉの化合物はまたこれらの
疾患の治療及び予防に適しており、この場合、それらは
単独で、または既知の活性化合物、例えば、静脈内投与
されるヘパリンと組み合わせて、好ましくは経口投与で
使用し得る。
【００５１】本発明の一般式Ｉの化合物の更に可能な用
途は、胆石の病気の予防及び治療である。胆石の形成
は、胆汁液中のコレステロールの最高溶解度を越える胆
汁中のコレステロール濃度により引き起こされ、胆石の
形態でコレステロールの沈殿を生じる。フィブレート類
の低脂質血薬は胆汁による中性ステロイドの増大された
分泌をもたらし、また胆石形成の感受性を増大する。こ
れとは対照的に、ロバスタチンまたはプラバスタチンの
如きコレステロール生合成インヒビターは増大された胆
石形成をもたらさないが、胆汁中のコレステロール濃度
の低下を生じ、こうして胆石形成の可能性の目安である
所謂胆石形成指数を低下し得る。これがGut 31, 348-35
0 ［1990］及びZ.Gastroenterol. 29,242-245 ［1991］
に記載されている。更に、特にウルソデオキシ胆汁酸と
組み合わせて、胆石の溶解におけるロバスタチンの有効
性が、Gastroenterology 102, No.4, Pt.2,A 319［199
2］に記載されている。それ故、それらの作用の様式に
鑑みて、一般式Ｉの化合物はまた胆石の病気の予防及び
治療に重要である。それらは単独で、または既知の治
療、例えば、ウルソデオキシ胆汁酸による治療、または
衝撃波切石術と組み合わせて、好ましくは経口投与によ
り使用し得る。
【００５２】最後に、一般式Ｉの化合物は、病因性菌
類、例えば、カンジダ・アルビカンス(Candida albican
s)、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger) 、ト
リコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton ment
agrophytes) 、ペニシリウム種、カルドスポリウム種、
等による感染症の治療に適している。前記のように、菌
類生物中のステロール生合成の最終生産物はコレステロ
ールではなく、エルゴステロールであり、これは菌類細
胞膜の保全性及び機能に必須である。それ故、エルゴス
テロール生合成の抑制は増殖障害をもたらし、おそらく
菌類生物の破壊をもたらす。真菌症の治療に関して、一
般式Ｉの化合物は経口投与または局所投与し得る。それ
らは単独で、または既知の抗真菌活性化合物、特にステ
ロール生合成のその他の段階に介入する抗真菌活性化合
物、例えば、スクアレンエポキシダーゼインヒビターで
あるテルビナフィン及びナフチフィンまたはアゾール型
のラノステロール14α−デメチラーゼインヒビター、例
えば、ケトコナゾール及びフルコナゾールと組み合わせ
て使用し得る。一般式Ｉの化合物の更に可能な用途は、
家禽の育成における適用に関する。ニワトリの産卵にお
いてHMG-CoA レダクターゼインヒビターであるロバスタ
チンの投与による卵のコレステロール含量の低下が記載
されている（FASEB Journal 4,A 533,Abstracts 1543
［1990］）。低コレステロール卵の生産は重要である。
何となれば、生体のコレステロール負荷は、低下された
コレステロール含量を有する卵により、飼育習慣の変化
を生じないで低下し得るからである。コレステロール生
合成に対するそれらの抑制作用の結果として、一般式Ｉ
の化合物はまた低コレステロール卵の生産のための家禽
飼育に使用でき、これらの物質は添加剤として飼料に投
与されることが好ましい。
【００５３】一般式Ｉの化合物の生物活性を下記の方法
により測定した。 I.ジギトニン沈殿性のステロイド中の14C-アセテートと
り込みの抑制の測定方法 ３日間の培養後に、ヒト肝癌細胞(HEP-G2)を無コレステ
ロール培地中で16時間刺激する。試験すべき物質（ジメ
チルスルホキシドに溶解、最終濃度0.1 ％）をこの刺激
期間中に添加する。200 μモル/lの２−14C-アセテート
の添加後に、その混合物を37℃で更に２時間再度インキ
ュベートする。細胞を分離し、ステロールエステルを加
水分解し、抽出後に、ジギトニンを使用してステロール
を沈殿させる。ジギトニン沈殿性のステロイド中にとり
込まれた14C-アセテートをシンチレーション測定により
測定する。抑制作用を10-7モル/l及び10-8モル/lの試験
濃度で研究した。例えば、一般式Ｉの下記の化合物Ａ〜
Ｑはこれらの試験濃度で良好な抑制効果、例えば、10-7
モル/lの試験濃度で少なくとも50％の抑制効果を示すこ
とがわかった。
【００５４】Ａ＝トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシ
エチル）メチルアミノメチルフェニル］−シクロヘキシ
ルアミン Ｂ＝トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン Ｃ＝トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン Ｄ＝トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
ミノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン Ｅ＝トランス−４−［４−（３−アセトキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロベン
ゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン Ｆ＝トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（３−シアノプロピル）−メチルアミ
ノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン Ｇ＝トランス−４−［４−（１−アミノカルボニルエチ
ル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン Ｈ＝トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（Ｒ−２，３−ジヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）メチルアミノメチルフェニル］−シクロ
ヘキシルアミン Ｉ＝トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）イソプロピ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン Ｋ＝シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン Ｌ＝トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−トリフルオロメチルベンゾイル）−シクロヘキシルア
ミン
【００５５】Ｍ＝トランス−Ｎ−シクロヘキシルカルボ
ニル−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン Ｎ＝トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン Ｏ＝トランス−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン Ｐ＝トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カル
ボニル）−シクロヘキシルアミン Ｑ＝トランス−Ｎ−（５−クロロチエニル−２−カルボ
ニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルア
ミン 上記の化合物が14C-アセテートのとり込みを抑制する率
（％）が下記の表に示される。
【００５６】
【表１】 モル/l 10-7 10-8 Ａ -88 -80 Ｂ -82 -77 Ｃ -77 -36 Ｄ -77 -47 Ｅ -75 -40 Ｆ -82 -61 Ｇ -86 -61 Ｈ -88 -58 Ｉ -87 -60 Ｋ -76 -35 Ｌ -83 -50 Ｍ -77 -41 Ｎ -78 -40 Ｏ -77 -49 Ｐ -73 -37 Ｑ -80 -62
【００５７】前記のように、酵素２，３−エポキシスク
アレン−ラノステロールサイクラーゼのインヒビターが
それらの構造に関して文献に時折記載されているが、こ
れらは本発明の式Ｉの化合物とは極めて大きく異なって
いる。一般式Ｉの化合物に構造上最も密接に関連する化
合物が欧州特許第0468457 号明細書に記載されている。
それ故、比較のために、この刊行物の実施例１を10-5モ
ル/l及び10-6モル/lの試験濃度で上記の測定方法により
試験した。ここで実測された41％及び13％の抑制値は、
これらの化合物が本発明の一般式Ｉの化合物よりも明ら
かに劣っていることを示す。
【００５８】 II. 経口投与後のラットにおける生体内効果の測定 酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノステロールサイ
クラーゼの抑制は、肝臓及び血漿中の２，３−エポキシ
スクアレン量の増加を生じる。それ故、生成された２，
３−エポキシスクアレンの量は、全動物中の有効性の直
接の目安として利用できる。その測定を下記の方法によ
り行う。1.5 ％の濃度の水性メチルセルロース中に懸濁
された試験物質を胃チューブにより雄のウィスター・ラ
ット（体重160 〜190g) に投与する。投与の５時間後
に、静脈叢から血液を眼窩後方から得る。血漿をブライ
(Bligh) 及びダイエル(Dyer)の方法（Canad.J.Biochem.
Physiol.37, 912,［1959］）により抽出し、プレカラム
により精製し、次いでHPLCにより分析する。得られたピ
ークを同定し、較正物質により定量化する。内部標準物
質を使用して結果の再現性を調べる。0.1mg/kg及び1.0m
g/kgの濃度を使用して研究を行った。例えば、上記の物
質Ａ〜Ｉに関する結果を下記の表にまとめる。
【００５９】
【表２】 血漿（ラット）中の２，３−エポキシスクアレンの濃度（μg/ml） mg/kg 0.1 1.0 Ａ 1.35 4.55 Ｂ 1.28 4.83 Ｃ 0.75 3.01 Ｄ 0.71 4.11 Ｅ 1.01 4.37 Ｆ 0.73 3.07 Ｇ 0.41 1.42 Ｈ 0.79 1.46 Ｉ 1.50 1.71
【００６０】測定可能な２，３−エポキシスクアレン量
は実験条件下で対照動物中で生じなかった。現在、文献
に記載された酵素２，３−エポキシスクアレン−ラノス
テロールサイクラーゼのインヒビターのいずれもが全動
物中のコレステロール生合成に対する抑制活性を備えて
いなかった。
【００６１】III.正常脂肪血(normolipaemic) のゴール
デンハムスター中の脂質低下 雄のゴールデンハムスターを12日間にわたって無コレス
テロールハムスター食で随時飼育する。試験すべき物質
を0.01〜0.10％の濃度で飼料に混合する。実験期間の終
了時に、全コレステロール、HDL 画分そしてまたVLDL+L
DL画分を通常の方法により測定し、比較のために試験物
質を含まない対照群飼料を使用する。上記の化合物Ａの
低脂血活性を試験した。結果を下記の表にまとめる。
【００６２】
【表３】濃度 全コレステロール VLDL+LDL HDL 0.01％ -21.8 ％ -28.8 ％ -17.3 ％ 0.03％ -28.6 ％ -42.9 ％ -23.6 ％0.10％ -35.1 ％ -42.5 ％ -30.6 ％
【００６３】化合物Ａ〜Ｉは治癒量で無毒性であること
が明らかであった。例えば、化合物Ｄ及びＨは、４日間
で毎日１回の100mg/kgの経口投与後にマウスで毒性作用
を示さなかった。医薬用途に関して、一般式Ｉの化合物
は、それ自体知られている方法で経口投与、直腸投与及
び局所投与用の通例の医薬製剤形態に混入し得る。経口
投与用の製剤として、例えば、錠剤、被覆錠剤及びカプ
セルが挙げられる。直腸投与に関して座薬が好ましい。
毎日の投薬量は体重60kgのヒトの場合１〜1200mgである
が、体重60kgのヒトの場合５〜100mg の毎日の投薬量が
好ましい。毎日の投薬量は１〜３回の個々の投薬量に分
けられることが好ましい。局所使用の場合、これらの化
合物は、毎日約１〜1000mg、特に10〜300mg の活性化合
物を含む製剤中に投与し得る。毎日の投薬量は１〜３回
の個々の投薬量に分けられることが好ましい。局所製剤
として、皮膚への薬剤の適用のためにゲル、クリーム、
ローション、軟膏、粉末、エーロゾル及びその他の通常
の製剤が挙げられる。局所適用のための活性化合物の量
は製剤１ｇ当たり１〜50mg、好ましくは製剤１ｇ当たり
５〜20mgである。皮膚への適用の他に、本発明の局所製
剤はまた局所治療を受けやすい粘膜の治療に使用し得
る。例えば、局所製剤は、口、下部結腸、等の粘膜に適
用し得る。
【００６４】低コレステロール卵を生産するための家禽
育成における使用に関して、一般式Ｉの活性化合物は、
適当な食品添加剤として常法により動物に投与される。
仕上飼料中の活性化合物の濃度は通常0.01〜１％、好ま
しくは0.05〜0.5 ％である。活性化合物は、そのまま飼
料に添加し得る。活性化合物に加えて、必要により通例
のビタミン／ミネラル混合物の他に、本発明のニワトリ
の産卵用の食品は、こうして、例えば、トウモロコシ、
大豆粉、肉粉、飼料脂肪及び大豆油を含んでもよい。上
記の式Ｉの化合物の一種が0.01〜１％、好ましくは0.05
〜0.5 ％の濃度で活性化合物としてこの飼料に混合され
る。下記の実施例は本発明を更に詳しく説明するのに利
用できる。明記されたＲf値は、E.メルク(E.Merck of D
armstadt)から得られた調製プレート、更に詳しくは、
a)アルミナF-254 （型Ｅ） b)シリカゲル60 F-254で測定された。
【００６５】
【実施例】
出発物質の調製の例例Ａ ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）−シクロヘキサノン トルエン中のメチルアミンの８％溶液800 mlを、氷で冷
却しながら、４−ブロモベンズアルデヒド100g及びモレ
キュラーシーブ（３Å）300gに添加する。その混合物を
周囲温度で一夜攪拌し、吸引濾過してモレキュラーシー
ブを除去し、溶媒を蒸発させて除く。残渣を氷冷メタノ
ール1.4 リットルに溶解し、ホウ水素化ナトリウム48g
を氷で冷却しながら数回に分けて添加する。次いでその
混合物を０℃で30分間攪拌し、10℃で１時間攪拌し、周
囲温度で２時間攪拌し、次いで蒸発、乾燥し、残渣を氷
水中に吸収させ、半濃塩酸で酸性にし、エーテルで２回
抽出する。エーテルを廃棄し、水相を冷却しながら濃厚
な水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、次いでエー
テルで３回抽出する。有機相を水洗し、飽和食塩液で洗
浄し、乾燥し、蒸発させる。Ｎ−メチル−４−ブロモベ
ンジルアミン96.8gを無色の油の形態で得る。この生成
物を無水テトラヒドロフラン466 mlに溶解し、-15 〜-2
0 ℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの1.6Mの溶液
300 mlを滴下して添加する。その直後に、同温度で、ト
リメチルクロロシラン52.5g を滴下して添加し、得られ
る混合物を10分間攪拌する。次いで、-75 〜-65 ℃で、
上記のｎ−ブチルリチウム溶液更に320 mlを滴下して添
加し、その混合物を-75 ℃で更に20分間攪拌し、次い
で、-75 〜-65 ℃で、無水テトラヒドロフラン225 ml中
の１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケター
ル76g の溶液を滴下して添加する。この温度で30分間攪
拌した後、その混合物を周囲温度に戻し、次いで水に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水洗し、飽和
食塩液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をエーテル
で結晶化させる。融点98〜100 ℃を有する４−ヒドロキ
シ−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）−シクロ
ヘキサノン−エチレンケタール87.1gを得る。
【００６６】この生成物を、水分離が停止するまで（約
2.5 時間) 、水分離器を使用してトルエン1200ml及びエ
チレングリコール200 ml中でｐ−トルエンスルホン酸6
5.7gと一緒に還流させ、次いで冷却し、その溶液を酢酸
エチルで希釈する。それを水酸化ナトリウム溶液、水そ
して飽和食塩液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。油状残
渣を無水テトラヒドロフラン700 mlに溶解し、ジ-tert.
ブチルピロカーボネート75g を数回に分けて添加し、そ
の混合物を周囲温度で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ
て除き、残渣をエーテルに溶解し、水洗し、乾燥させ、
そしてエーテルを蒸発させて除く。４−（４−tert. ブ
トキシカルボニル−メチルアミノメチルフェニル）−シ
クロヘキサ−３−エノン−エチレンケタール122gを無色
の油の形態で得る。この生成物をメタノール400 mlと酢
酸エチル400 mlの混合物に溶解し、15g のパラジウム／
硫酸バリウムの存在下で周囲温度で５バールの水素圧の
もとに水素化する。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させて除
く。残渣を低温でジイソプロピルエーテルで再結晶す
る。４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミ
ノメチルフェニル）−シクロヘキサノン−エチレンケタ
ール88g を得る。融点117 〜118 ℃。この生成物47.5g
をアセトン900 ml、水90ml及びピリジニウム−ｐ−トル
エンスルホネート4.5gと一緒に16時間還流させる。冷却
し、水を添加した後、アセトンを蒸発させて除き、水性
混合物を酢酸エチルと合わせる。有機相を水で２回抽出
し、飽和食塩液で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。石油エ
ーテルで再結晶した後、標題化合物34g を得る。融点62
〜64℃。
【００６７】同様にして下記の化合物を得た。 a)４−（３−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノ
メチルフェニル）−シクロヘキサノン ３−ブロモベンズアルデヒド、メチルアミン及び１，４
−シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタールから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.38( シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
3:1,v:v) b)４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル−メチル
アミノエチル）フェニル］−シクロヘキサノン ４−ブロモアセトフェノン、メチルアミン及び１，４−
シクロヘキサンジオン−モノエチレンケタールから調製
した。油。 Ｒf 値：0.35( シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
3:1,v:v)
【００６８】例Ｂ ４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）シクロヘキサノ
ン ヒドロキシ基を保護するために、最初に４−ブロモベン
ジルアルコール31g(0.166 モル) を、文献により知られ
ている方法により、ジヒドロピランと反応させることに
より（テトラヒドロフラン200 ml、１，２−ジヒドロピ
ラン50ml、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、周囲温度
で48時間攪拌）相当するテトラヒドロピラニルエーテル
に変換する。得られた生成物を、例Ａに記載したよう
に、ｎ−ブチルリチウム及び１，４−シクロヘキサンジ
オン−モノエチレンケタールと反応させる。４−ヒドロ
キシ−４−［４−（２−ピラニルオキシメチルフェニ
ル）シクロヘキサノン−エチレンケタール58g(理論値の
81％) を得る。融点99〜101 ℃。ピリジン30ml中のこの
生成物3.5gを、氷で冷却しながら塩化チオニル2.2 mlと
合わせる。得られる油(2.7g)（これは二種の物質の混合
物である）を酢酸エチル40mlとメタノール20mlの混合物
中でパラジウム／炭酸カルシウム1.5gの存在下で周囲温
度で５バールの水素圧のもとに水素化する。得られる油
(2.4g)を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート0.
2gを含むアセトン40mlと水10ml中で一夜還流させる。粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル／石油エーテル=1:1,v:v) により精製する。標題
化合物1.0gを得る。融点58〜60℃。
【００６９】例Ｃ シス−及びトランス−４−（４−tert. ブトキシカルボ
ニル−メチルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシク
ロヘキシルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノン6.3g(0.02 モル) を、
４−ブロモベンズアルデヒドに関して例Ａに記載された
方法でメチルアミン及びホウ水素化ナトリウムと反応さ
せる。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（酸
化アルミニウム、酢酸エチル／メタノール=20:1 〜1:1,
v:v)により精製する。最初に、少量のシス−異性体を無
色の油として得る。 Ｒf 値：0.56（アルミナ、酢酸エチル／メタノール=24:
1,v:v) 次いで、別の画分として、標題化合物のトランス−異性
体4.0g（理論値の60.2％) を無色の油の形態で得る。 Ｒf 値：0.34（アルミナ、酢酸エチル／メタノール=24:
1,v:v)
【００７０】同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシク
ロヘキシルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとシクロプロピルアミ
ンから調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.51（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
4:1,v:v) b)トランス−Ｎ−アリル−４−（４−tert. ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシ
ルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとアリルアミンから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.52（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
3:1,v:v) c)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−プロパルギルシクロ
ヘキシルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとプロパルギルアミン
から調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.39（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
3:1,v:v) d)トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニ
ル−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−メチルシ
クロヘキシルアミン ４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル−メチルア
ミノエチル）−フェニル］−シクロヘキサノンとメチル
アミンから調製した。油。 Ｒf 値：0.5 （アルミナ、酢酸エチル／メタノール=10:
1,v:v)
【００７１】e)トランス−４−（３−tert. ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチル
シクロヘキシルアミン ４−（３−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとメチルアミンから調
製した。無色の油。 f)トランス−Ｎ−メチル−４−フェニルシクロヘキシル
アミン ４−フェニルシクロヘキサノンとメチルアミンから調製
した。 融点：40℃ g)トランス−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルシクロ
ヘキシルアミン ４−フェニルシクロヘキサノンとシクロヘキシルアミン
から調製した。 融点：68〜70℃ h)トランス−Ｎ−イソプロピル−４−フェニルシクロヘ
キシルアミン ４−フェニルシクロヘキサノンとイソプロピルアミンか
ら調製した。 融点：61〜63℃ i)トランス−Ｎ−ヘキシル−４−フェニルシクロヘキシ
ルアミン ４−フェニルシクロヘキサノンとヘキシルアミンから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.25（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
9:1,v:v)
【００７２】j)トランス−Ｎ−ネオペンチル−４−フェ
ニルシクロヘキシルアミン ４−フェニルシクロヘキサノンとネオペンチルアミンか
ら調製した。無色の油。 k)トランス−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−
Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン ４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）シクロヘキサノ
ンとメチルアミンから調製した。 融点：131 〜134 ℃ l)トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミン ４−フェニルシクロヘキサノンとベンジルアミンから調
製し、その後、Ｎ−ベンジル基を触媒により除去した
（パラジウム／木炭）。 融点：46〜48℃から焼結 m)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキシ
ルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとエチルアミンから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.45（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v:v) n)トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−tert. ブトキシ
カルボニル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンとベンジルアミンから
調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.45（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
2:1,v:v) o)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）シクロヘキシルアミン ４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメ
チルフェニル）シクロヘキサノンと４−フルオロベンジ
ルアミンから調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.43（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
5:1,v:v)
【００７３】例Ｄ トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン8g(0.024モル) をエーテル300 ml中でトリエチル
アミン2.7g(0.026モル) の存在下で４−クロロベンゾイ
ルクロリド4.6g(0.026モル) と反応させる。標題化合物
10.3g を得る。融点152 〜154 ℃。同様にして下記の化
合物を調製した。 a)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルシクロ
ヘキシルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：151 〜152 ℃ b)トランス−Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−（４−tert.ブトキシカルボニルメチルアミ
ノメチルフェニル）−シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−アリル−４−（４−tert. ブトキシカル
ボニルメチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルア
ミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。無
色の油。 Ｒf 値：0.43（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
2:1,v:v)
【００７４】c)トランス−４−（４−tert. ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−
クロロベンゾイル）−Ｎ−プロパルギルシクロヘキシル
アミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−プロパルギルシクロヘ
キシルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製
した。無色の油。 Ｒf 値：0.46（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
2:1,v:v) d)トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニ
ル−メチルアミノエチル）フェニル］−Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル
−メチルアミノエチル）フェニル］−Ｎ−メチルシクロ
ヘキシルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調
製した。 融点：172 〜174 ℃ e)トランス−４−（３−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾ
イル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−（３−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。 融点：134 〜135 ℃ f)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−メチル−４−フェニルシクロヘキシルア
ミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。 融点：138 〜140 ℃
【００７５】g)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルシクロヘキシ
ルアミン トランス−Ｎ−シクロヘキシル−４−フェニルシクロヘ
キシルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製
した。 融点：164 〜166 ℃ h)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−イソ
プロピル−４−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−イソプロピル−４−フェニルシクロヘキ
シルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：130 〜132 ℃ i)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ヘキ
シル−４−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ヘキシル−４−フェニルシクロヘキシル
アミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。 融点：105 ℃ j)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ネオ
ペンチル−４−フェニルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ネオペンチル−４−フェニルシクロヘキ
シルアミンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製し
た。無色の結晶。
【００７６】k)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−（４−ヒドロキシメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミンと４−クロロベンゾイル
クロリドから調製した。 融点：211 〜213 ℃ l)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−フェ
ニルシクロヘキシルアミン トランス−４−フェニルシクロヘキシルアミンと４−ク
ロロベンゾイルクロリドから調製した。 融点：232 〜234 ℃ m)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと４−クロロベンゼンスルホン酸クロリドから調
製した。 融点：105 〜106 ℃ n)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（４−
tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−tert. ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシ
ルアミンと塩化アセチルから調製した。油。 Ｒf 値：0.66（アルミナ、酢酸エチル／石油エーテル=
1:3,v:v)
【００７７】o)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−フ
ルオロベンジル）−４−（４−tert. ブトキシカルボニ
ル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミ
ン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）シクロヘキシルアミンと塩化アセチルから調製し
た。無色の油。 p)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベン
ジル）−Ｎ−メタンスルホニルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−シクロヘキシルアミンとメタンスルホン酸クロリ
ドから調製した。無色の油。 q)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
フェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと４−フェニル−３−ブテノイルクロリドから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.5 （シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
=1:1,v:v) r)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−
フェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−エチルシクロヘキシル
アミンと４−フェニル−３−ブテノイルクロリドから調
製した。無色の油。 Ｒf 値：0.74（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
2:1,v:v)
【００７８】s)トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フ
ェニル−３−ブテノイル）−４−（４−tert. ブトキシ
カルボニル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−ベンジル−４−（４−tert. ブトキシカ
ルボニル−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシ
ルアミンと４−フェニル−３−ブテノイルクロリドから
調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.26（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:1,v:v:v) t)シス−４−（４−tert. ブトキシカルボニルメチルア
ミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン シス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルア
ミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ンと４−クロロベンゾイルクロリドから調製した。 融点：98〜100 ℃ u)トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−
メチルシクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンとヘキサン酸クロリドから調製した。 融点：83〜85℃ v)トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニ
ル−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル
−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−メチルシク
ロヘキシルアミンと４−クロロベンゼンスルホン酸クロ
リドから調製した。 融点：55℃
【００７９】例Ｅ トランス−Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）シクロヘキシ
ルアミン トランス−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ
−メチルシクロヘキシルアミン15.3g をテトラヒドロフ
ラン250 ml中でジ−tert. ブチルピロカーボネート16.7
g と反応させる。標題化合物17.7g を得る。融点111 〜
113 ℃。例Ｆ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチル
−４−フェニルシクロヘキシルアミン ジメチルホルムアミド20ml中のトランス−Ｎ−（４−ク
ロロベンゾイル）−４−フェニルシクロヘキシルアミン
1gを55％の水素化ナトリウム0.14g と混合し、15分後に
ヨウ化エチル0.62g を添加する。周囲温度で１時間後
に、その反応溶液を蒸発させ、残渣を水に吸収させ、酢
酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発させる。カ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／
酢酸エチル=4:1〜3:1,v:v)による精製後に、標題化合物
0.73g を得る。融点127 〜129 ℃。
【００８０】例Ｇ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−クロロメチルフェニル）−シクロヘキシル
アミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−フェニルシクロヘキシルアミン33.8g 、パラホル
ムアルデヒド24.3g 及び塩化亜鉛24.3g を周囲温度で塩
化メチレン1300ml中に懸濁させ、そして2.5 時間の期間
にわたって塩化水素を導入し、その間に温度は29℃まで
上昇する。得られた溶液を一夜攪拌し、氷水1500mlに注
ぎ、次いで相分離が得られるまで攪拌する。有機相を水
洗し、乾燥し、蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルで
再結晶する。標題化合物30.1g を得る。融点174 〜176
℃。 同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シク
ロヘキシル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロ
ヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−フェニルシクロヘキシルアミンとパラホ
ルムアルデヒドから調製した。 融点205 〜209 ℃ b)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−イソ
プロピル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘ
キシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−イソプ
ロピル−４−フェニルシクロヘキシルアミンとパラホル
ムアルデヒドから調製した。 融点160 〜163 ℃
【００８１】c)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−ヘキシル−４−（４−クロロメチルフェニ
ル）−シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ヘキシ
ル−４−フェニルシクロヘキシルアミンとパラホルムア
ルデヒドから調製した。 融点119 ℃ d)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ネオ
ペンチル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘ
キシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ネオペ
ンチル−４−フェニルシクロヘキシルアミンとパラホル
ムアルデヒドから調製した。 Ｒf 値：0.49（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
=4:1,v:v) e)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４
−クロロメチルフェニル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−フェニ
ルシクロヘキシルアミンとパラホルムアルデヒドから調
製した。 融点240 ℃；230 ℃から焼結 f)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチ
ル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキシル
アミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチル
−４−フェニルシクロヘキシルアミンとパラホルムアル
デヒドから調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.38（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル
=3:1,v:v)
【００８２】例Ｈ トランス−４−（４−ブロモメチルフェニル）−Ｎ−
（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）シクロヘキシ
ルアミン710mg を塩化メチレン20ml中でテトラブロモメ
タン723mg 及びトリフェニルホスフィン572mg と反応さ
せる。標題化合物250mg を得る。融点181 〜183 ℃。例Ｉ トランス−Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−４−（４−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）
シクロヘキシルアミン 塩化メチレン120 ml中のトランス−Ｎ−tert. ブトキシ
カルボニル−Ｎ−メチル−４−（４−ヒドロキシメチル
フェニル）シクロヘキシルアミン15.4g を０℃でメタン
スルホン酸クロリド4.5 mlと混合し、次いで塩化メチレ
ン20ml中のトリエチルアミン8.1 mlを徐々に滴下して添
加する。一夜攪拌した後、水を添加し、有機相を水洗
し、乾燥し、蒸発により濃縮する。低温でジイソプロピ
ルエーテルで再結晶した後、標題化合物12.1g を得る。
融点138 〜139 ℃。
【００８３】例Ｋ トランス−Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−４−（４−メタンスルホニルオキシメチルフェニル）
シクロヘキシルアミン6.0g、炭酸カリウム4.2g及びＮ−
メチル−３−ヒドロキシプロピルアミン1.6gを一緒にジ
メチルホルムアミド50ml中で50℃に加熱する。その混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相の乾燥後
に、溶媒を除去し、石油エーテルで再結晶して、標題化
合物7.1gを得る。融点63〜65℃。例Ｌ トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン トランス−Ｎ−tert. ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン7.1gを塩化メチ
レン150 ml中で周囲温度でトリフルオロ酢酸20mlと合わ
せる。２時間後、氷及び6Nの水酸化ナトリウム溶液を添
加し、有機相を分離し、洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
残渣をエーテルで再結晶した後、標題化合物3.1gを得
る。融点144 〜146 ℃。
【００８４】例Ｍ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン10.3gを例Ｌに
記載したようにしてトリフルオロ酢酸と反応させる。標
題化合物8.12gを得る。融点149 〜151 ℃。 同様にして下記の化合物を調製した。 a)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シク
ロプロピル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキシルアミンとトリ
フルオロ酢酸から調製した。粘稠な樹脂。 b)トランス−Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロ
ヘキシルアミン トランス−Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルアミノ
メチルフェニル）シクロヘキシルアミンとトリフルオロ
酢酸から調製した。無色の油。
【００８５】c)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−プロパルギル−４−（４−メチルアミノメチ
ルフェニル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−プロパルギルシクロヘキシルアミンとトリフ
ルオロ酢酸から調製した。粘稠な油。 d)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェニル］
シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル
−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンとト
リフルオロ酢酸から調製した。 融点153 〜155 ℃ e)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−（３−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘ
キシルアミン トランス−４−（３−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンとトリフルオロ
酢酸から調製した。 融点118 〜120 ℃ f)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミン トランス−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルア
ミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンとトリフル
オロ酢酸から調製した。 融点105 〜107 ℃
【００８６】g)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘ
キシルアミン トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（４−te
rt. ブトキシカルボニル−メチルアミノメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミンとトリフルオロ酢酸から調製
した。粘稠な樹脂。 Ｒf 値：0.53（アルミナ、酢酸エチル／メタノール=24:
1,v:v) h)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロ
ヘキシルアミン トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルア
ミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンとトリフル
オロ酢酸から調製した。 Ｒf 値：0.30（アルミナ、塩化メチレン／メタノール=4
0:1,v:v) i)トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−（４−メチルアミノメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−メタンスルホニル−シクロヘキシルアミンと
トリフルオロ酢酸から調製した。 Ｒf 値：0.38（アルミナ、塩化メチレン／メタノール=4
0:1,v:v) j)トランス−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテノイル）
シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フ
ェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルアミンとトリ
フルオロ酢酸から調製した。油。 Ｒf 値：0.2 （アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:3,v:v:v)
【００８７】k)トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フェ
ニル−３−ブテノイル）−４−（４−メチルアミノメチ
ルフェニル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フ
ェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルアミンとトリ
フルオロ酢酸から調製した。油。 Ｒf 値：0.24（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:1,v:v:v) l)トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニル−３−
ブテノイル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブ
テノイル）−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メ
チルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンとト
リフルオロ酢酸から調製した。油。 Ｒf 値：0.4 （アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:1,v:v:v)
【００８８】m)シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−
Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミン シス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチルア
ミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミンとトリフルオロ酢酸
から調製した。 融点110 〜112 ℃ n) トランス−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−４−
（４−メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキシル
アミン トランス−４−（４−tert. ブトキシカルボニル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミンとトリフルオロ酢酸から調製
した。 融点42〜44℃ o) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−Ｎ−メチル−４−［４−（１−メチルアミノエチル）
フェニル］シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（１−tert. ブトキシカルボニル
−メチルアミノエチル）フェニル］−Ｎ−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ンとトリフルオロ酢酸から調製した。 融点82〜85℃
【００８９】最終生成物の調製の実施例実施例１ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミン5.0g(0.013モル) 、炭酸カリウム2.1g(0.014
8 モル) 及び３−ブロモ−１−プロパノール2.1g(0.015
モル) をジメチルホルムアミド30ml中で周囲温度で40時
間にわたって一緒に攪拌する。次いでその反応混合物を
水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。水洗し、飽和食塩液
で洗浄した後、その混合物を蒸発させ、残渣をカラムク
ロマトグラフィー（酸化アルミニウム、酢酸エチル／メ
タノール=70:1 〜40:1,v:v) により精製する。標題化合
物3.8g( 理論値の68％) を得る。融点98〜100 ℃。1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3); シグナル(ppm):1.35
(m,1H),1.6-2.1(m,9H),2.2(2s,3H),2.35-2.55(m,1H),2.
6(t,3H),2.8-3.1(m,3H),3.45(s,2H),3.75(t,2H),3.6+4.
6(t+m,1H),7.0-7.5(m,8H) 。 上記の化合物の塩酸塩を、アセトン中のその塩基の溶液
へのエーテル性塩酸の添加、続いてエーテルによるその
塩酸塩の沈殿により得た。融点162 〜164 ℃。
【００９０】同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンとクロロアセトアミドから調製し
た。 融点：133 〜135 ℃ b)トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンとクロロアセトアミドから調製した。 融点：138 〜140 ℃ c)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシエチル）メチル
アミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと（２−ブロモメチル）メチルエー
テルから調製した。 融点：55〜57℃ d)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（３−シアノプロピル）−メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと４−ブロモブチロニトリルから調製した。 融点：112 〜114 ℃
【００９１】e)トランス−４−［４−（１−アミノカル
ボニルエチル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−
（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシ
ルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと２−クロロプロピオンアミドから調製し
た。 融点：160 〜162 ℃ f)シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−
４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル−４
−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシル
アミンと３−ヒドロキシプロピルアミンから調製した。 融点：62〜64℃ g)トランス−４−［４−（３−シアノプロピル）メチル
アミノメチルフェニル］−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチ
ルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−４−（４−
メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンと
４−ブロモブチロニトリルから調製した。無色の油。 Ｒf 値：0.56（アルミナ、酢酸エチル／石油エーテル=
1:2,v:v) h)トランス−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−４−［４
−（２−メトキシエチル）−メチルアミノメチルフェニ
ル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−４−（４−
メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンと
（２−ブロモエチル）メチルエーテルから調製した。
油。 Ｒf 値：0.68（アルミナ、酢酸エチル／石油エーテル=
1:1,v:v)
【００９２】i)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシエチル）
メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと（２−ブロモエチル）メチルエーテルから
調製した。 融点：127 〜129 ℃ j)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−（４−ジメチルアミノカルボニルメチル−メチ
ルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンとＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミドから
調製した。 融点：95〜97℃ k)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンとブロモエタノールから調製した。 融点：76〜78℃ l)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールか
ら調製した。 融点：69〜71℃
【００９３】m)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−シアノプロ
ピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルア
ミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと４−ブロモブチロニトリルから調
製した。 Ｒf 値：0.29（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
3:1,v:v) n)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−（４−メチルアミノカルボニルメチル
−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンとＮ−メチルクロロアセトアミドか
ら調製した。 融点：115 〜117 ℃ o)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
Ｎ−メチル−４−［４−（５−ヒドロキシペンチル）メ
チルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと５−クロロ−１−ペンタノールか
ら調製した。 Ｒf 値：0.71（アルミナ、酢酸エチル／メタノール=50:
1,v:v) p)トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メ
チルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−４−（４−
メチルアミノメチルフェニル）−シクロヘキシルアミン
とクロロアセトアミドから調製した。 融点：84〜86℃
【００９４】q)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（４−メ
チルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンと３
−ブロモ−１−プロパノールから調製した。油。 Ｒf 値：0.66（アルミナ、酢酸エチル／メタノール=50:
1,v:v) r)トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（４−
アミノカルボニルメチル−メチルアミノメチルフェニ
ル）シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−（４−メ
チルアミノメチルフェニル）シクロヘキシルアミンとク
ロロアセトアミドから調製した。 融点：99〜101 ℃ s)トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メチ
ルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−メタンスルホニルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メタン
スルホニル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミンとヨードアセトアミドから調製し
た。 融点：114 〜116 ℃ t)トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メタ
ンスルホニル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メタン
スルホニル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノール
から調製した。 融点：79〜81℃
【００９５】u)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロプロピル−４−［４−（３−ヒドロキ
シプロピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロ
プロピル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールか
ら調製した。 融点：118 〜123 ℃ v)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−プロ
パルギル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−プロパ
ルギル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シク
ロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールから
調製した。油。 Ｒf 値：0.53（アルミナ、塩化メチレン／メタノール=5
0:1,v:v) w)トランス−Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
ミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−アリル−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールから調製し
た。油。 Ｒf 値：0.56（アルミナ、塩化メチレン／メタノール=5
0:1,v:v) x)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（３−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールから調製し
た。ワックス。 Ｒf 値：0.68（アルミナ、酢酸エチル)
【００９６】y)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（１−（（３−ヒドロキ
シプロピル）メチルアミノエチル）フェニル］シクロヘ
キシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェニル］シ
クロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールか
ら調製した。 融点：88〜90℃ z)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（１−（２−ヒドロキシエチル）メチル
アミノエチル）フェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェニル］シ
クロヘキシルアミンとブロモエタノールから調製した。 融点：118 〜120 ℃ aa) トランス−４−［４−（１−アミノカルボニルメチ
ル−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−（４−ク
ロロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェニル］シ
クロヘキシルアミンとヨードアセトアミドから調製し
た。 融点：173 〜175 ℃
【００９７】ab) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼン
スルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）メチルアミノエチル）フェニル］シ
クロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェ
ニル］シクロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパ
ノールから調製した。油。 Ｒf 値：0.4 （アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v:v) ac) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）
−Ｎ−メチル−４−［４−（１−（２−ヒドロキシエチ
ル）メチルアミノエチル）フェニル］シクロヘキシルア
ミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェ
ニル］シクロヘキシルアミンとブロモエタノールから調
製した。 融点：80〜82℃ ad) トランス−４−［４−（１−アミノカルボニルメチ
ル−メチルアミノエチル）−フェニル］−Ｎ−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−［４−（１−メチルアミノエチル）フェ
ニル］シクロヘキシルアミンとヨードアセトアミドから
調製した。 融点：170 〜172 ℃
【００９８】ae) トランス−４−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル
−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシ
ルアミン トランス−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテノイル）シ
クロヘキシルアミンとブロモエタノールから調製した。
油。 Ｒf 値：0.4 （酸化アルミニウム、石油エーテル／酢酸
エチル／メタノール=10:10:1,v:v:v) af) トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
−フェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルアミン トランス−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテノイル）シ
クロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールか
ら調製した。油。 Ｒf 値：0.5 （アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:1,v:v:v) ag) トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
フェニル−３−ブテノイル）シクロヘキシルア ミントランス−４−（４−メチルアミノメチルフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテノイ
ル）シクロヘキシルアミンとクロロアセトアミドから調
製した。 融点：118 〜120 ℃
【００９９】ah) トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フ
ェニル−３−ブテノイル）−４−［４−（３−ヒドロキ
シプロピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブテ
ノイル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノールか
ら調製した。油。 Ｒf 値：0.55（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:1,v:v:v) ai) トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニル−３
−ブテノイル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−フェニル−３−ブ
テノイル）−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）
シクロヘキシルアミンと３−ブロモ−１−プロパノール
から調製した。油。 Ｒf 値：0.45（アルミナ、石油エーテル／酢酸エチル／
メタノール=10:10:0.5,v:v:v)
【０１００】実施例２ トランス−４−［４−（３−アセトキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン エーテル50ml中のトランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−アセトキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン2.3g(5.4ミリモル) 及びエチルジイソプロピルアミン
1.1 ml（６ミリモル）を氷で冷却しながら塩化アセチル
0.5g（６ミリモル）と混合し、その混合物を周囲温度で
３時間攪拌する。反応混合物をエーテルで希釈した後、
それを冷たい希薄な水酸化ナトリウム溶液で抽出し、エ
ーテル相を水洗し、飽和食塩液で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。カラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エ
チル／石油エーテル=1:1,v:v) により精製した後、標題
化合物1.6g( 理論値の63％) を得る。融点100 〜102
℃。1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3); シグナル(ppm):1.35
(m,1H),1.6-2.1(s+m,12H),2.2(s,3H),2.4-2.55(t+m,3
H),2.8-3.1(m,3H),3.4(s,2H),3.55 及び4.6(2m,1H),4.1
(t,2H),7.0-7.45(m,8H) 。
【０１０１】同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−４−［４−（３−アセトキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベン
ジルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−４−［４−
（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノメチルフェニ
ル］シクロヘキシルアミンと塩化アセチルから調製し
た。油。 Ｒf 値：0.67（アルミナ、酢酸エチル／石油エーテル=
1:1,v:v) b)トランス−４−［４−（３−エトキシカルボニルオキ
シプロピル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４
−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミ
ン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミンとエチルクロロ
ホルメートから調製した。 融点：87〜89℃ c)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（３−ピバロイルオキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミンとピバロイルク
ロリドから調製した。 融点：100 〜102 ℃ d)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（３−イソブチリルオキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミンとイソブチリル
クロリドから調製した。 融点：79〜81℃
【０１０２】実施例３ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シ
クロヘキシルアミン407mg(１ミリモル）及び１，２−プ
ロピレンオキサイド75mg(1.3ミリモル) を、反応が完結
するまでメタノール３ml中で周囲温度で攪拌する。溶媒
が蒸発した後、標題化合物320mg(理論値の69％) を得
る。融点90〜92℃。1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3); シグナル(ppm):1.1
(d,3H),1.5-1.7(m,6H),1.8-2.0(m,2H),2.2(s,3H),2.25-
2.45(m,3H),2.8(s,3H),3.35-3.7(q,2H),3.8-4.0(m,2H),
7.1-7.8(2q,8H) 。
【０１０３】同様にして下記の化合物を調製した。 a)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（Ｓ−２，３−ジヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと(S) −２−メチルグリシドールから調製し
た。 融点：103 〜105 ℃ b)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（Ｒ−２，３−ジヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと(R) −２−メチルグリシドールから調製し
た。 融点：104 〜106 ℃
【０１０４】c)トランス−４−［４−（Ｓ−２，３−ジ
ヒドロキシプロピル）メチルアミノメチルフェニル］−
Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと(S) −２−グリシドールから調製した。 融点：109 〜111 ℃ d)トランス−４−［４−（Ｒ−２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−ク
ロロベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−メチルアミノメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと(R) −２−グリシドールから調製した。 融点：109 〜111 ℃
【０１０５】実施例４ トランス−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メ
チル−４−［４−（２−オキソプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ
−メチル−４−［４−（２−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン285mg
(0.613 ミリモル) を、フィツナー−モファット法（ジ
シクロヘキシルカルボジイミド380mg(1.94ミリモル) 、
トリフルオロ酢酸35mg(0.3ミリモル) 、ジメチルスルホ
キシド0.9 ml(12.8 ミリモル) 及びベンゼン２ml）を使
用して酸化する。標題化合物160mg(理論値の56％) を無
色の結晶の形態で得る。融点98〜100 ℃。1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3); シグナル(ppm):1.35
(m,1H),1.5-2.0(m,9H),2.15(s,2H),2.3(s,2H),2.4(m,1
H),2.8(s,3H),3.15(s,2H),3.55(s,2H),3.9(m,1H),7.1-
7.7(2q,8H)。
【０１０６】実施例５ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−イソプロピル
アミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキシルア
ミン380mg(１ミリモル) を、実施例１に記載したように
ジメチルホルムアミド３ml中で炭酸カリウム280mg(２ミ
リモル) 及び２−イソプロピルアミノエタノール110mg
(1.07ミリモル) と反応させる。標題化合物259mg(理論
値の58.5％) を無色の結晶の形態で得る。融点98〜100
℃。
【０１０７】同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ｎ−ペンチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキシルア
ミンと２−ｎ−ペンチルアミノエタノールから調製し
た。 融点：40℃ b)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−［４
−（３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノメチルフ
ェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−４−（４−
クロロメチルフェニル）シクロヘキシルアミンと３−ヒ
ドロキシプロピルメチルアミンから調製した。 融点：157 〜160 ℃ c)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチ
ル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−エチル
−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキシルア
ミンと３−ヒドロキシプロピルメチルアミンから調製し
た。油。 Ｒf 値：0.72（アルミナ；酢酸エチル）
【０１０８】d)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−［４−（３−ヒドロキ
シプロピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキ
シルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−シクロ
ヘキシル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘ
キシルアミンと３−ヒドロキシプロピルメチルアミンか
ら調製した。泡状物。 Ｒf 値：0.41（アルミナ；石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v:v) e)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−イソ
プロピル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−イソプ
ロピル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと３−ヒドロキシプロピルメチルアミンから
調製した。油。 Ｒf 値：0.35（アルミナ；石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v:v) f)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ネオ
ペンチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ネオペ
ンチル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキ
シルアミンと３−ヒドロキシプロピルメチルアミンから
調製した。 Ｒf 値：0.58（アルミナ；石油エーテル／酢酸エチル=
1:1,v:v) g)トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ヘキ
シル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
ミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−ヘキシ
ル−４−（４−クロロメチルフェニル）シクロヘキシル
アミンと３−ヒドロキシプロピルメチルアミンから調製
した。油。 Ｒf 値：0.53（石油エーテル／酢酸エチル=1:1,v:v)
【０１０９】実施例６ トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル−メチ
ルアミノメチル）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
トリフルオロメチルベンゾイル）シクロヘキシルアミン 氷で冷却しながら、少量の塩化メチレン中の４−トリフ
ルオロメチルベンゾイルクロリド145mg(0.69ミリモル)
の溶液を塩化メチレン３ml中のトランス−４−［４−
（３−ヒドロキシプロピル）−メチルアミノメチルフェ
ニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン200mg(0.69ミ
リモル) 及びトリエチルアミン0.1 ml(0.73 ミリモル)
に滴下して添加し、得られる混合物を周囲温度で２時間
攪拌する。その反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、
それを水洗し、1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、飽
和食塩液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。残渣を
カラムクロマトグラフィー（アルミナ；酢酸エチル／石
油エーテル=1:1,v:v) により精製する。標題化合物130m
g(理論値の40.8％) を得る。融点87〜89℃。
【０１１０】同様にして下記の化合物を得た。 a)トランス−Ｎ−シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンとシクロプロパンカルボン酸クロリドから調製し
た。油。 Ｒf 値：0.45（アルミナ；塩化メチレン／メタノール=4
0:1,v:v) b)トランス−Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−メチ
ル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミ
ノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンとシクロヘキサンカルボン酸クロリドから調製し
た。 融点：66〜68℃ c)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ステア
ロイルシクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンとステアリン酸クロリドから調製した。 融点：55〜57℃
【０１１１】d)トランス−Ｎ−（４−フルオロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと４−フルオロベンゾイルクロリドから調製し
た。 融点：105 〜107 ℃ e)トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと４−クロロ−３−メチルベンゾイルクロリドか
ら調製した。 融点：98〜100 ℃ f)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ナフチルアセチル）シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと２−ナフタレン酢酸クロリドから調製した。 融点：127 〜129 ℃
【０１１２】g)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシ
プロピル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル
−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボニル）−シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２
−カルボン酸クロリドから調製した。 融点：93〜95℃ h)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−
メチルチエニル−２−カルボニル）シクロヘキシルアミ
ン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと５−メチルチオフェン−２−カルボン酸クロリ
ドから調製した。 融点：85〜87℃ i)トランス−Ｎ−（５−クロロチエニル−２−カルボニ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミンと５−クロロチオフェン−２−カルボン酸クロリ
ドから調製した。 融点：92〜94℃
【０１１３】実施例７ トランス−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルアセチル）
−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン キシレン５ml中の３，４−ジクロロフェニル酢酸141mg
(0.68ミリモル) をＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド112mg(0.54ミリモル) と混合し、50℃に１時間
加熱する。トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロ
ピル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシク
ロヘキシルアミン200mg(0.68ミリモル) の添加後に、そ
の混合物を140 ℃で一夜攪拌する。周囲温度に冷却し、
酢酸エチルを添加した後、その混合物を水洗し、飽和食
塩液で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発させる。カラムクロ
マトグラフィー（アルミナ；酢酸エチル／メタノール=1
00:1〜10:1,v:v) による精製後に、標題化合物110mg(理
論値の34％) を得る。融点82〜84℃。同様にして下記の
化合物を得た。 a)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メ
チルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
ペンチノイル）シクロヘキシルアミン トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾール及び４−ペ
ンチン酸から調製した。油。 Ｒf 値：0.66（アルミナ；酢酸エチル／メタノール=10
0:1,v:v)
【０１１４】以下に、医薬投与形態の調製を幾つかの実
施例により記載する。実施例Ｉ トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン５mgを含む錠剤 組成 ：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製方法：10％の濃度の粘質物を、ジャガイモ澱粉から
加熱することにより調製する。活性物質、ラクトース及
び残りのジャガイモ澱粉を混合し、メッシュ幅1.5mm の
篩により上記の粘質物でグラニュールにする。グラニュ
ールを45℃で乾燥し、再度上記の篩でこすり、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。 錠剤重量： 220mg ダイ： 9mm
【０１１５】実施例II トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン５mgを含む被覆
錠剤 実施例Ｉに従って調製した錠剤を、既知の方法に従って
実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。仕上
被覆錠剤を蜜ろうの助けにより磨く。 被覆錠剤重量： 300mg
【０１１６】実施例III トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン５mgを含む座薬 組成 ：１個の座薬は下記の成分を含む。 活性化合物 5.0mg 座薬材料（例えば、ワイテプソール(Witepsol)W45(商標)) 1695.0mg 1700.0mg 調製方法 ：微粉末の活性物質を溶融座薬材料中に懸濁さ
せ、これを40℃に冷却した。その物質をわずかに前冷却
した座薬金型に37℃で注入する。 座薬重量： 1.7g
【０１１７】実施例IV トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン５mgを含むカプ
セル 組成 ：１個のカプセルは下記の成分を含む。 調製方法：その粉末混合物を充分に混合し、カプセル充
填機械でサイズ３の硬質のゼラチンカプセルに充填し、
その最終重量を連続的にチェックする。
【０１１８】実施例Ｖ トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチ
ルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ト
リフルオロメチルベンゾイル）シクロヘキシルアミン５
mgを含む錠剤 組成 ：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製方法：10％の濃度の粘質物を、ジャガイモ澱粉から
加熱することにより調製する。活性物質、ラクトース及
び残りのジャガイモ澱粉を混合し、メッシュ幅1.5mm の
篩により上記の粘質物でグラニュールにする。グラニュ
ールを45℃で乾燥し、再度上記の篩でこすり、ステアリ
ン酸マグネシウムと混合し、錠剤に圧縮する。 錠剤重量： 220mg ダイ： 9mm
【０１１９】実施例VI トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
メチルフェニル］シクロヘキシルアミン１ｇを含む局所
投与用のクリーム 式Ｉの化合物の局所投与用の製剤は下記の組成を有し得
る。 1.活性化合物 1.0g 2.ステアリルアルコール 4.0g 3.セチルアルコール 4.0g 4.鉱油 3.0g 5.ポリソルベート60 4.5g 6.ソルビタンステアレート 4.5g 7.プロピレングリコール 10.0g 8.メチルパラベン 0.18g 9.プロピルパラベン 0.02g 10.水 100.00gとするのに充
分な量 成分２〜６を、全てが融解するまで80℃に加熱する。次
いで成分１をその油相に溶解する。成分７と10を90℃に
加熱し、こうして得られた水相に成分８と９を溶解す
る。次いで水相を油相に添加し、エマルションが得られ
るように素早く攪拌する。次いでエマルションを固化す
るためにその混合物を50℃に徐々に冷却する。調製物を
更に攪拌しながら周囲温度に冷却する。
【０１２０】下記の実施例はニワトリの産卵用の食糧の
調製を記載する。実施例VII 活性化合物としてトランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイ
ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
ンを含むニワトリの産卵用の食糧 トウモロコシ 633g/kg 大豆粉 260g/kg 肉粉 40g/kg 飼料用脂肪 25g/kg 大豆油 17g/kg リン酸二カルシウム 12g/kg 炭酸カルシウム 6g/kg ビタミン／ミネラル混合物 5g/kg 活性化合物 2g/kg 示された量のこれらの成分を注意して混合した後、飼料
１kgを得る。
フロントページの続き (72)発明者 ピーター ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー88441 ミッテ ルビベラッハブッヒェンヴェーク ６ (72)発明者 エーベルハルト ヴォイトゥン ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベラ ッハシュテッヒェルヴェーク 17 (72)発明者 ルドルフ フルナウス ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベラ ッハジルヒェルシュトラーセ 19 (72)発明者 ミヒャエル マルク ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベラ ッハシュレーエンハング 17 (72)発明者 ベルンハルト アイゼル ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベラ ッハベートーヴェンシュトラーセ 12 (72)発明者 ラルフ ミヒャエル ブトツィンスキー ドイツ連邦共和国 ヴェー88400 ビベラ ッハチューリンゲンシュトラーセ 28 (72)発明者 ゲルハルト ハーレルマイエル ドイツ連邦共和国 ヴェー88437 マーセ ルハイム ズルミンゲン グリューネル ヴェーク ８

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉにより表されるＮ，Ｎ−二置換
    アリールシクロアルキルアミン、その鏡像体、ジアステ
    レオマー及びこれらの塩。 【化１】 ［式中、 ｎは数１または２を表し、 ｍは数０または１を表し、 Ａは単結合、直鎖もしくは分枝C1-17 アルキレン基、C
    2-17 アルケニレン基またはC2-4アルキニレン基を表
    し、 Ｘはカルボニル基またはスルホニル基であり、 Ｒ1 は直鎖または分枝C1-5アルキル基であり、 Ｒ2 は直鎖または分枝C1-5アルキル基［これは１個また
    は２個のヒドロキシ基；アルコキシ基またはアルキル部
    分（そのアルキル部分は直鎖であり、または分枝してい
    る）中に１〜５個の炭素原子を有するアルキルカルボニ
    ルオキシ基；アルコキシカルボニルオキシ基；（上記の
    置換基はアルキル基の１位で結合されていなくてもよ
    く、またこれらの基の二つが同一炭素原子に結合されて
    いなくてもよい）；またはアミノカルボニル基、アルキ
    ルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル
    基、シアノ基もしくはアルキルカルボニル基により置換
    されていてもよい］であり、 Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 （これらは同じであってもよく、ま
    た異なっていてもよい）は夫々水素原子またはアルキル
    基を表し、 Ｒ6 は水素原子、直鎖または分枝C1-6アルキル基、C3-6
    シクロアルキル基、アリル基もしくはプロパルギル基ま
    たは必要によりハロゲン置換されていてもよいベンジル
    基を表し、 Ｒ7 は水素原子；C3-6シクロアルキル基；必要によりア
    ルキル基、１個または２個のハロゲン原子またはトリフ
    ルオロメチル基により置換されていてもよいフェニル基
    を表し、またはＲ7 はナフチル基もしくはテトラヒドロ
    ナフチル基；または必要によりハロゲン原子もしくはア
    ルキル基により置換されていてもよいチエニル基を表
    し、 Ｘがスルホニル基であり、かつＲ7 が水素原子である場
    合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
    限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１
    〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記のハロゲン
    原子は夫々フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し
    てもよい。］
  2. 【請求項２】ｎが数１であり、 ｍが数１であり、 Ａが単結合、直鎖もしくは分枝C1-17 アルキレン基また
    はC2-4アルケニレン基であり、 Ｘがカルボニル基またはスルホニル基であり、 Ｒ1 が直鎖または分枝C1-5アルキル基であり、 Ｒ2 が直鎖または分枝C1-5アルキル基［これは１個また
    は２個のヒドロキシ基；アルコキシ基またはアルキル部
    分（そのアルキル部分は直鎖であってもよく、または分
    枝していてもよい）中に１〜５個の炭素原子を有するア
    ルキルカルボニルオキシ基；またはアルコキシカルボニ
    ルオキシ基；（上記の置換基はアルキル基の１位で結合
    されていなくてもよく、またこれらの基の二つが同一炭
    素原子に結合されていなくてもよい）；またはアミノカ
    ルボニル基、シアノ基もしくはアルキルカルボニル基に
    より置換されていてもよい］であり、 Ｒ3 が水素原子またはアルキル基を表し、 Ｒ4 及びＲ5 （これらは同じであってもよく、また異な
    っていてもよい）が夫々水素原子またはメチル基を表
    し、 Ｒ6 が直鎖または分枝C1-6アルキル基、C3-6シクロアル
    キル基、アリル基もしくはプロパルギル基または必要に
    よりハロゲン置換されていてもよいベンジル基を表し、 Ｒ7 が水素原子；C3-6シクロアルキル基；または必要に
    より１個または２個のハロゲン原子またはトリフルオロ
    メチル基により置換されていてもよいフェニル基を表
    し、 Ｘがスルホニル基であり、かつＲ7 が水素原子である場
    合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
    限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１
    〜３個の炭素原子を含んでもよく、また上記のハロゲン
    原子は夫々フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表し
    てもよい請求項１に記載の一般式ＩのＮ，Ｎ−二置換ア
    リールシクロアルキルアミン、並びにこれらの鏡像体、
    ジアステレオマー及び塩。
  3. 【請求項３】ｎが数１であり、 ｍが数１であり、 Ａが単結合、直鎖もしくは分枝C1-17 アルキレン基また
    は２−プロペニレン基であり、 Ｘがカルボニル基またはスルホニル基であり、 Ｒ1 が直鎖または分枝C1-5アルキル基であり、 Ｒ2 が直鎖または分枝C1-5アルキル基［これは１個また
    は２個のヒドロキシ基；アルコキシ基またはアルキル部
    分（そのアルキル部分は直鎖であってもよく、または分
    枝していてもよい）中に１〜４個の炭素原子を有するア
    ルキルカルボニルオキシ基；またはアルコキシカルボニ
    ルオキシ基；（上記の置換基はアルキル基の１位で結合
    されていなくてもよく、またこれらの基の二つが同一炭
    素原子に結合されていなくてもよい）；またはアミノカ
    ルボニル基、シアノ基もしくはアルキルカルボニル基に
    より置換されていてもよい］であり、 Ｒ3 が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、 Ｒ6 が直鎖または分枝C1-3アルキル基、シクロプロピル
    基、アリル基もしくはプロパルギル基または必要により
    フッ素置換されていてもよいベンジル基を表し、 Ｒ7 が水素原子；シクロヘキシル基；必要により４位で
    塩素原子もしくはトリフルオロメチル基により置換され
    ていてもよいフェニル基を表し、またはＲ7 が３，４−
    ジクロロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル
    基、５−メチル−２−チエニル基、５−クロロ−２−チ
    エニル基もしくは１，２，３，４−テトラヒドロナフチ
    ル基を表し、 Ｘがスルホニル基を表し、かつＲ7 が水素原子である場
    合には、Ａは単結合であり得ず、また特にことわらない
    限り、上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は夫々１
    〜３個の炭素原子を含んでもよい請求項１に記載の一般
    式ＩのＮ，Ｎ−二置換アリールシクロアルキルアミン、
    並びにこれらの鏡像体、ジアステレオマー及び塩。
  4. 【請求項４】(1) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゼン
    スルホニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（２−メトキシ
    エチル）メチルアミノメチルフェニル］−シクロヘキシ
    ルアミン (2) トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
    チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゼ
    ンスルホニル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (3) トランス−４−（４−アミノカルボニルメチル−メ
    チルアミノメチルフェニル）−Ｎ−（４−クロロベンゾ
    イル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (4) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
    チル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
    ミノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン (5) トランス−４−［４−（３−アセトキシプロピル）
    メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロベン
    ゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (6) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
    チル−４−［４−（３−シアノプロピル）−メチルアミ
    ノメチルフェニル］−シクロヘキシルアミン (7) トランス−４−［４−（１−アミノカルボニルエチ
    ル）メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−（４−クロロ
    ベンゾイル）−Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン (8) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
    チル−４−［４−（Ｒ−２，３−ジヒドロキシ−２−メ
    チルプロピル）メチルアミノメチルフェニル］−シクロ
    ヘキシルアミン (9) トランス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メ
    チル−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）イソプロピ
    ルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン (10)シス−Ｎ−（４−クロロベンゾイル）−Ｎ−メチル
    −４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルアミノ
    メチルフェニル］シクロヘキシルアミン (11)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
    メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
    −トリフルオロメチルベンゾイル）−シクロヘキシルア
    ミン (12)トランス−Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−メ
    チル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）メチルア
    ミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミン (13)トランス−Ｎ−（４−クロロ−３−メチルベンゾイ
    ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
    ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
    ン (14)トランス−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニルアセチ
    ル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロピ
    ル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルアミ
    ン (15)トランス−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）
    メチルアミノメチルフェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−
    （１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カル
    ボニル）−シクロヘキシルアミン (16)トランス−Ｎ−（５−クロロチエニル−２−カルボ
    ニル）−Ｎ−メチル−４−［４−（３−ヒドロキシプロ
    ピル）メチルアミノメチルフェニル］シクロヘキシルア
    ミンである請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、これら
    の鏡像体、ジアステレオマー及び塩。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４の少なくとも一つに記載の
    化合物と無機または有機の酸との生理学上許される塩。
  6. 【請求項６】 必要により一種以上の不活性な担体及び
    ／または希釈剤と一緒に、請求項１〜４の少なくとも一
    つに記載の化合物または請求項５に記載の生理学上許さ
    れる塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. 【請求項７】 コレステロール生合成の抑制、高脂血症
    の治療または予防、過度の細胞増殖と関連する疾患の治
    療、胆石の病気の予防及び治療または糸状菌症の治療用
    の医薬組成物の調製のための請求項１〜５の少なくとも
    一つに記載の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 雌鶏に低コレステロール卵を産ませるた
    めの食糧の調製のための請求項１〜５の少なくとも一つ
    に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 請求項１〜５の少なくとも一つに記載の
    化合物を非化学的方法により一種以上の不活性な担体及
    び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項６
    に記載の医薬組成物の調製方法。
  10. 【請求項１０】a)一般式II 【化２】 （式中、 ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ7 は請求項１〜４に
    定義されたとおりである）の化合物を一般式III Ｒ2 −Ｙ (III) （式中、 Ｒ2 は請求項１〜４に定義されたとおりであり、かつＹ
    は反応性脱離基である）の化合物と反応させ、または b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2 は一般式IV 【化３】 （式中、 Ｒ9 は水素原子またはメチル基を表し、かつＲ10はメチ
    ル基またはヒドロキシメチル基を表す）の基を表す）を
    調製するために、一般式IIの化合物（式中、ｎ、ｍ、
    Ａ、Ｘ、Ｒ1 及びＲ3 〜Ｒ7 は請求項１〜４に定義され
    たとおりである）を一般式Ｖ 【化４】 （式中、 Ｒ9 は水素原子またはメチル基を表し、かつＲ10はメチ
    ル基またはヒドロキシメチル基を表す）のエポキシドと
    反応させ、または c)一般式VI 【化５】 （式中、 ｎ、ｍ、Ａ、Ｘ及びＲ3 〜Ｒ7 は請求項１〜４に定義さ
    れたとおりであり、かつＺ1 は反応性脱離基を表す）の
    化合物を一般式VII Ｒ1 Ｒ2 ＮＨ (VII) （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜４に定義されたとお
    りである）のアミンと反応させ、または d)一般式VIII 【化６】 （式中、 ｎ、ｍ及びＲ1 〜Ｒ6 は請求項１〜４に定義されたとお
    りである）の化合物を一般式IX Ｒ7 −Ａ−Ｘ−Ｚ2 (IX) （式中、Ａ、Ｘ及びＲ7 は請求項１〜４に示された意味
    を有し、かつＺ2 は反応性脱離基を表す）のアルキル化
    剤と反応させ、そして所望により、一般式Ｉの化合物
    （式中、Ｒ2 はヒドロキシ置換アルキル基を表す）を適
    当なアシル化剤との反応により一般式Ｉの化合物（式
    中、Ｒ2 はアルキルカルボニルオキシ基またはアルコキ
    シカルボニルオキシ基により置換されたアルキル基を表
    す）に変換し、または所望により、一般式Ｉの化合物
    （式中、Ｒ2 はヒドロキシ基により置換されたアルキル
    基を表す）を酸化により一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ2
    はアルキルカルボニルメチル基を表す）に変換し、また
    は所望により、一般式VIIIの化合物中に存在する１個ま
    たは２個のヒドロキシ基を、反応d)中に２当量または３
    当量の一般式IXの化合物の使用により相当するエステル
    基に変換し、次いでそのエステル基を再度ケン化し、ま
    たはこうして得られた一般式Ｉの化合物を、無機または
    有機の酸とのその塩に変換することを特徴とする請求項
    １〜５の少なくとも一つに記載の化合物の調製方法。
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