CZ248593A3 - N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents

N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ248593A3
CZ248593A3 CZ932485A CZ248593A CZ248593A3 CZ 248593 A3 CZ248593 A3 CZ 248593A3 CZ 932485 A CZ932485 A CZ 932485A CZ 248593 A CZ248593 A CZ 248593A CZ 248593 A3 CZ248593 A3 CZ 248593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trans
group
methyl
formula
cyclohexylamine
Prior art date
Application number
CZ932485A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Dr Maier
Peter Dr Muller
Eberhard Dr Woitun
Rudolf Dr Hurnaus
Michael Dr Mark
Bernhard Dr Eisele
Ralph-Michael Dr Budzinski
Gerhard Dr Hallermayer
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CZ248593A3 publication Critical patent/CZ248593A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/79—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

(54) N,N - disubstituované arylcykloalkylaminy, jejich soli, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
K
- CH
2/ (I) <CH2)n' lCH2>í
(57) Jsou popsány Ν,Ν-disubstituované arylcykloalkylaminy obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jakož i isomerů, směsí isomerů a solí těchto sloučenin. Uvedené látky mají cenné farmakologické vlastnosti, jde zejména o inhibiční účinek na biosyntézu cholesterolu, takže je možné je použít k prevenci a léčení různých chorob, způsobených zvýšenou hladinoucholesterolujakojeartheroslerosa, hyperproliferativní onemocnění kůže a cév, některé nádory, žlučové kameny a mykotická onemocnění.
- 1 N,N-disubstituované arylcyklcalkylaminy, jejich soli, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález sa týká Ν,Ν-disubstituovaných arylcykloalkylaminů, jejich solí, farmaceutickýcři prostředků s jejich obsahem a taká způsobu výroby těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména inhibitory enzymu 2,3-epoxyskvalenlanosterolcyklázy, která je klíčovým enzymem při biosyntéze cholesterolu. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto vhodné k léčení a profylaxi zvýšené hladiny tuků a cholesterolu v krvi a atherosklerosy. Další možné použití mají tyto sloučeniny při léčení hyperproliferativních onemocnění kůže a cév, při léčení nádorů, žlučových kamenů a mykos.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které zasahují do biosyntézy cholesterolu mají význam při léčení celé řady onemocnění. Jde zejména o hypercholesterolemii a hyperlipidemii, které jsou rizikovými faktory pro vznik atherosklerotických změn na cévách s následným onemocněním například koronárních cév, což může vést také k iscnemii mozku, claudicatio intermittens a ke gangrénám.
Význam zvýšené hladiny cholesterolu v krevním séru se obecně uznává jako hlavní rizikový faktor vzniku atherosklerotických změn cév. Klinické studie, prováděné ve velkém měřítku vedly k poznatku, že při snížení hladiny cholesterolu v krevním séru je možno podstatně snížit riziko koronárního srdečnícho onemocnění, jak bylo popsáno v publikaci
Current Opinion in Lipidology 2(4), 234, 1991. Vzhledem k tomu, že největší podíl cholesterolu je syntetizován přímo v organismu a jen malý podíl je přijímán potravou, je zábrana biosyntézy cholesterolu zvláště účinnou cestou jak dosáhnout poklesu koncentrace cholesterolu v krvi.
Inhibitory biosyntézy cholesterolu je však možno použít také k léčení hyperproliferativních onemocnění kůže a cév, k léčení nádorových onemocnění, k léčení a profylaxi žlučových kamenů a k léčení mykós. Při léčení mykós jde o zásah do biosyntézy ergosterolu houbových organismů/ tato biosyntéza probíhá analogickým způsobem jako biosyntéza cholesterolu v buňkách ssavců.
Biosyntéza cholesterolu a také ergosterolu vychází z kyseliny octové a probíhá přes velký počet reakčních stupňů. Tento postup proto nabízí celou řadu možných míst zásahu, jako příklady je možno uvést následující možnosti:
Pro inhibici 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A (HMG-CoA)-synthetázy se uvádí beta-lakton a beta-laktam s potenciálním antihypercholesterolemickýnt účinkem podle publikace J. Antibiotics 40, 1356, 1987 a také podle US č. 4 751 237, EP 462 667, a US 4 983 597.
Inhibitory enzymu HMG-CoA-reduktázy jsou 3,5-dihydroxykarboxylové kyseliny typu statinu a jejich delta-laktony, jako lovastatin, simvastatin a pravastatin, které se užívají k léčení hypercholestarolemie. Další možné použití těchto sloučenin je při infekcích houbami podle US 4 375 475, EP 113 881 a US 5 106 992, při kožních onemocněních podle EP 369 263 a u žlučových kamenů nádorových onemocnění podle US 5 106 992 a Lancet 339, 1154 - 1156, 1992. Dále je možno tyto látky použít k zábraně proliferacs buněk hladkých sva3 lů, jak bylo v případě lovastatinu popsáno v Cardiovaso. Drugs. Ther. 5/ Suppl. 3, 354/ 1991.
Inhibitory enzymu skvalensyntetázy jsou například isoprenoid-(fosfinylmethyl)fosfonáty, jejichž vhodnost pro použití při léčení hypercholesterolemie, žlučových kamenů a nádorových onemocnění byla popsána v E? 409 181 a v J. Med. Chemistry 34, 1912, 1991/ dále byl popsán účinek skvalestatinu jako účinek na snížení hladiny cholesterolu a antimykotický účinek podle J. Antibiotics 45,
639 - 647, 1992 a J. Biol. Chemistry 267, 11705 - 11708, 1992.
Jako inhibitory enzymu skvalenepoxidázy byly popsány allylaminy jako naftifin a terbinafin, které se užívají proti houbovým onemocněním a také allylamin NG-598 s antihypercholesteroemickým účinkem, popsaným v J. Biol. Chemistry, 265, 18075 - 18078, 1990 a také fluorskvalenové deriváty s tímtéž účinkem podle US 5 011 859. Dále byly popsány piperidinové a azadekalinové deriváty s potenciálním hypocholesterolemickým a/nebo proti houbovým účinkem, mechanismus účinku těchto látek však není zcela objasněn, jde patrně o inhibitory skvalenepoxidázy a/nebo 2,3-epoxyskvalenlanosterolcyklázy podle EP 420 116, EP 468 434,
US 5 084 461 a EP 468 457.
Příklady inhibitorů enzymu 2,3-epoxyskvalenlanostarolcyklázy mohou být difenylové deriváty podle EP 464 465, aminoalkoxybenzenové deriváty podle EP 410 359 a piperidinové deriváty J. Org. Chem., 57, 2794 - 2803, 1992, tyto látky jsou účinné proti houbám. Mimoto dochází k inhibici tohoto enzymu v buňkách ssavců působením dekalinu, azadekalinu a indanových derivátů podle WO 89/08450,, J. Biol. Chemistry 254, 11258 - 11263, 1981, Biochem. Pharmacology
37, 1955 - 1964, 1988 a J 64 003 144, dále působením 2-aza-2,3-dihydro3kvalenu a 2,3-epiminoskvalenu podle 3iochem. Pharmacology 34, 2765 - 2777, 1985, působením skvalenoidepoxidvinyletheru podle J. Chem. Soc. Perkin Trans.,
I, 1983, 451 a taká působením 29-methyliden-2,3-oxidoskvalenu podle J. Amer. Chem. Soc., 113, 9573 - 9574, 1991.
Nakonec je možno jako inhibitory enzymu lanosterol-14-alfa-damethylázy uvést ještě steroidní deriváty s potenciální antihyperlipemickou účinností, která současně působí na enzym HMG-CoA-reduktázu podle US 5 041 432, J. Biol. Chemistry, 266, 20070 - 20078, 1991 a US 5 034 548. Tento enzym může být inhibovám také antimykotiky typu azolu, může jít například o N-substituované imidazolové a triazolové deriváty. Do této skupiny náleží například běžně dodávaná antimykotika ketoconazol a fluconazol.
Podstata vynálezu
Sloučeniny následujícího obecného vzorce I jsou nové. Bylo neočekávaně zjištěno, že jde o velmi účinné inhibitory enzymu 2,3-epoxiskvalenlanosterolcyklázy (mezinárodní třídě ní EC5.4.99.7).
Enzym 2,3-epoxiskvalenlanosterolcykláza katalýzuje klíčový stupeň biosyntézy cholesterolu a ergosterolu, jde o přeměnu 2,3-epoxiskvalenu na lanosterol, který je při této biosyntéze první sloučeninou se steroidní strukturou. Inhibitory tohoto enzymu mají proti inhibitorům časnějších stupňů biosyntézy, například inhibitorů HMG-CoA-syntetázy a HMG-CoA-reduktázy výhodu vyšší selektivity vzhledem k tomu, že při inhibici časnějších stupňů biosyntézy dochází k poklesu biosynteticky vytovřené kyseliny mevalonové a tím také k negativnímu ovlivnění látek, pro které je tato kyselí5 na výchozí látkou, jako je dolichol, Ubichinon a isopsntenyl-t-RNA podle J. Biol. Chemistry 265, 18075 - 13073, 1990
Při inhibici biosyntetických stupňů po přeměně 2,3-eooxiskvalenu na lanosterol vzniká nebezpečí hromadění meziproduktů se steroidní strukturou v organismu, čímž může dojít k vyvolání určitých toxických účinků. Tyto účinky byly popsány například pro Triparanol, který je inhibitorem desmosterol-reduktázy. Tento produkt musel být stažen z trhu vzhledem k tomu, že při jeho použití vznikaly nežádoucí vedlejší účinky, jako šedý zákal, . i.chthyosa a padání vlasů podle J. Biol. Chemistry 265, 18075 - 13078, 1990.
Jak již bylo svrchu uvedeno, jsou některé inhibitory
2,3-epoxiskvalenlanosterolcyklázy v literatuře popsány. Struktura těchto látek je však zcela odlišná od struktury dále uvedeného obecného vzorce I.
Vynález se týká také způsobu výroby antihypercholesterolemicky účinných látek, které jsou vhodné k léčení a profylaci artherosklerosy, oproti známým látkám mají sloučeniny obecného vzorce I vyšší účinek a lepší selektivitu a jejich použití je proto bezpečnější. Vzhledem k tomu, že uvedené látky působí inhibici enzymu 2,3-epoxiskvalenlanosterolcyklázy a tím i inhibici biosyntézy ergosterolu v organismech hub, je možno je použít také k léčení mykós.
Podstatu vynálezu tvoří tady Ν,Ν-disubstituované aryl cykloalkylaminy obecného vzorce I znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená celé číslo 0 nebo 1, znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylanovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 17 atomech uhlíku, alksnylenovou skupinu o 2 až 17 atomech uhlíku# nebo alkinylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu# znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku# znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až5 atomech uhlíku# popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami# alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem# nebo alkoxykarbonyloxyskupinou# přičemž uvede né substituenty jsou vázány v poloze# odlišné od polohy 1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytků nejsou vázány na týž atom uhlíku# dále může být alkylová skupina substituována aminokarbonylovou# alkylaminokarbonylovou, dialkylaminokarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkylkarbonylmethylovou skupinou#
Ί
R t R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo také benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, dále naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu nebo thieny lovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem, přičemž A znamená jednoduchou chemickou vazbu v případě, ža , o
X znamena sulfonylovou skupinu a R atom vodíku a pokud není uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené alkylové a alkoxylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku a atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru nebo bromu, jakož i soli těchto sloučenin, jejich enanciomery, diastereomery a jejich směsi.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž n znamená 1, m znamená 1,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 17 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku,
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
R^ znamená alkylovou skupinu s přímým rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonyloxvskupinou, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze, odlišné od polohy 1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytků nejsou vázány na tentýž atom uhlíku, dále aminokarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkylkarbonyl methylovou skupinou,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
5
R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu, nebo trifluormethylovou skupinou, přičemž A znamená jednoduchou chemickou vazbu v případě, za X znamená sulfonylovou skupinu a R atom vodíku a pokud není uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené alkylové a alkoxylové části vždy jeden až tři atomy uhlíku a atomy halogenu jsou atomy fluoru, chloru nebo bromu, jakož i enanciomery a diastereomery těchto sloučenin a jejich soli.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce
I, v němž n znamená 1, m znamená 1,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 17 atomech uhlíku nebo 2-prooylenovou skupinu,
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo alkoxykarbonyloxyskupinou, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze, odlišné od” polohy 1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytků nejsou vázány na tentýž atom uhlíku, nebo také aminokarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkylkarbonylmethylovou skupinou,
R znamená atom vodíku nebo methyl,
5
R a R znamenají atomy vodíku, r6 znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylovou skupinu, allylovou nebo propargylovou skupinu nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru,
R znamená atom vodíku, cyklohexylovou skupinu, fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-chlor-3-methylfanyl, 5-methyl-2-thienyl,
5-chlor-2-thienyl nebo 1,2,3,4-tstrahydronaftylovou skupinu, přičemž A znamená jednoduchou chemickou vazbu v případě, ze X znamená sulfonylovou skupinu a R znamená atom vodíku a není-li uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené alkylové a alkoxylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku» jakož i enanciomery a diasteraomery těchto sloučenin a jejich soli.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
1) trans-N- (4-chlorbanzensulfonyl) -N-methyl-4-/4(2-methoxy ethyl) methy laminomathyl feny 1/cyklohexy lamin
2) trans-4-(4-aminokarbonylmethylmethylaminomethylf enyl)-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-H-methylcyklohexylamin,
3) trans-4-< 4-aminokarbcnylmethylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
4) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
5) trans-4-/4-(3-acetoxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylarain
6) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-kyanopropylJmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
7) trans-4-/4-(1-aminokarbonylethylJmethylaminomethylfenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
8) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methy1-4-/4-(R-2,3-dihydroxy-2-methylpropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
S) trans-N-(4-chlorbanzcyl)-N-mathyl-4-/4-(2-hydroxyethyl ) isopropylaminomathylfenyl/cyklohaxylamin
1C) cis-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methy1-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfeny1/cyklohaxylamin
11) trans-4-/4- (3-hydroxypropyl Jmethylaminomethylf enyl/-N-mathyl-N-(4-trifluormethvlbenzoyl)cyklohaxylamin
12) trans-N-cyklohexylkarbonyl-N-mathyl-4-/4- (3-hydroxypropyl Jmethy laminomethylfenyl/cyklohexy lamin
13) trans-N-(4-chlor-3-methylbenzoyl)-N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/cyklohaxylamin
14) trans-N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl Jmethylaminomethylfenyl/cyklohaxylamin
15) trans-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/-N-methyl-N- (1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karbonyl) cyklohexylamin
16) trans-N-(5-chlorthianyl-2-karbonyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin jakož i enanciomary a diastereomery těchto sloučenin a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat násle dujícími postupy:
a) uvede sa do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde
3.7 nf m# A, X, R a R az R mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R2 - Υ (III) kde .
R má svrchu uvedený význam a
Y znamená reaktivní odstěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu.
Reakce sa s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle jako ethanolu, terč.butanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu nebo ve směsi těchto roz· pouštadel, popřípadě v přítomnosti baze jako uhličitanu draselného nebo sodného nebo nesnadno alkylovatelného ter· ciárního aminu, jako N-ethyldiisopropylaminu, při teplotě 0 aš 100, s výhodou 0 až 40 °C.
h,) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž x znamená skupinu obecného vzorce IV
R10
C - ch2 (IV)
OH kde
R znamena atom vodíku nebo methyl a „10
R znamena methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu, je možno získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecw 13 7 ného vzorce II, v němž n, m, A, X, R a R až R mají svrchu uvedený význam, s epoxidem obecného vzorce V
(V)
10 kde R a R mají svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, terč.butanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu nebo ve směsi uvedených rozpouštědel při teplotě 0 až 100, s výhodou 0 až 40 °C.
c) Uvede sa do reakce sloučenina obecného vzorce VI
i.
I
kde n, m, A, X a až R? mají svrchu uvedený význam a
Z3- znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru nebo bromu nebo sulfonyloxyskupinu, s aminem obecného vzorce VII
R1R2HH (vil)
2 kde R a R mají svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí va vhodném rozpouštědle, například ethanolu, terč.butanolu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu nebo va směsi těchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti baze, jako uhličitanu draselného nebo sodného nebo nesnadno alkylovatelného terciárního aminu, jako N-ethyldiisopropylaminu při teplotě 0 až 100, s výhodou 0 až 40 °C.
d) Uvede se do reakce sloučenina obecného vzorce VIII
ÍCH2>n' (CH.) z m \h (VIII)
6 kde n, m, a R až R mají svrchu uveáený význam, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX
R7 - A - X - Z2 (IX) kde
A, X a R mají svrchu uvedený význam a 2
Z znamena reaktivní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo imidazolidylovou skupinu.
V případě, ze Z znamená atom halogenu, provádí se reakce ve vhodném inertním rozpouštědle, například diethyletheru, toluenu, methylenchloridu a podobně, s výhodou při teplotě v rozmezí -50 až 50 °C v přítomnosti sloučeniny, která váže halogenovodík, například terciárního aminu nebo uhličitanu sodného nebo vápenatého. Je možno užít nejen volné aminy obecného vzorce VIII, nýbrž také jejich soli, z nichž je možno uvolnit in šitu aminy působením vhodných baží, například terciárních organických aminů.
V případě že Z znamená imidazolidylový zbytek, provádí se reakce s výhodou v inertním rozpouštědle, jako xylenu nebo tetrahydrofuranu při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že sloučenina obecného vzorce VIII obsahuje jednu nebo dvě hydroxyskupiny, je možno reakci tak pozměnit, že se užijí dva nebo tři ekvivalenty sloučeniny obecného rzorce IX a po ukončení reakce je možno esterové skupiny, vytořené na hydroxyskupinách opět zmýdelnit.
Případné konečné zmýdelnění takto vytvořených esterových skupin je možno provést s výhodou hydrolýzou v alkalickém prostředí ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, tatrahydrofuranu a vody nebo dioxanu a vody, například v přítomnosti hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo draselného při teplotě 0 až 100 °C.
V případě, že se způsobem podle vynálezu získá sloucenina obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou, je možno tuto sloučeninu působením vhodného acylačního činidla převést na slouceninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou nebo alkoxykarbonyloxyskupinou nebo je tuto sloučeninu možno převést oxidací na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkylkarbonylmethylovou skupinu.
Následnou acylaci je možno s výhodou uskutečnit v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou methylenchlorid, chloroform, ether, tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid, působením anhydridu karboxylové kyseliny, například anhydridu kyseliny octově nebo halogenidu kyseliny, jako acetylchloridu nebo působením alkylesterů kyseliny chloruhličité v přítomnosti anorganické baze nebo terciární organické baze, například uhličitanu draselného, triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu nebo pyridinu, přičemž tři poslední uvedené látky mohou současně sloužit jako rozpouštědla, reakční teplota se pohybuje v rozmezí -25 až 100, s výhodou -10 až 30 °c.
Následná oxidace se s výhodou provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například v acetonu, pyridinu, ve směsi vody a pyridinu, v ledové kyselině octo17 vé, dichlormethanu, chloroformu, benzenu nebo toluenu při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C. Jako oxidační činidlo padá v úvahu například dimethylsulfoxid v kombinaci s N,N-dicyklohexylkarbodiimidem a kyselinou trifluoroctovou (oxidace podle Pfitzner-Moffatta), působením kyseliny chromové v ledové kyselině octové nebo v acetonu, působením oxidu manganičitého v chloroformu nebo manganistanu draselného v ledové kyselině octové, pyridinu nebo acetonu.
Sloučeniny obecného vzorce I, získané některým ze svrchu uvedených postupů je možno izolovat a čistit známými postupy, například krystalizaci, destilací nebo chromatografií.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je také možno převádět na adiční soli s kyselinami, zejména na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, vhodné pro farmaceutické použití. Z kyselin padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodiková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná, nebo maleinová.
Ve sloučeninách obecného vzorce I podle vynálezu může arylový zbytek, vázaný na cykloalkylový kruh a atom dusíku zaujímat ekvatoriální nebo axiální uspořádání. Vynález proto zahrnuje také čisté isomery a směsi různých isomerů uvedených sloučenin.
Způsob výroby výchozích látek
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit ze sloučenin obecného vzorce X (ch3)3cooc.
Ν
odštěpením terč.butoxykarbcnvlovéno zbytku.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno získat z ketonů obecného vzorce XI
, 13.5.
kde n# m# R a R az R' mají svrchu uvedený význam# tak# že se nejprve provádí reduktivní aminace působením aminu obecného vzorce r6nh2 g
kde R má svrchu uvedený význam, načež se na získaný meziprodukt působí acylačním činidlem obecného vzorce IX
2
R - A - X - Z
2 kde A# X# R a Z mají svrchu uvedený význam.
(IX)
Ketony obecného vzorce XI cenin obecného vzorce XII je možno získat ze slou-
kde R a R mají svrchu uvedený význam, raduktivní aminací působením aminů obecného vzorce rSjh~, 2 kde R má svrchu uvedený význam, s následnou reakcí aminoskupiny s trimethylchlorsilanem, výměnou atomu bromu za atom lithia, reakcí získané organické sloučeniny lithia se sloučeninou obecného vzorce XIII
(XIII) kde n, m a R má svrchu uvedený význam, s následným odštěpením vody, zavedením terc.butoxykarbonylového zbytku na aminoskupinu, katalytickou hydrogenací olefiaové dvojné vazby, například s použitím palacia na síranu barnatém jako katalyzátoru hydrogenace s následnou hydrolýzou ethylenketalu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI, v němž a
R znamenají atomy vodíkuz nř mz R3 a X mají svrchu uvedený 6 7 význam/ R , R a A mají svrchu uvedený význam s výjimkou i
zbytku citlivých na halogenovodíky, jako jsou allylová, propargylová, cyklopropylová, alkanyianová nebo alkinylancvá skupina, skupina obecného vzorce Z^-CH(R^)- se nachází v poloze 4 vzhledem k cykloalkylovému zbytku a Z1 znamená atom chloru, je možno připravit diLormsthvlací sloučenin obecného vzorce XIV
kde
R znamená atom vodíku, n, m, R a X mají svrchu uvedený význam a _6 7
R , R a A mají svrchu uvedený význam s výjimkou zbytků, citlivých na halogenovodíky, tak jak byly svrchu uvedeny.
Sloučeniny obecného vzorce VI, v němž n, m; A, X a p „ 7 i
R az R mají svrchu uvedený význam a ZA znamená atom bromu nebo sulfonyloxyskupinu, je možno získat také tak, že se sloučenina obecného vzorce XV
(XV)
4kde R a R mají svrchu uvedený význam, uvede do reakce způsobem, uvedeným svrchu pro sloučeninu X za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI
» 7 kde n, m, A, X a R až R mají svrchu uvedený význam, načež se převede hydroxylová skupina na sulfonylovou skupinu nebo se substituuje atomem bromu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit tak, že se nejprve připraví sloučeniny obecného vzor
3^6 ce XVI, v němž n, m, a R až R mají svrchu uvedený význam γ a zbytek obecného vzorce -X-A-R je nahrazen tsrc.butoxykarbonylovou skupinou a tyto látky se pak přes sulfonyloxysloučeniny převedou na sloučeniny obecného vzorce XVII
2Z
N
(XVII)
COO-C(CH3)3 kde n, m a R až R mají svrchu uvedený význam, načež se odštěpí terč.butoxykarbonylová skupina.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce XIV je mošno získat tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce XVIII
(XVIII)
5 kde n, m, R a R podrobí reaktivní mají svrchu uvedený význam, aminaci působením aminu obecného vzorce r6nh2 kde R^ má svrchu uvedený význam, a získaná sloučenina se pak uvede do reakce s acylačním činidlem obecného vzorce IX
R7 - A - X - Z2 (IX)
2 kde A, X, R a Z mají svrchu uvedený význam.
Ja také možno postupovat tak, že se nejprve připraví sloučeniny obecného vzorce XIV, v němž n, m, A, X, R4, R5 a R7 mají svrchu uvedený význam a R6 znamená atom vodíku a tyto sloučeniny se pak uvedou do reakce s alkylačníra činidlem obecného vzorce g
kde R má svrchu uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a
Y znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu nebo sulfonyloxyskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé biologické vlastnosti. Jde o inhibitory biosyntézy cholesterolu, zejména o inhibitory enzymu 2,3-epoxiskvalenlanosterolcyklázy Vzhledem ka svým biologickým vlastnostem jsou tyto sloučeniny zvláště vhodné k léčení a profylaxi hyperlipidemie, zvláště hypercholesterolemie, hyperlipoprotemie a hypertriglyceridemie a tím také k léčení výsledných arterosklerotických změn na cévách s následnými chorobami, jako jsou koronární srdeční onemocnění, ischemie mozku claudicatio intarmittens, gangrény a podobně.
Při léčení uvedených onemocnění je možno použít sloučeniny obecného vzorce I bez dalších účinných látek nebo kombinaci s dalšími látkami, které rovněž snižují hladinu cholesterolu a lipidů, uvedené látky se s výhodou podávají ve formě lékových forem pro perorální podání, popřípadě ve formě čípků pro rektální podání. Z dalších účinných látek, vhodných pro kombinaci se sloučeninami podle vynálezu je možno uvést:
pryskyřice, schopné vázat žlučové kyseliny, například cholestyramin, cholestipol a další, sloučeniny, které brání vstřebávání cholesterolu, například sitosterol a neomycin, sloučeniny, zasahující do biosyntézy cholesterolu, například inhibitory HMG-CoA-reduktázy, jako lovastatin, simvastatin, pravastatin a podobně, inhibitory skvalenecoxidázy, například NB 598 a analo· gické sloučeniny a také
- inhibitory skvalensyntatázy, například sloučeniny ze skupiny isoprenoid-(fosfinylmethyl)fosfonátu a skvalestatinu.
Další sloučeniny, s nimiž je možno sloučeniny podle vynálezu kombinovat jsou taká účinné látky za skupiny fibrátů, jako jsou clofibrat, benzafigrat, gemfibrozil a další a také kyselina nikotinová, její deriváty a její analogy, například acipimox nebo probucol.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné taká pro použití k léčení onemocnění, při nichž dochází ke zvýšené proliferaci buněk. I v tomto případě hraje svou úlohu cholesterol, který je jednou ze základních částí buněk a při proliferaci a dělení buněk musí být k dispozici v dostatečném množství. Inhibici proliferace buněk inhibici biosyntézy cholesterolu je možno popsat například na buňkách hladkých svalů působením inhibitoru HMG-CoA-reduktázy typu statinu, například lovastatinem.
Jako příklad onemocnění se zvýšenou proliferaci buněk je možno uvést především nádorová onemocnění. Při pokusech na buněčných kulturách i in vivo bylo prokázáno, že při poklesu cholesterolu v krevním séru nebo při ovlivnění biosyntézy cholesterolu působením inhibitorů HMG-CoA-reduktázy dochází ke zpomalení růstu nádoru, jak bylo popsáno například v Lancet 339, 1154 - 1156, 1992. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tady vzhledem ke svému innibičnímu účinku na biosyntézu cholesterolu potenciálně vhodné k léčení nádorových onemocnění. I v tomto případě je možno je použít bez dalších účinných látek nebo v kombinaci s dalšími látkami, obvykle k tomuto účelu užívanými.
Dalším příkladem hyperproliferativních onemocnění mohou být některá onemocnění kůže, například lupenka, karcinom bazálnícn buněk nebo dlaždicového epithelu, keratosa a poruchy keratinisace. Pod pojmem lupenka se rozumí hyperproliferativně zánětlivé onemocnění kůže se změnou řídících mechanismů v kůži. Vznikají zejména chorobná ložiska s primárními a sekundárními proliferačními změnami v epidermis, zánětlivé reakce a mimoto sa produkují různé typy řídících molekul, jako lymfokiny a zánětlivé faktory. Chorobně změněná kůže má zesílenou výměnu epidermálních buněk, ztluštělou epidermis a dochází v ní v důsledku abnormální keratinisace k zánětlivým buněčným infiltrátům ve spodních vrstvách kůže a k infiltraci polymorfonukleárních leukocytů, což opět vede k urychlení celého cyklu včetně olupování buněk. Mimoto jsou přítomny hyperkaratotické a parakaratotické buňky.
Pod pojmem keratosa, karcinom bazálnich buněk, karcinom dlaždicového epithelu a poruchy keratinisace se rozumí různá hyperproliferativní onemocnění kůže, u nichž je porušen řídící mechanismus pro proliferaci a diferenciaci kožních buněk.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy účinné jako látky, antagonizující proliferaci kůže, zejména hyperproliferaci keratinocytů u lidí a jsou proto vhodné.k léčení hyperprolifarativních onemocnění kůže, tak jak tato onemocnění byla svrchu uvedena, například psoriázy, karcinomu bazálních buněk, poruch keratinisace a keratosy.
Při léčení těchto chorob mohou být sloučeniny obecného vzorce I podávány perorálně nebo místně, bez dalších účinných látek nebo v kombinaci s běžně užívanými účinnými látkami pro totéž použití.
Dále je možno uvedené látky užít po různých chirurgických zákrocích, jako jsou například PTCA (perkutánní transluminální koronární angioolastika) nebo bypass a tím k léčaní různých takto vyvolaných hyperproliferativních cévních změn, jako jsou zúžení a uzávěry těchto cév v důsledku zmnožení buněk hladkých svalů. Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno tyto stavy léčit inhibitory HMG-CoA-reduktázy typu statinu, například lovastatinem. Vzhledem ke své inhibiční účinnosti na biosyntézu cholesterolu jsou také sloučeniny obecného vzorce I vhodné k léčení a profylaxi těchto chorob, přičemž je možno je použít bez dalších účinných látek nebo v kombinaci se známými účinnými látkami, například s nitrožilně podávaným heparinem, s výhodou perorálně.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno užít taká při profylaxi a léčení žlučových kamenů. Žlučové kameny se tvoří tak, že koncentrace cholesterolu ve žluči překročí maximální rozpustnost cholesterolu v této kapalině, čímž dochází ke srážení cholesterolu ve formě kamenů. Látky ze skupiny fibrátů vedou ke zvýšenému vylučování neutrálních steroi dů žlučí a tím zvyšují tvorbu kamenů.
Na rozdíl od tohoto jevu nevedou inhibitory biosyntéze cholesterolu, jako lovastatin nebo pravastatin ke zvýšené tvorbě žlučových kamenů, nýbrž k redukci koncentrace cholesterolu ve žluči a snižují tak tzv. index tvorby kamenů, který vyjadřuje pravděpodobnost tvorby žlučových kamenů jak bylo popsáno v publikaci Gut 31, 348 - 350, 1990 a také Z. Gastroebterol. 29, 242 - 245, 1991.
Mimoto byla v publikaci Gastroenterology 102, č. 4, Pt. 2, A 319, 1992 popsána účinnost lovastatinu na rozpouštění žlučových kamenů, zejména při jeho použití v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou. Na základě tohoto účinku je možno sloučeniny obecného vzorce I užít také k profylaxi a léčení tvorby žlučových kamenů. Při tem je tyto látky možno užít v kombinaci s dalšími známými způsoby léčení, jako je použití kyseliny ursodeoxycholové nebo léčení pomocí ultrazvuku, sloučeniny vzorce I se s výhodou podávají perorálně .
Sloučeniny obecného vzorce I je konečně možno použít také k léčení chorob, vyvolaných pathogenními houbami, například Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. a dalšími. Jak již bylo svrchu uvedeno, není konečným produktem biosyntézy sterolů v houbovém organismu cholesterol, nýbrž ergosterol, který je nezbytný pro integritu a funkci buněčné membrány hub. Při inhibici biosyntézy ergosterolu pak dochází k poruchám růstu a popřípadě k uhynutí organismu.
Při léčení mykos je možno sloučeniny obecného vzorce I použít perorálně nebo místně, a to bez dalších účinných látek nebo v kombinaci se známými látkami s antimykotickým účinkem, zejména s takovými látkami, které zasahují jiný stupeň biosyntézy sterolů. Takovými látkami jsou například inhibitory skvalenepoxidázy terbinafin a naftifin nebo inhibitory lanosteral-14alfa-demethylázy typu azolů, například katoconazol a fluconazol.
Dalším možným použitím sloučenin obecného vzorce I je jejich použití při chovu drůbeže. Bylo popsáno snížení obsahu cholesterolu ve vejcích po podávání inhibitoru HMG-CoA-reduktázy lovastatinu u nosnic, a to v publikaci PASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543, 1990. Možnost výroby vajec se sníženým obsahem cholesterolu by byla velmi žádoucí, protože by bylo možno uchovat běžné stravovací zvyky bez zatížení organismu příliš vysokým množstvím cholesterolu z vajec. Vzhledem k uvedeným inhibičním účinkům na biosyntézu cholesterolu je tedy možno sloučeniny obecného vzorce I užít také v chovech drůbeže k získání vajec se sníženým obsahem cholesterolu, v tomto případě se účinné látky užijí jako přísada do krmivá.
Biologická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla prokázána následujícími metodami:
Měření inhibice zabudovávání ^C-acetátu do steroidů, které je možno vysrážet digitoninem.
Metoda:
Buňky lidského hepatomu (HEP-G2) se pěstují 3 dny a pak se 16 hodin stimulují v prostředí, prostém cholesterolu. V průběhu této stimulace se přidá zkoumaná látka v koncentra ci 0,1 % v dimethylsulfoxidu (jde o konečnou koncentraci zkoumané látky). Pak se směs po přidání 200yumol/litr ' o
2- C-acetátu inkubuje další 2 hodiny při teplotě 37 C.
Po rozrušení buněk a zmýdelnění sterolesteru se přidá digitonm a vysrazene steroly se izolují. c-acetát, zabudovaný do frakce sterolů, kterou lze vysrážet digitoninem se měří na scintilačním počítači.
Analýza inhibičního účinku se provádí při koncentraci — 7 —S zkoumané látky 10 mol/litr a 10 mol/litr. Bylo prokázáno, že například v případě následujících sloučenin A až Q obecného vzorce I dochází při uvedení koncentrací k dobrému inhibičnímu účinku, například při koncentraci 10 mol/litr k alespoň 50% inhibici.
A = trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(2-methoxyethyDmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin,
B = trans-4- (4-aminokarbonylmethylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methylcyklohaxyl amin
C = trans-4-(4-aminokarbonylmethylmethylaminomethylf enyl) -II- ( 4-chlorbanzoyl) -N-methylcyklohexylamin
D = trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-{3-hydroxypropy1)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
E = trans-4-/4-(3-acstoxypropyl)methylaminomethylfenyl/
-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
F = trans-tI-( 4-chlorbenzoyl )-N-methy 1-4-/4-(3-kyanopropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
G = trans-4-/4-(l-aminokarbonylethyl)methylaminomethylfenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
H = trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(R-2,3-dihydroxy-2-methylpropyl)mathylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
I = trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(2-hydroxyethyl )isopropylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
K = cis-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
L = trans-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/
-N-methyl-N-(4-trifluormathylbenzoyl)cyklohexylamin
M = trans-N-cyklohaxylkarbonyl-N-methyl-4-/4-(3-hydroxy propyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Ν = trans-U-(4-chlor-3-methyIbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin = trans-N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyljmethylaminomathylf eny1/cyklchaxylamin
P = trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfeny1/-N-methy1-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-karbonyl)cyklohexylamin
Q = trans-N-(5-chlorthienyl-2-karbonyl)-N-mathyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin.
Hodnoty inhibice zabudování C-acetátu v procentech jsou pro uvedené sloučeniny shrnuty v následující tabulce:
mol/1 10’7 10
A -83 -80
B -82 -77
C -77 -36
D -77 -47
E -75 -40
F -82 -61
G -85 -61
H -88 -58
I -87 -60
K -76 -35
L -83 -50
M -77 -41
N -78 -40
0 -77 -49
P -73 -37
Q -30 -52
Jak již bylo svrchu uvedeno, jsou v literatuře popsány některé inhibitory enzymu 2,3-epoxiskvalenlanosterolcyklázy, tyto látky se však strukturně velmi liší od sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Sloučeniny, které jsou sloučeninám obecného vzorce I strukturně nejoříbuznější, jsou popsány v EP 453 457. Pro srovnání byly sloučeniny z příkladu 1 uvedeného patentového spisu zkoumány svrchu uvedeným způsobem v koncentraci 10 a 10 mol/litr. Byly zjištěny hodnoty inhibice 41 % a 13 %, to znamená hodnoty, které jsou podstatně nižší než hodnoty, získané při použití sloučenin obecného vzrce I.
II. Měření in vivo po perorálním podání u krysy
Inhibice enzymu 2,3-apoxiskvalenlanosterolcyklázy vyvolává zvýšení koncentrace 2,3-epoxiskvalenu v 'játrech a v krevní plasmě. Množství vytvořeného 2,3-apoxiskvalenu ja tedy možno užít k přímému vyhodnocení účinnosti zkoumané látky. Stanovení sa provádí následujícím způsobem:
Krysím samcům kmene Wistar s hmotností ISO až 190 g byla podána zkoumaná látka žaludeční sondou v suspenzi v 1,5% vodném roztoku methylcelulosy. 5 hodin po podání byla odebrána krev retroorbitálně z žilní pleteně. Plasma byla zpracována způsobem podle publikace Bligh a Dyer, Canad. J. Biocham. Physiol., 37, 912, 1959, materiál byl čištěn přes předběžný sloupec a pak analyzován pomocí HPLC. Získané vrcholy byly identifikovány pomocí cejchovacích sloučenin a množství bylo vyjádřeno kvantitativně. Ke zkouškám na reprodukovatalnost výsledků byl použit vnitřní standard.
Pokusy byly prováděny při použití koncentrací 0,1 nebo 1,0 mg/kg. V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, získané při použití sloučenin A až I:
Koncentrace 2,3-epoxiskvalenu v ^ug/ml v plasmě krys
mg/kg 0,1 1,0
A 1,35 4,55
B 1,28 4,83
C 0,75 3,01
D 0,71 4,11
E 1,01 4,37
F 0,73 3,07
G 0,41 1,42
H 0,79 1,46
I 1,50 1,71
U kontrolních zvířat nebylo možno prokázat za podmínek, při nichž byl pokus prováděn žádné měřitelné hodnoty pro 2,3-epoxiskvalen v plasmě.
Pro žádný z inhibitorů enzymu 2,3-epoxiskvalenlanostarolcyklázy nebylo možno prokázat až dosud inhibici biosyntézu cholesterolu v celém organismu.
III. Pokles hladiny lipidů u zlatého křečka s normální koncentrací lipidů v krevním séru
Samcům zlatých křečků bylo 12 dnů podáváno běžné krmivo pro křečky bez cholesterolu. Zkoumaná látka byla do krmivá přidávána v koncentraci 0,01 až 0,10 %. Na konci pokusného období byl stanoven celkový cholesterol, frakce HDL a frakce VLDL + LDL běžným způsobem, přičemž pro srovnání byly prokazovány hodnoty na kontrolní skupině, jíž nebyla podávána zkoumaná látka.
Zkoumána byla účinnost pro sloučeninu D, výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
koncentrace celkový cholesterol VLDL+LDL HDL
0,01 % -21,8 % -28,8 % -17,3 %
0,03 % -28,6 % -42,9 % -23,6 %
0,10 % -35,1 % -42,5 % -30,6 %
Sloučeniny A až I byly při použití léčebných dávek netoxické. Například v případě sloučenin D a H po perorálním podání 100 mg/kg jednou denně po 4 dny nebylo možno u myší prokázat žádné toxické účinky.
Pro farmakologické použití je možno sloučeniny obecného vzorce I zpracovávat známým způsobem na běžné lékové formy, vhodné pro perorální, rektální nebo místní podání.
Lékovými formami, vhodnými pro perorální podání jsou například tablety, dražé a kapsle, pro rektální podání padají v úvahu s výhodou čípky. Denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až 2000, s výhodou 5 až 100 mg pro dospělého s hmotností 60 kg. Tato denní dávka se s výhodou podává ve formě 1 až 3 jednotlivých dávek.
Pro místní podání se sloučeniny podle vynálezu zpracovávají na lékové formy, které množství, určené po podání v jednom dni obsahují 1 až 1000, s výhodou 10 až 300 mg účinné látky. Toto celkové množství se opět s výhodou podává ve formě 1 až 3 dávek.
Pro místní podání jsou vhodné lékové formy ve formě želé, krémů, lotionů, mastí, pudrů, aerosolů a jiných běžných forem pro použití na kůži. Množství účinné látky v těchto prostředcích pro místní podání se pohybuje v rozmezí 1 až 50, s výhodou 5 až 20 mg účinné látky na 1 g prostředku. Tyto prostředky je možno použít na kůži, avšak také na sliznice, které jsou přístupné místnímu podání, jde například o sliznici ústní, sliznici spodní části tlusného střeva a podobně.
Pro podání při chovu drůbeže k výrobě vajec s nízkým obsahem cholesterolu se sloučeniny obecného vzorce I podávají běžným způsobem jako přísada do obvyklého krmivá. Koncentrace účinné látky v krmivu se pohybuje v rozmezí 0,01 až 1, s výhodou 0,05 až 0,5 %.
Účinné látky je možno do krmivá přidávat jako takové. Krmivo pro nosnice obsahuje kromě sloučeniny podle vynálezu a popřípadě kromě běžné směsi vitaminů a minerálních látek například sóju, mouku ze sojových bobů, masovou moučku, krmný tuk a sojový olej. X tomuto krmivu se přidává některá ze sloučenin obecného vzorce I jako účinná složka v koncentraci 0,01 až 1, s výhodou 0,05 až 0,5 %.
Praktické provedení vynálezu bude vysvětleno následujícími příklady. Hodnoty R^ byly stanoveny na deskách, dodávaných firmou E. Merck, Darmstadt, šlo o tyto desky:
a) oxid hlinitý F-254 (typ E)
b) silikagel SO F-254.
Příklady provedení vynálezu
Příklady, popisující výrobu výchozích látek
Příklad A:
4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanon
Ke 100 g 4-brombenzaldehydu a 300 g molekulového síta 3A sa za chlazení ledem přidá 800 ml 8% roztoku methylaminu v toluenu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, molekulové síto se odfiltruje za odsávání a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v 1,4 litrech ledového methanolu a za chlazení ledem se po částech přidá 43 g hydroborátu sodného. Pak se směs míchá 30 minut při 0 °C, 1 hodinu při 10 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se odpaří do sucha, odparek se rozpustí v ledové vodě, okyselí se 50% kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje etherem. Etherová fáze se odloží, vodná fáze se za chlazení alkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a pak se třikrát extrahuje etherem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Tímto způsobem se získá 96,8 g N-methyl-4-brombenzylaminu ve formě bezbarvého oleje.
Tento produkt sa rozpustí ve 466 ml bezvodého tetrahydrofuranu a pak se při teplotě -15 až -20 °C po kapkách dá 300 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v haxanu. Bezprostředná potom se k táže teplotě po kapkách přidá ještě 52,5 g trimathylchlorsilanu a směs se ještě 10 minut míchá. Pak se při teplota -75 až -65 °C přidá ještě 320 ml svrchu uvedeného roztoku n-butyllithia, pak se směs ještě 20 minut mí chá při teplota -75 °C a nakonec se při teplotě -75 až -65 °C po kapkách přidá ješoě roztok 76 g 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu ve 225 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 30 minutách míchání při uvedené teplotě se směs nechá zteplat na teplotu místnosti, pak se vlije do vody a výsled ná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokám chloridu sodné ho, vysuší se a odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z etheru, čímž se získá 87,1 g 4-hydroxy-4-(4-methylaminomethylfenyljcyklohexanonethylenketalu s teplotou tání 98 až 100 °C.
Tento produkt se spolu s 65,7 g kyseliny p-toluensulfonové zahřívá v 1200 ml toluenu a 200 ml ethylenglykolu na teplotu varu pod zpětným chladičem až do ukončeného odlučování vody v odlučovači, což trvá přibližně 2,5 hodiny, pak se roztok zchladí a zředí ethylacetátem. Pak se roztok promyje hydroxidem sodným, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Olejovitý odparek se rozpustí v 700 ml bezvodého tetrahydrofuranu, po částech se přidá 75 g terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité a pak se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštěd lo se odpaří, odparek se rozpustí v etheru, roztok se promy je vodou, vysuší a ether se odpaří. Tímto způsobem se získá 122 g 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohex-3-enonethylenketalu ve formě bezbarvého oleje.
Tento produkt se rozpustí ve směsi 400 ml methanclu a 400 ml ethylacetátu a pak se hydrogenuje v přítomnosti g paladia na síranu barnatém při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,5 MPa, Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se nechá krystalizovat z diisopropyletheru při nízké teplotě. Tímto způsobem se získá 88 g 4-(4-terc.butcxykarbonylnethylamincmethylíenyí)cyklchexanonethylenketalu s teplotou tání 117 až 113 °C.
47,5 g tohoto produktu se zahřívá spolu s 900 ml acetonu, 90 ml vody a 4,5 g pyridinium-p-toluensulfonátu 16 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení a přidání vody se aceton odpaří a k vodné směsi se přidá ethylacetát. Vodná fáze se dvakrát extrahuje vodou, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří. Po překrystalování z petroletheru se získá 34 g výsledného produktu s teplotou tání 62 až 64 °C.
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
a) 4- (3-terč.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanon
Sloučenina se získá při použití 3-brombenzaldehydu, methylaminu a 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu jako bezbarvý olej.
R^: 0,38 (silikagel, směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1.
b) 4-/4-(1-terč.butoxykarbonylmethylaminoethyl)fenyl/cyklohexanonu
Produkt se získá při použití 4-bromacetofenonu, methylaminu a 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu jako olej.
0,35 (silikagel, směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1).
Příklad B
4-(4-hydroxymathylfenyl)cyklohexanon
K ochraně hydroxylové skupiny se nejprve 31 g, 0,156 mmol 4-brombenzylalkoholu převede známým způsobem reakcí s dihydropyranem na odpovídající tetrahydropyranylether (200 ml tetrahydrofuranu, 50 ml 1,2-dihydropyranu, katalytické množství kyseliny p-toluansulfonové, 48 hodin míchání při teplotě místnosti). Získaný produkt se uvede do reakce obdobným způsobem jako v příkladu A s n-hutyllithiem a 1,4-cyklohexandionnomoethylenketalem. Ve výtěžku 81 % teoretického množství se získá 58 g 4-hydroxy-4-/4-(2-pyranyloxymethylfenyDcyklohexanonethylenketalu s teplotou tání 99 až 101 °C.
3,5 g tohoto produktu ve 30 ml pyridinu se uvede do reakce za chlazení ledem s 2,2 ml thionylchloridu. 2,7 g získaného oleje, který je směsí obou látek se hydrogenuje ve směsi 40 ml ethylacetátu a 20 ml methanolu v přítomnosti 1,5 g paladia na uhličitanu vápenatém při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,5 MPa. Získá se 2,4 g oleje, který se zahřívá ve 40 ml acetonu a 10 ml vody spolu s 0,2 g pyridinium-p-toluensulfonátu přes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem. Získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1:1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá 1,0 g výsledného produktu s teplotou tání 58 až 60 °C.
Příklad C cis- a trans-4-(4-tero.butoxykarbonylmethylaminomethylf enyl)-N-mathylcyklohexylamin
6,3 g, 0,02 molu 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyU-cyklohsxanonu se způsobem podle příkladu A uvede do reakce s methylaminem a hydroborátem sodným, tak jak bylo popsáno pro 4-brombenzaldehyd. Získaný produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemových poměrech 20 : 1 až 1 : 1. Nejprve se získá malé množství cis-isomeru ve formě bezbarvého oleje.
0,56 (oxid hlinitý, směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 24 : 1).
Pak se získá jako další frakce ve výtažku 60,2 % teoretického množství trans-isomer výsledného produktu ve formě bezbarvého oleje.
Rf: 0,34 (oxid hlinitý, směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 24 : 1).
Obdobným způsobem je možno získat také následující sloučeniny:
a) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfeny1)-N-cyklopropylcyklohexyiamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-cerc,butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a cyklopropylaminu jako bezbarvý olej.
Rf: 0,51 (oxid hlinitý, Petrolether a ethylacetát v objemovém poměru 4 : 1).
b) trans-H-allyl-4-(4-tarc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbo nylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a allylaminu jako bezbarvý olej.
Rf: 0,52 (oxid hlinitý, směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1).
c) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl) -N-propargylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbo nylmethylaminomethylfenyUcyklohexanonu a propargylaminu jako bezbarvý olej.
Rfj 0,39 (oxid hlinitý, směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1).
d) trans-4-/4-(l-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)f eny l/-N.-methylcyklohexy lamin
Sloučenina se získá při použití 4-/4-(l-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl )fenyl/cyklohexanonu a methylaminu ve formě oleje.
RfJ 0,5 (oxid hlinitý, směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 1.
e) trans-4-(3-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)
-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(3-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a methylaminu jako bezbarvý olej.
f ) trans-N-me thyl-4-f eny Icyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a methylaminu a má teplotu tání 40 °C.
g) trans-N-cyklohexyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a cyklohexylaminu a má teplotu tání 68 až 70 °C.
h) trans-N-isopropyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a isopropylaminu a má teplotu tání 61 až 63 °C.
i) trans-N-hexyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a hexylaminu jako bezbarvý olej.
R^: 0,25 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1).
j) trans-N-neopentyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a neopentylaminu jako bezbarvý olej.
k) trans-4- (4-hydroxymethylfeny1) -N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-hydroxymethylfenyl)cyklohexanonu a methylaminu a má teplotu tání 131 až 134 °C.
1) trans-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina ss získá při použití 4-fenylcyklohexanonu a benzylaminu s následným katalytickým odstraněním N-benzylového zbytku v přítomnosti paladia na aktivním uhlí.
Teplota tání: sintruje od 46 až 48 °C.
m) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)N-ethylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a ethylaminu jako bezbarvý olej.
R^: 0,45 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1).
n) trans-N-benzyl-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a benzylaminu jako bezbarvý olej.
R^: 0,45 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1).
o) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfanyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexanonu a 4-fluorbenzylaminu jako bezbarvý olej.
R^: 0,43 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 5 : 1).
Příklad D trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methylcyklohexylamin g, 0,024 molu trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethy1aminomethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu se uvede do reakce ve 300 ml etheru s 4,5 g, 0,026 molu 4-chlorbenzoylchloridu v přítomnosti 2,7 g, 0,026 molu triethylaminu. Získá se
10,3 g výsledného produktu s teplotou tání 152 až 154 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-4-(4-terc. butoxykarbony lmethy laminomethylf enyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklopropylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxy karbonylmethylaminomethylfenyl)-N-cyklopropylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 151 až 152 °C.
b) trans-N-allyl-N-(4-chlorbenzoyl)4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfeny1)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-allyl-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu jako bezbarvý olej.
R^: 0,43 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.
c) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-R-propargylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbony lmethylaminomethylf enyl )-N-propargylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu jako bezbarvý olej.
R^: 0,46 (silikagel a směs petroletharu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1.
d) trans-4-/4-(1-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)fenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyIcykiohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(1-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl·)fenyl/-N-m^thylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 172 až 174 °C.
e) trans-4-(3-terc.butoxykarbonylmathylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(3-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 134 až 135 °C.
f) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-methyl-4-fenylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 138 až 140 °C.
g) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklohexyl-4-fenylcyklohexyl amin
Sloučenina se získá při použití trans-N-cyklohexyl-4-fenylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 164 až 166 °C.
h) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-isopropyl-4-fenylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 130 až 132 °C.
i) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-hexyl-4-fenylcyklohaxylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 105 °C.
j) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-fenylcyklchaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-neopentyl-4-fenylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu ve formě bezbarvých krystalků.
k) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-hydroxymethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-hydroxymethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 211 až 213 °C.
l) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-4-fenylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-fenylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 232-234 °C.
m) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzensulfony1)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomathylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 4-chlorbenzensulfonové a má teplotu tání 105 a 106 °C.
n) trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-terc.butoxykarbonylmathylaminomathylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-benzyl-4(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-cyklohexylaminu a acetylchloridu ve formě oleje.
R^: 0,66 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a petrolatheru v objemovém poměru 1:3.
o) trans-N-acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-terc.butoxykarbo nylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyklohaxylaminu a acetylchloridu jako bezbarvý olej.
p) trans-4-(4-tsrc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-fluorbenzyl)cyklohexylaminu a chloridu kyseliny methansulfonové jako bezbarvý olej.
q) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití 4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu a
4-fenyl-3-butenoylchloridu jako bezbarvý olej.
R^: 0,5 (silikagel a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1).
r) trans-4-(4-terč.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)
-N-ethyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbony lmethy laminomethylf enyl)-N-ethylcyklohexylaminu a 4-fenyl-3-butenoylohloridu jako bezbarvý olej.
R^: 0,74 (oxid hlinitý, a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 2 : 1).
s) trans-N-benzyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-terc.butoxykarbony lmethylaminomathylf enyl )cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-benzyl-4-(4-terc.butoxykarbonyImethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 4-fenyl-3-butenoylchloridu jako bezbarvý olej.
R^: 0,2δ (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
t) cis-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití cis-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu a 4-chlorbenzoylchloridu a má teplotu tání 98 až 100 °C.
u) trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)
-N-hexanoyl-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbony lmethylaminomathylf enyl )-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny hexanové a má teplotu tání 83 až 85 °C.
v) trans-4-/4-(I-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)fenyl/-N-(4-chlorbanzensulfonyl)-N-mathylcyklohexylamin
Sloučenina sa získá pří použití trans-4-/4-(1-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl) f enyl/-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 4-chlorbenzensulfonové a má teplotu tání 55 °C.
Příklad E trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-4-(4-hydroxymethylfenyl)cyklohexylamin
15,3 g trans-4-(4-hydroxymethylfenyl)-N-methylcyklohexylaminu se ve 250 ml tetrahydrofuranu uvede do reakce se 16,7 g di-terc.butylesteru kyseliny pyrouhličité. Získá se 17,7 g výsledného produktu s teplotou tání 111 až 113 °C
Příklad F trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-fenylcyklohexylamin g trans-N-(4-chlorbenzoyl)-4-fenylcyklohexylaminu ve 20 ml dimethylformamidu se smísí s 0,14 g 55% hydridu sodíku a po 15 minutách se přidá ještě 0,62 g ethyljodidu. Směs se nechá jednu hodinu stát při teplotě místnosti, pak sa roztok odpaří, odparek se rozpustí ve vodě, roztok se ex trahuje ethylacetátem a organická fáze se vysuší a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi petroletheru a ethylacetátu v objemových poměrech 4 : 1 až 3 : 1 jako elučního činidla, čímž se získá 0,73 g produktu s teplotou tání 127 až 129 °C.
Příklad G trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylamin
33,8 g trans-N-(4-cnlorbenzoyl)-N-mathyl-4-fenylcyklo hexylaminu, 24,3 g paraformaldehydu a 24,3 g chloridu zineč natého se při teplota místnosti uvede do suspenze v 1300 ml mathylenchloridu a pak se 2,5 hodiny přivádí chlorovodík, čímž teplota stoupne na 29 °C. Vzniklý roztok se míchá přes noc, pak se vlije do 1500 ml směsi vody a ledové drti a dál se míchá tak slouho, až se obě fáze oddělí. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, odpaří a odparek se nechá překrys talovat z ethylacetátu. Získá se 30,1 g výsledného produktu s teplotou tání 174 až 176 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklohexyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl ) -N-cyklohexyl-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldahydu a má teplotu tání 205 až 209 °C.
b) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-(4-chlormethyl fenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldehydu a má teplotu tání 160 až 163 °C.
c) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-hexyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl ) -N-hexyl-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldehydu a má teplotu tání 119 °C.
d) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-(4-chlormethyl fenyl)cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldehydu
0,49 (silikagel a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1).
e) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-chlormethylfenyl) cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldehydu a má teplotu tání 240 °C, sintruje od 230 °C.
f) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-(4-chlormethylfeny1)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-ethyl-4-fenylcyklohexylaminu a paraformaldehydu jako bezbarvý olej.
R^: 0,38 (silikagel a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3 :1).
Příklad H trans-4-(4-brommethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
710 mg trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-hydroxymethylfenyDcyklohexylaminu se ve 20 ml methylenchloridu uvede do reakce se 723 mg tetrabrommethanu a 572 mg trifenylfosfinu. Tímto způsobem se získá 250 mg výsledného produktu s teplotou tání 131 až 183 °C.
Příklad I trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-4-(4-methansulfonyloxymethylfenyl)cyklohexylamin
15,4 g trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-4-(4-hydroxymethylfenyl)cyklohexylaminu ve 120 ml raethylenchloridu se při teplotě 0 °C smísí se 4,5 ml chloridu kyseliny methansulfonové a pak se pomalu po kapkách přidá roztok 8,1 ml triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu.
Směs se míchá přes noc, pak se přidá voda, organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří. Po překrystalování produktu z diisopropyletheru při nízkých teplotách se získá 12,1 g produktu s teplotou tání 138 až 139 °C.
Příklad K trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
6,0 g trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methy1-4-(4-methan sulfonyloxymethylfenyl)cyklohexylaminu, 4,2 g uhličitanu dra selného a 1,6 g N-methyl-3-hydroxypropylaminu se zahřívá společně v 50 ml dimethylformamidu přes noc na teplotu 50 °C Směs se vlije do vody a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří, po překrystalování produktu z petroletheru se získá 7,1 g produktu s teplotou tání 63 až 65 °C.
Příklad L trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfanyl/-N-methylcyklohexylamin
7,1 g trans-N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylaminu se ve 150 ml methylenchloridu při teplotě místnosti smísí s 20 ml kyseliny trifluoroctové. Po 2 hodinách se přidá společné lad a 6N hydroxid sodný, organická fáze sa oddělí, promyje, vysuší a odpaří. Po překrystalování odparku z etheru se získá 3,1 g produktu s teplotou tání 144 až 146°C.
Příklad M trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
10,3 g trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethyl fenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylaminu se uvede * do reakce s kyselinou trifluoroctovou způsobem podle příkladu L. Tímto způsobem se získá 8,12 g výsledného produktu s teplotou tání 149 až 151 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklopropyl-4-(4-methylaminomethylfenyDcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklopropylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové jako tuhá pryskyřice.
b) trans-N-allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-mathylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctová ve formě bezbarvého oleje.
c) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-propargyl-4-(4-methylaminomathylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-propargylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové jako viskosní olej.
d) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(1-methylaminoethyl)feny1/cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(l-terc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)fenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové a má teplotu tání 153 až 155 °C.
e) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(3-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(3-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové a má teplotu tání 118 až 120 °C.
f) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-mathylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se připraví při použití trans-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové a má teplotu tání 105 až 107 °C.
g) trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylfenyl) cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové ve formě velmi viskosní pryskyřice.
R^: 0,53 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 24 : 1).
h) trans-N-acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl )cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-acetyl-N-(4-fluorbenzyl)-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové.
Rfí 0,30 (oxid hlinitý a směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 40 : 1).
i) trans-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methyl aminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyklohexylaminu a kyseliny triřluoroctové
Rf: 0,33 (oxid hlinitý a směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 40 : 1).
j ) trans-4-(4-msthylaminome thylfenyl)-K-methyl-N- (4-feny1-3-butanoy1)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykar bony lmethylaminome thylf enyl)-N-methyl-N-(4-f enyl-3-butenoyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové ve formě oleje.
R^: 0,2 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 3).
k) trans-N-ethyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-tercbutoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové ve formě oleje.
R^: 0,24 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
l) trans-N-benzyl-N-{4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohaxylamin
Sloučenina sa získá při použití trans-N-benzyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctové ve formě oleje
R^: 0,4 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
m) cis-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití cis-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl56 cyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctová a má teplotu tání 110 až 112 °C.
n) trans-N-h2xanoyl-N-methyl-4- ( 4-methylaminomethylfenyl) cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-terc.butoxykarbonylmethylaminomethylfenyl)-N-hexanoyl-N-methylcyklohaxylaminu a kyseliny trifluoroctová a má teplotu tání 42 až 44 °C.
o) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(l-tarc.butoxykarbonylmethylaminoethyl)fenyl/-N-(4-chlorbenzensulfonyl )-N-methylcyklohexylaminu a kyseliny trifluoroctová a má teplotu tání 82 až 85 °C.
Příklady týkající sa výroby výsledných produktů.
Příklad 1 trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxyprooyl)methylaminomethylfenyl/cyklohaxylamin
5,0 g, 0,13 molu trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu, 2,1 g, 0,0148 molu uhličitanu drasalného a 2,1 g, 0,015 molu 3-brompropan-1-olu se míchá ve 30 ml dimethylformamidu 40 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a výsledná směs se extrahuje· ethylacetátem. Po promytí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného se organická vrstva odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého při použití směsi ethylacetátu a methanolu v objemových poměrech 70 : 1 až 40 : 1 jako elučního činidla. Ve výtěžku 68 % teoretického množství se získá 3,8 g výsledného produktu s teplotou tání 98 až 100 °C.
^H-NMR-spektrum (299 MHz, CDCl^), signály při ppm:
1,35 (m, 1H), 1,6 - 2,1 (m, 9H), 2,2 (2s, 3H), 2,35 - 2,55 (m, 1H), 2,6 (t, 2H), 2,8 - 3,1 (m, 3H), 3,45 (s, 2H),
3,75 (t, 2H), 3,6 + 4,6 (t + m, 1H), 7,0 - 7,5 (m, 8H).
Hydrochlorid svrchu uvedeného produktu se získá přidáním roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru k roztoku volné baze v acetonu s následným vysrážením hydrochloridu etherem. Teplota tání hydrochloridu je 162 až 164 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-4- ( 4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylf enyl) -N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulf onyl )-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a chloracatamidu a má teplotu tání 133 až 135 °C.
b) trans-4-(4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina sa získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl) -N-methyl-4- (4-methylaminomethylfenyl) -cyklohexylaminu a chloracatamidu a má teplotu tání 138 až 140 °C.
c) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(2-methoxy ethy 1) me thy 1 aminome t hy lfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulf onyl ) -N-methyl-4- (4-methylaminomethylf enyl) cyklohexylaminu a (2-brommethyl)methyletherů a má teplotu tání 55-57°C.
d) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-kyanopropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl) -N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 4-brombutyronitrilu a má teplotu tání 112 až 114 °C.
e) trans-4-/4-(l-aminokarbonylethyl)methylaminomethylfenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a amidu kyseliny 2-chlorpropionové a má teplotu tání 160 až 162 °C.
f) cis-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyDmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití cis-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4- (4-methylaminomathylfenyl)cyklohexylaminu a
3-hydroxypropylaminu a má teplotu tání 62 až 64 °c.
g) trans-4-/4- (3-kyanopropyl)methylaminomethylfenyl/-N-hexanoyl-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-hexanoyl-N-methy1-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 4-brombutyronitrilu jako bezbarvý olej.
Rfi 0,56 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 2).
h) trans-N-hexanoyl-N-methyl-4-/4-(2-methoxyethylJmethylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-hexanoyl-N-methyl-4-(4-methylamincmethylfenyl)cyklohexylaminu a (2-bromethyl)methyletheru ve formě oleje.
R^: 0,68 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 1).
i) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(2-methoxyethyl Jmethylaminomethylfenyl/cyklohaxylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-(4-methylaminomethyifenyl)cyklohexylaminu a (2-bromethyl)methyletheru a má teplotu tání 127 až 129 °C.
trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-dimethylaminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
3)
Sloučenina se získá při použití trans-ií-(4-chlorbenzoyl J-N-ma thy 1-4-( 4-methylaminomethylf enyl) cyklohexy 1aminu a Ν,Ν-dimethylchloracetamidu a má teplotu tání 95 až 97 °C.
k) trans-N-(4-cnlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(2-hydroxyethyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a bromethanolu a má teplotu tání 76-78 °C.
l) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu a má teplotu tání 69 až 71 °C.
m) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(3-kyanopropyD-methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N- (4-:chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 4-brombutyronitrilu.
R^: 0,29 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 3 j 1).
n) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzen sulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexyl61 aminu a N-methylchloracetamidu, produkt má teplotu tání 115 až 117 cC.
o) trans-N- ( 4-chlorbenzensulfonyl) -N-methy 1-4-/4 - ( 5-hydroxypenty1)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzen sulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklonexylaminu a 5-chlor-l-pentanolu jako olej.
0,71 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1).
p) trans-4-(4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)
-N-haxanoyl-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-hexanoyl-N-mathyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a chloracetamidu a má teplotu tání 84 až 86 °C.
q) trans-N-acetyl-N-benzyl-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
RfZ 0,66 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1).
r) trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-acetyl-N-benzyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a chloracetamidu a má teplotu tání 99 až 101 °C.
s) trans-4- (4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methylaminomathylfenylJcyklohexylaminu a jodacatamidu a má teplotu tání 114 až 116 °C.
t) trans-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-/4-(3-hydroxypropy1)methylaminomethylf eny1/cyklohexylami n
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-fluorbenzyl)-N-methansulfonyl-4-(4-methylaminoraethylfenyl)cyklohexy1arainu a 3-brom-l-propanolu a má teplotu tání 79 až 81 °C.
u) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklopropyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-cyklopropyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu a má teplotu tání 118 až 123 °C.
v) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-propargyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-propargyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
RfZ 0,53 (oxid hlinitý a směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1).
w) trans-N-allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-/4-(3-hydroxypropyDmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-allyl-N-(4-chlorbenzoyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
0,56 (oxid hlinitý a směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 50 : 1).
x) trans-N-( 4-chlorbenzoyl) -II-methyl-4-/3-(3-hydroxypropy1)methylaminomethylf enyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití N-{4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(3-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako voskovitá látka.
R^: 0,68 (oxid hlinitý a ethylacetát).
y) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(1-((3-hydroxy propyl))methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-/4-(1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu a má teplotu tání 88 až 90 °C.
z) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methy1-4-/4-(1-((2-hydroxy ethyl))methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-/4-(1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylaminu a bromethanolu a má teplotu tání 118 až 120 °C.
aa) trans-4-/4-(1-aminokarbonylmethyl-methylaminoethyl)fenyl/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methy1-4-/4-(1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylaminu a jodacetamidu a má teplotu tání 173 až 175 °C.
- 64 ab) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(1((3-hydroxypropyl))methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl) -lí-methyl-4-/4- ( 1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
Rf: 0,4 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1).
ac) trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(1-((2-hydroxyethyl)lmethylaminoethyl)fenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl ) -N-methyl-4-/4- (1-methylaminoethyl) f enyl/cyklohexylaminu a bromethaaolu a má teplotu tání 80 až 82 °C.
ad) trans-4-/4- (1-aminokarbonylmethyl-methylaminoethyl) f enyl/-N- (4-chlorbenzensulfonyl) -N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl )-N-methyl-4-/4-(1-methylaminoethyl)fenyl/cyklohexylaminu a jodacetaraidu a má teplotu tání 170-172 °C.
ae) trans-4-/4-(2-hydroxyathyl)methylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-(4-fanyl-3-butenoyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-mathylaminomethylfenyl)-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylaminu a bromethanolu jako olej.
Rpj 0,4 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
af) trans-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-methylaminc methylfenyl)-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
R^: 0,5 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
ag) trans-4-(4-aminokarbonylmethyl-methylaminomethylfenyl)
-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-(4-methylaminomethylf enyl )-N-methyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)cyklohexylaminu a chloracetamidu a má teplotu tání 113 až 120 °C.
ah) trans-N-ethyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-/4-(3-hydroxypropyl Jmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-ethyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
Rfi 0,55 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 1).
ai) trans-N-benzyl-N-(4-fenyl-3-butencyl)-4-/4-(3-hydroxypropyl Jmethylaminomethylf enyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-benzyl-N-(4-fenyl-3-butenoyl)-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-brom-l-propanolu jako olej.
R^: 0,45 (oxid hlinitý a směs petroletheru, ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 10 : 10 : 0,5).
Příklad 2 trans-4-/4-(3-acetoxypropylJmethylaminomethylfanyl/-N-(4 -chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
2,3 g, 5,4 mmol trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methy1-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylaminu a 1,1 ml, 6 mmol ethyldiisopropylaminu v 50 ml etheru se smísí za chlazení ladem s 0,5 g, 6 mmol acetylchloridu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs zředí etherem, extrahuje se chladným zředěným hydroxidem sodným , etherová fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého při pouští směsi ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 63 % teoretického množství získá 1,6 g produktu s teplotou tání 100 až 102 °C.
^H-NMR-spektrum (200 MHz, CDClg), signály při ppm:
1,35 (m, 1H), 1,6 - 2,1 (s+m, 12H), 2,2 (s, 3H), 2,4 - 2,55 (t+m, 3H), 2,8 - 3,1 (m, 3H), 3,4 (s, 2H), 3,55 a 4,6 (2m, 1H), 4,1 )t, 2H), 7,0 - 7,45 (m, 8H).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a). trans-4-/4-(3-acetoxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-acetyl-N-benzylcyklohexylamin
Sloučenina sa získá při použití trans-N-acetyl-N-benzyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylaminu a acetylchloridu jako olej.
Rf: 0,67 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 1).
b) trans-4-/4-(3-ethoxykarbonyloxypropylJmethylaminomethylfenyl/-N- ( 4-chlorbenzoyl) -N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl ) -N-methy 1-4-/4-( 3-hydroxypropyl)methylaminomethy1fenyl/cyklohexylaminu a ethylesteru kyseliny chlormravenčí a má teplotu tání 37 až 89 °C.
c) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-pivaloyloxypropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl)methylaminomethy1fenyl/cyklohexylaminu a pivaloylchloridu a má teplotu tání 100 až 102 °C.
d) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-osobutyryloxypropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl Lmethylaminomethylfenyl/ cyklohexylaminu a isobutyrylchloridu a má teplotu tání 79 až 81 °C.
Příklad 3 trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(2-hydroxypropyl)methylaminomethyIfeny1/cyklohexylamin
407 mg, 1 mmol trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a 75 mg, 1,3 mmol 1,2-propylenoxidu se míchá ve 3 ml methanolu při teplota místnosti až do úplného ukončení reakce. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se ve výtěžku 69 % teoretického množství získá 320 mg výsledného produktu s teplotou tání 90 až 92 °C.
1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCl-j), signály při ppm:
1,1 (d, 3H), 1,5 - 1,7 (m, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 2H), 2,2 (s, (3H), 2,25 - 2,45 (m, 3H), 2,8 (s, 3H), 3,35 - 3,7 (q, 2H), 3,8 - 4,0 (ra, 2H), 7,1 - 7,8 (2q, 8H).
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-N-(4-chlorgenzoyl)-N-methyl-4-/4-(S-2,3-dihydroxy-2-methylpropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a (S)-2-methylglycidolu a má teplotu tání 103 až 105 °C.
b) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(4-2,3-dihydroxy-2-mathylpropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a (R)-2-methylglycydolu a má teplotu tání 104 až 106 °C.
c) trans-4-/4-(S-2,3-dihydroxypropyl)methylamínomethy1feny1/-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a (S)-2-glycydolu a má teplotu tání 109 až 111 °C.
d) trans-4-/4-(R-2,3-dinydroxypropyl)methylaminomethylfenyl(-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methylcyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-mathyl-4-(4-methylaminomethylfenyl)cyklohexylaminu a (R)-2-glycydolu a má teplotu tání 109 až 111 °c.
Příklad 4 trans-(4-chlorbenzensulfonyl)-N-methyl-4-/4-(2-oxopropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
285 ml, 0,613 mmol trans-N-(4-chlorbenzensulfonyl)-N -methyl-4-/4-(2-hydroxypropylimethylaminomethylfenyl/cyklo hexylaminu se oxiduje způsobem podle Pfitznera a Moffatta při použití 380 mg, 1,94 mmol dicyklohexylkarbodiimidu, mg, 0,3 mmol kyseliny trifluoroctové, 0,9 ml, 12,8 mmol dimethylsulfoxidu a 2 ml benzenu. Tímto způsobem se ve výtěžku 56 % teoretického množství získá 160 mg výsledného produktu jako bezbarvé krystalky s teplotou tání 98-100 °C ^H-NMR-spektrum (200 MHz, CDCl^), signály při ppm:
1,35 (ra, 1H), 1,5 - 2,0 (m, 9H), 2,15 (s, 2H), 2,3 (s, 2H)
2,4 (ra, 1H), 2,8 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,9 (ra, 1H), 7,1 - 7,7 (2q, 8H).
Příklad 5 trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(2-hydroxyethyl)isopropylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
380 mg, 1 mmol trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu se uvede do reakce s 230 mg, 2 mmol uhličitanu draselného a 110 mg, 1,07 mmol 2-isopropylaminoethanolu ve 3 ml dimethylformamidu způsobem podle příkladu 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 58,5 % teoretického množství získá 259 mg výsledného produktu jako bezbarvé krystalky s teplotou tání 98 až 100 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-N-{4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(2-hydroxyethyl)-N-pentylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a
2- n-pentylaminoethanolu a má teplotu tání 40 °C.
b) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-4-( 4-chlormethylf enyl) cyklohexylaminu a 3-hydroxypropyImethylaminu a má teplotu tání 157 až 160 °C.
c) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-ethyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a
3- hydroxypropylmethylaminu jako olej.
0,72 (oxid hlinitý, ethylacetát).
d) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-cyklohexyl-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoy1)-N-cyklohexyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-hydroxypropylmethylaminu jako pěna.
Rf: 0,41 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1).
e) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-/4-(3-hydroxypropyl )methy laminomethylf enyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-isopropyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-hydroxypropylmethylaminu jako olej.
RfS 0,35 (oxid hlinitý a směs petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 1).
f) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylf eny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-neopentyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-hydroxypropylmethylaminu.
Rfi 0,58 (směs petroletheru a ethylacetátu v poměru 1 : 1).
g) trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-haxy1-4-/4-(3-hydroxy. propyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-hexyl-4-(4-chlormethylfenyl)cyklohexylaminu a 3-hydroxypropylmethylaminu jako olej.
R-: 0,53 (petrolether a ethylacetát v objemovém poměru 1:1)
Příklad 6 trans-4-/4- (3-hydroxypropylmethylaminomethyl) fenyl/-N-methyl-N-(4-trifluormethylbenzoyl)cyklohexylamin
Xe 200 mg# 0,69 mmol trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methylcyklohexylaminu a 0,1 ml#
0#73 mmol triethylaminu ve 3 ml methylenchloridu se za chlazení ledem po kapkách přidá roztok 145 mg, 0,69 mmol 4-trifluormethylbenzoylchloridu v malém množství methylenchloridu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá ethylacetát a voda# směs se promyje IN roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného# vysuší se a odpaří. Odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého při použití směsi ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 i 1 jako elučního činidla. Tímto způsobem se ve výtěžku 40,8 % teoretického množství získá 130 mg produktu s teplotou tání 87 až 89 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
a) trans-N-cyklopropylkarbonyl-N-methy1-4-/4-(3-hydroxypropyUmethylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxy propyl)methylaminomethylfenyl/-H-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny cyklopropankarboxylové jako olej.
R^: 0,45 (oxid hlinitý a směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 40 : 1).
b) trans-N-cyklohexylkarbonyl-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylfenyl/-cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxy propyl)methylaminomethylfenyl/-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny cyklohexankarboxylové a má teplotu tání 66 až 68 °C.
c) trans-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-stsaroyIcyklohexylamin
Sloučenina sa získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxy propyl) methy laminomethylf eny l/-N-methy lcyklohexylaminu a chloridu kyseliny stearové a má teplotu tání 55 až 57 °C.
d) trans-ří- (4-f luorbenzoyl) -N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl )methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxy propyl)methylaminomethylfenyl/-N-methylcyklohaxylaminu a
4-fluorbenzoylchloridu a má teplotu tání 105 až 107 °C.
e) trans-N-(4-chlor-3-mathylbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfeny1/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxy propylmethylaminomethy1)fenyl/-N-methylcyklohexylaminu a 3-chlor-4-methylbenzoylchloridu a má teplotu tání 98-100 °C
f) trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-(2-naftylacetyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxypropylmethylaminomethyl)fenyl/-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 2-naftalenoctové a má teplotu tání 127 až 129 °C.
g) trans-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylf enyl/-N-methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karbonyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxypropylmethylaminomethyl)fenyl/-íJ-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové a má teplotu tání 93 až 95 °C.
h) trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-(5-methylthienyl-2-karbonyl)cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxypropylmethylaminomethyl)fenyl/-N-methylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 5-methylthiofan-2-karboxylové a má teplotu tání 85 až 87 °C.
i) trans-N- (5-chlorthienyl-2-karbonyl)-N-methyl-4-/4-{3-hydroxypropyl) me thylaminomethylfanyl/cyklohexylamin
Sloučenina se získá při použití trans-4-/4-(3-hydroxypropylmethylaminomethyl)fenyl/-N-mathylcyklohexylaminu a chloridu kyseliny 5-chlorthiofan-2-karboxylové a-má teplotu tání 92 až 94 °C.
Příklad 7 trans-N-(3,4-dichlorfenylacetyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl )methylaminomethylfenyl/cyklohexylamin
141 mg, 0,68 mmol kyseliny 3,4-dichlorfenyloctové v 5 ml xylenu se smísí se 112 mg, 0,54 mmol N,N'-dicyklohexyl75 karbodiimidu a směs se 1 hodinu zahřívá na teplotu 50 °C.
Po přidání 200 mg, 0,63 mmol trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methylcyklohexylaminu se směs míchá přes noc při teplotě 140 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti a přidání ethylesteru kyseliny octové se směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří a získaný surový produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého při použití směsí ethylacetátu a methanolu v objemových poměrech 100 : 1 až 10 : 1, čímž se ve výtěžku 34 % teoretického množství získá 110 mg produktu s teplotou tání 82 až 84 °C.
Obdobným způsobem je také možno připravit následující sloučeninu:
a) trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methyl-N-(4-pentinoyl)cyklohexylamin
Sloučeninu je možno získat při použití trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/-N-methylcyklohexylaminu, N,N*-karbonyldiimidazolu a kyseliny 4-pentinové ve formě oleje.
R^: 0,66 (oxid hlinitý a směs ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 100 : 1).
Příklady, popisující farmaceutické prostředky:
Příklad I
Tablety s obsahem 5 mg trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohaxylaminu složka množství v mg
účinná látka 5,0
mléčný cukr 148,0
bramborový škrob 65,0
stearan hořečnatý 2,0
220,0
Způsob výroby:
Z bramborového škrobu se zahřátím připraví 10% kaše. Tento materiál se smísí s účinnou složkou, mléčným cukrem a zbývajícím bramborovým škrobem a směs se granuluje tak, že sa protlačí sítem s průměrem otvorů 1,5 mm. Získaný granulát se suší při teplotě 45 °C, opět se protlačí tímtéž sítem, ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety.
hmotnost tablety průměr tablety
220 mg mm
Příklad II
Dražé s obsahem 5 mg trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-metnyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohexylaminu
Tablety, vyrobené způsobem podle příkladu I se povlékají běžným způsobem povlakem, ktarý je v podstatě tvořen směsí cukru a mastku. Hotová dražé se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé 300 mg.
Příklad III
Čípky s obsahem 5 mg trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl )methylaminomethylf enyl/cyklohexylaminu složka pro jeden čípek mg účinná látka 5,0 základní hmota (např. Witepsol W 45R^) 1 695,0
700,0
Způsob výroby:
Jemně prášková účinná látka se uvede do suspenze v roztavené základní hmotě, zchlazené na teplotu přibližně 40 °C. Výsledná suspenze se při teplotě 37 °C vlije do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.
Hmotnost čípku
1,7 g.
Příklad IV
Kapsle s obsahem 5 mg trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethylfenyl/cyklohaxylaminu složení na 1 kapsli mg
účinná látka 5,0
laktosa 82,0
škroby 82,0
stearan hořečnatý 1/0
Způsob výroby: 170,0
Prášková směs se důkladně promísí a na automatickém zařízení se plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3, výsledná hmotnost se kontroluje.
Příklad V
Tablety s obsahem 5 mg trans-4-/4-(3-hydroxypropyl)methyl aminomethylfenyl/-N-methyl-N-(4-trifluormethylbanzoyl)cyklohexylaminu složení na 1 tabletu mg účinná látka 5,0 mléčný cukr 148,0 bramborový škrob 65,0 stearan hořečnatý 2,0
220,0
Způsob výroby:
Z bramborového škrobu se zahřátím připraví 10% kaše. Účinná látka, mléčný cukr a zbytek bramborového škrobu se s tímto materiálem oromísí a granuluje protlačením sítem s průměrem ok 1,5 mm. Granulát se suší při teplota 45 °C, ještě jednou se protlačí tímtéž sítem, přidá se stearan hořečnatý a směs sa lisuje na tablety.
Hmotnosté tablety 220 mg
Průměr tablety 9 mm
Příklad VI
Krém pro místní podání s obsahem 1 g trans-N-(4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropylJmethylaminomethylfenyl/cyklohexylaminu
Farmaceutický prostředek pro místní podání sloučenin obecného vzorce I může mít například následující složení:
1. účinná látka
2. stearylalkohol
3. cetylalkohol
4. minerální olej
5. polysorbitan 60
6. sorbitan stearát
7. propylenglykol
8. methylparaben
9. propylparaban
10. voda
1,0 g 4,0 g 4,0 g 3,0 g 4,5 g 4,5 g
10,0 g 0,18 g 0,02 g do 100,00 g
Složky 2 až 6 se zahřívají na 80 °C tak dlouho, až se veškerý materiál roztaví. Pak se složka 1 rozpustí v olejové fázi. Složky 7 a 10 se zahřejí na 90 °C a v takto vzniklé vodné fázi se rozpustí složky 8 a 9. Pak se vodná fáze přidá k olejové fázi a směs se energicky míchá za vzniku emulze. Pak se emulze nechá zchladnout na teplotu 50 °C a za dalšího míchání se pomalu chladí až na teplotu místnosti.
V následujícím příkladu je popsán způsob výroby krmivá pro nosnice.
Příklad VII
Krmivo pro nosnice, obsahující jako účinnou složku trans-N-(4-chlorbenzoyl)-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl)methylaminc-methylfenyl/cyklohexylamin složka g/kg kukuřice 633 mouka ze sojových bobů 260 masová moučka 40 krmný tuk 25 sojový olej 17 hydrogenfosforečnan vápenatý 12 uhličitan vápenatý 6 směs vitamínů a minerálních látek 5 účinná látka 2
Po smísení uvedených složek se získá 1 kg hotového krmivá pro nosnice.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 2 kde R a R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 4, nebo se
d) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VIII
R2/ («2)ηχ tcH2>m (VIII) kde n, m a R^až R° mají význam, uvedený v nárocích 1 až 4, s alkylačním činidlem obecného vzorce IX
R7 - A - X - Z2 (IX) kde
A, X a R mají význam, uvedený v nárocích 1 až 4 a
Z znamená reaktivní odštěpitalnou skupinu'·, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou hydroxyskupinou převede reakcí s vhodným acylačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu, substituovanou alkylkarbonyloxyskupinou nebo alkoxy karbonyloxyskupinou, nebo se
1 R3 R\ I
H -
Wn\ (CH-)m 2 tn
II) kde
13 7 n, m, A, X, R a R až R mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R2 - Y (III) kde
R2
Y
b) ma svrchu uvedený význam a znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, nebo sa pri výrobě sloučenin obecného vzorce I,' v'němž R2 znamená skupinu obecného vzorce IV
R10 - C - CH2 (IV)
OH kde g
R znamená atom vodíku nebo methyl a „10
R znamena methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu, se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II, v němž 1 3-7 n, m, A, X, R a R až R mají svrchu uvedený význam, s epoxidem obecného vzorce V (V) kde
R znamená atom vodíku nebo methyl a
R znamená methyl nebo hydroxymethyl, nebo se
c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde
3 7 z n, m, A, X a R až R mají svrchu uvedený význam a znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu, s aminem obecného vzorce VII
R1R2NH (VII)
1) trans-N- (4-chlorbenzensulfonyl) -N-methyl-4-/4(2~methoxyethyl)methylaminomethylfenyl/cyklohaxylamin
2) trans-4- (4-aminokarbonylmethy Imethylaminomethylf enyl) -N- (4-chlorbenzensulfonyl) -N-methylcyklohexylamin,
3) trans-4- (4-aminokarbony lmethy lmethy laminomethylf eny 1) -N- (4-chlorbenzoyl) -N-methylcyklohexylamin
4) trans-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl imethylaminomethylf eny 1/cyklohexy lamin
5) trans-4-/4-{3-acetoxypropyl imethylaminomethylf enyl/-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methylcyklohexylamin
6) trans-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methyl-4-/4- (3-kyanopropyl) methy laminomethylf eny 1/cyklohexylamin
7) trans-4-/4-(l-aminokarbonylethyl)methylaminomethylf e.nyl/-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methylcyklohexylamin
8) trans-N- (4-chlorbenzoyl) -N-methy1-4-/4- (R-2,3-dihydroxy-2-methylpropyl) methy laminome thylf eny 1/cyklohexylamin
9 ) trans-N- (4-chlorbenzcyl) -N-mathyl-4-/4- (2-hydroxyethyl) isopropylaminomethylf eny 1/cyklohexylamin
10) cis-N-( 4-chlorbenzoyl )-N-methyl-4-/4-(3-hydroxypropyl Jmethylaminomethylfenyl/cyklohexy lamin
11) trans-4-/ 4- (3-hydroxypropyl Jmethylaminoraethylfenyl/-N-methyl-N- (4-trifluormethylbenzoyl) cyklohexy lamin
12) trans-N-cyklohexylkarbonyl-H-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl) methylaminomethylf eny 1/cyklohexylamin
13) trans-N-(4-chlor-3-methylbenzoyl)-N-mathyl-4-/4-(3-hydroxypropyl) methylaminomethylf eny 1/cyklohexylamin
14) trans-N- (3,4-dichlorfenylacetyl) -N-methyl-4-/4- (3-hydroxypropyl) methy laminome thylf eny 1/cyklohexylamin
15) trans-4-/4-( 3-hydroxypropyl) methylaminomethylf enyl/-N-methyl-N- (1,2,3,4-tetrahydronaftalan-2-karbonyl) cyklohexylamin
16) trans-N-(5-chlorthienyl-2-karbonyl )-N-methyl-4-/4-( 3-hydroxypropyl) methy laminomethylf eny 1/cyklohexylamin jakož i enanciomery a diastereomery těchto sloučenin a jejich soli.
5. Fyziologicky přijatelné soli Ν,Ν-disubstituovaných arylcykloalkylaminů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4 s anorganickými nebo organickými kyselinami.
6. Farmaceutický prostředek pro léčení a profylaxi zvýšené hladiny tuků a chloesterolu v krvi, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje Ν,Ν-disubstituovaný arylcykloalkylamin obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 5 a jeden nebo větší počet inertních nosičů a/nebo ředidel.
7. Použití Ν,Ν-disubstituovaných arylcykloalkylaminů podle nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutických prostředků k inhibici biosyntézy cholesterolu, k léčení nebo profylaxi zvýšené hladiny tuků v krvi, k léčení onemocnění, při nichž dochází ke zvýšené proliferaci buněk, k profylaxi a léčení tvorby žlučových kamenů nebo k léčení mykos.
8. Použití Ν,Ν-disubstituovaných arylcykloalkylaminů obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 pro výrobu krmivá pro nosnice k výrobě vajec se sníženým obsahem cholesterolu.
9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 6,vyznačující se tím, že se N,N-disubstituované arylcykloalkylaminy obecného vzorce I podle nároků 1 až 5 nechemickým způsobem zpracují spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
10. Způsob výroby Ν,Ν-disubstituovaných arylcykloalkyl aminů obecného vzorce I podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytku nejsou vázány na tyz atom uhlíku, dále múze být alkylová skuoina substituována aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovců, dialxylaminokarbonylovou skupinou, kyanoskuoinou nebo alkylkarbonylmethylovou skupinou,
3 4 5
R , R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo také benzylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu,
R znamená atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 az 6 atomech uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou, jedním nebo dvěma atomy halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, dále naftylovou skupinu, tetrahydronaftylovou skupinu nebo thieny lovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem, přičemž A znamená jednoduchou chemickou vazbu v případě, že 7
X znamená sulfonylovou skupinu a R atom vodíku a pokud není uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené-alkylové a alkoxylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku a atomem halogenu se rozumí atom fluoru, chloru nebo bromu, jakož i soli těchto sloučenin, jejich enanciomary, diastareomery a jejich směsi.
2. Ν,Ν-disubstituované arylcyklcalkylaminy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce'I, v němž n znamená 1, m znamená 1,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 17 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku,
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
R^· znamená alkylovou skupinu s přímým rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo alkoxykarbonyloxyskupinou, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze, odlišné od polohy 1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytků nejsou vázány na tentýž atom uhlíku, dále aminokarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkylkarbonylma thylovou skupinou,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,
4 5,
R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, g
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 3 až 6 atomech uhlíku, allylovou skupinu, propargylovou skupinu nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu,
R znamena atom vodíku, cykloalkylovou skupinu o 3 az 6 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy 'halogenu, nebo trifluormethylovou skupinou, pricemz A znamena jednoduchou chemickou vazbu v přÍDadě, ** *7 ze X znamená sulfonylovou skupinu a R atom vodíku a poKud není uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené alkylové a alkoxylove časti vždy jeden až tři atomy uhlíku a atomy halogenu jsou atomy fluoru, chloru nebo bromu, ja.-což i enanciomery a diasteraomery těchto sloučenin a jejich soli.
3. N,N-disubstituované arylcykloalkylaminy obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n znamená 1, m znamená 1,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 17 atomech uhlíku nebo 2-prooylenovou skupinu,
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu,
R* znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo alkoxykarbonyloxy skupinou, přičemž uvedené substituenty jsou vázány v poloze, odlišné od polohy 1 alkylové skupiny a dva z těchto zbytků nejsou vázány na tentýž atom uhlíku, nebo také aminokarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo alkylkarbonylmethylovou skupinou,
R^ znamená atom vodíku nebo methyl,
4 5
R a R znamenají atomy vodíku,
Ru znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cyklopropylovou skupinu, allylovou nebo propargylovou skupinu nebo benzyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru,
R znamená atom vodíku, cyklohexylovou skupinu, fenyl, popřípadě substituovaný v poloze 4 atomem chloru nebo trif luormethylovou skupinou, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-chlor-3-methylfenyl, 5-methyl-2-thienyl,
5-chlor-2-thienyl nebo 1,2,3,4-tetrahydronaftylovou skupinu, přičemž A znamená jednoduchou chemickou vazbu v případě, ze X znamená sulfonylovou skupinu a R znamená atom vodíku, a naní-li uvedeno jinak, obsahují svrchu uvedené alkylové a alkoxylové části vždy 1 až 3 atomy uhlíku, jakož i ananciomery a diastereomery těchto sloučenin a jejich soli.
4. Ν,Ν-disubstituované arylcykloalkylaminy obecného vzorce I podle nároku 1,
1. Ν,Ν-disubstituované arylcykloalkylaminy obecného vzorce I kde n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 0 nebo 1,
A znamená jednoduchou chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem p 1 až 17 atomech uhlíku, alkanylenovou skupinu o 2 až 17 atomech uhlíku, nebo alkinylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku,
X znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až5 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, alkoxyskupinou nebo alkylkarbonyloxyskupinou vždy o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo alkoxykarbonyloxyskupinou, přičemž uvede né substituenty jsou vázány v poloze, odlišné od polohy
- - - 2 popřípadě převede sloučenina obecného vzorce I, v nemz R znamená alkylovou skupinu, substituovanou hydroxylovou skupinou oxidací na sloučeninu obecného vzorce I, v němž R znamená alkylkarbonylmethylovou skupinu, nebo se popřípadě jedna nebo dvě hydroxyskupiny ve sloučenině obecného vzorce VIII při provádění varianty d) způsobu podle vy nálezu převedou při použití dvou nebo tří ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce IX na odpovídající esterové skupiny a tyto esterové skupiny se nakonec opět zmýdelní, nebo se popřípadě získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
CZ932485A 1992-11-20 1993-11-19 N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised CZ248593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4239151A DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1992-11-20 N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ248593A3 true CZ248593A3 (en) 1994-06-15

Family

ID=6473324

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932485A CZ248593A3 (en) 1992-11-20 1993-11-19 N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5455273A (cs)
EP (1) EP0599203A1 (cs)
JP (1) JPH06211763A (cs)
KR (1) KR940011435A (cs)
CN (1) CN1093082A (cs)
AU (1) AU665281B2 (cs)
CA (1) CA2103381A1 (cs)
CZ (1) CZ248593A3 (cs)
DE (1) DE4239151A1 (cs)
FI (1) FI935110A (cs)
HU (1) HU211996B (cs)
IL (1) IL107653A0 (cs)
MX (1) MX9307232A (cs)
NO (1) NO934196L (cs)
NZ (1) NZ250230A (cs)
PL (1) PL301101A1 (cs)
SK (1) SK123993A3 (cs)
TW (1) TW252097B (cs)
ZA (1) ZA938647B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5962507A (en) * 1994-04-25 1999-10-05 Dr. Karl Thomae Gmbh O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
IL110943A (en) * 1994-09-13 1997-02-18 Univ Ramot Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders
EP0738510A3 (fr) * 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
WO1999026614A1 (en) * 1997-11-21 1999-06-03 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
DE19754795A1 (de) * 1997-12-10 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6410521B1 (en) * 1998-06-12 2002-06-25 Osteoscreen, Inc. Nutritional supplements for stimulating bone growth
MXPA02010503A (es) * 2000-06-06 2003-03-10 Warner Lambert Co Ciclohexilaminas biciclicas y su uso como antagonistas del receptor nmda.
PL361783A1 (en) * 2000-08-16 2004-10-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel aminocyclohexane derivatives
CN100503560C (zh) * 2001-12-12 2009-06-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的环己烷衍生物
US7012077B2 (en) 2001-12-20 2006-03-14 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted cyclohexane derivatives
US20040122105A1 (en) * 2002-09-20 2004-06-24 Griscom Bettle Transdermal compositions
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
KR101420730B1 (ko) 2007-10-31 2014-07-18 삼성전자주식회사 영상기기 및 그의 영상신호 수신방법
JP5453165B2 (ja) * 2010-05-13 2014-03-26 信越化学工業株式会社 アルデヒド及びケトンの製造方法
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
UY36390A (es) 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
AR102537A1 (es) * 2014-11-05 2017-03-08 Flexus Biosciences Inc Agentes inmunomoduladores
US11242319B2 (en) 2014-11-05 2022-02-08 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
JP2019516681A (ja) * 2016-05-04 2019-06-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4886929A (en) * 1987-06-15 1989-12-12 Uop Inc. Separation of para-xylene
CA2044533A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Philippe Guerry Substituted aminoalkylbiphenyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUT65760A (en) 1994-07-28
DE4239151A1 (de) 1994-05-26
SK123993A3 (en) 1994-09-07
ZA938647B (en) 1995-05-19
PL301101A1 (en) 1994-06-27
IL107653A0 (en) 1994-02-27
US5455273A (en) 1995-10-03
HU9303298D0 (en) 1994-03-28
FI935110A0 (fi) 1993-11-18
EP0599203A1 (de) 1994-06-01
KR940011435A (ko) 1994-06-21
CN1093082A (zh) 1994-10-05
NO934196L (no) 1994-05-24
HU211996B (en) 1996-01-29
NO934196D0 (no) 1993-11-19
JPH06211763A (ja) 1994-08-02
MX9307232A (es) 1994-07-29
NZ250230A (en) 1996-02-27
TW252097B (cs) 1995-07-21
FI935110A (fi) 1994-05-21
CA2103381A1 (en) 1994-05-21
AU5182593A (en) 1994-06-02
AU665281B2 (en) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ248593A3 (en) N,n - disubstituted arylcycloalkylamines, their salts, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0757669B1 (de) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US5159114A (en) Acat inhibitory benzanilides
SK107393A3 (en) Aryliden-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacycloalkanes their salts, treatments compositions contained them compounds and their use and method of its production
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
BG104500A (bg) Уретани, производни на азациклоалкани, техни тио- и дитиоаналози, получаването им и използването им като 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори
CZ291384B6 (cs) O-Acyl-4-fenylcykloalkanoly, jejich použití a farmaceutický prostředek
KR100341037B1 (ko) O-아실-4-페닐-사이클로헥산올,이의염및이를함유하는약제학적조성물
DE4438028A1 (de) Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4407139A1 (de) Aryl-1-azacycloalkane und deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2188784A1 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
DE4438083A1 (de) Basisch substituierte Acylpyrrolidine und Acylpiperidine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
HUT75706A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors