DE2839836C2 - 3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]- cycloalkanderivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]- cycloalkanderivate und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
b) den Rest -0-CaIk2)-, worin (alkj) ein
Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist; und
W ein Wasserstoffatom oder den Rest
worin bedeuten:
einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest
in Form der folgenden Reste:
20
25 worin W, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
und die Hemiketale solcher Verbindungen, worin A
und B zusammengenommen ein Oxorest und Rj ein Wasserstoffatom sind, sowie die Ketale mit Alkanolen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen solcher Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein
Oxorest und Ri ein Wasserstoffatom sind, wobei das 3-{2-Hydro3iy-4-methylphenyl)-cyclohexarjn ausgenommen
faieibt.
2. 3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch
annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel.
30
oder
A B
(I-D)
worin A ein Wasserstoffatom ist und B ein Hydroxyrest, Alkanoylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen
oder Hydroxymethylrest ist, oder worin A und B zusammengenommen ein Oxo-,
Methylen- oder Alkylendioxyresi mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
R, em
" " ladijtjrii^ov, %/■**%*■
Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; ein Wasserstoffatem oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß wenn R3 ein Methylrest ist, R, ein Wasserstoffatom bedeutet;
entweder
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; ein Wasserstoffatem oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß wenn R3 ein Methylrest ist, R, ein Wasserstoffatom bedeutet;
entweder
Die Erfindung betrifft die in. dem Patentanspruch 1 definierten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind als ZNS-Mittel geeignet, d. h. auf
das Zentralnervensystem wirkende Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel
gegen Angszustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel,
als Diuretica und als Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Anzahl von analgetisch wirkenden Mitteln geht die Suche nach
neuen und verbesserten Mit'eln weiter, was auf das Fehlen eines zur Steuerung von breiten Schmerzpegeln
brauchbaren und von einem Minimum an Nebeneffekten begleitenden Mittel hinweist Das am häufigsten
verwendete Mittel, Acetylsalicylsäure (Warenbezeichnung Aspirin), besitzt keinen praktischen Wert zur
Steuerung bzw. Kontrolle von starken Schmerzen, und bekanntermaßen zeigt es verschiedene nicht erwünschte
Nebeneffekte. Andere Analgetika wie d-Propoxyphene, Codein und Morphin können zur Sucht führen.
Die Notwendigkeit fur verbesserte und potente Analgetika liegt daher auf der Hand.
In der US-Patentschrift 35 76 887 ist eine Reihe von
1 - (χ' -Hydroxy) - alky I -2 - ο -hydroxyphenylcy clohexan-
oder -en-verbindungen beschrieben, welche als Zwischenprodukte
zur Herstellung von 6,6-Dialkyl-tetrahydro-
und -hexahydro-dibenzo[b,d]-pyranen zur Verwendung sls Depraecnren für das Zentralnervensystem
dienen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Cycloalkanderivate, welche in der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-{substituierten)-phenylrest
(siehe Formel I) aufweisen, als ZNS-Mittel, insbesondere als Analgeiika, Tranquillizer,
Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv
wirkende Mittel, als Diuretica und Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen
wirksam sind.
Die gebrochenen Linien in Verbindungen der Formel I, & h. Verbindungen der Formeln I-A-I-D, geben
die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung an einem dieser Plätze wieder.
Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest sind und R1 ein WasserstoGatom
bedeutet, existieren in Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalformen. Die Keto- und
Hemiketalformen dieser Verbindungen der Formel I Segen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. :o
Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A ein Wasserstoßatom und B ein Hydroxyrest sind, besitzen
asymmetrische Zentren in den 1-, 3- und 4-üitellungen,
und wenn der Cycloalkylrest 6-8gIiedrig ist, in der
5-Stellung in der Cycloalkyleinheit, und sie können ts
selbstverständlich noch weitere asymmetrische Zentren bei den Substituenten in der 4- und 5-Stellung und
iu (-Z-W) des Phenylringes aufweisen. Die eis-Anordnung
zwischen dem Substituenten in der 1-Stellung der
Cycloalkyleinheit und der phenolischen oder substi- ^atuierl-phenoüschen Einheit in der 3-Stellung ist begün-
^stigt, und die trans-Anordnung zwischen den 3- und
1^4-Subsiituenten und den 4- und 5-Substituenten an der
^Cycloalkyleinheit ist wegen der größeren biologischen !^Aktivität (quantitativ) begünstigt Aus dem gleichen
^Grund ist die trans-3,4-Anordnung ebenfalls in Verbin-
=jdung der Formeln I-A-I-D begünstigt, bei denen A und
^B zusammengenommen einen Oxorest darstellen.
~ Aus Gründen der Einfachheit stellen die zuvor ^gezeigten Formeln die racemischen Verbindungen dar.
~ Aus Gründen der Einfachheit stellen die zuvor ^gezeigten Formeln die racemischen Verbindungen dar.
-Jedoch sollen diese Formeln genetisch sein und die 1—racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen
^Verbindungen, die diastereomeren Gemische, die reinen
Enantiomeren und Diastereomeren hiervon umfassen. Die Brauchbarkeit des rheinischen Gemisches,
des diastereomeren Gemisches wie auch der reinen Enantiomeren und Diastercomerei; wird durch die im
folgenden beschriebenen Arbeitsweiseu zui biologischen
Untersuchung bestimmt.
Zwischenprodukte, welche zur Herstellung von Verlbindungen der Formel I geeignet sind, besitzen die folgenden
Formeln II-IV:
OR7
(eis- und trans-Isomere)
(die Stereochemie ist nicht dargestellt)
(die Stereochemie ist nicht dargestellt)
worin Z, W, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen
besitzen;
Y ein Cyano- oder Formylrest ist;
t eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
Q einer der folgenden Reste ist:
Q einer der folgenden Reste ist:
-CH1- -CH1-CH(RO-—CH2-CH2-CH(R1)—
oder
oder
-CH2-CH2-CH2-CH-(RO-
Verbindungen der Formel IV stellen die Hemiketal- und Ketalformen der gesättigten Cycloalkylvsrbindungen
der Formeln I (A-D) dar, worin A und B zusammengenommen einen Oxorest darstellen.
Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu anderen hier beschriebenen Verbindungen
sind Verbindungen der Formeln I-A-I-D begünstigt, worin A und B zusammen ein Oxorest sind, A und B
einzeln genommen ein Wasserstoffatom bzw. ein Jiydroxyrest sind, R2 ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest ist, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest
ist, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylresi ist und Z und
W die im folgenden gezeigten Bedeutungen besitzen:
._
Aikyien mit S—Ii Kohienstoiiatomen
(IO so Alkylen mit 4-7 Kohlenstoffatomen
-O-(alk)
55
-O-(alk)
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und insbesondere der gesättigten Cycloalkylverbindungen der
Formel I sind solche begünstigten Verbindungen, worin bedeuten:
jeder der Reste Ri und R3 ein Wasserstoffatom;
65Z= -C(CHj)2(CH2),; und W = Wasserstoff;
Z = Q-ralkylen und W = Phenyl;
Z = -O-alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff;
Z = Q-ralkylen und W = Phenyl;
Z = -O-alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff;
- Z = -O-alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und
W= Phenyl;
A = Wasserstoff und B = Hydroxy (eis- und trans-Formen);
A = Wasserstoff und B = Hydroxy (eis- und trans-Formen);
A und B zusammengenommen = Oxo;
R2 = Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Propenyl;
R3 = Wasserstoff; und
R4 = Wasserstoff oder MethyL
R2 = Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Propenyl;
R3 = Wasserstoff; und
R4 = Wasserstoff oder MethyL
Besonders bevorzugt sind die gesättigten Cycloalkylverbindungen
der Formeln I-B und I-C, worin R1, R2, R3,
R4, Z und W die für die bevorzugten Verbindungen
angegebenen Bedeutungen besitzen und A und B einzeln genommen Wasserstoffatome bzw. Hydroxyreste
sind.
Hinsichtlich der analgetischen Aktivitä·' esteht eine
spezifisch bevorzugte Gruppe von Verbinungen aus
den zuvor genannten bevorzugte- Vo-jindungen,
worin R2 = Methyl, Propyl oder Propet, und jeder der
Reste R3 und itt ein Wasserstc^-em sind.
Die Erfindung wird im f-Vtg^Jen mehr ins einzelne
gehend erläutert.
Die erfindungsgemäßen, gesättigten Cycloalkylverbindungen
mit der Formel I, worin R3 ein Wasserstoffatom ist, werden aus dem geeigneten 2-Brorp-5-(Z-W-substituierten)-pheno'
nach einer Reihe von Reaktionen hergestellt, welche als erste Stufe den Schutz der
phenolischen Gruppe umfaßt Geeignete Schutzgruppen sind solche Gruppen, welche die nachfolgenden
Reaktionen nicht stören und welche unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten
Reaktionen an anderen Stellungen der Verbindungen oder an hieraus hergestellten Produkten hervorrufen.
Typische Vertreter solcher Schutzgruppen sind Methy!-, Äthyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen, bei
denen der Substituent beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (Cl, Br, F, J)
oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist Die Ätherschutzgruppen oder Blockierungsgruppen
können unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure
en'.'emt werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen und vorteilhafterweise bei Rückflußtemperaturen
durchgeführt \\cnn jedoch Z der Rest -O-(alk)- ist, müssen Säuren wie Polyphosphorsäure
oder Trifluoressigsäure zur Vermeidung der Spaltung der Ätherbindung verwendet werden. Andere Reagentien
wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrqchlorid oder -hydrobrcmid können zur Entfernu lg von Ätherschutzgruppen
wie Methyl- oder Äthylgruppen verwendet werden. Wenn die Schutzgruppen Benzylgruppen oder
substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytisch* Wassersto.^spaltung (Hydrogenolyse) entfernt
werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf einem Kohleträger. Alternativ
können die Schutzgruppen durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden.
weitere
uinfsßi uit B?hHnd!i|n£
n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
bei Zimmertemperatur.
Die exakte chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in
ihrer Fähigkeit liegt, in. der zuvor beschriebenen Weise
zu wirken. Die Auswahl und die Identifizierung von geeigneten Schutzgruppen kann in einfacher und leichter
Weise vom Fachmann getroffen werden. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe
werden durch die Verwendung einer solchen Gruppe-bei deL hier beschriebenen Reaktionsfolgen
festgelegt Es sollte daher eine Gruppe sein, welche leicht unter Wiederherstellung der Hydroxyreste entfernt
werden kann. Methyl- und Benzylgruppen sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht entfernt werden
können.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-substituierte)-phenoi wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel und im allgemeinen in Anwesenheit eines Promotors, z. B. von Kupfer(T)-saIzen wie dem
Chlorid, Bromid und Jodid (zur Förderung der 1,4-Addition) mit dem geeigneten 4-R2-2-Cycloalken-l-on,
z. B. mit 4-R2-2-Cyclohexen-l-on, umgesptzt Geeignete,
reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und der
Dimethyläther von Äthylenglykol (Warenbezeichnung Diglyme). Das Grignard-Reagens wird in bekannter
Weise hergestellt, beispielsweise durch Rückflußerhitzen eines Gemisches eines Anteils von 1 Mol des Bromreaktionsteilnehmers
und eines Anteils von 2 Mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel,
z. B. Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird dann auf etwa 0°C bis -2O0C abgekühlt, und es wird
Kupfer(I)-jodid zugesetzt und anschießend das geeignete
2-Cycloalken-l-on bei einer Temperatur von etwa
C0C bis -200C. Die verwendete Menge an Kupfer(I)-jodid
ist nicht kritisch, sondern sie kann in weitem Malis variieren. Molanteile von etwa 0,2 bis etwa
0,02 MU pro Mol an Bromreaktions'teilnehmer liefern zufriedenstellende Ausbeuten des Cycloalkanol,
worin die phenolische Hydroxygruppe geschützt ist (Formeln I-A - I-D, Ri = Schutzgruppe; R3 = H; A f
B = oxo).
Das geschützte Cycloalkanon wird dann mit einem geeigneten Reagens zur Entfernung der Schutzgruppe
behandelt Die Benzylgruppe wird durch die zuvor beschriebene Methode entfernt Falls die Schutzgruppe
eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl) ist, wird sie nach
den zuvor beschriebenen Methoden oder durch Behandlung mit beispielsweise Pyridinhydrochlorid
entfernt
Wenn R2 ein Alkenylrest ist, dienen die so he-gestellten
Cycloalkenone als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Cycloalkenone (I-A-I-D),
worin R2 ein Alkylrest ist.
Die Cycloalkanolverbindungen der Formel I werden aus den geschützten Cycloalkanonen durch Reduktion
hergestellt Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel bei dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende
Ausbeuten des gewünschten Produktes liefert sondern auch die Schutzgruppe an der phenolischen
Hydroxygruppe zurückhält und ausreichend langsam mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol,
Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen. Temperaturen von
e .wa -400C bis etwa 300C werden im allgemeinen angewandt
Niedrigere Temperaturen, sogar bis hinab zu -700C. können zur Erhöhung der Selektivität der
Reduktion angewandt werden. Höhere Temperaturen bewirken die Reaktion des Natriumborhydrids mit dem
hydroxylgrupnenhaltigen Lösungsmittel. Falls höhere Temperaturen gewünscht werden oder für eine vorgegebene
Reduktion erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder der Dimethyläther von Diäthylenglykol als
Lösungsmittel verwendet Manchmal ist als Reduktionsmittel Kalium-tri-sek-butylborhyürid vorteilhaft,
da es die sterecselektive Bildung des trans-1.3-Phenylcycloalkanols
begünstigt. Die Reduktion wird in trocke-
nem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb etwa -500C unter Verwendung von äquimolaren Mengen
der Ketonverbindung und des Reduktionsmittels durchgerührt.
Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid, die ebenfalls verwendet werden können, erfordern wasserfreie
Bedingungen und nichthydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran,
Diäthyläther oder den Dimethyläther von ÄthylenglykcL
Dk Cycloalkanole der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom
ist und jeder der Reste B und OR, ein Hydroxyrest ist, können selbstverständlich direkt durch katalytische
Reduktion des geschützten Cycloalkanons über Palladium-auf-Kohle oder durch katalytische
Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanons (Formel I, A + B = Cxn, OR,=
OH) unter Verwendung der zuvor beschriebenen Reduktionsmittel erhalten werden
Bei der Durchführung wird die Herstellung der ungeschützten
Cycloalkanole der Formel I (A = H, B = ORi = OH) über die Reduktion der mit Benzylgruppen
geschützten Cycloalkanone (Formel I, A + B = Oxo, OR ι = Benzyloxy) - wie zuvor beschrieben - bevorzugt,
da dies die stercochemische Steuerung der Reduktion und die Bildung des cis-Hydroxyepimeren als
Hauptprodukt ermöglicht und daher die Abtrennung und Reinigung der epimeren Alkohole erleichert
Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin die Doppelbindung
in den 2,3-Stellungen vorliegt, werden
durch Grignard-Reaktion des geeigneten, geschützten 2-Brom-5-{Z-W-substituierten)-pheTiols mit einem
S-Alkoxy-i-cycloalken-l-on (das 1 bis ^ Kohlenstoffatome
in der Alkoxygruppe aufweist) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von
etwa -300C bis +100C hergestellt Die so hergestellte,
geschützte Cydoalfcenonverbindung wird dann wie
zuvor beschrieben von den Schutzgruppen befreit und zu dem entsprechenden Cycloalkenol reduziert Alternativ
wird das geschützte Cycloalkenon zu dem geschützten Cycloalkenol chemisch reduziert, z. B.
unter Verwendung von Natriumborhydrid, welches dann unter Rückbildung der phenolischen Hydroxygruppe
von der Schutzgruppe befreit wird.
Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin die Doppelbindung in der 3,4-Stellung vorliegt, werden aus Verbindungen
der Formeln I-A-I-D hergestellt, worin A + B = Oxo ist und die Doppelbindung in der 2,3-SteI-lung
vorliegt Das Verfahren umfaßt die Ketalisierung der geeigneten 2,3-ungesättigten Verbindungen der
Formeln I-A - I-D mit einem Alkylenglykol mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen m Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels
wie p-ToIuolsulfonsäure in einem
Lösungsmittel wie Benzol, welches die azeotrope Entfernung des Nsbenproduktwassers ermöglicht Die Isomerisierung der Doppelbindung zu dem 3,4-ungesättigtea
Ketzlderivat tritt riann auf. Deketalisierung durch
müde Säurebehandlung ergibt die 3,4-ungesättigten Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin A + B ein
Oxo-Rest ist Die Reduktion der Oxo-Gnippe, wie
zuvor beschrieben, liefert den entsprechenden AlkohoL
Die geschützten CycIoalk-2-enone (Formeln I-A bis
I-D, A-S-B = Oxo, R1 = Schutzgruppe) dienen ebenfalls
als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Methylrest ist Die Einführung des
Rj-Substitaenten wird durch konjugierte Addition von
Dimethylknpferlitbium an das geeignete Cycloalk-2-enon
erreicht. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung des geeigneten, geschützten Cycloalkenons mit Dimethylkupferlithium
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Äthern und insbesondere
in Tetrahydrofuran bei etwa O0C bis -200C.
Das organometallische Reagens ergibt die 1,4-Additiori
an das geschützte Cycloalkenon unter Bildung eines tertiären Kohlenstoffatoms. Der R3-substituierte, geschützte
Cycloalkanon wird dann von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der
Schutzgruppe befreit, und zwar nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Das 1,2-Additionsproduki
wird ebenfalls gebildet.
Verbindungen der Formel I-B, worin die Cycloalkyleinheit
gesättigt ist und worin R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Umsetzung
des geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols,
in welchem die phenolische Gruppe in geeigneter Weise entsprechend der ?.uvor gegebenen Beschreibung
geschützt ist, mit Magnesium unter Bildung des Grignard-Reagens, wie zuvor beschrieben, hergestellt.
Das erhaltene Grignard-Reagens wird dann ohne Isolierung bei herabgesetzter Temperatur, z. B. etwa +100C
bis etwa - 200C, mit N,N-Dimethylformamid behandelt
Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, und das Produkt, ein
geschützter 2-Hydroxy-4-(Z-W-substituierter)-benzaidehyd,
wird nach bekannten Methoden gewonnen. Das Benzaldehydderivat wird dann zu einem <a-(2-Hydroxy-4-<Z-W-su*·
tituierten)-phenyl)-3-alken-on über die Wittig-Reaktion mit dem geeigneten 1-Triphenylphosphoranyliden-2-alkanon
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur
bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgewandelt Das zuvor genannte 2-Propanonderivat
ermöglicht die Bildung der Cyclohexyleinheit Das so gebildete Aryl-alkenon wird dann mit einem
Dialkylmalonat, vorzugsweise einer Verbindung, bei der die Alkylreste I bis 4 Kohlenstoffatome besitzen,
zur Cyclisierung des Alken-ons umgesetzt Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt
Die gebildete carbalkoxy-substituierte Cycloalkandionverbindung
wird dann durch Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhter
Temperatur, d. h. von etwa 50°C bis ICO0C decarboxyliert,
und das Cycloalkandionderivat wird dann nach bekannten Standardmethoden isoliert Es wird dann
durch Reaktion mit Methanol oder einem anderen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem
Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer dehydratisierenden Säure wie p-Toluolsulfonsäure
ketalisiert
Im Fall des Cyclohexylderivates wird das 3-Methoxy-2-cyclohexen-l-on-derivat
dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel
wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dem
ω Dimethyläther von Äthylenglykol (Diglyme) bei einer
Temperatur von etwa — 10°C bis I0°C reagieren gelassen
und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet Die erhaltenen aryl-substituierten 2-Cyclohexen-l-one werden
dann mit dem geeigneten Dialkylkupferlithium in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie
Hexan, Ditähyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel
oder in cyclischen Athem wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa OPC bis etwa -200C
230 264/266
behandelt. Das geschützte 3-[4-(Z-W)-substituierte-2-Hydroxyphenyl]-5-R(-cycloalkanon
wird dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der
Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der Schutzgruppe befreit.
Alternativ ergibt die Reaktion der 5-[2-BenzyIoxy4-(Z-W)-phenyl]-S-aIkoxy-2-cyclohexen-l-one
mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R4MgBr, und anschließende
Säurehydrolyse die entsprechenden 5-f2-Benzyloxy^-iZ-WJ-phenylJ-S-R^-cyclohexen-l-one,
die danr katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexanonen
reduziert werden. Eine Debenzyliening, wie zuvor beschrieben, ergibt die 5-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-R4-cyclohexanone,
die dann entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung zu den entsprechenden Cyclohexanolen
reduziert werden.
Verbindungen der Formel I-C, worin die Cycloalkyleinheit
gesättigt ist und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Ringerweiterung des
Cyclohexylderivates hergestellt. Die Reaktion des geeigneten 5-(2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-R4-cyclohexanons
mit Lithiumdibrommethan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diäthyläther ergibt das
l-Dibrommethyl-5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phenyI]-3-R4-cyclohexanoI. Eine weitere Reaktixon des 1-Dibrommethyl-cyclohexanols
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit n-Butyllithium
ergibt 3-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenylJ-5-R4-cycloheptanone,
die dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder
reduziert und von der Schutzgruppe befreit werden.
Verbindungen der Formel I-D, worin die Cycloalkylernheit
gesättigt ist und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Ringerweiterung des
Cycloheptylderivates nach zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt
Wenn R4 ein Wasserstoffatom in Verbindungen der
Formeln I-A-I-C ist, besteht die Möglichkeit, nach
den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen eine Ringerweiterung dieser Verbindungen zu Verbindungen mit
um eine Methylengruppe vergrößertem Ring herbeizuführen,
d. h. zu Verbindungen I-B - I-D.
Die 2-Brom-5-(Z - W-substituierten)-phenoI-reaktionsteiinelraer
werden durch Bromierung des geeigneten 3-{Z-W-substituierten)-Phenols nach Standardarbeitsweisen
hergestellt, z.B. durch Behandlung mit Erom in Kohlenstofftetrachlorid bei einer Temperatur
von etwa 200C bi 300C. Die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenole
werden, falls es sich nicht um bekannte Verbindungen handelt, nach im folgenden so
noch beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt Eine geeignete Methode zur Herstellung solcher Reaktionsteilnehmer,
worin die Z-Einheit ein Alkylenrest oder der Rest -O-(alk)- ist, umfaßt die Wittig-Reaktion an
einem geeigneten Aldehyd wie 2-(3-Hydroxypbenyl)-2-methylpropionaldehyd,
dessen Hydroxygruppe durch Benzylätherbildung geschützt wurde. Dieser Aldehyd
wird dann mit dem geeigneten Alkyltriphenylphosphoniumbromid
behandelt, dessen Alkylgruppe die Propionaldehydgruppe
bis zur gewünschten Lange verlängert Bei einer typischen Arbeitsweise wird der
Aldehydreaktionsteilnehmer zu einer Aufschlämmung von Natriumdimsyl (aus NaH + Dimethylsulfoxid) und
Alkyltriphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur unterhalb von 300C, z. B. von
etwa 10°C bis 300C, zugesetzt. Nach dem Abschluß der
Reaktion wird das alken-substituierte, geschützte Phenol nach bekannten Methoden gewonnen. Die Hydrierung
des Alkens über Palladium-auf-Kohle ergibt dann den gewünschten 3-(Z-W-substituierten)-Phenolbenzyläther.
Eine sorgfältige Auswahl des als Ausgangsmaterial verwendeten (3-hydroxyphenyl)-substituierten-Aldehyds
und Alkyltriphenylphosphoniumbromids ergibt die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktionsteilnehmer.
Die Herstellung des geeigneten 4-R2-2-Cycloalken-lons
ermöglicht die Synthese von Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin R4 ein Wassersstoffatom ist, nach
den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Die Reaktion des geeigneten 1,3-Cycloalkan-diOns mit einem Alkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Säurekatalysator wie p-Toluolsulfonsäure in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol und unter Anwendung einer Vorrichtung zur Wasserabtrennung
bei Temperaturen, bei denen das Reaktionslösungsmittel unter Rückfluß siedet, ergibt 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-one.
Die Umsetzung des geeigneten 3-Alkoxy-2-cycloalken-l-ons
mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie
Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Hexamethylphosphoramid und der geeigneten Verbindung R2X, worin
X Bromid oder Jod oder eine andere geeignete, sich abspaltende Gruppe bedeutet, ergibt 4-R2-3-Alkoxy-2-cycioalken-1-on.
Das 4-R2-3-Alkoxy-2-cycloalken-l-on wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel wie Diäthyläther bei Temperaturen von etwa -1O0C bis 100C umgesetzt und mit
verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Das erhaltene 4-R2-2-Cycloalken-l-on wird dann nach den zuvor
beschriebener Arbeitsweisen umgewandelt.
Verbindungen der Formeln I-B - I-D, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und jeder der Reste R2 und
R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden
durch Umsetzung des geeigneten 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1
-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur, z. B. -500C
bis -78°C hergestellt Hexamethylphosphoramid und das entsprechende R2-jodid (worin R2 eine andere
Bedeutung als Wasserstoff besitzt) werden dann zugesetzt,
um ein 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-methoxy-o^^-cyclohexen-l-on
herzustellen. Die weitere Reaktion dieser Verbindung mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R4 1MgX, worin R4' ein Alkylrest
ist, unter üblichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion ergibt ein 3-[2-Benzyloxy-4-(Z- W)-phenyl]-4-R2-5-R4'-5-cycIohexen-l-on.
Die Debenzylierung und Reduktion dieser Verbindung nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen ergibt das gewünschte 3-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-4-Rr5-R4'-cyclohexanol.
Die Reduktion der Doppelbindung des 3-{2-Benzyloxy-4-(Z-WO-phenylJ-^RrS-R^'-S-cyclohexen-l-ons
über Pd/C ergibt das entsprechende, gesättigte Cyclohexanonderivat
Diese zuletzt genannten Derivate dienen gis Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden
Cycloheptanon- und Cyclooctanon-derivaten
durch die zuvor beschriebene Ringerweiteningsreaktion.
Eine geeignete Arbeitsweise, welche eine selektive Alkylierung von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanonen
an der 4-Hydroxygruppe ermöglicht, umfaßt als
erste Stufe die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons
zu einem Ketal. Die Umwandlung wird nach an sich bekannten Arbeitsweisen zur Ketalisierung
durchgeführt, z. B. durch Reaktion des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloallcanons
mit einem Alkohol,
insbesondere mit einem Alkohol von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Anwesenheit einer Säure wie Schwefelsäure,
p-ToIuolsuifonsäure, Chlorwasserstoff und zwar
unter Bedingungen, welche das Nebenprodukt Wasser entfernen. Eine vorteilhafte Arbeitsweise ist die Reaktion
des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in einem
Alkohol, welcher der Alkoholeinheit des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethylorthoformiat und
Methanol sind bevorzugte Reaktionsteilnihmer zusammen
mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator.
Das auf diese Weise hergestellte Ketal wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
wie W-Z-X, worin W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Bromatom,
Mesyloxyrest (CH3-SO2-O) oder Tosyloxyrest (p-CH3-C6H4-SOj-O-)
ist, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat,
alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann nach an sich
bekannten Arbeitsweisen durch Behandlung mit wäßriger Säure deketalisiert.
Eine Variation umfaßt die Bromierung des Alkohols statt seiner Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesy-IaL
Phosphortribromid ist ein geeignetes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten
H0-(alk2)-W in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson'sche Äthersynihese).
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvollle
Zwischenprodukte zur Erhöhung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der zuvor genannten Folge unter
Bildung von Verbindungen, worin Z der Rest -alkylen-W ist Das Verfahren umfaßt die Behandlung
des Bromderivates mit Triphenylphosphin unter Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids.
Die Reaktion des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit
einer Base wie von Natriumhydrid oder n-Butyllithium ergibt ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch
zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung hydriert wird.
Eine alternative Methode zur Einführung eines Alkylrestes oder Aralkylrestes in den aromatischen
Ring und insbesondere eine» solchen Gruppe, bei der das Kohlenstoffatom benachbart zu dem aromatischen
Ring ein tertiäres Kohlenstoffatom ist, stellt die durch Säure katalysierte, elektrophile, aromatische Substitution
von Guajacol mit einem tertiären Alkohol in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Methansulfonsäure
dar. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Umsetzung eines Gemisches aus Methansulfonsäure und
äquimolaren Mengen von Guajacol und tertiärem Alkohol bei Temperaturen von etwa 300C bis etwa 800C
bis zum praktischen Abschluß der Reaktion. Das Produkt wird durch Gießen des Reaktionsgemisches auf
Eis und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert. Das
2-Methoxy-4-alkylphenol wird dann durch Entfernung
der phenolischen Hydroxygruppe in das gewünschte 3-AlkyIphenol umgewandelt Das Verfahren umfaßt die
Umwandlung der Hydroxygruppe zu einer Dialkylphosphatgruppe
durch Reaktion mit einem Dialkylchlorphosphat, z. B. Diäthylchlorphosphonat oder mit Diäthylphosphonat
und Triäthylamin. Die Behandlung des Dialkylphosphates mit Lithium/Ammoniak und anschließende
Demethylierung des erhaltenen, alkyherten Methyläthers mit Bortribromid oder Pyridinhydro-
- chlorid oder anderen bekannten Demethylierungsmitteln ergibt das gewünschte 3-Alkylphenol.
Eine geeignete Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Veibindungen, worin -Z-W der Rest
-O-(alk)-W ist, umfaßt die Verwendung von 4-Bromresorcin
als Ausgangsmaterial. Das Verfahren umfaßt oas Schützen der zwei Hydroxygruppen des Resorcins
durch Benzylierung nach Standardarbeitsweisen. Die Benzylgruppe ist als Schutzgruppe bei dieser Methode
bevorzugt, da sie leicht durch katalytische Hydrierung
ohne Abspaltung der Äthergruppe -O-(alk)-W entfernt werden kann. Andere Schutzgruppen wie Alkylgruppen,
z. B. Methyl oder Äthyl, können selbstverständlich ebenfalls verwendet werden. Jedoch ist die
Benzylschutzgruppe bevorzugt, da sie Anlaß zu weniger Nebenreaktionen gibt.
Das geschützte 4-Bromresorcin wird dann einer Grignard-Reaktion unterworfen und mit dem geeigneten
Cycloalkenon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in der zuvor beschriebenen Weise umgesetzt. Das so
hergestellte 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-cycloalkanon wird dann einer katalytischen Hydrierung über PaIIadium-auf-Kohle
zur Bildung des entsprechenden 3-(2,4-DihydroxyphenyD-cycloalkanons
unterworfen, das im Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt. Das
Hemiketal wird dann zu dem entsprechenden C,.4-Alkylketal,
z. B. dem Methylketal durch Reaktion mit beispielsweise Trialkylorthoformiat, z. B. Trimethylorthoformiat
in einsm geeigneten Lösungsmittel wie einem Ci_4-Alkohol, z. B. Methanol, in Anwesenheit
von konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Das so hergestellte Alkylketal wird dann mit «lern geeigneten
Alkyl- oder Aralkyl-methansulfonat oder -tosylat in Anwesenheit von wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat
in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer
Temperatur von etwa 75°C bis 1000C alkyliert. Diese Methode besitzt den Vorteil daß die Verwendung von
einfacheren Verbindungen bei der gesamten Reaktionsfolge möglich ist. Das O-alkylierte oder -aralkylierte
Ketal wird dann durch Reaktion mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden
3-(2-Hydroxy-4-[0-(alk)J-phenyl)-cycloalkanons, das im GleichtgewicH mit seinem Hemiketal vorliegt,
deketalisiert.
Da Verbindungen mit den Formeln I-A-I-D, in
denen A und B zusammengenommen ein Oxo-Rest sind und R, ein Wasserstoffatom ist, in Lösung im
Gleichgewicht mit der Hemiketalform vorliegen und einige Verbindungen im kristallinen Zustand praktisch
vollständig in der Hemiketalform existieren, umfassen Verbindungen der Formel I-A-I-D, worin A und B
zusammengenommen ein Oxo-Rest sind und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowohl die Hemiketalform
als auch die Ketoform.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Methylenrest sind, werden in
einfacher Weise aus den entsprechenden Oxoverbindungen über die Wittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran
oder einem anderen geeigneten Methylid hergestellt Die übliche Arbeitsweise umfaßt die Bildung
des Wittig-Reagens, d. h. des Methylids, in situ und unmittelbar anschließend an die Bildung des
Methylids dessen Reaktion mit der geeigneten Oxoverbindung. Eine geeignete Arbeitsweise zur Bildung des
Methylids umfaßt die Umsetzung von Natriumhydrid r Ht Dimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) bei einer Temperatur
von etwa 500C bis 800C, üblicherweise bis die
Entwicklung von Wasserstoff aufhört, sowie die anschließende Umsetzung der erhaltenen Lösung des
Methylsulfinytorbanions (Dimsyl) mit z. B. Methyltripheny'phosphoniurnbromid
bei einer Temperatur von etwa 1O0C bis etwa 8O0C. Zu der so hergestellten Lösung
des Ylids wird dann die geeignete Oxoverbindung hinzugesetzt,
und das Gemisch wird bei Temperaturen im Bereich von Zimmertemperatur bis 8O0C gerührt. Die
so hergestellte Methylenverbindung wird nach dekannten Arbeitsweisen isoliert. Die Hydrobonerung-Oxidation
der Methylenverbindung ergibt dann das Hydroxymethylderivat,
wie dies hier beispielhaft gezeigt ist. Boran in Tetrahydrofuran wird für die Hydroborierungsstufe
bevorzugt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten an gewünschter
Hydroxymethylverbindung ergibt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthyl· nglykol-dimethyläther
(Diglyme) durchgerührt. Das Boran-" produkt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem
Wasserstoffperoxid zu der Hydroxymethylverbindung oxidiert.
Andere Methoden zur Bildung des Methylids sind ebenfalls bekannt und können statt der zuvor beschriebenen
Arbeitsweise angewandt werden. Typische Arbeitsweisen sind von Maercker, Organic Reactions,
14 (1965), 270 beschrieben. Bei Oxoverbindungen mit den Formeln I-A--I-D kann die phenolische Hydroxygruppe
gegebenenfalls geschützt werden, z. B. durch Umwandlung in ein Alkanoyloxyderivat. Andere
Schutzgruppen können selbstverständlich verwendet werden. Die Hydroxylgruppe kann zu Äthern, z. B.
Tetrahydropyranyläthern, umgewandelt werden.
Jedoch ist der Schutz der phenolischen Hydroxygruppe nicht absolut erforderlich, falls ausreichend Base zur
Umwandlung der phenolischen Hydroxygruppe zu einem Alkoxid vorhanden ist.
Ester von Verbindungen der Formeln 1-A -I-D, worin
R, ein Alkanoylrest ist, werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
I-A -I-D, worin R| ein Wasserstoffatom ist, mit der entsprechenden
Alkancarbonsäure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie von Dicyclohexyicarbodiitnid
hergestellt Alternativ werden sie durch Reaktion einer Verbindung der Formeln I-A-I-D mit dem geeiü
neten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydride z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit
einer Base wie Pyridin hergestellt.
Ester von Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A ein Wasserstoffatom ist und B ein Hydroxy- jder Hydroxymethylrest
und OR, ein Hydroxyrest sind, werden durch Acylierung entsprechend der zuvor beschriebenen
Arbeitsweisen hergestellt Verbindungen, in denen nur der Rest R (R = OH, CH2OH) acyliert ist, werden
durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivates erhalten, wobei die größere Leichtigkeit der
Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe ausgenutzt wird. Die so hergestellten Verbindungen können dann
weiter mit verschiedenen Acylierungsmitteln unier Bildung einer zweifachen veresterten Verbindung mit
unterschiedlichen Estergruppen acyliert werden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Tests bestimmt, wobei Schmerz erzeugende Reize angewandt wurden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Tests bestimmt, wobei Schmerz erzeugende Reize angewandt wurden.
Tests unter Verwendung von Schmerz erzeugenden Wärmereizen
(a) Analgetischer Test bei Mäusen auf heißer Platte
(a) Analgetischer Test bei Mäusen auf heißer Platte
Die angewandte Methode wurde nach Woolfe und wurde. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder mit
MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Then, 80 (1944), 300 einem Durchmesser von 165,1 mm, der auf der heißen
bis 307 modifiziert Ein gesteuerter Wärmereiz wurde 40 Platte nahte, eingesetzt und die Zeitnahme wurde
auf die Pfoten von Mäusen auf einer Aluminiumplatte gestartet, sobald die Pfoten des Tieres die Platte
mit einer Stärke von 3,2 mm abgegeben. Eine Infrarot- berührte. Die Maus wu-de 0,5 und 2 Stundsn nach der
Reflektorheizlampe von 250 Watt wurde unter dem Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten
Boden der Aluminiumplatte angeordnet Ein Wärme- »Zuck«-Bewegungen von einer oder beiden hinteren
regulator, der mit Thermistoren an der Plattenober- 45 Pfoten beobachtet, oder bis 10 Sekunden ohne solche
fläche verbunden war, programmierte die Heizlampe, Bewegungen verstrichen waren.Morphin besitzt einen
so daß eine konstante Temperatur von 57°C eingehalten MPE50-Wert von 4-5,6 mg/kg (s. c).
(b) Analgetische Untersuchung des Zuckens des Schwanzes von Mäusen
Die Untersuchung der Schwanzzuckungen bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 72 (1941), 74-79, modifiziert, wobei dem Schwanz gesteuert hochintensive Wärme zugeführt
wurde. Jede Maus wurde in einem eng anliegenden Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch
ein Ende hiervon hervorragte. Dieser Zylinder wurde so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verdeckten
Heizlampe lag. Beim Beginn des Testens wurde ein Aluminiumblech über der Lampe zurückgezogen, so.
daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussierte.
Gleichzeitig wurde eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt Die Latenzzeit eines plötzlichen Zukkens
des Schwanzes wurde bestimmt Nichtbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis
4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden.
Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung untersucht Morphin
besitzt einen MPE50-Wert von 3,2-5,6 mg/kg (s. c).
(c) Arbeitsweise unter Eintauchen des Schwanzes
Diese Methode ist eine Modifizierung der anerkann- 65 CD-1-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizie-
ten Arbeitsweise, welche von Benbasset et al., Arch. Int rung markiert Normalerweise wurden fünf Tiere in
Pharmacodyn., 122 (1959), 434 entwickeltwurde. Mann- jeder Gruppe für die Wirkstoffbehandlung eingesetzt,
liehe Albinomäuse (19-21 g) vom Charles-River- wobei jedes Tier als eigene Kontrolle diente. Für allge-
meipe Auswahlzwecke wurden neue Testmittei zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan
appliziert, wobei sie in einem Volumen von 10 ml/kg angeliefert wurden. Vor der Wirkstoflbehandlung
und 0,5 und 2 Stunden nach der Wirkstofibehand-Iung wurde jedes Tier in den Zylinder eingesetzt Jeder
Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene
Ventilation sicherzustellen, und er war von einem
runden Nylonpfropf verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in
senkrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wurde vollständig in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur
von 56°C eingetaucht Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Zucken oder eine energische
ruckartige Bewegung des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann
der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger heftig sein. Um eine übermäßige Schädigung des Gewebes zu
vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen und der Schwanz aus dem Wasserbad
entfernt Die Latenzzeit des Ansprechens wurde in Sekunden bis auf 0,5 Sekunden aufgezeichnet Eine
Trägerkonü olle und ein Standard mit bekannter Potenz wurden zusammen mit dea Untersuchungstieren untersucht
Falls die Aktivität eines Testmittels nicht die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden
wieder erreicht hatte, wurden die Latenzzeiten für das Ansprechen nach 4 und 6 Stunden bestimmt Eine
abschließende Messung wurde nach 24 Stunden durchgefü'jt,
falls immer noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
Test unter Verwendung von chemischen, Schmerz erzeugenden Reizen
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krämpfe
Gruppen von fünf Mäusen Carworth-Farms-CF-l wurden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin,
Codein oder der Testverbindung vorbehandelt 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten
(bei der oralen Behandlung) später wurde jede Gruppe mit intraperitonealen Injektionen von Phenylbenzochinon,
einem bekanntermaßen Magenkontraktionen hervorrufenden Reizmittel, behandelt Die
l^läüss wurden während 5 Minuten auf Anwesenheit
oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach Injektion des Reizmittels begonnen
wurde. Die MPE50-Werte der Wirkstoffbehandlungen bei der Krampfblockierung wurden bestimmt
Tests unter Verwendung von durch Druck Schmerz erzeugenden Reizen
Effekt bei der Haffner-Schwanzklemm-Methode Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von
Mltte^Deutsdh-Med. Wschr., 55 (1929), 731/732 angewandt,
um die Effekte der Testverbindung auf das Ansprechen durch aggressiven Angriff, hervorgerufen
durch einen Klemmreiz des Schwanzes, zu bestimmen. Männliche Albinoratten (5G-60g) vom Charles River
(Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet. Von der Wirkstoffbenandlung und erneut 0,5, 1, 2 und
3 Stunden nach der Behandlung wurde eine Johns-Hopkins-Kabelklemme
von 6,4 cm auf die Wurzel des Rattenschwanzes aufgeklemmt. Der Endpunkt bei jedem
Versuch war ein klarer Angriff und ein Beißverhalten, welches zn dem beeinüächtigenden Reiz gerichtet war,
wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde innerhalb von
30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff noch nicht-auf-
-, getreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden aufgezeichnet Morphin ist bei
17,8 mg/kg (L p.) aktiv.
Tests unter Verwendung von elektrischen, i.i Schmerz erzeugenden Reizen
Zurückzuck-Spring-Test
Es wurde eine Modifikation der Zurückzuck-Spring-Methode
von Tenen, Psychopharmacologia, 12 (1968),
ι -, 278-285 zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt
Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles-River (Spiague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet
Vor der Gabe des Wirkstoffes wurde die Pfote jeder Ratte in eine 20%sge Glyzerin/Salzlösung einge-
J1I taucht Die Tiere wurden dann in einer Kammer
angeordnet und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei die Schocks
mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden erteilt wurden. Die Intensitäten waren: 0,26;
2-, 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31 1,58; 1,S6; 2,13; 2,42; 2,72
und 3,04 mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wurde auf das Vorliegen von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen
und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft Einzelne Reihen
j;) mit zunehmenden Scbockintensitäten wurden bei jeder
Ratte unmittelbar bevor und 0,5, 2,4 und 24 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung durchgeführt
Die Ergebnisse dieser Tests wurden als maximal möglicher
Effekt in Prozent (%MPE) aufgezeichnet Der
5Ί %MPB-Wert einer jeden Gruppe wurde statistisch mit
dem %MPE-Wert des Standards und der vor der Wirkstoffbehandlung erzielten Kontrollwerte verglichen.
Der %MPE-Wert wurde wie folgt berechnet:
%MPE =
Testzeit - Kontrollzeit Abschaltzeit - Kontrollzeit
x 100.
Die srfsndun^s^srnäßss Verbindungen sind sktivc
Analgetika bei der oralen und parenteralen Applika-
4"> tion, und sie werden geeigneterweise in Kompositionsform appliziert Solche Kompositionen bzw. Mittel
umfassen einen pharmazeutischen Träger, der auf der Basis des gewählten Applikationsweges und entsprechend
der üblichen pharmazeutischen Praxis aus-
vi gewählt wurde. Beispielsweise können die Verbindungen
in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulaten appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie
Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton, enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit denselben
"■> oder gleichwertigen Verdünnungsmitteln bzw. Streckmitteln
appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form vnn oralen Suspensionen. Lösungen. Emulsionen.
Sirupprodukten und Elixieren appliziert werden, welche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können.
no Für die orale Applikation der therapeutischen Mittel
gemäß der Erfindung sind Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,01 bis etwa 100 mg der Verbindung enthalten,
für die meisten Anwendungen geeignet Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen
Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des
betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche
230.264/266
analgetische Dosierung für Erwachsene von etwa 0,1 bis
etwa 750 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es
nicht erforderlich, täglich 100 mg zu überschreiten. Der
begünstigte, orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von
etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die vorteilhafte, parenterale
Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/Tag, der
bevorzugte Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, einschließlich
Einheitsdosierungsfonnen, welche zur Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als
Analgetika oder für die anderen hier angegebenen Anwendungsmöglichkeiten vorteilhaft sind. Die Dosierungsform
kann als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis gegeben werden, die zuvor beschrieben, um die tägliche
Dosis zu erreichen, welche für einen bestimmten Anwendungszweck effektiv ist.
Mittels der zuvor beschriebenen Arbeitsweisen wurde die analgetische Aktivität von mehreren der
erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt Die Verbindungen besitzen die folgende Formel:
OH
Z—W
Tabelle I: A = H, B = OH; Tabelle II: A + B = Oxo. Die folgenden Abkürzungen wurden, in den Tabellen
verwendet: PBQ = durch Phenylbenzochiaon induzierte Krämpfe; TF = Schwanzzucken; HP = Test auf
heißer Platte; RTC = Klemmtest am Rattenschwanz und FJ = Zurückzuck-Springtest
Tabelle I
-Analgetische Aktivität ED5ö (mg/kg) oder % Schutz (mg/kg), subkutan
-Analgetische Aktivität ED5ö (mg/kg) oder % Schutz (mg/kg), subkutan
X | B | R2 | R3 | Z | W | PBQ | HP TF | FJ | RTC |
1 | cis-OH | H | H | C(CH3UCHJ6 | H | 1.1 | 6.8 | 4.0 | 4.7 |
1 | trans-OH | H | H | C(CH3MCH2)/' | H | 3.8 | |||
ι | cis-OH | H | trans-CH3 | C(CH3MCHj)6 | H | >56 | |||
1 | trans-OH | H | H | OCH(CH3)(CHj)3 | C6H5 | 28(56) | |||
I | cis-OH | H | H | OCH(CH3)(CHj)3 | C6H5 | 38 | |||
2 | trans-OH | H | H | C(CH3)2(CH2)6 r> | H | 1.53 | IA@10 65(10) | 5.4 | 5.6 |
2 | cis-OH | H | H | C(CH3MCHj)6 | H | 1.5 | 27 (10) 32 (10) | 3.5 | 7,7 |
O | cis-OH | H | H | C(CH3MCHj)6 | H | 57 (56) | |||
O | trans-OH | H | H | C(CH3MCHj)6 | H | 36 (56) | |||
1 | trans-OH | trans^CH3 | H | C(CH3)j(CHj)6° | H | 0.5 | |||
1 | trans-OH | H | H | O(CH2)< | C6H5 | >56 | |||
1 | cis-OH | H | H | O(CH2)< | C6H5 | <56 | |||
1 | cis-OH | trans-GHj | H | C(CH3MCH2)S. | H | ^l |
Analgetische Aktivität ED50 (mg/kg) oder % Schutz (mg/kg), subkutan
A + B
= Oxo
= Oxo
HP
TF
FJ
1 | 0 | H | H | C(CH3)2(CH2)6 | ^'H | 4.5 |
1 | ö | H | CH3 | C(CH3)2(CH2)6 | H | 31 (56) |
V) | 0 | H | H | C(CH3)2(CHj)6 | H | 20 (56) |
1 | 0 | H | H | OCH(CH3)(CHj)3 | C6H5 | >56 |
1 | 0 | H | ") | C(CH3J2(CHj)6 | "0H | 20 (56) |
2 | 0 | H | H | C(CH3)j(CH2)6 | H | 2.15 |
0 | 0 | H | H | C(CH3)2(CH2)6 | H | 15 (56) |
1 | 0 | cis-CHi | H | C(CH3)j(CHj)6 | H | 1.51 |
*) - Benzyläther der phenolischen OH-Gruppe.
b) = /!'-Analoges.
IA = inaktiv.
b) = /!'-Analoges.
IA = inaktiv.
15.3
33(10) 58(10) 10.8 4.4
Einzelne Werte in den Tabellen sind ED50-Werte.
Eine Zahl, auf welche eine zweite Zahl in Klammern folgt, gibt den Schutz in Prozent (%), beobachtet bei
einer vorgegebenen Dosis an. Die Angabe »31 (56)« zeigt daher einen 31%igen Schutz bei einer Dosis von
56 mg/kg Körpergewicht an.
Die Aktivität der erfindungsgemäßeu Verbindungen als Diuretika wird nach der Arbeitsweise von Lipschitz
et al., J. Pharmacol., 197 (1943), 97 bestimmt, welche
Ratten als Testtiere verwendet Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist derselbe, wie er zuvor hinsichtlich
der Verwendung der hie' beschriebenen Verbindungen als Analgetika angegeben wurde.
Eine Brauchbarkeit als Antidiarrhoemittel wird nach
einer Modifikation der Methode von Neimegeers et al.. Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever
and Karbans LaI, Herausgeber, 7 (1976), 68-73 bestimmt Charles-River-CD-l-Ratten (170-200 g)
werden in Gruppenkäfigen 18 Stunden vor dem Test untergebracht Vor der Applikation von Rizinusöl müssen
die Tiere über Nacht fasten, wobei Wasser ad libi-
: Jum verfügbar ist Der Testwirkstoff wird subkutan o^er
"Oral mit einem konstanten Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht
in einem Träger aus 5% Äthanol, 5% eines polyoxyäthylierten pflanzlichen Öls als Emulgator und
9QPh Salzlösung appliziert, wobei eine Stunde später oral
I ml Rizinusöl gegeben wird. Die Tiere werden in klei-
: nen Einzelkäfigen (20,5 X 16 x 21 cm) untergebracht,
welche hierin aufgehängte Drahtbörten besitzen. Ein
verschiebbarer Karton wird unterhalb der Drahtböden angeordnet und 1 Stunde nach der Gabe des Rizinusöls
auf Vorhandensein oder Fehlen von Diarrhöe untersucht Eine mit ^räger/RizinusöI behandelte Gruppe
dient als Kontrollgruppe für die jeden Tag durchgeführte Testuntersuchung. Die Ergebnisse werden als
Anzahl der Tiere aufgezeichnet, welche 1 Stunde nach der Rizinusgabe geschützt sind. Im «lilpemeinen laufen
rdie Dosierungswerte für die Verwendung (?er erfindungsgemäßen
Verbindungen als Antidiarrhoemittel parallel mit den Werten ihrer Verwendung als Analgetika.
: Die Tranquilüzeraktivität der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde durch orale Applikation hiervon bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg
Körpergewicht und Beobachtung der nachfolgenden Abnahme der spontanen, motorischen Aktivität
bestimmt. Der tägliche Dosierungsbereich bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Aktivität als antikonvulsiv wirkendes Mittel wurde durch subkutane Applikation der Testverbindung
bei männlichen Schweizer Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 14-23 g in einem Träger
des Typs, wie er fur die Anwendung als Antidiarrhoemittel verwendet wurde, bestimmt Die Mäuse wurden
in Gruppen von fünf Tieren eingesetzt Einen Tag vor dem Einsatz mußten die Mäuse über Nacht fasten,
wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Die Behandlungen wurden in Voiumina vun IG mi/kg,
appliziert über eine Nadel zur subkutanen Injektion von 0,64 mm, durchgefühn. Die Tiere wurden mit der Testverbindung
behandelt, und eine Stunde danach wurde ein elektrischer, konvulsierender Schock von 50 mA bei
60 Hz transcorneal gegeben. Kontrollen wurden gleichzeitig durchgeführt, bei denen den Mäusen nur der Träger
als Kontrollbehandlung appliziert wurde. Die Behandlung mittels elektrokonvulsivem Schock
erzeugt tonische Extensorkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen mit einer Latenzzeit von 1,5-3 Sekunden.
Ein Sc iL wird angenommen, wenn eine Maus keine
tonischen Extensorkonvulsionen für 10 Sekunden nach der Applikation des elektrokonvulsiven Schocks zeigt
Eine Aktivität als Mittel gegen Angstzustände wurde
-, in einer ähnlichen Weise wie bei der Bestimmung der
Antikonvulsivaktivität mit der Ausnahme bestimmt,
daß als Konvulsionen hervorrufendes Mittel Pentylentetrazol mit 120 mg/kg intraperitoneal appliziert wurde.
Die Behandlung erzeugt klonische Konvulsionen in
ι ο weniger als 1 Minute bei mehr als 95% der behandelten
Kontrollmäusc. Ein Schutz wird angenommen, wenn
die Latenzzeit für Konvulsionen um wenigstens das 2fache durch eine Wirkstoffvorbehandlung verzögert
wird.
; ι Die Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel wird
durch subkutane Behandlung von Gruppen von sechs Mäusen mit verschiedenen Dosismengen der Testmittel
bestimmt 30 und 60 Minuten nach der Behandlung werden die Mäuse für 1 Minute auf einem Drehstab
;n (Rotorod) aufgesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehstab untersucht Die Unfahigkei* c'sr
Mäuse, auf dem Drehstab zu reiten wird als Anzeichen einer Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel angenommen.
2', Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert
,„ Beispiel 1
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cyclohexanon
Eine Lösung von 75,0 g = 0,193 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan
in 200 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 9,25 g = 0,386 Mol Magnesiummetall
mit einer Korngröße von 0,18-0,21 mm gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und dann auf -18°C abgekühlt Es wurden 1,84 g = 9,7 mMol Kupfer(I)-jodid hinzugegeben,
und das Rühren wurde für 10 Minrien fortgeführt Das erhaltene Gemisch wurde langsam zu einer Lösung
von 18,5 g = 0,193 Mol 2-CycIohexen-l-on in 40 ml
ι-. Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit
zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb von -3"C unter Kühlung mit Salz/Eis gehalten wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten (i < O0C) gerührt und dann zu 500 ml 2 N Salzsäure und
v> 2 1 Eiswasser gegeben. Das Reaktionsgemisch mit der auf diese Weise abgebrochenen Reaktion wurde dreimal
mit Portionen von 500 ml Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Portionen von
100 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie
T.-V.—ι—
„t .._♦„. πι. .
:♦ ino/. Ä»K»r.
Cyclohexan gereinigt, wobei 62,5 g (79,7%) des Produktes
als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1613 und 1575 cm"1.
MS: m/e4Q6 (M+), 362, 321,315 und 91.
MS: m/e4Q6 (M+), 362, 321,315 und 91.
br> Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden
aus geeigneten 2-Benzyloxy-4-Z—W-brombenzolen
und geeigneten Cycloalkenonen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
3-{2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenyIpentyloxy))-phenyI]-cyclohexanon
3,6 g (87%) als Öl aus 4,0 g = 9,4 mMol 2-Benzyloxy-4-[2-{5-phenyIpentyloxy)]-brombenzol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712,1616 und 1592 cm"1.
MS: m/e 422 (M+), 351, 323,296,278, 253,205 und 91.
trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diniethylheptyl)-phenyI]-4-methyicyclofaexanon
5,11g (61%) in Form eines Öles aus 7,83 g = 0,0201 MoI 2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-brombenzol
und 2,21 g = 0,0201 Mol 4-Methylcyclohex-2-enon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712, 1613 und 75 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 363, 335, 3?9, ?73, ~ ·
> und 91.
t; y,)-phenyl]-
cyclopenf ~n
=- 3,5 g(58%) inFonneir. * Olebaus 6,00 g = 15,4 mMol
m2-Benzyloxy-4-(l,l-dinieth>
_^eptyl)-brombenzol; Rf = =0,43 (0,25 mni Kieselerdegel, Elution mit 1:1
xrÄther: Hexan).
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-
z cycloheptanoa
2,94 g (46%) in Form eines Öles aus 6,00 g = 15,4 mMol 2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-brombenzol
und 1,69 g = 15,4 mMol Cycloheptenon.
IR (CHCl3) 1681, 1605 und 1567 cm"1.
PMR (CDCl3)S 0.83 (m, End-Methyl), 1.22 (s, gem.
Dimethyl), 2.4-3.2 (m, Methylene), 3.35 (m, Benzyl-Methin), 5.08 (s, Benzyl-Methylen), 6,85 (m, AtH), 7.05
_(d, J = 8 Hz, ArH) und 7.4 (bs, PhH).
Ms (Me) 420 (M+), 405, 402, 363, 335, 329 und 91.
3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-cyclohexanon
17,9 ρ (40%) als Feststoff mit F. 108-1090C aus 43 g =
0,116Mol l-Brom-2,4-dibenzyloxybenzol und 11,1g
= 0,116MoI Cyclonex-2-t.non. Das Produkt wurde
aus Äther-Pentan umkristallisiert.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1618 und 1595 cm"1.
Ms: m/e 295,181 und 91.
Analyse auf C26H26O3:
Analyse auf C26H26O3:
berechnet: C = 80,80 H = 6,7i% gefunden: C = 80,38 H = 6,80%
3-[2-Benzyloxy-4-(I,l-dimethyIoctyl)-phenyl]-c >c!ohexanon
5,0 g (46%) als Öl aus 10,4 g = 0,0258 Mol2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2~methylnonan
und 2,48 g = 0,0258 MoI 2-Cyclohexen-l-on.
lR-Spekirum: (CKCi3) 1715, 161S und 1577 cn:"1.
MS: m/e 420 (M+), 377, 329 und 321.
S-^-Benzyloxy-i-t-butylphenyiy-cyclohexanon
27,6 g (58%) als Öl aus45,4 g = 0,142 MoI 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylpropan
und 13,9 g = 0,145 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1724, 1623 und 1582cm"1.
MS: 336 (M+). 321, 293, 245 und 91. 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanon
15,8 g (63%) als Öl aus 24,0 g = 0,0721 Mol 2-(3-Ben-
-, zyloxy-4-bromphenyl)-2-methylbutan und 7,06 g =
0,0735 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1718, 1618 und 1575 cnT1.
MS: m/e 350 (M+), 335, 321, 307, 259 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIbutyI)-phenyI]-cyclohexanon
15,1 g (42%) als Öl aus 34,8 g = 0,100 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylpentan
und 10,5 g = 0,110 MoI 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1736, 1631 und 1592 cm"1.
MS: m/e 364 (M+), 321, 273 und 91.
trans-3-[2-B enzyioxy-4-( 1,1 -diinethy!hepty!)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon
58,3 g (70%) als Öl aus 73,0 g - 0.188 Mol l-Brom-2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-iMOmbenzoI
und 25,5 g = 0,188 Mol 4-(2-Propenyl)-2-c>cIohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712,1645,1613 und 1575 cm"1.
M3: m/e 446 (M+), 360, 354 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-·
cyclohexanon
11,5 g (37%) als Öl aus 29,6 g = 0,0818 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylhexan
und 8,63 g = 0,09 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1730,1629 und 1592 cm"1.
MS: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanon
11,0 g (35%) als Öl aus 30,2 g = 0,0886 Mol 2-(3-BenzyIoxy-4-bromphenyl)-2-methylheptan
und 8,5 g = 0,0886 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
!«.-Spektrum: (CHCK) 1715.1623 und 1585 cm"1.
MS: m/e 392 (M+), 348, 321, 301, 259 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyInonyl)-phenyl] cyclohexanon
13,5 g (43%) als Öl aus 30,5 g = 0,073 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyldecan
und 7,71 g = 0,0803 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1715,1623 und 1582 cm"1.
MS: ml" 434 (M+X 342.321 und 91.
3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyldecyl)-phenyl]-cyclohexanon
7,0 g (17%) als Öl aus 40,0 g = 0,0928 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylundecan
und 9,8 g = 0,102 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1715,1623 und 1585 cm"1.
MS: m/e 448 (M+), 321 und 91.
3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylundecyI)-phenylJ-cyclohexanon
IUg (40%) als Öl aus 27,5 g = 0,062 MoI 2-(3-Benzyloxy-4-brompheriyl)-2-methyldodecan
und 6,68 g = 0,0682 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1718, 1623 und 1585 cm"1.
MS: mle 462 (M+), 417,371, 321 und 91.
MS: mle 462 (M+), 417,371, 321 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenylcyclooctanoii
10,6 g (63%) als Öl aus 15,0 g = 38,6 mMol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan
und 4,78 g = 38,6 mMol 2-CycIoocten-l-on.
IR-Spektrum: (CHCi3) 1715, 1629 und 1587 cm'1.
MS: mle 434 (M*), 477, 363, 349, 343, 326 und 91.
MS: mle 434 (M*), 477, 363, 349, 343, 326 und 91.
IR-Spektrum :(CHC!3) 3571,3333,1721 (schwach), 1626
und 1577 cm"'.
MS: mle 330 (M+), 312, 288, 273,245, 203 und 161.
Analyse auf CJjHj4Oj:
Analyse auf CJjHj4Oj:
berechnet: C = 79,97 H = 10,37%
gefunden: C = 80,33 H = 10,30%
3-l4-(l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenylJ-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 19,5 g = 0,0468 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-tiimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon,
12,3 g Natriumbicarbonat, 3,00 g 10% Palladium-auf-Kohle
und 250 ml Äthanol wurde unter einem Wasserstoff-
20
25 3-[4-(l,l-DimethylheptyJ)-2-hydroxyphenyl]-cyclopentanon
0,54 g (47%) mit F- 61-620C (aus Pentan), aus 1,50 g =
3,83 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cydopentanon.
IR-Spektrum: (KBr) 3279, 1739, 1621 und 1577Cm"1.
MS: mle 302 (M+), 283, 217, 189, 175 und 161.
Analyse auf Cj0H30O2:
Analyse auf Cj0H30O2:
berechnet: C = 79,42 H = 10,00%
gefunden: C = 79,65 H = 10,03%
3-[4-(l,l-DimethyiheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycloheptanon
795 mg (63%), F. 78-79°C (aus Penian) aus 1,60 g =
3,80 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyl]-cycloheptanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3289,1701,1621,1605 und
druck von 1 barfiir 1,5 Stunden gerührt Das Reaktions- 30 YiV crtj «„/Μ+λ ,„nii
gemisch wurde dann durch Diatomeenerde mit Äthyl- Mb: mle iM (M ' una Ln'
acetat filtriert, und das FiItrat wurde zu einem Feststoff
eingedampft Der rohe Feststoff wurde mittels Säulenchromatografie
über 280 g Kieselerdegel unter Eluu'on mit 20% Äther/Cyclohexan gereinigt, wobei ein Fest- 35
stoff erhalten wurde. DieUmkristallisation dieses Fest-
Analyse
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 79,60
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 79,60
H = 10,37%
H
H
stoffes aus wäßrigem Methanol ergab 9,1 g (62%) der Titelverbindung mit F. 87°C, hauptsächlich in der
Hemiketalform.
IR-Spektrum: (KBr 3226,1629 und 1580 cm"1.
(CHCl3) 3571, 3289, 1704, 1623
1775 cm"1.
(CHCl3) 3571, 3289, 1704, 1623
1775 cm"1.
MS: mle 316 (M+), 298, 273 und 231.
Analyse auf C2iH32O2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19%
gefunden: C = 79,69 H = 9,89%
Analyse auf C2iH32O2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19%
gefunden: C = 79,69 H = 9,89%
und 3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanon
in o.uantitativer Ausbeute als Öl aus 1,0 g = 2,26 mMol
3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenyIpentyIoxy))-phenyl]-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 357!, 3333, 1709, 1623 und
1587 cm-'.
MS: mle 352 (M+), 206, 188 und 91.
45
Die zuvor beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden Verbindungen jedoch unter Verwendung
der geeigneten Reaktionsteilnehmer von Beispiel 1 wiederholt:
3-[4-(l,l-DimethylocryI)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
0,75 g (48%) mit F. 78-8O°C (aus Pentan) aus 2,0Og =
4,76 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIoctyl)-phenylj-cyclohexanon.
3-[4-(l,I-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-3-methylcycIohexanon
54 mg (86%) als Öl aus 80 mg = 0,19 mMol 3-[2-Benzyloxy
- 4 - (1,1 - dimethylheptyl) - phenyl] - 3 - methylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3597,3390,1623 und Ϊ572 cm'1
MS: mle 330 (M+), 315, 287 und 245.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333,1709 (w), 1626 und
1577 cm-'.
MS: mle 330 (M+), 314,312,287 und 231.
Analyse auf C22H34O2:
Analyse auf C22H34O2:
berechnet: C = 79,95 H = 10,37%
gefunden: C = 79,97 H = 9,99%
-I
trans-3-[4-{l,I-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyI]-4-methylcyclohexanon
825 mg (99%) mit F. 62-64°C (umiristallisiert aus
Pentan) aus 1,05 g = 2^0 mMol trans-S^-Benzyloxy-^
(l,l-dime&y?heptyl>pheny]]-4-methylcycIobexanon.
65 3-(4-t-Butyl-2-hydroxyphenyI)-cyclohexanon
4,22 g (58%) aus 10,0 g = 0,0298 Mol 3-{2-BenzyIoxy-4-t-butyIphenyl)-cyclohex2»on
mit F. 177-178°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3279,1639 und 1592 cm-'.
MS: mle 246 (M+), 231,228,215,213,203,189,176 und
161.
230264/2ES
25 26
3-[4-(l,l-DimethyIpropyl)-2-hydroxyphenyl]- ^Spektrum: pci3) 3650,3413,1721 (schwach), 1639
cyclohexanon HRMS: mle 344,2691 (M+, C23H36O2), 326,2570 und
2,52 g (45%) aus 7,50 g = 0,0214 Mol 3-[2-Benzyioxy- 301,2168,
^^^Z^SSdOhSXm mit F· 5 3.[4-(l,l-Dimethy^
IRgSpelctrum: (CHCl3) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 und g80 ^ aus ^ITJmMol 3-[2-Benzyloxy-
MS: /n/e 260 (M+), 242, 231,217, 213 und 161. 1B W-dimethyldecyD-phenyll-cyclohexanon mitF. 78-
Ana'/se auf C17H24O2: l0 ;y u
berechnet: C = 78,24 H = 9,29% IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,1629,1616 und 1587 cm"'.
gefunden: C = 78,17 H = 9,22% HRMS: mle 358,2836 (M+, C24H38O2).
|5 3-[4-(l,l-Dimethylundecyl)-2-hydroxyphenyl]-
3-[4-(l,l-DimethyIbuty!)-2-hydroxyphenylJ- cyclohexanon
cyclohexanon ^49 g (46%) aus 4QQ g = ^66 mM(jl 3.[2-Benzyloxy-4-
0,6 g (11%) aus 7,00 g = 0,0192 Mol 3-[2-Benzyloxy-4- (l,l-dimethylundecyl)-phenyl]-cyclohexanon mit F.
(U-dimethylbutyO-phenylj-cyclohexanon mit F. 101- 72-73°C.
102°C (aus Isopropylather). 20 IR.Spektmm. (KBr) 3268>
m9 und 1580 cm-!
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 und MS: mle 372 (M+), 354, 329 und 231.
1585 cm"1. Analyse auf C25H40O2:
MS: mle 274 (M+), 256, 231 und 213, berechnet: C = 80,59 H = 10,82%
Analyse auf C,8H26O2: gefunden: C = 80,70 H = 10,84%
berechnet: C = 78,79 H = 9,55% 5
gefunden: C = 78,78 H = 9,21% 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
cyclooctanon
U,nsMHl^^^2^o,y^m- ^2 g (gl%) aus 3ß2 g = 6,95 mMol aus 3.[2.Benzyl.
4 propyicycionexanon ^ oxy.^j.djmethyiheptyij.phenylj-cyclooctanon mit
1,0 g (76%) als Öl aus 1,65 g = 3,69 mMol trans-3-[2- F. H8°C.
BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-prope- IR.S ktnIm: (CHC1} 3623 3356 1709, I629 und
n/O-cyclohexanon. 1587 cm"1
IR-Spektrum: (CHCI3)3610,3390,1718 (schwach), 1629 MS: mle 344 (M+), 329, 326, 283, 273,259 und 241.
und 1577 cm"1. AHaIySCaUfC23H36O2:
MS: mle 358 (M+), 340, 238, 273, 255, 203 und 161. berechnet: C = 80,18 H = 10,53%
gefunden: C = 79,92 H = 10,37%
3-[4-(l,l-DimethyIpentyI)-2-hydroxyphenyI]-
3-[4-(l,l-DimethyIpentyI)-2-hydroxyphenyI]-
cyclohexanon 3-[4-{l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-methyl-
4,0 g (95%) aus 5,5 g = 0,0146 Mol 3-[2-Benzyloxy-4- 2-cycIohexen-l-on
(l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-cyclohexanon mit F. 1,15 g (70%) aus 2,10 g = 5,02 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-
124,5-125,5°C (aus Pentan). (l.l-dimethylheptyO-phsnylJ^-methyl^-cyclohexen-l-
IR-Spektrum:(CHCI3)3623,3378,1718(schwach),l634 onmitF.llPCfausDiisopropyläther-PetroIeumäther).
und 1587 cm"1. IR-Spektrum: (CHCl3) 3534, 3279, 1667, 1623 und
MS: mle 288 (M+), 245 und 231. 1567 cm"1.
Analyse auf C19H28O2: MS: mle 328 (M+), 313 und 243.
berechnet: C = 79,12 H = 9,79% Analyse auf C22H32O2:
gefunden: C = 79,32 H = 9,53% berechnet: C = 80,44 H = 9,83%
• 3° gefunden: C = 80,35 H = 9,67%
3-l4-(l,l-Dimethylhexyl)-2-hydroxyphenyl]- „■„·,,
cyclohexanon Beispiel 3
.... ... on fi w , ·>
ri cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dirnethylheptyl)-phenyl]-
m quantitativer Ausbeute aus 2Og = 51 mMol 3-[2- cyclohexanol und das trans-Isomere
BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIhexyI)-phenyI]-cycIohexa- 55
non mit F. 82-83°C. Zu einer auf -40°C gehaltenen Lösung von 43,0 g =
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,1634,1616 und 1585 cm"1. O'l06 *** S-P-Benzyioxy-^-O.l-dimethylheptyl^phe-
\λ<ι-™ιο irr? nj+Λ ->»4 ·><;ό „„η--«ι nylj-cyclohexanon m500 ml Methanol und 15 mlTetra-
ΪΙ'ίΑ'η ' hydrofuranwurdenindreiPortionen8,05g = 0,212 MoI
u Xl r no At υ innno/ 60 Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
Sunden C - WM S - 9S* ^6ffir J S"undebei ^0gerÜhrt·skhauf "1^
geiunaen. L· /y,io η y,/>/, erwärmen gelassen, und dann wurde die Reaktion durch
_...,,_. .. , ,. _. . , „ Zugabe von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung
3-[4^1,l-Dimethylnonyl)-2-hydroxyphenyl]- abgebrochen. Dieses Reaktionsgemisch der abgebt
cycionexanon ^ chenen Reaktjon „urfe zu 1500 ml Wasser zugesetzt
2,4g (61%) aus 5,0g = IUmMoI 3-[2-BeIiZyIoXy-^ und mit drei Portionen von 450 ml Äther extrahiert. Die
(ljl-dimethylnonyo-phenylj-cyclohexanon mit F. 72— vereinigten Ätherextrakte wurden mit drei Portionen
73°C. von 100 ml Wasser und zwei Portionen von 200 ml
to
25
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockrut und zu einem Öl eingedampft.
Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 20% Ather-Cyclohexan
gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 5,0 g (12%) trans-3-[2-Benzyloxy-4-(
1, l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3497,1629 und 1587 cm"1.
MS: mle 408 (M+), 393, 390, 323 und 91.
Analyse auf Q3H40O2:
Analyse auf Q3H40O2:
berechnet: C = δ2,30 Η = 9,87%
gefunden: C = 81,98 H = 9,82%
und 22,2 g (51%) cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol
mit F. 75,5-76,5°C
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3497,1629 und 1587 cm"1.
MS: mle 408 (M+), 393, 390, 323 und 91.
Analyse auf C2gH40O2:
Analyse auf C2gH40O2:
berechnet: C = 82,30 H = 9,87%
gefunden: C = 81,95 H = 9,74%
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus geeigneten Ketonen von Beispiel 1 hergestellt:
Z-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcycIohexanol
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 200 mg = 0,476 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3546,3378,1603 und 1555 cm"1.
MS: mle 422 (M+), 337, 314, 299, 271 und 229.
trans,trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohexanoI
0,225 g (14%) als Öl und 1,19 g (74%) des cis,trans-Isomeren
aus 1,6 g = 3,8 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l.l-dimethylheptyO-phenylj^-methyicyclohsxanon.
trans,trans:
PMR: OCDCi3 0,80 (m, endständiges-Nebenkettenmethyl
und C-4-Methyl); 1,27 (s, gem Dimethyl); 3,12 (m, benzylisches lVVethin); 4,20 (m, Carbinolmethin);
5,13 (s, Benzyläthermethyien); 6,95 (m, ArH); 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,48 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3413,1616 und 1575 cm"1.
MS: mle 422 (M+), 407,337,314,272,229 und 91.
cis.trans:
PMR: 5J0 1Ci3 0,70 (d, J = 6 Hz, C-4-Methyl); 0,85
(m, endständiges Nebenkettenmethyl); 1,29 (s, gem Dimethyl); 2,81 (m, benzylisches Methin);
3,75 (m, Carbinol-methin); 5,13 (s, Benzyläthermethyien);
6,93 (m, ArH); 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,43 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3390, 1618 und
1577 cm"1.
MS: mle 422, 337, 314, 272,229 und 91.
MS: mle 422, 337, 314, 272,229 und 91.
Ein Gemisch von eis- und trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclopentanol
1,1 g (85%) als Öl aus 1,32 g = 3,37 mMol 3-[2-Benzyloxy-^l.I-dimethylheptyO-phenyiJ-cyclopenlanon.
MS: mle 394 (M+), 379, 376, 309 und 91.
trans-3-[2-Bt.izyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyI]-cycloheptanol
mg (49%) und 380 mg (27%) des cis-Isomeren als
Öle aus 1,40 g = 3,33 mMol3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cycloheptanon.
eis:
PMR:
0.85 (m, endständiges Nebenkettenmethyl);
1,30 (s, gem Dimethyl); 3,15 (m, benzylisches Methin); 3,90 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s,
Benzyläthermethyien); 6,8-7,4 (m, ArH) und 7,45 (bs, PhH),
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3448, 1613 und
1572 cm"1.
MS. mle 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
MS. mle 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
trans:
PMR: tSfScij 0,86 (m, endständiges Methyl); I 26
(s, gem Dimethyl); 3,41 (m, benzylisches Methin):
4,10 (m, Carbinol-methin); 5,17 (s, benzylisches Methylen); 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J = 8 Hz,
ArH) und 7,45 (bs, PhH).
IS-Spektrum: (CHCl3) 3534, 3390, 1613 und
1572 cm"1.
MS: mle 422 (M+), 337, 331,314,246, 229 und 91.
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanol
1,51 g (76%) und das trans-Isomere, 0,379 g (19%) als Öle aus 2,0 g = 4,52 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanon.
jT trans: PMR: <5JKCI, 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl); 2,68 (m.
benzylisches Methylen); 3,45 (m, benzylisches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 4,30 (m,
Nebenkettenmethin); 5,09 (s, Benzyläthermethyien); 6,45 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,55 (bs, ArH),
7,10 (d, J = 8 Hz, ArH); 7,25 (s, PhH) und 7,45 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3448, J6I3 und
1590 cm"1.
MS: mle 444 (M+), 298, 280,190 und 91.
MS: mle 444 (M+), 298, 280,190 und 91.
eis:
PMR: ^Ci3 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,0 (m,
benzylisches Methin); 3,77 (m, Carbinol-methin); 4,38 (m, Nebenketten-methin); 5,10 (s, Benzyläthermethin);
6,50 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,58 (bs, ArH); 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH); 7,32 (s,
PhH) und 7,43 (s, PhH).
IR-Spektram: (CHCl3) 3571, 3390, 1613 und
1587 cm"1.
MS: mle 444 (M+), 298,190 und 91.
cis^-P-Benzyloxy-^l.l-dimethyloctyQ-phenyl]-cyclohexanol
1,35 g (45%) und das trans-Isomere, 0,34 g (ll%) aus
3,00 g = 7,14 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyloctyl)-phenyl]-cyclohexanon
und 0,90 g (30%) eines cis.trans-Gemisches.
40 trans:
PMR: <5™α3 0,87 (m, endständiges Nebenkeaenmethyl);
1,25 (s, gem Dimethyl); 3,50 (m, benzyli-
sches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8-7,6 (m, ArH und
PiiH). ,
IR-Spektrum: (CHCl3) 3497,1623 und 1582 cm"1.
MS: m/e 411 (M+) und 323.
eis:
PMR: <5j£!!i, 0,85 (m, endständigss Nebenkettenmethyl);
1,25 (s, gem Dimethyl); 3,10 (m, benzylisches Methin); 3,75 (m, Carbinol-methin); 5,12 (s,
Benzyläthermethylen); 6,91 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,91 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz,
ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm'1.
MS: m/e 411 (M+) und 323.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm'1.
MS: m/e 411 (M+) und 323.
cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanol
7,18 g (59%) und das trans-Isomere, 1,33 g (11%) und
1,5 g (12%; eines Gemisches aus eis- und trans-Isomeren
aus 12,0 g = 0,0357MoI 3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cy«-/ohexanon.
eis:
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexano'r
4,16 g (52%) sowie 0,88 g (11%) des trans-lsomeren
und 0,49 g (6,1%) eines Gemisches aus eis- und translsomeren als Öle aus 8,0 g = 0,022 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexanon.
10 PMR:
F. 78-79°C (aus Hexan).
PMR: <5jSci31,30 (s, t-Butyl); 3,10 (m, benzylisches Methin); 3,72 (m, Carbinol-methin); 5,12 (s, Benzyläthermethylen); 6,97 (d, J = 2Hz, ArH); 6,97 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
PMR: <5jSci31,30 (s, t-Butyl); 3,10 (m, benzylisches Methin); 3,72 (m, Carbinol-methin); 5,12 (s, Benzyläthermethylen); 6,97 (d, J = 2Hz, ArH); 6,97 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3472, 1621 und
1582 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 und 91.
Analyse auf C23H30O2:
berechnet: C = 81,61 H = 8,93% gefunden: C = 81,79 H = 8,77%
trans:
PMR: <5£>ci, 1,23 (s, t-Butyl); 3,50 (m, benzylisches
Methin); 4,20 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8-7,4 (m, ArH und PhH).
IR-Spektrum: (CHCIj) 3650, 3472, 1626 und 1587 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 323,320, 230 und 91.
MS: m/e 338 (M+), 323,320, 230 und 91.
cis-3-[2-B enzyloxy-4-( 1,1 -dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanol
6,3 g (78%) und 1,0 g (12%) des trans-lsomeren als Öle aus 8,0 g = 0,0229 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanon.
: <5cdci, 0,80 (m, endständiges Methyl); 1,23
(s, gem Dimethyl); 3,05 (m, benzylisdrss Methin);
3,70 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, Benzyläthermethylen); 6,86 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,86(dd, J = 8 und
2 Hz, ArH); 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CDCl3) 3623, 3448, 1621 und
1582 cm-1.
MS: m/e 366 (M+), 351,348, 323, 258,215 und 91.
MS: m/e 366 (M+), 351,348, 323, 258,215 und 91.
20 trans:
PMR: <5$!α3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,40 (m, benzylisches Methin); 4,18 (m, Carbinol-methin); 5,09 (s, Benzyläthermethylen);
6,86 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 und
2 Hz, ArH); 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,39 (m,
PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3472, 1623 und
1585 cm-'.
MS: m/e 366 (M+), 351,348,323,258,215 und 91.
MS: m/e 366 (M+), 351,348,323,258,215 und 91.
trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cis-4-(2-propenyl)-cyclohexanol
1,9 g (13%) und 7,3 g (51%) des cis-3,trans-4-Isomeren
als Öle aus 14,3 g = 32,1 mMol tfans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohe-
xanon. Die Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel mit 2:1 Pentan: Äther war: das trans-3,cis-4-Isomere
der Titelverbindung als Öl und anschließend das cis-3,trans-4-Isomere.
trans-3,cis-4-Isomeres:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3559,3401,1639,1608 und
1567 cm-'.
MS: m/e 448 (M+), 433, 430, 363, 406 und 91.
PMR: <5™ci 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,25
(s, gem Dimethyl); 3,30 (m, benzylisches Methin); 4,12 (m, Carbinol-methin); 4,6-5,0 (m,. Vinyl H);
5 06 (s, benzylisches Methylen); 5,2-6,1 (m, Vinyl H); 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,82 (dd, J = 8
und 2 Hz, ArH); 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph).
eis:
PMR: öSoh 0,67 (t, J = 7Hz, endständiges
Methyl); 1,26 (s, gem Dimethyl); 3,05 (m, benzylisches
Methin); 3,75 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s, Benzyläthermethylen); 6,92 (d, J = 2, ArH); 6,92
(dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3344, 1626 und
1587 cm-'.
MS: mfe 352 (M+), 337,334, 323,244,215 und
MS: mfe 352 (M+), 337,334, 323,244,215 und
trans:
IR-Spektrum-. (CHCI3) 3636,1626 und 1587 cm'1.
MS: m/e 352 (M+), 337,334,323,244,215 und
cis-S.trans-^Isomeres:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3401,1639,1610 und
1572 cm-'.
MS: m/e 448 (M+), 406, 363 und 91.
PMR: OCDCi3 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s gem Dimethyl); 2,90 (m, benzylisches Methin);
3,73 (m, Carbinol-methin); 4,6-5,1 (m, Vinyl H); 5 02 (s, benzylisches Methylen); 5,3-6,3 (m,
Vinyl H); 6,75 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,75 (dd, J =
und 2 Hz, ArH); 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,25 (bs, Ph).
cis-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-diniethylheptyl)-phenyI]-trans-4-(2-butenyl)-cyclohexanoI
495 mg (82%) sowie 105 mg (18%) des trans-3,cis^t-Isomeren
aus 600 mg = 1,30 mMol trans-3-[2-Benzyl-
oxy-4-(l.l-dimethylheptyI)-phenyl]-(2-butenyl)-cycIohexanon.
Das trans-3,cis-4-Isomere wurde zuerst
eluiert
trans-3,cis-4-Isomeres:
MS: mle 462 (M+), 447,444,377 und 91.
cis-3,trans-4-Isomeres:
IR-Spektruin: (CHCI3) 3610, 3448, 1618 und
1577 cm"1.
MS: mle 462 (M+), 447,444, 377 und 91.
cis-3-{2-BerizyIoxy-4-(I,l-dimethylheDtyI)-phenyl]-trans-4-(2-pentenyl)-cycIohexanol
sowie das trans-3,cis-4-Isomere aus 497 mg =
1,04 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyl]-4-(2-pentenyl)-cyclohexanon·
In der Reihenfolge der Elution wurden erhalten: 84 mg (17%) des
trans-3,cis-4-Isomeren (Rf = 0,26, Kieselerdegel, 33%
Äther-Fentan) und 363 mg (73%) des cis-3,trans-4-Isomeren
(Rf = 0,13, Kieselerdegel, 33% Äther-Pentan).
cis-3-[2-Bpnzyloxy-4-(l,l-dimethyIpentyI)-phenyI]-cyclohexano!
5,0 g (83%) sowie 0,60 g (10%) des trans-Isomeren als Öle aus 6,0 s = 58 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-cyclohexanon.
trans:
JR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3497, 1623 und
1582 cm"1.
MS: mle 380 (M+).
PMR: OCDCi3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,24
(s, gem Dimethyl); 3,5 (m, benzylisches Methin); 4,20 (m, Carbinol-methin); 5,09 (s, benzylisches
Methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH).
j 0,80 (m, endständiges Methyl); 1,27
(s, gem Dimethyl); 3,42' ' beozylischesMethin),
4,12 (m, Carbinol-meth ; 5,02 (s, benzylisches
Methylen); 6,83 (m, Arfc 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH)
und 734 (bs, ArH).
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylnonyl)-phenyI]-cyclohexanol
5,0 g (59%) sowie 1,0 g (12%) des trans-Isomeren als
Öle aus 8,5 g = 19,6 mMol 3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyhionyl)-phenyl]-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und
1577 cm"1.
MS: mle 436 (M+).
PMR: öj$lh 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,04 (m, benzylisches Methin); 3,67 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, be-zylisches
Methylen); 6,87 (dd, 1 = 8 und 2 Hz, ArK); 6,87 (d,
J = 2 Hz, ArH) und 7,05-7,45 (m, ArH und Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCI3) 3610, 3448, 1618 und
1575 cm"1.
MS: mle 436 (M+).
PMR: <Sgg,3 0,82 (rc, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,42 (m, benzylisches Methin); 4,16 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, benzylisches
Methylen) und 6,7-7,5 (m, ArH und Ph).
cis-S-^-Benzyloxy-^l.l-dimethylundecyty-phenyl]-cyclohexanol
3,5 g (50%) sowie 1,0 g (14%) des trans-Isomeren als Öle aus 7,00 g = 1,50 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylundecyO-phenylJ-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,1621 und 1580 cm"1.
MS: mle 380 (M+).
PMR: öj%h} 0,75 (m, endständiges Methyl); 1,14
(s, gem Dimethyl); 2,90 (m, benzylisches Methin); 3,52 (m, Carbinol-methin); 4,80 (s, benzylisches
Methylen); 6,49 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,49 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,72 (d, J = 8 Hz, ArH) und 6,96
<bs, Ph).
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanol
3,0 g (43%) und 660 mg (9%) des trans-Isomeren als Öle aus 7,0 g = 17,9 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylhexyO-phenyll-eyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und
1575 cm"1.
WO. /_ IdA /\J+\
PMR: Jcdcij 0.82 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,07 (m, benzylisches Methin); 3,70 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, benzylisches
Methylen); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,12 (d,J = $ Hz, ArH) und 7,37
(bs, Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 7448, 1618 und
1577 cm"1.
MS: mle 394 (M+).
MS: mle 394 (M+).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3448, 1621 und
1582 cm"1.
MS: mle 464 (M+).
PMR: <y£g!,3 0,95 (m, endständiges Methyl); 1,33
(s, gem Dimethyl); 3,09 (πι, benzyüsches Methin};
3,70 (m, Carbinol-methin); 5,20 (s, benzylisches Methylen); 6,99 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,22 (d,
I = RHz-, ArH) und 7,50 (bs, PhH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3534 (breit), 1618 und
1577 cm"'.
MS: mle 464 (M+).
PMR: 011AIu 0,85 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,48 (m, benzylisches Methin); 4,17 (m, benzylisches Methin); 5,08 (s, benzylisches
Methylen) und 6,75-7,55 (m, ArH und PH).
cis-3-[2-Benzyloxy-4-{l,I-dimethyldecyl)-phenyl]-cyclonexanoi
2,66 g (59%) sowie 0,36 g (8%) des trans-Isomeren als
Öle aus 4,5 g = 10,0 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyldecylj-phenylj-cyclohexanon.
IR-Sp'jktrum: (CHCl3) 3704, 3571, 1639 und
1597 om"1.
MS: mle 450 (M+).
PMR: (5ΐρ,3 0,86 (m, endständiges Methyl); 1,25
(s, gem Dimethyl); 3,08 (m, benzylisches Methiri);
230264/266
3,74 (m, Carbinolmethin); 5,08 (s, benzyliscfaes
Methylen); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,88 (d,
J = 2 Hz, ArH); 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (bs,Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1616 und
1577 cm1.
MS: mle 450 (M+).
PMR: öBfei, 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,53 (m, benzylisches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, benzylisches
Methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH und Ph).
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-diniethyIheptyl)-phenyI]-cyclooctanol
1,36 g (19%) sowie 4,12 g (59%) des trans-Isomeren als
Öle aus 7,0 g = 16,1 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyiheptyn-phenyii-cyclooctanon.
IR-Spektrum: (CHCl3).
MS: mle 436 (M+), 421,418,351,328,300,243 und 91.
tTMR: (JS)Ci3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,28 (s,
gem Dimethyl); 3,19 (bm, benzylisches Methin); 3,89 (bm, Carbinol-metfein); 5,10 (s, benzylisches Methylen);
6,83 (m, ArH); 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, Ph).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610,3390,1626 und 1575 cm"1.
MS: nie 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse auf C2IH34O2:
Analyse auf C2IH34O2:
berechnet: C = 79,19 H = 10,76%
gefunden: C = 78,82 H = 10,43%
gefunden: C = 78,82 H = 10,43%
Z-3-{4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-bydroxvpheny!]-3-methylcycIohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 90-910C (umkristallisiert
aus Peiroläiher) aus 180 mg = 0,246 πιΜοί Z-3-[2-Ben2yloxy-4-0,1
-dimethylheptyl) -phenyIJ-3-methyI-cyclohexanol.
IR-Spektnim: (CHCl3) 3597,3333,1605 und 1570 cm"1.
MS: mle IT>1 (M+), 314, 299, 286,271, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,45
gefunden: C = 79,24
berechnet: C = 79,45
gefunden: C = 79,24
H = 10,92%
H = 10,64%
H = 10,64%
trans,trans-3-{4-(l,l-DimethyIheptyl)-2-i!ydroxyphenyij-4-meihyicyriohexanoi
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3).
MS: mle 436 (M+), 421,418,351,328,243 und 91.
FMR: <585ci3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,28
(s, gem Dimethyl); 3,4 (bm, benzylisches Methin); 3,9 (m, Carbinol-methin); 5,10 (s, benzylisches
Methylen); 6,85 (m, ArH); 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7.36 (m, Ph).
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphi!nyl]-cyclohexanol
Ein Gemisch aus 22..0 g = 0.0539 Mol cis-3-T2-Benzyloxy
- 4 - (1,1 - dimethylheptyl) - phenyl] - cyclohexanol, 12,0 g Natriumbicarbonat und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle
wurde unter 1 bar Wasserstoff Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde
mit Äthylacetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus Hexan
umkristallisiert, wobei 13,2 g (77%) des Titelproduktes mit F. 109-1100C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610,3356,1626 und 1582 cm"1.
MS: mle 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse auf C21H34O2:
Analyse auf C21H34O2:
berechnet: C = 79,19 H = 10,76%
gefunden: C = 78,96 H = 10,59%
Unter Befolgung der zuvor angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen aus den
geeigneten Reaktionsteilnehmern von Beispiel 3 hergestellt:
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
2,47 g (71%) mit F. 124-125°C (aus Penian), hergestellt
aus 4,50 g = 0,011 Mol trans-3-{2-Benzyloxy-4-(!,!-dimethylheptylj-phenylj-cyclohexanol.
in Quantitativer Ausbeute mit F. 134-135°C (aus Pentan), hergestellt aus 190 mg = 0,450 mMol trans,trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyIJ-4-methyI-cyclohexanol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3333,1626 und 1575 cm"'.
MS: mle 332 (M+), 317, 314, 247, 233 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92%
gefunden: C = 79,13 H = 10,68%
cis,trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyI]-4-methylcyclohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 150-1510C (aus Pentan),
hergestellt aus 1,15 g = 2,72 mMol cis,trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(I,l-dimethylheptyI)-phenyl]-4-methyI-
cyclohexanol.
IR-Spektmm: (CHCI3) 3571, 3333, 1621, 1605 und
1580 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 272, 247, 233 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 K = 10,92%
gefunden: C = 79,15 H = 10,72%
gefunden: C = 79,15 H = 10,72%
cyclopentanol
464 mg (55%) sowie 228 mg (27%) des trans-Isomeren als Öle aus 1,10 g = 2,79 mMol eines Gemisches aus cis-
und trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclopentanol.
eis:
PMR: <5cdci3 0.83 (m„ endständiges Nebenketten-Methyl);
1,24 (s, gem Dimethyl); 3,2 (m, benzylisches
Methin); 4,52 (m, Carbinol-methin); 6,75 (ad, J = 8 und 2Hz1 ArK); 6,SI (bs, übcrlaypt
δ 6,75, ArH) und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH).
ω IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3300, 1623 und
1567 cm"1.
MS: mle 304 (M+), 286, 219, 201 und 159.
MS: mle 304 (M+), 286, 219, 201 und 159.
trans:
PMR: dcDcit 0,83 (m, endständiges Nebenketten-Methyl):
1,27 (s, gem,Dimethyi); 3,60 (m, benzylischesMethin);
4,55 (m, Carbinol-methin); 6,78 (bs, überlappt δ 6,88, ArH); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz,
ArH) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1621 und
1575 cm-1.
MS: mle 304 (M+), 286, 219 und 201.
MS: mle 304 (M+), 286, 219 und 201.
transO-^U-DimeAylheptyD^-hydroxyphenyl]-cycloheptanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 55-570C aus 695 mg =
1,64 mMoI trans-3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyIheptyl)-phenyl]-cycloheptanol.
IR-Spektrum: (CHCIjJ 3333,1621 und 1570 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,68 H = 10,62%
cis-3-{4-{l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycloheptanol
-in quantitativer Ausbeute mitF. 103-1040C (umkristalzlisiert
aus Pentan) aus 380 mg = 0,900 mMol cis-3-[2-
^enzyloxy^-il.l-dimethylheptyty-phenylj-cyclohepta-
:nol.
JlR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3311, 1621, 1605 und
1580 cm"1.
^MS: mle 332 (M+), 314, 247 und 229.
-Analyse auf C22H35O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,39 H = 10,72%
20
25
30 trans-3-{4-(l,l-Dimethyloctyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
0,195 g (100%) als Öl aus 246 mg = 0,582 mMol trans-S-li-Benzyloxy-^l.l-dimethylcotylhphenyq-cyclohexanol.
F. 94-95°C (aus Petroläther).
F. 94-95°C (aus Petroläther).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3650,3436,16'9 und 1582 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 233 und 215. Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,34 H = 10,55%
cisO^-t-Butyl^-hydroxyphenylJ-cycIohexanol
3,99 g (77%) aus 7,Ig = 0,021 Mol cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanol.
F. 177-178°C (aus Isopropyläther).
F. 177-178°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3484, 3268, 1634 und 1592 cn \
MS: mle 248 (M+), 233,230,215,187,176,173 und 161.
Analyse auf C16H25O2:
berechnet: C = 77,37 H = 9,74% gefunden: C = 77,00 H = 9,54%
cis-3-[2-Hydroxy-4-(2<5-phenylpen?yIoxy))-phenyI]-cyclohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F 80-°4°C (Pentan) aus
1,45 g = 3,27 mMol cis-3-[2-Benzyloxy4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanol.
3R-Spektrum: (CHCl3) 3597,3333,1623 und 1597 cm"1.
£MS: mle 354 (M+), 336, 208, 190 und 91.
-^Analyse auf C23H30O3:
"--= berechnet: C = 77,93 H = 8,53% :; gefunden: C = 77,95 H = 8,31%
"--= berechnet: C = 77,93 H = 8,53% :; gefunden: C = 77,95 H = 8,31%
trans-3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyljcyclohexanol
241 mg (90%) mit F. 65-700C (Pentan) aus 0,355 g =
0,754 mMol trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cydohexanol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597,3378,1629 und 1587 cm"1.
MS: mle 354 (M+), 336, 208, 190 und 91.
Analyse auf C23H30O3:
berechnet: C = 77,93 H = 8,53% gefunden: C = 77,53 H = 8,40%
35 trans-3-(4-t-Butyl-2-hydroxyphenyl)-cyclohexanoI
τ 0,725 g (99%) aus 1,25 g = 2,96 mMol trans-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanoL
F. 136-137°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,3401,1626 und 1575 cm"1.
MS: mle 248 (M+), 233, 230, 215, 187 und 173.
Analyse auf Ci6H24O2:
berechnet: C = 77,37 H = 9,74% gefunden: C = 77,34 H = 9,49%
40
45
50
55
cyclohexanol
0,725 g (68%) aus 1,36 g = 3,22 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-Ojl-dimethyloctyty-phenylj-cycIohexanoI.
F. 100-1010C (umkristallisiert aus Hexan).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3571,3333,1626 und 1582 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 233 und 215. Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,85 H = 11,03%
cis-3-[4-(l,l-Dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
1,45 g (32%) aus 6,1 g = 0,0173 Mol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIpropyl)-phenylJ-cyclohexanoI.
F. 166-167°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3509, 3279,1629 und 1592 cm"1.
MS: mis 262 (M+), 247, 244, 233 und 215.
trans-3-[4-(l,l-Dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
0,50 g (68%) aus 1,0Og = 2,84 mMol trans-3-[2-Benzylory^-il.l-dimethylpropyO-phenylJ-cyclohexanol.
F. 124-125°C (aus Isopropyiäiher).
IR-Spektrum: (CHCi3) 3636,3413,1639 und 1585 cm"1.
MS: mle 262 (M+), 247, 244, 233 und 215. Analyse auf CnH26O2:
berechnet: C = 77,B2 H = 9,99°4
gefunden:" C = 77^51 H = 9^87%
cis-3-[4 i l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
1,9 g (74%) aus 3,39 g = 9,26 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-O.l-dimethylbutyty-phenylj-cycIohexanol.
F. 138-139°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm'1.
MS: mle 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
—- cis-3-[4-(l,l-Diniethyihs.i: -yl)-2-hydroxyphenyl]-i=z
trans-i-propyi-cyclohexanol
Erz 550 mg (74%) aus 930 mg = 2,07 mMol ch-3-[2-Een-
^zyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-trans-4-(2-prorz:penyl)-cyclohexanol.
-UT. 126°C (aus Pentan).
-UT. 126°C (aus Pentan).
=IR-Spektrum: (CHCl3) 3597,3390,1629 und 1575 cm"1. ■-zzMS:
m/e 360 (M+), 345, 342, 275 und 257.
^Analyse auf C24H40O2:
— berechnet: C = 79,94 H = 11,18% :::=" gefunden: C = 79,85 H = 10,95%
— berechnet: C = 79,94 H = 11,18% :::=" gefunden: C = 79,85 H = 10,95%
r=tjans-4-Butyl-cis-3-[4-(l,l-dimethylheptyl)-2-hydroxyzz:
phenylj-cyclohexanol
35
zzz 322 mg (80%) aus 500 mg = 1.0S mMol cis-3-[2-Ben-5:Ezzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenylJ-trans-4-(2-bute-
=nyl)-cyclohexanol.
~F. 131°C (aus Pentan).
~F. 131°C (aus Pentan).
=IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3356,1629 und 1587 cm"1.
~zMS: mle 374 (M+), 356,302, 289,272,271,257,247,233,
__317, 187 und 161.
trans^-Pentyl-cis-S-K-O.l-dimethylheptylH-hydroxy-
'- phenylj-cyclohexanol
225 mg (76%) aus 363 mg = 0,762 mMol cis-3-[2-Eenzyloxy-4-(l,l-dimethylhepty!)-phenyl]-trans-4-(2-pen-
tenylj-cyclohexanol.
F. 135-1360C.
F. 135-1360C.
vauD I uiuui laOyixjpyl
38
trans-3-[4-{l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
0,45 g (87%) als Öl aus 0,700 g = 1,91 mMoI trans-3-[2-Benzyloxy-4-(I,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexa-
nol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1629 und 1575 cm"1.
MS: mle 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
trans-3-[4-(l,l-DimethyIheptyl)-2-hydroxyphenyI]-cis-4-propyl-cyclohexanoI
626 mg (78%) aus 1,0 g = 2,23 mMol trans-3-[2- Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-ds-4-(2-propenyl)-cyclohexanol,
F. 92-94°C.
IR-Spekrrum: (CHCl3) 3623,339ύ, 1^29 u : 1578 cm"1.
Analyse EUfC24H40O2:
berechnet: C = 79,94 H = 1! S.L gefunden: C = 80,10 H = : ,,ö9%
45
cis-3-[4:(l,l-DimethylpentyI)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
2,5 g (60%) aus 5,5 g = 0,0144 MoI cis-3-[2-Benzyloxy^-O.l-dimethylpentylJ-phenylJ-cyclohexanol.
55
60
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,339O11631 und 1592 cm"1.
MS: mle 290 (M+), 272, 233 und 215.
Analyse auf C^H30O2:
berechnet: C = 78,57 H = 10,41% gefunden: C = 78,76 H = 10,11%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylpentyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
385 mg (78%) aas 640 mg = 1,68 mMol trans-3-[2-Bcnzyloxy-^lJ-dimetiiylpentyty-phenyll-cyclohexanoL
F. 114-115°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1631 und 1577 era"'.
MS: m/e 290 (M+), 272, 233 und 215. Analyse auf C19H50O2:
berechnet: C = 78,57 H = 10,41% gefunden: C = 78,38 H = 10,10%
cis-3-[4-(l,I-Dimethylhexyl)-2-bydroxyphenyl]-cyclohexanoi
2,3 g (99%) aus 3,00 g = 7,71 mMol cis-3-[2-BenzyI-oxy-^l.l-dimethylhexyty-phenyll-cyclohexanol.
F. 98-1000C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3367,1626 und 1587 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215. Analyse auf C20H32O2:
berechnet: C = 78,89 H = 10,59% gefunden: C = 78,57 H = 10,46%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylhexyl)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
440 mg (86%) aus 660 mg = 1,68 n·':Joltrans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dinmethylhexyl)-phenyi]-i*yclohexanol.
F. 113-114°C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1631, 1616 und
1580 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215.
HRMS: 304,2419 (C20H32O2).
cis-3-[4-(l,l-D!methylnonyl)-2-liyfiroxyphcnyl]-cyclohexanol
4,0 g (100%) aus 5,0 g = 1,15 mMol cis-3-[2-Benzyloxy-^l.l-dimethylnonylVphenylJ-cycIohexanol.
F. 82-83°C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3650,3390,1637 und 1597 cm"1.
MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215. Analyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,71 H = 11,14%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylnonyl)-2-hydroxyphenylJ-cyclohexancl
709 mg (89%) aus I5OO g = 2,29 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylnonyl)-phenyl]-cyclohexanoL
F. 69-700C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1631, 1618 und
1582 cm"1.
MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
Anaiyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,11 H = 10,86%
cis-3-[4-(l,!-Dimethyldscyl)-2-hydroxyphenyl]-cyciohexanoi
2,02 g (98%) aus 2,6 g = 5,78 mMol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,
l-dic ethyldecyO-phenylj-cyclohexanol.
F. 93-94°C (Fentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1629 und 1587 cm'1.
MS: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 und 215. Analyse auf C24H40O2:
berechnet· C = 79,94 H = 11,18%
gefunden: C = 80,12 H = 11,39%
39
trans-3-[4-(l,i-Dimethyldecyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
130 mg (45%) aus 360 mg = 0,80 mMol trans-3-[2-Benzyloxy^^l.l-dimethyidecyO-phenylJ-cyclohexanol,
F. 76-770C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3425, 1631, 1616 und
1580 cm"1.
MS: m/e 360 (M+), 342, 233 und 215.
Analyse auf C24H40O2:
berechnet: C « 79,94 H = 11,18% gefunden: C = 80,20 H - 11,27%
cisO-H-d.l-DimethylundecyO^-hydroxyphenyljcyclohexanol
2,39 g (85%) aus 3,5 g = 7,54 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-d.l-dimethylundecyO-phenylJ-cyclohexanol.
F. 85-86°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1634 und 1592 cm'1.
MS: m/e 374 (M+), 356,233 und 215.
Analyse auf C2JH42O2:
berechnet: C = 80,15 H = 11,30% gefunden: C = 80,00 H = 11,48%
transO-^-il.l-DimethylundecyO^-hydroxyphenylJ-cyclohexanol
487 mg (60%) aus 1,00 g = 2,16 mMol trans-3-[2-Benzyloxy^M-dimethylundecyty-phenyq-cyclohexanol.
F. 73-74°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3413,1637 und 1585 cm"'.
MS: m/e 374 (M+), 356,233 und 215.
Analyse auf C25H42O2:
berechnet: C = 80,15 H = 11,30% gefunden: C = 80,11 H = 11,16%
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclooctanol
0,793 g (73%) aus 1,36 g = 3,11 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^l.l-dimethylheptyO-phenylJ-cyclooctanol.
F. 89-900C (aus Pentan).
MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243.
Analyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,90 H =10,89%
trans-3-{4-(l,l-DimeÜiyIheptyl)-2-hydroxyphenyJ]-cyclooctanol
2,62 g (83%) aus 4,0 g = 9,i7 mMol trans-3-[2-Benzyloxy4-{l,l-d!methylheptyl)-phenyl]-cyclooctanol.
F. 76-77°C (aus Pentan).
MS: m/e 346 (M+), 328,261 und 243.
Analyse auf C23H34O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,81 H = 10,86%
3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyIJ-cyclohex-2-enon
Eine Lösung von 3,89 g = 10 mMol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyI)-2-methyIoctan
in 10 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 360 mg = 14,4 mMol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,18 bis 0,21 mm
gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 00C abgekühlt. Zu
dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 1,40 g = 10 mMol S-Äthoxy-^-cyciohexen-l-on in 3 ml Tetrahydrofuran
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, und dann wurde die Reaktion
durch Zugabe von 20 ml 1N Schwefelsäure und Erhitzen
auf einem Dampfbad für 30 Minuten abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und zu
200 ml Äther-200ml Wasser zugegeben. Der organische
Extrakt wurde nacheinander mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe
Produkt wurde mittels Säulenchromatografie über 170 g
Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther: Pentan gereinigt, wobei 2,5 g (54%) der Titelverbindung als Öl
erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1667, 1610 und 1558 cm1.
MS: m/e404 (M*), 319, 313 und 91.
MS: m/e404 (M*), 319, 313 und 91.
In ähnlicher Weise wurden 4,12 g (77%)
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohex-2-enon
in Form eines Öls unter Verwendung von 1,98 g
= 12,9 mMol S-Äthoxy-o-methyW-cycIohexen-l-on,
0,61 g = 25,7 mMol Magnesium und 5,0 g = 12,9 mMol 2-(3-Benzyioxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan hergestellt.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1667, !613 und 1565 cm'1.
MS: m/e 418 (M+), 400,385, 333,3?.7, 299,291 und 91.
MS: m/e 418 (M+), 400,385, 333,3?.7, 299,291 und 91.
3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcyclohexanon
Zu einer auf - 100C bis -5°C gehaltenen Lösung von
w 4,Yl mMol Dimethylkupferlithium in 10 ml Tetrahydrofuran
wurden langsam 5,60 g = 1,39 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-r.yclohex-2-enon
in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt und dann
zu 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Äther gegeben. Nach einem lOminütigem Rühren
wurde das Reaktionsgemäsch mit der abgebrochenen
Reaktion mit 200 ml Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels präparativer
Schichtchromatografie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm X 20 cm x 2 mm unter Elution mit 2:1
Cyclohexan: Äther gereinigt, wobei 282 mg (48%) (höherer Rf-Wert) der Titelverbindung als Öl sowie
211 mg (36%) (niedrigerer Rf-Wert) an 3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyihepiyI)-phenyl]-l-methylcycIohex-2-enl-ol
als Öl erhalten wurden.
Titelverbindung:
m-Spektnim: (CHCl3) 1704, 1610,1565 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 405,377, 335 und 329.
MS: m/e 420 (M+), 405,377, 335 und 329.
3-i4-0,l-DimethyIheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycIohex-2-enon
Ein Gemisch aus 400 mg = 0,988 mMol 3-[2-BenzyI-oxy^-il.l-dimethylheptyty-phenyO-cyclohex^-enon
230 254/265
und 20 mg 5% Paliadium-auf-Kohle wurde unter 1 bar
Wasserstoffdruck 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde mit Äther
filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft Der rohe Feststoff wurde aus Petroläther
umkristallisiert, wobei 110 mg (35%) der Titelverbindung mit F. 122-1230C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (KBr) 3448,1634,1608 und 1565 tm'1,
MS: m/e 314 (M+), 299 und 229. Anaij ae auf C2|H3gO2:
berechnet: C = 80,21 H = 9,62% gefunden: C = 80,23 H = 9,46%
Beispiel 8 a) 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 7,0 g
= 33,0 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon
in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden
ohne Kühlung gerührt, dann wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, die Reaktion
wurde dann durch Zugabe von überschüssigem, festem Natriumbicarbonat abgebrochen. Das Reaktionsgemisch
wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser-250
ml Äther aufgelöst Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der ölartige Rückstand wurde aus Äther-Pentan
kristallisiert, wobei 5,74 g (77%) der Titelverbindung mit F. 129-130°C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (KBr) 3289,1629,1613 und 1597 cm"1.
MS: m/e 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 und 136.
Analyse auf C13H]6O3:
berechnet: C = 70,89 H = 7,32% gefunden: C = 70,79 H = 7,34%
b) 3-I2-Hydroxy-4-{4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
Ein Gemisch aus 5,03 g = 22,8 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal,
10,1 g = 72,3 mMol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6,12 g = 26,8 mMol 4-Phenylbutylmethansulfonat in 25 ml
N,N-Dimethylformamid wurde auf 85-1000C für
4 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 200 ml Wasser-200 ml Äther zugesetzt
Der Ätherextrakt wurdv, zweimal mit 200 ml Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie
über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2 :1 Pentan: Äther gereinigt, wobei 7,4 g (92%) der
Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1623 und 1590 cm"1.
MS: m/e ISl (M+) und 91.
Analyse auf C23H21O3:
Analyse auf C23H21O3:
berechnet: C = 78,37 H = 8,01% gefunden: C = 78,34 H = 8,07%
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung des geeigneten Mesylatderivates
statt des 4-PhenyIbutyI-methansulfonates
hergestellt:
S-ß-Hydroxy^-^-heptyloxyJ-phenylJ-cyclohexanonmethylketal
6,13 g (75%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-DihydroxyphenyO-cycioheXaron-methylketal
und 6,2 g = 32,3 mMol (2-Heptyl)-methansulfonat.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1637 und 1600 cm"1.
MS: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 und 178.
3-[2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)-phenyl]-cyclohexanonmethylketal
5,03 g (58%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
und 7,3 g = 35,1 mMol (2-Octyl)-methansulfonat.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1600 cm"1.
MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 und 220.
3-[2-Hydroxy-4-(2-nonyloxy)-phenyl]-cyclohexanonmethylketal
5,23 g (59%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
und 7,9 g = 35,5 mMol (2-Nonyl)-methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1634 und
MS: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 und 161.
3-[2-Hydroxy-4-(2-(4-phenyl)-butoxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
5,1 g (56%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
und 8,0 g = 35,0 mMol 2-(4-Phenylbutyl)-methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1603 cm
MS: m/e 352 (M+), 320, 220 und 188.
-i
3-[2-Hydroxy-4-(2-(6-phenyl)-hexyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
5,3 g (4%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
und 9,0 g = 35,5 mMol 2-(6-Phenylhexyl)-methansuIfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1634 und 1597 cm'1.
,. MS: m/e 380,2342 (M+, C25H32O3), 220,1088, 188,0986
und 177,0550.
3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyIo3:y)-phenyl]-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 6,8 g = 19,3 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal,
100 ml 2 N Salzsäure und 60 ml Dioxan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt und zu 300 ml Äther-500 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben. Der Ätherextrakt
wurde jeweils einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels
Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther: Cyclohexan gereinigt, wobei
6,4 g (98%) derTitelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333,1718 (w), 1626 und
1595 cm""'.
MS: m/e 388 (M+), 320,310, 295, 268 und 91.
MS: m/e 388 (M+), 320,310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Ketalen von Beispiel 8b
hergestellt:
3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,7 g (82%) als Öl aus 6,0 g = 18,8 mMol des entsprechenden Methylkeials.
IR-Spektrum: (CFICl3) 3636,3390,1724 (schwach), 1639
und 1600 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 206,188, 171, 163 und 137.
3-[4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,1 g (85%) als Öl aus 5,0 g = 15,0 mMol des entsprechenden Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3378,1721 (schwach), 1631
und 1595 cm"1.
MS: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 und 163.
20
25
3-[4-(2-NonyIoxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,35 g (89%) als Öl aus 5,1 g = 14,7 mMol des entsprechenden Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3584,3367,1709 (schwach), 1626
und 1587 cm"1.
MS: m/e 332 (M+), 206, 187 und 171. "
3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
3,8 g (79%) aus 5jO g = 14,2 mMol des entsprechenden
Methylketals als Öl.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3425,1724 (schwach), 1637
und 1600 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 206,188, 132, 117 und 91.
cis-3-[2-Hydroxy-4-(4-plienylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanol
und das trans-Isomere
40
3-[4-{2-(6-Phenyl)-hexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,45 g (89%) als Öl aus 5,2 g = 13,6 mMol des entsprechenden
Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1718, 1637 und
1600 cm-'.
MS: m/e 366 (M+), 206, 188 und 91. '
50
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 4,8 g - 14,2 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon
in 25 ml Methanol wurden 0,539 g = 14,2 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 40 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung-250 ml Äther
zugesetzt Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über βο
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie
über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2,5:1 Dichlonnethan:
Äther gereinigt, wobei 3,37 g (70%) des
cis-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, sowie 0,68 g
(14%) des trans-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, und 0,69 g (14%) an gemischtem Material erhalten wurden.
cis-Isomeres:
F. 79-800C.
F. 79-800C.
PMR: (5j£5|, 2.70(m, benzylisches Methylen); 3,26
(m, benzyhsches Methin); 3,93 (bt, J = 6Hz,
-OCH2-); 4,28 (m, OH, Carbinol-methin); mit
D2O δ 4,25 (M, Carbinol-methin); 6,42 (dd, J = 8
und 2 Hz, ArH); 6,45 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,03 (d, J ^ 8 Hz, ArH) und 7,22 (s, PhH).
IR-Spektrum: (CHCi3) 3610, 3333, 1631 und
1603 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322,190 und 91.
Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C = 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,46 H = 8,25%
trans-Isomeres:
F. 112-114°C.
F. 112-114°C.
PMR: <£!&, 2,68 (m, benzylisches Methylen); 3,80
(m, OH, -OCH2-, Carbinol-methin); mit D2O
δ 3,63 (m, Carbinol-methin) und δ 3,90 (bt, J =
6 Hz, -OCH2-); 6,32 (bs, überlappt δ 6,40); 6,40
(dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610, 3390, 1631 und
1595 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322, 190 und 91.
Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C - 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,40 H = 8,31%
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
und das trans-Isomere
als Öle aus 5,2 g = 13,6 mMol 3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon.
In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 854 mg (36%) des cis-3-Isomeren und 107 mg (3%) des trans-3-Isomeren.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, !629 und
1600 cm"1.
MS: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 und 162.
PMR: (JcDcij 0.82 (m, Methyl); 2,8 (m, benzylisches
Methin); 3,7 (m, Carbinol-methin und OH); 4,1 (m, Methin); 6,38 (m, ArH) und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
MS: m/e 306 (M+), 208 und 190.
PMR: <5^|,, 0,82 (m, Methyl); 3,25 (m, benzylisches
Methin); 4,3 (m, Carbinol-methin und OH); 6,33 (m, ArH) und 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cycIohexanol
und das trans-Isomere
aus 2,92 g = 9,18 mMol 3-£4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon.
In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,58 g (54%) des cis-3-Isomeren
und 0,57 g (19%) des trans-3-Isomeren.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3663, 3390, 1637 und
1608 cm"1.
MS: m/e 320 (M+), 319, 208 und 190.
PMR: ö^h 0,83 (m, Methyl); 2,81 (m, benzylisches
Methin); 3,8 (m, Carbinol-methin); 4,1 (m,
Nebenketten-methin und OH); 6,35 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und
1595 cm"1.
MS: mle 320 (M+), 235, 208, 190 und 173,
PMR: oSoht 0,82 (m, Methyl); 3,25 (m, benzyli-
sches Methin); 4,1-4,9 (m, Carbinol- und Neben-
ketten-methine und OH); 6,35 (m, ArH) und 6,96 ίο
(d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-i4-(2-Noriyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanoI
und das trans-lsomere
aus 3,15 g = 19,48 mMol 3-[4-(2-Nonyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon.
In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 2,11 g (67%) des cis-3-Isomeren
und 0,32 g (10%) des trans-3-Isomeren als Öle.
IR*Spektrunv. (CHCl3) 3663, 3390, 1639 und
Nebenketten-methine); 6,38 (m, ArH); 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
cis-3-[4-(2-(6-Phenyl)"hexyloxy)-2-hydroxyphenyil
cyclohexanol und das trans-lsomere
aus 3,3 g = 9,01 mMol 3-[4-(2-(6-Phenyl)-hexyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon.
In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,54 g (46%)
des cis-3-Isomeren und 274 mg (8%) des trans-3-Isomeren.
MS: mle 334 (M+), 316, 208 und 190.
PMR: öcDCij 0,88 (m, Methyl); 2,85 (m, benzylisches
Methin); 3,5-4,1 (m, Carbinol-methin und OH); 4,22 (m,Nebenketten-methin);6,38(m, ArH)
und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1637 und
1592 cm"1.
MS: mle 334 (M+), 316, 2OS, 206 und .
PMR: <5coci3 0,88 (m, Methyl); 3,23 (m, Denzyli-
sches Methin); 3,9-4,6 (m, Carbinol- und Nebenketten-methine
und OH); 6,36 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
und das trans-Isomere
aus 2,9 g = 8,23 mMol 3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon.
In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,29 g (44%) des cis-3-Isomeren und 241 mg (8%) des trans-3-Isome-
F. 99-113°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3367, 1631 und 1592 cm"1.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3367, 1631 und 1592 cm"1.
MS: mle 368 (M+), 350,208,190,162,147,136 und
91.
PMR: (SiKa31,30 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,6 (m, Carbinol-methin)·,
4,2 (m, Nebenketten-methin); 6,37 (m, ArH); 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, PhH).
Analyse auf C24Hj2O3:
berechnet: C = 78,22 H = 8,75% gefunden: C = 78,05 H = 8,56%
berechnet: C = 78,22 H = 8,75% gefunden: C = 78,05 H = 8,56%
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1634 und
1597 cm'1.
MS: mle 368 (M+), 350,208,190,162,147,136 und
91.
PMR: (ScDCi3 U2^ (d, J = 6 Hz, Methyl); 4,21 (m,
PMR: (ScDCi3 U2^ (d, J = 6 Hz, Methyl); 4,21 (m,
Carbinol- und Nebenketten-metbine); 6,37 (m, ArH); 6,95 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,15 (s, PhH).
3-[4-il,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylJ-2-cyclohexenol
F. 96-1050C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und
1608 cm"1.
Ms: mle 340 (M+), 322,208,190,162,147,136 und
91.
PMR: <5cdci3 UO (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,75 (m,
Carbinol-methin); 4,23 (m, Nebenketten-methin); 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,38 (dd, J = 8 und 2 Hz,
ArH); 6,98 (d, I = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, Ph).
Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C = 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,59 H = 8,18% Zu einer auf -300C gehaltenen Lösung von 1,0Og =
3,18 mMol 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphe-
nyl]-2-cj-clohexenon in 60 ml Äther wurden tropfenweise
6,3 ml einer 1 M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol gegebe::. Das Reaktionsgemisch wurde
weitere 30 Minuten bei -300C gerührt und dann zu 1,51
Wasser zugesetzt Die Lösung mit dem Gemisch der abgebrochenen Reaktion wurde mit drei Portionen von
400 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 125 ml gesättigter Natriu mchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt mit-
tels Säulenchromatografie über 50 g Filterhilfsmittel
(Florial) unter Elution mit Äther gereinigt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die Kristallisation des Öles aus Pentan
ergab 256 mg (25%) der Titelverbindung.
F. 87-88°C.
MS: mle 316 (M+), 298, 231 und 213.
Analyse auf C21H32O2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19% gefunden: C = 79,68 H = 9,96%
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3390, 1637 und
1595 cm"1.
MS: mle 340 (M+), 342,208,190,162,147,136 und
91.
PMR: öEoh, 1,30 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,3 (m,
benzylisches Methin); 4,23 (m, Carbinol- und
a)3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-3-cyclohexenon-äthylenketal
Eine Lösung von 500 mg = 1,59 mMol 3-[4-(l,I-Dimsthylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-cyclohexenon,
7,8 g = 127 mMol Äthylenglykol, 375 mg = 3,18 mMol
Hydrochinon und 50 mg = 0,263 mMol p-ToluoIsulfon-
säuremonohydrat in 50 ml Benzol wurde 12 Stunden
unter Rückfluß unter Verwendung eines mit 3A-MoIekula
sieben gefüllten Dean-Stark-Kühlers erhitzt Das
Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 500 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gegeben. Da·* Reaktionsgemisch,
in weichem die Reaktion abgeschreckt war, wurde mit drei Portionen von 150 ml Äther extrahiert,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampf- Dieser Feststoff wurde mittels
Säulenchromatografie übsr 50 g Kieselerdegel unter Eiulion mit 50% Äther-Peiroläiher gereinigt, wobei nach
Kristallisation aus Pentan - 393 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
F. 97-98°C.
MS: mle 358 (M+), 297, 273, 245 und 229.
F. 97-98°C.
MS: mle 358 (M+), 297, 273, 245 und 229.
b) 3-l4-(l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-4-methyIcyclohex-3-enon
Ein Gemirch von 4,08 g = 0,01 Mol 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)
- 2 - hydroxyphenyl] - 4 - methyl - cyclohex-3-enon-äthylenketaL,
50 ml 2 N Oxalsäure und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde zu 500 ml Wasser-250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie
üer 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten
wuroe.
3-[4-(l,l-DimethyIheptyI)-2-hydroxyphenyI]-cyclohex-3-en-l-ol
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 174 g =
50 mMol 3-[4-{l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-3-enon
in 50 ml Methanol wurden 1,9 g = 50 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter NatriumchloridIösung-250 ml Äther zugesetzt
Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mitteis Säüienchrörnaiografie über 400 g Kieselerdegel
unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispie! 14
3-[4-(I,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-2-en-l-ol
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 70,0 g =
cycIohex-2-enon in 200 ml Methanol wurden 7,6 g = 0,20 Mol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 11 gesättigter Natriumchloridlösung—11 Äther zugesetzt Der
Ätherextra5:t wurde einmal mit 5GOmI gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde
mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die
Titelverbindung erhalten wurde.
48
Beispiel 15
Beispiel 15
3-T2-Acetoxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cyclohexanon
s Eine Lösung von 2,0 g 3-{2-Hydroxy-4-{l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon
in 15 ml Pyridin wurde bei 100C mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und
das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt
Es wurde dann auf Eis/W&sser gegossen und mit ver-
IP dünnter Salzsäure angesäuert Das angesäuerte
Gemisch wurde mit Äihylacetat (2 x 100 n>0 extrahiert,
die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet Das Eindampfen
unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung
!5 als Öl.
l-Acetoxy-3-{2-acetoxy-4-(2-(5-phenyl)-pentyloxy)-phenylj-cyclohexan
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenyl)-pentyloxy)-phenyl]-cyclohexanol
in 20 ml Pyridin bei 10°C wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben,
und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und
mit verdünnter Salzsäure angesäuert Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2 X 100 ml)
isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und einge-
dampft, wobei das Diacetylderivat als Öl erhalten wurde.
3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-l-hydroxymethyl-cyclohexan
Eine Lösung von 1,03 g = 3 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimetoylheptyl)-phenyl]-l-methylencyclohexan,
aufgelöst in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde in einem Eis/Wasser-Bad auf 00C abgekühlt Dann wurden
4,5 ml = 4,5 mMol einer 1 M Lösung von Boran/ Tetrahydrofurankomplex zugegeben, und die farblose
lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur (18 Stunden) gerühit Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt,
und es wurden 8 ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Reagenz zugesetzt Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden 3 m! =
9 mMol 3 N Natriumacetat und anschließend 3 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt Es wurde bei
00C für 15 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen und
über Nacht (24 Stunden) gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und dann
mit 3 X 50 ml Äther extrahiert Die vereinigten Äther-
ss extrakte wurden mit Natriumsulfit bis zum negativen
Stärke-KJ-Test gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl
unter Elution mit Cyclohexan/Äther 3 :1 chromatografiert,
wobei das Produkt als farbloser Schaum erhalten wurde.
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-2-cycIohexen-l-on
Zu einer auf 0°C gehaltenen Lösung von 500 mg = 1,15 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phe-
230 264/266
nylJ-S-methoxy-l-cyclohexen-l-on, in 20 ml Äther wurden
20 mg = 043 mMol Lithiumaluminiurnhydrid
zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde fur 30 Minuten bei 00C gerührt, mit IN Salzsäure angesäuert und
2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Die Ätherphase wurde entfernt, nacheinander mit gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatografie übsr 100 g Kieselerdegel
unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 353 mg (76%) der Titelverbindung als Ol erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1681, 1672, 1613, 1575 und
1479 cm"1.
MS: mle 404 (M+), 319, 313 und 91.
5-[2-B erzyloxy-4-( 1, l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methyl-2-cyc!ohexen-l
-on
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 11 ml einer
2,9 M Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther
und 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3,45 g = 7,95 mMol 5-t2-Benzyloxy-4-(l,ldhnethylheptyty-phenylJ-S-methoxy^-cyclohexen-l-on
in 10 ml Teirahydroiüran gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde dann erwärmt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, anschließend wurde eisgekühlte 1N
Salzsäure zugesetzt Nach einem Rühren für 20 Minuten wurde das Hydrolysegemisch mit Äther extrahiert
Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromstc^rafie
über 100 g Kieselerdege! unter Elution mit 25% Äther-Pentan gereinigt, wobei 3,08 g (93%) der
Titelverbindung erhalten wurden.
F. 60-610C (aus Pentan).
F. 60-610C (aus Pentan).
MS: mle 418 (M+), 333, 327 und 91.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt:
5r[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-äthyl-2-cycIohexen-l-on
2,83 g (82%) als Öl aus 3,46 g = 7,97 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on
und 10,8 ml 2,94 M Äthylmagnesiumbromid (in Äther).
IR-Spektrum: (CHCI3) 1698,1666,1623 und 1582 cm"1.
MS: mle 432 (M+), 341 und 91.
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethy!heptyl)-phenyl]-S-n-propyW-cyclohexen-1
-on
3,48 g (85%) als Öl aus 4,00 g = 9,21 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on
und 36,8 mMol n-Propylmagnesiumbromid.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1661,1631,1612 und 1575 cm"1.
MS: mte 446 (M+), 355 und 91.
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhepty!)-phenyI]-3-n-hexyl-2-cyclohexen-l-on
4,11 g (92%) als Öl aus 4,00 g = 9,21 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-l-on_und
737 ml 2JM n-Hexylmagnesiumbromid
(in Äther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 1678, 1661, 1633, 1618 und
1582 cm"1.
MS: mle 488 (M+), 403, 397 und 91.
cis-3-[2-BenzyIoxy-4-<i,I-dimeihylhspiyi)-phenyS3-5-methyI-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 1,00 g = 2,39 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyI]-3-methyl-2-cyclohexen-1-on
und 500 mg 5% PalIadium-auf-Koale-50% Wasser
wurde unter 1 bar Wasserstoff für I Stunde gerührt Eine zweite Portion von 500 mg des Katalysators wurde
zugesetzt und das Rühren für 30 Minuten fortgeführt Eine dritte Portion von 500 mg Katalysator wurde dann
zugegeben und das Rühren für weitere 13 Kf Muten fortgeführt Das Reaklionsgemisch wurde dann durch
Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat filtriert und das Fütrat eingedampft Der Rückstand wurde mittels
Säulenchromatografie über 140 g Kieselerdegel unter Elution mit 10% Äther-Petroläther gereinigt, woLei
323 mg (32%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
MS: mle 420 (M+), 402, 363, 335, 329 und 9L
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyi)-2-hyaroxypheny5]-5-methyl-cycIohexanon
Ein Gemisch aus 2,83 g = 6,77 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methyl-2-cyclohexen-1-on,
1,5 g 5% Palladium-aaf-Kohle-50% Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat in 30 ml Methanol wurde unter
1 bar Wasserstoff 45 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch
wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrai wurde unter vermindertem Druck eingedampft
Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Die Kristallisation
des Rückstandes mit Pentan ergab 1,15 g (52%) der Titelverbindung.
F. 95-98°C.
F. 95-98°C.
Analyse auf C22H34O2:
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 80,22
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 80,22
H = 10,37%
H = 10,28%
H = 10,28%
Unter Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen
aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern des Beispiels 19 hergestellt
cis-3-[4-d,l-'iJimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-äthylcyclohexanon
1,34 g(60%> a»? ?.« g = 6.55 mMol 5-f2-BenzyIoxy-4-(!,l-dimethylheptyO-phenylJ-S-äthyl^-cyclohexen-lon.
F. 106-1070C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, 1709, 1626 und
1585 cm"1.
MS: mle 344 (M+), 326, 315, 297, 273 und 259.
Analyse auf C23H36O2:
Analyse auf C23H36O2:
berechnet: C = 80,18 H = 10,53%
gefunden: C = 80,27 H = 10,39%
5ί
cis-3-[4-(l,l-DimethyiheptyI)-2-b.ydroxyphenyJ]-5-propylcyclohexancn
1,66 g (61%) aus 3,40 g = 7,62 mMol 542-BeIiZyIoXy-^
(l.l-dimeihylheptyO-pheriyll-S-propyl-l-cyclohexen-lon.
F. 864-90,50C.
F. 864-90,50C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3533, 3289, 1700, 1618 und
1577 cm-'.
MS: mle 358 (M+), 34O5 315, 297 und 273. ίΟ
Analyse auf C24H38O2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68% gefunden: C = 80,16 H = 10,57%
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-hexylcycIo
hexanon
trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyI]-5-methylcycIohexanon
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 2,47 mMol
—Dimethylkupferlithium in 3 ml Äther und 2 mi Hexan
wurde tropfenweise eine Lösung von 500 mg = 3,24 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-cim,ethylhepiyl)-phe-
=nyl]-2-cyclohexen-l-on in 1,5 ml Äther gegeben. Das
JReaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann ^n 300 ml wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung
5gegossen. Das Reaktionsgemisch, dessen Reaktion ^^abgebrochen war, wurde mit drei Portionen von 50 ml
TzÄther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden
3nit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewairschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-Idampft,
wobei 475 mg (92%) der Titel verbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1704, 1613 und 1577 cm'1.
MS: mle 420 (M+), 402, 363, 335 und 329.
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-melhylcycIohexanon
Ein Gemisch aus 175 mg = 0,417 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4
- (1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyciuhcAäiiuii und 175 mg j% FalJauium-auf-Kunic—
50% Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoffgas bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem
Druck eingedampft Kristallisation des Rück-' Standes in Pentan ergab 89 mg (64%) der Titelverbindung.
F. 99-1020C.
F. 99-1020C.
MS: mle 330 (M+), 312, 273 und 245.
15
3,06 g (93%) aus 4,00 g = 8,2 mMol 5-[2-BenzyIoxy^i-(!,l-dimethylheptyty-phenyljO-hexyW-cycIohexen-I-on.
F. 84-fc5°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1703, 1623 und
1582 cm-1.
MS: mle 400 (M+), 382 und 315. Analyse auf C27H44O2:
"-: berechnet: C = 80,94 H = 11,07% gefunden: C = 80,97 H = 10,94%
"-: berechnet: C = 80,94 H = 11,07% gefunden: C = 80,97 H = 10,94%
25
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methylcyclohexanoI
und das trans.cis-Isomere
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösung von 300 mg = 10,714 mMol trans-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyl]-5-methyIcycIohexanon
in 15 ml Methanol-5 ml Tetrahydrofuran wurden 216 mg = 5,68 mMol
Natriumborhydrid während einer Zeitspanne von 1 Stunde zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde fur
weitere 2 Stunden bei -78°C gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und im Vakuum eingedampft Der
mit verdünnter Salzsäure angesäuerte Rückstand wurde mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatografie über 50 g KieseJerdegel
ur'.er Elution mit 30% Äther-Pentan gereinigt, wobei in
der Reihenfolge der Elution 232 mg (77%) des trans.cis-Isomeren und 45,9 mg (15%) des cis^rans-Isomeren
erhalten wurden.
trans,cis:
MS: mle 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
PMR: <£Bci3 0,86 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7 Hz, C-5-Methyl); 1,26 (s, gem Dimethyl); 3,70 (η, benzylisches Methin); 4,05 (n, Carbinolmethin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 6,8-7,0 (n, ArH) und 7,1-7,6 (n, ArH und Ph).
PMR: <£Bci3 0,86 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7 Hz, C-5-Methyl); 1,26 (s, gem Dimethyl); 3,70 (η, benzylisches Methin); 4,05 (n, Carbinolmethin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 6,8-7,0 (n, ArH) und 7,1-7,6 (n, ArH und Ph).
40 cis.trans:
MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 229, 206 und 91.
PMR: «5®ra 0,9 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7Hz, C-5-Methyi); 3,1-4,3 (n, benzylisches und Carbinol-methin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 5,40 (s, OH) und 6,8-7,7 (n, Ph und ArH).
PMR: «5®ra 0,9 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7Hz, C-5-Methyi); 3,1-4,3 (n, benzylisches und Carbinol-methin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 5,40 (s, OH) und 6,8-7,7 (n, Ph und ArH).
cis-S-P-Benzyloxy^-il.l-dimethylheptyQ-phenyljcis-5-methylcycIohexanol
und das trans,trans-Isomere
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösu'g von 228 mg
= 0,543 mMol cis-S-ß-Benzyloxy-'m.l-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyclohexanon
in j OmI Methanoi wurden 160 mg = 4,21 Natriumborhydrid während 2 Stunden zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde auf
Zimmertemperatur kommen gelassen und dann wurde es zu Äther-gesättigter Natriumchloridlösung gegeben.
Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft
Der Rückstand wurde mit präparativer Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm x
20 cm x 0,5 mm unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 36 mg (16%) des trans,trans-Isomeren
(Rf = 0,25, Kieselerdegel, 33% Äther-Petroläther) und 168 mg (Rf = 0,17, Kieselerdegel, 33% Äther-Petroläther)
des cis,cis-Isomeren erhalten wurden.
eo Beispiel 26
cis-3-{4-( 1, l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cis-5-methyIcyclohexanol
Zu einer auf -780C gehalten Lösung von 896 mg
= 2,13 mMol cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-methylcyclohexanon
in 30 ml Methanol wurden 805 mg = 21,8 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei -78°C
gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und zu Äther und gesättigter Natriumchloridlösung zugesetzt Der
Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet
und unter Eildung eines Öles eingedampft. Kristallisation
aus Pentan ergab 589 mg (65%) der Titelverbindung.
F. 113-114°C.
F. 113-114°C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,3390,1631 und 1592 cm"1.
MS: m/e 332 (M^ 314, 247, 229 und 95.
Analyse auf C22H36O2:
Analyse auf C22H36O2:
berechne!. C = 79,46 H = 10,91%
gefunden: C = 79,79 H = 10,62%
Die folgenden Verbindungen wurden aus den geeig
neten Reaktionsteilnehmern in ähnlicher Weise hergestellt:
vergleichbarer Weise aus den geeigneten Reaküonsteilnehmern
hergestellt:
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-S-methylcyclohexanol
20,0 mg (56%) als Öl aus 45 mg = 0,107 mMoi ds-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methylcyclohexanoI
als Öl.
HRMS: m/e 332,2698 (M+, C22H36O2); 314,2635;
247,1657 und 229,1600.
HRMS = Hochauflösungsmassenspektroskopie.
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hidro. ?henyl]-cis-5-äthylcyc!ohex£no*
0,74 g (74%) aus 1,0Og = 2,3" -«rlol cis-3-[4-(l,l-Di-
methylhiptyl)-2-hydroxyi>nen;, .j-S-äthyleyclonexanon.
:==iF. 110-1110C.
^zEzIR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3367,1631 und 1587 cm"1.
zz^^Analyse auf C23H38O2:
zzrzzzz berechnet: C = 79,71 H = 11,05%
Ξ::- gefunden: C = 79,41 H = 10,71%
zzrzzzz berechnet: C = 79,71 H = 11,05%
Ξ::- gefunden: C = 79,41 H = 10,71%
r ζ cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
~ _2 cis-S-n-propylcyclohexanol
~ _2 cis-S-n-propylcyclohexanol
ζζΞΞ: 0,954 g (71%) aus 1,34 g = 3,74 mMoi cis-3-[4-(l,l-Di-Ξ
zzz methylheptyl^-hydroxyphenyiJ-S-n-propylcyclohexa-
~ ^=-non.
ΞζζΛζΡ. 103-1040C (aus Pentan).
ΞζζΛζΡ. 103-1040C (aus Pentan).
zzzIR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3378,1626 und 1587 cm"1.
^MS: m/e 360 (M+), 342, 275, 257 und 161.
1—— Analyse auf C24H40O2:
— — ■ berechnet: C = 79,94 H =11,18%
-i= gefunden: C = 79,88 H = 11,22%
1—— Analyse auf C24H40O2:
— — ■ berechnet: C = 79,94 H =11,18%
-i= gefunden: C = 79,88 H = 11,22%
r ζ cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
~-'--~~- cis-S-n-hexylcyclohexanol
~~" in quantitativer Ausbeute als Öl nach Reinigung über
Z^=Z 120 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan,
das eine Spur des trans.trans-Isomeren enthielt, aus
1,20 g = 3,0GmMo! cis-S-H-fvl-Dtmethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-n-hexylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,3355,1626 und 1585 cm"1.
MS: m/e 402 (M+), 384, 317 und 299.
Beispie! 27
trans-3-[4-(l,l-Dimeihyiheptyi)-2-hydroxyphenyijcis-5-methylcyclohexanol
Ein Gemisch aus 220 mg = 0,521 mMoi trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-
S-uieihyJcyciGhsxsnc! und 220 mg 5% PailaHinm-auf-Kohle-50%
Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoff 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde durch Diatomeenerde filtriert und das FiI-trat eingedampft Kristallisation des Rückstandes mit
Petroläther ergab 91 mg (53%) der Titelverbindung.
F. 111-1120C.
F. 111-1120C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3333,1629 und 1572 cm"1.
MS: m/e 322 (M+), 314, 246 und 229.
Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen in trans-3-{4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-5-methyIcyclohexanol
28 mg in quantitativer Ausbeute aus 35 mg = 0,0853 mMoi trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diroethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methyicyclohexanol,
Produkt in Form eines Öles.
Rf = 0,35 (Kieselerdegel, 50% Äther-Pentan).
Rf = 0,35 (Kieselerdegel, 50% Äther-Pentan).
cis-3-[4-(l,l-DimethyihepiyI)-2-hydroxyphenyl]-cis-5-methylcyclohexanol
in quantitativer Ausbeute aus 1C8 'ng = 0,398 mMoi
cis-S-p-Benzyloxy-^ilJ-dimethylhepty^-phenylJ-cis-5-methylcyclohexanol.
Die Verbindung war mit dem Produkt von Beispiel 26 identisch.
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cis-4-(2-propenyIcyclohexanol
Eine Lösung von 900 mg = 2,01 mMoi trans-3-[2-Benzyioxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-4-(2-prope-
nyl)-cyclohexanol und 2,74 ml 2,2 M n-Butyllithiumlösung
(in Hexan) in 3 ml Äther wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt Eine zweite Portion von
2,OmMoI n-Butyllithium wurde zugegeben und das
Reaktionsgemisch wurde für weitere zwei Tage gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu 250 ml gesättigter
Ammoniumchloridlösung gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über
20 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 631 mg (88%) der Tiielverbindung
erhalten wurden.
F. 85-91°C.
F. 85-91°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3311,1639,1618 und 1567 cm"1.
MS: m/e 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 und 255.
Mittels dieser Arbeitsweise wurde hergestellt:
cis-3-[4-(l,l-Dimet.hylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-4-(2-propenyI)-cyclohexanol
241 mg (60%) aus 500 mg = !,12 mMoi cis-3-i2-Benzyloxy-4-(l.l-dimethylheptyl)-phenyl]-tra.ns-4-(2-propenylj-cyclohexanol.
F. 124-125°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1642, 1618 und
1580 cm"1.
MS: m/e 358 (M+), 340, 298, 286, 273 und 255.
Analyse auf C2^H38O2:
Analyse auf C2^H38O2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68%
gefunden: C = 80,52 H = 10,57%
25
trans-3-{4-il,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon
Zu einer Lösung von 2,15 g - 6,03 mMol des Gemisches
der Isomeren von 3-[4-O,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-{2-propenyl)-cyclohexanol
in 15 ml Dichlormethan wurden 2,59 g = 12,1 mMol Pyridiniumchlorchromat
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther
verdünnt, es wurde Diatomeenerde zugesetzt und das Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert Das eingedampfte
Filirat wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdege! unter Eiution mit 20% Äther-Pentan
gereinigt, wobei 250 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde weiter mittels präparat!
ver Schichtchromatografie auf zwei Kieselerdegelplatten von 20 cm x 20 cm x 2 mm unter zweimaliger
Eiution mit 20% Äther-Pentan gereinigt, wobei 200 mg (93%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3390,1718,1650,1626 und
1577 cm-'.
MS: m/e 356 (M+), 341,338,314,288,271,257,253 und
Analyse auf C24H36O2:
berechnet: C = 80,85 H = 10,18%
gefunden: C = 80,92 H= 9,86%
30
trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-i2-ipropenyl)-cyclohexanon-äthylenketal
Ein Gemisch aus 17,Og = 38,1 mMol trans-S-p-Benzyloxy-4-(l,l-dtmethylheptyl)-phcnyl]-4-(2-propenyi)-cyclohexanon,
47,2 g = 0,762 Mol Ätbylenglykol und 250 mg p-ToIuolsu!fonsäuremonohydrat in 200 ml Benzol
wurde 3 Stunden unter Rückfluß unter Einsatz einer Dean-Stark-Falle erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde
abgekühlt und zu einem Gemisch aus 200 ml 1N Natriumhydroxidlösung,
100 ml Äther und 100 ml Pentan gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit
Portionen von 200 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewäsehen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1656,1626 und 1587 cm'1.
MS: /w/e490(M+),475,450,449,448,446,407,405,399, 383 und 91.
MS: /w/e490(M+),475,450,449,448,446,407,405,399, 383 und 91.
55
trans-3-[2-Benzyloxy-4-il,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-{2-butenyI)-cycIohexanon
Ein Gemisch aus 700 mg = 1,38 mMol trans-3-{2-Benzyloxy-4-(l,I-dimethylhep1yl)-phenyI]-4-i2-butenyI)-cyclohexanon-äthylenketal,
20 ml Dioxan und 20 ml eo 2 N Salzsäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 300 ml Äther extrahiert
Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewäsehen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei die Titel verbindung in quantitativer Ausbeute als Öl erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1715, 1616 und 1575Cm"1.
MS: m/e46Q (M+),403,375,369,363,313,273,271 und
Rf: 0,43 (Kieselerdegel, 25% Äther-Pentan).
In gleicher Weise wurde hergestellt:
trans-S-P-Benzyloxy-Hl.l-dimethylheptyty-phenyl]-4-{2-pentenyl)-cycIohexanon
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 540 mg
= 1,04 mMol trans-3-I2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyO-phenylH-ö-perttenyO-cyciohexanon-äthylenketal.
Rf: 0,57 (Kieselerdegel, 33% Äther-Pentan).
Beispiel 32
Beispiel 32
cis-3-{4-( 1, l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
cis-4-methyIcyclohexanol und cis-3-4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl-4-methylcyclohexanon
Ein Gemisch aus 3-[2-Bcnzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohex-2-enon
und 391 mg 5% Pd-auf-Kohle-50% Wasser in Methanol (15 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoff bis zum Aufhören der Gasaufnahme
gerührt Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und eingedampft
Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegel unter Eiution mit 15%
Äther-Hexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Eiution erhalten wurden:
758 mg ein' s Gemisches von Keton und 820 mg (53%) des Titelalkohols, kristallisiert aus Cyclohexan.
Das Gemisch der Ketone wurde weiter mittels präparativer
Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm X 20 cm X 2 mm ',inter viermaliger
Eiution mit Dichlormethan gereinigt, wobei 112 mg (7,2%) des Titelketons als Öl erhalten wurden.
Titelalkohol:
F. 134-135°C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3333, 1626 und
1585 cm"'.
MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92%
gefunden: C = 79,40 H = 10,72%
berechnet: C = 79,46 H = 10,92%
gefunden: C = 79,40 H = 10,72%
Titelketon:
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3390, 1634 und
1582 cm'1.
MS: m/e330 (M+), 315,312,288,273,271 und 245.
3-{2-Benzyloxy-4-{l,l-dimethylheptyl)-i:henyl]-4,5-dimethylcycloheptanon
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösung von 17,4 g = 0,10 Mol Dibrommethan und 21,7 g = 0,050 Mol
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-4,5-dimetaylcyclohexanon
in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden
eine Lösung von 0,10 Mol Lithiumdicyclohexylamid in
100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde für eins weitere Stunde bei -78°C gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 2 ml = 0,11 MoI
Wasser abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300mIÄtheΓund200mlWasseΓgegeben.DsΓÄtherextrakt
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchro-
230254/256
matografle über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt, wobei reines 3-[2-Benzyloxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)-phenyl]-l -dibrommethyM.S-dimethylcyclohexanol erhalten wurde.
Zu einer auf -780C gehaltenen Lösung von 30,4 g
= 0,050MoI 3-[2-Benzyloxy-4-<l,l-dimethylheptyl)-phenylJ-l-dibrommethyM.S-dimethylcyclohexanol in
150 ml Tetrahydrofuran wurden langsam während einer Zeitspanne von 2 Stunden 47,7 ml = 0,105 Mol n-Butyl-HthuT; (2,2 M in Hexan) gegeben. Die Reaktionslösung wurde für weitere 2 Stunden bei -780C und für
10 Minuten bei O0C gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 300 ml
eiskalte 1N Salzsäure abgebrochen. Das Gemisch mit der abgebrochenen Reaktion wurde mit zwei Portionen
von 250 ml Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit
Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Claims (1)
1. S-P-Hydroxy-^substituiertey-phenyll-cycloalkan-Derivate
der allgemeinen Formel:
OR1
Z—W ίο
a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen,
oder
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