DE2839836C2 - 3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]- cycloalkanderivate und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-[2-Hydroxy-4-(substituierte)-phenyl]- cycloalkanderivate und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

b) den Rest -0-CaIk2)-, worin (alkj) ein Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen ist; und
W ein Wasserstoffatom oder den Rest
worin bedeuten:
einen gesättigten oder ungesättigten Cycloalkylrest in Form der folgenden Reste:
20
25 worin W, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom ist;
und die Hemiketale solcher Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest und Rj ein Wasserstoffatom sind, sowie die Ketale mit Alkanolen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen solcher Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest und Ri ein Wasserstoffatom sind, wobei das 3-{2-Hydro3iy-4-methylphenyl)-cyclohexarjn ausgenommen faieibt.
2. 3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein pharmazeutisch annehmbares Träger- oder Verdünnungsmittel.
30
oder
A B
(I-D)
worin A ein Wasserstoffatom ist und B ein Hydroxyrest, Alkanoylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder Hydroxymethylrest ist, oder worin A und B zusammengenommen ein Oxo-, Methylen- oder Alkylendioxyresi mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sind;
R, em
" " ladijtjrii^ov, %/■**%*■
Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest; ein Wasserstoffatem oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit der Maßgabe, daß wenn R3 ein Methylrest ist, R, ein Wasserstoffatom bedeutet;
entweder
Die Erfindung betrifft die in. dem Patentanspruch 1 definierten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als ZNS-Mittel geeignet, d. h. auf das Zentralnervensystem wirkende Mittel, insbesondere als Analgetika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angszustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretica und als Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Trotz der derzeitigen Verfügbarkeit einer Anzahl von analgetisch wirkenden Mitteln geht die Suche nach neuen und verbesserten Mit'eln weiter, was auf das Fehlen eines zur Steuerung von breiten Schmerzpegeln brauchbaren und von einem Minimum an Nebeneffekten begleitenden Mittel hinweist Das am häufigsten verwendete Mittel, Acetylsalicylsäure (Warenbezeichnung Aspirin), besitzt keinen praktischen Wert zur Steuerung bzw. Kontrolle von starken Schmerzen, und bekanntermaßen zeigt es verschiedene nicht erwünschte Nebeneffekte. Andere Analgetika wie d-Propoxyphene, Codein und Morphin können zur Sucht führen. Die Notwendigkeit fur verbesserte und potente Analgetika liegt daher auf der Hand.
In der US-Patentschrift 35 76 887 ist eine Reihe von 1 - (χ' -Hydroxy) - alky I -2 - ο -hydroxyphenylcy clohexan- oder -en-verbindungen beschrieben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von 6,6-Dialkyl-tetrahydro- und -hexahydro-dibenzo[b,d]-pyranen zur Verwendung sls Depraecnren für das Zentralnervensystem dienen.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Cycloalkanderivate, welche in der 3-Stellung einen 2-Hydroxy-4-{substituierten)-phenylrest (siehe Formel I) aufweisen, als ZNS-Mittel, insbesondere als Analgeiika, Tranquillizer, Sedativa und Mittel gegen Angstzustände bei Säugetieren einschließlich Menschen und/oder als anticonvulsiv wirkende Mittel, als Diuretica und Antidiarrhoemittel bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind.
Die gebrochenen Linien in Verbindungen der Formel I, & h. Verbindungen der Formeln I-A-I-D, geben die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung an einem dieser Plätze wieder.
Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A und B zusammengenommen ein Oxorest sind und R1 ein WasserstoGatom bedeutet, existieren in Lösung im Gleichgewicht mit ihren Hemiketalformen. Die Keto- und Hemiketalformen dieser Verbindungen der Formel I Segen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. :o
Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A ein Wasserstoßatom und B ein Hydroxyrest sind, besitzen asymmetrische Zentren in den 1-, 3- und 4-üitellungen, und wenn der Cycloalkylrest 6-8gIiedrig ist, in der 5-Stellung in der Cycloalkyleinheit, und sie können ts selbstverständlich noch weitere asymmetrische Zentren bei den Substituenten in der 4- und 5-Stellung und iu (-Z-W) des Phenylringes aufweisen. Die eis-Anordnung zwischen dem Substituenten in der 1-Stellung der Cycloalkyleinheit und der phenolischen oder substi- ^atuierl-phenoüschen Einheit in der 3-Stellung ist begün- ^stigt, und die trans-Anordnung zwischen den 3- und 1^4-Subsiituenten und den 4- und 5-Substituenten an der ^Cycloalkyleinheit ist wegen der größeren biologischen !^Aktivität (quantitativ) begünstigt Aus dem gleichen ^Grund ist die trans-3,4-Anordnung ebenfalls in Verbin- =jdung der Formeln I-A-I-D begünstigt, bei denen A und ^B zusammengenommen einen Oxorest darstellen.
~ Aus Gründen der Einfachheit stellen die zuvor ^gezeigten Formeln die racemischen Verbindungen dar.
-Jedoch sollen diese Formeln genetisch sein und die 1—racemischen Modifikationen der erfindungsgemäßen ^Verbindungen, die diastereomeren Gemische, die reinen Enantiomeren und Diastereomeren hiervon umfassen. Die Brauchbarkeit des rheinischen Gemisches, des diastereomeren Gemisches wie auch der reinen Enantiomeren und Diastercomerei; wird durch die im folgenden beschriebenen Arbeitsweiseu zui biologischen Untersuchung bestimmt.
Zwischenprodukte, welche zur Herstellung von Verlbindungen der Formel I geeignet sind, besitzen die folgenden Formeln II-IV:
OR7
(eis- und trans-Isomere)
(die Stereochemie ist nicht dargestellt)
worin Z, W, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen;
Y ein Cyano- oder Formylrest ist;
t eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
Q einer der folgenden Reste ist:
-CH1- -CH1-CH(RO-—CH2-CH2-CH(R1)—
oder
-CH2-CH2-CH2-CH-(RO-
Verbindungen der Formel IV stellen die Hemiketal- und Ketalformen der gesättigten Cycloalkylvsrbindungen der Formeln I (A-D) dar, worin A und B zusammengenommen einen Oxorest darstellen.
Wegen ihrer größeren biologischen Aktivität im Vergleich zu anderen hier beschriebenen Verbindungen sind Verbindungen der Formeln I-A-I-D begünstigt, worin A und B zusammen ein Oxorest sind, A und B einzeln genommen ein Wasserstoffatom bzw. ein Jiydroxyrest sind, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest ist, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkanoylrest ist, R3 ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest ist, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylresi ist und Z und W die im folgenden gezeigten Bedeutungen besitzen:
._
Aikyien mit S—Ii Kohienstoiiatomen
(IO so Alkylen mit 4-7 Kohlenstoffatomen
-O-(alk)
55
-O-(alk)
Bevorzugte Verbindungen der Formel I und insbesondere der gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formel I sind solche begünstigten Verbindungen, worin bedeuten:
jeder der Reste Ri und R3 ein Wasserstoffatom;
65Z= -C(CHj)2(CH2),; und W = Wasserstoff;
Z = Q-ralkylen und W = Phenyl;
Z = -O-alkylen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen und W = Wasserstoff;
- Z = -O-alkylen mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und
W= Phenyl;
A = Wasserstoff und B = Hydroxy (eis- und trans-Formen);
A und B zusammengenommen = Oxo;
R2 = Wasserstoff, Methyl, Propyl oder Propenyl;
R3 = Wasserstoff; und
R4 = Wasserstoff oder MethyL
Besonders bevorzugt sind die gesättigten Cycloalkylverbindungen der Formeln I-B und I-C, worin R1, R2, R3, R4, Z und W die für die bevorzugten Verbindungen angegebenen Bedeutungen besitzen und A und B einzeln genommen Wasserstoffatome bzw. Hydroxyreste sind.
Hinsichtlich der analgetischen Aktivitä·' esteht eine spezifisch bevorzugte Gruppe von Verbinungen aus den zuvor genannten bevorzugte- Vo-jindungen, worin R2 = Methyl, Propyl oder Propet, und jeder der Reste R3 und itt ein Wasserstc^-em sind.
Die Erfindung wird im f-Vtg^Jen mehr ins einzelne gehend erläutert.
Die erfindungsgemäßen, gesättigten Cycloalkylverbindungen mit der Formel I, worin R3 ein Wasserstoffatom ist, werden aus dem geeigneten 2-Brorp-5-(Z-W-substituierten)-pheno' nach einer Reihe von Reaktionen hergestellt, welche als erste Stufe den Schutz der phenolischen Gruppe umfaßt Geeignete Schutzgruppen sind solche Gruppen, welche die nachfolgenden Reaktionen nicht stören und welche unter Bedingungen entfernt werden können, die keine unerwünschten Reaktionen an anderen Stellungen der Verbindungen oder an hieraus hergestellten Produkten hervorrufen. Typische Vertreter solcher Schutzgruppen sind Methy!-, Äthyl-, Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen, bei denen der Substituent beispielsweise ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom (Cl, Br, F, J) oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist Die Ätherschutzgruppen oder Blockierungsgruppen können unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure en'.'emt werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen und vorteilhafterweise bei Rückflußtemperaturen durchgeführt \\cnn jedoch Z der Rest -O-(alk)- ist, müssen Säuren wie Polyphosphorsäure oder Trifluoressigsäure zur Vermeidung der Spaltung der Ätherbindung verwendet werden. Andere Reagentien wie Jodwasserstoffsäure, Pyridinhydrqchlorid oder -hydrobrcmid können zur Entfernu lg von Ätherschutzgruppen wie Methyl- oder Äthylgruppen verwendet werden. Wenn die Schutzgruppen Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen sind, können sie durch katalytisch* Wassersto.^spaltung (Hydrogenolyse) entfernt werden. Geeignete Katalysatoren sind Palladium oder Platin, insbesondere auf einem Kohleträger. Alternativ können die Schutzgruppen durch Solvolyse unter Verwendung von Trifluoressigsäure entfernt werden.
weitere
uinfsßi uit B?hHnd!i|n£
n-Butyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur.
Die exakte chemische Struktur der Schutzgruppe ist für die Erfindung nicht kritisch, da ihre Bedeutung in ihrer Fähigkeit liegt, in. der zuvor beschriebenen Weise zu wirken. Die Auswahl und die Identifizierung von geeigneten Schutzgruppen kann in einfacher und leichter Weise vom Fachmann getroffen werden. Die Eignung und Wirksamkeit einer Gruppe als Hydroxyschutzgruppe werden durch die Verwendung einer solchen Gruppe-bei deL hier beschriebenen Reaktionsfolgen festgelegt Es sollte daher eine Gruppe sein, welche leicht unter Wiederherstellung der Hydroxyreste entfernt werden kann. Methyl- und Benzylgruppen sind bevorzugte Schutzgruppen, da sie leicht entfernt werden können.
Das geschützte 2-Brom-5-(Z-W-substituierte)-phenoi wird dann mit Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und im allgemeinen in Anwesenheit eines Promotors, z. B. von Kupfer(T)-saIzen wie dem Chlorid, Bromid und Jodid (zur Förderung der 1,4-Addition) mit dem geeigneten 4-R2-2-Cycloalken-l-on, z. B. mit 4-R2-2-Cyclohexen-l-on, umgesptzt Geeignete, reaktionsinerte Lösungsmittel sind cyclische und acyclische Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und der Dimethyläther von Äthylenglykol (Warenbezeichnung Diglyme). Das Grignard-Reagens wird in bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch Rückflußerhitzen eines Gemisches eines Anteils von 1 Mol des Bromreaktionsteilnehmers und eines Anteils von 2 Mol Magnesium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran. Das erhaltene Gemisch wird dann auf etwa 0°C bis -2O0C abgekühlt, und es wird Kupfer(I)-jodid zugesetzt und anschießend das geeignete 2-Cycloalken-l-on bei einer Temperatur von etwa C0C bis -200C. Die verwendete Menge an Kupfer(I)-jodid ist nicht kritisch, sondern sie kann in weitem Malis variieren. Molanteile von etwa 0,2 bis etwa 0,02 MU pro Mol an Bromreaktions'teilnehmer liefern zufriedenstellende Ausbeuten des Cycloalkanol, worin die phenolische Hydroxygruppe geschützt ist (Formeln I-A - I-D, Ri = Schutzgruppe; R3 = H; A f B = oxo).
Das geschützte Cycloalkanon wird dann mit einem geeigneten Reagens zur Entfernung der Schutzgruppe behandelt Die Benzylgruppe wird durch die zuvor beschriebene Methode entfernt Falls die Schutzgruppe eine Alkylgruppe (Methyl oder Äthyl) ist, wird sie nach den zuvor beschriebenen Methoden oder durch Behandlung mit beispielsweise Pyridinhydrochlorid entfernt
Wenn R2 ein Alkenylrest ist, dienen die so he-gestellten Cycloalkenone als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Cycloalkenone (I-A-I-D), worin R2 ein Alkylrest ist.
Die Cycloalkanolverbindungen der Formel I werden aus den geschützten Cycloalkanonen durch Reduktion hergestellt Natriumborhydrid ist als Reduktionsmittel bei dieser Stufe bevorzugt, da es nicht nur zufriedenstellende Ausbeuten des gewünschten Produktes liefert sondern auch die Schutzgruppe an der phenolischen Hydroxygruppe zurückhält und ausreichend langsam mit hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln (Methanol, Äthanol, Wasser) reagiert, um deren Verwendung als Lösungsmittel zu ermöglichen. Temperaturen von e .wa -400C bis etwa 300C werden im allgemeinen angewandt Niedrigere Temperaturen, sogar bis hinab zu -700C. können zur Erhöhung der Selektivität der Reduktion angewandt werden. Höhere Temperaturen bewirken die Reaktion des Natriumborhydrids mit dem hydroxylgrupnenhaltigen Lösungsmittel. Falls höhere Temperaturen gewünscht werden oder für eine vorgegebene Reduktion erforderlich sind, werden Isopropylalkohol oder der Dimethyläther von Diäthylenglykol als Lösungsmittel verwendet Manchmal ist als Reduktionsmittel Kalium-tri-sek-butylborhyürid vorteilhaft, da es die sterecselektive Bildung des trans-1.3-Phenylcycloalkanols begünstigt. Die Reduktion wird in trocke-
nem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb etwa -500C unter Verwendung von äquimolaren Mengen der Ketonverbindung und des Reduktionsmittels durchgerührt.
Reduktionsmittel wie Lithiumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, die ebenfalls verwendet werden können, erfordern wasserfreie Bedingungen und nichthydroxylgruppenhaltige Lösungsmittel wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder den Dimethyläther von ÄthylenglykcL
Dk Cycloalkanole der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom ist und jeder der Reste B und OR, ein Hydroxyrest ist, können selbstverständlich direkt durch katalytische Reduktion des geschützten Cycloalkanons über Palladium-auf-Kohle oder durch katalytische Reduktion oder chemische Reduktion des ungeschützten Cycloalkanons (Formel I, A + B = Cxn, OR,= OH) unter Verwendung der zuvor beschriebenen Reduktionsmittel erhalten werden
Bei der Durchführung wird die Herstellung der ungeschützten Cycloalkanole der Formel I (A = H, B = ORi = OH) über die Reduktion der mit Benzylgruppen geschützten Cycloalkanone (Formel I, A + B = Oxo, OR ι = Benzyloxy) - wie zuvor beschrieben - bevorzugt, da dies die stercochemische Steuerung der Reduktion und die Bildung des cis-Hydroxyepimeren als Hauptprodukt ermöglicht und daher die Abtrennung und Reinigung der epimeren Alkohole erleichert
Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin die Doppelbindung in den 2,3-Stellungen vorliegt, werden durch Grignard-Reaktion des geeigneten, geschützten 2-Brom-5-{Z-W-substituierten)-pheTiols mit einem S-Alkoxy-i-cycloalken-l-on (das 1 bis ^ Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe aufweist) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -300C bis +100C hergestellt Die so hergestellte, geschützte Cydoalfcenonverbindung wird dann wie zuvor beschrieben von den Schutzgruppen befreit und zu dem entsprechenden Cycloalkenol reduziert Alternativ wird das geschützte Cycloalkenon zu dem geschützten Cycloalkenol chemisch reduziert, z. B. unter Verwendung von Natriumborhydrid, welches dann unter Rückbildung der phenolischen Hydroxygruppe von der Schutzgruppe befreit wird.
Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin die Doppelbindung in der 3,4-Stellung vorliegt, werden aus Verbindungen der Formeln I-A-I-D hergestellt, worin A + B = Oxo ist und die Doppelbindung in der 2,3-SteI-lung vorliegt Das Verfahren umfaßt die Ketalisierung der geeigneten 2,3-ungesättigten Verbindungen der Formeln I-A - I-D mit einem Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen m Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie p-ToIuolsulfonsäure in einem Lösungsmittel wie Benzol, welches die azeotrope Entfernung des Nsbenproduktwassers ermöglicht Die Isomerisierung der Doppelbindung zu dem 3,4-ungesättigtea Ketzlderivat tritt riann auf. Deketalisierung durch müde Säurebehandlung ergibt die 3,4-ungesättigten Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin A + B ein Oxo-Rest ist Die Reduktion der Oxo-Gnippe, wie zuvor beschrieben, liefert den entsprechenden AlkohoL
Die geschützten CycIoalk-2-enone (Formeln I-A bis I-D, A-S-B = Oxo, R1 = Schutzgruppe) dienen ebenfalls als Zwischenprodukte für Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Methylrest ist Die Einführung des Rj-Substitaenten wird durch konjugierte Addition von Dimethylknpferlitbium an das geeignete Cycloalk-2-enon erreicht. Das Verfahren umfaßt die Umsetzung des geeigneten, geschützten Cycloalkenons mit Dimethylkupferlithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie cyclischen und acyclischen Äthern und insbesondere in Tetrahydrofuran bei etwa O0C bis -200C. Das organometallische Reagens ergibt die 1,4-Additiori an das geschützte Cycloalkenon unter Bildung eines tertiären Kohlenstoffatoms. Der R3-substituierte, geschützte Cycloalkanon wird dann von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der Schutzgruppe befreit, und zwar nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Das 1,2-Additionsproduki wird ebenfalls gebildet.
Verbindungen der Formel I-B, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und worin R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Umsetzung des geeigneten 2-Brom-5-(Z-W-substituierten)-phenols, in welchem die phenolische Gruppe in geeigneter Weise entsprechend der ?.uvor gegebenen Beschreibung geschützt ist, mit Magnesium unter Bildung des Grignard-Reagens, wie zuvor beschrieben, hergestellt. Das erhaltene Grignard-Reagens wird dann ohne Isolierung bei herabgesetzter Temperatur, z. B. etwa +100C bis etwa - 200C, mit N,N-Dimethylformamid behandelt Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen, und das Produkt, ein geschützter 2-Hydroxy-4-(Z-W-substituierter)-benzaidehyd, wird nach bekannten Methoden gewonnen. Das Benzaldehydderivat wird dann zu einem <a-(2-Hydroxy-4-<Z-W-su*· tituierten)-phenyl)-3-alken-on über die Wittig-Reaktion mit dem geeigneten 1-Triphenylphosphoranyliden-2-alkanon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels umgewandelt Das zuvor genannte 2-Propanonderivat ermöglicht die Bildung der Cyclohexyleinheit Das so gebildete Aryl-alkenon wird dann mit einem Dialkylmalonat, vorzugsweise einer Verbindung, bei der die Alkylreste I bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, zur Cyclisierung des Alken-ons umgesetzt Die Reaktion wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt
Die gebildete carbalkoxy-substituierte Cycloalkandionverbindung wird dann durch Behandlung mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei erhöhter Temperatur, d. h. von etwa 50°C bis ICO0C decarboxyliert, und das Cycloalkandionderivat wird dann nach bekannten Standardmethoden isoliert Es wird dann durch Reaktion mit Methanol oder einem anderen Alkohol mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylenglykol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Anwesenheit einer dehydratisierenden Säure wie p-Toluolsulfonsäure ketalisiert
Im Fall des Cyclohexylderivates wird das 3-Methoxy-2-cyclohexen-l-on-derivat dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder dem
ω Dimethyläther von Äthylenglykol (Diglyme) bei einer Temperatur von etwa — 10°C bis I0°C reagieren gelassen und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet Die erhaltenen aryl-substituierten 2-Cyclohexen-l-one werden dann mit dem geeigneten Dialkylkupferlithium in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie Hexan, Ditähyläther oder Gemischen dieser Lösungsmittel oder in cyclischen Athem wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa OPC bis etwa -200C
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behandelt. Das geschützte 3-[4-(Z-W)-substituierte-2-Hydroxyphenyl]-5-R(-cycloalkanon wird dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und dann von der Schutzgruppe befreit.
Alternativ ergibt die Reaktion der 5-[2-BenzyIoxy4-(Z-W)-phenyl]-S-aIkoxy-2-cyclohexen-l-one mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R4MgBr, und anschließende Säurehydrolyse die entsprechenden 5-f2-Benzyloxy^-iZ-WJ-phenylJ-S-R^-cyclohexen-l-one, die danr katalytisch zu den entsprechenden Cyclohexanonen reduziert werden. Eine Debenzyliening, wie zuvor beschrieben, ergibt die 5-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-R4-cyclohexanone, die dann entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung zu den entsprechenden Cyclohexanolen reduziert werden.
Verbindungen der Formel I-C, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Ringerweiterung des Cyclohexylderivates hergestellt. Die Reaktion des geeigneten 5-(2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-R4-cyclohexanons mit Lithiumdibrommethan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diäthyläther ergibt das l-Dibrommethyl-5-[2-benzyloxy-4-(Z-W)-phenyI]-3-R4-cyclohexanoI. Eine weitere Reaktixon des 1-Dibrommethyl-cyclohexanols in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran mit n-Butyllithium ergibt 3-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenylJ-5-R4-cycloheptanone, die dann nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen von der Schutzgruppe befreit und reduziert oder reduziert und von der Schutzgruppe befreit werden.
Verbindungen der Formel I-D, worin die Cycloalkylernheit gesättigt ist und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Ringerweiterung des Cycloheptylderivates nach zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt
Wenn R4 ein Wasserstoffatom in Verbindungen der Formeln I-A-I-C ist, besteht die Möglichkeit, nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen eine Ringerweiterung dieser Verbindungen zu Verbindungen mit um eine Methylengruppe vergrößertem Ring herbeizuführen, d. h. zu Verbindungen I-B - I-D.
Die 2-Brom-5-(Z - W-substituierten)-phenoI-reaktionsteiinelraer werden durch Bromierung des geeigneten 3-{Z-W-substituierten)-Phenols nach Standardarbeitsweisen hergestellt, z.B. durch Behandlung mit Erom in Kohlenstofftetrachlorid bei einer Temperatur von etwa 200C bi 300C. Die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenole werden, falls es sich nicht um bekannte Verbindungen handelt, nach im folgenden so noch beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt Eine geeignete Methode zur Herstellung solcher Reaktionsteilnehmer, worin die Z-Einheit ein Alkylenrest oder der Rest -O-(alk)- ist, umfaßt die Wittig-Reaktion an einem geeigneten Aldehyd wie 2-(3-Hydroxypbenyl)-2-methylpropionaldehyd, dessen Hydroxygruppe durch Benzylätherbildung geschützt wurde. Dieser Aldehyd wird dann mit dem geeigneten Alkyltriphenylphosphoniumbromid behandelt, dessen Alkylgruppe die Propionaldehydgruppe bis zur gewünschten Lange verlängert Bei einer typischen Arbeitsweise wird der Aldehydreaktionsteilnehmer zu einer Aufschlämmung von Natriumdimsyl (aus NaH + Dimethylsulfoxid) und Alkyltriphenylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur unterhalb von 300C, z. B. von etwa 10°C bis 300C, zugesetzt. Nach dem Abschluß der Reaktion wird das alken-substituierte, geschützte Phenol nach bekannten Methoden gewonnen. Die Hydrierung des Alkens über Palladium-auf-Kohle ergibt dann den gewünschten 3-(Z-W-substituierten)-Phenolbenzyläther. Eine sorgfältige Auswahl des als Ausgangsmaterial verwendeten (3-hydroxyphenyl)-substituierten-Aldehyds und Alkyltriphenylphosphoniumbromids ergibt die erforderlichen 3-(Z-W-substituierten)-Phenolreaktionsteilnehmer.
Die Herstellung des geeigneten 4-R2-2-Cycloalken-lons ermöglicht die Synthese von Verbindungen der Formeln I-A - I-D, worin R4 ein Wassersstoffatom ist, nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen. Die Reaktion des geeigneten 1,3-Cycloalkan-diOns mit einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einem Säurekatalysator wie p-Toluolsulfonsäure in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol und unter Anwendung einer Vorrichtung zur Wasserabtrennung bei Temperaturen, bei denen das Reaktionslösungsmittel unter Rückfluß siedet, ergibt 3-Alkoxy-2-cycloalken-1-one. Die Umsetzung des geeigneten 3-Alkoxy-2-cycloalken-l-ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Hexamethylphosphoramid und der geeigneten Verbindung R2X, worin X Bromid oder Jod oder eine andere geeignete, sich abspaltende Gruppe bedeutet, ergibt 4-R2-3-Alkoxy-2-cycioalken-1-on. Das 4-R2-3-Alkoxy-2-cycloalken-l-on wird dann mit Lithiumaluminiumhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Diäthyläther bei Temperaturen von etwa -1O0C bis 100C umgesetzt und mit verdünnter Mineralsäure aufgearbeitet. Das erhaltene 4-R2-2-Cycloalken-l-on wird dann nach den zuvor beschriebener Arbeitsweisen umgewandelt.
Verbindungen der Formeln I-B - I-D, worin die Cycloalkyleinheit gesättigt ist und jeder der Reste R2 und R4 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden durch Umsetzung des geeigneten 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1 -ons mit Lithiumdiisopropylamid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur, z. B. -500C bis -78°C hergestellt Hexamethylphosphoramid und das entsprechende R2-jodid (worin R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt) werden dann zugesetzt, um ein 5-[2-Benzyloxy-4-(Z-W)-phenyl]-3-methoxy-o^^-cyclohexen-l-on herzustellen. Die weitere Reaktion dieser Verbindung mit dem geeigneten Grignard-Reagens, R4 1MgX, worin R4' ein Alkylrest ist, unter üblichen Bedingungen einer Grignard-Reaktion ergibt ein 3-[2-Benzyloxy-4-(Z- W)-phenyl]-4-R2-5-R4'-5-cycIohexen-l-on. Die Debenzylierung und Reduktion dieser Verbindung nach den zuvor beschriebenen Arbeitsweisen ergibt das gewünschte 3-[2-Hydroxy-4-(Z-W)-phenyl]-4-Rr5-R4'-cyclohexanol. Die Reduktion der Doppelbindung des 3-{2-Benzyloxy-4-(Z-WO-phenylJ-^RrS-R^'-S-cyclohexen-l-ons über Pd/C ergibt das entsprechende, gesättigte Cyclohexanonderivat Diese zuletzt genannten Derivate dienen gis Zwischenprodukte zur Herstellung von entsprechenden Cycloheptanon- und Cyclooctanon-derivaten durch die zuvor beschriebene Ringerweiteningsreaktion.
Eine geeignete Arbeitsweise, welche eine selektive Alkylierung von 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanonen an der 4-Hydroxygruppe ermöglicht, umfaßt als erste Stufe die Umwandlung des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons zu einem Ketal. Die Umwandlung wird nach an sich bekannten Arbeitsweisen zur Ketalisierung durchgeführt, z. B. durch Reaktion des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloallcanons mit einem Alkohol,
insbesondere mit einem Alkohol von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, in Anwesenheit einer Säure wie Schwefelsäure, p-ToIuolsuifonsäure, Chlorwasserstoff und zwar unter Bedingungen, welche das Nebenprodukt Wasser entfernen. Eine vorteilhafte Arbeitsweise ist die Reaktion des 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cycloalkanons mit einem Orthoameisensäureester in Lösung in einem Alkohol, welcher der Alkoholeinheit des Orthoameisensäureesters entspricht. Trimethylorthoformiat und Methanol sind bevorzugte Reaktionsteilnihmer zusammen mit konzentrierter Schwefelsäure, wasserfreiem Chlorwasserstoff oder Ammoniumchlorid als Katalysator.
Das auf diese Weise hergestellte Ketal wird dann durch Reaktion mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie W-Z-X, worin W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Chlor-, Bromatom, Mesyloxyrest (CH3-SO2-O) oder Tosyloxyrest (p-CH3-C6H4-SOj-O-) ist, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, z. B. von Natrium- oder Kaliumcarbonat, alkyliert. Das alkylierte Ketal wird dann nach an sich bekannten Arbeitsweisen durch Behandlung mit wäßriger Säure deketalisiert.
Eine Variation umfaßt die Bromierung des Alkohols statt seiner Umwandlung zu einem Tosylat oder Mesy-IaL Phosphortribromid ist ein geeignetes Bromierungsmittel. Das Bromderivat wird dann mit dem geeigneten H0-(alk2)-W in Anwesenheit einer geeigneten Base umgesetzt (Williamson'sche Äthersynihese).
Die Bromverbindungen dienen ebenfalls als wertvollle Zwischenprodukte zur Erhöhung der Kettenlänge der Alkyleneinheit bei der zuvor genannten Folge unter Bildung von Verbindungen, worin Z der Rest -alkylen-W ist Das Verfahren umfaßt die Behandlung des Bromderivates mit Triphenylphosphin unter Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumbromids. Die Reaktion des Triphenylphosphoniumbromids mit dem geeigneten Aldehyd oder Keton in Anwesenheit einer Base wie von Natriumhydrid oder n-Butyllithium ergibt ein ungesättigtes Derivat, das dann katalytisch zu der entsprechenden, gesättigten Verbindung hydriert wird.
Eine alternative Methode zur Einführung eines Alkylrestes oder Aralkylrestes in den aromatischen Ring und insbesondere eine» solchen Gruppe, bei der das Kohlenstoffatom benachbart zu dem aromatischen Ring ein tertiäres Kohlenstoffatom ist, stellt die durch Säure katalysierte, elektrophile, aromatische Substitution von Guajacol mit einem tertiären Alkohol in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Methansulfonsäure dar. Die allgemeine Arbeitsweise besteht in der Umsetzung eines Gemisches aus Methansulfonsäure und äquimolaren Mengen von Guajacol und tertiärem Alkohol bei Temperaturen von etwa 300C bis etwa 800C bis zum praktischen Abschluß der Reaktion. Das Produkt wird durch Gießen des Reaktionsgemisches auf Eis und anschließende Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid isoliert. Das 2-Methoxy-4-alkylphenol wird dann durch Entfernung der phenolischen Hydroxygruppe in das gewünschte 3-AlkyIphenol umgewandelt Das Verfahren umfaßt die Umwandlung der Hydroxygruppe zu einer Dialkylphosphatgruppe durch Reaktion mit einem Dialkylchlorphosphat, z. B. Diäthylchlorphosphonat oder mit Diäthylphosphonat und Triäthylamin. Die Behandlung des Dialkylphosphates mit Lithium/Ammoniak und anschließende Demethylierung des erhaltenen, alkyherten Methyläthers mit Bortribromid oder Pyridinhydro- - chlorid oder anderen bekannten Demethylierungsmitteln ergibt das gewünschte 3-Alkylphenol.
Eine geeignete Methode zur Herstellung von erfindungsgemäßen Veibindungen, worin -Z-W der Rest -O-(alk)-W ist, umfaßt die Verwendung von 4-Bromresorcin als Ausgangsmaterial. Das Verfahren umfaßt oas Schützen der zwei Hydroxygruppen des Resorcins durch Benzylierung nach Standardarbeitsweisen. Die Benzylgruppe ist als Schutzgruppe bei dieser Methode bevorzugt, da sie leicht durch katalytische Hydrierung ohne Abspaltung der Äthergruppe -O-(alk)-W entfernt werden kann. Andere Schutzgruppen wie Alkylgruppen, z. B. Methyl oder Äthyl, können selbstverständlich ebenfalls verwendet werden. Jedoch ist die Benzylschutzgruppe bevorzugt, da sie Anlaß zu weniger Nebenreaktionen gibt.
Das geschützte 4-Bromresorcin wird dann einer Grignard-Reaktion unterworfen und mit dem geeigneten Cycloalkenon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in der zuvor beschriebenen Weise umgesetzt. Das so hergestellte 3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-cycloalkanon wird dann einer katalytischen Hydrierung über PaIIadium-auf-Kohle zur Bildung des entsprechenden 3-(2,4-DihydroxyphenyD-cycloalkanons unterworfen, das im Gleichgewicht mit seinem Hemiketal vorliegt. Das Hemiketal wird dann zu dem entsprechenden C,.4-Alkylketal, z. B. dem Methylketal durch Reaktion mit beispielsweise Trialkylorthoformiat, z. B. Trimethylorthoformiat in einsm geeigneten Lösungsmittel wie einem Ci_4-Alkohol, z. B. Methanol, in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure umgewandelt. Das so hergestellte Alkylketal wird dann mit «lern geeigneten Alkyl- oder Aralkyl-methansulfonat oder -tosylat in Anwesenheit von wasserfreiem Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 75°C bis 1000C alkyliert. Diese Methode besitzt den Vorteil daß die Verwendung von einfacheren Verbindungen bei der gesamten Reaktionsfolge möglich ist. Das O-alkylierte oder -aralkylierte Ketal wird dann durch Reaktion mit beispielsweise Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des entsprechenden 3-(2-Hydroxy-4-[0-(alk)J-phenyl)-cycloalkanons, das im GleichtgewicH mit seinem Hemiketal vorliegt, deketalisiert.
Da Verbindungen mit den Formeln I-A-I-D, in denen A und B zusammengenommen ein Oxo-Rest sind und R, ein Wasserstoffatom ist, in Lösung im Gleichgewicht mit der Hemiketalform vorliegen und einige Verbindungen im kristallinen Zustand praktisch vollständig in der Hemiketalform existieren, umfassen Verbindungen der Formel I-A-I-D, worin A und B zusammengenommen ein Oxo-Rest sind und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, sowohl die Hemiketalform als auch die Ketoform.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin A und B zusammengenommen ein Methylenrest sind, werden in einfacher Weise aus den entsprechenden Oxoverbindungen über die Wittig-Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran oder einem anderen geeigneten Methylid hergestellt Die übliche Arbeitsweise umfaßt die Bildung des Wittig-Reagens, d. h. des Methylids, in situ und unmittelbar anschließend an die Bildung des Methylids dessen Reaktion mit der geeigneten Oxoverbindung. Eine geeignete Arbeitsweise zur Bildung des Methylids umfaßt die Umsetzung von Natriumhydrid r Ht Dimethylsulfoxid (Natriumdimsyl) bei einer Temperatur von etwa 500C bis 800C, üblicherweise bis die
Entwicklung von Wasserstoff aufhört, sowie die anschließende Umsetzung der erhaltenen Lösung des Methylsulfinytorbanions (Dimsyl) mit z. B. Methyltripheny'phosphoniurnbromid bei einer Temperatur von etwa 1O0C bis etwa 8O0C. Zu der so hergestellten Lösung des Ylids wird dann die geeignete Oxoverbindung hinzugesetzt, und das Gemisch wird bei Temperaturen im Bereich von Zimmertemperatur bis 8O0C gerührt. Die so hergestellte Methylenverbindung wird nach dekannten Arbeitsweisen isoliert. Die Hydrobonerung-Oxidation der Methylenverbindung ergibt dann das Hydroxymethylderivat, wie dies hier beispielhaft gezeigt ist. Boran in Tetrahydrofuran wird für die Hydroborierungsstufe bevorzugt, da es im Handel erhältlich ist und zufriedenstellende Ausbeuten an gewünschter Hydroxymethylverbindung ergibt. Die Reaktion wird im allgemeinen in Tetrahydrofuran oder Diäthyl· nglykol-dimethyläther (Diglyme) durchgerührt. Das Boran-" produkt wird nicht isoliert, sondern direkt mit alkalischem Wasserstoffperoxid zu der Hydroxymethylverbindung oxidiert.
Andere Methoden zur Bildung des Methylids sind ebenfalls bekannt und können statt der zuvor beschriebenen Arbeitsweise angewandt werden. Typische Arbeitsweisen sind von Maercker, Organic Reactions, 14 (1965), 270 beschrieben. Bei Oxoverbindungen mit den Formeln I-A--I-D kann die phenolische Hydroxygruppe gegebenenfalls geschützt werden, z. B. durch Umwandlung in ein Alkanoyloxyderivat. Andere Schutzgruppen können selbstverständlich verwendet werden. Die Hydroxylgruppe kann zu Äthern, z. B. Tetrahydropyranyläthern, umgewandelt werden.
Jedoch ist der Schutz der phenolischen Hydroxygruppe nicht absolut erforderlich, falls ausreichend Base zur Umwandlung der phenolischen Hydroxygruppe zu einem Alkoxid vorhanden ist.
Ester von Verbindungen der Formeln 1-A -I-D, worin R, ein Alkanoylrest ist, werden in einfacher Weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln I-A -I-D, worin R| ein Wasserstoffatom ist, mit der entsprechenden Alkancarbonsäure in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie von Dicyclohexyicarbodiitnid hergestellt Alternativ werden sie durch Reaktion einer Verbindung der Formeln I-A-I-D mit dem geeiü neten Alkancarbonsäurechlorid oder -anhydride z. B. Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie Pyridin hergestellt.
Ester von Verbindungen der Formeln I-A-I-D, worin A ein Wasserstoffatom ist und B ein Hydroxy- jder Hydroxymethylrest und OR, ein Hydroxyrest sind, werden durch Acylierung entsprechend der zuvor beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt Verbindungen, in denen nur der Rest R (R = OH, CH2OH) acyliert ist, werden durch milde Hydrolyse des entsprechenden Diacylderivates erhalten, wobei die größere Leichtigkeit der Hydrolyse der phenolischen Acylgruppe ausgenutzt wird. Die so hergestellten Verbindungen können dann weiter mit verschiedenen Acylierungsmitteln unier Bildung einer zweifachen veresterten Verbindung mit unterschiedlichen Estergruppen acyliert werden.
Die analgetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den folgenden Tests bestimmt, wobei Schmerz erzeugende Reize angewandt wurden.
Tests unter Verwendung von Schmerz erzeugenden Wärmereizen
(a) Analgetischer Test bei Mäusen auf heißer Platte
Die angewandte Methode wurde nach Woolfe und wurde. Jede Maus wurde in einen Glaszylinder mit
MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Then, 80 (1944), 300 einem Durchmesser von 165,1 mm, der auf der heißen
bis 307 modifiziert Ein gesteuerter Wärmereiz wurde 40 Platte nahte, eingesetzt und die Zeitnahme wurde
auf die Pfoten von Mäusen auf einer Aluminiumplatte gestartet, sobald die Pfoten des Tieres die Platte
mit einer Stärke von 3,2 mm abgegeben. Eine Infrarot- berührte. Die Maus wu-de 0,5 und 2 Stundsn nach der
Reflektorheizlampe von 250 Watt wurde unter dem Behandlung mit der Testverbindung auf die ersten
Boden der Aluminiumplatte angeordnet Ein Wärme- »Zuck«-Bewegungen von einer oder beiden hinteren
regulator, der mit Thermistoren an der Plattenober- 45 Pfoten beobachtet, oder bis 10 Sekunden ohne solche
fläche verbunden war, programmierte die Heizlampe, Bewegungen verstrichen waren.Morphin besitzt einen
so daß eine konstante Temperatur von 57°C eingehalten MPE50-Wert von 4-5,6 mg/kg (s. c).
(b) Analgetische Untersuchung des Zuckens des Schwanzes von Mäusen
Die Untersuchung der Schwanzzuckungen bei Mäusen wurde nach D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther., 72 (1941), 74-79, modifiziert, wobei dem Schwanz gesteuert hochintensive Wärme zugeführt wurde. Jede Maus wurde in einem eng anliegenden Metallzylinder angeordnet, wobei der Schwanz durch ein Ende hiervon hervorragte. Dieser Zylinder wurde so angeordnet, daß der Schwanz flach über einer verdeckten Heizlampe lag. Beim Beginn des Testens wurde ein Aluminiumblech über der Lampe zurückgezogen, so. daß der Lichtstrahl durch den Schlitz durchtreten konnte und sich auf dem Ende des Schwanzes fokussierte. Gleichzeitig wurde eine Zeitnahmevorrichtung in Betrieb gesetzt Die Latenzzeit eines plötzlichen Zukkens des Schwanzes wurde bestimmt Nichtbehandelte Mäuse reagieren üblicherweise innerhalb von 3 bis 4 Sekunden nach der Exposition gegenüber der Lampe. Der Endpunkt beträgt aus Schutzgründen 10 Sekunden. Jede Maus wird 0,5 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Morphin und der Testverbindung untersucht Morphin besitzt einen MPE50-Wert von 3,2-5,6 mg/kg (s. c).
(c) Arbeitsweise unter Eintauchen des Schwanzes
Diese Methode ist eine Modifizierung der anerkann- 65 CD-1-Stamm wurden ausgewogen und zur Identifizie-
ten Arbeitsweise, welche von Benbasset et al., Arch. Int rung markiert Normalerweise wurden fünf Tiere in
Pharmacodyn., 122 (1959), 434 entwickeltwurde. Mann- jeder Gruppe für die Wirkstoffbehandlung eingesetzt,
liehe Albinomäuse (19-21 g) vom Charles-River- wobei jedes Tier als eigene Kontrolle diente. Für allge-
meipe Auswahlzwecke wurden neue Testmittei zuerst in einer Dosis von 56 mg/kg intraperitoneal oder subkutan appliziert, wobei sie in einem Volumen von 10 ml/kg angeliefert wurden. Vor der Wirkstoflbehandlung und 0,5 und 2 Stunden nach der Wirkstofibehand-Iung wurde jedes Tier in den Zylinder eingesetzt Jeder Zylinder war mit Löchern versehen, um eine angemessene Ventilation sicherzustellen, und er war von einem runden Nylonpfropf verschlossen, durch den der Schwanz des Tieres hervorragte. Der Zylinder wurde in senkrechter Stellung gehalten, und der Schwanz wurde vollständig in ein Wasserbad mit konstanter Temperatur von 56°C eingetaucht Der Endpunkt für jeden Versuch war ein energisches Zucken oder eine energische ruckartige Bewegung des Schwanzes, gekuppelt mit einem motorischen Ansprechen. In einigen Fällen kann der Endpunkt nach der Wirkstoffzufuhr weniger heftig sein. Um eine übermäßige Schädigung des Gewebes zu vermeiden, wurde der Versuch innerhalb von 10 Sekunden abgeschlossen und der Schwanz aus dem Wasserbad entfernt Die Latenzzeit des Ansprechens wurde in Sekunden bis auf 0,5 Sekunden aufgezeichnet Eine Trägerkonü olle und ein Standard mit bekannter Potenz wurden zusammen mit dea Untersuchungstieren untersucht Falls die Aktivität eines Testmittels nicht die Werte der Grundlinie zum Testzeitpunkt 2 Stunden wieder erreicht hatte, wurden die Latenzzeiten für das Ansprechen nach 4 und 6 Stunden bestimmt Eine abschließende Messung wurde nach 24 Stunden durchgefü'jt, falls immer noch eine Aktivität am Ende des Testtages beobachtet wurde.
Test unter Verwendung von chemischen, Schmerz erzeugenden Reizen
Unterdrückung der durch Phenylbenzochinon als Reizmittel induzierten Krämpfe
Gruppen von fünf Mäusen Carworth-Farms-CF-l wurden subkutan oder oral mit Salzlösung, Morphin, Codein oder der Testverbindung vorbehandelt 20 Minuten (bei der subkutanen Behandlung) oder 50 Minuten (bei der oralen Behandlung) später wurde jede Gruppe mit intraperitonealen Injektionen von Phenylbenzochinon, einem bekanntermaßen Magenkontraktionen hervorrufenden Reizmittel, behandelt Die l^läüss wurden während 5 Minuten auf Anwesenheit oder Abwesenheit von Krämpfen beobachtet, wobei 5 Minuten nach Injektion des Reizmittels begonnen wurde. Die MPE50-Werte der Wirkstoffbehandlungen bei der Krampfblockierung wurden bestimmt
Tests unter Verwendung von durch Druck Schmerz erzeugenden Reizen
Effekt bei der Haffner-Schwanzklemm-Methode Es wurde eine Modifizierung der Arbeitsweise von
Mltte^Deutsdh-Med. Wschr., 55 (1929), 731/732 angewandt, um die Effekte der Testverbindung auf das Ansprechen durch aggressiven Angriff, hervorgerufen durch einen Klemmreiz des Schwanzes, zu bestimmen. Männliche Albinoratten (5G-60g) vom Charles River (Sprague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet. Von der Wirkstoffbenandlung und erneut 0,5, 1, 2 und 3 Stunden nach der Behandlung wurde eine Johns-Hopkins-Kabelklemme von 6,4 cm auf die Wurzel des Rattenschwanzes aufgeklemmt. Der Endpunkt bei jedem Versuch war ein klarer Angriff und ein Beißverhalten, welches zn dem beeinüächtigenden Reiz gerichtet war, wobei die Latenzzeit für den Angriff in Sekunden aufgezeichnet wurde. Die Klemme wurde innerhalb von 30 Sekunden entfernt, falls ein Angriff noch nicht-auf- -, getreten war, und die Latenzzeit des Ansprechens wurde als 30 Sekunden aufgezeichnet Morphin ist bei 17,8 mg/kg (L p.) aktiv.
Tests unter Verwendung von elektrischen, i.i Schmerz erzeugenden Reizen
Zurückzuck-Spring-Test
Es wurde eine Modifikation der Zurückzuck-Spring-Methode von Tenen, Psychopharmacologia, 12 (1968),
ι -, 278-285 zur Bestimmung der Schmerzschwellen angewandt Männliche Albinoratten (175-200 g) vom Charles-River (Spiague-Dawley)-CD-Stamm wurden verwendet Vor der Gabe des Wirkstoffes wurde die Pfote jeder Ratte in eine 20%sge Glyzerin/Salzlösung einge-
J1I taucht Die Tiere wurden dann in einer Kammer angeordnet und einer Reihe von Schocks von 1 Sekunde an den Pfoten ausgesetzt, wobei die Schocks mit zunehmender Intensität in Intervallen von 30 Sekunden erteilt wurden. Die Intensitäten waren: 0,26;
2-, 0,39; 0,52; 0,78; 1,05; 1,31 1,58; 1,S6; 2,13; 2,42; 2,72 und 3,04 mA. Das Verhalten eines jeden Tieres wurde auf das Vorliegen von (a) Zurückzucken, (b) Quietschen und (c) Springen oder rasche Vorwärtsbewegung beim Beginn des Schocks eingestuft Einzelne Reihen
j;) mit zunehmenden Scbockintensitäten wurden bei jeder Ratte unmittelbar bevor und 0,5, 2,4 und 24 Stunden nach der Wirkstoffbehandlung durchgeführt
Die Ergebnisse dieser Tests wurden als maximal möglicher Effekt in Prozent (%MPE) aufgezeichnet Der
5Ί %MPB-Wert einer jeden Gruppe wurde statistisch mit dem %MPE-Wert des Standards und der vor der Wirkstoffbehandlung erzielten Kontrollwerte verglichen. Der %MPE-Wert wurde wie folgt berechnet:
%MPE =
Testzeit - Kontrollzeit Abschaltzeit - Kontrollzeit
x 100.
Die srfsndun^s^srnäßss Verbindungen sind sktivc Analgetika bei der oralen und parenteralen Applika-
4"> tion, und sie werden geeigneterweise in Kompositionsform appliziert Solche Kompositionen bzw. Mittel umfassen einen pharmazeutischen Träger, der auf der Basis des gewählten Applikationsweges und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis aus-
vi gewählt wurde. Beispielsweise können die Verbindungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern oder Granulaten appliziert werden, welche Verdünnungsmittel wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Arten von Ton, enthalten. Sie können in Kapseln in Mischung mit denselben
"■> oder gleichwertigen Verdünnungsmitteln bzw. Streckmitteln appliziert werden. Ebenfalls können sie in Form vnn oralen Suspensionen. Lösungen. Emulsionen. Sirupprodukten und Elixieren appliziert werden, welche Aromastoffe und Farbstoffe enthalten können.
no Für die orale Applikation der therapeutischen Mittel gemäß der Erfindung sind Tabletten oder Kapseln, welche etwa 0,01 bis etwa 100 mg der Verbindung enthalten, für die meisten Anwendungen geeignet Der Arzt bestimmt die Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, wobei dies mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechen des betreffenden Patienten und dem Applikationsweg variiert. Im allgemeinen kann jedoch die anfängliche
230.264/266
analgetische Dosierung für Erwachsene von etwa 0,1 bis etwa 750 mg pro Tag in einer einzelnen Dosis oder in unterteilten Dosen betragen. In zahlreichen Fällen ist es nicht erforderlich, täglich 100 mg zu überschreiten. Der begünstigte, orale Dosierungsbereich beträgt von etwa 1,0 bis etwa 300 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 1,0 bis etwa 50 mg/Tag. Die vorteilhafte, parenterale Dosis beträgt von etwa 0,1 bis 100 mg/Tag, der bevorzugte Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 mg/Tag.
Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel, einschließlich Einheitsdosierungsfonnen, welche zur Verwendung der hier beschriebenen Verbindungen als Analgetika oder für die anderen hier angegebenen Anwendungsmöglichkeiten vorteilhaft sind. Die Dosierungsform kann als Einzeldosis oder als Mehrfachdosis gegeben werden, die zuvor beschrieben, um die tägliche Dosis zu erreichen, welche für einen bestimmten Anwendungszweck effektiv ist.
Mittels der zuvor beschriebenen Arbeitsweisen wurde die analgetische Aktivität von mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen bestimmt Die Verbindungen besitzen die folgende Formel:
OH
Z—W
Tabelle I: A = H, B = OH; Tabelle II: A + B = Oxo. Die folgenden Abkürzungen wurden, in den Tabellen verwendet: PBQ = durch Phenylbenzochiaon induzierte Krämpfe; TF = Schwanzzucken; HP = Test auf heißer Platte; RTC = Klemmtest am Rattenschwanz und FJ = Zurückzuck-Springtest
Tabelle I
-Analgetische Aktivität ED5ö (mg/kg) oder % Schutz (mg/kg), subkutan
X B R2 R3 Z W PBQ HP TF FJ RTC
1 cis-OH H H C(CH3UCHJ6 H 1.1 6.8 4.0 4.7
1 trans-OH H H C(CH3MCH2)/' H 3.8
ι cis-OH H trans-CH3 C(CH3MCHj)6 H >56
1 trans-OH H H OCH(CH3)(CHj)3 C6H5 28(56)
I cis-OH H H OCH(CH3)(CHj)3 C6H5 38
2 trans-OH H H C(CH3)2(CH2)6 r> H 1.53 IA@10 65(10) 5.4 5.6
2 cis-OH H H C(CH3MCHj)6 H 1.5 27 (10) 32 (10) 3.5 7,7
O cis-OH H H C(CH3MCHj)6 H 57 (56)
O trans-OH H H C(CH3MCHj)6 H 36 (56)
1 trans-OH trans^CH3 H C(CH3)j(CHj)6° H 0.5
1 trans-OH H H O(CH2)< C6H5 >56
1 cis-OH H H O(CH2)< C6H5 <56
1 cis-OH trans-GHj H C(CH3MCH2)S. H ^l
Tabelle II
Analgetische Aktivität ED50 (mg/kg) oder % Schutz (mg/kg), subkutan
A + B
= Oxo
HP
TF
FJ
1 0 H H C(CH3)2(CH2)6 ^'H 4.5
1 ö H CH3 C(CH3)2(CH2)6 H 31 (56)
V) 0 H H C(CH3)2(CHj)6 H 20 (56)
1 0 H H OCH(CH3)(CHj)3 C6H5 >56
1 0 H ") C(CH3J2(CHj)6 "0H 20 (56)
2 0 H H C(CH3)j(CH2)6 H 2.15
0 0 H H C(CH3)2(CH2)6 H 15 (56)
1 0 cis-CHi H C(CH3)j(CHj)6 H 1.51
*) - Benzyläther der phenolischen OH-Gruppe.
b) = /!'-Analoges.
IA = inaktiv.
15.3
33(10) 58(10) 10.8 4.4
Einzelne Werte in den Tabellen sind ED50-Werte. Eine Zahl, auf welche eine zweite Zahl in Klammern folgt, gibt den Schutz in Prozent (%), beobachtet bei einer vorgegebenen Dosis an. Die Angabe »31 (56)« zeigt daher einen 31%igen Schutz bei einer Dosis von 56 mg/kg Körpergewicht an.
Die Aktivität der erfindungsgemäßeu Verbindungen als Diuretika wird nach der Arbeitsweise von Lipschitz et al., J. Pharmacol., 197 (1943), 97 bestimmt, welche Ratten als Testtiere verwendet Der Dosierungsbereich für diese Anwendung ist derselbe, wie er zuvor hinsichtlich der Verwendung der hie' beschriebenen Verbindungen als Analgetika angegeben wurde.
Eine Brauchbarkeit als Antidiarrhoemittel wird nach einer Modifikation der Methode von Neimegeers et al.. Modern Pharmacology-Toxicology, Willem van Bever and Karbans LaI, Herausgeber, 7 (1976), 68-73 bestimmt Charles-River-CD-l-Ratten (170-200 g) werden in Gruppenkäfigen 18 Stunden vor dem Test untergebracht Vor der Applikation von Rizinusöl müssen die Tiere über Nacht fasten, wobei Wasser ad libi- : Jum verfügbar ist Der Testwirkstoff wird subkutan o^er "Oral mit einem konstanten Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht in einem Träger aus 5% Äthanol, 5% eines polyoxyäthylierten pflanzlichen Öls als Emulgator und 9QPh Salzlösung appliziert, wobei eine Stunde später oral I ml Rizinusöl gegeben wird. Die Tiere werden in klei- : nen Einzelkäfigen (20,5 X 16 x 21 cm) untergebracht, welche hierin aufgehängte Drahtbörten besitzen. Ein verschiebbarer Karton wird unterhalb der Drahtböden angeordnet und 1 Stunde nach der Gabe des Rizinusöls auf Vorhandensein oder Fehlen von Diarrhöe untersucht Eine mit ^räger/RizinusöI behandelte Gruppe dient als Kontrollgruppe für die jeden Tag durchgeführte Testuntersuchung. Die Ergebnisse werden als Anzahl der Tiere aufgezeichnet, welche 1 Stunde nach der Rizinusgabe geschützt sind. Im «lilpemeinen laufen rdie Dosierungswerte für die Verwendung (?er erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidiarrhoemittel parallel mit den Werten ihrer Verwendung als Analgetika.
: Die Tranquilüzeraktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch orale Applikation hiervon bei Ratten in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht und Beobachtung der nachfolgenden Abnahme der spontanen, motorischen Aktivität bestimmt. Der tägliche Dosierungsbereich bei Säugetieren beträgt von etwa 0,01 bis etwa 100 mg.
Die Aktivität als antikonvulsiv wirkendes Mittel wurde durch subkutane Applikation der Testverbindung bei männlichen Schweizer Mäusen (Charles River) mit einem Gewicht von 14-23 g in einem Träger des Typs, wie er fur die Anwendung als Antidiarrhoemittel verwendet wurde, bestimmt Die Mäuse wurden in Gruppen von fünf Tieren eingesetzt Einen Tag vor dem Einsatz mußten die Mäuse über Nacht fasten, wobei jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Die Behandlungen wurden in Voiumina vun IG mi/kg, appliziert über eine Nadel zur subkutanen Injektion von 0,64 mm, durchgefühn. Die Tiere wurden mit der Testverbindung behandelt, und eine Stunde danach wurde ein elektrischer, konvulsierender Schock von 50 mA bei 60 Hz transcorneal gegeben. Kontrollen wurden gleichzeitig durchgeführt, bei denen den Mäusen nur der Träger als Kontrollbehandlung appliziert wurde. Die Behandlung mittels elektrokonvulsivem Schock erzeugt tonische Extensorkonvulsionen bei allen Kontrollmäusen mit einer Latenzzeit von 1,5-3 Sekunden.
Ein Sc iL wird angenommen, wenn eine Maus keine
tonischen Extensorkonvulsionen für 10 Sekunden nach der Applikation des elektrokonvulsiven Schocks zeigt Eine Aktivität als Mittel gegen Angstzustände wurde
-, in einer ähnlichen Weise wie bei der Bestimmung der Antikonvulsivaktivität mit der Ausnahme bestimmt, daß als Konvulsionen hervorrufendes Mittel Pentylentetrazol mit 120 mg/kg intraperitoneal appliziert wurde.
Die Behandlung erzeugt klonische Konvulsionen in
ι ο weniger als 1 Minute bei mehr als 95% der behandelten Kontrollmäusc. Ein Schutz wird angenommen, wenn die Latenzzeit für Konvulsionen um wenigstens das 2fache durch eine Wirkstoffvorbehandlung verzögert wird.
; ι Die Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel wird durch subkutane Behandlung von Gruppen von sechs Mäusen mit verschiedenen Dosismengen der Testmittel bestimmt 30 und 60 Minuten nach der Behandlung werden die Mäuse für 1 Minute auf einem Drehstab
;n (Rotorod) aufgesetzt und hinsichtlich ihres Verhaltens auf dem Drehstab untersucht Die Unfahigkei* c'sr Mäuse, auf dem Drehstab zu reiten wird als Anzeichen einer Aktivität als Sedativum/Depressionsmittel angenommen.
2', Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert
,„ Beispiel 1
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cyclohexanon
Eine Lösung von 75,0 g = 0,193 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan in 200 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 9,25 g = 0,386 Mol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,18-0,21 mm gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf -18°C abgekühlt Es wurden 1,84 g = 9,7 mMol Kupfer(I)-jodid hinzugegeben, und das Rühren wurde für 10 Minrien fortgeführt Das erhaltene Gemisch wurde langsam zu einer Lösung von 18,5 g = 0,193 Mol 2-CycIohexen-l-on in 40 ml
ι-. Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur unterhalb von -3"C unter Kühlung mit Salz/Eis gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten (i < O0C) gerührt und dann zu 500 ml 2 N Salzsäure und
v> 2 1 Eiswasser gegeben. Das Reaktionsgemisch mit der auf diese Weise abgebrochenen Reaktion wurde dreimal mit Portionen von 500 ml Äther extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Portionen von 100 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie
T.-V.—ι—
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:♦ ino/. Ä»K»r.
Cyclohexan gereinigt, wobei 62,5 g (79,7%) des Produktes als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1613 und 1575 cm"1.
MS: m/e4Q6 (M+), 362, 321,315 und 91.
br> Die im folgenden angegebenen Verbindungen wurden aus geeigneten 2-Benzyloxy-4-Z—W-brombenzolen und geeigneten Cycloalkenonen nach der zuvor beschriebenen Arbeitsweise hergestellt
3-{2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenyIpentyloxy))-phenyI]-cyclohexanon
3,6 g (87%) als Öl aus 4,0 g = 9,4 mMol 2-Benzyloxy-4-[2-{5-phenyIpentyloxy)]-brombenzol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712,1616 und 1592 cm"1. MS: m/e 422 (M+), 351, 323,296,278, 253,205 und 91.
trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diniethylheptyl)-phenyI]-4-methyicyclofaexanon
5,11g (61%) in Form eines Öles aus 7,83 g = 0,0201 MoI 2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-brombenzol und 2,21 g = 0,0201 Mol 4-Methylcyclohex-2-enon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712, 1613 und 75 cm"1. MS: m/e 420 (M+), 363, 335, 3?9, ?73, ~ · > und 91.
t; y,)-phenyl]-
cyclopenf ~n
=- 3,5 g(58%) inFonneir. * Olebaus 6,00 g = 15,4 mMol m2-Benzyloxy-4-(l,l-dinieth> _^eptyl)-brombenzol; Rf = =0,43 (0,25 mni Kieselerdegel, Elution mit 1:1 xrÄther: Hexan).
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]- z cycloheptanoa
2,94 g (46%) in Form eines Öles aus 6,00 g = 15,4 mMol 2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-brombenzol und 1,69 g = 15,4 mMol Cycloheptenon.
IR (CHCl3) 1681, 1605 und 1567 cm"1. PMR (CDCl3)S 0.83 (m, End-Methyl), 1.22 (s, gem. Dimethyl), 2.4-3.2 (m, Methylene), 3.35 (m, Benzyl-Methin), 5.08 (s, Benzyl-Methylen), 6,85 (m, AtH), 7.05 _(d, J = 8 Hz, ArH) und 7.4 (bs, PhH). Ms (Me) 420 (M+), 405, 402, 363, 335, 329 und 91.
3-(2,4-Dibenzyloxyphenyl)-cyclohexanon
17,9 ρ (40%) als Feststoff mit F. 108-1090C aus 43 g = 0,116Mol l-Brom-2,4-dibenzyloxybenzol und 11,1g = 0,116MoI Cyclonex-2-t.non. Das Produkt wurde aus Äther-Pentan umkristallisiert.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1709, 1618 und 1595 cm"1. Ms: m/e 295,181 und 91.
Analyse auf C26H26O3:
berechnet: C = 80,80 H = 6,7i% gefunden: C = 80,38 H = 6,80%
3-[2-Benzyloxy-4-(I,l-dimethyIoctyl)-phenyl]-c >c!ohexanon
5,0 g (46%) als Öl aus 10,4 g = 0,0258 Mol2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2~methylnonan und 2,48 g = 0,0258 MoI 2-Cyclohexen-l-on.
lR-Spekirum: (CKCi3) 1715, 161S und 1577 cn:"1. MS: m/e 420 (M+), 377, 329 und 321.
S-^-Benzyloxy-i-t-butylphenyiy-cyclohexanon
27,6 g (58%) als Öl aus45,4 g = 0,142 MoI 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylpropan und 13,9 g = 0,145 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1724, 1623 und 1582cm"1. MS: 336 (M+). 321, 293, 245 und 91. 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanon
15,8 g (63%) als Öl aus 24,0 g = 0,0721 Mol 2-(3-Ben- -, zyloxy-4-bromphenyl)-2-methylbutan und 7,06 g = 0,0735 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1718, 1618 und 1575 cnT1. MS: m/e 350 (M+), 335, 321, 307, 259 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIbutyI)-phenyI]-cyclohexanon
15,1 g (42%) als Öl aus 34,8 g = 0,100 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylpentan und 10,5 g = 0,110 MoI 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1736, 1631 und 1592 cm"1. MS: m/e 364 (M+), 321, 273 und 91.
trans-3-[2-B enzyioxy-4-( 1,1 -diinethy!hepty!)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon
58,3 g (70%) als Öl aus 73,0 g - 0.188 Mol l-Brom-2-benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-iMOmbenzoI und 25,5 g = 0,188 Mol 4-(2-Propenyl)-2-c>cIohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1712,1645,1613 und 1575 cm"1. M3: m/e 446 (M+), 360, 354 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-· cyclohexanon
11,5 g (37%) als Öl aus 29,6 g = 0,0818 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylhexan und 8,63 g = 0,09 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1730,1629 und 1592 cm"1. MS: m/e 378 (M+), 335, 321, 287 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanon
11,0 g (35%) als Öl aus 30,2 g = 0,0886 Mol 2-(3-BenzyIoxy-4-bromphenyl)-2-methylheptan und 8,5 g = 0,0886 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
!«.-Spektrum: (CHCK) 1715.1623 und 1585 cm"1. MS: m/e 392 (M+), 348, 321, 301, 259 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyInonyl)-phenyl] cyclohexanon
13,5 g (43%) als Öl aus 30,5 g = 0,073 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyldecan und 7,71 g = 0,0803 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1715,1623 und 1582 cm"1. MS: ml" 434 (M+X 342.321 und 91.
3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyldecyl)-phenyl]-cyclohexanon
7,0 g (17%) als Öl aus 40,0 g = 0,0928 Mol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methylundecan und 9,8 g = 0,102 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1715,1623 und 1585 cm"1. MS: m/e 448 (M+), 321 und 91.
3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylundecyI)-phenylJ-cyclohexanon
IUg (40%) als Öl aus 27,5 g = 0,062 MoI 2-(3-Benzyloxy-4-brompheriyl)-2-methyldodecan und 6,68 g = 0,0682 Mol 2-Cyclohexen-l-on.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1718, 1623 und 1585 cm"1.
MS: mle 462 (M+), 417,371, 321 und 91.
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenylcyclooctanoii
10,6 g (63%) als Öl aus 15,0 g = 38,6 mMol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan und 4,78 g = 38,6 mMol 2-CycIoocten-l-on.
IR-Spektrum: (CHCi3) 1715, 1629 und 1587 cm'1.
MS: mle 434 (M*), 477, 363, 349, 343, 326 und 91.
IR-Spektrum :(CHC!3) 3571,3333,1721 (schwach), 1626 und 1577 cm"'.
MS: mle 330 (M+), 312, 288, 273,245, 203 und 161.
Analyse auf CJjHj4Oj:
berechnet: C = 79,97 H = 10,37%
gefunden: C = 80,33 H = 10,30%
Beispiel 2
3-l4-(l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenylJ-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 19,5 g = 0,0468 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-tiimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon, 12,3 g Natriumbicarbonat, 3,00 g 10% Palladium-auf-Kohle und 250 ml Äthanol wurde unter einem Wasserstoff-
20
25 3-[4-(l,l-DimethylheptyJ)-2-hydroxyphenyl]-cyclopentanon
0,54 g (47%) mit F- 61-620C (aus Pentan), aus 1,50 g = 3,83 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cydopentanon.
IR-Spektrum: (KBr) 3279, 1739, 1621 und 1577Cm"1. MS: mle 302 (M+), 283, 217, 189, 175 und 161.
Analyse auf Cj0H30O2:
berechnet: C = 79,42 H = 10,00%
gefunden: C = 79,65 H = 10,03%
3-[4-(l,l-DimethyiheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycloheptanon
795 mg (63%), F. 78-79°C (aus Penian) aus 1,60 g = 3,80 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyl]-cycloheptanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3289,1701,1621,1605 und
druck von 1 barfiir 1,5 Stunden gerührt Das Reaktions- 30 YiV crtj «„/Μ+λ ,„nii gemisch wurde dann durch Diatomeenerde mit Äthyl- Mb: mle iM (M ' una Ln' acetat filtriert, und das FiItrat wurde zu einem Feststoff eingedampft Der rohe Feststoff wurde mittels Säulenchromatografie über 280 g Kieselerdegel unter Eluu'on mit 20% Äther/Cyclohexan gereinigt, wobei ein Fest- 35 stoff erhalten wurde. DieUmkristallisation dieses Fest-
Analyse
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 79,60
H = 10,37%
H
stoffes aus wäßrigem Methanol ergab 9,1 g (62%) der Titelverbindung mit F. 87°C, hauptsächlich in der Hemiketalform.
IR-Spektrum: (KBr 3226,1629 und 1580 cm"1.
(CHCl3) 3571, 3289, 1704, 1623
1775 cm"1.
MS: mle 316 (M+), 298, 273 und 231.
Analyse auf C2iH32O2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19%
gefunden: C = 79,69 H = 9,89%
und 3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanon
in o.uantitativer Ausbeute als Öl aus 1,0 g = 2,26 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenyIpentyIoxy))-phenyl]-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 357!, 3333, 1709, 1623 und
1587 cm-'.
MS: mle 352 (M+), 206, 188 und 91.
45
Die zuvor beschriebene Arbeitsweise wurde zur Herstellung der folgenden Verbindungen jedoch unter Verwendung der geeigneten Reaktionsteilnehmer von Beispiel 1 wiederholt:
3-[4-(l,l-DimethylocryI)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
0,75 g (48%) mit F. 78-8O°C (aus Pentan) aus 2,0Og = 4,76 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIoctyl)-phenylj-cyclohexanon.
3-[4-(l,I-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-3-methylcycIohexanon
54 mg (86%) als Öl aus 80 mg = 0,19 mMol 3-[2-Benzyloxy - 4 - (1,1 - dimethylheptyl) - phenyl] - 3 - methylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3597,3390,1623 und Ϊ572 cm'1 MS: mle 330 (M+), 315, 287 und 245.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333,1709 (w), 1626 und 1577 cm-'.
MS: mle 330 (M+), 314,312,287 und 231.
Analyse auf C22H34O2:
berechnet: C = 79,95 H = 10,37%
gefunden: C = 79,97 H = 9,99%
-I
trans-3-[4-{l,I-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyI]-4-methylcyclohexanon
825 mg (99%) mit F. 62-64°C (umiristallisiert aus Pentan) aus 1,05 g = 2^0 mMol trans-S^-Benzyloxy-^ (l,l-dime&y?heptyl>pheny]]-4-methylcycIobexanon.
65 3-(4-t-Butyl-2-hydroxyphenyI)-cyclohexanon
4,22 g (58%) aus 10,0 g = 0,0298 Mol 3-{2-BenzyIoxy-4-t-butyIphenyl)-cyclohex2»on mit F. 177-178°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3279,1639 und 1592 cm-'.
MS: mle 246 (M+), 231,228,215,213,203,189,176 und 161.
230264/2ES
25 26
3-[4-(l,l-DimethyIpropyl)-2-hydroxyphenyl]- ^Spektrum: pci3) 3650,3413,1721 (schwach), 1639
cyclohexanon HRMS: mle 344,2691 (M+, C23H36O2), 326,2570 und
2,52 g (45%) aus 7,50 g = 0,0214 Mol 3-[2-Benzyioxy- 301,2168,
^^^Z^SSdOhSXm mit F· 5 3.[4-(l,l-Dimethy^
IRgSpelctrum: (CHCl3) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 und g80 ^ aus ^ITJmMol 3-[2-Benzyloxy-
MS: /n/e 260 (M+), 242, 231,217, 213 und 161. 1B W-dimethyldecyD-phenyll-cyclohexanon mitF. 78-
Ana'/se auf C17H24O2: l0 ;y u
berechnet: C = 78,24 H = 9,29% IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,1629,1616 und 1587 cm"'.
gefunden: C = 78,17 H = 9,22% HRMS: mle 358,2836 (M+, C24H38O2).
|5 3-[4-(l,l-Dimethylundecyl)-2-hydroxyphenyl]-
3-[4-(l,l-DimethyIbuty!)-2-hydroxyphenylJ- cyclohexanon
cyclohexanon ^49 g (46%) aus 4QQ g = ^66 mM(jl 3.[2-Benzyloxy-4-
0,6 g (11%) aus 7,00 g = 0,0192 Mol 3-[2-Benzyloxy-4- (l,l-dimethylundecyl)-phenyl]-cyclohexanon mit F.
(U-dimethylbutyO-phenylj-cyclohexanon mit F. 101- 72-73°C.
102°C (aus Isopropylather). 20 IR.Spektmm. (KBr) 3268> m9 und 1580 cm-!
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3401, 1724 (w), 1634 und MS: mle 372 (M+), 354, 329 und 231.
1585 cm"1. Analyse auf C25H40O2:
MS: mle 274 (M+), 256, 231 und 213, berechnet: C = 80,59 H = 10,82%
Analyse auf C,8H26O2: gefunden: C = 80,70 H = 10,84%
berechnet: C = 78,79 H = 9,55% 5
gefunden: C = 78,78 H = 9,21% 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
cyclooctanon
U,nsMHl^^^2^o,y^m- ^2 g (gl%) aus 3ß2 g = 6,95 mMol aus 3.[2.Benzyl.
4 propyicycionexanon ^ oxy.^j.djmethyiheptyij.phenylj-cyclooctanon mit
1,0 g (76%) als Öl aus 1,65 g = 3,69 mMol trans-3-[2- F. H8°C.
BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-prope- IR.S ktnIm: (CHC1} 3623 3356 1709, I629 und
n/O-cyclohexanon. 1587 cm"1
IR-Spektrum: (CHCI3)3610,3390,1718 (schwach), 1629 MS: mle 344 (M+), 329, 326, 283, 273,259 und 241.
und 1577 cm"1. AHaIySCaUfC23H36O2:
MS: mle 358 (M+), 340, 238, 273, 255, 203 und 161. berechnet: C = 80,18 H = 10,53%
gefunden: C = 79,92 H = 10,37%
3-[4-(l,l-DimethyIpentyI)-2-hydroxyphenyI]-
cyclohexanon 3-[4-{l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-methyl-
4,0 g (95%) aus 5,5 g = 0,0146 Mol 3-[2-Benzyloxy-4- 2-cycIohexen-l-on
(l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-cyclohexanon mit F. 1,15 g (70%) aus 2,10 g = 5,02 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-
124,5-125,5°C (aus Pentan). (l.l-dimethylheptyO-phsnylJ^-methyl^-cyclohexen-l-
IR-Spektrum:(CHCI3)3623,3378,1718(schwach),l634 onmitF.llPCfausDiisopropyläther-PetroIeumäther).
und 1587 cm"1. IR-Spektrum: (CHCl3) 3534, 3279, 1667, 1623 und
MS: mle 288 (M+), 245 und 231. 1567 cm"1.
Analyse auf C19H28O2: MS: mle 328 (M+), 313 und 243.
berechnet: C = 79,12 H = 9,79% Analyse auf C22H32O2:
gefunden: C = 79,32 H = 9,53% berechnet: C = 80,44 H = 9,83%
• 3° gefunden: C = 80,35 H = 9,67%
3-l4-(l,l-Dimethylhexyl)-2-hydroxyphenyl]- „■„·,,
cyclohexanon Beispiel 3
.... ... on fi w , ·> ri cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dirnethylheptyl)-phenyl]-
m quantitativer Ausbeute aus 2Og = 51 mMol 3-[2- cyclohexanol und das trans-Isomere
BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIhexyI)-phenyI]-cycIohexa- 55
non mit F. 82-83°C. Zu einer auf -40°C gehaltenen Lösung von 43,0 g =
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,1634,1616 und 1585 cm"1. O'l06 *** S-P-Benzyioxy-^-O.l-dimethylheptyl^phe-
\λ<ι-™ιο irr? nj+Λ ->»4 ·><;ό „„η--«ι nylj-cyclohexanon m500 ml Methanol und 15 mlTetra-
ΪΙ'ίΑ'η ' hydrofuranwurdenindreiPortionen8,05g = 0,212 MoI
u Xl r no At υ innno/ 60 Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch
Sunden C - WM S - 9S* ^6ffir J S"undebei ^0gerÜhrt·skhauf "1^
geiunaen. L· /y,io η y,/>/, erwärmen gelassen, und dann wurde die Reaktion durch
_...,,_. .. , ,. _. . , „ Zugabe von 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung
3-[4^1,l-Dimethylnonyl)-2-hydroxyphenyl]- abgebrochen. Dieses Reaktionsgemisch der abgebt
cycionexanon ^ chenen Reaktjon „urfe zu 1500 ml Wasser zugesetzt
2,4g (61%) aus 5,0g = IUmMoI 3-[2-BeIiZyIoXy-^ und mit drei Portionen von 450 ml Äther extrahiert. Die
(ljl-dimethylnonyo-phenylj-cyclohexanon mit F. 72— vereinigten Ätherextrakte wurden mit drei Portionen
73°C. von 100 ml Wasser und zwei Portionen von 200 ml
to
25
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockrut und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 20% Ather-Cyclohexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution erhalten wurden: 5,0 g (12%) trans-3-[2-Benzyloxy-4-( 1, l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3497,1629 und 1587 cm"1. MS: mle 408 (M+), 393, 390, 323 und 91.
Analyse auf Q3H40O2:
berechnet: C = δ2,30 Η = 9,87%
gefunden: C = 81,98 H = 9,82%
und 22,2 g (51%) cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanol mit F. 75,5-76,5°C
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3497,1629 und 1587 cm"1. MS: mle 408 (M+), 393, 390, 323 und 91.
Analyse auf C2gH40O2:
berechnet: C = 82,30 H = 9,87%
gefunden: C = 81,95 H = 9,74%
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus geeigneten Ketonen von Beispiel 1 hergestellt:
Z-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcycIohexanol
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 200 mg = 0,476 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3546,3378,1603 und 1555 cm"1. MS: mle 422 (M+), 337, 314, 299, 271 und 229.
trans,trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohexanoI
0,225 g (14%) als Öl und 1,19 g (74%) des cis,trans-Isomeren aus 1,6 g = 3,8 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l.l-dimethylheptyO-phenylj^-methyicyclohsxanon.
trans,trans:
PMR: OCDCi3 0,80 (m, endständiges-Nebenkettenmethyl und C-4-Methyl); 1,27 (s, gem Dimethyl); 3,12 (m, benzylisches lVVethin); 4,20 (m, Carbinolmethin); 5,13 (s, Benzyläthermethyien); 6,95 (m, ArH); 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,48 (bs, PhH). IR-Spektrum: (CHCl3) 3413,1616 und 1575 cm"1. MS: mle 422 (M+), 407,337,314,272,229 und 91.
cis.trans:
PMR: 5J0 1Ci3 0,70 (d, J = 6 Hz, C-4-Methyl); 0,85 (m, endständiges Nebenkettenmethyl); 1,29 (s, gem Dimethyl); 2,81 (m, benzylisches Methin); 3,75 (m, Carbinol-methin); 5,13 (s, Benzyläthermethyien); 6,93 (m, ArH); 7,15 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,43 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3390, 1618 und 1577 cm"1.
MS: mle 422, 337, 314, 272,229 und 91.
Ein Gemisch von eis- und trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclopentanol
1,1 g (85%) als Öl aus 1,32 g = 3,37 mMol 3-[2-Benzyloxy-^l.I-dimethylheptyO-phenyiJ-cyclopenlanon.
MS: mle 394 (M+), 379, 376, 309 und 91.
trans-3-[2-Bt.izyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyI]-cycloheptanol
mg (49%) und 380 mg (27%) des cis-Isomeren als Öle aus 1,40 g = 3,33 mMol3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cycloheptanon.
eis:
PMR:
0.85 (m, endständiges Nebenkettenmethyl); 1,30 (s, gem Dimethyl); 3,15 (m, benzylisches Methin); 3,90 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s, Benzyläthermethyien); 6,8-7,4 (m, ArH) und 7,45 (bs, PhH),
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3448, 1613 und 1572 cm"1.
MS. mle 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
trans:
PMR: tSfScij 0,86 (m, endständiges Methyl); I 26
(s, gem Dimethyl); 3,41 (m, benzylisches Methin):
4,10 (m, Carbinol-methin); 5,17 (s, benzylisches Methylen); 6,8-7,2 (m, ArH), 7,18 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,45 (bs, PhH).
IS-Spektrum: (CHCl3) 3534, 3390, 1613 und
1572 cm"1.
MS: mle 422 (M+), 337, 331,314,246, 229 und 91.
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanol
1,51 g (76%) und das trans-Isomere, 0,379 g (19%) als Öle aus 2,0 g = 4,52 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanon.
jT trans: PMR: <5JKCI, 1,28 (d, J = 6 Hz, Methyl); 2,68 (m. benzylisches Methylen); 3,45 (m, benzylisches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 4,30 (m, Nebenkettenmethin); 5,09 (s, Benzyläthermethyien); 6,45 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,55 (bs, ArH), 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH); 7,25 (s, PhH) und 7,45 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3448, J6I3 und 1590 cm"1.
MS: mle 444 (M+), 298, 280,190 und 91.
eis:
PMR: ^Ci3 1,25 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,0 (m,
benzylisches Methin); 3,77 (m, Carbinol-methin); 4,38 (m, Nebenketten-methin); 5,10 (s, Benzyläthermethin); 6,50 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,58 (bs, ArH); 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH); 7,32 (s, PhH) und 7,43 (s, PhH).
IR-Spektram: (CHCl3) 3571, 3390, 1613 und
1587 cm"1.
MS: mle 444 (M+), 298,190 und 91.
cis^-P-Benzyloxy-^l.l-dimethyloctyQ-phenyl]-cyclohexanol
1,35 g (45%) und das trans-Isomere, 0,34 g (ll%) aus 3,00 g = 7,14 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyloctyl)-phenyl]-cyclohexanon und 0,90 g (30%) eines cis.trans-Gemisches.
40 trans:
PMR: <5™α3 0,87 (m, endständiges Nebenkeaenmethyl); 1,25 (s, gem Dimethyl); 3,50 (m, benzyli-
sches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8-7,6 (m, ArH und PiiH). ,
IR-Spektrum: (CHCl3) 3497,1623 und 1582 cm"1. MS: m/e 411 (M+) und 323.
eis:
PMR: <5j£!!i, 0,85 (m, endständigss Nebenkettenmethyl); 1,25 (s, gem Dimethyl); 3,10 (m, benzylisches Methin); 3,75 (m, Carbinol-methin); 5,12 (s, Benzyläthermethylen); 6,91 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,91 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3425, 1618 und 1577 cm'1.
MS: m/e 411 (M+) und 323.
cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanol
7,18 g (59%) und das trans-Isomere, 1,33 g (11%) und 1,5 g (12%; eines Gemisches aus eis- und trans-Isomeren aus 12,0 g = 0,0357MoI 3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cy«-/ohexanon.
eis:
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexano'r
4,16 g (52%) sowie 0,88 g (11%) des trans-lsomeren und 0,49 g (6,1%) eines Gemisches aus eis- und translsomeren als Öle aus 8,0 g = 0,022 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexanon.
10 PMR:
F. 78-79°C (aus Hexan).
PMR: <5jSci31,30 (s, t-Butyl); 3,10 (m, benzylisches Methin); 3,72 (m, Carbinol-methin); 5,12 (s, Benzyläthermethylen); 6,97 (d, J = 2Hz, ArH); 6,97 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,40 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3472, 1621 und 1582 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 323, 320, 230, 215 und 91. Analyse auf C23H30O2:
berechnet: C = 81,61 H = 8,93% gefunden: C = 81,79 H = 8,77%
trans:
PMR: <5£>ci, 1,23 (s, t-Butyl); 3,50 (m, benzylisches Methin); 4,20 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, Benzyläthermethylen) und 6,8-7,4 (m, ArH und PhH). IR-Spektrum: (CHCIj) 3650, 3472, 1626 und 1587 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 323,320, 230 und 91.
cis-3-[2-B enzyloxy-4-( 1,1 -dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanol
6,3 g (78%) und 1,0 g (12%) des trans-lsomeren als Öle aus 8,0 g = 0,0229 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylpropyl)-phenyl]-cyclohexanon.
: <5cdci, 0,80 (m, endständiges Methyl); 1,23 (s, gem Dimethyl); 3,05 (m, benzylisdrss Methin); 3,70 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, Benzyläthermethylen); 6,86 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,86(dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,35 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CDCl3) 3623, 3448, 1621 und 1582 cm-1.
MS: m/e 366 (M+), 351,348, 323, 258,215 und 91.
20 trans:
PMR: <5$!α3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,22 (s, gem Dimethyl); 3,40 (m, benzylisches Methin); 4,18 (m, Carbinol-methin); 5,09 (s, Benzyläthermethylen); 6,86 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,86 (dd, J = 8 und
2 Hz, ArH); 7,11 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,39 (m, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3472, 1623 und 1585 cm-'.
MS: m/e 366 (M+), 351,348,323,258,215 und 91.
trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cis-4-(2-propenyl)-cyclohexanol
1,9 g (13%) und 7,3 g (51%) des cis-3,trans-4-Isomeren als Öle aus 14,3 g = 32,1 mMol tfans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohe- xanon. Die Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel mit 2:1 Pentan: Äther war: das trans-3,cis-4-Isomere der Titelverbindung als Öl und anschließend das cis-3,trans-4-Isomere.
trans-3,cis-4-Isomeres:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3559,3401,1639,1608 und 1567 cm-'.
MS: m/e 448 (M+), 433, 430, 363, 406 und 91. PMR: <5™ci 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,25 (s, gem Dimethyl); 3,30 (m, benzylisches Methin); 4,12 (m, Carbinol-methin); 4,6-5,0 (m,. Vinyl H); 5 06 (s, benzylisches Methylen); 5,2-6,1 (m, Vinyl H); 6,82 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,82 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,07 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (bs, Ph).
eis:
PMR: öSoh 0,67 (t, J = 7Hz, endständiges Methyl); 1,26 (s, gem Dimethyl); 3,05 (m, benzylisches Methin); 3,75 (m, Carbinol-methin); 5,15 (s, Benzyläthermethylen); 6,92 (d, J = 2, ArH); 6,92 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,17 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,42 (bs, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3344, 1626 und 1587 cm-'.
MS: mfe 352 (M+), 337,334, 323,244,215 und
trans:
IR-Spektrum-. (CHCI3) 3636,1626 und 1587 cm'1. MS: m/e 352 (M+), 337,334,323,244,215 und cis-S.trans-^Isomeres:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3401,1639,1610 und 1572 cm-'.
MS: m/e 448 (M+), 406, 363 und 91.
PMR: OCDCi3 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s gem Dimethyl); 2,90 (m, benzylisches Methin);
3,73 (m, Carbinol-methin); 4,6-5,1 (m, Vinyl H); 5 02 (s, benzylisches Methylen); 5,3-6,3 (m,
Vinyl H); 6,75 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,75 (dd, J =
und 2 Hz, ArH); 6,99 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,25 (bs, Ph).
cis-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-diniethylheptyl)-phenyI]-trans-4-(2-butenyl)-cyclohexanoI
495 mg (82%) sowie 105 mg (18%) des trans-3,cis^t-Isomeren aus 600 mg = 1,30 mMol trans-3-[2-Benzyl-
oxy-4-(l.l-dimethylheptyI)-phenyl]-(2-butenyl)-cycIohexanon. Das trans-3,cis-4-Isomere wurde zuerst eluiert
trans-3,cis-4-Isomeres:
MS: mle 462 (M+), 447,444,377 und 91.
cis-3,trans-4-Isomeres:
IR-Spektruin: (CHCI3) 3610, 3448, 1618 und 1577 cm"1.
MS: mle 462 (M+), 447,444, 377 und 91.
cis-3-{2-BerizyIoxy-4-(I,l-dimethylheDtyI)-phenyl]-trans-4-(2-pentenyl)-cycIohexanol
sowie das trans-3,cis-4-Isomere aus 497 mg = 1,04 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyl]-4-(2-pentenyl)-cyclohexanon· In der Reihenfolge der Elution wurden erhalten: 84 mg (17%) des trans-3,cis-4-Isomeren (Rf = 0,26, Kieselerdegel, 33% Äther-Fentan) und 363 mg (73%) des cis-3,trans-4-Isomeren (Rf = 0,13, Kieselerdegel, 33% Äther-Pentan).
cis-3-[2-Bpnzyloxy-4-(l,l-dimethyIpentyI)-phenyI]-cyclohexano!
5,0 g (83%) sowie 0,60 g (10%) des trans-Isomeren als Öle aus 6,0 s = 58 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethylpentyl)-phenyl]-cyclohexanon.
trans:
JR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3497, 1623 und 1582 cm"1.
MS: mle 380 (M+).
PMR: OCDCi3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,24
(s, gem Dimethyl); 3,5 (m, benzylisches Methin); 4,20 (m, Carbinol-methin); 5,09 (s, benzylisches Methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH).
j 0,80 (m, endständiges Methyl); 1,27 (s, gem Dimethyl); 3,42' ' beozylischesMethin), 4,12 (m, Carbinol-meth ; 5,02 (s, benzylisches Methylen); 6,83 (m, Arfc 7,04 (d, J = 8 Hz, ArH) und 734 (bs, ArH).
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylnonyl)-phenyI]-cyclohexanol
5,0 g (59%) sowie 1,0 g (12%) des trans-Isomeren als Öle aus 8,5 g = 19,6 mMol 3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyhionyl)-phenyl]-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und
1577 cm"1.
MS: mle 436 (M+).
PMR: öj$lh 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,04 (m, benzylisches Methin); 3,67 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, be-zylisches Methylen); 6,87 (dd, 1 = 8 und 2 Hz, ArK); 6,87 (d, J = 2 Hz, ArH) und 7,05-7,45 (m, ArH und Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCI3) 3610, 3448, 1618 und
1575 cm"1.
MS: mle 436 (M+).
PMR: <Sgg,3 0,82 (rc, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,42 (m, benzylisches Methin); 4,16 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, benzylisches Methylen) und 6,7-7,5 (m, ArH und Ph).
cis-S-^-Benzyloxy-^l.l-dimethylundecyty-phenyl]-cyclohexanol
3,5 g (50%) sowie 1,0 g (14%) des trans-Isomeren als Öle aus 7,00 g = 1,50 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylundecyO-phenylJ-cyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,1621 und 1580 cm"1. MS: mle 380 (M+).
PMR: öj%h} 0,75 (m, endständiges Methyl); 1,14 (s, gem Dimethyl); 2,90 (m, benzylisches Methin); 3,52 (m, Carbinol-methin); 4,80 (s, benzylisches Methylen); 6,49 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,49 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,72 (d, J = 8 Hz, ArH) und 6,96 <bs, Ph).
cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhexyl)-phenyl]-cyclohexanol
3,0 g (43%) und 660 mg (9%) des trans-Isomeren als Öle aus 7,0 g = 17,9 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylhexyO-phenyll-eyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1618 und 1575 cm"1.
WO. /_ IdA /\J+\
PMR: Jcdcij 0.82 (m, endständiges Methyl); 1,22 (s, gem Dimethyl); 3,07 (m, benzylisches Methin); 3,70 (m, Carbinol-methin); 5,08 (s, benzylisches Methylen); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,12 (d,J = $ Hz, ArH) und 7,37 (bs, Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 7448, 1618 und 1577 cm"1.
MS: mle 394 (M+).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3448, 1621 und
1582 cm"1.
MS: mle 464 (M+).
PMR: <y£g!,3 0,95 (m, endständiges Methyl); 1,33
(s, gem Dimethyl); 3,09 (πι, benzyüsches Methin}; 3,70 (m, Carbinol-methin); 5,20 (s, benzylisches Methylen); 6,99 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,22 (d, I = RHz-, ArH) und 7,50 (bs, PhH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3534 (breit), 1618 und
1577 cm"'.
MS: mle 464 (M+).
PMR: 011AIu 0,85 (m, endständiges Methyl); 1,22 (s, gem Dimethyl); 3,48 (m, benzylisches Methin); 4,17 (m, benzylisches Methin); 5,08 (s, benzylisches Methylen) und 6,75-7,55 (m, ArH und PH).
cis-3-[2-Benzyloxy-4-{l,I-dimethyldecyl)-phenyl]-cyclonexanoi
2,66 g (59%) sowie 0,36 g (8%) des trans-Isomeren als Öle aus 4,5 g = 10,0 mMol 3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyldecylj-phenylj-cyclohexanon.
IR-Sp'jktrum: (CHCl3) 3704, 3571, 1639 und
1597 om"1.
MS: mle 450 (M+).
PMR: (5ΐρ,3 0,86 (m, endständiges Methyl); 1,25
(s, gem Dimethyl); 3,08 (m, benzylisches Methiri);
230264/266
3,74 (m, Carbinolmethin); 5,08 (s, benzyliscfaes Methylen); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,88 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,12 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,37 (bs,Ph).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623, 3448, 1616 und 1577 cm1.
MS: mle 450 (M+).
PMR: öBfei, 0,82 (m, endständiges Methyl); 1,22
(s, gem Dimethyl); 3,53 (m, benzylisches Methin); 4,22 (m, Carbinol-methin); 5,02 (s, benzylisches Methylen) und 6,8-7,6 (m, ArH und Ph).
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-diniethyIheptyl)-phenyI]-cyclooctanol
1,36 g (19%) sowie 4,12 g (59%) des trans-Isomeren als Öle aus 7,0 g = 16,1 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyiheptyn-phenyii-cyclooctanon.
IR-Spektrum: (CHCl3).
MS: mle 436 (M+), 421,418,351,328,300,243 und 91. tTMR: (JS)Ci3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,28 (s, gem Dimethyl); 3,19 (bm, benzylisches Methin); 3,89 (bm, Carbinol-metfein); 5,10 (s, benzylisches Methylen); 6,83 (m, ArH); 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,38 (m, Ph).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610,3390,1626 und 1575 cm"1. MS: nie 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse auf C2IH34O2:
berechnet: C = 79,19 H = 10,76%
gefunden: C = 78,82 H = 10,43%
Z-3-{4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-bydroxvpheny!]-3-methylcycIohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 90-910C (umkristallisiert aus Peiroläiher) aus 180 mg = 0,246 πιΜοί Z-3-[2-Ben2yloxy-4-0,1 -dimethylheptyl) -phenyIJ-3-methyI-cyclohexanol.
IR-Spektnim: (CHCl3) 3597,3333,1605 und 1570 cm"1. MS: mle IT>1 (M+), 314, 299, 286,271, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,45
gefunden: C = 79,24
H = 10,92%
H = 10,64%
trans,trans-3-{4-(l,l-DimethyIheptyl)-2-i!ydroxyphenyij-4-meihyicyriohexanoi
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3).
MS: mle 436 (M+), 421,418,351,328,243 und 91. FMR: <585ci3 0,83 (m, endständiges Methyl); 1,28 (s, gem Dimethyl); 3,4 (bm, benzylisches Methin); 3,9 (m, Carbinol-methin); 5,10 (s, benzylisches Methylen); 6,85 (m, ArH); 7,08 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7.36 (m, Ph).
Beispiel4
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphi!nyl]-cyclohexanol
Ein Gemisch aus 22..0 g = 0.0539 Mol cis-3-T2-Benzyloxy - 4 - (1,1 - dimethylheptyl) - phenyl] - cyclohexanol, 12,0 g Natriumbicarbonat und 2,0 g 10% Palladium-auf-Kohle wurde unter 1 bar Wasserstoff Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 13,2 g (77%) des Titelproduktes mit F. 109-1100C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610,3356,1626 und 1582 cm"1. MS: mle 318 (M+), 300, 233 und 215.
Analyse auf C21H34O2:
berechnet: C = 79,19 H = 10,76%
gefunden: C = 78,96 H = 10,59%
Unter Befolgung der zuvor angegebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern von Beispiel 3 hergestellt:
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
2,47 g (71%) mit F. 124-125°C (aus Penian), hergestellt aus 4,50 g = 0,011 Mol trans-3-{2-Benzyloxy-4-(!,!-dimethylheptylj-phenylj-cyclohexanol.
in Quantitativer Ausbeute mit F. 134-135°C (aus Pentan), hergestellt aus 190 mg = 0,450 mMol trans,trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyIJ-4-methyI-cyclohexanol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3333,1626 und 1575 cm"'. MS: mle 332 (M+), 317, 314, 247, 233 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92%
gefunden: C = 79,13 H = 10,68%
cis,trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyI]-4-methylcyclohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 150-1510C (aus Pentan), hergestellt aus 1,15 g = 2,72 mMol cis,trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(I,l-dimethylheptyI)-phenyl]-4-methyI- cyclohexanol.
IR-Spektmm: (CHCI3) 3571, 3333, 1621, 1605 und 1580 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 272, 247, 233 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 K = 10,92%
gefunden: C = 79,15 H = 10,72%
cyclopentanol
464 mg (55%) sowie 228 mg (27%) des trans-Isomeren als Öle aus 1,10 g = 2,79 mMol eines Gemisches aus cis- und trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclopentanol.
eis:
PMR: <5cdci3 0.83 (m„ endständiges Nebenketten-Methyl); 1,24 (s, gem Dimethyl); 3,2 (m, benzylisches Methin); 4,52 (m, Carbinol-methin); 6,75 (ad, J = 8 und 2Hz1 ArK); 6,SI (bs, übcrlaypt δ 6,75, ArH) und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH).
ω IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3300, 1623 und 1567 cm"1.
MS: mle 304 (M+), 286, 219, 201 und 159.
trans:
PMR: dcDcit 0,83 (m, endständiges Nebenketten-Methyl): 1,27 (s, gem,Dimethyi); 3,60 (m, benzylischesMethin); 4,55 (m, Carbinol-methin); 6,78 (bs, überlappt δ 6,88, ArH); 6,88 (dd, J = 8 und 2 Hz,
ArH) und 7,10 (d, J = 8 Hz, ArH). IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1621 und 1575 cm-1.
MS: mle 304 (M+), 286, 219 und 201.
transO-^U-DimeAylheptyD^-hydroxyphenyl]-cycloheptanol
in quantitativer Ausbeute mit F. 55-570C aus 695 mg = 1,64 mMoI trans-3-[2-BenzyIoxy-4-{l,l-dimethyIheptyl)-phenyl]-cycloheptanol.
IR-Spektrum: (CHCIjJ 3333,1621 und 1570 cm"1.
MS: mle 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,68 H = 10,62%
cis-3-{4-{l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycloheptanol
-in quantitativer Ausbeute mitF. 103-1040C (umkristalzlisiert aus Pentan) aus 380 mg = 0,900 mMol cis-3-[2- ^enzyloxy^-il.l-dimethylheptyty-phenylj-cyclohepta- :nol.
JlR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3311, 1621, 1605 und 1580 cm"1.
^MS: mle 332 (M+), 314, 247 und 229. -Analyse auf C22H35O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,39 H = 10,72%
20
25
30 trans-3-{4-(l,l-Dimethyloctyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
0,195 g (100%) als Öl aus 246 mg = 0,582 mMol trans-S-li-Benzyloxy-^l.l-dimethylcotylhphenyq-cyclohexanol.
F. 94-95°C (aus Petroläther).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3650,3436,16'9 und 1582 cm"1. MS: mle 332 (M+), 314, 233 und 215. Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,34 H = 10,55%
cisO^-t-Butyl^-hydroxyphenylJ-cycIohexanol
3,99 g (77%) aus 7,Ig = 0,021 Mol cis-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanol.
F. 177-178°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3484, 3268, 1634 und 1592 cn \ MS: mle 248 (M+), 233,230,215,187,176,173 und 161. Analyse auf C16H25O2:
berechnet: C = 77,37 H = 9,74% gefunden: C = 77,00 H = 9,54%
cis-3-[2-Hydroxy-4-(2<5-phenylpen?yIoxy))-phenyI]-cyclohexanol
in quantitativer Ausbeute mit F 80-°4°C (Pentan) aus 1,45 g = 3,27 mMol cis-3-[2-Benzyloxy4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cyclohexanol.
3R-Spektrum: (CHCl3) 3597,3333,1623 und 1597 cm"1. £MS: mle 354 (M+), 336, 208, 190 und 91. -^Analyse auf C23H30O3:
"--= berechnet: C = 77,93 H = 8,53% :; gefunden: C = 77,95 H = 8,31%
trans-3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyljcyclohexanol
241 mg (90%) mit F. 65-700C (Pentan) aus 0,355 g = 0,754 mMol trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(2-(5-phenylpentyloxy))-phenyl]-cydohexanol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597,3378,1629 und 1587 cm"1. MS: mle 354 (M+), 336, 208, 190 und 91. Analyse auf C23H30O3:
berechnet: C = 77,93 H = 8,53% gefunden: C = 77,53 H = 8,40%
35 trans-3-(4-t-Butyl-2-hydroxyphenyl)-cyclohexanoI
τ 0,725 g (99%) aus 1,25 g = 2,96 mMol trans-3-(2-Benzyloxy-4-t-butylphenyl)-cyclohexanoL
F. 136-137°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,3401,1626 und 1575 cm"1. MS: mle 248 (M+), 233, 230, 215, 187 und 173. Analyse auf Ci6H24O2:
berechnet: C = 77,37 H = 9,74% gefunden: C = 77,34 H = 9,49%
40
45
50
55
cyclohexanol
0,725 g (68%) aus 1,36 g = 3,22 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-Ojl-dimethyloctyty-phenylj-cycIohexanoI. F. 100-1010C (umkristallisiert aus Hexan).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3571,3333,1626 und 1582 cm"1. MS: mle 332 (M+), 314, 233 und 215. Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92% gefunden: C = 79,85 H = 11,03% cis-3-[4-(l,l-Dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
1,45 g (32%) aus 6,1 g = 0,0173 Mol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIpropyl)-phenylJ-cyclohexanoI. F. 166-167°C (aus Isopropyläther).
IR-Spektrum: (KBr) 3509, 3279,1629 und 1592 cm"1. MS: mis 262 (M+), 247, 244, 233 und 215.
trans-3-[4-(l,l-Dimethylpropyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
0,50 g (68%) aus 1,0Og = 2,84 mMol trans-3-[2-Benzylory^-il.l-dimethylpropyO-phenylJ-cyclohexanol. F. 124-125°C (aus Isopropyiäiher).
IR-Spektrum: (CHCi3) 3636,3413,1639 und 1585 cm"1. MS: mle 262 (M+), 247, 244, 233 und 215. Analyse auf CnH26O2:
berechnet: C = 77,B2 H = 9,99°4
gefunden:" C = 77^51 H = 9^87%
cis-3-[4 i l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
1,9 g (74%) aus 3,39 g = 9,26 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-O.l-dimethylbutyty-phenylj-cycIohexanol. F. 138-139°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (KBr) 3509, 3279, 1629 und 1592 cm'1. MS: mle 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
—- cis-3-[4-(l,l-Diniethyihs.i: -yl)-2-hydroxyphenyl]-i=z trans-i-propyi-cyclohexanol
Erz 550 mg (74%) aus 930 mg = 2,07 mMol ch-3-[2-Een- ^zyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-trans-4-(2-prorz:penyl)-cyclohexanol.
-UT. 126°C (aus Pentan).
=IR-Spektrum: (CHCl3) 3597,3390,1629 und 1575 cm"1. ■-zzMS: m/e 360 (M+), 345, 342, 275 und 257. ^Analyse auf C24H40O2:
— berechnet: C = 79,94 H = 11,18% :::=" gefunden: C = 79,85 H = 10,95%
r=tjans-4-Butyl-cis-3-[4-(l,l-dimethylheptyl)-2-hydroxyzz: phenylj-cyclohexanol
35
zzz 322 mg (80%) aus 500 mg = 1.0S mMol cis-3-[2-Ben-5:Ezzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenylJ-trans-4-(2-bute- =nyl)-cyclohexanol.
~F. 131°C (aus Pentan).
=IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3356,1629 und 1587 cm"1. ~zMS: mle 374 (M+), 356,302, 289,272,271,257,247,233, __317, 187 und 161.
trans^-Pentyl-cis-S-K-O.l-dimethylheptylH-hydroxy- '- phenylj-cyclohexanol
225 mg (76%) aus 363 mg = 0,762 mMol cis-3-[2-Eenzyloxy-4-(l,l-dimethylhepty!)-phenyl]-trans-4-(2-pen- tenylj-cyclohexanol.
F. 135-1360C.
vauD I uiuui laOyixjpyl 38
trans-3-[4-{l,l-Dimethylbutyl)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
0,45 g (87%) als Öl aus 0,700 g = 1,91 mMoI trans-3-[2-Benzyloxy-4-(I,l-dimethylbutyl)-phenyl]-cyclohexa- nol.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1629 und 1575 cm"1. MS: mle 276 (M+), 261, 258, 233 und 215.
trans-3-[4-(l,l-DimethyIheptyl)-2-hydroxyphenyI]-cis-4-propyl-cyclohexanoI
626 mg (78%) aus 1,0 g = 2,23 mMol trans-3-[2- Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-ds-4-(2-propenyl)-cyclohexanol,
F. 92-94°C.
IR-Spekrrum: (CHCl3) 3623,339ύ, 1^29 u : 1578 cm"1. Analyse EUfC24H40O2:
berechnet: C = 79,94 H = 1! S.L gefunden: C = 80,10 H = : ,,ö9%
45
cis-3-[4:(l,l-DimethylpentyI)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
2,5 g (60%) aus 5,5 g = 0,0144 MoI cis-3-[2-Benzyloxy^-O.l-dimethylpentylJ-phenylJ-cyclohexanol.
55
60
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,339O11631 und 1592 cm"1. MS: mle 290 (M+), 272, 233 und 215. Analyse auf C^H30O2:
berechnet: C = 78,57 H = 10,41% gefunden: C = 78,76 H = 10,11%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylpentyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
385 mg (78%) aas 640 mg = 1,68 mMol trans-3-[2-Bcnzyloxy-^lJ-dimetiiylpentyty-phenyll-cyclohexanoL F. 114-115°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1631 und 1577 era"'. MS: m/e 290 (M+), 272, 233 und 215. Analyse auf C19H50O2:
berechnet: C = 78,57 H = 10,41% gefunden: C = 78,38 H = 10,10%
cis-3-[4-(l,I-Dimethylhexyl)-2-bydroxyphenyl]-cyclohexanoi
2,3 g (99%) aus 3,00 g = 7,71 mMol cis-3-[2-BenzyI-oxy-^l.l-dimethylhexyty-phenyll-cyclohexanol. F. 98-1000C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3367,1626 und 1587 cm"1. MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215. Analyse auf C20H32O2:
berechnet: C = 78,89 H = 10,59% gefunden: C = 78,57 H = 10,46%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylhexyl)-2-hydroxyphenyI]-cyclohexanol
440 mg (86%) aus 660 mg = 1,68 n·':Joltrans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dinmethylhexyl)-phenyi]-i*yclohexanol. F. 113-114°C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1631, 1616 und
1580 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 286, 233 und 215.
HRMS: 304,2419 (C20H32O2).
cis-3-[4-(l,l-D!methylnonyl)-2-liyfiroxyphcnyl]-cyclohexanol
4,0 g (100%) aus 5,0 g = 1,15 mMol cis-3-[2-Benzyloxy-^l.l-dimethylnonylVphenylJ-cycIohexanol. F. 82-83°C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCI3) 3650,3390,1637 und 1597 cm"1. MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215. Analyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,71 H = 11,14%
trans-3-[4-(l,l-Dimethylnonyl)-2-hydroxyphenylJ-cyclohexancl
709 mg (89%) aus I5OO g = 2,29 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylnonyl)-phenyl]-cyclohexanoL F. 69-700C (Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1631, 1618 und 1582 cm"1.
MS: m/e 346 (M+), 328, 233 und 215.
Anaiyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,11 H = 10,86%
cis-3-[4-(l,!-Dimethyldscyl)-2-hydroxyphenyl]-cyciohexanoi
2,02 g (98%) aus 2,6 g = 5,78 mMol cis-3-[2-Benzyloxy-4-(l, l-dic ethyldecyO-phenylj-cyclohexanol. F. 93-94°C (Fentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1629 und 1587 cm'1. MS: m/e 360 (M+), 342, 288, 233 und 215. Analyse auf C24H40O2:
berechnet· C = 79,94 H = 11,18% gefunden: C = 80,12 H = 11,39%
39
trans-3-[4-(l,i-Dimethyldecyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol
130 mg (45%) aus 360 mg = 0,80 mMol trans-3-[2-Benzyloxy^^l.l-dimethyidecyO-phenylJ-cyclohexanol, F. 76-770C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3425, 1631, 1616 und
1580 cm"1.
MS: m/e 360 (M+), 342, 233 und 215.
Analyse auf C24H40O2:
berechnet: C « 79,94 H = 11,18% gefunden: C = 80,20 H - 11,27%
cisO-H-d.l-DimethylundecyO^-hydroxyphenyljcyclohexanol
2,39 g (85%) aus 3,5 g = 7,54 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^-d.l-dimethylundecyO-phenylJ-cyclohexanol. F. 85-86°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3390,1634 und 1592 cm'1. MS: m/e 374 (M+), 356,233 und 215. Analyse auf C2JH42O2:
berechnet: C = 80,15 H = 11,30% gefunden: C = 80,00 H = 11,48%
transO-^-il.l-DimethylundecyO^-hydroxyphenylJ-cyclohexanol
487 mg (60%) aus 1,00 g = 2,16 mMol trans-3-[2-Benzyloxy^M-dimethylundecyty-phenyq-cyclohexanol. F. 73-74°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3413,1637 und 1585 cm"'. MS: m/e 374 (M+), 356,233 und 215. Analyse auf C25H42O2:
berechnet: C = 80,15 H = 11,30% gefunden: C = 80,11 H = 11,16%
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclooctanol
0,793 g (73%) aus 1,36 g = 3,11 mMol cis-3-[2-Benzyloxy^l.l-dimethylheptyO-phenylJ-cyclooctanol. F. 89-900C (aus Pentan).
MS: m/e 346 (M+), 328, 261 und 243. Analyse auf C23H38O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,90 H =10,89%
trans-3-{4-(l,l-DimeÜiyIheptyl)-2-hydroxyphenyJ]-cyclooctanol
2,62 g (83%) aus 4,0 g = 9,i7 mMol trans-3-[2-Benzyloxy4-{l,l-d!methylheptyl)-phenyl]-cyclooctanol. F. 76-77°C (aus Pentan).
MS: m/e 346 (M+), 328,261 und 243. Analyse auf C23H34O2:
berechnet: C = 79,71 H = 11,05% gefunden: C = 79,81 H = 10,86%
Beispiel 5
3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyIJ-cyclohex-2-enon
Eine Lösung von 3,89 g = 10 mMol 2-(3-Benzyloxy-4-bromphenyI)-2-methyIoctan in 10 ml Tetrahydrofuran wurde langsam zu 360 mg = 14,4 mMol Magnesiummetall mit einer Korngröße von 0,18 bis 0,21 mm gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 00C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde langsam eine Lösung von 1,40 g = 10 mMol S-Äthoxy-^-cyciohexen-l-on in 3 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 ml 1N Schwefelsäure und Erhitzen auf einem Dampfbad für 30 Minuten abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und zu 200 ml Äther-200ml Wasser zugegeben. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromatografie über 170 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther: Pentan gereinigt, wobei 2,5 g (54%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1667, 1610 und 1558 cm1.
MS: m/e404 (M*), 319, 313 und 91.
In ähnlicher Weise wurden 4,12 g (77%)
3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohex-2-enon
in Form eines Öls unter Verwendung von 1,98 g = 12,9 mMol S-Äthoxy-o-methyW-cycIohexen-l-on, 0,61 g = 25,7 mMol Magnesium und 5,0 g = 12,9 mMol 2-(3-Benzyioxy-4-bromphenyl)-2-methyloctan hergestellt.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1667, !613 und 1565 cm'1.
MS: m/e 418 (M+), 400,385, 333,3?.7, 299,291 und 91.
Beispiel 6
3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methylcyclohexanon
Zu einer auf - 100C bis -5°C gehaltenen Lösung von w 4,Yl mMol Dimethylkupferlithium in 10 ml Tetrahydrofuran wurden langsam 5,60 g = 1,39 mMol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-r.yclohex-2-enon in 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt und dann zu 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung und 100 ml Äther gegeben. Nach einem lOminütigem Rühren wurde das Reaktionsgemäsch mit der abgebrochenen Reaktion mit 200 ml Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels präparativer Schichtchromatografie auf drei Kieselerdegelplatten von 20 cm X 20 cm x 2 mm unter Elution mit 2:1 Cyclohexan: Äther gereinigt, wobei 282 mg (48%) (höherer Rf-Wert) der Titelverbindung als Öl sowie 211 mg (36%) (niedrigerer Rf-Wert) an 3-{2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyihepiyI)-phenyl]-l-methylcycIohex-2-enl-ol als Öl erhalten wurden.
Titelverbindung:
m-Spektnim: (CHCl3) 1704, 1610,1565 cm"1.
MS: m/e 420 (M+), 405,377, 335 und 329.
Beispiel 7
3-i4-0,l-DimethyIheptyI)-2-hydroxyphenyl]-cycIohex-2-enon
Ein Gemisch aus 400 mg = 0,988 mMol 3-[2-BenzyI-oxy^-il.l-dimethylheptyty-phenyO-cyclohex^-enon
230 254/265
und 20 mg 5% Paliadium-auf-Kohle wurde unter 1 bar Wasserstoffdruck 30 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Diatomeenerde mit Äther filtriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft Der rohe Feststoff wurde aus Petroläther umkristallisiert, wobei 110 mg (35%) der Titelverbindung mit F. 122-1230C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (KBr) 3448,1634,1608 und 1565 tm'1, MS: m/e 314 (M+), 299 und 229. Anaij ae auf C2|H3gO2:
berechnet: C = 80,21 H = 9,62% gefunden: C = 80,23 H = 9,46%
Beispiel 8 a) 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 7,0 g = 33,0 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon in 100 ml Methanol und 15 ml Trimethylorthoformiat wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3 Stunden ohne Kühlung gerührt, dann wurde die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen gelassen, die Reaktion wurde dann durch Zugabe von überschüssigem, festem Natriumbicarbonat abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser-250 ml Äther aufgelöst Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der ölartige Rückstand wurde aus Äther-Pentan kristallisiert, wobei 5,74 g (77%) der Titelverbindung mit F. 129-130°C erhalten wurden.
IR-Spektrum: (KBr) 3289,1629,1613 und 1597 cm"1. MS: m/e 220 (M+), 205, 203, 188, 177, 161 und 136. Analyse auf C13H]6O3:
berechnet: C = 70,89 H = 7,32% gefunden: C = 70,79 H = 7,34%
b) 3-I2-Hydroxy-4-{4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
Ein Gemisch aus 5,03 g = 22,8 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal, 10,1 g = 72,3 mMol wasserfreiem Kaliumcarbonat und 6,12 g = 26,8 mMol 4-Phenylbutylmethansulfonat in 25 ml N,N-Dimethylformamid wurde auf 85-1000C für 4 Stunden erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 200 ml Wasser-200 ml Äther zugesetzt Der Ätherextrakt wurdv, zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2 :1 Pentan: Äther gereinigt, wobei 7,4 g (92%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1623 und 1590 cm"1. MS: m/e ISl (M+) und 91.
Analyse auf C23H21O3:
berechnet: C = 78,37 H = 8,01% gefunden: C = 78,34 H = 8,07%
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise jedoch unter Verwendung des geeigneten Mesylatderivates statt des 4-PhenyIbutyI-methansulfonates hergestellt:
S-ß-Hydroxy^-^-heptyloxyJ-phenylJ-cyclohexanonmethylketal
6,13 g (75%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-DihydroxyphenyO-cycioheXaron-methylketal und 6,2 g = 32,3 mMol (2-Heptyl)-methansulfonat.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1637 und 1600 cm"1. MS: m/e 318 (M+), 286, 274, 220, 204 und 178.
3-[2-Hydroxy-4-(2-octyloxy)-phenyl]-cyclohexanonmethylketal
5,03 g (58%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 7,3 g = 35,1 mMol (2-Octyl)-methansulfonat.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1600 cm"1. MS: m/e 332 (M+), 300, 289, 272 und 220.
3-[2-Hydroxy-4-(2-nonyloxy)-phenyl]-cyclohexanonmethylketal
5,23 g (59%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 7,9 g = 35,5 mMol (2-Nonyl)-methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1634 und
MS: m/e 346 (M+), 314, 220, 188 und 161.
3-[2-Hydroxy-4-(2-(4-phenyl)-butoxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
5,1 g (56%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 8,0 g = 35,0 mMol 2-(4-Phenylbutyl)-methansulfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1639 und 1603 cm MS: m/e 352 (M+), 320, 220 und 188.
-i
3-[2-Hydroxy-4-(2-(6-phenyl)-hexyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal
5,3 g (4%) als Öl aus 5,7 g = 25,9 mMol 3-(2,4-Dihydroxyphenyl)-cyclohexanon-methylketal und 9,0 g = 35,5 mMol 2-(6-Phenylhexyl)-methansuIfonat
IR-Spektrum: (CHCl3) 1634 und 1597 cm'1. ,. MS: m/e 380,2342 (M+, C25H32O3), 220,1088, 188,0986 und 177,0550.
Beispiel 9
3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyIo3:y)-phenyl]-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 6,8 g = 19,3 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon-methylketal, 100 ml 2 N Salzsäure und 60 ml Dioxan wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 300 ml Äther-500 ml gesättigter Natriumchloridlösung zugegeben. Der Ätherextrakt wurde jeweils einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 1:1 Äther: Cyclohexan gereinigt, wobei 6,4 g (98%) derTitelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333,1718 (w), 1626 und 1595 cm""'.
MS: m/e 388 (M+), 320,310, 295, 268 und 91.
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus den entsprechenden Ketalen von Beispiel 8b hergestellt:
3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,7 g (82%) als Öl aus 6,0 g = 18,8 mMol des entsprechenden Methylkeials.
IR-Spektrum: (CFICl3) 3636,3390,1724 (schwach), 1639
und 1600 cm"1.
MS: m/e 304 (M+), 206,188, 171, 163 und 137.
3-[4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,1 g (85%) als Öl aus 5,0 g = 15,0 mMol des entsprechenden Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3378,1721 (schwach), 1631
und 1595 cm"1.
MS: m/e 318 (M+), 206, 188, 178 und 163.
20
25
3-[4-(2-NonyIoxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,35 g (89%) als Öl aus 5,1 g = 14,7 mMol des entsprechenden Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3584,3367,1709 (schwach), 1626
und 1587 cm"1.
MS: m/e 332 (M+), 206, 187 und 171. "
3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
3,8 g (79%) aus 5jO g = 14,2 mMol des entsprechenden Methylketals als Öl.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3425,1724 (schwach), 1637
und 1600 cm"1.
MS: m/e 338 (M+), 206,188, 132, 117 und 91.
Beispiel 10
cis-3-[2-Hydroxy-4-(4-plienylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanol und das trans-Isomere
40
3-[4-{2-(6-Phenyl)-hexyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon
4,45 g (89%) als Öl aus 5,2 g = 13,6 mMol des entsprechenden Methylketals.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1718, 1637 und 1600 cm-'.
MS: m/e 366 (M+), 206, 188 und 91. '
50
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 4,8 g - 14,2 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(4-phenylbutyloxy)-phenyl]-cyclohexanon in 25 ml Methanol wurden 0,539 g = 14,2 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung-250 ml Äther zugesetzt Der Ätherextrakt wurde einmal mit 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über βο Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mittels Säulenchromatografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 2,5:1 Dichlonnethan: Äther gereinigt, wobei 3,37 g (70%) des cis-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, sowie 0,68 g (14%) des trans-Isomeren, kristallisiert aus Cyclohexan, und 0,69 g (14%) an gemischtem Material erhalten wurden.
cis-Isomeres:
F. 79-800C.
PMR: (5j£5|, 2.70(m, benzylisches Methylen); 3,26 (m, benzyhsches Methin); 3,93 (bt, J = 6Hz, -OCH2-); 4,28 (m, OH, Carbinol-methin); mit D2O δ 4,25 (M, Carbinol-methin); 6,42 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,45 (d, J = 2 Hz, ArH); 7,03 (d, J ^ 8 Hz, ArH) und 7,22 (s, PhH). IR-Spektrum: (CHCi3) 3610, 3333, 1631 und 1603 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322,190 und 91. Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C = 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,46 H = 8,25%
trans-Isomeres:
F. 112-114°C.
PMR: <£!&, 2,68 (m, benzylisches Methylen); 3,80 (m, OH, -OCH2-, Carbinol-methin); mit D2O δ 3,63 (m, Carbinol-methin) und δ 3,90 (bt, J = 6 Hz, -OCH2-); 6,32 (bs, überlappt δ 6,40); 6,40 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 7,00 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, PhH).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3610, 3390, 1631 und 1595 cm"1.
MS: m/e 340 (M+), 322, 190 und 91. Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C - 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,40 H = 8,31%
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
cis-3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol und das trans-Isomere
als Öle aus 5,2 g = 13,6 mMol 3-[4-(2-Heptyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 854 mg (36%) des cis-3-Isomeren und 107 mg (3%) des trans-3-Isomeren.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, !629 und 1600 cm"1.
MS: m/e 306 (M+), 208, 190, 173 und 162. PMR: (JcDcij 0.82 (m, Methyl); 2,8 (m, benzylisches Methin); 3,7 (m, Carbinol-methin und OH); 4,1 (m, Methin); 6,38 (m, ArH) und 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
MS: m/e 306 (M+), 208 und 190. PMR: <5^|,, 0,82 (m, Methyl); 3,25 (m, benzylisches Methin); 4,3 (m, Carbinol-methin und OH); 6,33 (m, ArH) und 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cycIohexanol und das trans-Isomere
aus 2,92 g = 9,18 mMol 3-£4-(2-Octyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,58 g (54%) des cis-3-Isomeren und 0,57 g (19%) des trans-3-Isomeren.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3663, 3390, 1637 und 1608 cm"1.
MS: m/e 320 (M+), 319, 208 und 190. PMR: ö^h 0,83 (m, Methyl); 2,81 (m, benzylisches Methin); 3,8 (m, Carbinol-methin); 4,1 (m,
Nebenketten-methin und OH); 6,35 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und
1595 cm"1.
MS: mle 320 (M+), 235, 208, 190 und 173,
PMR: oSoht 0,82 (m, Methyl); 3,25 (m, benzyli-
sches Methin); 4,1-4,9 (m, Carbinol- und Neben-
ketten-methine und OH); 6,35 (m, ArH) und 6,96 ίο (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-i4-(2-Noriyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanoI und das trans-lsomere
aus 3,15 g = 19,48 mMol 3-[4-(2-Nonyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 2,11 g (67%) des cis-3-Isomeren und 0,32 g (10%) des trans-3-Isomeren als Öle.
IR*Spektrunv. (CHCl3) 3663, 3390, 1639 und
Nebenketten-methine); 6,38 (m, ArH); 6,94 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, Ph).
cis-3-[4-(2-(6-Phenyl)"hexyloxy)-2-hydroxyphenyil cyclohexanol und das trans-lsomere
aus 3,3 g = 9,01 mMol 3-[4-(2-(6-Phenyl)-hexyloxy)-2-hydroxyphenylj-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,54 g (46%) des cis-3-Isomeren und 274 mg (8%) des trans-3-Isomeren.
MS: mle 334 (M+), 316, 208 und 190. PMR: öcDCij 0,88 (m, Methyl); 2,85 (m, benzylisches Methin); 3,5-4,1 (m, Carbinol-methin und OH); 4,22 (m,Nebenketten-methin);6,38(m, ArH) und 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH).
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1637 und
1592 cm"1.
MS: mle 334 (M+), 316, 2OS, 206 und .
PMR: <5coci3 0,88 (m, Methyl); 3,23 (m, Denzyli-
sches Methin); 3,9-4,6 (m, Carbinol- und Nebenketten-methine und OH); 6,36 (m, ArH) und 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH).
cis-3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanol und das trans-Isomere
aus 2,9 g = 8,23 mMol 3-[4-(2-(4-Phenyl)-butyloxy)-2-hydroxyphenyl]-cyclohexanon. In der Reihenfolge der Elution aus Kieselerdegel wurden erhalten: 1,29 g (44%) des cis-3-Isomeren und 241 mg (8%) des trans-3-Isome-
F. 99-113°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3367, 1631 und 1592 cm"1.
MS: mle 368 (M+), 350,208,190,162,147,136 und 91.
PMR: (SiKa31,30 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,6 (m, Carbinol-methin)·, 4,2 (m, Nebenketten-methin); 6,37 (m, ArH); 6,98 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,18 (s, PhH). Analyse auf C24Hj2O3:
berechnet: C = 78,22 H = 8,75% gefunden: C = 78,05 H = 8,56%
trans:
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3413, 1634 und
1597 cm'1.
MS: mle 368 (M+), 350,208,190,162,147,136 und 91.
PMR: (ScDCi3 U2^ (d, J = 6 Hz, Methyl); 4,21 (m,
Carbinol- und Nebenketten-metbine); 6,37 (m, ArH); 6,95 (d, J = 8 Hz, ArH) und 7,15 (s, PhH).
Beispiel 11
3-[4-il,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenylJ-2-cyclohexenol
F. 96-1050C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3636, 3390, 1634 und 1608 cm"1.
Ms: mle 340 (M+), 322,208,190,162,147,136 und 91.
PMR: <5cdci3 UO (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,75 (m,
Carbinol-methin); 4,23 (m, Nebenketten-methin); 6,21 (d, J = 2 Hz, ArH); 6,38 (dd, J = 8 und 2 Hz, ArH); 6,98 (d, I = 8 Hz, ArH) und 7,20 (s, Ph).
Analyse auf C22H28O3:
berechnet: C = 77,61 H = 8,29% gefunden: C = 77,59 H = 8,18% Zu einer auf -300C gehaltenen Lösung von 1,0Og = 3,18 mMol 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphe-
nyl]-2-cj-clohexenon in 60 ml Äther wurden tropfenweise 6,3 ml einer 1 M Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol gegebe::. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei -300C gerührt und dann zu 1,51 Wasser zugesetzt Die Lösung mit dem Gemisch der abgebrochenen Reaktion wurde mit drei Portionen von 400 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 125 ml gesättigter Natriu mchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach dem Eindampfen wurde das Rohprodukt mit-
tels Säulenchromatografie über 50 g Filterhilfsmittel (Florial) unter Elution mit Äther gereinigt, wobei ein Öl erhalten wurde. Die Kristallisation des Öles aus Pentan ergab 256 mg (25%) der Titelverbindung.
F. 87-88°C.
MS: mle 316 (M+), 298, 231 und 213. Analyse auf C21H32O2:
berechnet: C = 79,70 H = 10,19% gefunden: C = 79,68 H = 9,96%
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3390, 1637 und
1595 cm"1.
MS: mle 340 (M+), 342,208,190,162,147,136 und 91.
PMR: öEoh, 1,30 (d, J = 6 Hz, Methyl); 3,3 (m,
benzylisches Methin); 4,23 (m, Carbinol- und
Beispiel 12
a)3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-3-cyclohexenon-äthylenketal
Eine Lösung von 500 mg = 1,59 mMol 3-[4-(l,I-Dimsthylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-2-cyclohexenon,
7,8 g = 127 mMol Äthylenglykol, 375 mg = 3,18 mMol
Hydrochinon und 50 mg = 0,263 mMol p-ToluoIsulfon-
säuremonohydrat in 50 ml Benzol wurde 12 Stunden
unter Rückfluß unter Verwendung eines mit 3A-MoIekula sieben gefüllten Dean-Stark-Kühlers erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu 500 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung gegeben. Da·* Reaktionsgemisch, in weichem die Reaktion abgeschreckt war, wurde mit drei Portionen von 150 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingedampf- Dieser Feststoff wurde mittels Säulenchromatografie übsr 50 g Kieselerdegel unter Eiulion mit 50% Äther-Peiroläiher gereinigt, wobei nach Kristallisation aus Pentan - 393 mg (69%) der Titelverbindung erhalten wurden.
F. 97-98°C.
MS: mle 358 (M+), 297, 273, 245 und 229.
b) 3-l4-(l,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-4-methyIcyclohex-3-enon
Ein Gemirch von 4,08 g = 0,01 Mol 3-[4-(l,l-Dimethylheptyl) - 2 - hydroxyphenyl] - 4 - methyl - cyclohex-3-enon-äthylenketaL, 50 ml 2 N Oxalsäure und 50 ml Methanol wurde 6 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu 500 ml Wasser-250 ml Äther gegeben. Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie üer 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wuroe.
Beispiel 13
3-[4-(l,l-DimethyIheptyI)-2-hydroxyphenyI]-cyclohex-3-en-l-ol
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 174 g = 50 mMol 3-[4-{l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-3-enon in 50 ml Methanol wurden 1,9 g = 50 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 250 ml gesättigter NatriumchloridIösung-250 ml Äther zugesetzt Der Ätherextrakt wurde einmal mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mitteis Säüienchrörnaiografie über 400 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispie! 14
3-[4-(I,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cyclohex-2-en-l-ol
Zu einer auf -18°C gehaltenen Lösung von 70,0 g =
ÜyZÖ ϊνίσΐ J^-iiji-Dimciiiyincptyy-z-nydroAypnciiyij-
cycIohex-2-enon in 200 ml Methanol wurden 7,6 g = 0,20 Mol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt und dann zu 11 gesättigter Natriumchloridlösung—11 Äther zugesetzt Der Ätherextra5:t wurde einmal mit 5GOmI gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
48
Beispiel 15
3-T2-Acetoxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-cyclohexanon
s Eine Lösung von 2,0 g 3-{2-Hydroxy-4-{l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cyclohexanon in 15 ml Pyridin wurde bei 100C mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt Es wurde dann auf Eis/W&sser gegossen und mit ver-
IP dünnter Salzsäure angesäuert Das angesäuerte Gemisch wurde mit Äihylacetat (2 x 100 n>0 extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet Das Eindampfen unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung
!5 als Öl.
Beispiel 16
l-Acetoxy-3-{2-acetoxy-4-(2-(5-phenyl)-pentyloxy)-phenylj-cyclohexan
Zu einer Lösung von 2,0 g 3-[2-Hydroxy-4-(2-(5-phenyl)-pentyloxy)-phenyl]-cyclohexanol in 20 ml Pyridin bei 10°C wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt Es wurde dann auf Eis/Wasser gegossen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert Das Produkt wurde durch Extraktion mit Äthylacetat (2 X 100 ml) isoliert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und einge-
dampft, wobei das Diacetylderivat als Öl erhalten wurde.
Beispiel 17
3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-l-hydroxymethyl-cyclohexan
Eine Lösung von 1,03 g = 3 mMol 3-[2-Hydroxy-4-(l,l-dimetoylheptyl)-phenyl]-l-methylencyclohexan, aufgelöst in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde in einem Eis/Wasser-Bad auf 00C abgekühlt Dann wurden 4,5 ml = 4,5 mMol einer 1 M Lösung von Boran/ Tetrahydrofurankomplex zugegeben, und die farblose lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur (18 Stunden) gerühit Das Gemisch wurde in Eis abgekühlt, und es wurden 8 ml Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Reagenz zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurden 3 m! = 9 mMol 3 N Natriumacetat und anschließend 3 ml 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt Es wurde bei 00C für 15 Minuten gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen und über Nacht (24 Stunden) gerührt Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Eis/Wasser gegossen und dann mit 3 X 50 ml Äther extrahiert Die vereinigten Äther-
ss extrakte wurden mit Natriumsulfit bis zum negativen Stärke-KJ-Test gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl
unter Elution mit Cyclohexan/Äther 3 :1 chromatografiert, wobei das Produkt als farbloser Schaum erhalten wurde.
Beispiel 18
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-2-cycIohexen-l-on
Zu einer auf 0°C gehaltenen Lösung von 500 mg = 1,15 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phe-
230 264/266
nylJ-S-methoxy-l-cyclohexen-l-on, in 20 ml Äther wurden 20 mg = 043 mMol Lithiumaluminiurnhydrid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde fur 30 Minuten bei 00C gerührt, mit IN Salzsäure angesäuert und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt Die Ätherphase wurde entfernt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Öl wurde mittels Säulenchromatografie übsr 100 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 353 mg (76%) der Titelverbindung als Ol erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1681, 1672, 1613, 1575 und 1479 cm"1.
MS: mle 404 (M+), 319, 313 und 91.
Beispiel 19
5-[2-B erzyloxy-4-( 1, l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methyl-2-cyc!ohexen-l -on
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 11 ml einer 2,9 M Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther und 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise eine Lösung von 3,45 g = 7,95 mMol 5-t2-Benzyloxy-4-(l,ldhnethylheptyty-phenylJ-S-methoxy^-cyclohexen-l-on in 10 ml Teirahydroiüran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann erwärmt und bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt, anschließend wurde eisgekühlte 1N Salzsäure zugesetzt Nach einem Rühren für 20 Minuten wurde das Hydrolysegemisch mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchromstc^rafie über 100 g Kieselerdege! unter Elution mit 25% Äther-Pentan gereinigt, wobei 3,08 g (93%) der Titelverbindung erhalten wurden.
F. 60-610C (aus Pentan).
MS: mle 418 (M+), 333, 327 und 91.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern hergestellt:
5r[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-äthyl-2-cycIohexen-l-on
2,83 g (82%) als Öl aus 3,46 g = 7,97 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und 10,8 ml 2,94 M Äthylmagnesiumbromid (in Äther).
IR-Spektrum: (CHCI3) 1698,1666,1623 und 1582 cm"1. MS: mle 432 (M+), 341 und 91.
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethy!heptyl)-phenyl]-S-n-propyW-cyclohexen-1 -on
3,48 g (85%) als Öl aus 4,00 g = 9,21 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-1-on und 36,8 mMol n-Propylmagnesiumbromid.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1661,1631,1612 und 1575 cm"1. MS: mte 446 (M+), 355 und 91.
5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylhepty!)-phenyI]-3-n-hexyl-2-cyclohexen-l-on
4,11 g (92%) als Öl aus 4,00 g = 9,21 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyl]-3-methoxy-2-cyclohexen-l-on_und 737 ml 2JM n-Hexylmagnesiumbromid (in Äther).
IR-Spektrum: (CHCl3) 1678, 1661, 1633, 1618 und 1582 cm"1.
MS: mle 488 (M+), 403, 397 und 91.
Beispiel 20
cis-3-[2-BenzyIoxy-4-<i,I-dimeihylhspiyi)-phenyS3-5-methyI-cyclohexanon
Ein Gemisch aus 1,00 g = 2,39 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyI)-phenyI]-3-methyl-2-cyclohexen-1-on und 500 mg 5% PalIadium-auf-Koale-50% Wasser wurde unter 1 bar Wasserstoff für I Stunde gerührt Eine zweite Portion von 500 mg des Katalysators wurde zugesetzt und das Rühren für 30 Minuten fortgeführt Eine dritte Portion von 500 mg Katalysator wurde dann zugegeben und das Rühren für weitere 13 Kf Muten fortgeführt Das Reaklionsgemisch wurde dann durch Natriumbicarbonat und Magnesiumsulfat filtriert und das Fütrat eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 140 g Kieselerdegel unter Elution mit 10% Äther-Petroläther gereinigt, woLei 323 mg (32%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
MS: mle 420 (M+), 402, 363, 335, 329 und 9L
Beispiel 21
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyi)-2-hyaroxypheny5]-5-methyl-cycIohexanon
Ein Gemisch aus 2,83 g = 6,77 mMol 5-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-3-methyl-2-cyclohexen-1-on, 1,5 g 5% Palladium-aaf-Kohle-50% Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat in 30 ml Methanol wurde unter 1 bar Wasserstoff 45 Minuten gerührt Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrai wurde unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde in Äther aufgelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Die Kristallisation des Rückstandes mit Pentan ergab 1,15 g (52%) der Titelverbindung.
F. 95-98°C.
Analyse auf C22H34O2:
berechnet: C = 79,95
gefunden: C = 80,22
H = 10,37%
H = 10,28%
Unter Befolgung der zuvor beschriebenen Arbeitsweise wurden die im folgenden aufgeführten Verbindungen aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern des Beispiels 19 hergestellt
cis-3-[4-d,l-'iJimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-äthylcyclohexanon
1,34 g(60%> a»? ?.« g = 6.55 mMol 5-f2-BenzyIoxy-4-(!,l-dimethylheptyO-phenylJ-S-äthyl^-cyclohexen-lon.
F. 106-1070C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3597, 3333, 1709, 1626 und 1585 cm"1.
MS: mle 344 (M+), 326, 315, 297, 273 und 259.
Analyse auf C23H36O2:
berechnet: C = 80,18 H = 10,53%
gefunden: C = 80,27 H = 10,39%
5ί
cis-3-[4-(l,l-DimethyiheptyI)-2-b.ydroxyphenyJ]-5-propylcyclohexancn
1,66 g (61%) aus 3,40 g = 7,62 mMol 542-BeIiZyIoXy-^ (l.l-dimeihylheptyO-pheriyll-S-propyl-l-cyclohexen-lon.
F. 864-90,50C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3533, 3289, 1700, 1618 und 1577 cm-'.
MS: mle 358 (M+), 34O5 315, 297 und 273. ίΟ
Analyse auf C24H38O2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68% gefunden: C = 80,16 H = 10,57%
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-hexylcycIo hexanon
Beispiel 22
trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyl)-phenyI]-5-methylcycIohexanon
Zu einer auf 00C gehaltenen Lösung von 2,47 mMol —Dimethylkupferlithium in 3 ml Äther und 2 mi Hexan
wurde tropfenweise eine Lösung von 500 mg = 3,24 mMol 5-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-cim,ethylhepiyl)-phe- =nyl]-2-cyclohexen-l-on in 1,5 ml Äther gegeben. Das JReaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann ^n 300 ml wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung 5gegossen. Das Reaktionsgemisch, dessen Reaktion ^^abgebrochen war, wurde mit drei Portionen von 50 ml TzÄther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte wurden 3nit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewairschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge-Idampft, wobei 475 mg (92%) der Titel verbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 1704, 1613 und 1577 cm'1. MS: mle 420 (M+), 402, 363, 335 und 329.
Beispiel 23
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-melhylcycIohexanon
Ein Gemisch aus 175 mg = 0,417 mMol trans-3-[2-Benzyloxy-4 - (1,1-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyciuhcAäiiuii und 175 mg j% FalJauium-auf-Kunic— 50% Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoffgas bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft Kristallisation des Rück-' Standes in Pentan ergab 89 mg (64%) der Titelverbindung.
F. 99-1020C.
MS: mle 330 (M+), 312, 273 und 245.
15
3,06 g (93%) aus 4,00 g = 8,2 mMol 5-[2-BenzyIoxy^i-(!,l-dimethylheptyty-phenyljO-hexyW-cycIohexen-I-on.
F. 84-fc5°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1703, 1623 und 1582 cm-1.
MS: mle 400 (M+), 382 und 315. Analyse auf C27H44O2:
"-: berechnet: C = 80,94 H = 11,07% gefunden: C = 80,97 H = 10,94%
25
Beispiel 24
cis-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methylcyclohexanoI und das trans.cis-Isomere
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösung von 300 mg = 10,714 mMol trans-3-{2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethyIheptyI)-phenyl]-5-methyIcycIohexanon in 15 ml Methanol-5 ml Tetrahydrofuran wurden 216 mg = 5,68 mMol Natriumborhydrid während einer Zeitspanne von 1 Stunde zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde fur weitere 2 Stunden bei -78°C gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und im Vakuum eingedampft Der mit verdünnter Salzsäure angesäuerte Rückstand wurde mit Äther extrahiert Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand mittels Säulenchromatografie über 50 g KieseJerdegel ur'.er Elution mit 30% Äther-Pentan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Elution 232 mg (77%) des trans.cis-Isomeren und 45,9 mg (15%) des cis^rans-Isomeren erhalten wurden.
trans,cis:
MS: mle 422 (M+), 337, 314, 229 und 91.
PMR: <£Bci3 0,86 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7 Hz, C-5-Methyl); 1,26 (s, gem Dimethyl); 3,70 (η, benzylisches Methin); 4,05 (n, Carbinolmethin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 6,8-7,0 (n, ArH) und 7,1-7,6 (n, ArH und Ph).
40 cis.trans:
MS: m/e 422 (M+), 337, 314, 229, 206 und 91.
PMR: «5®ra 0,9 (n, endständiges Methyl); 1,05 (d, J = 7Hz, C-5-Methyi); 3,1-4,3 (n, benzylisches und Carbinol-methin); 5,13 (s, benzylisches Methylen); 5,40 (s, OH) und 6,8-7,7 (n, Ph und ArH).
Beispiel 25
cis-S-P-Benzyloxy^-il.l-dimethylheptyQ-phenyljcis-5-methylcycIohexanol und das trans,trans-Isomere
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösu'g von 228 mg = 0,543 mMol cis-S-ß-Benzyloxy-'m.l-dimethylheptyl)-phenyl]-5-methylcyclohexanon in j OmI Methanoi wurden 160 mg = 4,21 Natriumborhydrid während 2 Stunden zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann wurde es zu Äther-gesättigter Natriumchloridlösung gegeben. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wurde mit präparativer Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm x 20 cm x 0,5 mm unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 36 mg (16%) des trans,trans-Isomeren
(Rf = 0,25, Kieselerdegel, 33% Äther-Petroläther) und 168 mg (Rf = 0,17, Kieselerdegel, 33% Äther-Petroläther) des cis,cis-Isomeren erhalten wurden.
eo Beispiel 26
cis-3-{4-( 1, l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cis-5-methyIcyclohexanol
Zu einer auf -780C gehalten Lösung von 896 mg = 2,13 mMol cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-methylcyclohexanon in 30 ml Methanol wurden 805 mg = 21,8 mMol Natriumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei -78°C
gerührt, auf Zimmertemperatur erwärmt und zu Äther und gesättigter Natriumchloridlösung zugesetzt Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Eildung eines Öles eingedampft. Kristallisation aus Pentan ergab 589 mg (65%) der Titelverbindung.
F. 113-114°C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3636,3390,1631 und 1592 cm"1. MS: m/e 332 (M^ 314, 247, 229 und 95.
Analyse auf C22H36O2:
berechne!. C = 79,46 H = 10,91%
gefunden: C = 79,79 H = 10,62%
Die folgenden Verbindungen wurden aus den geeig neten Reaktionsteilnehmern in ähnlicher Weise hergestellt:
vergleichbarer Weise aus den geeigneten Reaküonsteilnehmern hergestellt:
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-S-methylcyclohexanol
20,0 mg (56%) als Öl aus 45 mg = 0,107 mMoi ds-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methylcyclohexanoI als Öl.
HRMS: m/e 332,2698 (M+, C22H36O2); 314,2635; 247,1657 und 229,1600.
HRMS = Hochauflösungsmassenspektroskopie.
cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hidro. ?henyl]-cis-5-äthylcyc!ohex£no*
0,74 g (74%) aus 1,0Og = 2,3" -«rlol cis-3-[4-(l,l-Di-
methylhiptyl)-2-hydroxyi>nen;, .j-S-äthyleyclonexanon.
:==iF. 110-1110C.
^zEzIR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3367,1631 und 1587 cm"1. zz^^Analyse auf C23H38O2:
zzrzzzz berechnet: C = 79,71 H = 11,05%
Ξ::- gefunden: C = 79,41 H = 10,71%
r ζ cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
~ _2 cis-S-n-propylcyclohexanol
ζζΞΞ: 0,954 g (71%) aus 1,34 g = 3,74 mMoi cis-3-[4-(l,l-Di-Ξ zzz methylheptyl^-hydroxyphenyiJ-S-n-propylcyclohexa- ~ ^=-non.
ΞζζΛζΡ. 103-1040C (aus Pentan).
zzzIR-Spektrum: (CHCl3) 3636,3378,1626 und 1587 cm"1. ^MS: m/e 360 (M+), 342, 275, 257 und 161.
1—— Analyse auf C24H40O2:
— — ■ berechnet: C = 79,94 H =11,18%
-i= gefunden: C = 79,88 H = 11,22%
r ζ cis-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
~-'--~~- cis-S-n-hexylcyclohexanol
~~" in quantitativer Ausbeute als Öl nach Reinigung über
Z^=Z 120 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan, das eine Spur des trans.trans-Isomeren enthielt, aus 1,20 g = 3,0GmMo! cis-S-H-fvl-Dtmethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-5-n-hexylcyclohexanon.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3623,3355,1626 und 1585 cm"1. MS: m/e 402 (M+), 384, 317 und 299.
Beispie! 27
trans-3-[4-(l,l-Dimeihyiheptyi)-2-hydroxyphenyijcis-5-methylcyclohexanol
Ein Gemisch aus 220 mg = 0,521 mMoi trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cis- S-uieihyJcyciGhsxsnc! und 220 mg 5% PailaHinm-auf-Kohle-50% Wasser in Methanol (8 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoff 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und das FiI-trat eingedampft Kristallisation des Rückstandes mit Petroläther ergab 91 mg (53%) der Titelverbindung.
F. 111-1120C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3333,1629 und 1572 cm"1. MS: m/e 322 (M+), 314, 246 und 229.
Weiterhin wurden die folgenden Verbindungen in trans-3-{4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-5-methyIcyclohexanol
28 mg in quantitativer Ausbeute aus 35 mg = 0,0853 mMoi trans-3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-diroethylheptyl)-phenyl]-trans-5-methyicyclohexanol, Produkt in Form eines Öles.
Rf = 0,35 (Kieselerdegel, 50% Äther-Pentan).
cis-3-[4-(l,l-DimethyihepiyI)-2-hydroxyphenyl]-cis-5-methylcyclohexanol
in quantitativer Ausbeute aus 1C8 'ng = 0,398 mMoi cis-S-p-Benzyloxy-^ilJ-dimethylhepty^-phenylJ-cis-5-methylcyclohexanol. Die Verbindung war mit dem Produkt von Beispiel 26 identisch.
Beispiel 28
trans-3-[4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-cis-4-(2-propenyIcyclohexanol
Eine Lösung von 900 mg = 2,01 mMoi trans-3-[2-Benzyioxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-cis-4-(2-prope- nyl)-cyclohexanol und 2,74 ml 2,2 M n-Butyllithiumlösung (in Hexan) in 3 ml Äther wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt Eine zweite Portion von 2,OmMoI n-Butyllithium wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für weitere zwei Tage gerührt Das Reaktionsgemisch wurde zu 250 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 20 g Kieselerdegel unter Elution mit 50% Äther-Pentan gereinigt, wobei 631 mg (88%) der Tiielverbindung erhalten wurden.
F. 85-91°C.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3311,1639,1618 und 1567 cm"1. MS: m/e 358 (M+), 343, 340, 316, 299, 273 und 255.
Mittels dieser Arbeitsweise wurde hergestellt:
cis-3-[4-(l,l-Dimet.hylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-trans-4-(2-propenyI)-cyclohexanol
241 mg (60%) aus 500 mg = !,12 mMoi cis-3-i2-Benzyloxy-4-(l.l-dimethylheptyl)-phenyl]-tra.ns-4-(2-propenylj-cyclohexanol.
F. 124-125°C (aus Pentan).
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571, 3333, 1642, 1618 und 1580 cm"1.
MS: m/e 358 (M+), 340, 298, 286, 273 und 255.
Analyse auf C2^H38O2:
berechnet: C = 80,39 H = 10,68%
gefunden: C = 80,52 H = 10,57%
Beispiel 29
25
trans-3-{4-il,l-DimethylheptyI)-2-hydroxyphenyl]-4-(2-propenyl)-cyclohexanon
Zu einer Lösung von 2,15 g - 6,03 mMol des Gemisches der Isomeren von 3-[4-O,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-4-{2-propenyl)-cyclohexanol in 15 ml Dichlormethan wurden 2,59 g = 12,1 mMol Pyridiniumchlorchromat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther verdünnt, es wurde Diatomeenerde zugesetzt und das Gemisch durch Magnesiumsulfat filtriert Das eingedampfte Filirat wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdege! unter Eiution mit 20% Äther-Pentan gereinigt, wobei 250 mg der rohen Titelverbindung erhalten wurden. Diese wurde weiter mittels präparat! ver Schichtchromatografie auf zwei Kieselerdegelplatten von 20 cm x 20 cm x 2 mm unter zweimaliger Eiution mit 20% Äther-Pentan gereinigt, wobei 200 mg (93%) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum: (CHCl3) 3571,3390,1718,1650,1626 und
1577 cm-'.
MS: m/e 356 (M+), 341,338,314,288,271,257,253 und
Analyse auf C24H36O2:
berechnet: C = 80,85 H = 10,18%
gefunden: C = 80,92 H= 9,86%
30
Beispiel 30
trans-3-[2-BenzyIoxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-i2-ipropenyl)-cyclohexanon-äthylenketal
Ein Gemisch aus 17,Og = 38,1 mMol trans-S-p-Benzyloxy-4-(l,l-dtmethylheptyl)-phcnyl]-4-(2-propenyi)-cyclohexanon, 47,2 g = 0,762 Mol Ätbylenglykol und 250 mg p-ToIuolsu!fonsäuremonohydrat in 200 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rückfluß unter Einsatz einer Dean-Stark-Falle erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und zu einem Gemisch aus 200 ml 1N Natriumhydroxidlösung, 100 ml Äther und 100 ml Pentan gegeben. Der organische Extrakt wurde zweimal mit Portionen von 200 ml Wasser und zweimal mit Portionen von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewäsehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1656,1626 und 1587 cm'1.
MS: /w/e490(M+),475,450,449,448,446,407,405,399, 383 und 91.
55
Beispiel 31
trans-3-[2-Benzyloxy-4-il,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-{2-butenyI)-cycIohexanon
Ein Gemisch aus 700 mg = 1,38 mMol trans-3-{2-Benzyloxy-4-(l,I-dimethylhep1yl)-phenyI]-4-i2-butenyI)-cyclohexanon-äthylenketal, 20 ml Dioxan und 20 ml eo 2 N Salzsäure wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 300 ml Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit zwei Portionen von 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewäsehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titel verbindung in quantitativer Ausbeute als Öl erhalten wurde.
IR-Spektrum: (CHCI3) 1715, 1616 und 1575Cm"1.
MS: m/e46Q (M+),403,375,369,363,313,273,271 und
Rf: 0,43 (Kieselerdegel, 25% Äther-Pentan).
In gleicher Weise wurde hergestellt:
trans-S-P-Benzyloxy-Hl.l-dimethylheptyty-phenyl]-4-{2-pentenyl)-cycIohexanon
in quantitativer Ausbeute als Öl aus 540 mg = 1,04 mMol trans-3-I2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethyIheptyO-phenylH-ö-perttenyO-cyciohexanon-äthylenketal.
Rf: 0,57 (Kieselerdegel, 33% Äther-Pentan).
Beispiel 32
cis-3-{4-( 1, l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl]-
cis-4-methyIcyclohexanol und cis-3-4-(l,l-Dimethylheptyl)-2-hydroxyphenyl-4-methylcyclohexanon
Ein Gemisch aus 3-[2-Bcnzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyl)-phenyl]-4-methylcyclohex-2-enon und 391 mg 5% Pd-auf-Kohle-50% Wasser in Methanol (15 ml) wurde unter 1 bar Wasserstoff bis zum Aufhören der Gasaufnahme gerührt Das Reaktionsgemisch wurde durch Diatomeenerde mit Äthylacetat filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 200 g Kieselerdegel unter Eiution mit 15% Äther-Hexan gereinigt, wobei in der Reihenfolge der Eiution erhalten wurden:
758 mg ein' s Gemisches von Keton und 820 mg (53%) des Titelalkohols, kristallisiert aus Cyclohexan.
Das Gemisch der Ketone wurde weiter mittels präparativer Schichtchromatografie auf fünf Kieselerdegelplatten von 20 cm X 20 cm X 2 mm ',inter viermaliger Eiution mit Dichlormethan gereinigt, wobei 112 mg (7,2%) des Titelketons als Öl erhalten wurden.
Titelalkohol:
F. 134-135°C.
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3333, 1626 und
1585 cm"'.
MS: m/e 332 (M+), 314, 247 und 229.
Analyse auf C22H36O2:
berechnet: C = 79,46 H = 10,92%
gefunden: C = 79,40 H = 10,72%
Titelketon:
IR-Spektrum: (CHCI3) 3623, 3390, 1634 und
1582 cm'1.
MS: m/e330 (M+), 315,312,288,273,271 und 245.
Beispiel 33
3-{2-Benzyloxy-4-{l,l-dimethylheptyl)-i:henyl]-4,5-dimethylcycloheptanon
Zu einer auf -78°C gehaltenen Lösung von 17,4 g = 0,10 Mol Dibrommethan und 21,7 g = 0,050 Mol 3-[2-Benzyloxy-4-(l,l-dimethylheptyi)-phenyl]-4,5-dimetaylcyclohexanon in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden eine Lösung von 0,10 Mol Lithiumdicyclohexylamid in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für eins weitere Stunde bei -78°C gerührt und die Reaktion durch Zugabe von 2 ml = 0,11 MoI Wasser abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wurde zu 300mIÄtheΓund200mlWasseΓgegeben.DsΓÄtherextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Das rohe Produkt wurde mittels Säulenchro-
230254/256
matografle über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt, wobei reines 3-[2-Benzyloxy-4-( 1,1 -dimethylheptyl)-phenyl]-l -dibrommethyM.S-dimethylcyclohexanol erhalten wurde.
Zu einer auf -780C gehaltenen Lösung von 30,4 g = 0,050MoI 3-[2-Benzyloxy-4-<l,l-dimethylheptyl)-phenylJ-l-dibrommethyM.S-dimethylcyclohexanol in 150 ml Tetrahydrofuran wurden langsam während einer Zeitspanne von 2 Stunden 47,7 ml = 0,105 Mol n-Butyl-HthuT; (2,2 M in Hexan) gegeben. Die Reaktionslösung wurde für weitere 2 Stunden bei -780C und für
10 Minuten bei O0C gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Eingießen des Reaktionsgemisches in 300 ml eiskalte 1N Salzsäure abgebrochen. Das Gemisch mit der abgebrochenen Reaktion wurde mit zwei Portionen von 250 ml Äther extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 500 g Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Pentan gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. S-P-Hydroxy-^substituiertey-phenyll-cycloalkan-Derivate der allgemeinen Formel:
OR1
Z—W ίο
a) einen Alkylenrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, oder
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