SE436644B - Analogiforfarande for framstellning av nya polyenforeningar - Google Patents

Description

7805136-4 a a 2 Alkanoyloxigrupper härleder sig företrädesvis från lägre alkankarboxylsyror med 2-6 kolatomer, såsom ättiksyra, propionsyra eller pivalinsyra.

Exempel på alkyl- eller dialkyl-karbamoylgrupper är metyl- karbamoyl, etylkarbamoyl och dietylkarbamoyl.

Till föreningarna enligt uppfinningen hör exempelvis all-trans-7-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3~met§l-okta-2,4,6-trien- -l-syra, etylestern och etylamiden av denna förening; all-trans-7-(6-metoxi-1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6- e -trien-l-syra och etylestern av denna förening; all-trans-7-(3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-1-syra och etylestern av denna förening; all-trans-7-(7-metoxi-3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trian- -l-syra och etylestern av denna förening; all-trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)~3-metyl- -okta-2,4,6-trien-l-syra och etylestern av denna förening; all-trans-7-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)- -3-metyl-okta-2,4,6-trien-1-syra och etylestern av denna förening.

Det utmärkande för förfarandet enligt uppfinningen är att man reducerar en förening med den allmänna formeln Ill vari R7 har ovan angiven betydelse; till en alkohol med formeln \ \ \ -RY ms OH vari R7 har ovan angiven betydelse, dehydratiserar denna och dehydre- rar denna genom behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-bensokinon s "7805136-4 i värme till en förening med formeln I, vari R2 är väte och R7 har ovan angiven betydelse; eller att man företrar den med ketonen med formeln III i jämvikt stående enolen med formeln I RT . \ \ \ mA OH vari R7 har ovan angiven betydelse, och dehydrerar etern till en förening med formeln I, vari R2 är lägre alkoxi och R7 är lägre alkoximetyl, lägre alkanoylöximetyl, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller di-(lägre alkyl)-karbamoyl; eller att man omsätter en förening med den allmänna formeln IV med en förening med den allmänna formeln F: B\\s V vari Rl, R2, R3, R4 och n har ovan angiven betydelse, och antingen A utgör en l-(triarylfosfonium)-etylgrupp med formeln H3C-CH-PZX/3 Y , vari X utgör en arylrest och Y anjonen av en organisk eller oorganisk syra och B är formyl; eller A är acetyl och B en dialkoxi- fosfinylmetylgrupp med formeln -CH2-f/Zfè, vari Z utgör en lägre O alkoxirest; och R8, om B utgör en dialkoxifosfinylmetylgrupp, betecknar karboxi, lägre alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller POOR QUALITI 7sos1zs+4 4 di-(lägre alkyl)-karbamoyl, och R8, om B är formyl, ytterligare betecknar lägre alkoximetyl och lägre alkanoyloximetyl; till en förening med den allmänna formeln I, och att man, om så önskas, överför en erhållen karboxylsyraester i en karboxylsyra eller i en amid, eller reducerar en erhållen karboxylsyra eller en erhållen karboxylsyraester till motsvarande alkohol och eventuellt förestrar eller företrar denna. I De i l-(triarylfosfonium)-etylgruppen med formeln HEIC-(ÉH-PIX] 3 C) YCB med X betecknade arylgrupperna omfattar vanligen samtliga kända arylgrupper, men särskilt enkärniga grupper, såsom fenyl, lägre alkylfenyl eller lägre alkoxifenyl, exempelvis tolyl, xylyl, mesityl eller p-metoxifenyl. Av de oorganiska syraanjonerna Y är klorid- och bromid-jonen eller vätesulfatjonen och av de organiska syraanjonerna är tosyloxijonen lämpligast.

,De i dialkoxifosfinylmetylgruppen med formeln -CH2íí[Z]2 O med Z betecknade alkoxigrupperna utgöres företrädesvis av alkoxigrupper med 1-6 kolatomer, såsom metoxi eller etoxi.

De i den första förfarandevarianten använda utgångssubstanser- na med formeln III är nya föreningar. De kan exempelvis erhålías genom att man först överför en förening med den allmänna formeln vari R7 har den angivna betydelsen, genom omsättning med en trialkyl- halogensilan, såsom med trimetylklorsilan, i närvaro av en bas, före- trädesvis en aminbas, såsom trietylamin, intermediärt till en silyleter med den allmänna formeln \ \ \* \* HA / osi(Axk)3 s '7805136-4 vari Alk är lägre alkyl och R'7 är tri-(lägre alkyl)siloximetyl, alkoxi- metyl, alkanoyloximetyl, tri-(lägre alkyl)-siloxikarbonyl, alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller di-(lägre alkyl)-karbamoyl, och ring- sluter den erhållna produkten genom upphettning i ett lösningsmedel, företrädesvis genom upphettning i dimetylformamid vid ungefär l50°C, under avspaltning av trialkylsilanol för bildning av utgångsketonen med formeln III.

Den erhållna ketonen med formeln III kan på olika sätt överföras till slutföreningen med formeln Il Nämnda reduktion av ketonen med formeln III, vari R7 har den angivna betydelsen med undantag för karboxi, för bildning av mot- svarande alkohol med formeln IIIB utföres lämpligen med hjälp av en komplex metallhydrid i närvaro av ett lösningsmedel vid lägre temperatur.

Av de komplexa metallhydriderna är sådana särskilt lämpliga som selektivt reducerar den i ringställning belägna oxogruppen, såsom alkali- eller jordalkalimetallborhydrider, särskilt natriumborhydrid. Såsom lösnings- medel kan man lämpligen använda lägre alkanoler, speciellt metanol.

Temperaturen upprätthålles lämpligen vid fryspunkten.

Den efterföljande intermediära dehydratiseringen av den erhållna alkoholen med formeln IIIB förlöper särskilt lätt, om man först överför alkoholen med formeln IIIB genom behandling med en metansulfon- syrahalogenid, såsom med metansulfonsyraklorid, i närvaro av en aminbas, såsom kollidin, till motsvarande mesylat med formeln IIIB och från denna genom syrabehandling i värme, företrädesvis genom inverkan av en 5%-ig svaveldioxidlösning i dimetylformamid vid ungefär 65°C avspaltar metansulfonsyra.

Den intermediärt bildade föreningen med den allmänna formeln \ \ \ HIC vari R7 har den angivna betydelsen, dehydreras därefter genom behandling med ett oxidationsmedel i ett lösningsmedel vid rumstemperatur, före- trädesvis genom inverkan av 2,3-diklor-dicyan-bensokinon i dioxan för bildning av den önskade slutprodukten med formeln IA, vari R'2 är väte.

Ovannämnda företring och efterföljande dehydrering av den med ketonen med formeln III i jämvikt stående enolen med formeln IIIA utföres lämpligen på så sätt att man först omsätter enolen med ett "1c)()}1 cëïšzxllrïwf 7805136-4 e alkyleringsmedel, såsom med en ortomyrsyraalkylester, såsom ortomyrsyra- metylester, i närvaro av en ringa, katalytiskt verksam mängd av en halogenvätesyra, såsom saltsyra, eller en annan mineralsyra, såsom svavel- syra, och dehydrerar den intermediärt bildade alkyletern med hjälp av ett oxidationsmedel, såsom mangandioxid, men speciellt med syre elle en syrehaltig gas såsom luft, vid rumstemperatur för bildning av slut- föreningen med formeln IA, vari R'2 är lägre alkoxi. Även de vid den andra förfarandevarianten såsom utgångs- substanser använda utgångsföreningarna med formeln IV är nya föreningar.

Föreningarna med formeln IV, vari A är acetyl och substi- tuenterna Rl och R2 är väte (ketoner med formeln IV), kan exempelvis erhållas genom att man underkastar en den önskade slutföreningen med formeln I i cyklopentenringen motsvarande substituerad indan eller en i cyklohexenringen motsvarande substituerad tetrahydronaftalen en acyleringsreaktion. Detta kan exempelvis utföras genom att man acylerar indanen resp. tetrahydronaftalenderivatet i närvaro av en Lewis-syra.

Av acyleringsmedlen är acetylhaliderna, såsom acetylklorid, speciellt lämpliga. Av Lewis-syrorna är det särskilt lämpligt att använda haliderna av aluminium, såsom aluminiumtriklorid. Reaktionen utföres företrädesvis i ett lösningsmedel, såsom nitrobensen, eller i ett klor- haltigt kolväte, såsom metylenklorid. Reaktionstemperaturen bör vara unge- fär o till +s°c.

Den erhållna ketonen med formeln IV, vari R och R är väte, kondenseras enligt uppfinningen med ett fosfonat med foråeln V, vari B är en dialkoxifosfinylmetylgrupp, för bildning av föreningar med formeln I, vari Rl och R2 är väte.

De för kondensationen med en aldehyd med formeln V, vari B är en oxogrupp, erforderliga fosfoniumsalterna med formeln IV, vari A är en l-(triarylfosfonium)-etylgrupp, kan framställas exempelvis på följande sätt: Den enligt ovan erhållna ketonen med formeln IV, vari Rl och R2 är väte, reduceras vid ungefär O till +5°C med hjälp av en komplex metallhydrid, såsom med natriumborhydrid i en alkanol eller med litiumaluminiumhydrid i en eter, tetrahydrofuran eller dioxan för bild- ning av motsvarande alkohol. Den erhållna alkoholen halogeneras därefter i närvaro av en aminbas, såsom pyridin, med hjälp av ett av de sedvanliga halogeneringsmedlen, såsom med fosforoxiklorid eller fosfortribromid.

Den erhållna haliden omsättes sedan med en triarylfosfin i ett lösnings- medel, företrädesvis med trifenylfosfin i toluen eller xylen för bild- ning av det önskade fosfoniumsaltet med formeln IV.

Ketoner och fosfoniumsalter med formeln IV, vari substi- 1 '7805136-4 tuenterna Rl och R2 i den aromatiska ringdelen av indanen resp. tetra- hydronaftalenen är substituerad med alkoxi resp. halogen, kan fram- ställas exempelvis genom att man överför motsvarande fenol på i och för sig känt sätt genom behandlin med ett alkyleringsmedel, såsom genom om- sättning med en lägre alkylhalid eller med en lägre alkanol i närvaro av ett surt medel, för bildning av motsvarande alkoxiderivat med formeln IV.

Nämnda fenoler kan framställas exempelvis på följande sätt: Man nitrerar den i den aromatiska ringdelen osubstituerade metylketonen med formeln IV genom behandling med en blandning av koncen- trerad salpetersyra och koncentrerad svavelsyra. Den företrädesvis i o-ställning i förhållande till acetylgruppen införda nitrogruppen redu- ceras på i och för sig känt sätt katalytiskt, exempelvis med hjälp av Raney-nickel, för bildning av en aminogrupp, vilken över diazoniumsaltet på i och för sig känt sätt överföres till en hydroxigrupp, Om man behandlar det ur aminen framställda diazoniumsaltet i värme med en koppar(I)halid, erhåller man motsvarande halogenderivat av ketonen med formeln IV. Genom upprepad behandling av det erhållna halogenderivatet med nitreringssyra kan man i m-ställning i förhållande till acetylgruppen införa en nitrogrupp, vilken i likhet med ovan kan överföras till hydroxi eller halogen. Genom omvandling av hydroxigruppen till alkoxi erhåller man alltefter behag derivat med lika eller olika substituenter av utgångsketonerna med formeln IV.

En halogenatom från den aromatiska kärnan kan eventuellt åter avlägsnas på i och för sig känt sätt genom reduktion.

Nämnda kondensationspartners med den allmänna formeln V är kända föreningar.

Enligt uppfinningen omsätter man enligt Wittig fosfonium- salter med formeln IV med aldehyder med formeln V eller enligt Horner ketoner med formeln IV med fosfonater med formeln V.

Wittig-reaktionen kan utföras på i och för sig känt sä-t i närvaro av ett syrabindande medel, s«%om i närvaro av en stark bas, exempelvis butyllitium, natriumhydrid eller natriumsaltet av dimetyl- sulfoxid, eventuellt i ett lösningsmedel, såsom i en eter, exempelvis dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i ett aromatiskt kolvätelös- ningsmedel, såsom bensen, inom ett mellan rumstemperatur och kokpunkten för reaktionsblandningen liggande temperaturområde. , Horner-reaktionen kan likaledes utföras på i och för sig känt sätt i närvaro av en bas och företrädesvis i närvaro av ett inert organiskt lösningsmedel, såsom i närvaro av natriumhydrid i bensen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimetoxialkan, eller i närvaro av ett natriumalkoholat i en alkanol, såsom natrium- -fåoog Qwizxmfrt å 7sus1se-4 ha metylat i metanol, inom ett mellan Oo och kokpunkten för reaktionsbland- ningen liggande temperaturområde.

Nämnda reaktioner kan även utföras in situ, dvs. utan att ifrågavarande fosfoniumsalt resp. fosfonat isoleras.

En karbonsyra med formeln I kan pâ'i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling med tionylklorid, företrädesvis i pyridin, eller fosfortriklorid i toluen överföras till syrakloriden, vilken genom omsättning med alkoholer i ester i närvaro av aminer överföres till motsvarande amid.

En karbonsyraester med formeln I kan hydrolyseras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling med alkalier, särskilt genom behandling med natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i vatten/ alkohol-lösning i ett mellan rumstemperatur och kokpunkten för reak- tionsblandningen liggande temperaturområde och antingen över en syra- halid eller, såsom beskrives i det följande, direkt amideras.

En karbonsyraester med formeln I kan exempelvis genom be- handling med litiumamid direkt överföras till motsvarande amid. Litium- amiden omsättes företrädesvis vid rumstemperatur med ifrågavarande ester. p En karbonsyra eller en karbonsyraester med formeln I kan på i och för sig känt sätt reduceras till motsvarande alkohol med formeln I. Reduktionen utföres företrädesvis med hjälp av en metall- hydrid eller alkylmetallhydrid i ett inert lösningsmedel. Såsom hydrider a kan man framför allt använda blandade metallhydrider, sâsom.litiumalu- miniumhydrid eller bis-[metoxi-etylenoxi]-natriumaluminiumhydrid. Såsom lösningsmedel kan man exempelvis använda eter, tetrahydrofuran eller dioxan, när litiumaluminiumhydrid användes; och eter, hexan, bensen eller toluen, när diisobutylaluminiumhydrid eller bis-[metoxi-etylenoxi]- natriumaluminiumhydrid användes.

En alkohol med formeln I kan företras exempelvis i närvaro av en bas, företrädesvis i närvaro av natriumhydrid, i ett organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxietan eller dimetylformamid, eller även i närvaro av ett alkalimetallalkoholat i en alkanol, inom ett mellan OOC och rumstemperatur liggande temperaturomrâde med en alkylhalid, såsom etyljodid.

En alkohol med formeln I kan även förestras genom behandling med en alkanoylhalid eller anhydrid, företrädesvis i närvaro av en bas, exempelvis i närvaro av pyridin eller trietylamin, inom ett mellan rumstemperatur och kokpunkten för reaktionsblandningen liggande tempera- turområde. 9 '78-05136-4 En karbonsyra med formeln I bildar salter med baser, sär- skilt med alkalimetallhydroxiderna, företrädesvis med natrium- eller kaliumhydroxid.

Föreningarna med formeln I kan erhållas såsom cis/trans- blandningar, vilka på i och för sig känt sätt kan uppdelas i cis- och trans-komponenterna eller isomeriseras till all-trans-föreningarna.

Föreningarna med formeln I utgör läkemedel. De kan användas för topisk och systemisk terapi av benigna och maligna neoplasier av permaligna skador, såväl som för systemisk och topisk profylax av nämnda affektion.

De är vidare lämpliga för topisk och systemisk terapi av akne, psoriasis och andra med en förstärkt eller patologiskt förändrad förhorning förlöpande dermatoser, och även av inflammatoriska och allergiska dermatologiska affektioner. Föreningarna med formeln I kan vidare användas för bekämpning av slemhinnesjukdomar med inflammatoriska eller degenerativa resp. metaplastiska förändringar. I' De nya föreningarna utmärker sig särskilt genom att de är verksamma i utomordentligt små mängder.

Vid en daglig dos av 1 mg/kg visar sig efter 14 dagar (totalt lO applikationsdagar) hos djuren de första tecknen på en A-hypervitaminos, som manifesterat sig i benfrakturer, utan att vikt- minskning, håravfall eller fjällbildning på huden uppkommer.

Den tumörhämmande verkan hos förfarandeprodukterna är signifikant. Man observerar vid papillomtestet en tillbakagång av dem med dimetylbensantracen och krotonolja inducerade tumörerna. Papillomer- nas diameter avtager inom loppet av två veckor vid intraperitoneal applikation av all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoxi-5-indanyl)-3-metyl- okta-2,4,6-trien-1-syraetylester vid 3 mg/kg/vecka med 64 % vid l,5 mg/kg/vecka med 44 % vid 0,75 mg/kg/vecka med 40 %. vid oral applikation av all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoxi-5-indanyl)- -3~metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester avtager diametern av de inducerade tumörerna inom loppet av två veckor (5 enkeldoser/vecka) vid 10 mg [5x2 mg]/kg/vecka med 41 % vid 2,5 mg [5x0,5 mg]/kg/vecka med 24 %.

Föreningarna med formeln I kan användas såsom läkemedel, såsom i form av farmaceutiska preparat. De för systemisk användning lämpliga preparaten kan framställas exempelvis genom att man sätter en förening med formeln I såsom verksam beståndsdel till icke-toxiska, inerta i och för sig i sådana preparat sedvanliga fasta eller flytande bärare. Medlen kan administreras enteralt eller parenteralt. För den i pOOR QUALYYï ._ 7805136-4 lO enterala applikationen lämpar sig exempelvis medel i form av tabletter, kapslar, dragéer, syruper, suspensioner, lösningar och suppositorier.

För den parenterala applikationen är det lämpligt att använda medlet i form av infusions- eller injektionslösningar.

De doseringar i vilka förfarandeprodukten administreras kan variera med hänsyn till användningstyp och administrationssätt såväl som behoven hos patienterna.

Förfarandeprodukterna kan administreras i en mängd av unge- fär 0,01 till ungefär 5 mg/dag i en eller flera doseringar. En särskilt lämplig administrationsform utgöres av kapslar med en halt av ungefär 0,1 till ungefär l,0 mg aktiv substans.

Preparaten kan innehålla inerta eller farmakodynamiskt aktiva tillsatser. Tabletterna eller granulerna kan exempelvis innehålla en serie av olika bindemedel, fyllmedel, bärarsubstanser eller utspädnings- medel. Flytande preparat kan exempelvis föreligga i form av en steril, med vatten blandbar lösning. Kapslar kan förutom den aktiva.substansen även innehålla ett fyllmaterial eller förtjockningsmedel. Man kan vidare tillsätta smakförbättrande medel, såväl som sedvanliga konserverings- medel, stabilisatorer, vätmedel och emulgatorer, även salter för föränd- ring av det osmotiska trycket, buffertmedel och andra tillsatser.

De ovan nämnda bärarsubstanserna och utspädningsmedlen kan bestå av organiska eller oorganiska substanser, såsom vatten, gelatin, mjölksocker, stärkelse, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum, poly- alkylenglykoler och liknande. Det är en förutsättning att samtliga vid framställning av preparatet allmänna hjälpmedel är icke-toxiska.

För topisk användning kan man lämpligen använda förfarande- produkterna i form av salvor, tinkturer, krämer, lösningar, lotioner, sprejer, suspensioner och liknande. Särskilt lämpliga är salvor och krämer såväl som lösningar. Dessa för topisk användning avsedda prepara- ten kan framställas genom att man blandar förfarandeprodukterna såsom verksama beståndsdelar med icke-toxiska inerta för topisk behandling lämpliga, i och för sig i sådana preparat sedvanliga fasta eller flytande bärare.

För topisk användning använder man lämpligen ungefär 0,01 till ungefär 0,3%-iga, företrädesvis 0,02 till 0,l%-iga lösningar, såväl som ungefär 0,05 till ungefär 5%-iga, företrädesvis ungefär 0,05 till ungefär 1%-iga salvor eller krämer.

Preparaten kan eventuellt blandas med ett antioxidationsmedel, såsom tokoferol, N-metyl-Yïtokoferamin såväl som butylerad hydroxianisol eller butylerad hydroxitoluen. 11 '7805136-4 Exempel A.

Framställning av en kapselfyllmassa med följande sammansättning: all-trans-7-(3,3-dimetyl-7~metoxi~5-indanyl)- 3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester 0,1 mg Vaxblandning 50,5 mg vegetabilisk olja 98,9 mg Trinatriumsalt av etylendiamintetraättiksyra 0,5 mg Vikt per kapsel 150 mg Halt aktiv substans per kapsel 0,1 mg Exempel B.

Framställning av en salva, innehållande 0,1 % aktiv substans, med följande sammansättning: all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoxi-5-indanyl)- ~3-metyl-okta-2,4,6-trien-l~syraetylester 0,1 g Cetylalkohol 2,7 g Ullfett 6,0 g Vaselin 15,0 g Destillerat vatten till 100,0 g Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande exempel, vari de angivna temperaturerna avser Celsius-grader.

Exempel 1. v 21,7 9 [1-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-ety1]-trifenyl- fosfoniumbromid uppslammas i 80 ml absolut eter_och försättes under en inertgasatmosfär droppvis med 20 ml av en 2~molär n-butyllitium- lösning. Innertemperaturen upprätthålles genom lindrig kylning vid en temperatur under 300. Den mörkröda lösningen omröres 4 timmar vid rums- temperatur, varefter den avkyles till 0° och droppvis försättes med 6,4 g 5-formyl-3-metylpenta-2,4-diensyraetylester, löst i 40 ml absolut eter. Reaktionsblandningen omröres 15 timmar vid rumstemperatur, nedföres därefter i 200 ml vatten och extraheras med hexan. Hexanextraktet skakas tre gånger med metanol/vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Återstoden renas genom absorption på silikagel Ielueringsmedel: hexan/eter l9:l]. Den ur eluatet erhållna all-trans- -7-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetyl- estern smälter efter omkristallisation ur hexan/eter vid 64-650.

Den såsom utgångsförening använda [l-(l,l,3,3-tetrametyl- -Ssindanyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromiden kan framställas exempelvis på följande sätt: 87,8 g acetylklorid löses i 240 ml nitrobensen. I lösningen nedföres portionsvis 149,2 g aluminiumklorid. Blandningen kyles till 0-50 och försättes därefter under kraftig kylning droppvis med en lösning av 195,0 g l,l,3,3-tetrametyl-indan i 360 ml nitrobensen. Temperaturen i 7sos1se-4' 12 bör icke överstiga 50. Reaktionsblandningen omröres 15 timmar vid 00, varefter den nedföres i 3 liter isvatten och extraheras med eter. Eter- extraktet tvättas två gånger med 2N natriumhydroxidlösning och två gånger med mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas därefter först i vattenstrålpumpsvakuum och därefter för avlägsnande av nitrobensenen i högvakuum. Den såsom återstod erhållna oljeartade 1,1, 3,3-tetrametyl-5-indanyl-metylketonen kokar vid 100-l03°/0,5 Torr. 2,66 g litiumaluminiumhydrid försättes med 40 ml absolut eter. Under kylning till 0-50 tillsättes droppvis inom 30 minuter 26 g l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metyl-keton. Efter ytterligare 30 minuter försättes blandningen försiktigt droppvis med 25 ml mättad natriumsulfat- lösning. Reaktionslösningen filtreras. Filtratet tvättas en gång med lN natriumhydroxidlösning och två gånger med mättad natriumkloridlös- ning, torkas över natriumsulfat och indunstas för avlägsnande av lös- ningsmedel under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna oljeartade orl,l,3,3-pentametyl-5-indan-metanolen, en tunnskiktskromatografiskt enhetlig förening [vätskesystem: hexan/eter 80:20], bearbetas omedelbart på följande sätt: 24,0 g a-l,l,3,3-pentametyl-5-indan-metanol löses i 20 ml absolut eter och 100 ml absolut hexan. Lösningen försättes efter till- sats av 2 droppar pyridin vid 0-5° inom loppet av 30 minuter droppvis med 16,2 g fosfortribromid, löst i 80 ml absolut hexan. Reaktbnsprodukten nedföres efter ytterligare en timmes omröring vid 0-50 i isvatten och extraheras uttömmande med eter. Eterextraktet tvättas två gånger med vardera av mättad natriumvätekarbonatlösning och natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas för eliminering av lösningsmedlet under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna oljeartade 5-(l-brom- etyl)-l,l,3,3-tetrametyl-indanen, en tunnskiktskromatografiskt enhetlig förening [vätskesystem: hexan/eter 95:51, bearbetas omedelbart på följande sätt:, 26,3 g trifenylfosfin löses i l2O ml xylen. Lösningen för- sättes med 30,9 g 5-(l-brometyl)-l,l,3,3-tetrametyl-indan, löst i 60 ml xylen. Blandningen upphettas under omröring till 1000 och upprätt- hålles 12 timmar vid denna temperatur. Den därvid bildade tjockoljiga efter ympning kristalliserande l-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-etyl- trifenylfosfoniumbromiden smälter efter omkristallisation ur metylen- klorid/toluen vid 151-1560 (kristaller innehåller 0,3 ekvivalenter tolu- en).

Exempel 2. 2,2 g 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metylketon såväl som 2,6 g 3-metyl-6-(dietoxifosfinyl)-2,4-hexadiensyraetylester löses i i: 79Ü5135=4 7 ml aimetyiformamidi Lösfiifigefi försattes under arqefi vid rumstemperatur den omröring dreppvis med en natriumetanelatiäening, frametälld av 0,3 g natrium och 7 ml etanol, och omröres därefter 18 timmar vid 7öÜ. Reak- tiøflsblahånihqen hedföres sedan i isvatten och extraheraš mefi eter. Éterextraktet tvättas med mättad natriumkluridlöeninq, terkaa över nat- fiumsulfat eeh iñdunetae uhder reducerat tryck; Den eåeem återeted er= hållna all=trañsa7a(l,1,3,3-tetrametyl-Seindanyl)-3=metyl=©kta=2,4,6= trien=l=syfaety1eetern, en mörk olja, renas genom abeörptiefi eå eílika- qel teluerinqsmedelz hexafi/eter 9:11. Eetern smälter efter emkrietallisae tien ur hexan/eter vid 64-6568 fixem el ärr 18,9 9 ali=transa7-(l,1,3,3-tetramety1=5=ifidafiy1)=3emety1= ökâa-2;4,6=trieh=l-syraetylester (exempel 1) löses i ÉÖO ml etâñêl vid 50 eeh försattes under emröring droppvis med en löefiinq av lä § kaliume hydroxid i 50 ml vatten. Blandninqen omröree 24 timmar vid 566, varefter den kyles, nedföree i isvatten, surgöres med än svavelsyra till eä 2 een extrahera: tva gånger med metylenklorid. Metylenkleridemtraktet tvåttaš meå mättad hätriumkloridlösning, torkas över vätfiëhffíëfi ñatriumsulfat och indunstas under reducerat trycka Bea säeem åtefeted erhållna all-trane-7-(l,1,3,3-tetrametyl-seindanyl)e3=metyl=ekta=2,4,6= tfíen=l=eyran smälter efter omkristallisation ur metylëñklöriå/hexañ via 216-217? Äël ,.4 i.

En suspension av 2 g a11-trans~7-(1,l,3,3=tetfametyl=ä~ indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-tríen-l-syra i 25 ml toluen försättes unâer argon meå 0,4 g fosfortriklorid. Blandningen ömföreš Viå fümstèmfieraturi varvid en klar lösning så småningom bildas; Efter 18 timmar avdekafiteras den bildade fosforsyrligheten. Den klara gula lösninqeñ av åeñ bildade syràklöríden šättes under argon vid en temperatur av Oßlóö åröppvís till en löeainq av 3 ml etylamin 1 40 ml metylenklorid. Blafldminqeu emröree en timme vid rumstemperatur, varefter den nedföres i måttäå ñatríumklö= ridlöefiinq och extrahera: två gånger med metylenklefid. Metylenklerid- extraktet tvättas med mättad natriumkloridlöenimg, torkee äver vatten= fritt natriumsulfat och indunatas under reducerat tryek. fiefi såeem återstod erhållna al1~trans~7-(1,1,3,3-tetrametyleäeindafiyl)=3=mety1- ektaeäfd,Getfienfil-monoetylamiden smälter efter ömkrištallišätion ur metyleaklerid/nexan via ls4=1ss°.

Efiemgeiaäi Analogt med det i exempel 1 beskrivna arbetaeättet kan man ur fl=(6=metdxi«1,1,3,3-tetrametylas-indanyl)~etyljetrifenylfeefoiniume brómíd øeh S=Éörmyl*3~metyl~peñta-2,4~diensyraetyleštër ï?f}§3Eš cgïšzåïirrïra 7805156-4 s » 14 framställa all-trans-7-(6-metoxi-1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-okta- -2,4,6-trien-l-syraetylester med smältpunkten 109-1100.

Den såsom utgångsförening använda [l-(6-metoxi-l,l,3,3- tetrametyl-5-indanyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromiden framställes analogt med på i exempel l beskrivet sätt ur l,l,3,3-tetrametyl-5-metoxi-indan _ via (7-metoxi-l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metyl-keton - 7-metoxi-a-1,1,3,3-pentametyl-5-indan-metanol - 5-(l-brometyl)-7-metoxi-l,l,3,3-tetrametyl-indan. l,l,3,3-tetrametyl-5-metoxi-indanen kan framställas ur l,l,3,3-tetrametyl-5-indanolen på följande sätt: 56,3 g l,l,3,3-tetrametyl-5-indanol löses i 600 ml metyl- etylketon. Lösningen försättes med 80 g fast kaliumkarbonat, uppvärmes efter tillsats av 200 ml metyljodid till 40° och omröres 24 timmar.

För upparbetningen nedföres reaktionsblandningen i isvatten och extra- heras med eter. Eterextraktet tvättas tre gånger med SN natriumhydroxid- lösning och tre gånger med mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna gulaktiga oljeartade l,l,3,3-tetrametyl-5-metoxi-indanen, en tunnskiktskromatografiskt enhetlig förening [vätskesystem: hexanl, bearbetas direkt vidare.

Exemgel 6. 5,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-oxo- -5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester, löst i 50 ml meta- nol, försättes vid O-50 portionsvis med l,l g natriumborhydrid. Bland- ningen omröres efter avslutad tillsats ytterligare en timme vid rums- temperatur och nedföres därefter i isvatten. Den med utspädd saltsyra på svagt sur reaktion inställda lösningen extraheras_flera gånger med metylenklorid. De kombinerade metylenkloridfaserna torkas efter tvätt- ning med mättad natriumkloridlösning över natriumsulfat och indunstas för eliminering av lösningsmedel. Den såsom återstod erhållna oljeartade gula all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-hydroxi-5-indanyl)- -3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylestern är tunnskiktskromatografiskt en enhetlig förening [vätskesystemz hexan/eter 4:11, vilken direkt bearbetas vidare. 4,7 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-hydroxi- -5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester löses i 34 ml dimetylformamid. Lösningen försättes först med 4,8 g metansulfonsyra- klorid och därefter med 12 ml kollidin (sym). Den till 300 uPPVärmda lösningen avkyles till 100 öch försättes med 2 ml av en 5%-ig svavel- dioxidlösning i dimetylformamid. Reaktionsblandningen nedföres efter 15 '78Û5136-4 tre timmars uppvärmning vid 650 i isvatten och extraheras efter sur- göring med utspädd saltsyra två gånger med eter. Eterfaserna tvättas med natriumkarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning och torkas över natriumsulfat. Den efter avlägsnande av lösningsmedlet erhållna mörka oljan renas genom absorption på silikagel [elueringsmedel: hexan/ eter 20:l]. Den på så sätt erhållna all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3- -dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-1-syraetylestern är en gul- aktig olja, som direkt vidare bearbetas. 2,7 g all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimetyl-5~indanyl)-3- -metyl~okta~2,4,6-trien-l-syra~etylester löses i 35 ml dioxan. Lös- ningen försättes under utestängande av ljus med 1,8 g DDQ [2,3-diklor- -5,6-dicyano~l,4-bensokinon]. Reaktionsblandningen omröres 12 timmar vid rumstemperatur och filtreras därefter. Filtratet upptages i eter, tvättas en gång med natriumvätesulfitlösning och två gånger med mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under reducerat tryck. Den mörka återstoden renas genom absorption på silika- gel [elueringsmedelz hexan/eter 19:11. All-trans-7(3,3-dimetyl-5-inda- nyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylestern är en gul olja. Kokpunkt (ku1rör> z3o°/o,os Torr; mv: 342 nm/5 = 31'soo.

Den såsom utgångsförening använda a1l-trans-7-(4,5,6,7- tetrahydro-3,3-dimetyl-7-oxo-5-indanyl)-3-metyl~okta-2,4,6-trien-l- syraetylestern kan framställas på följande sätt: 154 g all-trans-9-(2-acetyl-5,5-dimetyl-l-cyklopenten-l- yl)-3,7-dimetyl-nona-2,4,6,B-tetraen-l-syraetylester nedföres under kväve efter tillsats av 500 ml dimetylformamid i en blandning av lll g trietylamin och 60 g trimetylklorsilan. Blandningen upphettas till 1500, varvid en klar lösning bildas. Ett efter 5 timmar uttaget prov innehåller tunnskiktskromatografiskt praktiskt taget icke längre någon utgångs- förening. Den avkylda reaktionsblandningen hälles tillsammans med eter och vatten i isvatten. Eterextraktet tvättas med utspädd saltsyra, mättad natriumvätekarbonatlösning och mättad natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas för eliminering av lösningsmedel.

Den såsom återstod erhållna oljeartade all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro- -3,3-dimetyl-7-oxo-5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylestern smälter efter kristallisation ur eter/hexan vid 86-880.

Exempel 7. 7,0 g all-trans-7-(4,5,6,7~tetrahydro-3,3-dimetyl-7-oxo- -5-indanyl)-3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester (exempel 6) löses i 50 ml ortomyrsyrametylester. Lösningen försättes därefter med 30 droppar koncentrerad svavelsyra och omröres 36 timmar under luftinträde vid rumstemperatur. Den mörka reaktionsblandningen nedföres i is/ 7805135-4 16 natriumvätekarbonatlösnimgoch extraheras två gånger med eter. Eter- extrakten tvättas med mättad natriumkloridlösning, torkas över natrium- sulfat och indunstas under reducerat tryck. Den såsom återstod erhållna oljeartade gulaktiga all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoxi-5-indanyl)-3- metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylestern renas genom absorption på silikagel (elueringsmedel: eter/hexan l:l9), UV:348 nm/E.= 33'0OO.

Exemgel 8. , Analogt med det i exempel l beskrivna arbetssättet kan man ur [l-(5,6,7,8-tetrahdro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-tri- fenylfosfoniumbromid och 5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyraetylester erhålla all-trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro-S,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)- -3-metyl-okta-2,4,6-trien-l-syraetylester, smältpunkt 103-1040. _ Den såsom utgångsförening använda [l-(5,6,7,8-tetrahydro- -5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromiden fram- ' ställes analogt med exempel l ur 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra- metyl-naftalen via (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)- -metylketon, - 5,6,7,8-tetrahydro-a-5,5,8,8-pentametyl-2-naftalen-metanol - 2-(brometyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylnaftalen.

Exemgel 9.

Analogt med exempel l erhåller man ur [l-(3-metoxi-5,6,7,8- -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfonium- bromid och 5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyraetylester all-trans-7-(3- metoxi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-3-metyl-okta- -2,4,6-trien-l-syraetylestern med smältpunkten lO3-lO4°.

Den såsom utgångsförening använda [l-(3-metoxi-5,6,7,8- -tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromiden framställes analogt med exempel 1 ur 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,B- tetrametyl-naftalen via (3-metoxi~5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl- -2-naftyl)-metylketon " _ - 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalen-metanol - 2-(l-brometyl)-3-metoxi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-nafta- len. 7 Exemgel l0. 2,0 g all-trans-7-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl- -okta-2,4,6-trien-l-karboxylsyraetylester löses i 25 ml absolut tetra- hydrofuran och försättes vid 00 droppvis med ll ml av en 20 %ig lösning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Efter l timmes omrörning vid 00 tilldroppar man långsamt 40 ml av en l:l blandning av vatten och metanol och efterrör den gelartade reaktionsblandningen ytterligare l timme vid 0°. Därefter filtrerar man över filtreringshjälpmedel, häller filtratet på vatten, extraherar med etylacetat, tvättar den 17 7805136-4 organiska fasen med vatten, torkar över natriumsulfat och indunstar i vakuum. Den kvarblivande gula oljan omkristalliseras ur hexan/eter och ger 1,2 g 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatrien- -1-01 med emältpunkt 1o4-1os°.

Exempel ll. 450 mg 3-metyl-7-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6- -oktatrien-l-ol löses i 5 ml absolut pyridin och försättes vid 00 droppvis med 125 mg acetylklorid. Efter 3 timmars omrörning vid 00 häller man blandningen på is, extraherar med eter, tvättar den organiska fasen med vatten, torkar över natriumsulfat och indunstar. Den så erhållna svagt gula oljan låter sig omkristalliseras efter filtrering över kiselgel ur hexan/eter och ger rent 3~metyl-7-(l,l,3,3-tetra- metyl~5-indanyl)~2,4,6~oktatrienyl-acetat med smältpunkt 85-87°C.

Exempel 12. 94 mg av en 50 %ig suspension av natriumhydrid i mineral- olja tvättas med absolut pentan, avdekanteras och torkas i vakuum.

Den så erhållna rena natriumhydriden suspenderas i 5 ml absolut di- metylformamid och försättes droppvis vid 00 med en lösning av 550 mg 3~metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatrien-l-ol i 5 ml dimetylformamid. En mörkröd lösning bildas, som efter 30 minuter vid 09 föreättee med aso mg etyljeaia. men emrör 1 time via rums- temperatur och uppvärmer ytterligare 30 minuter till 500. Lösningen avkyles, hälles på is/vatten, extraheras med eter, den organiska fasen tvättas med vatten, torkas med natriumkarbonat och indunstas. Man erhåller en mörkröd olja, som efter kromatografi på kiselgel med användning av en hexan/eter-blandning som lösningsmedel ger 3-metyl- -7-(l,l,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatrienyl-etyleter som lätt gulaktig olja.

IR: llO8 cm_l (eterband) NMR (i CHCl3): 7,4 - 7,0 ppm (multiplett, 3 aromatiska H) 6,85 - 6,25 ppm (multiplett, 3 definiska H) 5,68 ppm (triplett, 1 olef. H, J = 6,5 Hz) 4,15 ppm (dubblett, 2H, J = 6,5 Hz) 3,53 ppm (kvadruplett, 2H, J = 7 Hz) 2,22 ppm (singlett, 3H) 1,94 ppm ( “ 2H) 1,88 ppm ( " 3H) 1,32 ppm ( " l2H) 1,21 ppm (triplett, 3H, J = 7 Hz).

YOUR Q uwff .

Claims (2)

1. 7805136-4 18 PATENTKRAV l. Analogiförfarande för framställning av nya polyen- föreningar med den allmänna formeln vari Rl och R2 är väte eller lägre alkoxi; R3 och R4 är väte eller lägre alkyl; R7 är hydroximetyl, lägre alkoximetyl, lägre alkanoyl- oximetyl, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller di~(lägre alkyl)-karbamoyl, och n är 1 eller 2; k ä n n-e t e c k n a t därav, att man reducerar en förening med den allmänna formeln '7805136-4 19 vari R7 har ovan angiven betydelse, dehydratiserar denna och dehydre- rar denna genom behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-bensokinon i värme till en förening med formeln I, vari R2 är väte och R7 har ovan angiven betydelse; eller att man företrar den med ketonen med formeln III i jämvikt stående enolen med formeln HIA OH vari R7 har ovan angiven betydelse, och dehydrerar etern till en förening med formeln I, vari R2 är lägre alkoxi och-R7 är lägre alkoximetyl, lägre alkanoyloximetyl, karboxi, lägre alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller di-(lägre alkyl)-karbamoyl; eller att man omsätter en förening med den allmänna formeln IV med en förening med den allmänna formeln B \\ \\ Rs V vari Rl, R2, R3, R4 och n har ovan angiven betydelse, och antingen A utgör en l-(triarylfosfonium)-etylgrupp med formeln H3C-CH-P[X/3 + Y , vari X utgör en arylrest och Y anjonen av en organisk eller oorganisk syra och B är formyl; eller A är acetyl och B en dialkoxi- fosfinylmetylgrupp med formeln -CH2iï[2f2, vari Z utgör en lägre 0 ÉPc){>Éš §3ïšE%EJïïTš¿ 7805136-4 in alkoxirest; och R8, om B utgör en dialkoxifosfinylmetylgrupp, betecknar karboxi, lägre alkoxikarbonyl, mono-(lägre alkyl)-karbamoyl eller di-(lägre alkyl)-karbamoyl, och Ra, om B är formyl, ytterligare betecknar lägre alkoximetyl och lägre alkanoyloximetyl; till en förening med den allmänna formeln I, och att man, om så önskas, överför en erhållen karboxylsyraester i en karboxylsyra eller i en amid, eller reducerar en erhållen karboxylsyra eller en erhållen karboxylsyraester till motsvarande alkohol och eventuellt förestrar eller företrar denna.

2. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t därav, man ntgår från föreningar med formlerna III eller IV och V, vari Rl till R4 är väte och R7 och R8 lägre alkoxikarbonyl.