FI66587B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar Download PDFInfo
- Publication number
- FI66587B FI66587B FI781227A FI781227A FI66587B FI 66587 B FI66587 B FI 66587B FI 781227 A FI781227 A FI 781227A FI 781227 A FI781227 A FI 781227A FI 66587 B FI66587 B FI 66587B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- alkylcarbamoyl
- carboxylic acid
- alkoxycarbonyl
- ether
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- -1 polyene compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYSORZHDPDKQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)propan-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(CC(=O)CC=2C=C3C(C)(C)CC(C3=CC=2)(C)C)=C1 WYSORZHDPDKQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTZQMJMQRYPMPJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-(1,1,3,3-tetramethyl-2H-inden-5-yl)octa-2,4,6-trien-1-ol Chemical compound CC(=CCO)C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC=1)(C)C)(C)C CTZQMJMQRYPMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWPGCBIZBSGSLX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 OWPGCBIZBSGSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- WMXCPQZEPYDIFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CC=O WMXCPQZEPYDIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYPPFNIHEQRSSA-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[1-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)ethyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(C(CC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYPPFNIHEQRSSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- OJCRKGPORQMMRN-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 OJCRKGPORQMMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHYDVCIRXMJRY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-bromoethyl)-1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 FZHYDVCIRXMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006052 Horner reaction Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical group CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIUFXBHZCYSMPU-UHFFFAOYSA-N (3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(CO)C(OC)=C2 BIUFXBHZCYSMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDVZUARNRGKIKF-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC2=C1C(C)(C)CC2(C)C KDVZUARNRGKIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 1-iodooctane Chemical compound CCCCCCCCI UWLHSHAHTBJTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTIHUMXZQYCPNN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=CC1=O PTIHUMXZQYCPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QVYTWTDUAISYFX-UHFFFAOYSA-N 4-methylhexa-2,4-dienal Chemical compound CC=C(C)C=CC=O QVYTWTDUAISYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSPYEBPVLTVFG-UHFFFAOYSA-N 6-(2-bromoethyl)-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound BrCCC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 OQSPYEBPVLTVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBRDJIFLQLITAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC=C(C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC1)(C)C)(C)C)C Chemical compound C(C)(=O)OCC=C(C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC1)(C)C)(C)C)C LBRDJIFLQLITAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDIVHJFPPUPPHF-UHFFFAOYSA-N CC(=CCOCC=C(C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC=1)(C)C)(C)C)C)C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC=1)(C)C)(C)C Chemical compound CC(=CCOCC=C(C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC=1)(C)C)(C)C)C)C=CC=C(C)C=1C=C2C(CC(C2=CC=1)(C)C)(C)C DDIVHJFPPUPPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIZPRSPKZBTDNX-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1)(C)C)(C)C.CC1(C=2C=CC=CC2C(CC1)(C)C)C Chemical compound CC(=O)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1)(C)C)(C)C.CC1(C=2C=CC=CC2C(CC1)(C)C)C QIZPRSPKZBTDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLPYDHVDPSFTK-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1OC)(C)C)(C)C.COC=1C=CC=2C(CCC(C2C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC(=O)C1=CC=2C(CCC(C2C=C1OC)(C)C)(C)C.COC=1C=CC=2C(CCC(C2C1)(C)C)(C)C KWLPYDHVDPSFTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001302806 Helogenes Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Na] Chemical compound [Na].[Na].[Na] YEDTWOLJNQYBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VOACVYSPZBBHFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-diethoxyphosphoryl-3-methylhexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CCP(=O)(OCC)OCC VOACVYSPZBBHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Description
m rtttKUULUTUlJULHAItU ÄÄQQr? Wa lBJ σΐ) UTLÄCONIMOilKRIFT w O O O 7 C (45) Patentti isännöity 1C il 1934 "— <51)K*JM»e) C 07 C 69/618, 57/50, 59/72 SUOMI—FINLAND pj) νμμμμ>μ«μιη*ι 781227 ^ημρμ.α.μαηη 20. Oi». 78 (23) MrpM-6«VmMi| 20.01».78 (41) TWM HHmM—M» <i»rt| O5.ll.78 hintti· ja r*W*t*rih*HI*u· ________. ____ ,. ft7 Q.
rmtm> ocn mimfwyyn—i amnm rip en wuvmi pumii (32)(33)(31) hHmjf «νο4ημ-4·|ΜpHortnc 04.05.77 Luxemburg(LU) 7725** (71) F. Hoffmann-La Roche 6 Co. AktiengeselIschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Loeliger, Kaiseraugst, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttöke1poisten*po!yeeniyhdis-teiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara polyenföreningar
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 1 1 J R K2 jossa R^ ja tarkoittavat^vetyä tai alempaa alkoksia, R^ ja R4 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, R7 on hydroksimetyyli, alempi-alkoksimetyyli, alempi-alkano- 2 66587 yylioksimetyyli, karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli ja n on 1 tai 2.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa ja R^ tarkoittavat vetyä. R^ merkitsee edullisesti alempi-alkoksikarbonyyliä tai alempi-alkyylikarbamoyyliä.
Alkyyliryhmät ja alkoksi-, alkoksimetyyli- ja alkoksi-karbonyyliryhmiin sisältyvät alkyylitähteet sisältävät edullisesti korkeintaan 6 hiiliatomia. Ne voivat olla haarautuneita tai haarautumattomia, esimerkkeinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, isopropyyli- tai 2-metyylipropyyliryhmät.
Alkanoyylioksiryhmät ovat edullisesti johdettuja 2-6 hiiliatomia sisältävistä alkaanikarboksyylihapoista, kuten etikka-, propioni- tai pivaliinihaposta.
Esimerkkejä alkyyli- tai dialkyylikarbamoyyliryhmistä ovat metyylikarbamoyyli-, etyylikarbamoyyli tai dietyylikarbamoyyli-ryhmä.
Kaavan mukaisista yhdisteistä mainittakoon esimerkkeinä - all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri ja etyyliamidi; - all-trans-7-(6-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-3-metyyli-okta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri; - all-trans-7-(3,3-dimetyyli-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri; - all-trans-7-(7-metoksi-3,3-dimetyyli-5-indanyyli)-3-metyyli-okta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri; - all-trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri ; - all-trans-7-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrame-tyyli-2-naftyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happo ja sen etyyliesteri
Norjalaisesta kuulutusjulkaisusta 138 945 tunnetaan poly-eeniyhdisteitä, joiden kaava on 3 66587
COOH
__11 ^
OR
jossa R on alempi alkyyli. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää syövän esivaiheiden ja kasvainten hoitoon sekä kasvainten ennaltaehkäisyyn.
Ruotsalaisessa kuulutusjulkaisussa SE 420 085 kuvataan polyeeniyhdisteitä, joiden kaava on
r2 J
R4 ^ R1 r5 jossa yksi substituenttipareista R1 ja R^, R^ ja R^, R^ ja R^ ja R^ ja R^ muodostaa tetrametyleeni-, 1,3-butadienyleeni- tai oksitrimetyleeniryhmän, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla alemmalla alkyyliryhmällä, jolloin muut substituen-tit tarkoittavat vetyä, alempaa alkyyliä tai alempaa alkoksia, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi niistä ei ole vety, ja R6 on karboksyyli tai alempi-alkoksi-karbonyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten kasvainten hoitoon ja ennaltaehkäisyyn sekä aknen, psoriasiksen ja muiden ihosairauksien sekä tulehduksellisten ja allergisten ihosairauksien hoitoon. Niitä voidaan käyttää limakalvosairauksissa, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivisia tai metaplastisia muutoksia.
4 66587
Nyt kuvattavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tyydyttämättömässä sivuketjussa yksi vinyyliryhmä vähemmän kuin on julkaisuissa kuvatuilla yhdisteillä. Lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden rengassysteemi on erilainen kuin NO-kuulutusjulkaisussa kuvattujen yhdisteiden.
Kaavan I mukaisia polyeeniyhdisteitä voidaan valmistaa siten, että ketoni, jonka kaava on o jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään alkoholiksi, jonka kaava on
R? II IB
OH
jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tämä dehydratoidaan ja dehydrogenoidaan käsittelemällä 2,3-dikloori-5,6-disyaani- 1,4-bentsokinonilla kuumentaen, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R? tarkoittaa samaa kuin edellä, tai kaavan II mukaisen ketonin kanssa tasapainossa oleva enoli, jonka kaava on 5 - 66587
/ Il IIIA
vU
OH
jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, eetteröidään ja saatu eetteri dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alempi-alkoksi ja R^ on alempi-alkoksimetyyli, alempi-alkanoyylioksimetyyli, karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, tai yhdiste, jonka kaava on
(H<'n 1 JL
r4 \ I
R3 R2 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
/ Re V
B ^ ^ ^ joissa kaavoissa R,, R_, R-,, R. ja n tarkoittavat samaa kuin 1 2 ά 4 /T) (C) edellä, ja A on joko kaavan HgC-CH-P/x7g ^Y^ mukainen l-(tri-aryylifosfonium)-etyyliryhmä, jossa X on aryylitähde, ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, jolloin B on formyyli, tai A on asetyyli, jolloin B on kaavan -CH9-P/Z79 mukainen di- 0 alkoksifosfinyylimetyyliryhmä, jossa Z on alempi alkoksi; ja kun B on dialkoksifosfinyylimetyyliryhmä, niin Rg on karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, ja kun B on formyyli, niin RQ voi
O
6 66587 lisäksi olla alempi-alkoksimetyyli tai alempi-alkanoyylioksi-metyyli; ja haluttaessa saatu karboksyylihappo muutetaan karboksyylihappo-esteriksi tai -amidiksi, tai saatu karboksyylihappoesteri muutetaan karboksyylihapoksi, tai saatu karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, joka mahdollisesti esteröidään tai eetteröidään.
Kaavan H3C-CH-p/x73® Y ® mukaiseen ryhmään sisältyvät aryyliryhmät X voivat olla mitä tahansa tunnettuja aryyliryhmiä; edullisesti ne ovat kuitenkin yksirenkaisia ryhmiä, kuten fenyyli, alempi-alkyylifenyyli tai alempi-alkoksifenyyli, kuten tolyyli, ksylyyli, mesityyli tai p-metoksifenyyli. Epäorgaanisista happo-anioneista Y ovat edullisia kloori- ja bromi-ioni tai hydrosul-faatti-ioni ja orgaanisista happoanioneista tosyylioksi-ioni.
Kaavan -CH2-|/~z72 mukaisessa dialkoksifosfinyylimetyyli-0 ryhmässä oleva alkoksiryhmä Z on edullisesti alempi, 1-6 hiili-atomia sisältävä ryhmä, kuten metoksi tai etoksi.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä.
Niitä voidaan valmistaa esimerkiksi muuttamalla yleisen kaavan: o mukainen yhdiste, jossa kaavassa merkitsee samaa kuin edellä, ensiksi reaktiossa trialkyylihalogeenisilaanin, esim. trimetyyli-kloorisilaanin kanssa emäksen, edullisesti amiiniemäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, yleisen kaavan:
< || HA
l)Si(Alk) 3 7 66587 silyylieetterivälituotteeksi, jossa kaavassa Alk on alempi alkyyli-tähde, ja R'^ on tri-alempi-alkyylisilyylioksimetyyli, aikoksi-metyyli, alkanoyylioksimetyyli, tri-alempi-alkyylisiloksikarbo-nyyli, alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli ja syklisoimalla tämä kuumentamalla liuot-timessa, edullisesti kuumentamalla dimetyyliformamidissa noin 150°C:»sa, jolloin trialkyylisilanoli lohkeaa, kaavan III mukaiseksi lähtöaineeksi.
Kaavan III mukaisen ketonin pelkistys vastaavaksi kaavan IIIB mukaiseksi alkoholiksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kompleksisella metallihydridillä liuottimen läsnäollessa alhaisessa lämpötilassa. Edullisia kompleksisia metallihydrideja ovat sellaiset, jotka pelkistävät selektiivisesti renkaaseen liittyneen oksoryhmän, esim. alkali- tai maa-alkalimetalliboorihydridit, varsinkin natriumboorihydridi. Liuottimiksi sopivat erityisesti alemmat alkanolit, varsinkin metanoli. Lämpötila pidetään tarkoituksenmukaisesti lähellä jähmettymispistettä.
Tämän jälkeen suoritettava saadun kaavan IIIB mukaisen väli-tuotealkoholin dehydratointi tapahtuu erityisen helposti muuttamalla ensin kaavan IIIB mukainen alkoholi, metaanisulfonihappohalo-genidilla, esim. metaanisulfonihappokloridilla, amiiniemäksen, kuten kollidiinin läsnäollessa vastaavaksi kaavan IIIB mukaiseksi mesylaatiksi ja lohkaisemalla metaanisulfonihappo tästä käsittelemällä hapolla kuumentaen, edullisesti käsittelemällä 5-%:isella rikkidioksidiliuoksella dimetyyliformamidissa noin 65°C:ssa.
Välituotteena saatu yleisen kaavan:
^ ^ IIIC
mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^ merkitsee samaa kuin edellä, dehydrogenoidaan tämän jälkeen käsittelemällä 2,3-dikloori-di-syaanibentsokinonilla dioksaanissa, halutuksi kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi, jossa R2 on vety.
Edellä mainittu kaavan III mukaisen ketonin kanssa tasapainossa olevan kaavan IIIA mukaisen enolin eetteröinti ja sitä seu-raava dehydrogenointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti saatta- a 66587 o maila enoli ensin reagoimaan alkylointiaineen, esim. ortomuurahais-happoalkyyliesterin, kuten ortomuurahaishappometyyliesterin kanssa halogeenivetyhapon, kuten kloorivetyhapon, tai muun mineraalihapon, kuten rikkihapon läsnäollessa, jolloin happoa käytetään vähäinen, katalyyttisesti vaikuttava määrä, ja dehydrogenoimalla välituotteena muodostunut alkyylieetteri tämän jälkeen hapetusaineella, esim. mangaanidioksidilla, tai varsinkin hapella tai happitoisel-la kaasulla, kuten ilmalla, huoneen lämpötilassa kaavan I mukaiseksi lopputuotteeksi, jossa R2 on alempi alkoksi.
Myös kaavan IV mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä.
Sellaisia kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa A on aset-yyliryhmä ja substituentit R^ ja R2 ovat vetyatomeja (kaavan IV mukaiset ketonit) voidaan saada esim. asyloimalla indaani, jonka syklopenteenirengas on substituoitu vastaavasti kuin kaavan I mukainen lopputuote, tai asyloimalla tetrahydronaftaleeni, jonka syk-lohekseenirengas on substituoitu vastaavasti kuin haluttu kaavan I mukainen lopputuote. Tämä voidaan suorittaa esimerkiksi asyloimalla indaani- tai vastaavasti tetrahydronaftaleenijohdannainen Lewis-hapon läsnäollessa.
Edullisia asylointiaineita ovat asetyylihalogenidit, esim. asetyylikloridi. Lewis-hapoista sopivia ovat varsinkin aluminiumin halogenidit, kuten aluminiumtrikloridi. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten nitrobentseenissä, tai klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa. Reaktiolämpötilan tulee olla noin 0 - noin +5°C.
Saatu kaavan IV mukainen ketoni, jossa R^ ja R2 merkitsevät vetyä, kondensoidaan keksinnön mukaisesti sellaisen kaavan V mukaisen fosfonaatin kanssa, jossa B on dialkoksifosfinyylimetyyliryhmä, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ ja R^ merkitsevät vetyä.
Sellaisen kaavan V mukaisen aldehydin kondensaatioon, jossa B on fenyyli, tarvittavat kaavan IV mukaisen fosfoniumsuolat, jossa kaavassa A on 1-(trialkyylifosfonium)-etyyliryhmä, voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Edellä saadut kaavan IV mukaiset ketonit, jossa kaavassa R^ ja R^ merkitsevät vetyä, pelkistetään noin 0 - noin +5°C:ssa kompleksisella metallihydridillä, esim. natriumboorihydridillä alka-nolissa tai litiumaluminiumhydridillä eetterissä, tetrahydrofuraa-nissa tai dioksaanissa vastaavaksi alkoholiksi. Saatu alkoholi ha-logenoidaan sitten amiiniemäksen, kuten pyridiinin läsnäollessa 9 66587 tavanomaisella halogenointiaineella, esim. fosforioksikloridilla tai fosforitribromidilla. Saatu halogenidi saatetaan sitten reagoimaan triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, edullisesti tri-fenyylifosfiinin kanssa tolueenissa tai ksyleenissä halutuksi kaavan IV mukaiseksi fosfoniumsuolaksi.
Sellaisia kaavan IV mukaisia ketoneja ja fosfoniumsuoloja, joissa substituentit R^ ja indaanin tai vastaavasti tetrahydro-naftaleenin aromaattisessa renkaassa tarkoittavat alkoksia, voidaan valmistaa esim. muuttamalla vastaava fenoli sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä alkylointiaineella, esim. saattamalla se reagoimaan alemman alkyylihalogenidin kanssa tai alemman alkanolin kanssa happamessa väliaineessa, vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi alkoksijohdannaiseksi.
Edellä mainitut fenolit voidaan valmistaa esim. seuraavasti:
Kaavan IV mukainen aromaattisessa rengasosassa substituoi-maton metyyliketoni nitrataan käsittelemällä väkevän rikkihapon ja väkevän typpihapon seoksella. Asetyyliryhmän suhteen edullisesti o-asemaan liittynyt nitroryhmä pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla, esim. Raney-nikkelin avulla, aminoryhmäksi, joka muutetaan tunnetulla tavalla diatsoniumsuolan välityksellä hydroksiryhmäksi.
Jos amiinista valmistettu diatsoniumsuolaa käsitellään kuumentaen kupari(I)halogenidilla, niin saadaan vastaava kaavan IV mukaisen ketonin helogeenijohdannainen. Käsittelemällä saatua halogeeni johdannaista uudelleen nitraushapolla voidaan nitroryhmä liittää asetyyliryhmän suhteen m-asemaan ja jälleen muuttaa hydroksiryhmäksi edellä kuvatulla tavalla. Muuttamalla hydroksiryhmä alkoksiryhmäksi saadaan haluttaessa joko kaavan IV mukaisen lähtö-aineketonin samoilla substituenteilla tai eri substituenteilla substituoituja johdannaisia.
Aromaattiseen renkaaseen liittynyt halogeeniatomi voidaan poistaa sinänsä tunnetulla tavalla pelkistämällä.
Kaavan V mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä.
Kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden reaktio on Wittig-reaktio, jossa kaavan IV mukaiset fosfoniumsuolat saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisten aldehydien kanssa, tai Horner-reaktio, jossa kaavan IV mukaiset ketonit saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisten fosfonaattien kanssa.
Wittig-reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. väkevän emäksen, kuten butyyli- 10 66587 litiumin, natriumhydridin tai dimetyylisulfoksidin natriumsuolan läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä lämpötila-alueella, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Horner-reaktio suoritetaan myös sinänsä tunnetulla tavalla emäksen läsnäollessa ja edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. natriumhydridin läsnäollessa bentseenissä, tolueenis-sa, dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksialkaanissa, esim. natriummetylaatin läsnäolossa meta-nolissa, lämpötila-alueella Q°C:n ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.
Edellä mainitut reaktiot voidaan suorittaa myös in situ, so. ilman kyseisen fosfoniumsuolan tai fosfonaatin eristämistä.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä tionyylikloridilla, edullisesti pyri-diinissä tai fosforitrikloridilla tolueenissa muuttaa happoklori-diksi, joka voidaan muuttaa reaktiossa alkoholien kanssa esteriksi tai amiinien kanssa vastaavaksi amidiksi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan sinänsä tunnetulla tavalla hydrolysoida, esim. käsittelemällä alkaleilla, varsinkin käsittelemällä natrium- tai kaliumhydroksidin vesi-alkoho-liliuoksella huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välisessä lämpötilassa, ja amidoida joko happohalogenidin välityksellä, kuten seuraavassa kuvataan tai suoraan.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan muuttaa suoraan vastaavaksi amidiksi esim. käsittelemällä litiumamidilla. Litiumamidi saatetaan edullisesti reagoimaan kyseisen esterin kanssa huoneen lämpötilassa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri voidaan sinänsä tunnetulla tavalla pelkistää vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti metallihydridillä tai alkyylimetallihydridillä inertissä liuottimessa. Hydrideista sopiviksi ovat osoittautuneet varsinkin metalli-sekahydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai bis-/metoksietylee-nioksi/-natriumaluminiumhydridi. Liuottimena voidaan käyttää esim. eetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania, kun pelkistimenä on 11 66587 litiumaluminiumhydridi, ja eetteriä, heksaania, bentseeniä tai tolueenia, kun pelkistimenä on di-isobutyylialuminiumhydridi tai bis-/metoksietyleenioksi/-natriumaluminiumhydridi.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan eetteröidä alkyylihalo-genidilla, esim. etyylijodidilla, esim. emäksen, edullisesti nat-riumhydridin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, kuten diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, dimetyyli-formamidissa, tai myös alkalimetallialkoholaatin läsnäollessa alka-nolissa lämpötila-alueella 0°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan myös estei;öidä käsittelemällä sitä alkanoyylihalogenidilla tai anhydridillä, tarkoituksenmukaisesti emäksen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo muodostaa emästen kanssa, varsinkin alkalimetallihydroksidien, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivaan saada cis/trans-seoksina, jotka haluttaessa voidaan sinänsä tunnetulla tavalla jakaa cis-ja trans-komponenteiksi tai isomeroida all-trans-yhdisteiksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lääkeaineita. Niitä voidaan käyttää paikalliseen ja systeemiseen hyvänlaatuisen ja pahanlaatuisten uudiskasvun, pahanlaatuisiksi muuttuvien vammojen terapiaan sekä lisäksi myös näiden tilojen systeemiseen ja paikalliseen ennaltaehkäisyyn .
Lisäksi ne sopivat aknen, psoriasiksen ja muiden ihosairauksien hoitoon, joissa esiintyy patologista ihon sarveistumista, sekä myös tulehduksellisten ja allergisten ihosairauksien hoitoon. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan lisäksi käyttää limakalvosai-rauksissa, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivisia tai vastaavasti metaplastisia muutoksia.
Uusille yhdisteille on varsinkin ominaista, että ne vaikuttavat jo erittäin vähäisinä määrinä.
Vuorokausiannoksella 1 mg/kg esiintyy kaikilla eläimillä 14 vuorokauden kuluttua (kaikkiaan 10 lääkkeenantovuorokautta) ensimmäiset merkit A-hypervitaminoosista, josta merkkinä ovat luunmurtumat ilman, että painon alenemista, hiustenlähtöä tai ihon hilseilyä esiintyy.
12 66587
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kasvannaisvastainen vaikutus on merkitsevä. Papilloomakokeessa havaittaan dimetyylibents-antraseenilla ja krotoniöljyllä aikaansaatujen kasvannaisten taantuminen. Papilloomien läpimitat pienenevät 2 viikon intraperitone-aalilla käsittelyllä all-trans-7-(3,3-dimetyyli-7-metoksi-5-indan-yyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterillä annoksella: 3 mg/kg/viikko 64 % 1.5 mg/kg/viikko 44 % 0,75 mg/kg/viikko 40 %
Oraalissa all-trans-7-(3,3-dimetyyli-7-metoksi-5-indanyyli)- 3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterin lääkeannossa keinotekoisesti aikaansaatujen kasvannaisten läpimitta pienenee 2 viikon aikana (5 yksittäisannosta viikossa) annoksella: 10 mg (5x2 mg)/kg/viikko 41 % 2.5 mg (5 x 0,5 mg)/kg/viikko 24 %.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Systeemiseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voidaan valmistaa esimerkiksi lisäämällä kaavan I mukaista yhdistettä vaikuttavaksi aineeksi myrkyttömiin, inertteihin, tällaisissa valmisteissa tavallisesti käytettyihin kiinteisiin tai nestemäisiin kantajiin. Lääkkeet voidaan ottaa joko enteraalisti tai parenteraalisti. Enteraaliin antoon sopivat esim. tabletit, kapselit, drageet, siirapit, suspensiot, liuokset ja suppositorit. Parenteraaliin antoon sopivat infuusio- ja injektioliuokset .
Annokset, joina kaavan I mukaisia yhdisteitä annetaan lääkkeeksi, vaihtelevat riippuen käyttötavasta, lääkkeenotto-teistä ja potilaan tarpeesta.
Yhdisteitä voidaan antaa noin 0,01 - noin 5 mg vuorokaudessa yhtenä tai useampana annoksena. Edullinen valmistemuoto on kapseli, joka sisältää noin 0,1 - noin 1,0 mg vaikuttavaa ainetta.
Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös farmakodynaa-misesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit ja rakeet voivat sisältää esim. erilaisia sideaineita, täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esim. sterii- 13 66587 leinä veden kanssa sekoittuvina liuoksina. Kapselit voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi täyteainetta tai paksunnosainetta. Lisäksi valmisteissa voi olla makua parantavia lisäaineita, sekä tavallisia säilöntä-, stabilointi-, kosteuttamis- ja emulgointi-aineita, lisäksi myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskureita ja muita aineita.
Edellä mainitut kantaja- ja laimennusaineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia aineita, joista esimerkkeinä mainittakoon vesi, gelatiini, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstearaatti, talkki, arabikumi, polyalkyleeniglykolit ym. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteisiin käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Paikalliseen käyttöön yhdisteet muutetaan tarkoituksenmukaisesti salvoiksi, tinktuuroiksi, voiteiksi, liuoksiksi, emulsioiksi, suihkeiksi, suspensioiksi ym. Edullisia ovat salvat ja voiteet sekä liuokset. Nämä paikalliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voidaan valmistaa sekoittamalla yhdisteet vaikuttavana aineosana myrkyttömiin, inertteihin paikalliseen käyttöön sopiviin ja tällaisissa valmisteissa tavallisesti käytettyihin kiinteisiin ja nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Paikalliseen käyttöön sopivat tarkoituksenmukaisesti noin 0,01 - noin 0,3-%:iset, edullisesti 0,02-0,1 %:iset liuokset sekä noin 0.05- noin 5-%:iset, edullisesti noin 0,05 - noin l-%:set salvat ja voiteet.
Valmisteisiin voidaan mahdollisesti lisätä myös hapetuksen-estoainetta, esim. tokoferolia, N-metyyli-y -tokoferamiinia sekä butyloitua hydroksianisolia tai butyloitua hydroksitolueenia.
Esimerkki A
Kapseleihin täytettävä massa valmistetaan seuraavasti:
All-trans-7-(3,3-dimetyyli-7-metoksi- 5-indanyyli)-3-metyyli-okta-2,4,6- trieeni-l-happoetyyliesteri 0,1 mg
Vahaseos 50,5 mg
Kasvisöljy 98,9 mg
Etyleenidiamiinitetraetikkahapon trinatrium- suola 0,5 mg
Yhden kapselin paino 150 mg
Kapselin sisältämä vaikuttava aine 0,1 mg 14 66587
Esimerkki B
0,1 % vaikuttavaa ainetta sisältävä salva valmistetaan seuraavasti:
All-trans-7-(3,3-dimetyyli-7-metoksi-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni- 1-happoetyyliesteri 0,1 g
Setyylialkoholi 2,7 g
Villarasva 6,0 g
Vaseliini 15,0 g
Tislattu vesi ad 100,0 g
Esimerkki 1 21.7 g /1-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyyli/-trifenyy-lifosfoniumbromidia lietetään 80 ml:aan absoluuttista eetteriä, ja lietteeseen lisätään inerttikaasussa tipottain 20 ml 2-m n-butyy-lilitiumia. Reaktioseoksen lämpötila pidetään jäähdyttämällä 30°C:n alapuolella. Tummanpunaista liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 4 tuntia, sitten liuos jäähdytetään 0°C:seen, ja siihen lisätään tipottain 6,4 g 5-formyyli-3-metyylipenta-2,4-dieeni-happoetyyliesteriä liuotettuna 40 ml:aan absoluuttista eetteriä. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan heksaanilla. Heksaani-uute ravistellaan kolme kertaa metanoii/veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan absorboimalla silikageelille (eluoidaan heksaani/eet-terillä 19:1). Eluaatista saatu all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyyli- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteri sulaa uudelleenkiteytettynä heksaani/eetteristä 64-65°C:ssa.
Lähtöaineena käytetty /1-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-etyyli/-trifenyylifosfoniumbromidi voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 87.8 g asetyylikloridia liuotetaan 240 ml:aan nitrobentsee-niä. Liuokseen lisätään annoksittain 149,2 g aluminiumkloridia.
Seos jäähdytetään 0-5°C:een, ja siihen lisätään tipottain 195,0 g 1,1,3,3-tetrametyyli-indaania 360 ml:ssa nitrobentseeniä. Lämpötila ei saa kohota yli 5°C:n. Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia 0°C:ssa, sitten se kaadetaan 3 litraan jäävettä ja uutetaan eette- is 66587 rillä. Eetteriuute pestään 2-n natriumhydroksidiliuoksella ja sitten kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan sitten kuiviin ensin vesisuihku-pumppu tyhjössä ja sitten nitrobentseenin haihduttamiseksi suur-tyhjössä. Jäljellejääneellä öljymäisellä 1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyylimetyyliketonilla on kp. 100-103°C/0,5 torr.
2,66 g:aan litiumaluminiumhydridiä lisätään 40 ml absoluuttista eetteriä. Seos jäähdytetään 0-5°C:seen, ja siihen lisätään 30 minuutin kuluessa tipottain 26 g l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyy-limetyyliketonia. Vielä 30 minuutin kuluttua seokseen lisätään varovasti tipottain 25 ml kyllästettyä natriumsulfaattiliuosta. Reaktioliuos suodatetaan. Suodos pestään kerran 1-n natriumhydroksidiliuoksella ja kaksi kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyttä öljymäistä of-1,1,3,3-pentametyyli-5-indaanimetanolia, joka on ohutkerroskromatograafisesti yhtenäinen yhdiste (liikkuva faasi: heksaani/eetteri 80:20), käytetään välittömästi jatkoreaktioihin seuraavasti: 24,0 g c/-l,1,3,3,-pentametyyli-5-indaanimetanolia liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista eetteriä ja 100 ml:aan absoluuttista hek-saania. Liuokseen lisätään 2 tippaa pyridiiniä ja sitten 0-5°C:ssa 30 minuutin kuluessa tipottain 16,2 g fosforitribromidia liuotettuna 80 ml:aan absoluuttista heksaania. Sekoitetaan vielä tunnin ajan 0-5°C:ssa, sitten reaktiotuote kaadetaan jääveteen ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriuute pestään 2 kertaa kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja 2 kertaa keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyttä öljymäistä 5-(1-bromietyyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-indaania, joka on ohutkerroskromatograafisesti yhtenäinen yhdiste (liikkuva faasi: heksaani/eetteri 95:5), käytetään välittömästi jatkoreaktioihin seuraavasti: 26,3 g trifenyylifosfiinia liuotetaan 120 ml:aan ksyleeniä. Liuokseen lisätään 30,9 g 5-(1-bromietyyli)-1,1,3,3-tetrametyyli-indaania liuotettuna 60 ml:aan ksyleeniä. Seos kuumennetaan sekoittaen 100°C:seen ja sitä pidetään tässä lämpötilassa 12 tuntia. Saatu paksu öljymäinen 1-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)etyylitrife-nyylifosfoniumbromidi kiteytyy ympättäessä kideytimillä. Uudelleen-kiteytettynä metyleenikloridi/tolueenista sillä on sp. 151-156°C (kiteet sisältävät 0,3 ekvivalenttia tolueenia).
16 66587
Esimerkki 2 2,2 g l,l,3,3-tetrametyyli-5-indanyylimetyyliketonia ja 2,6 g 3-metyyli-6-(dietoksifosfinyyli)-2,4-heksadieenihappoetyylieste-riä liuotetaan 7 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään argonkehässä huoneen lämpötilassa sekoittaen tipottain natriumeta-nolaattiliuosta, joka on valmistettu 0,3 g:sta natriumia ja 7 ml:sta etanolia, ja seosta sekoitetaan sitten 70°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos kaadetaan sitten jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu tumma öljymäinen all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyy-li-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteri puhdistetaan absorboimalla silikageelille (eluoidaan heksaani/eette-rillä 9:1). Uudelleenkiteytettynä heksaani/eetteristä sen sp. on 64-65°C.
Esimerkki 3 18,9 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä (esimerkki 1) liuotetaan 50°C:ssa 200 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisätään sekoittaen 12 g kaliumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitetaan 24 tuntia 50°C:ssa, se jäähdytetään ja kaadetaan sitten jääveteen, tehdään happameksi 3-n rikkihapolla pH 2:een ja uutetaan 2 kertaa metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt all-träns-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-3-metyyllokta-2,4,6-tri-eeni-l-happo sulaa uudelleenkiteytettynä metyleenikloridi/heksaanis-ta 216-217°C:ssa.
Esimerkki 4
Suspensioon, jossa on 2 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyyli- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoa 25 ml:ssa toluee-nia, lisätään argonkehässä 0,4 g fosforitrikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa, jolloin vähitellen saadaan kirkas liuos. 18 tunnin kuluttua liuos dekantoidaan muodostuneen fosfori-hapokkeen päältä. Syntyneeseen keltaiseen happokloridin liuokseen tiputetaan argonkehässä 0-10°C:ssa 3 ml etyleeniamiinia liuotettuna 40 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan vielä tunnin ajan 17 66587 huoneen lämpötilassa, sitten se kaadetaan kyllästettyyn keittosuola-liuokseen ja uutetaan 2 kertaa metyleenikloridilla. Jfetyleeniklo-ridiuute pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saadaan all-rtrans-7- (1,1,3,3-tetrametyy-li-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-monoetyyliamidia, jolla uudelleenkoteytettynä metyleenikloridi/heksaanista on sp. 164-165°C.
Esimerkki 5
Analogisesti esimerkissä 1 esitetyn menetelmän kanssa saadaan /1-(6-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-etyyli/-trife-nyylifosfoniumbromidista ja 5-formyyli-3-metyylipenta-2,4-dieeni-happoetyyliesteristä all-trans-7-(6-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoesteriä, sp. 109-110°C.
Lähtöaineena käytettyä /1-(6-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli- 5-indanyyli)etyyli/-trifenyylifosfoniumbromidia voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa l,l,3,3-tetrametyyli-5-metoksi-indaanista (7-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-me-tyyliketonin, 7-metoksi- o(-l,l,3,3-pentametyyli-5-indaanimetanolin ja 5-(1-bromietyyli)-7-metoksi-l,1,3,3-tetrametyyli-indaanin välityksellä .
1,1,3,3,-tetrametyyli-5-metoksi-indaania voidaan valmistaa tunnetusta 1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanolista seuraavasti: 56,3 g 1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanolia liuotetaan 600 ml:aan metyylietyyliketonia. Liuokseen lisätään 80 g kiinteätä kaliumkarbonaattia ja sitten 200 ml metyylijodidia, sitten seosta sekoitetaan 40°C:ssa 24 tuntia. Jatkokäsittely suoritetaan kaatamalla reaktio-seos jääveteen ja uuttamalla eetterillä. Eetteriuute pestään 3 kertaa 5-n natriumhydroksidiliuoksella ja 3 kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatua kellertävää öljy-mäistä 1,1,3,3,-tetrametyyli-5-metoksi-indaania, joka on ohutkerros-kromatograafisesti yhtenäinen yhdiste (liikkuva faasi: heksaani), käytetään suoraan jatkoreaktioihin.
18 66587
Esimerkki 6 5,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-diraetyyli-7-okso- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisätään 0-5°C:ssa annoksittain 1,1 g natriumboorihydridiä. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, sitten seos kaadetaan jääveteen. Liuos tehdään heikosti happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Yhdistetyt metylee-nikloridiuutteet pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan sitten natriumsulfaatilla, ja liuotin haihdutetaan. Jäännöksenä saatua öljymäistä, keltaista all-trans-7-(4,5,6,7-tet-rahydro-3,3-dimetyyli-7-hydroksi-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä, joka on ohutkerroskromatograafisesti yhtenäinen yhdiste (liikkuva faasi: heksaani/eetteri 4:1), käytetään suoraan jatkoreaktioihin.
4.7 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyyli-7-hydrok-si-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 34 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään ensin 4,8 g metaanisulfonihappokloridia ja sitten 12 ml kollidiinia (sym). Liuos lämpenee 30°C:een ja jäähdytetään 10°C:een, ja siihen lisätään 2 ml 5-%:ista rikkidioksidiliuosta dimetyyliformamidissa. Reaktioseosta kuumennetaan 3 tuntia 65°C:ssa, se kaadetaan sitten jääveteen, tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan 2 kertaa eetterillä. Eetterifaasit pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuotin haihdutetaan, ja saatu tumma öljy puhdistetaan absorboimalla silikageelil-le (eluutioaine: heksaani/eetteri 20:1). Näin saatu all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimetyyli-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni- 1-happoetyyliesteri on kellertävä öljy, jota käytetään suoraan jatkoreaktioihin.
2.7 g all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimetyyli-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 35 ml:aan dioksaania. Liuokseen lisätään valolta suojaten 1,8 g 2,3-dikloori- 5,6-disyaani-l,3-bentsokinonia (DDQ). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tuntia, sitten se suodatetaan. Suodokseen lisätään eetteriä, ja se pestään kerran natriumbisulfaattiliuoksel-la ja 2 kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan nat- 66587 19 riumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Saatu tumma jäännös puhdistetaan absorboimalla silikageelille (eluointi heksaani/eetterillä 19:1). Saatu all-trans-7-(3,3-dimetyy-li-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteri on keltainen öljy. Kp. (kuulaputki) 230°/0,08 torr; UV: 342 nm/i = 31 500.
Lähtöaineena käytetty all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyyli-7-okso-5-indanyyli) -3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happo-etyyliesteri voidaan valmistaa seuraavasti: 154 g:aan all-trans-9-(2-asetyyli-5,5-dimetyyli-l-syklopent- 1-yyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteriä lisätään typpikehässä 500 ml dimetyyliformamidia, ja seos kaadetaan trietyyliamiinin (111 g) ja trimetyylikloorisilaanin (60 g) seokseen. Seos kuumennetaan 150°C:een, jolloin saadaan kirkas liuos. 5 tunnin kuluttua otetussa näytteessä ei ohutkerroskromatografian mukaan ole käytännöllisesti katsoen lainkaan lähtöainetta. Jäähtyneeseen reak-tioseokseen lisätään eetteriä ja vettä, ja seos kaadetaan jääveteen. Eetteriuute pestään laimealla suolahapolla, kyllästetyllä bikarbo-naattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadulla öljymäisellä all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyyli-7-okso- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterillä on kiteytyksen jälkeen eetteri/heksaanista sp. 86-88°C.
Esimerkki 7 7,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyyli-7-okso- 5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä (esim.
6) liuotetaan 50 ml:aan ortomuurahaishappometyyliesteriä. Liuokseen lisätään sitten 30 tippaa väkevää rikkihappoa, ja seosta sekoitetaan ilman vaikutuksen alaisena 36 tuntia huoneen lämpötilassa. Tumma reaktioseos kaadetaan jää/natriumbikarbonaattiseokseen ja uutetaan 2 kertaa eetterillä. Eetteriuutteet pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöksenä saatu kellertävä öljymäinen all-trans-7- (3,3-dimetyyli-7-metoksi-5-indanyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteri puhdistetaan absorboimalla silikageelille (eluointi: eetteri/heksaanilla 1:19), UV: 348 nm/t = 33 000.
20 6 6 5 8 7
Esimerkki 8
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan £\-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-etyyliZ-trifenyylifosfoniumbromidista ja 5-formyyli-3-metyylipenta- 2,4-dieenihappoetyyliesteristä all-trans-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä, sp. 103-104°C.
Lähtöaineen käytetty /l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-roetyyli-2-naftyyli)etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidi saadaan analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa 5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyylinaftaleenista (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tet- rametyyli-2-naftyyli)-metyyliketonin, 5,6,7,8-tetrahydro- o(-5,5,8,8-pentametyyli-2-naftaleenimetanolin ja 2-(bromietyyli)-5,6,7,8-tetra-hydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenin välityksellä.
Esimerkki 9
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saadaan: £\-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naf-tyyli)-etyyli/-trifenyylifosfoniumbromidista ja 5-formyyli-3-metyyli-penta-2,4-dieenihappoetyyliesteristä all-trans-7-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä, sp. 103-104°C.
Lähtöaineena käytetty /l-(3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetrametyyli-2-naftyyli)etyyli7-trifenyylifosfoniumbromidi saadaan analogisesti esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa 3-metok-si-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenista (3-metoksi- 5.6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftyyli)-metyyliketonin, 3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyyli-2-naftaleenimeta-nolin ja 2-(l-bromietyyli)-3-metoksi-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyylinaftaleenin välityksellä.
Esimerkki 10 2,0 g all-trans-7-(l,l,3,3,-tetrametyyli-5-indanyyli)-3-metyyli-okta-2,4,6-trieeni-l-karboksyylihappoetyyliesteriä liuotetaan 25 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja sekoitetaan tipoittain 11 ml:aan 20 %:iseen di-isobutyylialumiinihydridin tolueeniliuokseen 0°C:ssa. Yhden tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa lisätään hitaasti tipoittain 40 ml veden ja metanolin seosta (1:1) ja reaktioseosta sekoitetaan vielä 1 tunti 0°C:ssa.
21 , , _ Λ _ 66587
Senjälkeen suodatetaan, suodos kaadetaan veteen, uutetaan etyyli-etikkahappoesterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäänyt keltainen öljy uudelleenkiteytetään heksaani/eetteristä, jolloin saadaan 1,2 g 3-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)- 2.4.6- oktatrieeni-l-oli, sp. 104-106°C.
Esimerkki 11 450 mg 3-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)- 2.4.6- oktatrieeni-l-oli liuotetaan 5 ml:aan absoluuttista pyri-diiniä ja sekoitetaan tipoittain 0°C:ssa 125 mg:aan asetyyli-kloridia. Kolmen tunnin sekoituksen jälkeen 0°C:ssa seos kaadetaan jäille, uutetaan eetterillä, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu kellertävä öljy uudelleenkiteytetään heksaani/eetteristä silikageelin läpi suoritetun suodatuksen jälkeen, jolloin saadaan puhdasta 3-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyyli-5-indanyyli)-2,4,6-oktatrienyy-li-asetaattia, sp. 85-87°C.
Esimerkki 12 94 mg natriumhydridin 50 % lista suspensiota mineraaliöljyssä pestään absoluuttisella pentaanilla, dekantoidaan ja kuivataan vakuumissa. Saatu puhdas natriumhydridi lietetään 5 ml:ssa absoluuttista dimetyyliformamidia ja sekoitetaan tipoittain 0°C:ssa liuokseen, joka sisältää 550 mg 3-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrametyyli- 5-indanyyli)-2,4,6-oktatrieeni-l-olia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Muodostuu tummanpunainen liuos, joka 30 minuutin jälkeen 0°C:ssa sekoitetaan 830 mg:aan oktyylijodidia. Seosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan vielä 30 minuuttia 50°C:ssa. Liuos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen, uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natrium-karbonaatilla ja haihdutetaan. Saatu tummanpunainen öljy kromato-grafioidaan silikageelin läpi käyttäen heksaani/eetteri-seosta eluointiaineena, jolloin saadaan 3-metyyli-7-(1,1,3,3-tetrame-tyyli-5-indanyyli)-2,4,6-oktatrienyyli-eetteriä vaaleankeltaisena öljynä.
IR: 1108 cm ^ (eetterikaista) NMR (CHCl^): 7,4-7,0 ppm (multipletti, 3 aromaattista vetyä) 6,85-6,25 ppm (multipletti, 3 olefiinista vetyä) 22 6 6 5 8 7 5,68 ppm (tripletti, 1 olefiininen vety, J = 6,5 Hz) 4,15 ppm (dubletti, 2H, J = 6,5 Hz) 3,53 ppm (kvadrupletti, 2H, J = 7 Hz) 2,22 ppm (singletti, 3H) 1,94 ppm (" , 2H) 1,88 ppm (" , 3H) 1,32 ppm (" ,12H) 1,21 ppm (tripletti, 3H, J = 7 Hz)
Claims (5)
- 23 66587
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on <H2\n tl jL 1 R '"’"λ | R1 *3 R R2 jossa ja R2 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkoksia, R^ ja R^ tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, R^ on hydroksimetyyli, alempi-alkoksimetyyli, alempi-alkano-yyliQksimetyyli, karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, ja n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että ketoni, jonka kaava on li o jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistetään alkoholiksi, jonka kaava on IIIB OH •4 24 66587 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tämä dehydratoidaan ja dehydrogenoidaan käsittelemällä 2,3-dikloori-5,6-disyaani- 1,4-bentsokinonilla kuumentaen, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja tarkoittaa samaa kuin edellä, tai kaavan II mukaisen ketonin kanssa tasapainossa oleva enoli, jonka kaava on II IA l OH jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, eetteröidään ja saatu eetteri dehydrogenoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alempi alkoksi ja R^ on alempi-alkoksimetyyli, alempi-alkano-yylioksimetyyli, karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, tai yhdiste, jonka kaava on
- 3 R2 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R8 V B ' ^ joissa kaavoissa R, , R~, R_, R. ja n tarkoittavat samaa kuin 12 34 -(+)(¾ edellä, ja A on joko kaavan H^C-CH-P/xJ^ w Y w mukainen l-(tri-aryylifosfonium)-etyyliryhmä, jossa X on aryylitähde, ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni, jolloin B on formyyli, tai A on asetyyli, jolloin B on kaavan -CH2_P/"Z72 mukainen di- 0 25 6 6 5 8 7 alkoksifosfinyylimetyyliryhmä, jossa Z on alempi alkoksi; ja kun B on dialkoksifosfinyylimetyyliryhmä, niin Rg on karboksyyli, alempi-alkoksikarbonyyli, mono-alempi-alkyylikarbamoyyli tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, ja kun B on formyyli, niin Rg voi lisäksi olla alempi-alkoksimetyyli tai alempi-alkanoyylioksi-metyyli; ja haluttaessa saatu karboksyylihappo muutetaan karboksyylihappo-esteriksi tai -amidiksi, tai saatu karboksyylihappoesteri muutetaan karboksyylihapoksi, tai saatu karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi, joka mahdollisesti esteröidään tai eetteröidään.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen polyeeniyhdisteen valmistamiseksi, jossa R^, R2, Rg ja R^ tarkoittavat vetyä ja R^ on alempi-alkoksikarbonyyli, tunnettu siitä, että käytetään kaavan III mukaista lähtöainetta, jossa R? on alempi-alkoksikarbonyyli, tai kaavojen IV ja V mukaisia lähtöaineita, joissa R^, R2, Rg ja R^ tarkoittavat vetyä ja Rg on alempi-alkoksikarbonyyli. 26 66587
- 1. Förfarande för framställning av nya terapeutiskt an-vändbara polyenföreningar med formeln E? (H C) i R 1 R4 ' \ I Rl R3 r2 väri och R£ betecknar väte eller lägre alkoxi, R^ och R^ betecknar väte eller lägre alkyl, R^ är hydroximetyl, lägre-alkoximetyl, lägre-alkanoyloximetyl, karboxyl, lägre-alkoxi-karbonyl, mono-lägre-alkylkarbamoyl eller di-lägre-alkylkarba-moyl och n är 1 eller 2, kännetecknat därav, att en keton med formeln <1 o väri R^ betecknar samma som ovan, reduceras tili en alkohol med formeln OH i 27 66587 väri R^ betecknar samma som ovan, och denna dehydratiseras och dehydrogeneras genom behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-bensokinon under uppvärmning, varvid erhälles en förening med formeln I, där R2 är väte och R^ betecknar samma som ovan, eller en med ketonen med formeln III i jämvikt föreliggande enol med formeln ^ IIIA OH väri R^ betecknar samma som ovan, företras och den erhällna etern dehydrogeneras tili en förening med formeln I, där R2 är lägre alkoxi och R^ är lägre-alkoximetyl, lägre-alkanoyloxi-metyl, karbonyl, lägre-alkoxikarbonyl, mono-lägre-alkylkarbamoyl eller di-lägre-alkylkarbaraoyl, eller en förening med formeln IV R4 \ R3 R2 en förening med formeln R8 V i vilka formler R^, R2, R^, R4 och n betecknar samma som ovan och A antingen är en 1-(triarylfosfonium)-etylgrupp med formeln H.jC-CH-P/x72 ® Y väri X är en arylrest och Y är en anjon av en organisk eller oorganisk syra, varvid B är formyl eller A är acetyl, varvid B är en dialkoxifosfinylmetylgrupp med for- V
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77254 | 1977-05-04 | ||
| LU77254A LU77254A1 (fi) | 1977-05-04 | 1977-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI781227A FI781227A (fi) | 1978-11-05 |
| FI66587B true FI66587B (fi) | 1984-07-31 |
| FI66587C FI66587C (fi) | 1984-11-12 |
Family
ID=19728555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI781227A FI66587C (fi) | 1977-05-04 | 1978-04-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193931A (fi) |
| JP (1) | JPS53137940A (fi) |
| AR (1) | AR220704A1 (fi) |
| AT (1) | AT356647B (fi) |
| AU (1) | AU522598B2 (fi) |
| BE (1) | BE866651A (fi) |
| BR (1) | BR7802807A (fi) |
| CA (1) | CA1114830A (fi) |
| CH (2) | CH641755A5 (fi) |
| CS (1) | CS214853B2 (fi) |
| CU (1) | CU21105A (fi) |
| DE (1) | DE2819213A1 (fi) |
| DK (1) | DK155730C (fi) |
| ES (2) | ES469394A1 (fi) |
| FI (1) | FI66587C (fi) |
| FR (1) | FR2390428A1 (fi) |
| GB (2) | GB1600915A (fi) |
| GR (1) | GR74426B (fi) |
| HU (1) | HU183088B (fi) |
| IE (1) | IE46946B1 (fi) |
| IL (2) | IL54590A (fi) |
| IT (1) | IT1096278B (fi) |
| LU (1) | LU77254A1 (fi) |
| MC (1) | MC1193A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500250A (fi) |
| NL (1) | NL7804773A (fi) |
| NO (1) | NO148290C (fi) |
| NZ (1) | NZ187114A (fi) |
| PH (1) | PH14216A (fi) |
| PT (1) | PT67988B (fi) |
| SE (1) | SE436644B (fi) |
| ZA (1) | ZA782415B (fi) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216312A (en) * | 1978-08-24 | 1980-08-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Furyl substituted polyenes |
| FI67386C (fi) * | 1979-06-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat |
| CH651007A5 (de) * | 1982-06-24 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Polyenverbindungen. |
| DK158947C (da) * | 1982-07-06 | 1991-01-21 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater |
| US4529600A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-16 | Sri International | Pentadeuterioretinoids |
| US4439614A (en) * | 1982-09-22 | 1984-03-27 | Sri International | 5,6-Methano-5,6-dihydroretinoids |
| US4464389A (en) * | 1982-10-20 | 1984-08-07 | Sri International | Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof |
| US4539154A (en) * | 1983-06-15 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| CH661516A5 (de) * | 1983-12-08 | 1987-07-31 | Hoffmann La Roche | Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. |
| CH667868A5 (fr) * | 1984-09-05 | 1988-11-15 | Oreal | Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. |
| FR2580277B1 (fr) * | 1985-04-15 | 1988-06-10 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| US5030765A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| US5030764A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| AT388728B (de) * | 1987-03-17 | 1989-08-25 | Hoffmann La Roche | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| US5248696A (en) * | 1991-04-18 | 1993-09-28 | World Research Institute For Science And Technology, Inc. | Composition and method for treating tumors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
| FR2719041B1 (fr) * | 1994-04-26 | 1996-05-31 | Cird Galderma | Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| PT800503E (pt) * | 1994-12-30 | 2000-11-30 | Ligand Pharm Inc | Novos compostos retinoides trienoicos e metodos |
| US7115728B1 (en) * | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| CA2233888A1 (en) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Dimer-selective rxr modulators and methods for their use |
| US6112489A (en) * | 1995-12-12 | 2000-09-05 | Monotech International, Inc. | Monocoque concrete structures |
| AU4080597A (en) * | 1996-08-23 | 1998-03-06 | Board Of Regents For Oklahoma State University, The | Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity |
| FR2752837B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1999-11-12 | Cird Galderma | Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie |
| US7098025B1 (en) * | 1997-07-25 | 2006-08-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor |
| US6534545B1 (en) | 1997-09-25 | 2003-03-18 | Galderma Research & Development | Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics |
| FR2768731B1 (fr) * | 1997-09-25 | 1999-12-10 | Cird Galderma | Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
| CA2334545A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| HUP0202814A3 (en) * | 1999-08-27 | 2003-11-28 | Ligand Pharmaceuticals Inc San | Androgen receptor modulator compounds and methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| WO2001016133A2 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| CO5200852A1 (es) | 1999-09-14 | 2002-09-27 | Lilly Co Eli | Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides |
| US7842727B2 (en) * | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US6495719B2 (en) | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US6586460B1 (en) | 2001-04-02 | 2003-07-01 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker |
| CA2486303C (en) * | 2002-05-22 | 2013-04-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| WO2004046104A2 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| CA2587013A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| WO2012076842A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Durham | Synthetic retinoids for control of cell differentiation |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
| AU2018341099B2 (en) * | 2017-09-28 | 2023-11-02 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Cosmetic compositions and method of treating the skin |
| US10966948B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11197841B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-12-14 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| CA3107707A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452085A (en) * | 1966-02-11 | 1969-06-24 | Carbo Erba Spa | Alpha-(5-indanyl)-butyric acid |
| US3781314A (en) * | 1971-07-14 | 1973-12-25 | Hoffmann La Roche | Polyene compounds |
| BE793108A (fr) * | 1971-12-22 | 1973-06-21 | Hoffmann La Roche | Derives polyeniques |
| US3957836A (en) * | 1973-07-02 | 1976-05-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone derivatives |
| CH582668A5 (fi) * | 1973-08-10 | 1976-12-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH585709A5 (fi) * | 1973-08-24 | 1977-03-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH592598A5 (fi) * | 1973-10-30 | 1977-10-31 | Hexachimie | |
| AR206620A1 (es) * | 1974-02-07 | 1976-08-06 | Hexachimie | Procedimiento para preparar acidos 5-indanilaceticos |
| FR2276035A1 (fr) * | 1974-06-28 | 1976-01-23 | Lipha | Nouveaux derives de l'indane |
| US4054589A (en) * | 1974-09-26 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters |
| JPS51125235A (en) * | 1974-09-26 | 1976-11-01 | Hoffmann La Roche | Preparation of polyene compounds |
-
1977
- 1977-05-04 LU LU77254A patent/LU77254A1/xx unknown
-
1978
- 1978-03-30 CH CH340578A patent/CH641755A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-13 CA CA301,052A patent/CA1114830A/en not_active Expired
- 1978-04-20 FI FI781227A patent/FI66587C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 US US05/899,427 patent/US4193931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-27 IL IL54590A patent/IL54590A/xx unknown
- 1978-04-27 ZA ZA00782415A patent/ZA782415B/xx unknown
- 1978-04-28 NZ NZ187714A patent/NZ187114A/xx unknown
- 1978-05-01 IE IE864/78A patent/IE46946B1/en unknown
- 1978-05-02 MC MC781300A patent/MC1193A1/xx unknown
- 1978-05-02 FR FR7812933A patent/FR2390428A1/fr active Granted
- 1978-05-02 DE DE19782819213 patent/DE2819213A1/de active Granted
- 1978-05-02 JP JP5241878A patent/JPS53137940A/ja active Granted
- 1978-05-03 HU HU78HO2072A patent/HU183088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 PH PH21098A patent/PH14216A/en unknown
- 1978-05-03 PT PT67988A patent/PT67988B/pt unknown
- 1978-05-03 NL NL7804773A patent/NL7804773A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-03 ES ES469394A patent/ES469394A1/es not_active Expired
- 1978-05-03 NO NO781586A patent/NO148290C/no unknown
- 1978-05-03 SE SE7805136A patent/SE436644B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 AT AT320478A patent/AT356647B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 GB GB5961/80A patent/GB1600915A/en not_active Expired
- 1978-05-03 DK DK195378A patent/DK155730C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 BE BE187341A patent/BE866651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 GB GB17478/78A patent/GB1600914A/en not_active Expired
- 1978-05-04 AU AU35762/78A patent/AU522598B2/en not_active Expired
- 1978-05-04 IT IT23003/78A patent/IT1096278B/it active
- 1978-05-04 AR AR272036A patent/AR220704A1/es active
- 1978-05-04 CS CS782858A patent/CS214853B2/cs unknown
- 1978-05-04 GR GR56136A patent/GR74426B/el unknown
- 1978-05-04 CU CU7834913A patent/CU21105A/es unknown
- 1978-05-04 BR BR7802807A patent/BR7802807A/pt unknown
- 1978-11-20 ES ES475240A patent/ES475240A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-12-12 IL IL61697A patent/IL61697A0/xx unknown
-
1983
- 1983-02-11 CH CH78683A patent/CH642380A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY250/85A patent/MY8500250A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar | |
| FI84908C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av diarylacetylener, som aer anvaendbara saosom laekemedel. | |
| IL56219A (en) | Indanyl(tetrahydronaphthyl)alkenylbenzene derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4539154A (en) | Polyene compounds | |
| JPH01157934A (ja) | 新規なベンゾシクロヘプテン誘導体 | |
| CA1123442A (en) | Fluorinated polyenes | |
| FI66835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav | |
| US5256694A (en) | Diarylacetylenes, their preparation and their use | |
| GB1563732A (en) | Polyene compounds | |
| JPS63501288A (ja) | １，４−ナフタレンジオ−ルおよび１，４−ヒドロキノン誘導体 | |
| CA1276032C (en) | Polyene compounds | |
| KR820000457B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조 방법 | |
| KR820002075B1 (ko) | 스틸벤유도체의 제조방법 | |
| KR820000458B1 (ko) | 폴리엔화합물의 제조 방법 | |
| AT362778B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydronaphthalin- und indanverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |