CS214853B2 - Method of making the new polyen compounds - Google Patents
Method of making the new polyen compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS214853B2 CS214853B2 CS782858A CS285878A CS214853B2 CS 214853 B2 CS214853 B2 CS 214853B2 CS 782858 A CS782858 A CS 782858A CS 285878 A CS285878 A CS 285878A CS 214853 B2 CS214853 B2 CS 214853B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carboxylic acid
- compounds
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- -1 methylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- WYSORZHDPDKQIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)propan-2-one Chemical compound C1=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(CC(=O)CC=2C=C3C(C)(C)CC(C3=CC=2)(C)C)=C1 WYSORZHDPDKQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHYDVCIRXMJRY-UHFFFAOYSA-N 5-(1-bromoethyl)-1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound CC(Br)C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 FZHYDVCIRXMJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- WMXCPQZEPYDIFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-6-oxohexa-2,4-dienoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C=CC=O WMXCPQZEPYDIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- OJCRKGPORQMMRN-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 OJCRKGPORQMMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 IWIWGFMIKABCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNUXXFUQHTKHP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)ethanone Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C(C)=O)C(OC)=C2 BKNUXXFUQHTKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPGCBIZBSGSLX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,1,3,3-tetramethyl-2h-indene Chemical compound COC1=CC=C2C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 OWPGCBIZBSGSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPZHTXFQFPEOLD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound COC1=CC=CC=2C(CCC(C12)(C)C)(C)C OPZHTXFQFPEOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002035 hexane extract Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006122 hypervitaminosis A Diseases 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005546 pivalic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- FYPPFNIHEQRSSA-UHFFFAOYSA-M triphenyl-[1-(1,1,3,3-tetramethyl-2h-inden-5-yl)ethyl]phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C(C(CC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(C)[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYPPFNIHEQRSSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
- C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Výhodnou -skupinou -sloučenin vzorce I jsou takové -sloučeniny, ve kterých R3, R4, Rs a R6 znamenají vcdík. Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, v němž Ri a R2 znamenají vodík -nebo methoxyskupinu. Výhodným zbytkem- ve významu -symbolu R7 je ethoxykarbenylová skupina. .
Alkylovými skupinami a alkylovými zbytky v alkoxyskupině, alkoxymethylových a alkoxykarbonylových skupinách' jsou takové, které -obsahují až 6 -atomů uhlíku. Mohou mít řetězec rozvětvený nebo nerozvětvený, jako je· -například skupina methylová, ethylová, isopropylová - nebo 2-rnethylpropylová.
Alkanoyloxyskupiny se odvozují od alkankarboxylových -kyselin -s 2 až 6 -atomy uhlíku, jako, -například -od kyseliny -octové, propionové nebo pivalové.
Jako- příklady alkyl- nebo dialkylkarbamoylových skupin lze uvést skupin methylkarbamoylcvou, 6thylkarbamoylovou nebo diethylkarbamo-ylcvou.
Ke sloučeninám podle vynálezu náleží například:
all-tra.n-s-7-( 1,1,3,3-tetram6thyI-5-iιndaιπyl )-3-methylokta-2,4,6-trien-l-ová kyseliny, ethyle-ster -a ethylamid této sloučeniny;
all-trans-7- (6-methoxy-l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl] -3-melhylokta-2,4,6-trren-l-ová kyselina a.! ethyl-ester této sloučeniny;
all-trans-7- (3,3-dlmethyl-5-indanyl) -3-.methyl'Okta-2,4,6-trie'n-l-wá kyselina a ethylester této sloučeniny;
a.ll-trains-7-(7-methoxy-3,3-di'methyl-5-lindanyl)-3-'me:thylokta-2,4,6-trien-l-ová kyselina a ethylester této sloučeniny;
all-tra!ns-7-(5,6,7,8-tetrahydno-5,5,8,8-tetra‘methyl-2-maftyl)-3-methylokta-2,4,6-triein-l-ová kyselina a ethylester této sloučeniny;
all-trans-7- (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-inaftyl)-3-methyliokta-.2,4,6-trien-l-ová kyselina a ethylester této sloučeniny.
Postup podle vynálezu je vyznačen tím, že se na. sloučeninu obecného vzorce IV
působí sloučeninou obecného vzorce V,
přičemž
Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 a n mají shora uvedený význam a buď A znamená l-(trifenylfosfonium) ethylovou skupinu vzorce
НзС—CH—P[X]3®Y©, kde znamená
X fenylovou skupinu a
ΥΘ chloridový, bromidový, hydrogensulfátový iont nebo tosyloxyskupinu, a
В znamená formylovou skupinu, nebo A znamená acetylovou skupinu a
В znamená 41а1ку1охуГо8Ппу1япеШу1отои skupinu vzorce —CH2-P[Z]2,
I o kde
Z zmámená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
Re pokud В znamená dialkoxyfosfinylmethylovou skupinu, znamená karboxyíovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, rnonoalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6i atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a
Re pokud В znamená formylovou skupinu, znamená navíc alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkano-yloxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná karboxylová kyselina přemění na ester karboxylové kyseliny nebo na amid, nebo se získaný ester karboxylové kyseliny zmýdelní na karboxyíovou kyselinu, nebo se získaná karboxylová kyselina nebo získaný ester karboxylové kyseliny redukují na odpovídající alkohol a ten se popřípadě esterifikuje nebo etherifikuje.
Z aniontů anorganických kyselin ve významu symbolu Y je výhodný chloridový a bromidový iont nebo hydrosulfátový iont, z aniontů organických kyselin je výhodný tosyloxylový iont.
Alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v dialkoxyfosfinylmethytové skupině vzorce —CH2— P[Z]2
I označené symbolem Z, jsou představovány zejména methoxyskupin.ou nebo ethoxyskupinou.
Výchozí sloučeniny vzorce IV jsou nové sloučeniny.
Sloučeniny vzorce IV, v němž A znamená acetylovou skupinu a substituenty Ri a R2 znamenají vodík [ketony vzorce IV], jsou získatělné například tím, že se indan, který je v cyklopentenovém kruhu substituován způsobem odpovídajícím žádané konečné sloučenině vzorce I, nebo tetrahydronaftalen, který je příslušně substituován v cyklohexenovém kruhu, podrobí асу lační reakci. Ta se může provádět například tak, že se derivát indanu, popřípadě tetrahydrcnaftalenu acyluje v přítomnosti Lewisovy kyseliny.
Z acylačních činidel jsou výhodné acetylhalogenidy, například acetylchlorid. Z Lewisových kyselin jsou vhodné zejména halogeinidy hliníku, jako chlorid hlinitý. Reakce se provádí účelně v rozpouštědle, jako v nitrobenzenu, nebo- v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid. Reakční teplota má činit asi 0 až asi +5 °C.
Získaný keton vzorce IV, v němž Ri a R2 znamenají vodík, se podle vynálezu kondenzuje s fosfonátem vzorce V, v němž В znamená dialkoxyfoisfmylmethylovou skupinu, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri a R2 znamenají vodík.
Fosfiniové soli vzorce IV, v němž A znamená l-(trifenylfosfonium)ethylovou skupinu, potřebné pro kondenzaci s aldehydem vzorce V, v němž В znamená formylovou skupinu, se dají vyrobit například následujícím způsobem:
Shora získané ketony vzorce IV, v němž Ri a R2 znamenají vodík, se redukují asi při 0 až asi + 5 °C pomocí komplexního* hydridu kovu, například hydridu sodnoboritého v alkanolu nebo působením lithiumaluminiumhydridu v etheru, tetrahydrofuiranu nebo dioxanu na příslušný alkohol. Získaný alkohol se potom v přítomnosti aminové báze, jako pyridinu, halogenuje pomocí obvyklého halogenačního -činidla, například Oxy-chtoridu Fosforečného- nebo bromidu fosfofitého. Získaný -halogenid -se potom působením ' Iviarylfosfinu v - rozpouštědle, zejména působením trifenylfosfinu v toluenu nebo- xylenu, nechá reagovat - za vzniku žádané vé soli - vzorce IV.
Ketony a Tosfoniové soli -vzorce IV, v němž jsou -substituenty Ri a Rž v -aromatické Části kruhu índanu, popřípadě tetrahydronaftalenu substituovány alkoxyskupinoU, popřípadě halogenem, se mohou vyrábět -například tím, že se -příslušný fenol o sobě žnámým způsobem působením afkýlačního -činidla, například reakcí s nižším -alkýlhaloi genidem nebo s nižším alkanolem přemění v přítomnosti kyselého činidla, na -příslušný alkoxyderivát vzorce IV.
Shora zmíněné fenoly lze získat například nás ledu jícím. způsobem.:
Methylketon vzorce IV, který není v aromatické -části kruhu substituován, se nitruje působením směsi -koncentrovaně kyseliny dusičné -a koncentrované kyseliny - sírové. Nitroskupina, vstupující - výhodně do o-polohy k -skupině, sě o -sobě známým způsobem redukuje katalyticky,' například pomocí Raneyova niklu, na aminoskupinu, která se přes -diazoniovou sůl přemění známým způsobem na hydřóxýskupínu.
Působí-li se· na - diazoniovou sůl -vyrobenou z aminu za tepla halogenidem měd-ným, pak se získá <O^i^\^vi^^ajíící halcgenderivát ketonu vzorce IV. Opětovným působením nitrační kyseliny na získaný halogenderivát se daří zavést nitřo-skupinu do- m-polohy k acetylcvé skupině, která se pak může, -rovněž jak popsáno shora, přeměnit na hydroxyskupinu .netra halogen. Přeměnou hydroxyškupiny na alkoxyskupinu se získají vždy podle požadavků deriváty výchozích ketonů vzorce IV se stejnými nebo různými substituenty.
Atomí halogenu rra -aromatickém jádře se může popřípadě znovu odstranit - o- sobě známým způsobem redukcí.
Sloučeniny obecného vzorce - V používané ke kondenzaci jsou známé sloučeniny.
Podle vynálezu se nechají reagovat:
podle Wittiga
Tosfoniové soli vzorce IV s aldehydy vzorce V nebo podle Hornera ketony vzorce IV s fosfonáty vzorce V.
Wittígova -reakce se provádí o sobě známým způsobem v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například v přítomnosti silné báze, jako butyllithia, hydridu -sodného nebo sodné soli dimethylsulfoxidu, popřípadě v rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru nebo- tetrahydrofuranu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako v benzenu, v rozmezí teplot pohybujícím se mezi teplotu místností a bodem varu -reakční směsi.
HdrněroVa- reakce -se provádí -cč^-^i^^ěž -o sobě -známým způsobem - v přítomnosti báze, a výhodně -v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například v přítomnosti hydřídu sodného v benzenu, -toluenu, dlmethylítořmamidu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo· l.,2-dlmethoxyaikanu, nebo v přítomnosti alkóxidu sodného v -a-lkan-elu, - například methoxidu sodného v methanolu, v - rozmezí teplot pohybujícím se mezi -0 - °C -a bodem.· varu reakční -směsi.
Shora zmíněné reakce se mchml provádět také in- sítu, tj. - bez izolování příslušné fosfoniové - soli, popřípadě fosfoftátu.
Karboxylová kyselina vzorce I se může o sobě -známým -způsobem, například - působětem thionylchloirídu, výhodně v pýřidinu, inébo působením Chloridu fosfcřitéhC· v - toluenu převést na chlorid kyseliny, který -Se - může reakcí -s alkoholy přeměnit na estery·, 's aminy pak na· příslušné -amidy.
Ester -karboxylové kyseliny vzorce -1 se ' může o sobě známým způsobem, například - působením aikálií, zejména působením - vodně-alkoholického hydroxidu sodného nebo hydroxidu - draselného, hydrolyžOVát - v teplotním rozmezí pohybujícím -se mezí - teplotou -místnosti a bodem varu reakční -směsi a - -amfdovat búd1 - přes halogenid - kyseliny, ' něho,- --jak -opsáno dále, bezprostředně. Ester· катЬ-хук^е kyseliny vzorce - Ϊ se -může přeměnit, například - působením -amidu lithného, přímo na -(OpcM-dající amid. - A-miď lithný -se uvádí -v -reakci - --s příslušným esterem·, -výhodně pří teplotě místnosti.
Karboxylová kyselina nebo - -ester· - karboxylóvé kyseliny vzorce I se může O sobě- ' známým- způsobem redukovat na· příslušný alkohol vzorce I. Redukce se provádí výhodně pomocí hydridu kovu nebo -hybridu. -alkalického kovu v inertním rozpouštědle, jako hydridy še ukázalý vhodné především smíšeně hydridy kovů, jaké lithiumaluminiumhydrid nebo bis- [methoxyethylenoxy ÍMtříumaluminiumhydrid. Jako- rozpouštědla jsou použitelné kromě jiných, ethery, - ' teťrahydr.Oi furan nebo dioxan, používá-li Se lithiumáluminiumhydridU; a- ether, hexan, benzen nebo· toluen, jestliže -se používá diisobutylaluminíumhydridu nebo bis-imethoxyethyl·eníOxy]i natriůmalumíniumhydřidu.
Alkohol vzorce- I -se může ether ifíkoVát například v přítomnosti báze, výhodně -v přítomnosti hydridu -sodného, -v -organickém rozpouštědle, dioxanu, tetrahydrofuranu, - dimethyfformamidu, nebo- také v přítomnosti alkóxidu alkalického kovu - v a.lkanclu, v rozmezí teplot mezi 0 °C '-a- teplotou místnosti, působením alkylhalogenidu, - například ethyljOdidu.
Alkohol -vzorce Ϊ se může také ešterifikovat působením -alkanoylhalogenidu nebo anhydritu, účelně v přítomnosti báze, -například v přítomnosti pyridinu nebo triethyl214853 aminu v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a bodem varu reakční směsi.
Karboxylová kyselina vzorce I tvoří s bázemi, zejména s hydroxidy alkalických kovů, výhodně s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným;, soli.
Sloučeniny vzorce I mohou vznikat jako směsi cis/trains isomerů, které se mohou o sobě známým způsobem popřípadě rozdělit na složky cis a trans nebo se mohou isomerovat na deriváty pouze s konfigurací trans (all trans).
Sloučeniny vzorce I představují léčiva. Mohou se používat к topické a systemické terapii benigních a maligních neoplasií, premaligních lézí, jakož i dále také к systematické a topické profylaxi uvedených afekcí.
Dále jsou tyto látky vhodné pro topické a systemické léčení akné, psoriasy a dalších pokročilých dermiatóz spojených s intenzívním rohovatěním pokožky nebo s pathologicky změněným zrohovatěníím, jakož i také к léčení zánětlivých a alergických dermatologicýkch afekcí. Sloučeniny vzorce I se mohou dále používat také к potírání ionemocnělní sliznice se zánětlivými nebo degeneračními, popřípadě metaplastickými změnami.
Nové sloučeniny se vyznačují zejména tíip, že jsou účinné v mimořádně nízkém ipňbžství.
Při denní dávce 1 img/kg se ukazují po 14 dnech (celkem 10 dnů aplikace) na zvířatech první náznaky A-hypervitaminosy, která se projevuje frakturami kostí, aniž dochází к poklesu hmotnosti, vypadávání vlasů nebo к loupání kůže.
Výrazný je účinek sloučenin podle vynálezu na potlačování tumorů. Tak lze při testu na papilomu pozorovat zmizení tumorů indukovaných dimethylbenzanthracenem a krotonovým olejem.
(Průměry papilomů poklesnou během 2 týdnů při intraperitoneální aplikaci ethylesteiru all-trans-7- (3,3-dimethyl-7-methoxy-5-indanyl) -3-methylokta-2,4,6-trien-l-ové kyseliny při 3 mg/kg/týden o 64 %, při 1,5 mg/kg/týden o 44 °/o, a při 0,75 mg/kg/týden o 40 %.
Při orální aplikaci ethyleste.ru all-trans-7- (3,3-diimethy l-7-methoxy-5-i.ndainyl) -3-methylokta-2,4,6-tri,enové kyseliny poklesne průměr vyvolaných tumorů během 2 týdnů (5 jednotlivých dávek/týden) při 10 mg (5 X 2 mg/kg/týden o 41 %, při 2,5 mg (5 X 0,5 mg)/kg/týden o 24%.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Přípravky, které slouží к sy stemlcké aplikaci, se mohou vyrábět například tak, že se sloučenina vzorce I jako účinná složka přidá к netoxickým, inertním, pevným nebo kapalným nosným látkám, které jsou obvyklé v takovýchto- přípravcích. Prostředky se mohou aplikovat enterálně nebo parenterálně. Pro enterální aplikaci se hodí například prostředky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro parenterální aplikaci jsou vhodné prostředky ve formě infúzních nebo· injekčních roztoků.
Dávky, ve kterých se reakční produkty aplikují, se mohou měnit podle druhu aplikace a podle způsobu použití, jakož i podle požadavků pacientů.
Reakční produkty se mohou aplikovat v množství asi od 0,01 asi do 5 mg denně v jedné nebo několika dávkách. Výhodnou aplikační formou jsou kapsle s obsahem asi 0,1 miligramu až asi 1,0 mg účinné látky.
Tyto· přípravky mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky účinné přísa-dy. Tablety nebo granuláty mohou obsahovat například řadu pojidel, plnidel, nosných látek nebo ředidel. Kapalné přípravky mohou být přítomny například ve formě sterilního, s vodou mísitelného· roztoku. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat navíc plinidlo nebo- zahušťovadlo. Dále mohou obsahovat přísady zlepšující chuť, jakož i látky používané obvykle jako konzervační činidla, stabilizátory, prostředky к udržování vlhkosti a emulgátory, dále také soli к ovlivňování osmotického tlaku, pufry a další přísady.
Shora zmíněné nosné látky a ředidla se moho-u skládat z organických nebo anorganických látek, například z vody, želatiny, laktózy, škrobu, hořečnaté soli kyseliny stearové, mastku, arabské gumy, polyalkylenglykolů apod. Předpokladem je, že všechny pomocné látky používané při výrobě těchto přípravků jsou netoxické.
Pro topickou aplikaci se látky podle vynálezu používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků,, koupelí, spnayů, suspenzí apod. Výhodné jsou masti a krémy, jakož i roztoky. Tyto přípravky určené pro topickou aplikaci se mohou vyrábět tak, že se reakční produkty jako účinná složka mísí s netoickými, inertními pevnými nebo kapalnými nosiči, které jsou vhodné pro topické ošetření a které jsou v takovýchto přípravcích obvyklé.
Pro topické použití jsou vhodné účelně asi 0,01 až asi 0,3 %, výhodně 0,02 až 0,1 % roztoky, jakož i asi 0,05 až asi 5 % výhodně asi 005 až asi 1 % masti nebo krémy.
К těmto přípravkům se může popřípadě přimíchávat antioxidační prostředek, například tokoferol, N-methyl-y-tokoferamm, jakož i butylovaný hydroxyamisol nebo* butylovaný hydroxytoluen.
Příklad А
Příprava hmoty pro plnění kapslí následujícího složení:
| ethylester all-trans-7-( 3,3- | ||
| -diimethyl-7-methoxy-5-in- | ||
| danyl)-3-methylokta-2,4,6- | ||
| -trienové kyseliny | 0,1 | mg |
| směs vosků | 50,5 | mg |
| rostlinný olej | 98,9 | mg |
| trojsodná sůl ethylen- | ||
| diamiintetraoctové | ||
| kyseliny | 0,5 | mg |
| Hmotnost jednotlivého | ||
| obsahu kapsle | 150 | mg |
| Obsah účinné látky | ||
| v kapsli | 0,1 | mg |
Příklad В
Výroby 0,1 % masti následujícího složení:
| nthylester all-trans-7- (3,3- | ||
| dimethyl-7-methoxy-5-inda- | ||
| nyl)-3-*methylCikta-2,4,6- | ||
| -trienové kyseliny | 0,1 | g |
| cetylalkohol | 2,7 | g |
| tuk z ovčí vlny | 6,0 | g |
| vazelína | 15,0 | g |
| destilovaná voda doplnit do | 100,0 | g |
Příklad 1
21.7 g [ 1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indanyl)ethyl jtrif eny lfosf oniumbromidu se suspenduje v 80 ml absolutního etheru a pod atmosférou inertního plynu se přikape 20 ml 2M roztoku n-butyllithia. Vnitřní teplota se mírným chlazením udržuje pod 30 °C. Trnavočervený roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se ochladí na 0 °C a přikape se 6,4 g ethylesteru 5-fromyl-3-methylpenta-2,4-dieinové kyseliny, rozpuštěné ve 40 ml absolutního etheru. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti, potom se vylije do 200 ml vody a provede se extrakce hexanem. Hexanový extrakt se třikrát vytřepává směsí methanolu a vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí absorpcí na silikagelu (eluční činidlo: směs hexanu a etheru 19:1). Z eluátu získaný ethylester all-trans-7- (l,l,3,3-tetramethyl-5-i.ndanyl )-3-methylokta-2,4,6-trieno<vé kyseliny taje po překrystalování ze směsi hexanu a etheru při 64 až 65 °C.
[ 1- (l,l,3,3-tetramethyl-5-inda.nyl) ethyl ] -trifenylfosfoniumbromid, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit například následujícím způsobem:
87.8 g acetylchloridu se rozpustí ve 240 mililtrech nitrobenzenu. Do tohoto· roztoku se poté po částech přidá 149,2 g chloridu hlinitého* Směs se ochladí na 0 až 5 °C a potom se za silného míchání přikape roztok
195,0 g 1,1,3,3-tetramethylindanu ve 360 ml nitrobenzenu. Teplota nemá přesáhnout 5 °C. Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě 0 °C, potom se vylije do* 3 litrů směsi ledu a vody a provede se extrakce etherem. Etherický extrakt se promyje dvakrát 2N roztokem hydroxidu sodného* a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného·, vysuší se síranem· sodným a poté se zahustí, nejdříve ve vakuu vodní vývěvy a potom, za účelem odstranění nitrobenzenu, ve vysokém vakuu. Zbylý olejovitý l,l,3,3-tetramethyl-5-indanylmethylketon vře při 100 až 103 °C/57 Pa.
К 2,66 g lithiumaluminiumhydridu se přidá 40 iml absolutního etheru. Za chlazení na 0 až 5 °C se během 30 minut přikape 26 g l,l,3,3-tetramethyl-5-indanylmethylketOinu. Po· dalších 30 minutách se ke směsi opatrně přikape 25 ml nasyceného roztoku síranu sodného. Reakční roztok se zfiltruje. Filtrát se jednou promyje IN roztokem hydroxidu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a za účelem odstranění rozpouštědla se zahustí za sníženého tlaku. Zbylý olejovitý a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indanmethanol, který je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou sloučeninou (rozpouštědlový systém: směs hexanu a etheru 80:20), se bezprostředně dále zpracovává:
24,0 g a-l,l,3,3-pentamethyl-5-indanmethanolu se rozpustí ve 20 ml absolutního· etheru a 100 ml absolutního hexanu. К tomuto roztoku se po· přidání 2 kapek pyridinu při teplotě 0 až 5 °C během 30 minut přikape
16,2 g bromidu řosforitého, který je rozpuštěn v 80 ml absolutního· hexanu. Reakční produkt se po jedné další hodině míchání při teplotě 0 až 5 °C přidá do směsi ledu a vody a· provede se důkladná extrakce etherem. Etherický extrakt se vždy dvakrát promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a za účelem odstranění rozpouštědla se zahustí za sníženého· tlaku. Zbylý olejovitý 5-(l-bromethyl)-l,l,3,3-tetramethylindan, to je podle chromiatografie na tenké vrstvě jednotná sloučenina (rozpouštědlový systém; směs hexanu a etheru 95 : 5), se bezprostředně zpracovává následujícím způsobem:
26,3 g trifenylfosfinu se rozpustí ve 120 mililitrech xylenu. К tomuto roztoku se přidá 30,9 g 5-(l-bromethyl)-l,l,3,3-tetramethylindanu, rozpuštěného v 60 ml xylenu. Směs se za· míchání zahřívá na 109 °C a ponechá se 12 hodin při této· teplotě. Přitom vyloučený, hustě olejovitý, po· naočkování krystalující, 1- (l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyl) ethyltrif enylf osfoniumbromid taje po překrystalování ze směsi methylenchloridu a toluenu při teplotě 151 až 156 °C (krystaly obsahují 0,3 ekvivalentu toluenu).
Příklad 2
2,2 g l,l,3,3-tetramethyl-5-indanyknethyl214853 ketonu, jakož i 2,6 g -ethylesteru 3-methylj6-'( -diěthoxyfcisfiny 1) -2,4-hexadienové ' kyseliny se rozpustí v 7 - ml - dimethylformamidu, K tomuto roztoku se pod atmosférou argonu přikape při teplotě místnosti a za míchání roztek ethoxidu sodného·, který byl vyroben z 0,3 g sodíku a 7 ml ethanolu, a potom· se směs míchá 18 ' hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs se potom přidá ke směsi ledu a vody a provede se -extrakce etherem. Etherický extrakt se promyje nasyceným roztokem· -chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a -odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý ethylester all-trans-7- ( 1,1,3,3-tetramethyl-5--ndanyl) -3^-^i^i^:hylokta^-2,4,6-^-ri'enové kyseliny, tj. tmavý olej, se -čistí absorpcí na silikagelu -(eluční -činidlo: směs hexanu a etheru - 9:1). Získaný ester taje po překrystalo vání ze směsi hexanu -a etheru při teplotě 64 až 65 °C.
Příkla d 3
18,9 g ethylesteru all-trans-7-(1,1,3,3-tetraimethyl-5-indanyl ) -3-methylokta-2,4 , 6-trienové kyseliny - (příklad 1) -se rozpustí ve 200 ml ethanolu při 50 РС -a za míchání se přikape roztok 12 g hydroxidu draselného- v 50 ml vody. -Směs se -míchá 24 hodin při teplotě 50 °C, potom se - ochladí, vylije se dosměsi ledu a vody, okyselí se pomocí 3N roztoku kyseliny - sírové na pH -2 -a dvakrát -se provede extrakce - m-ethylenchloridem. Methylenchloridový extrakt se promyje nasyceným roztokem· - chloridu - sodného, vysuší se bezvodým síranem -sodným a -zahustí -se za sníženého· tlaku ve vakuu. Zbylá all-trans-7- (l,13^,3-tetr'a^methyl-5^^^^;da^nyl) -3-rn-ethyl- okta-2,4v6itriencvá kyselina taje -po překrystalování ze směsi -methylenchloridu -a hexanu při 216 až 217 °G.
Příklad 4
K suspenzi 2 g alittranst7-(1,1,3,3-tetr.amethyl-5-indanyl)-3-methylckta-2,4,6-trienové kyseliny -ve 25 ml toluenu se pod atmosférou argonu přidá 0,4 g chloridu fosforitého. Směs se míchá při teplotě mastnosti, přičemž se postupně tvoří čirý roztok. Po 18 hodinách jse oddekantuje vzniklá fosforitá kyselina. Čirý žlutý roztok vzniklého chloridu kyseliny se pod atmosférou argonu přikape při teplotě -mezi -0 a 10 °C do -roztoku 3 ml ethylaminu ve 40 ml methylenchloridu. Směs -se dále -míchá 1 hodinu při teplotě mastnosti, potom ' -se vylije do· nasyceného roztoku chloridu sodného· -a provede -se dvakrát extrakce m-ethylenchloridem·. Methylenchlor-dový extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší -se bezvodým· síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbylý monosthylamid -all-trans^- (l,l,3,3-tetramethyl-5-Í!ndanyl)-3-methyloktat2,4,6-trienové kyseliny taje po překrystalování ze -směsi methylenchloridu a hexanu při 164 až 165 °C.
Příklad 5
Analogickým pracovním postupem, jako je popsán v příkladu 1, lze z |lt(6^^methoxytl,:13,,3ttetía^met^Jly]^-5tinda· nyl ) ethyl ] trií enyifosfoní-umbromid u a z ethylesteru 5tformylt3tmethylρ^t^ιnttat2 - 4-dienové kyseliny získat -ethylester allttraΏS-7-{6tmethoχy’l,l,t 3,3ttetгam·ethyit5-l·ndany i ) -3-meťhylokŤa-2,4,6--г1еп^ё kyseliny, bod tání 1C9 až 110 °c.
[ 1- (6rmethoxy-l,1,3,3-tetramethy--5-1пйаný 1) ethyl] trifenylfosf oniumbromid, který se používá jako- výchozí látka, -se může získat analogickým způsobem, jako je -popsáno v příkladu 1, z i,l,3/--tetramethy--5-methoxyind.anu přes (7-methoxy-l,l,3,--tetramethyl-5-1ndan yl -methylketon, 7-metho·xy-α-l,l,3,3tpentamethyl-5-mdaΏmethanol,
5- (1-bromethyl )-7^ο!1ιοχγ-1,1,3,---£ΪΓηmethylindan.
1,1,3.3- tetramethyl-5-methoxyindan je -možno -vyrobit ze známého· 1,1,3,3 - tetramethyl-5-indanolu -následujícím způsobem:
56,3 g l,lДЗ-tetramethyl-5-indano4U se rozpustí v 600 ml -methylethylketcnu·. K tomuto roztoku se přidá 80 -g pevného uhličitanu draselného, po - přidání - 200 ml -methyl jodidu se -směs zahřeje na 40 °C a potom -se míchá - 24 hodin. Za účelem zpracování se- reakční směs vylije -do směsi ledu a vody- -a provede se -extrakce etherem. Etherický extrakt -se třikrát promyje 5N roztokem hydroxidu sodného- -a třikrát nasyceným roztokem chlo-ridu sodného, vysuší se •síranem sodným· a zahustí se za sníženého tlaku. Zbylý nažloutlý olejovitý 1Λ3,3--ο1.γ8methyl - 5-methoxyÍndan, což je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotná -sloučenina (rozpouštědlo-vý systém: hexan), se přímo dále zpracovává.
Příklad 6
K 5,(-. g ethylesteru all-trans-7-(4.,5,6,7-tetr-ahydro--3,3-d‘metby i^-exo-S-m-danyl) -3-methyl-okta-2,4 - 6-trienové kyseliny, rozpuštěného v -50 ml methanolu, -se při teplotě 0 až - 5 °C po částech přidá 1,1 g hydridu sodnoboritého. Směs se po- ukončení přídavku -míchá další - hodinu pří teplotě místnostti a- potom se -vylije do -směsi ledu a vody. Roztek, který byl slabě okyselen zředěnou kyselinou -chlorovodíkovou, se několikráte extrahuje methylenchloridem. Spojené methylenchloridové fáze se po premytí nasyceným· -roztokem chloridu -sodného vysuší síranem -sodným -a k odstranění rozpouštědlase odpaří. Zbylý olejovitý žlutý ethylester ail-transt7t(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl) -3-methylokta-2,4,6-trienové -kyseliny je podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou -sloučeninou (roz214853 pouštědlový systém: směs hexanu a etheru 4:1) - a ' přímo se dále zpracovává.
4.7 g ethylesteru all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahy.dro-3,3-dimethyl-7-hydroxy-5-iaidanyl)-3-methyloikla~2,4,6-trienové kyseliny se rozpustí ve 34 ml dimethylformamidu. K roztoku se přidá -nejdříve 4,8 g -chloridu .methansulfonové kyseliny a potom 12 ml kolidinu (sym.·). Roztok zahřátý na 30 °C se ochladí na - 10 °C a potom se přidají 2 ml 5% roztoku kysličníku siřičitého v dimethylformamidu. Reakční směs se po 3 hodinovém míchání vylije do směsi ledu a vody zahřáté na 65 °C a po· okyselení zředěnou - . kyselinou chlorovodíkovou se dvakrát extrahuje etherem. Etherické fáze se promyjí roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se -síranem sodným. Tmavý olej, který zbude po -odstranění rozpouštědla, -se · čistí absorpcí na silikagelu - (eluční činidlo·; směs hexanu -a etheru 2O:1). Takto získaný ethylester all-trans-7- ^^-dihydro^S-dimethyl-S-indanyl) -3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny - je představován -nažloutlým - olejem, který se přímo dále zpracovává.
2.7 g ethylesteru all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-^1те.Шу1--5-пТапу1) -3-methylok ta-2,4,6-trienové kyseliny se rozpustí v 35 ml dioxanu. K tomuto roztoku - se za -vyloučení -světla přidá 1,8 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinonu (DDQ). Reakční směs se míchá 12 - hodin při teplotě místnosti -a potom se zfiltruje. Filtrát se vyjme etherem -a promyje - se jednou roztokem kyselého siřičitanu sodného a dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší -síranem sodným a zahustí se za sníženého- tlaku. Tmavý zbytek -se čistí absorpcí na silikagelu (eluční činidlo·: směs hexanu - a etheru 19:1). Ethylester all-trans^-^^-dimethyl-5-indany 1 )-3--methylokta-2,4,6rtrienové kyseliny je představován žlutým olejem. Bod varu (límcová baňka) 230 °C/10,7 Pa. UV-spektrum: 342 nm/ε = 31 500).
154 g ethylesteru all-trans-9-(2-acetyl-5,5-dimethyl-l-cyklopenten-l-yl)-3,7-dimethylnona-2j4,6,í^-^-^(^t:re.nové kyseliny se -pod atmosférou dusíku po přidání 500 ml dimethylformamidu vnese do směsi 111 g triethylaminu -a 60- g trimethylchlorsllanu. Směs se zahřívá na 150 °C, přičemž vznikne čirý -roztok. Vzorek odebraný po 5 hodinách již -neobsahuje žádný edukt podle chromatografie na tenké vrstvě. O-chlazená reakční směs se s etherem -a vodou vylijí do směsi ledu a vody. Etherický extrakt -se po promytí zředěnou -kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého· uhličitanu a nasyceným roztokem chloridu -sodného· se vysuší síranem, sodným- a k odstranění rozpouštědla - s:e - odpaří. Zbylý olejovitý ethylester all-trans-7- (4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimethyl-7-oxo-5-indany 1) -3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny taje po· -krystalizaci ze směsi etheru a hexanu při 86 až 88 °C.
Příklad 7
7,0 g ethylesteru all-trans-7-(4)5,6,7-‘tetrahydro-3,3-dimethyl-7-oxo-5-mdanyl)-3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny (příklad 6) se rozpustí v 50 ml methylesteru orthomravenčí kyseliny. K roztoku se potom· přikape 30 kapek koncentrované -kyseliny sírové a -směs se za přívodu vzduchu míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Tmavá reakční směs -se vylije na směs ledu -a. roztoku kyselého uhličitanu sodného a dvakrát se- extrahuje etherem. Etherické extrakty -se- promyjí nasyceným - -roztokem chloridu sodného, vysuší se -síranem sodným a odpaří -se za sníženého· tlaku. Zbylý, olejovitý, nažloutlý ethylester all-trans-7- ( 3,3^1π^ϊ1^1-7--ώο·Ήόxy-5-indanyl) -3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny se - čistí - absorpcí - na -silikagelu (eluční činidlo:' směs -etheru a hexanu 1 : 19), UV-spektrum: 348 nm/ε — 33 000). ............
Příklad 8
Analogickým· postupem, jako je popsán v příkladu -1, - lze z [ 1- (5,6,7,8--etrahydro-5,5,8,8--etramethyl-2 -naf tyl) -ethyl ] trif enylfosfoniumbromidu a ethylesteru 5-formyl-3-methylpenta-2,4-dienové - kyseliny získat ethylester all-trans-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl ] -3-methylokta-2,4,6-triet •^4^»vé kyseliny -o· bodu tání 103 až 104 °C. [l-řS^^e-tetrahydro^^^e-tetramethyl· -2-n.af tyl) ethyl ] trifenylfosfoniumbromid, který se používá jako výchozí látka, se může získat analogickým způsobem, jako je popsán v - příkladu 1, z 5Д7,8-teLrahydro-5,5,8,8--etram^ethylnaftalenu přes (5,6,7,8-^1^1^^-5,5,8,8^^^•θ№υ1-2-^Πυ1) methylketon, 5,6,7,8--etrahydro-a-5,5,8,8-pentamethylt
-2 -naftalenmethanoi,
2- [ - bromethyl) -5,6,7,84βί^ΗγύΓ0-5,5,8,8-tetramethylnaftalen.
Příklad 9 ,
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu - - 1, - lze z [ l-(3чIletL·oxy-5,6,7,8-tetrahydro·-5,5,8,8t -tetramethyl-2-naf tyl) ethyl ] trif enylf osf oniumbromidu a ethylesteru 5-fo·rmyl-3-methylpenta-2,4-dit enové kyseliny získat ethylester all-trans-7-(3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8--etramethyl-2-naftyl)-3-methylokta-2,4,6-trienové kyseliny, bod tání 103 - až 104 °C.
[ lt(3-methoxyt5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8t
-tetramethy l-2-nafty 1 ] ethyl ] trifenylfosfo214833 niumbromid, který se používá jako- výchozí látka, je dostupný analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, z 3-;methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaftalenu, přes (3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)methylketcn,
3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,58,8-tetramethyI-2-naftalenmethanol,
2- (1-brommethyl) -3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethylnaftalen.
Claims (4)
1. Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I, polyenových v němž znamenají
Ri a R2 vodík, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo- halogen,
R3, R4, Rs a R6 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rz hydroxymethylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, mono-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a n číslo 1 nebo 2.
vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IV působí sloučeninou obecného vzorce V, (V) přičemž
Ri, R2, Rs, Rá, Rs, R6 a n mají shora uvedený význam a buď A znamená 1-(trifenylfosfonium]ethylovou skupinu vzorce
НзС—СИ—Ρ[Χ]3θΥθ, kde znamená
X fenylovou skupinu a
Y© chloridový, bromidový, hydrogensulfátový iont nebo tosyloxyskupinu, a
В znamená formylovou skupinu, nebo A znamená acetylovou skupinu a
В znamená dialkoxyfosfinylmethylovou skupinu vzorce
-CH2-P[Z]2, l
o kde
Z znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a
Re pokud В znamená dialkoxytosfínylmethylovou skupinu, znamená karboxylovou skupinu, alkoxy kar bony levou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, monoalkylkarbamoylovou skupinu з 1 až β atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a
Rs pokud В znamená formylovou skupinu, znamená navíc alkoxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a alkanoyloxymethylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, načež se popřípadě získaná karboxylová kyselina přemění na ester karboxylevé kyseliny nebo na anrd, nebo se získaný ester karboxylové kyseliny zmýdelní na karboxylovou kyselinu, nebo se získaná karboxylová kyselina nebo získaný ester karboxylevé kyseliny redukují na odpovídající alkohol a ten se popřípadě esterifikuje nebo etherifikuje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se. jako výcho-zí látky používají sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R3, Rd, Rs a R6 znamenají vodík a zbývající symboly mají význam uvedený v bodě 1.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce IV, v němž Ri a R2 znamenají vodík nebo methoxyskupinu a zbývající symboly mají význam uvedený v bodech 1 a 2.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím-, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce V, v němž Rs znamená ethoxykarbonylovou skupinu а В má význam uvedený v bodě 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77254A LU77254A1 (cs) | 1977-05-04 | 1977-05-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214853B2 true CS214853B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=19728555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782858A CS214853B2 (en) | 1977-05-04 | 1978-05-04 | Method of making the new polyen compounds |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193931A (cs) |
| JP (1) | JPS53137940A (cs) |
| AR (1) | AR220704A1 (cs) |
| AT (1) | AT356647B (cs) |
| AU (1) | AU522598B2 (cs) |
| BE (1) | BE866651A (cs) |
| BR (1) | BR7802807A (cs) |
| CA (1) | CA1114830A (cs) |
| CH (2) | CH641755A5 (cs) |
| CS (1) | CS214853B2 (cs) |
| CU (1) | CU21105A (cs) |
| DE (1) | DE2819213A1 (cs) |
| DK (1) | DK155730C (cs) |
| ES (2) | ES469394A1 (cs) |
| FI (1) | FI66587C (cs) |
| FR (1) | FR2390428A1 (cs) |
| GB (2) | GB1600914A (cs) |
| GR (1) | GR74426B (cs) |
| HU (1) | HU183088B (cs) |
| IE (1) | IE46946B1 (cs) |
| IL (2) | IL54590A (cs) |
| IT (1) | IT1096278B (cs) |
| LU (1) | LU77254A1 (cs) |
| MC (1) | MC1193A1 (cs) |
| MY (1) | MY8500250A (cs) |
| NL (1) | NL7804773A (cs) |
| NO (1) | NO148290C (cs) |
| NZ (1) | NZ187114A (cs) |
| PH (1) | PH14216A (cs) |
| PT (1) | PT67988B (cs) |
| SE (1) | SE436644B (cs) |
| ZA (1) | ZA782415B (cs) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4216312A (en) | 1978-08-24 | 1980-08-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Furyl substituted polyenes |
| FI67386C (fi) * | 1979-06-21 | 1985-03-11 | Hoffmann La Roche | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat |
| CH651007A5 (de) * | 1982-06-24 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Polyenverbindungen. |
| DK158947C (da) * | 1982-07-06 | 1991-01-21 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater |
| US4529600A (en) * | 1982-09-09 | 1985-07-16 | Sri International | Pentadeuterioretinoids |
| US4439614A (en) * | 1982-09-22 | 1984-03-27 | Sri International | 5,6-Methano-5,6-dihydroretinoids |
| US4464389A (en) * | 1982-10-20 | 1984-08-07 | Sri International | Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof |
| US4539154A (en) * | 1983-06-15 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyene compounds |
| CH661516A5 (de) * | 1983-12-08 | 1987-07-31 | Hoffmann La Roche | Phenylnonatetraenoylzuckerderivate. |
| CH667868A5 (fr) * | 1984-09-05 | 1988-11-15 | Oreal | Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant. |
| FR2580277B1 (fr) * | 1985-04-15 | 1988-06-10 | Oreal | Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant |
| US5030764A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| ZW7487A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US5030765A (en) * | 1986-05-23 | 1991-07-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives |
| AT388728B (de) * | 1987-03-17 | 1989-08-25 | Hoffmann La Roche | Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate |
| US5250562A (en) * | 1988-02-24 | 1993-10-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| US5248696A (en) * | 1991-04-18 | 1993-09-28 | World Research Institute For Science And Technology, Inc. | Composition and method for treating tumors |
| US7655699B1 (en) | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| US5780676A (en) * | 1992-04-22 | 1998-07-14 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors |
| CA2129773C (en) | 1993-09-02 | 2007-05-01 | Michael Klaus | Aromatic carboxylic acid derivatives |
| FR2719041B1 (fr) * | 1994-04-26 | 1996-05-31 | Cird Galderma | Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations. |
| CN1121374C (zh) * | 1994-12-30 | 2003-09-17 | 配位体药物股份有限公司 | 新的三烯类视黄酸化合物及方法 |
| US7115728B1 (en) * | 1995-01-30 | 2006-10-03 | Ligand Pharmaceutical Incorporated | Human peroxisome proliferator activated receptor γ |
| EP1336600A3 (en) | 1995-10-06 | 2004-07-07 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Dimer-selective RXR modulators and methods for their use |
| US6112489A (en) * | 1995-12-12 | 2000-09-05 | Monotech International, Inc. | Monocoque concrete structures |
| WO1998007716A2 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity |
| FR2752837B1 (fr) * | 1996-09-02 | 1999-11-12 | Cird Galderma | Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie |
| AU8588798A (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-16 | Institut Pasteur | Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor |
| FR2768731B1 (fr) * | 1997-09-25 | 1999-12-10 | Cird Galderma | Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique |
| US6534545B1 (en) | 1997-09-25 | 2003-03-18 | Galderma Research & Development | Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics |
| WO1999063980A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators |
| EP1212322A2 (en) | 1999-08-27 | 2002-06-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators |
| MXPA02002032A (es) * | 1999-08-27 | 2003-05-19 | Ligand Pharm Inc | Compuestos moduladores del receptor de androgeno y metodos. |
| US6566372B1 (en) * | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| CO5200852A1 (es) * | 1999-09-14 | 2002-09-27 | Lilly Co Eli | Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides |
| US7312247B2 (en) | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US6495719B2 (en) * | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7842727B2 (en) * | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US6586460B1 (en) | 2001-04-02 | 2003-07-01 | The Board Of Regents For Oklahoma State University | Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker |
| CA2486303C (en) * | 2002-05-22 | 2013-04-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| AU2003291097A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-15 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors |
| US9050310B2 (en) * | 2004-06-25 | 2015-06-09 | Minas Theodore Coroneo | Treatment of ocular lesions |
| US20060160902A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-07-20 | Wiech Norbert L | Histone deacetylase inhibitors |
| US20060204474A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-14 | Coroneo Minas T | Treatment of epithelial layer lesions |
| WO2012076842A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Durham | Synthetic retinoids for control of cell differentiation |
| US11045441B2 (en) | 2015-10-13 | 2021-06-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas |
| AU2018341099B2 (en) * | 2017-09-28 | 2023-11-02 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Cosmetic compositions and method of treating the skin |
| CN112739337B (zh) | 2018-07-27 | 2024-05-24 | 强生外科视力公司 | 用于治疗眼睛的组合物和方法 |
| US10966948B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-04-06 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11197841B2 (en) | 2019-07-23 | 2021-12-14 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
| US11969454B2 (en) | 2019-11-19 | 2024-04-30 | Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. | Compositions and methods for treating the eye |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3452085A (en) * | 1966-02-11 | 1969-06-24 | Carbo Erba Spa | Alpha-(5-indanyl)-butyric acid |
| US3781314A (en) * | 1971-07-14 | 1973-12-25 | Hoffmann La Roche | Polyene compounds |
| BE793108A (fr) * | 1971-12-22 | 1973-06-21 | Hoffmann La Roche | Derives polyeniques |
| DE2431198C2 (de) * | 1973-07-02 | 1987-04-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka | Chinonderivate und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| CH582668A5 (cs) * | 1973-08-10 | 1976-12-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH585709A5 (cs) * | 1973-08-24 | 1977-03-15 | Hoffmann La Roche | |
| CH592598A5 (cs) * | 1973-10-30 | 1977-10-31 | Hexachimie | |
| AR206619A1 (es) * | 1974-02-07 | 1976-08-06 | Hexachimie | Procedimiento para peparar acidos 5-indanilaceticos |
| FR2276035A1 (fr) * | 1974-06-28 | 1976-01-23 | Lipha | Nouveaux derives de l'indane |
| JPS51125235A (en) * | 1974-09-26 | 1976-11-01 | Hoffmann La Roche | Preparation of polyene compounds |
| US4054589A (en) * | 1974-09-26 | 1977-10-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters |
-
1977
- 1977-05-04 LU LU77254A patent/LU77254A1/xx unknown
-
1978
- 1978-03-30 CH CH340578A patent/CH641755A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-13 CA CA301,052A patent/CA1114830A/en not_active Expired
- 1978-04-20 FI FI781227A patent/FI66587C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 US US05/899,427 patent/US4193931A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-27 IL IL54590A patent/IL54590A/xx unknown
- 1978-04-27 ZA ZA00782415A patent/ZA782415B/xx unknown
- 1978-04-28 NZ NZ187714A patent/NZ187114A/xx unknown
- 1978-05-01 IE IE864/78A patent/IE46946B1/en unknown
- 1978-05-02 JP JP5241878A patent/JPS53137940A/ja active Granted
- 1978-05-02 FR FR7812933A patent/FR2390428A1/fr active Granted
- 1978-05-02 MC MC781300A patent/MC1193A1/xx unknown
- 1978-05-02 DE DE19782819213 patent/DE2819213A1/de active Granted
- 1978-05-03 SE SE7805136A patent/SE436644B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 GB GB17478/78A patent/GB1600914A/en not_active Expired
- 1978-05-03 NO NO781586A patent/NO148290C/no unknown
- 1978-05-03 DK DK195378A patent/DK155730C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 PH PH21098A patent/PH14216A/en unknown
- 1978-05-03 PT PT67988A patent/PT67988B/pt unknown
- 1978-05-03 AT AT320478A patent/AT356647B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 NL NL7804773A patent/NL7804773A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-05-03 GB GB5961/80A patent/GB1600915A/en not_active Expired
- 1978-05-03 HU HU78HO2072A patent/HU183088B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 ES ES469394A patent/ES469394A1/es not_active Expired
- 1978-05-03 BE BE187341A patent/BE866651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 AU AU35762/78A patent/AU522598B2/en not_active Expired
- 1978-05-04 GR GR56136A patent/GR74426B/el unknown
- 1978-05-04 CU CU7834913A patent/CU21105A/es unknown
- 1978-05-04 AR AR272036A patent/AR220704A1/es active
- 1978-05-04 BR BR7802807A patent/BR7802807A/pt unknown
- 1978-05-04 IT IT23003/78A patent/IT1096278B/it active
- 1978-05-04 CS CS782858A patent/CS214853B2/cs unknown
- 1978-11-20 ES ES475240A patent/ES475240A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-12-12 IL IL61697A patent/IL61697A0/xx unknown
-
1983
- 1983-02-11 CH CH78683A patent/CH642380A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY250/85A patent/MY8500250A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS214853B2 (en) | Method of making the new polyen compounds | |
| US4539154A (en) | Polyene compounds | |
| AU614997B2 (en) | Novel benzocycloheptene derivatives | |
| FR2598706A1 (fr) | Derives de tetrahydronaphtalene, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation | |
| DK159967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater | |
| CA1123442A (en) | Fluorinated polyenes | |
| DK155933B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser | |
| CA1276032C (en) | Polyene compounds | |
| EP0337885B1 (fr) | Nouveaux dérivés triéniques de structure chroménique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2725720A1 (fr) | Derives metalloceniques du diarylethylene, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques contenant lesdits derives | |
| KR820000457B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조 방법 | |
| KR820000543B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| JPS62149672A (ja) | ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| AT362778B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydronaphthalin- und indanverbindungen | |
| KR820000542B1 (ko) | 폴리엔 화합물의 제조방법 | |
| CS201509B2 (en) | Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds |