NO148290B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser

Info

Publication number
NO148290B
NO148290B NO781586A NO781586A NO148290B NO 148290 B NO148290 B NO 148290B NO 781586 A NO781586 A NO 781586A NO 781586 A NO781586 A NO 781586A NO 148290 B NO148290 B NO 148290B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
carboxylic acid
compound
ether
Prior art date
Application number
NO781586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO781586L (no
NO148290C (no
Inventor
Peter Loeliger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO781586L publication Critical patent/NO781586L/no
Publication of NO148290B publication Critical patent/NO148290B/no
Publication of NO148290C publication Critical patent/NO148290C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/38—Alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings and having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/782—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic
    • C07C49/792—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser med den generelle formel
hvor og R~ betyr hydrogen eller lavere alkoksy, R-, og R^,
hydrogen eller lavere alkyl, R^ hydroksymetyl, lavere alkoksy-
metyl, lavere alkanoyloksymetyl, karboksyl, lavere alkoksy-
karbonyl, mono-laverealkyl-karbamoyl eller di-laverealkyl-
karbamoyl, og n er 1 eller 2.
Fortrinnsvis fremstilles forbindelser med formel I som er
sådanne hvori R^# R^ er hydrogen. Foretrukne rester R 7 er lavere alkoksykarbonyl og lavere alkylkarbamoyl.
Alkylgrupper og alkylrester i alkoksy-, alkoksymetyl- og alkoksykarbonyl-grupper inneholder fortrinnsvis opptil 6 karbonatomer. De kan være forgrenet eller uforgrenet som f.eks. metyl-, etyl-, isopropyl- eller 2-metylpropyl-gruppen.
Alkanoyloksygrupper stammer fortrinnsvis fra lavere alkankar-boksylsyrer med 2 til 6 karbonatomer, f.eks. fra eddik-, pro-
pion- eller pivalinsyre.
Eksempler på alkyl- eller dialkyl-karbamoylgrupper er metyl-karbamoyl-, etylkarbamoyl- eller dietylkarbamoylgruppen.
Til de fremstilte forbindelsene hører f.eks.
all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2 , 4 , 6-trien-l-syre, etyles.teren og etylamidet av denne forbindelsen,
all-trans-7-(6-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyi-octa-2,4,6-trien-l-syre og etylesteren av denne forbindelsen,
all-trans-7-(3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syre og etylesteren av denne forbindelsen, all-trans-7-(7-metoksy-3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syre og etylesteren av denne forbindelsen
Fra norsk utlegningsskrift 138945 er det kjent polyenforbindelser med den generelle formel
hvor R er en lavere alkylgruppe.
Forbindelsene kan anvendes til terapi av precanceroser og carcinoma og profylakse av carcinoma. Videre er de egnet for terapi av acne, psoriasis og andre patologiske tilstander med forandret horndannelse.
I svensk utlegningsskrift 420085 beskrives polyenforbindelser
hvor et av substituentparene R^ og R^, R2 og R^, R^°g R^ eller R^ og R^ danner tetrametylen, 1,3-butadienylen eller oksytri-metylen, hvilken dannet ring kan være substituert med en eller flere lavere alkylgrupper, idet de andre substituentene kan være hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, men minst en av dem ikke er hydrogen, og Rg er karboksyl eller lavere alkoksykarbonyl, samt farmasøytisk fordragelige salter av slike karboksylsyrer.
med formel
Forbindelsene er anvendelige for terapi og profylakse av benigne og maligne neoplasier, premaligne lesjoner, terapi av acne, psoriasis og andre dermatoser med forandret normdan-neise samt inflammatoriske og allergiske dermatologiske tilstander. De kan også anvendes for bekjempelse av slimhinne-sykdommer med inflammatoriske, degenerative henholdsvis metaplastiske forandreinger.
Forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse har en vinylgruppe mindre i den umettede sidekjede enn i de ovenfor nevnte publikasjoner. Videre er ringsystemet forskjellig fra forbindelsene i det norske utlegningsskrift 138945.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man reduserer et keton med den generelle formel
hvor R7 har ovenfor angitte betydning, til en alkohol med formel
hvori R? har ovenfor angitte betydning, dehydratiserer denne og ved behandling med 2, 3--diklor-5, 6-dicyan-l, 4-benzokinon under varme betingelser dehydrogenerer den til en forbindelse med formel I, hvori R2 er hydrogen og Ry har den ovenfor angitte betydning, eller
at man foretrer enolet med formel
som står i likevekt med ketonet med formel III
hvori R_ har den ovenfor angitte betydning, og dehydrogenerer eteren til en forbindelse med formel I, hvori R2 betyr lavere alkoksy og R? lavere- alkoksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, mono-lavere-alkyl-karbamoyl eller di-lavere-alkyl-karbamoyl, eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R2, R^, R^ og n har ovenfor angitte betydning, og enten A er en 1-(triarylfosfonium).-etyl-gruppe med formelen H3C-CH-P(X)3 ® Y ® , hvori X er en arylrest og Y anionet av
en organisk eller uorganisk syre, og B er formyl, eller A
er acetyl og B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe med formelen -CH2P(Z)2, hvori Z er en lavere alkoksyrest,■
0
og Rg, såfremt B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe, betyr karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, monolaverealkylkarbamoyl eller
di-lavere-alkyl-karbamoyl, og Rg, såfremt B er formyl, i tillegg betyr lavere-alkoksymetyl og lavere-alkanoyloksymetyl, til en forbindelse med den generelle formel Ir
og at man, om ønsket, omvandler en erholdt karboksylsyre i en karboksylsyreester eller i et amid, eller overfører en erholdt karboksylsyreester i en karboksylsyre, eller redu-sererer en erholdt karboksylsyre eller en erholdt karboksylsyreester til tilsvarende alkohol og eventuelt forestrer eller foretrer denne.
Arylgruppene il-(triarylfosfinium)-etylgruppen med formel H3C-CH-P[X]3<©> y <©><g>om er betegnet med X omfatter alle kjente arylrester, særlig imidlertid enkjernede rester som fenyl, lavere alkylfenyl eller lavere alkoksyfenyl som tolyl, xylyl, mesityl eller p-metoksy-fenyl. Av de uorganiske syreanioner Y er klor- og bromionene eller hydrosulfationet, av de organiske syreanioner er tosyloksyionet foretrukket.
Alkoksyresten som er betegnet med Z i dialkoksyfosfinylmetyl-gruppen med formel -Cl^-PfZ^ er fortrinnsvis lavere alkoksy-0
rester med 1-6 karbonatomer som metoksy eller etoksy.
De anvendte utgangsmaterialene med formel III i den første fremgangsmåtevarianten er nye forbindelser. De kan f.eks fremstilles ved at man overfører en forbindelse med den generelle formel
hvor R_, har den ovenfor angitte betydning, først ved omsetning med et trialkylhalogenidsilan, f.eks. med trimetylklor-
silan i nærvær av en base, fortrinnsvis en aminbase som trietylamin, intermediært i en silyleter med den generelle formel
hvor Alk er en lavere alkylrest og R'7 tri-lavere-alkylsil-oksymetyl, alkoksymetyl, alkanoyloksymetyl, tri-lavere-alkyl-siloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, mono-lavere-alkyl-karbomoyl eller di-lavere-alkyl-karbamoyl, og cykliserer denne ved oppvarming i et løsningsmiddel, fortrinnsvis ved oppvarming i
dimetylformamid til ca. 150°C under avspaltning av trialkyl-silanol til utgangsketonet med formel III.
Den foran nevnte reduksjonen av ketonet med formel III
hvor R 7 med unntakelse av karboksyl har den ovenfor angitte betydning til den tilsvarende alkohol med formel UIB ut-føres hensiktsmessig ved hjelp av et kompleks metallhydrid i nærvær av et løsningsmiddel ved lavere temperatur. Av de komplekse metallhydrider er de foretrukne som selektivt reduserer oksogruppen i ringen, f.eks. alkali- eller jord-alkali-metallborhydrider, særlig natriumborhydrid. Som løsningsmiddeler er særlig lavere alkanoler, spesielt metanol egnet. Temperaturen holdes fortrinnsvis rundt frysepunktet.
Den påfølgende dehydratisering av den erholdte
alkohol med formel UIB løper spesielt lett når man først omvandler alkoholen med formel UIB ved behandling med et metansulfonsyrehalogenid f.eks. med metansulfonsyreklorid i nærvær av en aminbase, som f.eks. kollidin i det tilsvarende mesylatet med formel UIB og fra dette avspalter metansulfonsyre ved syrebehandling under oppvarming, for-
trinnsvis ved innvirkning av en 5% svoveldioksydløsning i dimetylformamid ved ca. 6 5°C.
Den intermediære tilsvarende forbindelse med den generelle
. formel
hvor R? har den ovenfor angitte betydning dehydrogeneres deretter ved behandling med et oksydasjonsmiddel i et løs-ninsgsmiddel ved romtemperatur, fortrinnsvis ved innvirkning av 2,3-diklor-dicyan-benzokinon i dioksan til det ønskede sluttproduktet med formel I, hvor R-|_-R4 betyr hydrogen.
Den ovenfor nevnte foretring og etterfølgende dehydrogene-ring av enolet med formel HIA som står i likevekt med ketonet med formel III utføres fortrinnsvis ved at man først omsetter enolet med et alkyleringsmiddel, f.eks. med en ortomaursyrealkylester som ortomaursyremetylester i nærvær av en liten katalytisk virkende mengde av en halogen-hydrogensyre som saltsyre eller en mineralsyre som svovelsyre og deretter dehydrogenerer den intermediært dannede alkyleter ved hjelp av et oksydasjonsmiddel f.eks. med mangan-dioksyd, spesielt imidlertid med surstoff eller en surstoff-holdig gass som luft ved romtemperatur til sluttforbindelsen med formel IA hvori R2 betyr lavere alkoksy og R1^R3 hydrogen.
Også de utgangssubstanser som anvendes for utgangsforbin-delser med formel IV i den andre fremgangsmåtevarianten av
nye forbindelser.
Forbindelser med formel IV hvor A er en acetylgrup<p>e og substituenten R-^ og R2 betyr hydrogen [ketoner med formel IV] kan f.eks. erholdes ved at man underkaster den ønskede sluttforbindelse med formel I i cyklopentenringen tilsvarende substituert indan eller et i cykloheksenringen tilsvarende substituerte tetrahydronaftalen en acyleringsreaksjon. Dette kan f.eks. skje ved at man acylerer indanet - henholdsvis tetrahydronaftalinderivatet i nærvær av en Lewis-syre.
Blant acyleringsmidlene er acetylhalogenidene f.eks. acetyl-kloridet foretrukket. Blant Lewis-syrene er særlig halo-genidene av aluminium som aluminiumtriklorid egnet. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som nitrobenzen eller i klorert hydrokarbon som metylenklorid. Reak-sjonstemperaturen bør ligge mellom ca. 0 til ca. +5°C.
Det erholdte ketonet med formel IV hvor R^ og R2 betyr hydrogen kondenseres ifølge oppfinnelsen med et fosfonat med formel V hvor B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe til forbindelser med formel I hvor R^ og R2 betyr hydrogen.
De nødvendige fosfoniumssalter med formel IV, hvor A betyr
en 1-(triarylfosfonium)-etylgruppe, for kondensasjonen med et aldehyd med formel V hvor B betyr en formylgruppe lar seg f.eks. fremstille som følger:
De foranstående erholdte ketoner med formel IV hvor R^ og
R2 betyr hydrogen reduseres ved ca. 0 til +5°C ved hjelp av et kompeleks metallhydrid, f.eks. med natriumborhydrid i en alkanol eller med litiumaluminiumhydrid i en eter, tetrahydrofuran eller dioksan til den tilsvarende alkohol. Den erholdte alkohol halogeneres deretter i nærvær av en aminbase som pyridin ved hjelp av et vanlig halogeneringsmiddel, f.eks. med fosforoksyklorid eller fosfortribromid. Det erholdte halogenid omsettes deretter med et triarylfosfin i et løs-ningsmiddel, fortrinnsvis med trifenylfosfin i toluen eller xylen til det ønskede fosfoniumsalt med formel IV.
Ketoner og fosfiniumsalter med formel IV hvori substituentene R^ og R2 i den aromatiske ringdelen til indanet henholdsvis tetrahydronaftalinet er substituert med alkoksy henholdsvis halogen, kan f.eks. fremstilles ved at omvandler det tilsvarende fenol på i og for seg kjente måte ved behandling■
med alkyleringsmiddel, f.eks. ved omsetning med et lavere alkylhalogenid eller med et lavere alkanol i nærvær.' av et surt middel til det tilsvarende alkoksyderivat med formel IV..-.
De forannevnte fenoler kan f.eks. fremstilles som følger: Man nitrerer det i den aromatiske ringdelen usubstituerte metylketon med formel IV ved behandling med en blanding ,
av konsentrert salpetersyre og konsentrert.svovelsyre. Nitrogruppen som fortrinnsvis går inn i ortostilling til acetylgruppen reduseres på i og for seg kjent måte katalytisk, f.eks. ved hjelp av Raney-nikkel, til aminogruppe som over diazoniumsaltet på kjent måte omvandles i hydroksygruppen.
Behandler man det av aminet fremstilte diazoniumsalt varmet
med et kopper(I)halogenid, får man det tilsvarende halogenderivat av ketonet med formel IV. Ved ny behandling av det erholdte halogenderivat med nitrersyre lyktes det å innføre en nitrogruppe i m-stilling til acetylgruppen, som likeledes som foran beskrevet, kan omvandles i hydroksy eller halogen. Omvandling av hydroksygruppen til alkoksy får man etter ønske likt eller blandet substituerte derivater av utgangsketonene med formel IV.
Et halogenatom i den aromatiske kjernen kan om ønsket fjernes ved reduksjon på i og for seg kjent måte.
Kondensasjonspartnerne med den generelle formel V er kjente forbindelser.
Ifølge oppfinnelsen omsettes:
Wittig-reaksjonen utføres på i og for seg kjent måte i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av en sterk base som f .eks. butyllitium, natriumhydrid eller natriumsalt av dimetylsulfoksyd, eventuelt i et løsnings-middel , f.eks. i en eter som dietyleter eller tetrahydrofuran eller i et aromatisk hydrokarbon som benzen i et tem-peraturområdet mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
Horner-reaksjonen utføres likeledes på i og for seg kjent måte i nærvær av ev base og fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. i nærvær av natriumhydrid i benzen, toluen, dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller 1,2-dimetoksyalkan eller i nærvær av et nat-riumalkoholat i en alkanol, f.eks. natriummetylat i metanol i et temperaturområde som ligger mellom 0° og reaksjons-blandings kokepunkt.
De foran nevnte reaksjoner kan også utføres in situ, dvs. uten å isolere det aktuelle fosfoniumsaltet henholdsvis fosfonatet.
En karboksylsyre med formel I kan overføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med tionylklorid, fortrinnsvis i pyridin eller fosfortriklorid i toluen til syrekloridet som igjen kan omvandles ved omsetning med alkoholer i estere og med aminer i de tilsvarende amider.
En karboksylsyreester med formel I kan på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med alkalier, særlig ved behandling med vandige alkoholisk natron- eller kalilut hydro-lyserer i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt og enten over et syreklorid eller som i det etterfølgende beskrevet amideres umiddelbart.
En karboksylsyreester med formel I kan f.eks. omvandles ved
behandling med litiumamid direkte i det tilsvarende amidet. Litiumamidet omsettes med fordel ved romtemperatur med den aktuelle ester.
En karboksylsyre eller en karboksylsyreester med formel I kan reduseres på i og for seg kjent måte til den tilsvarende alkohol med formel I. Reduksjonen utføres fordelatkig ved hjelp av et metallhydrid eller alkylmetallhydrid i et inert løsningsmiddel. Som hydrider har fremfor alt blandede metallhydrider som litiumaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etylenoksyd]-natriumaluminiumnydrid vist seg som egnet. An-vendelig som løsningsmidler er bl.a. eter, tetrahydrofuran eller dioksan når litiumaluminiumhydrid anvendes, og eter, heksan, benzen eller toluen når diisobutylaluminiumhydrid eller bis-[metoksy-etylenoksy]-natriumaluminiumhydrid anvendes.
En alkohol med formel I kan f.eks. i nærvær av en base, fortrinnsvis i nærvær av natriumhydrid foretres i et inert organisk løsningsmiddel som dioksan, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyeten, dimetylformamid eller også i nærvær av et alkalimetallalkoholat i en alkanol i et temperaturområde som ligger mellom 0° og romtemperatur med et alkylhalogenid, f.eks. med etyljodid.
En alkohol med formel I kan forestres også ved behandling med et alkanoylhalogenid eller anhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. i nærvær av pyridin eller trietylamin i et temperaturområde som ligger mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt.
En karboksylsyre med formel I danner salter med baser, særlig med alkalimetallhydroksydene, fortrinnsvis med natrium-eller kaliumhydroksyd.
Forbindelsene med formel I kan oppstå som cis/trans-blandinger som om ønsket kan oppspaltes på i og for seg kjent måte i cis og trans-komponentene eller isomeriseres til all trans-forbiridelsene.
Forbindelsene med formel I er legemidler. De kan anvendes for topisk og systemisk terapi av benigne og maligne neo-plasmer, av premaligne lesjoner og videre også for systemisk
og topisk propylakse av de nevnte tilfeller.
De er videre egnet for topisk-og systemisk terapi av akne, psoriasis og andre med en forsterket eller patologisk endret hornhudsdannelse begynnende dermatose samt betennelsesbe-tonte og allergiske dermatologiske tilfeller. Forbindelsene med formel I kan videre anvendes også for bekjempelse av slimhudssykdommer med betente eller degenerative henholdsvis metaplastiske forandringer.
De nye forbindelsene.utmerker seg særiig ved at de er virk-somme i overordentlig små mengder.
Ved en dagsdose på 1 mg pr. kg opptrer etter 14 dager (til sammen 10 applikasjonsdager) på dyr første tegn på en A-.hypervitaminose som manifisterer seg i stenfrakturer uten at vekttap, hårtap eller flassing av hud opptrer.
Fremgangsmåteproduktenes tumorhemmende virkning er signifi-kant. Man registrerer i papillomforsøk en tilbakegang av tumorene som er indusert med dimetylbenzantracen og kroton-olje. Papillomenes tverrsnitt avtar i løpet av 2 uker ved intraperitoneal applikasjon av all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoksy-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6 - trien-l-syreetylester
ved 3 mg pr. kg pr. uke med 64%
ved 1,5 mg pr. kg pr. uke med 44%
ved 0,7 5 mg pr. kg pr. uke med 4 0%.
Ved oral applikasjon av all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoksy-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester avtar de induserte tumorenes tverrsnitt i løpet av 2 uker (5 enkelt doseringer pr. uke)
ved 10 mg (5 x 2 mg) pr. kg pr. uke med 41%
ved 2,5 mg (5 x 0,5 mg) pr. kg pr. uke med 24%.
Ved intraperitoneal administrering kreves en dosering på 4 00 mg/kg/uke for å oppnå en 55% regresjon av svulster med kroman-derivatet i svensk utlegningsskrift 420085, det norske utlegnings-skrif t 138 94 5 angir en dosering på 25 mg/kg/uke for å oppnå
en liknende effekt, mens man med forbindelsene som fremstilles ved foreliggende oppfinnelse overraskende kan nøye seg med en dosering på 1,5-3 mg/kg/uke.
Forbindelsene med formel I kan finne anvendelse som lege-
midler f.eks. i form av farmasøytiske preparater. Preparatene som tjener til systemisk anvendelse kan f.eks. fremstilles ved at man setter en forbindelse med formel I som virksom bestanddel til ikke-toksiske, inerte, i slike preparater vanlige faste eller flytende bæremidler. Midlene kan gis enteralt eller parenteralt. Egnede midler for enteral applikasjon er f.eks. i form av tabletter, kapsler, dragéer,
sirup, suspensjoner, løsninger og suppositorer. For paren-
teral applikasjon er midler i form av infusjons- eller injek-sjonsløsninger egnet.
Doseringene hvori fremgangsmåteproduktene gis kan variere avhengig av anvendelsestypen og anvendelsesruten samt pasientens behov.
Fremgangsmåteproduktene kan gis i mengder på ca. 0,01 til
ca. 5 mg daglig i en eller flere doseringer.
EKSEMPEL 1
21,7 g [1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenyl-fos-foniumbromid oppslemmes i 80 ml absolutt eter og blandes i en inertgassatmosfære dråpevis med 2 0 ml av en 2 molar n-butyllitiumløsning. Den indre temperaturen holdes ved svak kjøling under 30°C. Den mørkerøde løsningen røres 4 timer ved romtemperatur, avkjøles deretter til 0°C og blandes dråpevis med 6,4 g 5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyreetyl-ester oppløst i 40 ml absolutt eter. Reaksjonsblandingen røres 15 timer ved romtemperatur, settes så til 200 ml vann, ekstraheres med heksan. Heksanekstraktet utrystes tre ganger med metanol/vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 19:1). Det fra eluatet erholdte all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-mety1-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester smelter etter omkrystallisering fra heksan/eter ved 64 - 65°C.
Det som utgangsforbindelse anvendte (1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid kan f.eks fremstilles som følger: .87,8 g acetylklorid oppløses i 240 ml nitrobenzen. I løs-ningen innføres porsjonsvis ved 149,2 g aluminiumklorid. Blandingen avkjøles til 0 - 5°C og blandes derpå dråpevis under sterk kjøling med en løsning av 195,0 g 1,1,3,3-tetrametyl-indan i 3 60 ml nitrobenzen. Temperaturen bør ikke overstige 5°C. Reaksjonsblandingen røres 15 timer ved 0°C, innføres så i 3 1 is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes to ganger med en 2n natriumhydroksyd-løsning og to ganger med en mettet koksaltløsning tørkes over natriumsulfat og inndampes først i vannstrålevakuum og så for å fjerne nitrobenzenet i høyvakuum. Det tilbakeblivende oljeaktive 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metyl-keton koker ved 100 - 103°C/Torr.
2,66 g litiumaluminiumhydrid blandes med 40 ml absolutt eter. Under kjøling til 0 - 5°C tildryppes i løpet av 30
minutter 26 g 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metyl-keton. Etter ytterligere 30 minutter blandes blandingen forsiktig dråpevis med 25 ml av en mettet natriumsulfatløsning. Rea-ks jonsløsningen filtreres. Filtratet vaskes en gang med en ln natriumhydroksydløsning og to ganger med mettet koksalt-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndamper for å fjerne løsningsmiddelet under redusert trykk. Det tilbakeblivende oljeaktive a-1,1,3 , 3-pentametyl-5-indan-metanol, en tynnskikt-kromatografisk enhetlig forbindelse (elueringsmiddel: heksan/ eter 80:20) omsettes umiddelbart som følger:
24,0 g a-1,1,3,3-pentametyl-5-indan-metanol oppløses i 20
ml absolutt eter og 100 ml absolutt heksan. Løsningen blandes etter tilsetning av 2 dråper pyridin ved 0 - 5°C
i løpet av 30 minutter dråpevis med 16,2 g fosfortribromid oppløst i 80 ml absolutt heksan. Reaksjonsproduktet settes etter en time etter røring ved 0 - 5°C til is/vann og ekstraheres uttømmende med eter. Eterekstraktet vaskes to ganger med en mettet natriumbikarbonatløsning og koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk for å fjerne løsningsmiddelet. Det tilbakeblivende oljeaktige 5-(1-brom.etyl - 1,1,3,3-tetrametyl-indan, en tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse (elueringsmiddel: heksan/eter 95:5) omsettes umiddelbart videre som følger: 26,3 g trifenylfosfin oppløses i 120 xylen. Løsningen blandes med 30,9 g 5-(1-brometyl)-1,1,3,3-tetrametyl-indan oppløst i 60 ml xylen. Blandingen oppvarmes under røring til 100°C og forblir 12 timer ved denne temperaturen. Det derved dannede tykt oljeaktige og etter poding krystallise-rende 1-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl-trifenylfosfonium-bromid smelter etter omkrystallisering fra metylenklorid/ toluen ved 151 - 156°C (krystallene inneholder 0,3 ekvival-lente toluen).
EKSEMPEL 2
2,2 g 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl-metylketon og 2,6 g 3-
metyl-6-(dietoksyfosfinyl)-2,4-heksadiensyreetylester opp-løses i 7 ml dimetylformamid. Løsningen blandes under argon ved romtemperatur under kjøling dråpevis med natriumetanolat-løsning fremstilt av 0,3 g natrium og 7 ml etanol og røres så 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen innføres deretter i is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med en mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den tilbakeblivende all-trans-7- (1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester, en mørk olje, renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 9:1). Esteren smelter etter omkrystallisering fra heksan/eter ved 64 - 65°C.
EKSEMPEL 3
18,9 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester (eksempel 1) oppløses i 200 ml etanol ved 50°C og blandes under røring dråpevis med en løsning av 12 g kaliumhydroksyd i 50 ml vann. Blandingen røres 24 timer ved 50°C, kjøles deretter, innføres i is-vann, surgjøres med 3 n-svovelsyre til pH 2 og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med mettet koksaltløsning, tørkes over vannfritt natrium-sulf at og.inndampes under redusert trykk. Den tilbakeblivende all-tr,ans-7- (1,1, 3,3-tetrametyl-5-indanyl) -3-metyl-ocat-2,4,6-trien-l-syre smelter etter omkrystallisering fra metylenklorid/heksan ved 216 - 217°C.
EKSEMPEL 4
Under argon settes 0,4 g fosfortriklorid til en suspensjon av 2 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syre i 25 ml toluen. Blandingen røres ved romtemperatur hvorved en klar løsning dannes etterhvert. Etter 18 timer dekanteres fra den dannede fosforsyrling.
Den klare gule løsningen av det dannede syrekloridet dryp<p>es.-.-., under argon ved en temperatur mellom 0 og 10°C til en løsning
av 3 ml etylamin i 40 ml metylenklorid. Blandingen"røres videre 1 time ved romtemperatur, innføres så i en mettet koksaltløsning og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Metylenkloridekstraktet vaskes med en mettet koksaltløsning,
tørkes over vannfritt natriumsulfat og inndampes under redu-
sert trykk. Det tilbakeblivende all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-monoetylamid smelter etter omkrystallisering fra metylenklorid/heksan ved 164 - 65°c.
EKSEMPEL 5
I analogi med den i eksempel 1 beskrevne arbeidsmåte kan man
ut fra
[1-(6-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenyl-fosfoniumbromid og
5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyreetylester fremstille all-trans-7-(6-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester, smeltepunkt 109 -
110°C.
[1-(6-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)etyl]-trifenyl-fosfoniumbromid) som anvendes som utgangsmateriale er tilgjengelig på analog måte som beskrevet i eksempel 1 ut fra 1,1,3,3-tetrametyl-5-metoksy-indan over
(7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-metylketon
- 7-metoksy-a-l,1,3,3-pentametyl-5-indan-metanol
- 5-(1-brometyl)-7-metoksy-l,1,3,3-tetrametyl-indan. 1,1,3,3-tetrametyl-5-metoksy-indanet kan fremstilles som følger ut fra det kjente 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanol: 56,3 g 1,1,3,3-tetrametyl-5-indanol oppløses i 600 ml metyl-etylketon. Løsningen blandes med 80 g fast kaliumkarbonat, oppvarmes etter tilsetning av 200 ml metyljodid til 40°C og røres 24 timer. For opparbeidelse innføres reaksjonsblandingen
i is/vann og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes tre ganger med en 5n natriumhydroksydløsning og tre ganger med en mettet koksaltløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Det tilbakeblivende gulaktige, oljeaktige 1,1,3,3-tetrametyl-5-metoksy-indan, en tynnskiktskromatografisk enhetlig forbindelse (elueringsmiddel: heksan) omsettes direkte videre.
EKSEMPEL 6
5,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-okso-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester oppløst i 50 ml metanol blandes ved 0 - 5°C porsjonsvis med 1,1 g natriumborhydrid. Blandingen røres etter ferdig tilsetning 1 ytterligere time ved romtemperatur og innføres så i is/vann. Løsningen som er gjort svakt sur med saltsyre ekstraheres flere ganger med metylenklorid. De forenede metylenklorid-faser tørkes etter vask med en mettet natriumkloridløsning over natriumsulfat og inndampes til løsningsmiddelet er fjernet. Den tilbakeblivende oljeaktige, gule all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-hydoksy-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester er tynnskiktskroma-tograf isk enhetlig forbindelse (elueringsmiddel: heksan/
eter 4:1) som omsettes direkte videre.
4.7 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimetyl-7-hydroksy-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6,-trien-l-syreetylester opp-løses i 34 ml dimetylformamid. Løsningen blandes først med 4.8 g metansulfonsyreklorid og deretter med 12 ml kollidin (sym). Løsningen som oppvarmes til 30°C kjøles til 10°C
og blandes med 2 ml av en 5% svoveldioksydløsning i dimetylformamid. Reaksjonsblandingen innføres etter 3 timers varming ved 65°C i is/vann og ekstraheres to ganger etter surgjøring med fortynnet saltsyre med eter. Eterfasen vaskes med sodaløsning og mettet natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat. Den etter fjerning av løsnings-middelet tilbakeblivende mørke olje renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 20:1). Den således
erholdte all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester er en gulaktig olje som omsettes direkte videre.
2.7 g all-trans-7-(4,5-dihydro-3,3-dimetyl-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syre-etylester oppløses i 35 ml dioksan. Løsningen blandes under utelukkelse av lys med 1.8 g DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon). Reaksjonsblandingen røres 12 timer ved romtemperatur og filtreres derpå. Filtratet opptas i eter, vaskes en gang med en natrium-bisulfitttløsning og to ganger med en mettet koksaltløsning, tørkes så over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den mørke resten renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: heksan/eter 19:1). All-trans-7-(3,3-dimetyl-5-indanyl) 3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester er en gul olje. Kokepunkt (kulerør) 230°C/0,08 Torr, .UV: 342 nm/6 = 31 500).
Den som utgangsforbindelse anvendte all-trans-7-(4,5,6,7-tetra-hydro-3,3-dimetyl-7-okso-5-indanyl)-3-metyl-octa -2,4,6-trien-l-syreetylester kan fremstilles som følger: 154 g all-trans-9-(2-acetyl-5,5-dimetyl-l-cyklopenten-l-yl)-3,7-dimetyl-nona-2,4,6-8-tetraen-l-syreetylester inn-føres under nitrogen etter tilsetning av 500 ml dimetylformamid i en blanding av 111 g trietylamin og 60 g trimetyl-klorsilan. Blandingen oppvarmes til 150°C hvorved en klar løsning dannes. En prøve som tas ut etter 5 timer inneholder tynnskiktskromatografisk praktisk talt ikke mer adukt. Den avkjølte reaksjonsblandingen helles med eter og<1> vann på is/ vann. Eterekstraktet tørkes etter vask med fortynnet saltsyre, mettet bikarbonatløsning og mettet koksaltløsning over natriumsulfat og inndampes for å fjerne løsningsmiddelet.
Det tilbakeblivende oljeaktive all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3,3-dimétyl-7-okso-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester smelter etter krystallisasjon fra eter/heksan ved 86 - 88°C.
EKSEMPEL 7
7,0 g all-trans-7-(4,5,6,7-tetrahydro-3, 3-dimetyl-7-okso-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester (eksempel 6) oppløses i 50 ml ortomaursyremetylester. Løsningen blandes så med 30 dråper konsentrert svovelsyre og røres under lufttilgang 36 timer ved romtemperatur. Den mørke reaksjonsblandingen innføres i is/natriumbikarbonatløsning og ekstraheres to ganger med eter. Eterekstraktene vaskes med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Den tilbakeblivende, oljeaktive, gulaktige all-trans-7-(3,3-dimetyl-7-metoksy-5-indanyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester renses ved absorpsjon på kiselgel (elueringsmiddel: eter/heksan 1:19), UV: 348 nm/ £= 33 000).
EKSEMPEL 8
Analogt med den arbeidsmetode som er beskrevet i eksempel 1 kan man erholde
all-trans-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester smp. 103-104 C ut fra [1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-etyl]-trifenylfosfoniumbromid og
5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyreetylester.
Det som utgangsforbindelse anvendte [ 1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid er tilgjengelig på analog måte som beskrevet i eksempel 1
ut fra
5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetrametyl-naftalin over (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-metyl-keton, 5,6,7,8-tetrahydro-a-5,5,8,3-pentametyl-2-naftalin-metanol, 2-(brometyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalin.
EKSEMPEL 9
Analogt med den arbeidsmetode som er beksrevet i eksempel 1 kan man fremstille
all-trans-7-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2- naftyl)-3-metyl-octa-2,4,6-trien-l-syreetylester, smeltepunkt 103 - 104°C ut fra
[1-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfosfoniumbromid og
5-formyl-3-metyl-penta-2,4-diensyreetylester.
Det som utgangsmateriale anvendte [1-(3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)etyl]-trifenylfos-foniumbromid er tilgjengelig på analog måte som beskrevet i eksempel 1 ut fra
3- metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naftalin over (3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)-mety-keton
3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftalin-metanol
2-(1-brometyl)-3-metoksy-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-naf talin .
EKSEMPEL 10
2,0 g all-trans-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5^indanyl)-3-metyl-okta-2 , 4 , 6- trien-l-karboksylsyreetylester oppløses i 25 ml absolutt tetrahydrofuran og blandes dråpevis med 11 ml av en 20%'ig oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved 0°C. Etter 1 times røring ved 0°C tildrypper man langsomt 40 ml av en 1:1 blanding av vann og metanol og rører reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time ved 0°C. Deretter filtreres gjennom filtreringshjelpemidler, filtratet helles i vann, ekstraheres med etyleddiksyreester, den organiske fase vaskes,med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den gjenværende gule olje ornkrystalliseres fra heksan/eter og gir 1,2 g 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatrien-l-ol med smeltepunkt 104-106°C.
EKSEMPEL 11
450 mg 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-okta-trien-l-ol oppløses i 5 ml absolutt pyridin og blandes ved 0°C dråpevis med 125 mg acetylklorid. Etter 3 timers røring ved 0°C heller man det hele på is, ekstraherer med eter, va-sker den organiske fase med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper. Den derved erholdte svakt gule olje.lar seg omkrystallisere etter filtrering gjennom.kiselgol fra heksan/ eter og gir rent 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2, 4,6-oktatrienyl-acetat med smeltepunkt 85-87°C.
EKSEMPEL 12
94 mg av 50%'ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje va-. skes med absolutt pentan, avdekanteres og tørkes i vakuum. Det derved erholdte rene natriumhydrid oppslemmes i 5 ml absolutt dimetylformamid og blandes dråpevis ved 0°C med.en løsning av 550 mg 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatri-en-l-ol i 5 ml dimetylformamid. Det oppstår en mørkerød opp-løsning som etter 30 minutter ved 0°C blandes med 830 mg etyljodid. Man rører 1 time ved romtemperatur og oppvarmer ytterligere 30 minutter på 50°C. Løsningen avkjøles, helles i is/ vann, ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, tørkes med natriumkarbonat og inndampes. Man får en mør-kerød olje som etter kromatografi på kiselgel under anvendelse av en heksan/eter-blanding som elueringsmiddel gir 3-metyl-7-(1,1,3,3-tetrametyl-5-indanyl)-2,4,6-oktatrienyl-etyleter som lys gulaktig olje.
IR: 1108 cm"<1> (eterbånd)
NMR (i CHC13): 7,4 - 7,0 ppm (multiplett, 3 aromatiske H)
6,85 - 6,25 ppm (multiplett, 3 olefiniske H) 5,68 pprn (tripleth, 1 olefinisk H, J = 6,5 Hz) 4,15 ppm (dublett, 2H, J = 6,5 Hz)
3,53 ppm (kvadruplett, 2H, J = 7 Hz)
2,22 ppm (singulett, 3H)
1,94 ppM ( 2H)
1,88 ppm ( 3H)
1,3 2 ppm ( 12H)
1,21 ppm (triplett, 3H , J = 7 Hz).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser med den generelle formel hvor og R2 er hydrogen, laverealkoksy; R3' R4 hydrogen eller laverealkyl; R^ hydroksymetyl, lavere-alkoksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, mono-lavere-alkyl-karbamoyl eller di-laverealkyl-karbamoyl, og n er 1 eller 2, karakterisert ved at man reduserer et keton med den generelle formel hvor R7 har ovenfor angitte betydning, til en alkohol med formel I hvori R7 har ovenfor angitte betydning, dehydratiserer denne og ved behandling med 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzokinon under varme betingelser dehydrogenerer den til en forbindelse med formel I, hvori R2 er hydrogen og R., har den ovenfor angitte betydning, eller at man foretrer enolet med formel som står i likevekt med ketonet med formel III hvori R7 har den ovenfor angitte betydning, og dehydrogenerer eteren til en forbindelse med formel I, hvori R2 betyr laverealkoksy og R^ lavere-alkoksymetyl, lavere-alkanoyloksymetyl, karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, mono-lavere-alkyl-karbamoyl eller di-lavere-alkyl-karbamoyl, eller at man omsetter en forbindelse med den generelle formel med en forbindelse med den generelle formel hvor R^,R2,R^,R^ og n har ovenfor anqitte betydning, og enten A er en 1-(triarylfosfonium)-etyl-gruppe med formelen H^C-CH-PlX]^<©>Y<G> , hvori X er en arylrest og Y anionet av en organisk eller uorganisk syre, og B er formyl, eller A er acetyl og B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe med formelen -CH^P[Z]„, hvori Z er en lavere alkoksyrest, 0 og Rg, såfremt B er en dialkoksyfosfinylmetylgruppe, betyr karboksyl, lavere-alkoksykarbonyl, monolaverealkylkarbamoyl eller di-lavere-alkyl-karbamoyl, og Rg, såfremt B er formyl, i tillegg betyr lavere-alkoksymetyl og lavere-alkanoyloksymetyl, til en forbindelse med den generelle formel I, og at man, om ønsket, omvandler en erholdt karboksylsyre i en karboksylsyreester eller i et amid, eller overfører en erholdt karboksylsyreester i en karboksylsyre, eller reduserer en erholdt karboksylsyre eller en erholdt karboksylsyreester til tilsvarende alkohol og eventuelt forestrer eller foretrer denne.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R-j_^R4 er hydrogen og R 7 er lavere alkoksy-karbonylgår ut fra forbindelser med formel III eller IV og V, hvori R-l-1^ er hydrogen og R_, og RQ lavere alkoksykarbonyl.
NO781586A 1977-05-04 1978-05-03 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser NO148290C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU77254A LU77254A1 (no) 1977-05-04 1977-05-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781586L NO781586L (no) 1978-11-07
NO148290B true NO148290B (no) 1983-06-06
NO148290C NO148290C (no) 1983-09-14

Family

ID=19728555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781586A NO148290C (no) 1977-05-04 1978-05-03 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4193931A (no)
JP (1) JPS53137940A (no)
AR (1) AR220704A1 (no)
AT (1) AT356647B (no)
AU (1) AU522598B2 (no)
BE (1) BE866651A (no)
BR (1) BR7802807A (no)
CA (1) CA1114830A (no)
CH (2) CH641755A5 (no)
CS (1) CS214853B2 (no)
CU (1) CU21105A (no)
DE (1) DE2819213A1 (no)
DK (1) DK155730C (no)
ES (2) ES469394A1 (no)
FI (1) FI66587C (no)
FR (1) FR2390428A1 (no)
GB (2) GB1600915A (no)
GR (1) GR74426B (no)
HU (1) HU183088B (no)
IE (1) IE46946B1 (no)
IL (2) IL54590A (no)
IT (1) IT1096278B (no)
LU (1) LU77254A1 (no)
MC (1) MC1193A1 (no)
MY (1) MY8500250A (no)
NL (1) NL7804773A (no)
NO (1) NO148290C (no)
NZ (1) NZ187114A (no)
PH (1) PH14216A (no)
PT (1) PT67988B (no)
SE (1) SE436644B (no)
ZA (1) ZA782415B (no)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4216312A (en) * 1978-08-24 1980-08-05 Hoffmann-La Roche Inc. Furyl substituted polyenes
FI67386C (fi) * 1979-06-21 1985-03-11 Hoffmann La Roche Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sockerderivat
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4529600A (en) * 1982-09-09 1985-07-16 Sri International Pentadeuterioretinoids
US4439614A (en) * 1982-09-22 1984-03-27 Sri International 5,6-Methano-5,6-dihydroretinoids
US4464389A (en) * 1982-10-20 1984-08-07 Sri International Esters of retinoic acid and pentaerythritol and monobenzal acetals thereof
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
CH661516A5 (de) * 1983-12-08 1987-07-31 Hoffmann La Roche Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
CH667868A5 (fr) * 1984-09-05 1988-11-15 Oreal Derives du benzonorbornene, leurs procedes de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant.
FR2580277B1 (fr) * 1985-04-15 1988-06-10 Oreal Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
US5248696A (en) * 1991-04-18 1993-09-28 World Research Institute For Science And Technology, Inc. Composition and method for treating tumors
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
CA2129773C (en) * 1993-09-02 2007-05-01 Michael Klaus Aromatic carboxylic acid derivatives
FR2719041B1 (fr) * 1994-04-26 1996-05-31 Cird Galderma Nouveaux composés polyéniques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
EP0800503B1 (en) * 1994-12-30 2000-05-10 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Novel trienoic retinoid compounds and methods
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP1336600A3 (en) 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
US6112489A (en) * 1995-12-12 2000-09-05 Monotech International, Inc. Monocoque concrete structures
WO1998007716A2 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids-anticancer agents with receptor specificity and tgase activity
FR2752837B1 (fr) * 1996-09-02 1999-11-12 Cird Galderma Nouveaux composes modulateurs des recepteurs hormonaux, les compositions les comprenant et leur utilisation en therapie
WO1999005161A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Ligand Pharmaceuticals Incorporated HUMAN PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR GAMMA (PPARη) GENE REGULATORY SEQUENCES AND USES THEREFOR
FR2768731B1 (fr) * 1997-09-25 1999-12-10 Cird Galderma Derives insatures en position -4 du 6-tert-butyl-1,1- dimethylindane et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire ainsi qu'en cosmetique
US6534545B1 (en) 1997-09-25 2003-03-18 Galderma Research & Development Unsaturated derivatives at the 4-position of 6-tert-butyl-1,1-dimethylindane and their use in human and veterinary medicine and cosmetics
AU4676999A (en) * 1998-06-12 1999-12-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
WO2001016139A1 (en) * 1999-08-27 2001-03-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
AU7586600A (en) * 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6586460B1 (en) 2001-04-02 2003-07-01 The Board Of Regents For Oklahoma State University Heteroarotinoids containing urea or thiourea linker
AU2003243272A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-12 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
JP2006508986A (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
WO2006052916A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
WO2012076842A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 University Of Durham Synthetic retinoids for control of cell differentiation
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
AU2018341099B2 (en) * 2017-09-28 2023-11-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Cosmetic compositions and method of treating the skin
US11197841B2 (en) 2019-07-23 2021-12-14 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US10966948B2 (en) 2019-07-23 2021-04-06 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
EP3829566A2 (en) * 2018-07-27 2021-06-09 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye
US11969454B2 (en) 2019-11-19 2024-04-30 Johnson & Johnson Surgical Vision, Inc. Compositions and methods for treating the eye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3452085A (en) * 1966-02-11 1969-06-24 Carbo Erba Spa Alpha-(5-indanyl)-butyric acid
US3781314A (en) * 1971-07-14 1973-12-25 Hoffmann La Roche Polyene compounds
BE793108A (fr) * 1971-12-22 1973-06-21 Hoffmann La Roche Derives polyeniques
US3957836A (en) * 1973-07-02 1976-05-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives
CH582668A5 (no) * 1973-08-10 1976-12-15 Hoffmann La Roche
CH585709A5 (no) * 1973-08-24 1977-03-15 Hoffmann La Roche
CH592598A5 (no) * 1973-10-30 1977-10-31 Hexachimie
AR206619A1 (es) * 1974-02-07 1976-08-06 Hexachimie Procedimiento para peparar acidos 5-indanilaceticos
FR2276035A1 (fr) * 1974-06-28 1976-01-23 Lipha Nouveaux derives de l'indane
US4054589A (en) * 1974-09-26 1977-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
JPS51125235A (en) * 1974-09-26 1976-11-01 Hoffmann La Roche Preparation of polyene compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK195378A (da) 1978-11-05
DE2819213C2 (no) 1987-09-24
MC1193A1 (fr) 1979-02-23
GR74426B (no) 1984-06-28
IL54590A (en) 1982-02-28
CA1114830A (en) 1981-12-22
PT67988A (en) 1978-06-01
CS214853B2 (en) 1982-06-25
AU522598B2 (en) 1982-06-17
IE46946B1 (en) 1983-11-16
DE2819213A1 (de) 1978-11-16
IT1096278B (it) 1985-08-26
FI66587C (fi) 1984-11-12
AR220704A1 (es) 1980-11-28
DK155730B (da) 1989-05-08
US4193931A (en) 1980-03-18
PT67988B (en) 1980-05-05
JPS53137940A (en) 1978-12-01
ES469394A1 (es) 1979-02-01
ES475240A1 (es) 1979-05-16
IT7823003A0 (it) 1978-05-04
AT356647B (de) 1980-05-12
CH642380A5 (de) 1984-04-13
IE780864L (en) 1978-11-04
LU77254A1 (no) 1979-01-18
JPS6332777B2 (no) 1988-07-01
ZA782415B (en) 1979-04-25
IL61697A0 (en) 1981-01-30
BR7802807A (pt) 1979-01-02
AU3576278A (en) 1979-11-08
BE866651A (fr) 1978-11-03
ATA320478A (de) 1979-10-15
CH641755A5 (de) 1984-03-15
FI66587B (fi) 1984-07-31
HU183088B (en) 1984-04-28
IL54590A0 (en) 1978-07-31
FI781227A (fi) 1978-11-05
SE436644B (sv) 1985-01-14
PH14216A (en) 1981-04-02
NL7804773A (nl) 1978-11-07
DK155730C (da) 1989-10-02
NO781586L (no) 1978-11-07
NO148290C (no) 1983-09-14
FR2390428A1 (fr) 1978-12-08
NZ187114A (en) 1980-11-14
SE7805136L (sv) 1978-11-05
CU21105A (es) 1981-12-04
MY8500250A (en) 1985-12-31
GB1600915A (en) 1981-10-21
GB1600914A (en) 1981-10-21
FR2390428B1 (no) 1983-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148290B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive polyenforbindelser
DE2814556C2 (de) Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US4539154A (en) Polyene compounds
NO171158B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloheptenderivater
NO146322B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive staalbenderivater
Wikholm et al. Dimethyl sulfoxide-acetic anhydride oxidative rearrangements of hydroxyterphenylquinones. Possible biosynthetic model
US4147708A (en) Preparation of carotenoids using a π-allyl complex
DK156642B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater
SubbaáRao Synthesis based on cyclohexadienes: Part 4. Novel synthesis of the 6-aryl-2, 4-dimethoxybenzoates. Alternariol and methyl trimethylaltenusin
US3960967A (en) Process for producing a sulfone derivative of vitamin A alcohol
US3354206A (en) 10, 11-dihydro-5-hydroxy-5-vinyl-5h-dibenzo-[a, d] cycloheptenes
CA1276032C (en) Polyene compounds
US4201870A (en) Process for the preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
US2140480A (en) 3-keto-d-pentonic acid lactone and process for the manufacture of same
KR820000543B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
KR820000457B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조 방법
NO120733B (no)
KR820000542B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
Richter et al. Acenaphthene chemistry. IX. The synthesis and epoxidation of 2a, 3, 4, 5-tetrahydroacenaphthylene
Matsui et al. Synthesis of Isocoumarins: Part II. Oospolactone
US2441702A (en) 1-alkoxy-4-hydroxy-2, 3-dicarbalkoxy naphthalenes
Kaslow et al. Phenylquinolines1
Gardner et al. Seven-membered Ring Compounds. II. 7, 8-Dihydrocyclohepta [de] naphthalene, 1, 2, 8, 9, 10, 10a-Hexahydrocyclohepta [klm] benz [e] indene and the Attempted Synthesis of Cyclohepta [de] naphthalene1
KR810001936B1 (ko) 항안드로겐 화합물의 제조방법
JPH0977694A (ja) グアイアズレンまたはその誘導体の新規製造方法