JPS5910547A - ポリエン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なポリエン化合物、それらの製造方法お
よびこれらのポリエン化合物を含有する製薬学的ｐ製物
に関する。

本発明により提供されるポリエン化合物は、一般式 式中、Ｒ′は （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） ３ Ｂｔはヒドロキシ、低級−アルコキシ、”アミノ、モノ
−（低級−アルキル）アミノまたはジー（低級−アルキ
ル）アミノであシ、Ｒ３は低級−アルキルまたはハロケ
゛ンであり　Ｒ４は低級−アルキルであり、Ｒｓは低級
−アルコキシであ！１１、”は水素または低級−アルキ
ルであり、そしてＲ７は低級−アルキルまたはハロケ゛
ンである、の化合物および式■のカルボン酸の製薬学的
に許容されつる塩である。

式（Ｃ）の好まｌ〜い基は、Ｒ８、Ｒ４およびＲ７が低
級−アルキルであり、ＲＩが低級−アルコキシであり、
そ［７てＲ６は水素である基である。

アルキル基、およびアルコキシおよびアルキルアミノ基
中に存在するアルキル部分は、６個までの炭素原子を含
有する。それらは直鎖状または枝分れ鎖状であることが
でき、たとえば、メチル、エチル、イソゾロぎルまだは
２−メチルプ７セビル基であり、メチル基が殊に好まし
い。

メチルアジノおよびエチルアミノはアルキルアミノ基の
例でちり、そしてジエチルアミノはジアルキルアミノ基
の例である。

式１の化合物および式１のカルボン酸の製薬学的に許容
されうる塩は、本発明に従い、一般式Ｒ’Ａ の化合物を一般式 ％式％ の化合物と反応させ、ここでＲＩおよびＲ２は−Ｆ（式
中、Ｘはフェニルを表わし、そしてＹ”は有機酸または
無機酸の陰イオンを表わす）の１−（トリフェニルホス
ホニウム）−エチル基ヲ表ワし、かつＢはホルミルを表
わすか；あるいはＡはアセチルを表わしかつＢは式　−
ＣＩｌ、−Ｐ　ＣＺ　］ｔ↓ （式中、２は低級−アルコキシ基を表わす）のソアルコ
キシホスフイニルメチル基を表わし、そして、必要に応
じて、得られるカルボン酸エステルをカルボン酸または
カルボン酸アミドに変え、そして″まだ必要に応じて、
得られるカルボン酸を製薬学的に許容されうる塩に変え
ることによって製造することができる。

塩素イオン、臭素イオンまたは硫酸水素イオンがＹで表
わされる好ましい無機酸の陰イオンであシ、そしてトシ
ルオキシイオンがＹで表わされる好ましい有機酸の陰イ
オンである。

式１１のホルミル化合物とホスホランとの反応は、それ
自体既知の方法において、酸結合剤の存在下に、たとえ
ば強塩基、たとえば、ブチルリチウム、水素化ナトリウ
ムまたはジメチルスルホキシドのナトリウム塩の存在下
に、必要に応じて溶媒中で、たとえばエーテルたとえば
ジエチルエーテルまだはテトラヒドロフラン中であるい
は芳香族炭化水素たとえばベンゼン中で、室温乃至反応
混合物の沸点間の温度において実施する。

式■のホスホネートと弐　Ｒ’Ｃ０ＣＨ，との反応は、
また既知の方法において、塩基の存在下にかつ、好まし
くは、不活性有機溶媒の存在下に、たとえば水素化ナト
リウムの存在下にベンゼン、トルエン、ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、ソオキサンまたは１．２
−ジメトキシエタン中であるいはナトリウムアルコラー
ドの存在下にアルカノール中で（たとえば、ナトリウム
メチラー　トの存在下にメタノール中で）、０℃乃至反
応混合物の沸点間の温度において実施する。

前記の反応は、その場で、すなわち問題のホスホニウム
塩またはホスホネートを単離せずに実施することもでき
る。

式１のカルボン酸エステルは、それ自体既知の方法にお
いて、たとえば、アルカリで処理することによ、す、こ
とに水性−アルコール性水酸化ナトリウム′または水酸
化カリウムめ溶液中で室温乃至反応混合物の沸点間の温
度において処理することにより加水分：ｌｒｉ！するこ
とができ、そ［２て生ずるカルボン酸は酸ハロケ゛ン化
物を経であるいは、後述するように、直接アミド化する
ことができる。

式ｌのカルボン酸は、既知の方法においで、たとえば塩
化チオニルで、好壕しくはピリジン中で処理するか、あ
るいは三塩化リンでトルエン中で処理して酸塩化物に転
化することができ、この酸塩化物をアルコールとの反応
によりエステルにあるいｉｔアミンとの反応によシ対応
するアミドに変えることができる。

カルボン酸エステルは、たとえばリチウムアミドで処理
することにより、対応するアミドに直接変えることがで
きる。リチウムアミドは、有利には室温にお諭て問題の
エステルと反応させる。

式ｌのカルボン酸は、塩基、ことにアルカリ金属水酸化
物と、好ましくは水酸化す）　ＩＪウム捷たけ水酸化カ
リウムと製薬学的に許容されつる塩を形成する。

前記式■は、シス型およびトランス型を包含する。

弐′■の化合物はシス／トランス混合物として生ずるこ
とができ、この混合物は、必要に応じてかつそれ自体既
知の方法において、シス成分およびトランス成分に分割
することができ、あるいはａｌｌ−トランス化合物に異
性化することができる。

ａｌｌ−）ランス（ａｌ　ｌ　−Ｅ　）化合物が好まし
い。

式１の化合物および式■のカルボン酸の製薬学的にＦＭ
容されうる塩は、薬物として有用である。

それらは良性および悪性の新生物および前癌性の病変の
局所的および全身的治療に、ならびにこれらの状態の全
身的および局所的予防に使用することができる。

まだ、それらはアクネ、乾ｉｔ、および増強したまたｅ
よ病理学的比変化した角質化を伴う他の皮膚病の局所的
および全身的治療ならびに炎症性およびアし・ルギー性
の皮１＾病学的状態の局所的および全身的治療に適する
。さらクニ、式１の化合物および式ｌのカルボン酸の生
理学的に許容されうる塩は、↓に症性゛まだは変性まだ
は化生の袈化を伴う粘膜の障害の抑制に使用することも
でき、そしてリューマチ性疾患、ことに関節、筋肉、肺
、および歩行系の他の部分に影響を及ばず、炎症および
変性の種類のリューマチ性疾患の経口的処置に使用する
とともできる。このような病気の例は、原発性の慢性の
多発関節炎、を惟関節炎、強直形成性イキテリエ７　（
ａｎｋｙｌｏｐｏｅｉｉｃａ　１３ｅｃｈｔｅｒｅｗ　
）および乾騨性関節炎である。

式１の化食物および式■のカルボン酸の製薬学的に許容
されつる塩のｉ中傷抑制活性は顕著である。

乳頭腫の試験〔Ｅｕｒｏｐ’、　　／、　Ｃαｎｃｅｒ
　１０　。

７３１−７３７（１９７４）１において、ジメチルベン
ズアント°ラセンおよびバズ油で誘発された腫瘍の抑制
が観察された。乳頭腫の直径は、５０９のエチル（ａｌ
ｌ−Ｅ）−４−メチル−７−（５゜６．７．８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
：）”２．４．６−オクタドリエノエートの腹腔内役辱
後、２週間において約４９％減少しまた。

式１の化合物および式１のカルボン酸の製薬学的に許容
されうる塩は、薬物として、たとえば製薬学的調製物の
形で使用することができる。全身的投与のだめの製薬学
的調製物は、活性成分として式１の化合物寸だは式Ｉの
カルボン酸の製薬学的に許容されつる塩を、このような
製剤においてそれ自体常用されている無毒の不活性の固
体または液体に加えることにより調製することができる
。

製薬学的調製物は経腸的または非経１」的に投与するこ
とができる。経腸的投与のためには、たとえ１１」、錠
剤、カプセル剤、糖剤、シロップ、懸濁液、溶液および
生薬の形態の製薬学的調製物が適当である。非経口的投
与のためには、注入溶液または注射溶液の形態の製薬学
的調製物が適する。

式１の化合物および式１のカルボン酸の製薬学的に許容
されうる塩の投与量は、使用のタイプ、使用の様式およ
び患者の要求に従って変えることができる。

式１の化合物および式■のカルボン酸の製薬学的に許容
されつる塩は、約ｏ、０１〜約５グの量で１日１１＋−
ｉｌまたはそれ以上の回数で投与することができる。好
ましい投与形態は、約０．１　ｍ９〜約１．０■の活性
物質を含むカプセル剤からなる。

製薬学的調製物は不活性の添加物ならびに製薬理学的に
活性な活性添加物を含有できる。錠剤または粒剤は、た
とえば、一連の結合剤、充填剤、担体物質または希釈剤
を含有できる。液状の製剤は、たとえば、−水と混和性
の滅菌溶液の形態を取ることができる。カプセル剤は、
活性物質に加えて、充填剤または増粘剤を含有すること
ができる。

さらに１風味改良剤、通常防腐剤、安定剤、湿分保持剤
および乳化剤として使用される物質ならびに浸透圧を変
えるための塩類、緩衝剤および他の添加剤が存在するこ
ともできる。

前述の担体の担体物質および希釈剤は、有機物質または
無機物質、たとえば、水、ゼラチン、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム
、ポリアルキレングリコールなどであることができる。

必須要件は製薬学的調製物の調製において使用する補助
薬のすべてが無毒であるということである。

局所曲設−りのためには、式１の化合物および式１のカ
ルボン酸の製薬学的に許容されうる塩は、便利には軟・
１ｆ１チンキ、クリーノ・、溶液、ローション、スプレ
ー、懸濁液などの形態で使用する。

軟−ｓｒ　、クリームおよび溶液が好ましい。局所投与
用のこれらの製薬学的調製物は、活性成分として式１の
化合物または式Ｉのカルボン酸の製薬学的に許容されう
る塩を無毒の不活性の固体または液体の担体と混合する
ことによって調製され、これらの担体はこのような製剤
においてそれ自体常用されているものでありかつ局所的
処置に適するものである。

局所的投与のだめには、約ｏ、　ｏ　１腎〜約０．３％
、好棟しくは０．０２％〜０．１％の溶液および約０．
０５％〜約５％、好ましくは約０．０５％く約１％の軟
膏まだはクリームを使用することが便利である。

必要に応じて、酸化防止剤（たとえば、トコフェロール
、Ｎ−メチル−ｒ−トコフェラミン、ブチル化ヒドロキ
シアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエン）を製
薬学的調製物中に混和することができる。

次の実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ １５０−の乾燥トルエン中の２３．４ｆの［１−（５１
６１７１８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメ
チル−２−ナフチル）エチル〕−トリフェニル〕ホスホ
ニウムプロミドを、−１５°Ｃにおいてかきまぜながら
、２６．２５ゴの１．６モルのブチルリチウム（ヘキサ
ン中）でゆっくり処理した。３０分後、３０ｍ／のテト
ラヒドロフラン中の６．７２　Ｆ　（４０ミリモル）の
エチル（ａｌ　ｌ　４）−５−ポルミル−４−メチル−
２，４−啄ンタソエノエートを同じ；・都度において滴
々加え、引き続いてこの混合物を室温においてさらに２
時間かきまぜた。酢酸エチルを加えた後、有機相を０．
　Ｉ　Ｎ塩酸とともに振？うし、硫酸ナトリウムで乾燥
１２、回転ｈ”４発器でｌＪ、１縮した。約１００　ｒ
ｎｅのエタノールから残留物を２回再結晶すると、３．
４７Ｆ（２４％）のエチル（ａｌｌ−Ｅ）−４−メチル
−７−（５＋　６＋　７＋　ｓ−テトラヒドロ−５Ｈ５
Ｈ８Ｈ８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６
−オクタトリエン、融点８７．５−８９°Ｃ１が得られ
た。さＣ）に１，６りの純粋な生成物を、クロマトグラ
フィーにより母液から得ることができた。

エチル（ａｌｌ−Ｅ）−５−ホルミル−４−メチル−２
，４−ペンタジェノエートは次のようにして製造できる
。

（α）４３．２３Ｆのトリエチルホスホノアセテートを
、１００ｍ／！のテトラヒドロフラン中の４．６３　Ｆ
の水素イしナトリウムへ加える。引き続いて、５０ｍ１
のテトラヒドロフラン中の２５．　Ｏ？　（０，１８モ
ル）のγ−アセトキシーチグリルアルデヒドを０〜５℃
において簡々加える。この混合物を室温において２０時
間かきまぜ、２００７の酢酸エチルで希釈し、飽和塩化
す）　ＩＪウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
する。＃縮し、、ｔＯａ℃１０、３５　ｍｍＨ（ｉにお
いて蒸留すると、２８．６Ｆ（７６％）のエチル６−ア
セトキシ−４−メチル−２，４−へキサジェノエートが
得られる。

（６）２７．５ｆのエチル６−アセトキシ−４−メチル
−２，４−へキサジェノエート、２０Ｆの炭酸ナトリウ
ムおよび２ｍｅのトリエタノールアミンを２５０ｍ／の
エタノール中で３時間還流加熱する。

酢酸エチルの添加後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。１１
０℃／　０．４　ｍａ　Ｈσにおいて蒸留すると、１５
．７ｆ（７１％）のエチル６−ヒドロキシ−４−メチル
−２，４−へキサジェノエートが得られる。

（Ｃ）２０ｏ−のシクロロンタン中の１１．７Ｆのエチ
ル６−ヒドロキシ−４−メチル−２，４−ヘキサソノエ
ートを、３０ｆの酸化マンガン（ＩＶ）とともに１室温
において４時間かきまぜる。溶液を沖過し、濃縮し、次
いで残留物をヘキサン／シクロヘキサンから再結晶化す
る。９．１　Ｆ　（７８％）のエチル５−ホルミル−４
−メチル−２，４−ペンタジェノエート、融点４８〜４
９℃、カ得うれる。

実施例　２ 実施例１におけるようＫして、ｌ−メチル−３−（２，
６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）
アリルトリフェニルホスホニウムクロライドおよびエチ
ル５−ホルミル−４−メチル−２，４−ペンタジェノエ
ートカラ、エチル４゜７−ジメチル、−９−（２，６，
６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２
，４，６゜８−ノナテトラエノエー）、融点６ｓ−ｓｅ
℃（エタノールから）、が得られる。

実施例　３ 実施例１におけるようにして、ｌ−メチル−３（２＋３
ｔ６−）ジメチル−４−メトキシフェニル）アリルトリ
フェニルホスホニウムクロライドおよびエチル５−ホル
ミル−４−メチル−２゜４−ペンタジェノエートから、
エチル（ａｌｌ−Ｅ）−〇−（４−メトキシ−２，３，
６−ドリメチルフエニル）−４，７−シメチルー２．４
，６．８−ノナテトラエノエートが得られる。

実施例　４ ９ｖのエチル（ａｌｌ−Ｅ　）　−４−メチｙｖ−７−
（５＋　６　＋　７　＋　８−テトラヒドロ−５＋　５
　＋　８　。

８−テトラメチル−２−ナフチル）−２，４，６−オク
タドリエノエートを２００ｍｅのエタノール中Ｖ溶かし
、この溶液を２０ｍ１！の水中の８．２ｆの水酸化カリ
ウノ、の溶液で処理する。ｖ瀞１で１８時間かきまぜた
後、この混合物を氷水中に溶かし、２Ｎ硫酸で酸性に【
７、沈殿した酸を濾過する。メタノールから再結晶後、
７，８ｆの（ａｌｔ−Ｅ）−４−メチル−７−（５，６
，７，８−テトラヒドロ−５、’５　、８　、８−テト
ラメチル−２−ナフチル）−２，４，６−オクタトリエ
ン酸が黄色結晶、融点２３２−２３４°（：、の形で得
られる。

実施例　５ ４５７の（α１ｔ−Ｅ）−４−メチル−７−（５゜６．
７．８−テトラヒドロ−５＋５＋８＋８−テトラメチル
−２−ナフチル）−２，４，６−オクタトリエン酸を２
００　ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かし、この溶液
を２．６１の１，１′−カルボニルジイミダゾールで処
理する。室温に卦いて３時間かきまぜ、た後、この混合
物を５〜１０°Ｃに冷却Ｌ、エチルアミンの流れを１時
間導入する。冷却浴を除去シフ、この混合物を室温にお
いて一夜かき１ぜる。この混合物を引１続いて氷水中に
注ぎ、６Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有
機相を２Ｎ炭酸す）　ＩＪウム溶液で、次いで飽和塩化
ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥１７、蒸発
する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付
し、塩化メチレン／アセトン（９５：５）で溶離し、ト
ルエンから再結晶化することによりさらに精製すると、
１．６ｆのＮ−エチル４−メチル−７−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）−２＋４＋６−オクタトリエンアミドが黄
色結晶、融点１５０−１５９℃、の形で得られる。

実施例Ａ カプセル剤は次の成分を含廟できる： エチル（α１ｔ−Ｅ）−４−メチル− ７−（５，６，７，８−デトジヒド ロー５　＋　５　＋　８　＋　８−テトラメチル−２−
ナフチル）　−２、’４　、６−メクタトリエノエート
　　　　　　　　　　　　０．１■ワックス混合物　　
　　　　　　　　　５０．５叩植物油　　　　　　　　
　　　　　　　９８．９１Ｒ９特許出ＲＸ人　　エフ・
ホフマン・う・ロシュ・ラント・コンパニー・アクチェ
ンケ゛ゼルシャフト第１頁の続き ６９／７３４　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ６９／
７３８　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ１０３／１３
３　　　　　　　　　７３７５−４Ｈ１０３１５８７３
７５−４Ｈ １７５１００６５６１−４Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒｓは （ａ）　　　　　　　　　　（ｂ） ３ Ｒ１はヒドロキシ、低級−アルコキシ、アミノ、モノ−
   （低級−アルキル）アミノまたはｐ−（低級−アルキル
   ）アミンであり、Ｒ１１は低級−アルキルまたはノ・口
   ｒンであり　７？４は低級−アルキルであり、Ｒｓは低
   級−アルコキシであり、Ｒ６は水素または低級−°アル
   キルであり、そしてＲ７は低級−アルキルまだはハロゲ
   ンである、 の化合物および式ｌのカルー？ン酸の製薬学的に許容さ
   れうる塩。 ２　Ｒｓが式（Ｃ）の基であり、そしてＲ８、Ｒ４およ
   びＲ１が低級−アルキルであり、Ｒｓが低級−アルコキ
   シであり、そしてＲ６が水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、　エチル（ａｌｌ−Ｅ）−４−メチル−７−（５１
   ６Ｆ７１Ｂ−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメ
   チル−２−ナフチル）−２，４，６−，４クタトリエノ
   エー川・である特ｉ′１請求の範囲第１項記１１・；−
   の化合物。 ４　ニブル４，７−ソメチノし−９−（２，６゜６−１
   −　ＩＪ　メチル−１−ンクロヘギセンー１−イル）−
   ２，４，６，８〜ノナテトラエノエート、エチル（ａｌ
   ｌ−Ｆ、’　）　−９−（４−メトキシ−２，３゜６−
   　トＩＪメヂルフェニル）−４，７−シメチルー２．４
   ，６．８−７ナテトラエノエー　ト、　（ａｌｌ−／！
   ’　）−４−メチル−７−（５＋６＋７＋８−テトラヒ
   ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）
   −２，４，６−オクタトリエン酸まだｔｔ：に、　Ｎ−
   エチル４−メチル−７−（ｓ　＋　ｅ　＋　７１８−テ
   トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   チル）−２，４，６−オクタトリエンアミドである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　　ｘｆル（ａｌｌ−Ｅ）−５−ホルミル−４−メ
   チル−２，４−ペンタ・ジェノニー　１・。 ６　新生物、前癌性病変、アクネ、乾雛あるいは炎症性
   寸たは変性のｔｌｔ類のりューマグ性疾患の処置に用い
   る、特許請求の範囲第１項記載の式１の化合物および式
   ｌのカルボン酸の製薬学的Ｗ［容されうる塩。 ７、一般式 の化合物を一般式 Ｈａ ？ Ｂ−ＣＩｌ＝Ｃ−ＣＩｌ＝ＣＩｉ−ＣＯＲ２１１の化合
   物と反応させ、ここでＲ′およびＲ″は特ｉｙ（′請求
   の範囲第１項記載の意味を有し、そしてＡは式　Ｈ，Ｃ
   −ＣＨ−ＰＣＸ〕ｓ　　Ｙ　（式中、Ｘは）エニルを表
   わし、そしてＹ−は有機酸まだは無機酸の陰イオンを表
   わす）の１−（トリフェニルホスホニウム）−エチル基
   を表わし、かっＢはホルミルを表わすか；あるいはＡけ
   アセチルを表わしかつＢｔｉｔ式　−Ｃ？　１１　ｔ　
   　Ｐ　ＣＺ］　ｔ　　（式、中、Ｚは低級↓ 一アルコキシ基を表わす）のジアルコキシホスフィニル
   メチル基を表わし、そ［−て、必要に応じて、得られる
   カルボン酸エステルをカルボン酸まだはカルボン酸アミ
   ドに変え、そ［７てまだ必要に応じて、得られるカルボ
   ン酸を製薬学的に許容されうる塩に変えるととを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物および式
   ■のカルボン酸の製薬学的に許容されうる塩の製造方法
   。 ８　特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物または式
   ｉのカル、Ｆン酸の製薬学的に許容されうる塩を有効成
   分として含有する製薬学的調製物。 ９、特許請求の範囲第７項記載の方法またはその明らか
   な化学的に同等な方法によって製造された特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。